Vesanoid® 10mg kapsula, meka

Lek Vesanoid (tretinoin) je indikovan u kombinaciji sa arsen-trioksidom ili hemioterapijom u terapiji pacijenata sa akutnom promijelocitnom leukemijom (APL) koja je tek dijagnostikovana, ponovljena (relaps), ili refraktorna na hemoterapiju (videti odeljak 4.2 i 5.1)

Terapijski režim

Poznato je da je kombinacija tretinoina sa hemioterapijom ili arsen-trioksidom efikasna i da dovodi do veoma visoke stope hematološke remisije kod pacijenata sa genetski potvrđenom APL, odnosno, kod pacijenata kod kojih postoji translokacija t(15;17) utvrđena metodama kariotipizacije ili FISH analize ili je metodom PCR-a utvrđena PML/RARa fuzija. Prema tome, neophodna je genetska potvrda dijagnoze. Kombinovana terapija sa arsen-trioksidom pokazala se kao efikasna opcija kod pacijenata kod kojih je tek dijagnostikovana APL niskog do srednjeg rizika. Međutim, s obzirom na to da se APL karakteriše velikim rizikom od rane hemoragijske smrti, prema trenutnim preporukama potrebno je započeti sa ranom terapijom tretinoinom, što je pre moguće, već na osnovu morfološkog nalaza.

Prilikom izbora terapijske strategije potrebno je uzeti u obzir rizik od relapsa - na koji upućuje preterapijski broj leukocita (WBC) i broj trombocita (Sanz score), a definiše se kao visok (WBC > 10x109/L), srednji (WBC ≤ 10x109/L, broj trombocita ≤ 40x109/L) i nizak (WBC ≤ 10x109/L, broj trombocita > 40x109/L) rizik.

Doziranje

U svim fazama terapije za oralnu primenu kod odraslih i starijih pacijenata sa APL, preporučuje se ukupna dnevna doza od 45 mg/m2 površine tela podeljena u dve jednake doze. To je približno 8 kapsula za pacijenta po danu (jedna kapsula sadrži 10 mg tretinoina).

Pedijatrijska populacija

Postoje ograničeni podaci o efikasnosti i bezbednosti primene tretinoina kod dece. Ako je primenljivo, terapijski režim kod dece treba da bude isti kao kod odraslih.

Optimalna pedijatrijska doza tretinoina još uvek nije utvrđena. U pokušaju da se smanji toksičnost izazvana tretinoinom, primenjena dnevna doza kod dece može biti smanjena na 25 mg/m2.

Potrebno je smanjenje doze posebno razmotriti kod dece sa simptomima toksičnosti kao što je uporna glavobolja.

Pacijenti sa velikim rizikom

Kod pacijenata kod kojih postoji veliki rizik od relapsa, prema Sanz score-u (videti odeljak 4.1), terapijska opcija je trokomponentna kombinacija tretinoina, arsen-trioksida i hemioterapije (antraciklini) za indukciju, nakon čega sledi konsolidacija tretinoinom i arsen-trioksidom.

Pacijenti sa hiperleukocitozom

Pacijenti sa hiperleukocitozom (videti odeljak 4.4) mogu primiti dodatnu hemioterapiju na samom početku indukcione terapije.

Pacijenti sa oštećenjem funkcije jetre i/ili bubrega

Zbog ograničenih podataka o primeni leka kod pacijenata sa insuficijencijom jetre i/ili bubrega, zbog predostrožnosti dozu treba smanjiti na 25 mg/m2.

Odlaganje doze, modifikacija i ponovno uvođenje

U slučaju teškog oblika sindroma diferencijacije (DS, videti odeljak 4.4) treba razmotriti privremeni prekid terapije tretinoinom. Može biti potrebno obustaviti terapiju tretinoinom tokom inicijalnog akutnog simptomatskog perioda, ali se može nastaviti kada se simptomi povuku.

Ako dođe do intrakranijalne hipertenzije/pseudotumor cerebri (videti odeljak 4.4), preporučuje se smanjenje doze tretinoina.

Način primene:

Kapsule progutati cele sa vodom i ne žvakati. Preporučuje se da se kapsule uzimaju uz obrok ili neposredno nakon njega.

Indukcionu terapiju treba nastaviti do postizanja kompletne remisije ili najduže do 90 dana.

Nakon završetka indukcione terapije, potrebno je započeti konsolidacionu terapiju kombinacijom tretinoina i arsen-trioksida ili tretinoina i hemioterapije na bazi antraciklina. Kao i u indukcionoj terapiji, jednaka oralna doza tretinoina od 45 mg/m2 telesne površine, podeljena u 2 jednake doze preporučuje se tokom konsolidacione terapije. Potrebno je nekoliko ciklusa konsolidacione terapije tretinoinom. Trenutne smernice preporučuju periode nakon remisije i tokom ciklusa konsolidacije u kojima se tretinoin ne primenjuje.

Ukoliko se primenjuje terapija održavanja, potrebno je primenjivati tretinoin u jednakoj dozi kao i u fazi indukcije, odnosno konsolidacije. Potrebno je da terapija održavanja uključi periode bez primene tretinoina („pulsna terapija“), kao i kod konsolidacione terapije.

Kako se klinička praksa u različitim državama ili između nacionalnih centara može razlikovati, treba uzeti u obzir nacionalne/lokalne smernice/protokole prakse.

Preosetljivost na tretinoin, retinoide, soju, kikiriki ili na bilo koju od pomoćnih supstanci navedenih u odeljak 6.1.

Tretinoin je teratogen. Njegova upotreba je kontraindikovana tokom dojenja (videti odeljak 4.6). Kombinacija sa vitaminom A, tetracikinima, retinoidima (videti odeljak 4.5).

Tretinoin treba primenjivati kod pacijenata sa akutnom promijelocitnom leukemijom samo pod strogim nadzorom lekara koji je iskusan u lečenju hematoloških/onkoloških bolesti.

Suportivnu terapiju, odgovarajuću za pacijente sa akutnom promijelocitnom leukemijom, na primer profilaksu krvarenja i hitnu terapiju infekcije, treba održavati tokom terapije tretinoinom. Često treba pratiti hematološki profil, koagulacioni profil, rezultate testova funkcije jetre i koncentracije triglicerida i holesterola pacijenta.

Suportivne mere za suzbijanje koagulopatije povezane sa APL uključuju transfuziju trombocita kako bi se održao broj trombocita > 30-50 x 109 /L i primenu sveže zamrznute plazme ili fibrinogena kako bi se održale vrednosti fibrinogena > 100-150 mg/dL. Potrebno je pratiti ove vrednosti na dnevnoj bazi i potrebno je nastaviti sa suportivnim merama tokom čitave indukcione faze pa do nestanka kliničkih i laboratorijskih znaka koagulopatije.

Sindrom diferencijacije/ Sindrom retinoinske kiseline

Tokom kliničkih studija često je zabeležena hiperleukocitoza, ponekad povezana sa „Sindromom retinoinske kiseline” (engl. Retinoic Acid Syndrome, RAS). Sindrom retinoinske kiseline je zabeležen kod mnogih pacijenata sa akutnom promijelocitnom leukemijom lečenih tretinoinom (otprilike 26% slučajeva u nekim kliničkim studijama), ili vezan za arsen-trioksid i može imati po život opasne posledice. Sindrom retinoinske kiseline se danas bolje definiše kao sindrom diferencijacije (engl. differentiation syndrome, DS).

