Verquvo® 2.5mg film tableta

Lek Vequvo je indikovan za lečenje simptomatske hronične srčane insuficijencije sa smanjenom ejekcionom frakcijom kod odraslih pacijenata čije je stanje stabilizovano nakon nedavnog događaja dekompenzacije za koji je bila potrebna intravenska primena lekova (videti odeljak 5.1)

Doziranje

Vericiguat se primenjuje zajedno sa drugim lekovima za lečenje srčane insuficijencije.

Pre uvođenja vericiguata u terapiju, potrebno je da stanje volumena i terapija diureticima za stabilizaciju pacijenata budu optimizovani posle događaja dekompenzacije, naročito kod pacijenata sa veoma velikim vrednostima NT-proBNP-a. (videti odeljak 5.1).

Preporučena početna doza vericiguata je 2,5 mg jednom dnevno. Dozu je potrebno udvostručiti otprilike na svake dve nedelje do postizanja ciljane doze održavanja od 10 mg jednom dnevno, u zavisnosti od toga kako ovu dozu pacijent podnosi.

Ako pacijenti loše podnose lek (simptomatska hipotenzija ili sistolni krvni pritisak [SKP] manji od 90 mmHg), preporučuje se privremeno postepeno smanjivanje doze ili prekid terapije vericiguatom (vidite odeljak 4.4).

Kod pacijenata sa SKP < 100 mmHg, lečenje ne treba započinjati (videti odeljak 4.4).

Propuštena doza

Ako pacijent propusti dozu, treba da je nadoknadi, čim se seti, tog istog dana kada je doza propuštena. Pacijenti ne treba da uzmu dve doze vericiguata istog dana.

Posebne populacije

Stariji pacijenti

Nije potrebno prilagođavanje doze za starije pacijente (videti odeljke 5.1 i 5.2).

Pacijenti sa oštećenom funkcijom bubrega

Nije potrebno prilagođavanje doze kod pacijenata kod kojih je procenjena stopa glomerularne filtracije (eGFR) ≥ 15 mL/min/1,73m2 (bez potrebe za dijalizom). Kod pacijenata kod kojih je eGFR <15 mL/min/1,73m2 na početku lečenja ili kod pacijenata na dijalizi, lečenje vericiguatom se ne preporučuje (videti odeljke 4.4 i 5.2).

Pacijenti sa oštećenom funkcijom jetre

Nije potrebno prilagođavanje doze kod pacijenata s blagim ili umerenim oštećenjem funkcije jetre. Kod pacijenata s teškim oštećenjem funkcije jetre, lečenje vericiguatom se ne preporučuje (videti odeljke 4.4. i 5.2).

Pedijatrijska populacija

Bezbednost i efikasnost vericiguata kod dece i adolescenata uzrasta do 18 godina još uvek nisu ustanovljene. Nema dostupnih kliničkih podataka. U pretkliničkim ispitivanjima uočeni su neželjeni efekti na rast kostiju. (videti odeljak 5.3).

Način primene

Oralna upotreba. Lek Verquvo treba uzimati uz hranu (videti odeljak 5.2).

Usitnjene tablete

Za pacijente koji ne mogu da progutaju celu tabletu, lek Verquvo se može usitniti i pomešati s vodom neposredno pre primene (videti odeljak 5.2).

• Preosetljivost na aktivnu suptancu ili na bilo koju od pomoćnih supstanci navedenih u odeljku 6.1
• Istovremena primena drugih stimulatora rastvorljive gvanilat ciklaze (engl. soluble guanylate cyclase, sGC), kao što je riociguat (videti odeljak 4.5).

Simptomatska hipotenzija

Vericiguat može da izazove simptomatsku hipotenziju (videti odeljak 4.8). Pacijenti sa SKP manjim od 100 mm Hg ili simptomatskom hipotenzijom na početku lečenja nisu bili uključeni u ispitivanje.

Potrebno je razmotriti mogućnost pojave simptomatske hipotenzije kod pacijenata s hipovolemijom, teškom opstrukcijom izlaznog trakta leve komore, hipotenzijom u mirovanju, autonomnom disfunkcijom, hipotenzijom u anamnezi ili kod pacijenata koji se istovremeno leče antihipertenzivima ili organskim nitratima (videti odeljak 4.5). Ako pacijenti loše podnose lek (simptomatska hipotenzija ili SKP manji od 90 mmHg), preporučuje se privremeno postepeno smanjivanje doze ili prekid primene vericiguata (videti odeljak 4.2).

Istovremena primena vericiguata i inhibitora PDE5, kao što je sildenafil, nije ispitivana kod pacijenata sa srčanom insuficijencijom, pa se iz tog razloga ne preporučuje zbog mogućeg povećanog rizika od simptomatske hipotenzije (videti odeljak 4.5).

Oštećena funkcija bubrega

Pacijenti sa eGFR <15 mL/min/1,73m2 na početku lečenja, kao ni pacijenti na dijalizi nisu bili uključeni u ispitivanja, pa se lečenje ovih pacijenata vericiguatom ne preporučuje (videte odeljke 4.2 i 5.2).

Oštećenja fukcija jetre

Pacijenti sa teškim oštećenjem funkcije jetre nisu bili uključeni u ispitivanja, pa se lečenje ovih pacijenata vericiguatom ne preporučuje (videti odeljke 4.2 i 5.2).

Pomoćne supstance

Laktoza

Ovaj lek sadrži laktozu. Pacijenti s retkim naslednim poremećajem intolerancije galaktoze, potpunim nedostatkom laktaze ili glukozno-galaktaznom malapsorpcijom ne bi smeli da uzimaju ovaj lek.

Natrijum

Ovaj lek sadrži manje od 1mmol (23 mg) natrijuma po dozi, tj. suštinski je “bez natrijuma”.

Farmakodinamske interakcije

Istovremena primena vericiguata sa hemodinamski aktivnim supstancama nije rezultirala efektom većim od zbirnog efekta pojedinačno primenjenih lekova (videte odeljke 4.4 i 5.1). Dodatno, vericiguat je smanjio sistolni krvni pritisak za približno 1 do 2 mmHg kada je istovremeno primenjen sa drugim lekovima koji se primenjuju kod pacijenata sa srčanom insuficijencijom (videti odeljke 4.8).

