Vinorelbin Ebewe® 50mg/5mL koncentrat za rastvor za infuziju

Vinorelbin je indikovan kod odraslih u terapiji:

• Nemikrocelularnog karcinoma pluća (nesitnoćelijski karcinom) (3. i 4. stadijum).
• Kao samostalni lek u terapiji karcinoma dojke sa metastazama (4. stadijum), kada se terapija koja uključuje antracikline i taksane pokazala neuspešnom ili nije bila odgovarajuća.

Primena: isključivo intravenska primena nakon odgovarajućeg rastvaranja.

Intratekalna primena je kontraindikovana i može biti fatalna.

Za uputstvo o pripremi leka pre upotrebe i druga uputstva za rukovanje lekom, videti odeljak 6.6.

Vinorelbin, koncentrat za rastvor za infuziju, treba primenjivati pod nadzorom lekara koji ima iskustvo u primeni citostatske terapije.

Doziranje

Nemikroćelijski karcinom pluća

Ako se daje u obliku monoterapije, uobičajena doza iznosi 25-30 mg/m2 jednom nedeljno.

Ako se daje u obliku polihemioterapije, doza i učestalost primene zavise od terapijskog protokola. Uobičajena doza je 25-30mg/m2, dok je učestalost primene ograničena na dane jedan i pet svake treće nedelje, ili dane jedan i osam svake treće nedelje u zavisnosti od protokola.

Uznapredovali karcinom dojke ili karcinom dojke sa metastazama

Uobičajena doza je 25-30 mg/m2 jednom nedeljno.

Maksimalna pojedinačno data tolerantna doza je: 35,4 mg/m2 površine tela. Stariji pacijenti

Kliničko iskustvo nije zabeležilo značajne razlike između starijih pacijenata s obzirom na stopu odgovora,

iako se veća osetljivost kod nekih od tih pacijenata ne može isključiti. Uzrast ne menja farmakokinetiku vinorelbina.

Pacijenti sa oštećenjem funkcije jetre

Farmakokinetika vinorelbina nije promenjena kod pacijenata sa umerenim ili teškim oštećenjem funkcije jetre. Ipak kao mera opreza preporučuje se smanjena doza od 20 mg/m2 i pažljivo praćenje hematoloških parametara kod pacijenata sa teškim oštećenjem funkcije jetre (videti odeljke 4.4 i 5.2).

Pacijenti sa oštećenjem funkcije bubrega

S obzirom na slabo izlučivanje putem bubrega, nema farmakokinetičke osnove za smanjenje doze vinorelbina kod pacijenata sa insuficijencijom bubrega.

Pedijatrijska populacija

Bezbednost i efikasnost kod dece nije utvrđena, zbog toga se primena ne preporučuje. Način primene

Isključivo za intravensku primenu

Za instrukcije o rastvaranju leka pre upotrebe pogledati odeljak 6.6.

Lek Vinorelbin Ebewe, 10 mg/mL, koncentrat za rastvor za infuziju, može da se primenjuje u laganom bolusu tokom (6-10 minuta) posle razblaživanja u 20-50 mL izotoničnog rastvora natrijum-hlorida 9 mg/mL (0,9%), rastvor za injekciju ili glukoze 50 mg/mL (5% ), rastvor za injekciju ili kao kratkotrajna infuzija tokom 20-30 minuta posle razblaživanja u 125mL izotoničnog rastvora natrijum-hlorida ili 50 mg/mL (5% ) glukoze rastvora za injekcije. Davanje rastvora mora uvek da bude praćeno ispiranjem vene sa najmanje 250 mL natrijum hlorida 9 mg/mL (0,9%) rastvorom za injekciju direktno u venu.

• Intratekalna primena je kontraindikovana
• Preosetljivost na aktivnu supstancu ili druge vinka alkaloide ili na bilo koju od pomoćnih supstanci navedenih u odeljku 6.1
• Broj neutrofilnih granulocita <1500/mm³ ili teška trenutna ili skorašnja infekcija (u vremenskom intervalu kraćem od 2 nedelje)
• Broj trombocita ispod 100000/mm³
• Dojenje treba prekinuti u toku terapije vinorelbinom (videti odeljak 4.6)
• Žene u reproduktivnom dobu koje ne koriste efikasna sredstva za kontracepciju (videti odeljke 4.4 i 4.6)
• Istovremena primena sa vakcinom protiv žute groznice (videti odeljak 4.5)

Isključivo za intravensku upotrebu. Lek Vinorelbin Ebewe treba davati strogo pod nadzorom lekara sa iskustvom u hemioterapiji.