DS karakterišu groznica (povišena telesna temperatura), dispneja, akutni respiratorni distres sindrom, plućni infiltrati, hipotenzija, pleuralni i perikardijalni izlivi, periferni edemi, povećanje telesne mase, i može doći do insuficijencije pluća, jetre, bubrega i multiorganske insuficijencije. Potpuno razvijen DS je po život opasno stanje. Rano prepoznavanje i lečenje ovog sindroma je iz tog razloga od velike važnosti. Sindrom retinoinske kiseline je često povezan sa hiperleukocitozom (videti odeljak „Hiperleukocitoza“).

Povećan indeks telesne mase (engl. body mass index, BMI) identifikovan je kao faktor predispozicije za sindrom retinoinske kiseline. Iz tog razloga je pacijente sa povećanim BMI potrebno pažljivo pratiti tokom terapije, posebno respiratornu funkciju, diurezu i koncentraciju kreatitina.

Kod pacijenata kod kojih se jave rani klinički znaci ovog sindroma, mora se odmah započeti terapija deksametazonom (10 mg intravenski svakih 12 sati, tokom najmanje 3 dana ili do povlačenja simptoma).

U slučaju teškog DS-a, treba razmisliti o privremenom prekidu terapije tretinoinom. Hiperleukocitoza

Pacijente koji imaju hiperleukocitozu potrebno je lečiti punom dozom hemioterapije na bazi antraciklina. Hitna terapija se preporučuje pacijentima sa brojem belih krvnih zrnaca (WBC) ≥ 5 x 109/L nakon dijagnoze ili u bilo kojem trenutku trajanja terapije.

U slučaju kombinovane terapije leukocitoze tretinoinom i arsen-trioksidom, kako bi se održao WBC ≤10 000/mikroL, potrebno je uzeti u obzir primenu hidroksiuree.

Pseudotumor cerebri

Tretinoin može uzrokovati intrakranijalnu hipertenziju/pseudotumor cerebri. Pseudotumor cerebri je benigna intrakranijalna hipertenzija sa cerebralnim edemom i odsustvom tumora, a klinički se karakteriše glavoboljom, papiloedemom, diplopijom i mogućom promenom stanja svesti. Istovremena primena drugih lekova za koje je poznato da uzrokuju intrakranijalnu hipertenziju/pseudotumor cerebri može povećati rizik od ovog stanja (videti odeljak 4.5). Ako se pojavi intrakranijalna hipertenzija/pseudotumor cerebri, preporučuje se smanjenje doze tretinoina kao i primena diuretika (acetazolamid), kortikosteroida i/ili analgetika.

Pedijatrijska populacija

Pseudotumor cerebri (videti odeljak 4.8) ima veću učestalost pojavljivanja kod pedijatrijskih pacijenata nego kod odraslih. Klinička ispitivanja pokazuju smanjenje učestalosti pojave pseudotumor cerebri kod primene manje doze tretinoina, bez ugrožavanja rezultata terapije. Iz tog razloga je kod dece sa simptomima toksikacije, kao što je perzistentna glavobolja (videti odeljak 4.2), potrebno razmotriti smanjenje doze na 25 mg/m2.

Produženje QTc intervala

Kod primene kombinovane terapije tretinoinom i arsen-trioksidom, primećeno je produženje QTc intervala. To može uzrokovati po život opasne aritmije torsade de pointes. U terapiji produženog QTc intervala, preporučuje se praćenje EKG-a pre i tokom terapije, posebno kod pacijenata sa postojećim faktorima rizika.

Hepatotoksičnost

Hepatotoksičnost je povećana kod kombinovane terapije tretinoinom i arsen-trioksidom. Toksično delovanje na jetru je većinom izraženo tokom prve faze terapije (indukcione terapije) i uglavnom se karakteriše povećanjem vrednosti transaminaza. Zapaženo oštećenje funkcije jetre je reverzibilno nakon prestanka terapije arsen-trioksidom i/ili tretinoinom.

Psihijatrijski poremećaji

Kod pacijenata koji su lečeni sistemskim retinoidima, uključujući i tretinoin, prijavljeni su depresija, pogoršanja depresije, anksioznost i poremećaji raspoloženja. Potrebna je naročita pažnja kod pacijente sa istorijom depresije. Kod pacijenata moraju biti praćeni znaci depresije, te ih po potrebi treba uputiti na odgovarajuće lečenje. Upoznavanje porodice i prijatelja sa navedenim simptomima je korisno za praćenje pogoršanja mentalnog zdravlja.

Ostalo

Pacijenti sa Svitovim sindromom ili akutnim febrilnim neutrofilnim dermatitisom snažno reaguje na terapiju kortikosteroidima.

Postoji rizik od tromboze (i venske i arterijske) koji može da zahvati bilo koji sistem organa, tokom prvog meseca terapije (videti odeljak 4.8). Zato, treba obratiti pažnju pri lečenju pacijenata lekom Vesanoid i antifibrinolitičkim lekovima, kao što su traneksaminska kiselina, aminokaproinska kiselina ili aprotinin (videti odeljak 4.5).

Treba pratiti koncentraciju kalcijuma u serumu, jer se tokom terapije može javiti hiperkalcemija. Savet za žene u reproduktivnom periodu (videti odeljak 4.6)

Tretinoin je retinoid, a teratogeni uticaj je primećen kod osoba koje su uzimale retinoide. Posledično, terapiju tretinoinom je moguće započeti kod žena u reproduktivnom periodu samo ako su obaveštene o rizicima koji

se tiču primene tretinoina tokom trudnoće. Pacijentkinje moraju da koriste pouzdanu metodu kontracepcije, a test na trudnoću se mora odraditi pre terapije kao i tokom terapije u mesečnim intervalima.

Lekovi koji sadrže mikro-doze progesterona („minipilule“) nisu odgovarajuća metoda kontracepcije tokom terapije tretinoinom (videti odeljak 4.6).

Jedna kapsula, meka leka Vesanoid sadrži 1,93 – 2,94 mg sorbitola.

Treba uzeti u obzir aktivan uticaj istovremeno primenjenih lekova koji sadrže sorbitol (ili fruktozu) i unos sorbitola (ili fruktoze) prehranom.

Sadržaj sorbitola u lekovima za oralnu upotrebu mogu uticati na bioraspoloživost drugih istovremeno primenjenih lekova za oralnu upotrebu.

Jedna kapsula, meka leka Vesanoid sadrži manje od 1 mmola (23 mg) natrijuma, tj. suštinski je „bez natrijuma“.

Kontrindikovane kombinacije (videti takođe odeljak 4.3)

• sa ostalim retinoidima: rizik od simptoma koji ukazuju na hipervitaminozu A.
• sa vitaminom A: rizik od simptoma koji ukazuju na hipervitaminozu A kod dnevnih doza većih od 10000 i.j.
• sa tetraciklinima: rizik od intrakranijalne hipertenzije (pseudotumor cerebri).