Drugi stimulatori rastvorljive gvanilat ciklaze (engl. soluble guanylate cyclase, sGC)

Primena leka Verquvo je kontraindikovana kod pacijenata koji istovremeno primaju druge stimulatore rastvorljive gvanilat ciklaze (cGC), kao što je riociguat (videti odeljak 4.3.).

PDE5 inhibitori

Dodavanje jednokratnih doza sildenafila (25, 50 ili 100 mg) uz višekratne doze vericiguata (10 mg), jednom dnevno kod zdravih ispitanika, bilo je povezano s dodatnim smanjenjem krvnog pritiska (KP) u sedećem položaju za 5,4 mmHg ili manje (sistolni/dijastolni KP, srednji arterijski pritisak [SAP]) u poređenju s primenom samog vericiguata. Uz različite doze sildenafila nije bila uočena zavisnost dejstva od doze.

Istovremena primena nije bila povezana sa klinički značajnim dejstvom na izloženost (izraženo kroz vrednosti PIK i Cmax) bilo kojem od lekova.

Istovremena primena vericiguata i PDE5 inhibitora, kao što je sildenafil, nije ispitivana kod pacijenata sa srčanom insuficijencijom i zbog toga se ne preporučuje, usled mogućeg povećanog rizika od simptomatske hipotenzije (videti odeljak 4.4).

Acetilsalicilna kiselina

Primena jednokratne doze vericiguata (15 mg) kod zdravih ispitanika nije uticala na dejstvo acetilsalicilne kiseline (500 mg) na vreme krvarenja ili agregaciju trombocita. Ni vreme krvarenja, ni agregacija trombocita nisu promenjeni tokom lečenja samo vericiguatom (15 mg).

Istovremena primena acetilsalicilne kiseline nije bila povezana sa kliničkim značajnim delovanjem na izloženost (izraženo kroz vrednosti PIK i Cmax) vericiguatu.

Varfarin

Primena višekratnih doza vericiguata (10 mg) jednom dnevno kod zdravih ispitanika nije promenila delovanje jednokratne doze varfarina (25 mg) na protrombinsko vreme i aktivnosti faktora II, VII i X. Istovremena primena nije bila povezana sa klinički značajnim delovanjem na izloženost (izraženo kroz vrednosti PIK i Cmax) bilo kojem od lekova.

Kombinacija sa sakubitrilom/valsartanom

Dodavanje višekratnih doza vericiguata (2,5 mg) višekratnim dozama kombinacije sakubitril/valsartan (97/103 mg) kod zdravih ispitanika nije imalo dodatno dejstvo na krvni pritisak u sedećem položaju u poređenju sa primenom samo kombinacije sakubitril/valsartan.

Istovremena primena nije bila povezana sa klinički značajnim delovanjem na izloženost (izraženo kroz vrednosti PIK i Cmax) bilo kojem od lekova.

Organski nitriti

Istovremena primena višekratnih doza vericiguata povećanih do 10 mg jednom dnevno nije značajno promenila delovanje kratkodelujućih i dugodelujućih nitrata (nitroglicerina u spreju i izosorbid mononitrata [ISMN] na krvni pritisak u sedećem položaju kod pacijenata sa bolešću koronarnih arterija. Pacijenti sa srčanom insuficijencijom dobro su podnosili istovremenu primenu sa kratkodelujućim nitratima. Iskustvo sa istovremenom primenom vericiguata i dugodelujućih nitrata kod pacijenata sa srčanom insuficijencijom je ograničeno (videti odeljak 4.4).

Farmakokinetičke interakcije

Vericiguat se izlučuje iz ljudskog organizma na više načina. Dominantan način je glukuronidacija putem enzima UGT1A9 i UGT1A1, pa veruciguat ne utiče na farmakokinetiku drugih lekova (videti odeljak 5.2).

UGT1A9/1A1 inhibitori

Verciguat se metaboliše putem enzima UGT1A9 i UGT1A1. Inhibitori ovih UGT enzima mogu dovesti do povećane izloženosti vericiguatu.

Nije zapaženo klinički značajno delovanje na izloženost vericiguatu kada se vericiguat primenuje istovremeno sa mefenaminskom kiselinom (slabi do umereni UGT1A9 inhibitor).

Jaka inhibicija enzima UGT1A9 ili kombinacija UGT1A9/1A1 nije bila ispitivana u kliničkim ispitivanjima interakcija među lekovima zbog manjka dostupnih inhibitora; kliničke posledice istovremene primene sa ovim lekovima trenutno nisu poznate.

Istovremena primena s lekovima koji povećavaju PH vrednost želuca

Istovremena primena s lekovima koji povećavaju pH vrednost u želucu, kao što su inhibitori protonske pumpe (omeprazol), antagonisti H2 receptora ili antacidi (aluminijumhidroksid/magnezijumhidroksid) nije uticala na izloženost vericiguatu kod pacijenata sa srčanom insuficijencijom kada je lek uziman prema uputstvu, uz hranu (videti odeljak 4.2).

Nema značajnih interakcija

Istovremena primena lekova koji utiču na jedan ili više puteva eliminacije vericiguata nema klinički značajno delovanje na farmakokinetiku vericiguata.

Nije bio uočen klinički značajan uticaj na izloženost vericiguatu kada je vericiguat bio istovremeno primenjen sa ketokonazolom (inhibitor više CYP puteva i transportnih proteina) ili rifampicinom (induktor više UGT i CYP puteva i transportnih proteina).

Nije bilo uočeno klinički značajno delovanje na izloženost midazolamu (CYP3A supstrat) ili digoksinu (P-gp supstrat) kada je uz njih istovremeno bio primenjen vericiguat.

Trudnoća

Nema podataka o primeni vericiguata kod trudnica. Ispitivanja sprovedena na životinjama pokazala su reproduktivnu toksičnost u slučaju toksičnosti za majku (videti odeljak 5.3). Kao mera opreza, vericiguat ne treba primenjivati tokom trudnoće niti kod žena u reproduktivnom periodu koje ne koriste kontracepciju.

Dojenje

Nema podataka o prisustvu vericiguata u majčinom mleku, delovanju na odojčad hranjenu majčinim mlekom, niti o delovanju na proizvodnju mleka. Vericiguat je prisutan u mleku laktirajućih ženki pacova. Ne može se isključiti rizik za dojeno dete.

Potrebno je doneti odluku o prekidu dojenja ili prekidu lečenja ili suzdržavanja od lečenja vericiguatom uzimajući u obzir korist dojenja za dete i korist lečenja za ženu.