Terapija lekom Vinorelbin Ebewe zahteva pažljivo hematološko praćenje (određivanje koncentracije hemoglobina i broja leukocita, neutrofila i trombocita pre svake primene, jer je supresija hematopoeznog sistema najveći rizik u toku terapije vinorelbinom.

Neželjena reakcija koja ograničava doziranje vinorelbina je neutropenija. Ona nije kumulativna, broj neutrofila je najniži između 7 i 14 dana nakon primene, a normalizuje se unutar 5 do 7 dana. Ukoliko je broj neutrofila manji od 1500/mm³ i/ili broj trombocita manji od 100000/mm³, terapiju treba odložiti do oporavka.

Ukoliko se kod pacijenta pojave znaci ili simptomi infekcije, odmah treba uraditi dijagnostičku obradu.

Intersticijalna bolest pluća je češće beležena kod populacije japanskog porekla. Treba biti posebno oprezan kod ove populacije.

Poseban oprez je neophodan pri primena leka kod pacijenata sa ishemičnim oboljenjem srca u anamnezi (videti odeljak 4.8).

Klinički značaj smanjene sposobnosti jetre da eliminiše ovaj lek nije definisana. Iz tog razloga se ne mogu dati precizne preporuke vezane za dozu. Međutim, u farmakokinetičkim studijama najviša primenjena doza kod pacijenata sa teškom disfunkcijom jetre bila je 20 mg/m2 (videti odeljak 5.2). Kod pacijenata sa teškim oštećenjem funkcije jetre se preporučuje oprez a potrebno je i pažljivo praćenje hematoloških parametara. Smanjenje doze takođe može biti potrebno (videti odeljak 4.2).

Vinorelbin Ebewe, 10 mg/mL, koncentrat za rastvor za infuziju ne treba primenjivati istovremeno sa radioterapijom, ukoliko terapijsko polje obuhvata jetru.

Vinorelbin Ebewe, 10 mg/mL, koncentrat za rastvor za infuziju ne sme doći u kontakt sa očima; postoji rizik od teške iritacije, pa čak i pojave kornealnih ulceracija, ukoliko se lek raspršuje pod pritiskom. U slučaju kontakta, oko treba odmah isprati fiziološkim rastvorom i obratiti se oftalmologu.

Primena ovog leka istovremeno sa vakcinom protiv žute groznice je posebno kontraindikovana pa se istovremena primena vinorelbina i drugih oslabljenih živih vakcina ne preporučuje.

Snažni inhibitori ili induktori CYP3A4 enzima mogu da utiču na koncentraciju vinorelbina pa zato treba biti oprezan (videti odeljak 4.5, Interakcije specifične za vinorelbin), a ne preporučuje se ni njegova primena u kombinaciji sa fenitoinom (kao ni drugih citotoksičnih lekova) i itrakonazolom (kao ni drugih vinka alkaloida).

Za informacije o trudnoći, dojenju i plodnosti pogledajte odeljak 4.6.

Kako bi se izbegao rizik od bronhospazma – posebno pri kombinovanoj terapiji sa mitomicinom C, može se razmotriti odgovarajuća profilaksa. Pacijente koji se leče ambulantno treba obavestiti da ukoliko se javi dispneja o tome treba odmah obavestiti lekara.

Obzirom na nizak nivo bubrežne ekskrecije, ne postoji farmakokinetička osnova za smanjenje doze kod pacijenata sa oštećenjem funkcije bubrega, videti odeljak 4.2.

Interakcije specifične za sve citostatike

Zbog povećanog rizika od tromboze kod tumora, primena antikoagulanasa je česta. Velika intra-individualna razlika u sposobnosti koagulacije kao i potencijalne interakcije između oralnih antikoagulanasa i hemioterapije karcinoma, ukoliko se donese odluka da se pacijent leči oralnim antikoagulansima, zahteva češće kontrolisanje INR (internacionalnog normalizovanog odnosa).