Uticaj hrane na bioraspoloživost tretinoina nije bio procenjivan. Kako je poznato da se bioraspoloživost retinoida, kao grupe, povećava u prisustvu hrane, preporučuje se da se tretinoin uzima uz obrok ili neposredno nakon njega.

Kako se tretinoin metaboliše preko hepatičkog P450 sistema, postoji verovatnoća za izmenama farmakokinetičkih parametara kod pacijenata koji istovremeno dobijaju lekove koji su induktori ili inhibitori ovog sistema. Lekovi koji uglavnom indukuju hepatične P450 enzime su rifampicin, glukokortikoidi, fenobarbital i pentobarbital. Lekovi koji uglavnom inhibiraju P450 enzime jetre su ketokonazol, cimetidin, eritromicin, verapamil, diltiazem i ciklosporin. Povećana toksičnost tretinoina (npr. pseudotumour cerebri, hiperkalciemija) je prijavljena kada su davani azolni antimikotici (npr. flukonazol, vorikonazol, posakonazol). Čini se da je ovo rezultat farmakokinetičke interakcije koja uglavnom uključuje CIP3A4. Kombinacija sa drugim jakim inhibitorima CIP3A4 (inhibitori proteaze ili makrolidi, npr. klaritromicin) takođe može pokrenuti toksičnost na tretinoin. Ako je potrebno, treba razmotriti smanjenje doze tretinoina.

U retkim su slučajevima prijavljivane trombotske komplikacije sa smrtnim ishodom kod pacijenata istovremeno lečenih sa tretinoinom i antifibrinolitičkim lekovima kao što su traneksaminska kiselina, aminokaproinska kiselina i aprotinin (videti odeljak 4.4). Zato je potreban oprezkada se tretinoin primenjuje istovremeno sa ovim lekovima.

Ne postoje podaci o mogućoj farmakokinetičkoj interakciji između tretinoina i daunorubicina, idarubicina ili citarabina.

Sve mere navedene u nastavku treba razmotriti u skladu sa ozbiljnošću bolesti i urgentnošću lečenja. Plodnost

Nema dostupnih podataka na uticaj kod ljudi.

Žene u reproduktivnom periodu/ Kontracepcija kod žena

Terapiju tretinoinom kod žena u reproduktivnom periodu treba započeti jedino ako je zadovoljen svaki od sledećih uslova:

• Pacijentkinja je informisana od strane lekara o rizicima trudnoće tokom i jedan mesec nakon terapije tretinoinom.
• Pacijentkinja je spremna da se pridržava obaveznih efikasnih mera kontracepcije. Veoma je bitno da svaka žena u reproduktivnom periodu, a koja je na terapiji tretinoinom, bez prekida koristi pouzdanu metodu kontracepcije neprekidno tokom terapije i mesec dana nakon prekida terapije tretinoinom (videti odeljak 4.4).
• Testiranje na trudnoću mora se obavljati u mesečnim intervalima tokom terapije.

Trudnoća

Tretinoin je teratogen (videti odeljke 4.3 i 5.3). Tretinoin je retinoid, a teratogeni uticaj je primećen kod ljudi koji su primenjivali retinoide.

Kod ljudi postoji ograničena količina podataka o primeni tretinoina kod trudnica, ali postoji veliki rizik od teških malformacija fetusa, posebno kada se tretinoin daje tokom prvog trimestra.

Lek Vesanoid se ne sme koristiti tokom trudnoće, posebno tokom prvog trimestra i kod žena u reproduktivnom periodu koje ne koriste kontracepciju, osim ukoliko kliničko stanje žene (ozbiljnost stanja pacijentkinje, hitna potreba za terapijom) zahteva terapiju tretinoinom.

Ako se lek Vesanoid primeni tokom rane trudnoće, pacijentkinju je potrebno upozoriti na rizik od teratogenog uticaja leka Vesanoida i rizik od ozbiljne malformacije fetusa.

Dojenje

Ukoliko je započeto lečenje tretinoinom, dojenje se mora prekinuti (videti odeljak 4.3).

Lek Vesanoid ima mali ili umereni uticaj na sposobnost upravljanja vozilom i rukovanja mašinama, posebno ukoliko pacijenti imaju vrtoglavicu ili teške glavobolje.

Sažetak bezbedonosnog profila

Kod pacijenata lečenih preporučenom dnevnom dozom tretinoina najčešća neželjena dejstva su u skladu sa znacima i simptomima sindroma hipervitaminoze A (kao i za druge retinoide).

Tabelarni prikaz neželjenih reakcija

Neželjene reakcije navedene u nastavku, u tabeli, su prijavljene u pivotalnim kliničkim ispitivanjima i tokom post-marketinškog perioda.

Neželjene reakcije su prikazane prema MedDRA klasi sistema organa i učestalošću (veoma često (3 1/10)). Neželjene reakcije prijavljene tokom post-marketinškog perioda su takođe prikazane u tabeli pod kategorijom učestalosti „nepoznato“ (ne može se procijeniti na osnovu dostupnih podataka)).

Odluku o prekidu ili nastavku terapije treba doneti na osnovu procene benefita terapije u odnosu na ozbiljnost neželjenih dejstava.

Opis odabranih neželjenih dejstava

Sindrom diferencijacije (prethodno poznat kao sindrom retinoinske kiseline) može imati smrtni ishod, a karakteriše se povišenom telesnom temperaturom, dispnejom, akutnim respiratnornim distres sindromom, plućnim infiltratima, pleuralnim i perikardijalnim izlivima, hipotenzijom, edemiom, povećanjem telesne mase, insuficijencija jetre, bubrega i multiorganska insuficijencija. Sindrom retinoinske kiseline je često povezan sa hiperleukocitozom. Za prevenciju i lečenje sindroma retinoinske kiseline videti odeljak 4.4.

Leukocitoza/hiperleukocitoza su česta neželjena dejstva povezana sa tretinoinskom terapijom APL i mogu biti praćeni sindromom diferencijacije. Međutim, većina slučajeva leukocitoze/hiperleukocitoze nije povezana sa sindromom diferencijacije.

U kliničkim ispitivanjima primećena je povećana učestalost hiperleukocitoze, produženje QTc intervala i hepatotoksični uticaji kod kombinovane terapije tretinoina sa arsen-trioksidom u poređenju sa kombinacijom tretinoin/hemioterapija. Toksično delovanje na jetru je većinom izraženo tokom prve faze terapije (indukciona terapija) i uglavnom se karakteriše povećanjem vrednosti transaminaza. Za karakteristike, prevenciju i lečenje hiperleuklocitoze, produženog QTc intervala i hepatotoksičnih uticaja videti odeljak 4.4.

Teratogenost: Videti odeljak 4.6. Pedijatrijska populacija

Postoje ograničeni podaci o bezbednosti primene tretinoina kod dece. Postoje izveštaji o povećanoj toksičnosti kod dece lečene tretinoinom, pogotovo povećanje pojave pseudotumora cerebri (videti odeljak 4.4).