Plodnost

Nema dostupnih podataka o delovanju vericiguata na plodnost ljudi. U ispitivanju sprovedenom na mužjacima i ženkama pacova vericiguat nije pokazao štetan uticaj na plodnost (videti odeljak 5.3).

Vericiguat malo utiče na sposobnost upravljanja vozilima i rukovanja mašinama. Prilikom upravljanja vozilima ili rukovanja mašinama, potrebno je uzeti u obzir da se povremeno može javiti vrtoglavica.

Sažetak bezbednosnog profila

Najčešće prijavljena neželjena reakcija tokom lečenja vericiguatom bila je hipotenzija (16,4%). Tabelarni prikaz neželjenih reakcija

Bezbednost vericiguata procenjena je u ispitivanju faze III (VICTORIA) kojim je obuhvaćeno ukupno 2519 pacijenata lečenih vericiguatom (u dozi do 10 mg jednom dnevno) (videti odeljak 5.1). Srednja vrednost trajanja izloženosti vericiguatu bila je 1 godinu, a maksimalno trajanje bilo je 2,6 godina.

Neželjena dejstva vericiguata prijavljena tokom kliničkih ispitivanja navedena su u tabeli u nastavku, prema MedDRA klasifikaciji organskih sistema i učestalosti. Učestalosti su definisane kao veoma često ( ≥ 1/10), često (≥ 1/100 i <1/10), povremeno (≥ 1/1000 i <1/100), retko (≥ 1/10000 i <1/1000) i veoma retko (<1/10000).

Tabela 1: Neželjena dejstva

Opis odabranih neželjenih dejstava

Hipotenzija

Tokom kliničkog ispitivanja VICTORIA, srednja vrednost smanjenja sistolnog pritiska bila je približno 1 do 2 mmHg veća kod pacijenata koji su primali vericiguat u poređenju sa pacijentima koji su primali placebo. U ispitivanju VICTORIA, hipotenzija je bila prijavljena kod 16,4 % pacijenata lečenih vericiguatom u poređenju sa 14,9 % pacijenata koji su primali placebo. To takođe uključuje ortostatsku hipotenziju koja je bila prijavljena kod 1,3 % pacijenata lečenih vericiguatom u poređenju sa 1,0 % pacijenata koji su primali placebo. Simptomatska hipotenzija bila je prijavljena kod 9,1 % pacijenata lečenih vericiguatom i 7,9 % pacijenata koji su primali placebo, a smatrala se ozbiljnim neželjenim događajem kod 1,2 % pacijenata lečenih vericiguatom i 1,5 % pacijenata koji su primali placebo (videti odeljak 4.4).

Prijavljivanje neželjenih reakcija

Prijavljivanje sumnji na neželjene reakcije posle dobijanja dozvole za lek je važno. Time se omogućava kontinuirano praćenje odnosa koristi i rizika leka. Zdravstveni radnici treba da prijave svaku sumnju na neželjene reakcije na ovaj lek Agenciji za lekove i medicinska sredstva Srbije (ALIMS):

Agencija za lekove i medicinska sredstva Srbije Nacionalni centar za farmakovigilancu Vojvode Stepe 458, 11221 Beograd

Republika Srbija

fax: +381 11 39 51 131

website: www.alims.gov.rs

e-mail: nezeljene.reakcije@alims.gov.rs

Predoziranje vericiguatom može izazvati hipotenziju. Simptomatsko lečenje se primenjuje ukoliko je neophodno. Malo je verovatno da će lek biti uklonjen hemodijalizom, jer se lek u velikom procentu vezuje za proteine plazme.

Farmakoterapijska grupa: Terapija bolesti srca, ostali vazodilatatori u terapiji bolesti srca

ATC šifra: C01DX22

Mehanizam delovanja

Vericiguat je stimulator rastvorljive gvanilat ciklaze (sGC). Srčana insuficijencija je povezana sa smanjenom sintezom azot oksida (NO) i smanjenom aktivnošću njegovih receptora, sGC. Deficijencija cikličnog guanozin monofosfata (cGMP) nastalog delovanjem sGC-a, doprinosi disfunkciji miokarda i krvnih sudova. Vericiguat obnavlja relativan deficit u NO-sGC-cGMP signalnom putu, direktnom stimulacijom sGC, nezavisno i sinergistički sa NO, da bi došlo do povećanja vrednosti intracelularnog cGMP, što može poboljšati funkciju miokarda i krvnih sudova.

Farmakodinamsko dejstvo

Farmakodinamsko dejstvo vericiguata je u skladu su sa načinom delovanja sGC stimulatora i dovodi do relaksacije glatkih mišića i vazodilatacije.

U placebo kontrolisanom ispitivanju za određivanje doze, koje je trajalo 12 nedelja (SOCRATES- REDUCED) kod pacijenata sa srčanom insuficijencijom, vericiguat je doveo do dozno-zavisnog smanjenja NT-proBNP-a (biomarkera srčane insuficijencije), u poređenju sa placebom, kada je primenjen kao dodatak standardnom lečenju. U ispitivanju VICTORIA procenjeno smanjenje, od početne vrednosti NT-proBNP, u

32. nedelji bilo je veće kod pacijenata koji su primali vericiguat u poređenju sa pacijentima koji su primali placebo (videti pod “Klinička efikasnost i bezbednost”).

Elektrofiziologija srca

U ciljanom ispitivanju QT intervala kod pacijenata sa stabilnom bolešću koronarnih arterija, primena 10 mg vericiguata u stanju dinamičke ravnoteže nije produžila QT interval u klinički značajnoj meri, tj. maksimalna srednja vrednost produženja QTcF intervala nije prešla 6 ms (gornja granica 90 %CI < 10 ms).

Klinička efiksnost i bezbednost

Bezbednost i efikasnost vericiguata procenjene su u randomizovanom, placebo kontrolisanom, dvostruko slepom, multicentričnom ispitivanju, vođenom događajima, s paralelnim grupama (ispitivanje VICTORIA), u kom su poređeni vericiguat i placebo kod 5050 odraslih pacijenata sa simptomatskom hroničnom srčanom insuficijencijom (NYHA klasa II-IV) i ejekcionom frakcijom leve komore (engl. left ventricular ejection fraction, LVEF) manjom od 45 %, nakon događaja pogoršanja srčane induficijencije (engl. heart failure, HF). Događaj pogoršanja hronične srčane insuficijencije definisan je kao hospitalizacija zbog srčane insuficijencije unutar 6 meseci pre randomizacije ili ambulantna intravenska primena diuretika zbog srčane insuficijencije unutar 3 meseca pre randomizacije.

Pacijenti su lečeni do postizanja ciljne doze održavanja od 10 mg vericiguata jednom dnevno ili odgovarajuće doze placebo u kombinaciji s drugim terapijama za lečenje srčane insuficijencije. Terapija je bila započeta dozom od 2,5 mg vericiguata jednom dnevno, a zatim je doza u intervalima od otprilike 2 nedelje bila povećavana na 5 mg jednom dnevno, a onda i na 10 mg jednom dnevno, zavisno od toga kako pacijent podnosi lek.

Posle otprilike 1 godine, 89 % pacijenata lečenih vericiguatom i 91 % pacijenata koji su primali placebo, primilo je ciljnu dozu 10 mg, dodatno, uz drugu terapiju za srčanu insuficienciju.

Primarni parametar praćenja bilo je vreme do prvog kompozitnog događaja koji je uključivao kardiovaskularnu smrt ili hospitalizaciju zbog srčane insuficijencije. Medijana praćenja primarnog parametra

praćenja iznosila je 11 meseci. Srednja vrednost trajanja lečenja pacijenata vericiguatom bila je 1 godinu, a najduže lečenje trajalo je 2,6 godina.

Srednja vrednost starosne dobi ispitivane populacije bila je 67 godina. Ukupno 1596 (63 %) pacijenata lečenih vericiguatom je bilo starosti 65 godina i stariji, a 783 (31 %) pacijenata lečenih vericiguatom bili su starosti 75 godina i stariji. Pri randomizaciji je 58,9 % pacijenata imalo NYHA klasa II; 39,7 % NYHA klasa III; a 1,3 % NYHA klasa IV. Srednja vrednost ejekcione frakcije leve komore (engl. left ventricular ejection fraction, LVEF) bila je 28,9 %. Približno polovina svih pacijenata imala je LVEF <30 %; a 14,3 % pacijenata imalo je LVEF između 40 % i 45 %. Najčešće prijavljene bolesti u anamnezi, osim srčane insuficijencije, uključivale su hipertenziju (79 %), bolest koronarnih arterija (58 %), hiperlipidemiju (57 %), dijabetes melitus (47%), atrijalnu fibrilaciju (45 %) i infarkt miokarda. (42 %). Srednja vrednost eGFR pri randomizaciji iznosila je 62 mL/min/1,73 m2 (88 % pacijenata ˃ 30 mL /min/1,73 m2; 10 % pacijenata ≤ 30 mL /min/1,73 m2). 67 % pacijenata bilo je uključeno u VICTORIA ispitivanje unutar 3 meseca od hospitalizacije zbog srčane insuficijencije, a 17 % je bilo uključeno unutar 3 do 6 meseci od hospitalizacije zbog srčane insuficijencije, a 16 % ih je bilo uključeno unutar 3 meseca od ambulantne intravenske primene diuretika. Medijana vrednosti NT-proBNP pri randomizaciji iznosila je 2,816 pikograma/mL.

Na početku ispitivanja, više od 99% pacijenata je bilo lečeno drugim lekovima za srčanu insuficijenciju, uključujući beta-blokatore (93 %), inhibitore angiotenzin-konvertujućeg enzima (engl. angiotensin- converting enzyme, ACE) ili blokatore angiotenzin II receptora (engl. angiotensin II receptor blockers, ARB) (73 %), antagoniste mineralokortikoidnih receptora (engl. mineralocorticoid receptor antagonists, MRA)

(70 %), kombinaciju inhibitora angiotenzinskih receptora i neprilizina (engl. angiotensin receptor and neprilysin inhibitor, ARNI) (15 %), ivabradin (6 %), implantabilne srčane defibliratore (28 %) i biventrikularne pejsmejkere (15 %). 91 % pacijenata je bilo lečeno s 2 ili više lekova za srčanu insuficijenciju (beta-blokator, bilo koji inhibitor renin-angiotenzinskog sistema [RAS] ili MRA), a 60 % pacijenata lečeno je sa sva 3 leka. 3% pacijenata primalo je inhibitor ko-transportera natrijuma i glukoze 2 (engl. sodium-glucose co-transporter, SGLT2).

Vericiguat je bio superioran u odnosu na placebo u smanjivanju rizika od kardiovaskularne smrti ili hospitalizacije zbog srčane insuficijencije, prema analizi vremena do nastupanja događaja. Apsolutno smanjenje rizika na godišnjem nivou (engl. absolute risk reduction, ARR) tokom ispitivanja bilo je 4,2 % uz vericiguat u poređenju sa placebom. To znači da bi bilo potrebno lečiti 24 pacijenta tokom prosečno 1 godine da bi se sprečio 1 događaj primarnog parametra praćenja. Efekat lečenja odrazio se na smanjenje rizika od kardiovaskularne smrti, hospitalizacije zbog srčane insuficijencije, smrtnosti zbog bilo kojeg uzroka ili ukupnog broja hospitalizacija zbog srčane insuficijencije (videti tabelu 2 i sliku 1)

Tabela 2: Efekat lečenja na primarni kompozitni parametar praćenja, njegove komponente i sekundarne parametre praćenja

Opšti uvod

Vericiguat pokazuje farmakokinetiku nezavisnu od vremena, s malom do umerenom varijabilnošću kada se primenjuje s hranom. Farmakokinetika je proporcionalna dozi kod zdravih dobrovoljaca i neznatno manje proporcionalna dozi kod pacijenata sa srčanom insuficijencijom. Vericiguat se akumulira u plazmi sve do 155 – 171 % i postiže stanje farmakokinetičke dinamičke ravnoteže posle otprilike 6 dana. Srednje vrednosti parametara populacijske farmakokinetike vericiguata u stanju dinamičke ravnoteže kod pacijenata sa srčanom insuficijencijom prikazane su u Tabeli 3. Procenjuje se da je izloženost u stanju dinamičke ravnoteže otprilike 20 % veća kod pacijenata sa srčanom insuficijencijom nego kod zdravih dobrovoljaca.