Prijavljivanje neželjenih reakcija

Prijavljivanje sumnji na neželjene reakcije posle dobijanja dozvole za lek je važno. Time se omogućava kontinuirano praćenje odnosa koristi i rizika leka. Zdravstveni radnici treba da prijave svaku sumnju na neželjene reakcije na ovaj lek Agenciji za lekove i medicinska sredstva Srbije (ALIMS):

Agencija za lekove i medicinska sredstva Srbije Nacionalni centar za farmakovigilancu

Vojvode Stepe 458, 11221 Beograd Republika Srbija

faks: +381 11 39 51 131

vebsajt: www.alims.gov.rs

i-mejl: nezeljene.reakcije@alims.gov.rs

U slučaju predoziranja tretinoinom, mogu se javiti reverzibilni znaci hipervitaminoze A (glavobolja, mučnina, povraćanje, mukokutani simptomi).

Preporučena doza u akutnoj promijelocitnoj leukemiji je jedna četvrtina maksimalne tolerisane doze kod pacijenata sa solidnim tumorima (maksimalna doza: 195 mg/m2/dan) i ispod maksimalne tolerisane doze kod dece (60 mg/m2/dan).

Ne postoji specifična terapija u slučaju predoziranja, ali je važno da pacijent bude lečen na posebnom hematološkom odeljenju.

Farmakoterapijska grupa: Antineoplastici; retinoidi za lečenje kancera

ATC šifra: L01XF01

Tretinoin je prirodni metabolit retinola i pripada klasi retinoida, a sastoji se od prirodnog i sintetskog analoga.

Mehanizam dejstva

Prema FAB (Francusko-Američko-Britanska) klasifikaciji hematoloških bolesti, akutna promijelocitna leukemija (APL) se klasifikuje kao M3 i M3v oblik akutne mijeloide leukemije (AML).

Mehanizam dejstva tretinoina u akutnoj promijelocitnoj leukemiji nije potpuno poznat, ali može biti povezan sa specifičnim vezivanjem tretinoina za nuklearni receptor retinoinske kiseline (RAR), s obzirom na to da je nuklearni alfa-receptor retinoinske kiseline (RARa) kod pacijenata sa APL promenjen fuzijom sa proteinom koji se naziva PML. Farmakološke doze tretinoina indukuju proteolitičku degradaciju PML/RARa himeričnog proteina karakterističnog za APL. Analiza transkripcije sugeriše da tretinoin može očistiti PML/RARa od promotora, što obnavlja funkciju divljeg tipa RARa i otpušta blokadu diferencijacije.

Farmakodinamsko dejstvo

In vitro ispitivanja tretinoina ukazala su na indukciju diferencijacije i inhibiciju proliferacije ćelija u transformisanim hematopoetskim ćelijskim linijama, uključujući i ćelijske linije humane mijeloidne leukemije.

Klinička efikasnost i bezbednost

Kod pacijenata obolelih od akutne promijelocitne leukemije (APL), tretinoin u kombinaciji sa hemioterapijom citostaticima ili arsen-trioksidom inhibira proliferaciju i indukuje diferencijaciju promijelocitnih blasta. Sa takvim pristupom kombinovanog lečenja, postižu se visoke stope potpune remisije i niskog relapsa.

Tretinoin u kombinaciji sa hemioterapijom citostaticima

Kombinacija tretinoina sa hemioterapijom antraciklinima ispitivana je u različitim kliničkim ispitivanjima nad decom, odraslima i starijim APL pacijentima. Jedan od međunarodno utvrđenih i prihvaćenih terapijskih režima je AIDA2000 protokol. U sklopu ovog terapijskog režima, pacijenti sa tek dijagnostikovanom bolešću su se tokom indukcione terapije lečili sa 45 mg/m2/dan tretinoina do kompletne remisije, tokom najviše 45 dana. Nakon toga, usledile su 3 serije konsolidacione terapije tokom 15 dana lečenja jednakim dozama u svakoj seriji. Tokom terapije održavanja, tretinoin je primenjen na svaka 3 meseca po 15 dana, tokom 2 godine. Prema njihovom riziku od relapsa, pacijenti su primali različiti režim hemioterapije. Koristeći ovaj terapijski pristup, kod 87,4% pacijenata postignuto je ukupno preživljavanje od 6 godina, a kod 85,6% preživljavanje bez bolesti od 6 godina. Ovi podaci su u skladu s drugim većim kliničkim ispitivanjima (LPA99 i LPA2005, APL2000, AMLCG2009) sa stopom kompletne remisije od ≥ 90%, ukupnim preživljavanjem od 82 do 94% i preživljavanja bez bolesti (DFS) od 82 do 90%.

Tretinoin u kombinaciji sa arsen-trioksidom

Kombinacija tretinoina i arsen-trioksida ispitivana je u APL0406 kliničkom ispitivanju. U sklopu tog prospektivnog, randomizovanog, muliticentričnog, otvorenog tipa ne-inferiornog kliničkog ispitivanja faze III, random je za 276 pacijenata sa tek dijagnostikovanom APL bez velikog rizika (odrasli između 18 i 71 godina starosti) dodeljeno da primaju terapiju tretinoin/arsen-trioksid (ATO) ili tretinoin/hemioterapija. Kompletna remisija postignuta je u 100% lečenih terapijom tretinoina/arsenovog trioksida, odnosno, u 97% lečenih terapijom tretinoin/hemioterapija. Nakon prosečnog praćenja od 40,6 meseci, preživljavanje bez događaja, kumulativna incidenca relapsa i ukupno preživljavanje na 50 meseci za pacijente na terapiji tretinoin/arsen-trioksid u odnosu na tretinoin/hemioterapiju bili su 97,3% nasuprot 80%, 1,9% nasuprot 13,9%, odnosno, 99,2% nasuprot 92,6% (P<0,001, P=0,0013 odnosno, P=0,0073, redom). Obzirom na bezbedonosne profile terapijskog režima, kod pacijenata koji su primali tretinoin/arsen-trioksid, neželjena dejstva su se većinom sastojala od čestog povećanja vrednosti enzima jetre, produženja QTc intervala i hiperleukocitoze. Kod gotovo svih pacijenata ovaj toksični uticaj je bio reverzibilan i kontrolisan privremenim prekidom terapije i prilagođavanjem doze prema preporukama protokola, uključujući dodavanje hidroksiuree.

Posebne grupacije pacijenata

Deca

Lečenje kombinovanom terapijom tretinoina i hemioterapije kod dece daje rezultate uporedive sa rezultatima kod odraslih. Na primer, u APL93 ispitivanju ispitano je 576 pacijenata od kojih su 31 bila deca sa tek dijagnostikovanom bolešću (5%), poređenjem podataka za odrasle, nije primećena razlika između dece i odraslih po pitanju stope kompletne remisije, petogodišnje stope relapsa, preživljavanja bez događaja i ukupnog preživljavanja, ali je primećeno značajno veće preživljavanje kod dece nakon prilagođavanja broja belih krvnih ćelija i učestalosti mikrogranularne M3 varijante APL.

U smislu toksičnosti i u poređenju sa odraslima, primećena je veća učestalost pseudotumora cerebri kod dece i adolescenata. Incidenca se smanjuje sa primenom manje doze tretinoina.

Dostupni su samo ograničeni podaci vezani za primenu tretinoina sa arsen-trioksidom u pedijatrijskoj populaciji.

Stariji pacijenti

APL je ređe dijagnostikovana kod starijih (pacijenti stariji od 60 godina). Stariji pacijenti najmanje jednako odgovaraju na terapiju kao i mlađi pacijenti, ali je stopa odgovora i preživljavanja niža u ovoj životnoj dobi, zbog veće učestalosti rane smrti i smrti tokom remisije kada se primenjuje konvencionalna terapija tretinoinom i hemioterapijom. Viša stopa rane smrti u ovoj populaciji prisutna je usled većeg komobiditeta u poređenju sa mlađim pacijentima.

Dostupni su samo ograničeni podaci vezani za primenu tretinoina sa arsen-trioksidom u starijoj populaciji.

Tretinoin je endogeni metabolit vitamina A i normalno je prisutan u plazmi. Resorpcija

Nakon oralne promene, tretinoin se resorbuje u digestivnom traktu i maksimalne koncentracije u plazmi kod

zdravih dobrovoljaca postižu se nakon 3 sata.

Postoje velika inter- i intra-individualna variranja koncentracije tretinoina u plazmi. Distribucija

Tretinoin se intenzivno vezuje za proteine plazme. Nakon postizanja maksimalnih vrednosti, koncentracije u plazmi opadaju sa srednjim poluvremenom eliminacije od 0,7 sati. Koncentracije u plazmi vraćaju se na endogenu vrednost nakon 7 do 12 sati posle primene jedne doze od 40 mg. Nije primećeno nagomilavanje nakon višestrukih doza i tretinoin se ne zadržava u telesnim tkivima.

Biotransformacija

Tokom kontinuirane primene može se javiti značajno smanjenje koncentracije u plazmi, verovatno zbog indukcije enzima citohrom P-450 koji povećava klirens i smanjuje bioraspoloživost nakon oralne primene.

Tretinoin se pored CIP3A4 metaboliše i sa CIP26A1. Jedinjenja koja inhibiraju CIP26A1, poput ketokonazola, mogu dovesti do povećanja izloženosti tretinoinu. Klinički dokazi još uvek nedostaju o relativnom učešću ovog enzima u ukupnom metabolizmu tretinoina.

Eliminacija

Glavni put (60%) eliminacije metabolita nastalih oksidacijom i glukuronidacijom je renalna ekskrecija, dok se 30% izlučuje preko fecesa. Tretinoin (all–trans retinoinska kiselina) se izomerizuje do 13-cis retinoinske kiseline i oksiduje do 4-oksometabolita. Ovi metaboliti imaju duže poluvreme života od tretinoina i mogu da se akumuliraju.

Oštećenje funkcije bubrega i jetre

Zahtev za prilagođavanjem doze kod pacijenata sa insuficijencijom bubrega ili jetre nije ispitivan. Kao mera predostrožnosti, doza se smanjuje na 25 mg/m2/dan (videti odeljak 4.2).

Oralna primena tretinoina kod životinja ukazala je na to da njegov sastav pokazuje veoma malu akutnu toksičnost kod svih ispitivanih vrsta.

U eksperimentima na životinjama pokazano je da je kod svih ispitivanih vrsta akutna toksičnost oralno primenjenog tretinoina mala. Nakon dužeg perioda primene, pacovi su ispoljili dozno i vremenski zavisno rastvaranje koštanog matriksa, smanjenje broja eritrocita i toksične promene na bubrezima i na laboratorijskim nalazima.

Kod pasa je uglavnom došlo do poremećaja spermatogeneze i hiperplazije koštane srži.

Glavni metaboliti tretinoina (4-okso-tretinoin, izotretinoin i 4-okso-izotretinoin) su manje efikasni od tretinoina u indukovanju diferencijacije humanih leukemijskih ćelija (HL-60).

Subhronične i hronične studije toksičnosti kod pacova pokazale su da je oralna doza koja ne dovodi do toksičnosti ≤1 mg/kg/dan; kod pasa, doza od 30 mg/kg/dan bila je povezana sa toksičnim uticajima, uključujući gubitak težine, dermatološke i promene na testisima.

Reproduktivne studije na životinjama pokazale su teratogenu aktivnost tretinoina. Nije bilo dokaza mutagenosti.

Sadržaj kapsule:

Vosak, pčelinji, žuti;

Ulje soje, hidrogenizovano;

Ulje soje, delimično hidrogenizovano; Ulje soje.

Omotač kapsule:

Želatin;

Glicerol 85% (E 422);

Karion 83: sorbitol; manitol; skrob, hidrolizovan, hidrogenizovan; Titan-dioksid (E 171);

Gvožđe (III)-oksid, žuti (E 172); Gvožđe (III)-oksid, crveni (E 172).

Nije primenljivo.

3 godine.

Čuvati na temperaturi do 30°C, u originalnom pakovanju radi zaštite od svetlosti.

Unutrašnje pakovanje je boca od tamnog stakla sa plastičnim zatvaračem, sa 100 kapsula. Spoljašnje pakovanje je složiva kartonska kutija u kojoj se nalazi jedna boca i Uputstvo za lek.

Svu neiskorišćenu količinu leka ili otpadnog materijala nakon njegove upotrebe treba ukloniti, u skladu sa važećim propisima.

Lek Vesanoid sadrži lek tretinoin, koji pripada grupi lekova koji se nazivaju „retinoidi“. Ovi lekovi su slični vitaminu A.

Lek Vesanoid se koristi za lečenje jedne vrste poremećaja krvi koji se naziva „akutna promijelocitna leukemija“. Ovaj lek deluje tako što usporava rast određenih tipova obolelih ćelija krvi.

• Ukoliko ste alergični (preosetljivi) na:
• tretinoin ili na bilo koju od pomoćnih supstanci ovog leka (navedene u odeljku 6),
• ostale lekove iz grupe „retinoida“; tu spadaju izotretinoin, acitretin i tazaroten,
• kikiriki ili soju; ovo je zbog toga što lek Vesanoid sadrži sojino ulje.
• Ako dojite (videti odeljak 2. Trudnoća, dojenje i plodnost).
• Uzimate vitamin A, tetracikline ili retinoide.

Nemojte da uzimate ovaj lek ako se bilo šta prethodno navedeno odnosi na Vas. U slučaju da imate bilo kakvih nedoumica, potražite savet od svog lekara ili farmaceuta pre nego što uzmete lek Vesanoid.

Upozorenja i mere opreza

Razgovarajte sa svojim lekarom ili farmaceutom pre nego što uzmete lek Vesanoid:

• ako bolujete od neke druge bolesti,
• ako ste ikada imali psihičkih tegoba, uključujući depresiju, sklonost agresiji ili promene raspoloženja. Naime, lek Vesanoid može uticati na raspoloženje,
• ako imate alergije,
• ako Vam je lekar rekao da imate intoleranciju na neke šećere. To je zato što lek Vesanoid sadrži sorbitol.

Ukoliko se bilo šta odnosi na Vas ili u slučaju da imate bilo kakvih nedoumica, potražite savet od svog lekara ili farmaceuta pre nego što uzmete lek Vesanoid.

Obratite pažnju na ozbiljna neželjena dejstva

Lek Vesanoid može da izazove neželjena dejstva uključujući:

• jaku glavobolju, slabo opšte stanje,
• otežano disanje,
• povišenu telesnu temperaturu,
• vrtoglavicu,
• bolove u grudima ili leđima.