Tabela 3: Geometrijske srednje vrednosti ( CV %) farmakokinetičkih parametara u plazmi u stanju dinamičke ravnoteže na osnovu modela populacijske farmakokinetike pri primeni vericiguata u dozi 2,5 mg, 5 mg ili 10 mg kod pacijenata sa srčanom insuficijencijom ( N=2321)

Resorpcija

Apsolutna bioraspoloživost vericiguata je velika (93 %) kada se uzima sa hranom. Bioraspoloživost (vrednost PIK) i maksimalna koncentracija u plazmi (Cmax) kada se vericiguat primenjuje oralno u obliku usitnjene tablete pomešane s vodom, uporedivi su s podacima koji se dobiju kod primene cele tablete (videti odeljak 4.2).

Uticaj hrane

Primena vericiguata uz visokokalorični obrok bogat mastima povećava Tmax sa otprilike jednog sata (natašte) na otprilike 4 sata (posle obroka), smanjuje varijabilnost farmakokinetike i povećava izloženost vericiguatu za 19 % (PIK) i 9 % (Cmax) pri primeni tablete od 5 mg, odnosno za 44 % (PIK) i 41 % (Cmax) pri primeni tablete od 10 mg u poređenju sa primenom natašte. Slični rezultati dobijeni su i kada je vericiguat primenjen uz obrok sa malo masti i puno ugljenih hidrata. Zbog toga je lek Verquvo potrebno uzimati sa hranom (videti odeljak 4.2).

Distribucija

Srednja vrednost volumena distribucije vericiguata u stanju dinamičke ravnoteže kod zdravih ispitanika iznosi približno 44 L. Otprilike 98 % vericiguata vezuje se za proteine plazme i to uglavnom za albumin. Vezivanje vericiguata za proteine plazme ne menja se u slučaju oštećenja funkcije bubrega ili jetre.

Biotransformacija

Glavni put biotransformacije vericiguata je glukuronidacija kojom nastaje N-glukuronid, koji je farmakološki inaktivan i glavni je metabolit leka u plazmi što čini 72 % ukupnog PIK leka, dok izvorni vericiguat čini 28 % ukupnog PIK leka. N-glukuronidacija je uglavnom katalizovana enzimima UGT1A9 i UGT1A1. Metabolizam posredovan CYP enzimima manje je značajan za klirens leka (<5 %).

Potencijalno delovanje UGT- povezanog genetskog polimorfizma nije ispitivano zbog male do umerene interindividualne varijabilnosti vericiguata (videti tabelu 3). Titracija doze vericiguata smanjuje klinički značaj potencijalnih promena u izloženosti (videti odeljak 4.2).

Eliminacija

Vericiguat je lek s malim klirensom (1,6 L/h kod zdravih ispitanika). Poluvreme eliminacije je otprilike 20 sati kod zdravih ispitanika i 30 sati kod pacijenata sa srčanom insuficijencijom. Posle oralne primene [14C] – vericiguata kod zdravih ispitanika, približno 53 % doze izlučuje se urinom (primarno u obliku N- glukuronida), a 45 % doze izlučuje se fecesom (primarno u obliku vericiguata, verovatno zbog izlučivanja N- glukuronida u žuč posle čega intestinalna mikroflora hidrolizuje N-glukuronid nazad u vericiguat).

Posebne populacije

Oštećenje funkcije bubrega

Kod pacijenata sa srčanom insuficijencijom sa blagim, umerenim i teškim oštećenjem funkcije bubrega, kojima nije potrebna dijaliza, prosečna izloženost (PIK) vericiguatu bila je 5 %, 13 % odnosno 20 % veća nego kod pacijenata sa očuvanom funkcijom bubrega. Ove razlike u izloženosti ne smatraju se klinički značajnim. Farmakokinetika vericiguata nije ispitivana kod pacijenata koji su imali eGFR < 15mL/min/1,73m2 na početku lečenja ili su bili na dijalizi (videti odeljke 4.2 i 4.4.).

U posebnom kliničkom farmakološkom ispitivanju, kod inače zdravih ispitanika sa blagim, umerenim i teškim oštećenjem finkcije bubrega, prosečna izloženost vericiguatu (PIK nevezanog leka normalizovan prema telesnoj masi) nakon jednokratno primenjene doze, bila je 8 %, 73 % odnosno 143 % veća od izloženosti kod zdravih ispitanika (kontrola).

Prividno nepodudaranje između posebnog kliničkog ispitivanja i analize podataka kod pacijenata sa srčanom insuficijencijom u pogledu uticaja oštećenja funkcije bubrega na izloženost vericiguatu može se pripisati razlikama u dizajnu i veličini ispitivanja.

Oštećenje funkcije jetre

Kod pacijenata sa blagim oštećenjem funkcije jetre (Child-Pugh A) nije uočeno značajno povećanje izloženosti vericiguatu (PIK nevezanog leka) sa srednjom vrednošću izloženosti vericiguatu 21 % većom od izloženosti kod zdravih ispitanika sa očuvanom funkcijom jetre. Kod ispitanika sa umerenim oštećenjem funkcije jetre (Child-Pugh B) srednja vrednost izloženosti vericiguatu bila je približno 47 % veća od izloženosti kod zdravih ispitanika sa očuvanom funkcijom jetre (Child-Pugh C) (videti odeljke 4.2 i 4.4).

Farmakokinetika vericiguata nije ispitivana kod pacijenata sa teškim oštećenjem funkcije jetre (Child-Pugh C) (videti odeljke 4.2 i 4.4.).

Uticaj starosti, telesne mase, pola, etničke pripadnosti, rase i početne vrednosti Nt-proBNP

Na osnovu integrisane analize populacijske farmakokinetike vericiguata kod pacijenata sa srčanom insuficijencijom starosti (23-98 godina), telesna masa, pol, etnička pripadnost, rasa i početna vrednost NT- proBNP nemaju klinički značajan uticaj na farmakokinetiku vericiguata (videti odeljak 5.1.).

Pedijatrijska populacija

Ispitivanja vericiguata kod pedijatijskih pacijenata još uvek nisu sprovedena.

In vitro procena interakcija lekova

Vericiguat je supstrat enzima UGT1A9, kao i UGT1A1 (videti odeljak 4.5.). In vitro ispitivanja ukazuju da vericiguat i njegov metabolit N-glukuronid pri klinički značajnim koncentracijama nisu inhibitori glavnih CYP izooblika (CYP1A2, 2B6, 2C8, 2C9, 2C19, 2D6 i 3A4), ni UGT izooblika (UGT1A1, 1A4, 1A6, 1A9,

2B4 i 2B7), niti induktori enzima CYP1A2, 2B6 i 3A4.