Morate da obratite pažnju na navedeno, ako uzimate lek Vesanoid. Videti deo „Važna neželjena dejstva“ u odeljku 4. za više detalja.

Vaš lekar mora da odluči o promeni doze leka ili dodatnim lekovima.

Deca

Postoje ograničeni podaci o efikasnosti i bezbednosti primene tretinoina kod dece.

Drugi lekovi i lek Vesaniod

Obavestite Vašeg lekara ili farmaceuta ukoliko uzimate, donedavno ste uzimali ili ćete možda uzimati bilo koje druge lekove, uključujući i one lekove koji se nabavljaju bez recepta, kao i biljne lekove.

Ovo je izuzetno važno, jer primena više od jednog leka u isto vreme može pojačati ili oslabiti dejstvo lekova. Zbog toga ne smete uzimati lek Vesanoid istovremeno sa nekim drugim lekom, osim ukoliko ste to rekli svom lekaru i on se sa time složio.

Dok ste na terapiji lekom Vesanoid ne smete da uzimate:

• tetracikline (vrsta antibiotika),
• vitamin A,
• male doze progesterona za kontracepciju. Ako uzimate male doze progesterona kao kontraceptivna sredstva, Vaš lekar će Vam reći da prestanete i propisaće Vam drugačiji oralni kontraceptiv.

Lekovi čija istovremena primena sa lekom Vesanoid zahteva posebnu pažnju su:

• rifampicin i eritromicin (antibiotici),
• glukokortikoidi (za alergije i zapaljenja),
• fenobarbital (za epilepsiju),
• pentobarbital (za nesanicu),
• azolni antimikotici (lekovi protiv gljivica, npr: ketokonazol, flukonazol, itrakonazol, posakonazol),
• inhibitori proteaze ili makrolidi (npr. eritromicin),
• cimetidin (za čir na želucu),
• verapamil i diltiazem (za srčane smetnje ili visok krvni pritisak),
• ciklosporin (koji se koristi nakon transplantacije organa ili koštane srži),
• traneksaminska kiselina, aminokaproinska kiselina i aprotinin (koji se koriste za zaustavljanje krvarenja).

Trudnoća, dojenje i plodnost

Ukoliko ste trudni ili dojite, mislite da ste trudni ili planirate trudnoću, obratite se Vašem lekaru ili farmaceutu za savet pre nego što uzmete ovaj lek. Obavestite svog lekara ili farmaceuta za savet pre nego što uzmete bilo koji lek.

Ne smete ostati trudni tokom, kao i jedan mesec (četiri nedelje) nakon završetka lečenja lekom Vesanoid. Ako zatrudnite tokom uzimanja leka Vesanoid, velika je verovatnoća da se Vaša beba rodi sa deformitetima.

Tokom lečenja lekom Vesanoid

• Tokom lečenja lekom Vesanoid kao i četiri nedelje nakon prestanka lečenja, Vi i Vaš partner morate koristiti pouzdanu i kontinuiranu kontracepciju (kontrolu začeća). Vaš lekar će Vam reći koje metode kontracepcije možete da koristite. Ako uzimate male doze progesterona za kontrolu začeća, Vaš lekar će Vam reći da prestanete i propisaće Vam drugačije oralne kontraceptive (pilule za zaštitu od trudnoće).
• Žene koje se leče lekom Vesanoid treba da se testiraju na trudnoću svakog meseca tokom lečenja lekom Vesanoid.
• Odmah obavestite svog lekara ako zatrudnite tokom uzimanja leka Vesanoid. Vi i Vaš lekar ćete razgovarati o odgovarajućoj terapiji za Vas ukoliko ste trudni i imate akutnu promijelocitnu leukemiju.

Ne smete da dojite bebu dok uzimate lek Vesanoid. Lek Vesanoid prolazi u majčino mleko i zato može da škodi Vašoj bebi.

Upravljanje vozilima i rukovanje mašinama

Lek Vesanoid ima mali ili umereni uticaj na sposobnost upravljanja vozilom i rukovanja mašinama, posebno ukoliko pacijenti imaju vrtoglavicu ili teške glavobolje.

Lek Vesanoid sadrži sojino ulje, sorbitol i natrijum

Lek Vesanoid sadrži sojino ulje. U slučaju alergije na kikirikijevo ili sojino ulje, ne koristiti ovaj lek. Jedna kapsula, meka lek Vesanoid sadrži 1,93 – 2,94 mg sorbitola.

Jedna kapsula, meka lek Vesanoid sadrži manje od 1 mmola (23 mg) natrijuma, tj. suštinski je „bez

natrijuma“.

Psihijatrijski poremećaji

Budući da sami možda nećete primetiti promene raspoloženja i ponašanja, veoma je važno da obavestite prijatelje i porodicu da bi ovaj lek mogao uticati na Vaše raspoloženje i ponašanje. Oni bi mogli primetiti te promene i pomoći Vam da prepoznate tegobe o kojima treba da razgovarate sa Vašim lekarom.

Uvek uzimajte ovaj lek tačno onako kako Vam je to objasnio Vaš lekar ili farmaceut. Ukoliko niste sigurni, proverite sa Vašim lekarom ili farmaceutom.

Doziranje

U zavisnosti od prirode Vaše bolesti, Vaše reakcije na lek Vesanoid, Vaše telesne mase i visine, lekar će Vam propisati pravu dozu za Vas. Nemojte sami menjati propisanu dozu. Ako osetite da je dejstvo leka Vesanoid suviše jako, ili suviše slabo, razgovarajte sa svojim lekarom ili farmaceutom.

Odrasli

Dnevna doza je 45 mg/m2 i to je približno 8 kapsula dnevno, podeljeno na dve jednake doze.

Deca

Dnevna doza je 45 mg/m2 podeljena na dve jednake doze. Kod dece koja imaju jake glavobolje tokom terapije treba razmotriti primenu manje dnevne doze od 25 mg/m2.

Odrasli sa oboljenjem bubrega ili jetre

Dnevna doza je 25 mg/m2 podeljena na dve jednake doze.

Lečenje lekom Vesanoid može da traje 3 ili više meseca. Vaš lekar će Vam reći koliko dugo ćete uzimati lek Vesanoid.

Način primene

Progutajte cele kapsule sa vodom, najbolje uz obrok ili neposredno posle njega. Nemojte žvakati kapsule.

Ako ste uzeli više leka Vesanoid nego što treba

Ako Vi ili neko drugi uzme suviše veliku dozu leka Vesanoid, morate odmah kontaktirati svog lekara, farmaceuta ili najbližu bolnicu.

Ako ste zaboravili da uzmete lek Vesanoid

Ako zaboravite da uzmete jednu dozu, uzmite svoju kapsulu čim se setite i odmah obavestite svog lekara. Ne uzimajte duplu dozu da biste nadoknadili propuštenu dozu.

Ako imate dodatnih pitanja o primeni ovog leka, obratite se svom lekaru ili farmaceutu.

Kao i svi lekovi, ovaj lek može da prouzrokuje neželjena dejstva, iako ona ne moraju da se jave kod svih pacijenata koji uzimaju ovaj lek. Osim povoljnih dejstava, gotovo kod svih pacijenta se javi neko neželjeno dejstvo tokom terapije, čak i ako su lek koristili onako kako je propisano.

Važna neželjena dejstva

Odmah recite svom lekaru ako primetite bilo šta od navedenog:

• groznicu, posebno zajedno sa teškoćama u disanju, kašljem, vrtoglavicom, bolom u grudima i u stomaku
• jaku glavobolju sa mučninom i povraćanjem, teškoćama u disanju, povišenu telesnu temperaturu, vrtoglavicu, bol u grudima i leđima. Vaš doktor mora da odluči o promeni doze terapije ili da propiše dodatne lekove
• jak bol u stomaku koji se širi u leđima (mogući znaci pankreatitisa)
• groznica sa tamnim, crvenim, osetljivim neravnim promenama na koži, često na licu i vratu (moguć znak Svitovog sindroma ili akutne febrilne neutrofilne dermatoze)
• bolno otekle noge, iznenadan bol u grudima ili teško disanje (mogući znak krvnog ugruška)
• bolovi u grudima koji se širi u ruku i vrat (mogući znaci srčanog udara)
• duple slike i omaglica, naročito sa mučninom i povraćanjem, zujanje u ušima, glavobolja (mogući znak povišenog krvnog pritiska u glavi)
• neobjašnjiva glavobolja ili migrena, što uključuje i poremećaj vida (mogući znak moždanog udara).

Obavestite odmah svog lekara ako zapazite bilo koje od nabrojanih neželjenih dejstava.

Druga neželjena dejstva

Veoma česta (mogu da se jave kod više od 1 na 10 pacijenata koji uzimaju lek)

• gubitak kose
• nepravilan rad srca
• poremećaj vida i sluha
• bol u kostima ili zglobovima, bol u grudima ili bol u predelu stomaka
• osip kože, svrab, crvenilo, ljuštenje ili zapaljenje
• suva koža, usta ili nosa, otečene, suve ili ispucale usne
• otežano disanje kao kod astme, koje se može pogoršavati (respiratorna insuficijencija)
• suvoća očiju ili konjuktivitis, koji mogu biti problem ako nosite kontaktna sočiva
• nesanica
• pojačano znojenje
• glavobolja ili vrtoglavica
• poremećaji vida
• povećanje intrakranijalnog pritiska
• osećaj umora, hladnoće i lošeg opšteg stanja
• zbunjenost, anksioznost (zabrinutost), depresija
• trnci, ukočenost ruku i nogu
• gubitak apetita, loše opšte stanje, nelagodnost u stomaku, bol u stomaku, zapaljenje pankreasa (pankreatitis), zapaljenje usana, mučnina, povraćanje, proliv ili otežano pražnjenje creva
• izmenjene vrednosti testova krvi kao što su povećane vrednosti transaminaza, kreatinina u krvi, masti u krvi (trigliceridi i holesterol).

Nepoznato (ne može se proceniti na osnovu dostupnih podataka)

• genitalni čirevi
• ozbiljne bakterijske infekcije (nekrotizirajući fasciitis)
• problemi sa bubrezima (infarkt bubrega)
• otečeni mišići ili vaskulitis (zapaljenje krvnih sudova)
• crveni bolni čvorići ispod kože, najčešće se javljaju na nogama (nodozni eritem)
• gubitak apetita, osećaj ili biti bolestan, glavobolja, pospanost i slabost (mogući znak povišenog kalcijuma u krvi)
• izmenjene vrednosti testova krvi kao što su povećan broj crvenih krvnih zrnaca-trombocita (trombocitoza), promene broja belih krvni ćelija (bazofilija) ili povećanje vrednosti histamina

Ako Vam se javi bilo koje neželjeno dejstvo, obavestite svog lekara ili farmaceuta. Ovo uključuje bilo koje neželjene dejstvo koji nije navedeno u ovom uputstvu.

Prijavljivanje neželjenih reakcija

Ukoliko Vam se ispolji bilo koja neželjena reakcija, potrebno je da o tome obavestite lekara, farmaceuta ili medicinsku sestru. Ovo uključuje i svaku moguću neželjenu reakciju koja nije navdena u ovom uputstvu. Prijavljivanjem neželjenih reakcija možete da pomognete u proceni bezbednosti ovog leka. Sumnju na neželjene reakcije možete da prijavite Agenciji za lekove i medicinska sredstva Srbije (ALIMS):

Agencija za lekove i medicinska sredstva Srbije Nacionalni centar za farmakovigilancu Vojvode Stepe 458, 11221 Beograd

Republika Srbija

website: www.alims.gov.rs

e-mail: nezeljene.reakcije@alims.gov.rs

Čuvati lek van vidokruga i domašaja dece.

Ne smete koristiti lek Vesanoid posle isteka roka upotrebe naznačenog na spoljašnjem pakovanju nakon:

„Važi do:”. Datum isteka roka upotrebe se odnosi na poslednji dan navedenog meseca. Čuvati na temperaturi do 30°C, u originalnom pakovanju radi zaštite od svetlosti.

Neupotrebljivi lekovi se predaju apoteci u kojoj je istaknuto obaveštenje da se u toj apoteci prikupljaju neupotrebljivi lekovi od građana. Neupotrebljivi lekovi se ne smeju bacati u kanalizaciju ili zajedno sa komunalnim otpadom. Ove mere će pomoći u zaštiti životne sredine.

• Aktivna supstanca je tretinoin. Jedna kapsula, meka sadrži 10 mg tretinoina.
• Pomoćne supstance sadržaja kapsule, meke su: vosak, pčelinji, žuti; ulje soje, hidrogenizovano; ulje soje, delimično hidrogenizovano i ulje soje.
• Pomoćne supstance omotača kapsule, meke su: želatin; glicerol 85% (E 422); karion 83 koji sadrži sorbitol, manitol i skrob, hidrolizovan, hidrogenizovan; titan-dioksid (E 171); gvožđe(III)-oksid, žuti (E 172) i gvožđe(III)-oksid, crveni (E 172).

Kako izgleda lek Vesanoid i sadržaj pakovanja

Kapsula, meka.

Žuta do žutozelena homogena suspenzija u mekim, ovalnim, neprozirnim jednodelnim želatinskim kapsulama koje su na jednoj polovini narandžastožute, a na drugoj crvenosmeđe boje.

Unutrašnje pakovanje je boca od tamnog stakla sa plastičnim zatvaračem, sa 100 kapsula. Spoljašnje pakovanje je složiva kartonska kutija u kojoj se nalazi jedna boca i Uputstvo za lek.

Nosilac dozvole i proizvođač

Nosilac dozvole za stavljanje leka u promet:

CLINRES FARMACIJA D.O.O. BEOGRAD

Beogradskog bataljona 4, Beograd-Čukarica

Proizvođač:

CHEPLAPHARM ARZNEIMITTEL GMBH

Bahnhofstr. 1a, Mesekenhagen, Nemačka

Ovo uputstvo je poslednji put odobreno

Septembar, 2022.

Režim izdavanja leka:

Lek se može upotrebljavati samo u stacionarnoj zdravstvenoj ustanovi.