Vericiguat je supstrat transportnih proteina, P-glikoproteina (P-gp) i proteina rezistencije raka dojke (engl. breast cancer resistance protein, BCRP), a nije supstrat transportera organskih katjona (OCT1) niti polipeptidnih transportera organskih anjona (OATP1B1, OATP1B3). Vericiguat i njegov metabolit N- glukuronid pri klinički značajnim koncentracijama nisu inhibitori transportera lekova, uključujući P-gp, BCRP, BSEP, OATP1B1/1B3, OAT1, OAT3, OCT1, OCT2, MATE1 I MATE2K.

Svi ovi podaci ukazuju da nije verovatno da će primena vericiguata uticati na farmakokinetiku istovremeno primenjenih lekova koji su supstrati ovih enzima ili transportera.

Pretklinički podaci ne ukazuju na poseban rizik za ljude na osnovu konvencionalnih ispitivanja bezbednosne farmakologije, toksičnosti ponovljenih doza, genotoksičnosti, kancerogenog potencijala i plodnosti kod muškaraca i žena.

U ispitivanjima toksičnosti ponovljenih doza, toksikoliški profil karakterisan je efektima koji su bili posledica preteranog ispoljavanja farmakodinamskih svojstava. Kao posledica opuštanja glatkih mišića, primećeno je hemodinamičko i gastrointestinalno delovanje na svim ispitivanim vrstama.

Na pacovima je u vreme brzog rasta tokom adolescencije uočeno reverzibilno delovanje na kosti, koje je uključivalo hipetrofiju ploča rasta i hiperostozu, kao i remodelovanje matafize i dijafize kosti. Ovo delovanje nije uočeno posle dugotrajne primene vericiguata kod odraslih pacova i skoro potpuno odraslih pasa.

Ispitivanje na skotnim ženaka pacova pokazalo je da vericiguat prolazi kroz placentu u fetus.

Ispitivanja razvojne toksičnosti na pacovima uz oralnu primenu vericiguata tokom organogeneze nisu pokazala razvojnu toksičnost sve do izloženosti najmanje 21 puta veće od izloženosti kod ljudi (na osnovu vrednosti PIK nevezanog leka) pri najvećoj preporučenoj dozi za ljude od 10 mg. Na kunićima su uočeni kasni pobačaji i resorpcija ploda pri dozama toksičnim za majku koje su bile ≥ 6 puta veće od izloženosti kod ljudi pri primeni najveće preporučene doze za ljude. U ispitivanju prenatalne i postnatalne toksičnosti na pacovima pri dozama toksičnim za majku i uočena je smanjena telesna masa potomaka koja je dovela do malo kasnijeg nicanja sekutića i malo kasnije otvaranje vagine je uočeno pri približno ≥ 21 puta većoj izloženosti od najveće preporučene dozi za ljude. Pri izloženosti 49 puta većoj od najveće preporučene doze za ljude, uočena je povećana učestalost mrtvorođenčadi, smanjeno preživljavanje potomaka i kasnije odvajanje prepucijuma od glansa.

Verquvo, 2,5 mg, film tablete

Jezgro tablete:

celuloza, mikrokristalna, kroskarmeloza -natrijum, hipromeloza 2910, laktoza,monohidrat, magnezijum-stearat, natrijum-laurilsulfat.

Film (obloga) tablete: hipromeloza 2910, talk,

titan-dioksid (E 171),

Verquvo, 5 mg, film tablete

Jezgro tablete:

celuloza, mikrokristalna, kroskarmeloza -natrijum, hipromeloza 2910, laktoza,monohidrat, magnezijum-stearat, natrijum-laurilsulfat.

Film (obloga) tablete: hipromeloza 2910, talk,

titan-dioksid (E 171),

gvožđe (III) oksid, crveni (E 172),

Verquvo, 10 mg, film tablete

Jezgro tablete:

celuloza, mikrokristalna, kroskarmeloza -natrijum, hipromeloza 2910, laktoza, monohidrat, magnezijum-stearat, natrijum-laurilsulfat.

Film (obloga) tablete: hipromeloza 2910, talk,

titan-dioksid (E 171),

gvožđe (III) oksid, žuti (E 172).

Nije primenljivo.

Rok upotrebe: 3 godine.

Lek ne zahteva posebne uslove čuvanja.

Unutrašnje pakovanje je:

• PVC/PVDC – aluminijumski blister koji sadrži 14 film tableta ili
• PP-aluminujumski blister koji sadrži 14 film tableta.

Verquvo, 2,5 mg, film tablete

Spoljašnje pakovanje je složiva kartonska kutija koja sadrži jedan blister sa 14 film tableta (ukupno 14 film tableta) i Uputstvo za lek.

Verquvo, 5 mg, film tablete, 14 x (5 mg)

Spoljašnje pakovanje je složiva kartonska kutija koja sadrži jedan blister sa 14 film tableta (ukupno 14 film tableta) i Uputstvo za lek.

Verquvo, 5 mg, film tablete, 28 x (5 mg)

Spoljašnje pakovanje je složiva kartonska kutija koja sadrži dva blistera sa po 14 film tableta (ukupno 28 film tableta) i Uputstvo za lek.

Verquvo, 10 mg, film tablete, 14 x (10 mg)

Spoljašnje pakovanje je složiva kartonska kutija koja sadrži jedan blister sa 14 film tableta (ukupno 14 film tableta) i Uputstvo za lek.

Verquvo, 10 mg, film tablete, 28 x (10 mg)

Spoljašnje pakovanje je složiva kartonska kutija koja sadrži dva blistera sa po 14 film tableta (ukupno 28 film tableta) i Uputstvo za lek.

Svu neiskorišćenu količinu leka ili otpadnog materijala nakon njegove upotrebe treba ukloniti, u skladu sa važećim propisima.

Lek Verquvo sadrži aktivnu supstancu vericiguat, koji je vrsta leka za srce koji se zove stimulator rastvorljive gvanilat ciklaze.

Lek Verquvo se koristi za lečenje hronične srčane slabosti kod odraslih, kod kojih su se nedavno pogoršali simptomi srčane slabosti. Zbog toga ste možda morali da odete u bolnicu na lečenje i/ili da primite lek (diuretik) u venu kako bi se izlučilo više mokraće.