Broj i datum dozvole:

515-01-03752-21-001 od 14.09.2022.

SLEDEĆE INFORMACIJE NAMENJENE SU ISKLJUČIVO ZDRAVSTVENIM STRUČNJACIMA:

Terapijske indikacije

Lek Vesanoid (tretinoin) je indikovan u kombinaciji sa arsen-trioksidom ili hemioterapijom u terapiji pacijenata sa akutnom promijelocitnom leukemijom (APL) koja je tek dijagnostikovana, ponovljena (relaps), ili refraktorna na hemoterapiju (videti odeljak Doziranje i način primene i Farmakodinamski podaci u Sažetku karakteristika leka).

Terapijski režim

Poznato je da je kombinacija tretinoina sa hemioterapijom ili arsen-trioksidom efikasna i da dovodi do veoma visoke stope hematološke remisije kod pacijenata sa genetski potvrđenom APL, odnosno, kod pacijenata kod kojih postoji translokacija t(15;17) utvrđena metodama kariotipizacije ili FISH analize ili je metodom PCR-a utvrđena PML/RARa fuzija. Prema tome, neophodna je genetska potvrda dijagnoze. Kombinovana terapija sa arsen-trioksidom pokazala se kao efikasna opcija kod pacijenata kod kojih je tek dijagnostikovana APL niskog do srednjeg rizika. Međutim, s obzirom na to da se APL karakteriše velikim rizikom od rane hemoragijske smrti, prema trenutnim preporukama potrebno je započeti sa ranom terapijom tretinoinom, što je pre moguće, već na osnovu morfološkog nalaza.

Prilikom izbora terapijske strategije potrebno je uzeti u obzir rizik od relapsa - na koji upućuje preterapijski broj leukocita (WBC) i broj trombocita (Sanz score), a definiše se kao visok (WBC > 10x109/L), srednji (WBC ≤ 10x109/L, broj trombocita ≤ 40x109/L) i nizak (WBC ≤ 10x109/L, broj trombocita > 40x109/L) rizik.

Doziranje i način primene

Doziranje

U svim fazama terapije za oralnu primenu kod odraslih i starijih pacijenata sa APL, preporučuje se ukupna dnevna doza od 45 mg/m2 površine tela podeljena u dve jednake doze. To je približno 8 kapsula za pacijenta po danu (jedna kapsula sadrži 10 mg tretinoina).

Pedijatrijska populacija

Postoje ograničeni podaci o efikasnosti i bezbednosti primene tretinoina kod dece. Ako je primenljivo, terapijski režim kod dece treba da bude isti kao kod odraslih.

Optimalna pedijatrijska doza tretinoina još uvek nije utvrđena. U pokušaju da se smanji toksičnost izazvana tretinoinom, primenjena dnevna doza kod dece može biti smanjena na 25 mg/m2.

Potrebno je smanjenje doze posebno razmotriti kod dece sa simptomima toksičnosti kao što je uporna glavobolja.

Pacijenti sa velikim rizikom

Kod pacijenata kod kojih postoji veliki rizik od relapsa, prema Sanz score-u (videti odeljak Terapijske indikacije), terapijska opcija je trokomponentna kombinacija tretinoina, arsen-trioksida i hemioterapije (antraciklini) za indukciju, nakon čega sledi konsolidacija tretinoinom i arsen-trioksidom.

Pacijenti sa hiperleukocitozom

Pacijenti sa hiperleukocitozom (videti odeljak Posebna upozorenja i mere opreza pri upotrebi leka

u Sažetku karakteristika leka) mogu primiti dodatnu hemioterapiju na samom početku indukcione terapije.

Pacijenti sa oštećenjem funkcije jetre i/ili bubrega

Zbog ograničenih podataka o primeni leka kod pacijenata sa insuficijencijom jetre i/ili bubrega, zbog predostrožnosti dozu treba smanjiti na 25 mg/m2.

Odlaganje doze, modifikacija i ponovno uvođenje

U slučaju teškog oblika sindroma diferencijacije (DS, videti odeljak Posebna upozorenja i mere opreza pri upotrebi leka u Sažetku karakteristika leka) treba razmotriti privremeni prekid terapije tretinoinom. Može biti potrebno obustaviti terapiju tretinoinom tokom inicijalnog akutnog simptomatskog perioda, ali se može nastaviti kada se simptomi povuku.

Ako dođe do intrakranijalne hipertenzije/pseudotumor cerebri (videti odeljak Posebna upozorenja i mere opreza pri upotrebi leka u Sažetku karakteristika leka), preporučuje se smanjenje doze tretinoina.

Način primene:

Kapsule progutati cele sa vodom i ne žvakati. Preporučuje se da se kapsule uzimaju uz obrok ili neposredno nakon njega.

Indukcionu terapiju treba nastaviti do postizanja kompletne remisije ili najduže do 90 dana.

Nakon završetka indukcione terapije, potrebno je započeti konsolidacionu terapiju kombinacijom tretinoina i arsen-trioksida ili tretinoina i hemioterapije na bazi antraciklina. Kao i u indukcionoj terapiji, jednaka oralna doza tretinoina od 45 mg/m2 telesne površine, podeljena u 2 jednake doze preporučuje se tokom konsolidacione terapije. Potrebno je nekoliko ciklusa konsolidacione terapije tretinoinom. Trenutne smernice preporučuju periode nakon remisije i tokom ciklusa konsolidacije u kojima se tretinoin ne primenjuje.

Ukoliko se primenjuje terapija održavanja, potrebno je primenjivati tretinoin u jednakoj dozi kao i u fazi indukcije, odnosno konsolidacije. Potrebno je da terapija održavanja uključi periode bez primene tretinoina („pulsna terapija“), kao i kod konsolidacione terapije.

Kako se klinička praksa u različitim državama ili između nacionalnih centara može razlikovati, treba uzeti u obzir nacionalne/lokalne smernice/protokole prakse.

Lista pomoćnih supstanci

Sadržaj kapsule:

Vosak, pčelinji, žuti;

Ulje soje, hidrogenizovano;

Ulje soje, delimično hidrogenizovano; Ulje soje.

Omotač kapsule:

Želatin;

Glicerol 85% (E 422);

Karion 83: sorbitol; manitol; skrob, hidrolizovan, hidrogenizovan; Titan-dioksid (E 171);

Gvožđe (III)-oksid, žuti (E 172);

Gvožđe (III)-oksid, crveni (E 172).

Inkompatibilnost Nije primenljivo. Rok upotrebe

3 godine.

Posebne mere opreza pri čuvanju

Čuvati na temperaturi do 30°C, u originalnom pakovanju radi zaštite od svetlosti.

Priroda i sadržaj pakovanja

Unutrašnje pakovanje je boca od tamnog stakla sa plastičnim zatvaračem, sa 100 kapsula. Spoljašnje pakovanje je složiva kartonska kutija u kojoj se nalazi jedna boca i Uputstvo za lek.

Posebne mere opreza pri odlaganju materijala koji treba odbaciti nakon primene leka (i druga uputstva za rukovanje lekom)

Svu neiskorišćenu količinu leka ili otpadnog materijala nakon njegove upotrebe treba ukloniti, u skladu sa važećim propisima.