Srčana slabost je bolest usled koje je srca slabo i ne može da istisne dovoljno krvi u telo. Neki česti simptomi srčane slabosti su nedostatak vazduha, umor ili oticanje uzrokovano nakupljanjem tečnosti.

• ste alergični na vericiguat ili na bilo koju od pomoćnih supstanci ovog leka (navedene u odeljku 6).
• uzimate bilo koji lek koji sadrži drugi stimulator rastvorljive gvanilat ciklaze, npr. riociguat, lek koji se koristi za lečenje visokog pritiska u plućima.

Ako se bilo šta od prethodno navedenog odnosi na Vas, prvo se obratite lekaru i nemojte da uzimate ovaj lek.

Upozorenja i mere opreza

Razgovarajte sa svojim lekarom ili farmaceutom pre nego što uzmete lek Verquvo ukoliko imate:

• nizak krvni pritisak sa simptomima kao što su vrtoglavica i ošamućenost,
• tešku bolest bubrega ili idete na dijalizu,
• tešku bolest jetre.

Deca i adolescenti

Nemojte da dajete ovaj lek deci i adolescentima mlađim od 18 godina, jer još nije ispitan u ovoj starosnoj grupi.

Drugi lekovi i lek Verquvo

Obavestite svog lekara ili farmaceuta ukoliko uzimate, donedavno ste uzimali ili ćete možda uzimati bilo koje druge lekove, naročito lekove koji:

• pripadaju grupi stimulatora rastvorljive gvanilat ciklaze (npr. riociguat). Nemojte da uzimate lek Verquvo kada uzimate ove lekove. Pogledajte odeljak “Lek Verquvo ne smete uzimati”;
• se koriste za lečenje visokog krvnog pritiska u plućima ili lekove za postizanje i održavanje erekcije, koji se nazivaju PDE5 inhibitori (npr. sildenafil, tadalafil, vardenafil). Ne preporučuje se uzimanje ovih lekova za vreme uzimanja leka Verquvo;
• se koriste za lečenje bolesti srca, uključujući bol u grudnom košu, koji se nazivaju nitrati (npr. izosorbid mononitrat).

Trudnoća i dojenje

Ukoliko ste trudni ili dojite, mislite da ste trudni ili planirate trudnoću, obratite se Vašem lekaru ili farmaceutu za savet pre nego što uzmete ovaj lek.

Trudnoća

Lek Verquvo se ne sme koristiti tokom trudnoće, jer nije poznato da li može da naškodi nerođenom detetu. Ako postoji mogućnost da zatrudnite, obratite se svom lekaru za više informacija o pouzdanim oblicima kontracepcije.

Dojenje

Nije poznato da li lek Verquvo prelazi u majčino mleko i da li može da naškodi Vašem detetu. Lekar će zajedno s Vama odlučiti da li treba prekinuti dojenje ili lečenje lekom Verquvo.

Upravljanje vozilima i rukovanje mašinama

Ako osećate vrtoglavicu za vreme uzimanja ovog leka, nemojte da upravljate vozilima, vozite bicikl niti koristite bilo kakve mašine.

Lek Verquvo sadrži laktozu i natrijum

Ovaj lek sadrži laktozu. Ako Vam je lekar rekao da ne podnosite neke šećere, obratite se lekaru pre uzimanja ovog leka.

Ovaj lek sadrži manje od 1 mmol (23 mg) natrijuma po tableti, tj. suštinski je “bez natrijuma”.

Uvek uzimajte ovaj lek tačno onako kako Vam je to objasnio Vaš lekar. Ukoliko niste sigurni proverite s Vašim lekarom ili farmaceutom.

Preporučena početna doza je 1 tableta od 2,5 mg jednom dnevno. Lekar će Vam zatim prilagođavati dozu u zavisnosti od toga koliko dobro podnosite lečenje. Uobičajeno je da Vam lekar posle 2 nedelje poveća dozu na 1 tabletu od 5 mg jednom dnevno, a zatim posle otprilike još 2 nedelje na maksimalnu ciljnu dozu od 1 tablete od 10 mg jednom dnevno.

Ako imate nizak krvni pritisak dok uzimate lek Verquvo, možete da osetite vrtoglavicu i ošamućenost i zato lekar može privremeno da smanji dozu leka Verquvo ili da privremeno prekine lečenje lekom Verquvo.

Uzimajte jednu tabletu uz hranu svaki dan u isto vreme. Ako ne možete da progutate tablete, lek Verquvo smete da usitnite i da pomešate s vodom. Ovu mešavinu popijte odmah.

Ako ste uzeli više leka Verquvo nego što treba

Odmah se obratite lekaru, ako ste uzeli više leka Verquvo nego što treba i ako Vam se pojavi bilo koje neželjeno dejstvo navedeno u odeljku 4. Najverovatniji efekat bi bio sniženje krvnog pritiska, zbog čega možete da osećate vrtoglavicu ili ošamućenost.

Ako ste zaboravili da uzmete lek Verquvo

Uzmite zaboravljenu tabletu čim se setite, istog dana kad ste propustili dozu. Ne uzimajte duplu dozu da biste nadoknadili propuštenu tabletu.

Ako naglo prestanete da uzimate lek Verquvo

Nemojte da prestanete da uzimate lek bez prethodnog savetovanja s lekarom. Ako prestanete da uzimate lek, stanje može da Vam se pogorša.

Ako imate dodatnih pitanja o upotrebi ovog leka, obratite se svom lekaru ili farmaceutu.

Kao i svi lekovi, ovaj lek može da prouzrokuje neželjena dejstva, iako ona ne moraju da se jave kod svih pacijenata koji uzimaju ovaj lek.

Moguća neželjena dejstva

Veoma česta neželjena dejstva (mogu da se jave kod više od 1 na 10 pacijenata koji uzimaju lek):

• nizak krvni pritisak (hipotenzija).

Česta neželjena dejstva (mogu da se jave kod najviše 1 na 10 pacijenata koji uzimaju lek):

• smanjen broj crvenih krvnih zrnaca (anemija) što može uzrokovati bledu kožu, slabost ili nedostatak vazduha,
• vrtoglavica,
• glavobolja,
• mučnina i povraćanje,
• otežano varenje (dispepsija),
• gorušica (gastroezofagusna refluksna bolest).

Prijavljivanje neželjenih reakcija

Ukoliko Vam se ispolji bilo koja neželjena reakcija, potrebno je da o tome obavestite lekara, farmaceuta ili medicinsku sestru. Ovo uključuje i svaku moguću neželjenu reakciju koja nije navedena u ovom uputstvu. Prijavljivanjem neželjenih reakcija možete da pomognete u proceni bezbednosti ovog leka. Sumnju na neželjene reakcije možete da prijavite Agenciji za lekove i medicinska sredstva Srbije (ALIMS):

Agencija za lekove i medicinska sredstva Srbije Nacionalni centar za farmakovigilancu

Vojvode Stepe 458, 11221 Beograd Republika Srbija

vebsajt: www.alims.gov.rs

i-mejl: nezeljene.reakcije@alims.gov.rs

Čuvati lek van vidokruga i domašaja dece.

Ne smete koristiti lek Verquvo posle isteka roka upotrebe naznačenog na soljašnjem pakovanju nakon „Važi do“. Datum isteka roka upotrebe se odnosi na poslednji dan navedenog meseca.

Lek ne zahteva posebne uslove čuvanja.

Neupotrebljivi lekovi se predaju apoteci u kojoj je istaknuto obaveštenje da se u toj apoteci prikupljaju neupotrebljivi lekovi od građana. Neupotrebljivi lekovi se ne smeju bacati u kanalizaciju ili zajedno sa komunalnim otpadom. Ove mere će pomoći u zaštiti životne sredine.

- Aktivna supstanca je vericiguat.

Verquvo, 2,5 mg, film tablete

Jedna film tableta sadrži 2,5 mg vericiguata.

Verquvo, 5 mg, film tablete

Jedna film tableta sadrži 5 mg vericiguata.

Verquvo, 10 mg, film tablete

Jedna film tableta sadrži 10 mg vericiguata.

- Pomoćne supstance su: Verquvo, 2,5 mg, film tablete

Jezgro tablete: celuloza, mikrokristalna; kroskarmeloza-natrijum; hipromeloza 2910; laktoza, monohidrat; magnezijum-stearat; natrijum-laurilsulfat (pogledati deo „lek Verquvo sadrži laktozu i natrijum“).

Film (obloga) tablete: hipromeloza 2910; talk; titan-dioksid.

Verquvo, 5 mg, film tablete

Jezgro tablete: celuloza, mikrokristalna; kroskarmeloza-natrijum; hipromeloza 2910; laktoza,monohidrat; magnezijum-stearat; natrijum-laurilsulfat (pogledati deo „lek Verquvo sadrži laktozu i natrijum“).

Film (obloga) tablete: hipromeloza 2910; talk; titan-dioksid; gvožđe (III) oksid, crveni.

Verquvo, 10 mg, film tablete

Jezgro tablete: celuloza, mikrokristalna; kroskarmeloza-natrijum; hipromeloza 2910; laktoza,monohidrat; magnezijum-stearat; natrijum-laurilsulfat (pogledati deo „lek Verquvo sadrži laktozu i natrijum“).

Film (obloga) tablete: hipromeloza 2910; talk; titan-dioksid; gvožđe (III) oksid, žuti.

Kako izgleda lek Verquvo i sadržaj pakovanja

Verquvo, 2,5 mg, film tablete:

Okrugle, bikonveksne film tablete bele boje, prečnika 7 mm, s oznakom “2.5” s jedne strane i “VC” s druge strane film tablete.

Verquvo, 5 mg, film tablete:

Okrugle, bikonveksne film tablete crveno-smeđe boje,, prečnika 7 mm, s oznakom “5” s jedne strane i “VC” s druge strane film tablete.

Verquvo, 10 mg, film tablete:

Okrugle, bikonveksne film tablete žuto-narandžaste boje, prečnika 9 mm, s oznakom “10” s jedne strane i “VC” s druge strane film tablete.

Unutrašnje pakovanje je:

• PVC/PVDC – aluminijumski blister koji sadrži 14 film tableta ili
• PP-aluminujumski blister koji sadrži 14 film tableta

Verquvo, 2,5 mg, film tablete

Spoljašnje pakovanje je složiva kartonska kutija koja sadrži jedan blister sa 14 film tableta (ukupno 14 film tableta) i Uputstvo za lek.

Verquvo, 5 mg, film tablete, 14 x (5 mg)

Spoljašnje pakovanje je složiva kartonska kutija koja sadrži jedan blister sa 14 film tableta (ukupno 14 film tableta) i Uputstvo za lek.

Verquvo, 5 mg, film tablete, 28 x (5 mg)

Spoljašnje pakovanje je složiva kartonska kutija koja sadrži dva blistera sa po 14 film tableta (ukupno 28 film tableta) i Uputstvo za lek.

Verquvo, 10 mg, film tablete, 14 x (10 mg)

Spoljašnje pakovanje je složiva kartonska kutija koja sadrži jedan blister sa 14 film tableta (ukupno 14 film tableta) i Uputstvo za lek.

Verquvo, 10 mg, film tablete, 28 x (10 mg)

Spoljašnje pakovanje je složiva kartonska kutija koja sadrži dva blistera sa po 14 film tableta (ukupno 28 film tableta) i Uputstvo za lek.

Nosilac dozvole i proizvođač Nosilac dozvole

BAYER D.O.O. BEOGRAD

Omladinskih brigada 88b, Beograd

Proizvođač

• BAYER AG, Kaiser-Wilhelm Allee, Leverkusen, Nemačka
• BAYER FARMACEVTSKA DRUŽBA D.O.O., Bravničarjeva ulica 13, Ljubljana, Slovenija

Ovo uputstvo je poslednji put odobreno

Mart, 2023.

Režim izdavanja leka:

Lek se izdaje uz lekarski recept.

Broj i datum dozvole:

Verquvo, 2,5 mg, film tablete: 515-01-00669-22-001 od 06.03.2023.

Verquvo, 5 mg, film tablete, 14 x (5 mg): 515-01-00670-22-001 od 06.03.2023.

Verquvo, 5 mg, film tablete, 28 x (5 mg): 515-01-00671-22-001 od 06.03.2023.

Verquvo, 10 mg, film tablete, 14 x (10 mg): 515-01-00672-22-001 od 06.03.2023.

Verquvo, 10 mg, film tablete, 28 x (10 mg): 515-01-00673-22-001 od 06.03.2023.