Istovremena primena je kontraindikovana

Vakcina protiv žute groznice: postoji rizik od generalizovane vakcinalne bolesti (videti odeljak 4.3)

Istovremena primena se ne preporučuje

Vakcine sa živim atenuiranim virusima: (za vakcinu protiv žute groznice videti: istovremena primena je kontraindikovana): rizik od generalizovane vakcinalne bolesti koji može da bude sa smrtnim ishodom. Taj rizik povećan je u slučaju imunosupresije uzrokovane osnovnim oboljenjem. Ukoliko je raspoloživa, preporučuje se primena inaktivirane vakcine (poliomielitis) (videti odeljak 4.4).

Fenitoin: postoji rizik pogoršanja konvulzija usled smanjene resorpcije fenitoina u digestivnom sistemu zbog primene citotoksičnog leka ili rizik od povećane toksičnosti ili gubitka delotvornosti citotoksičnog leka zbog povećanog hepatičkog metabolizma fenitoina.

Istovremenu primenu sledećih lekova treba razmotriti

Ciklosporin, takrolimus: prekomerna imunosupresija sa rizikom od limfoproliferacije.

Interakcije specifične za vinka alkaloide

Istovremena primena se ne preporučuje

Itrakonazol: povećana neurotoksična dejstva vinka alkaloida, usled njihovog smanjenog hepatičkog metabolizma.

Istovremenu primenu treba razmotriti

Mitomicin C: Povećan je rizik od razvoja bronhospazma i dispneje, a u retkim slučajevima prijavljen je i razvoj intersticijalnog pneumonitisa.

Obzirom da su vinka alkaloidi poznati kao supstrat za P-glikoprotein, a u odsustvu specifičnih studija, potreban je oprez kada se vinorelbin 10 mg/mL koncentrat za rastvor za infuziju kombinuje sa jakim modulatorima ovog membranskog transportnog proteina.

Interakcije specifične za vinorelbin:

Primena vinorelbina u kombinaciji sa lekovima za koje se zna da su toksični za koštanu srž povećava mogućnost razvoja mijelosupresije.

CYP3A4 je glavni enzim uključen u metabolizam vinorelbina, a kombinacija sa nekim lekom koji indukuje (kao što su fenitoin, fenobarbital, karbamazepin, Hypericum perforatum) ili inhibira (kao što su itrakonazol, ketokonazol, inhibitori HIV proteaze, eritromicin, klaritromicin, telitromicin, nafazodon) ovaj koenzim može da utiče na koncentracije vinorelbina) (videti odeljak 4.4).

Kombinacija vinorelbin - cisplatin (veoma česta kombinacija) ne pokazuje bilo kakvu interakciju vezanu za farmakološke parametre vinorelbina. Međutim, prijavljena je viša incidenca granulocitopenije kod pacijenata koji dobijaju kombinovanu terapiju sa vinorelbinom i cisplatinom nego kod onih koji dobijaju samo vinorelbin.

Sugerisano je povećanje incidence neutropenije gradusa 3/4 kada su intravenski bili primenjivani vinorelbin i lapatinib u jednom kliničkom ispitivanju faze I. U ovom ispitivanju, preporučena doza intravenski primenjenog vinorelbina u 3-nedeljnom režimu, 1. i 8. dana bila je 22,5 mg/m2 kada se kombinovao sa lapatinibom od 1000 mg. Ova vrsta kombinacije mora se primenjivati sa oprezom.

Trudnoća

Nema dovoljno raspoloživih podataka o upotrebi vinorelbina kod trudnica. Studije na životinjama su pokazale embriotoksičnost i teratogenost (videti odeljak 5.3). Na osnovu rezultata studija na životinjama i farmakološkog dejstva ovog leka, postoji potencijalni rizik od embriotoksičnosti i fetalnih abnormalnosti

Vinorelbin zato ne treba koristiti tokom trudnoće osim ukoliko to nije indikovano i ukoliko očekivana korist jasno ne nadmašuje potencijalni rizik. Ukoliko do trudnoće dođe tokom terapije, pacijentkinju treba obavestiti o rizicima kojima je izloženo nerođeno dete i treba je pažljivo pratiti. Treba razmotriti mogućnost genetskog savetovanja.

Žene u reproduktivnom dobu

Žene u reproduktivnom dobu treba da primenjuju efikasnu kontracepciju tokom lečenja i do 3 meseca nakon završetka lečenja vinorelbinom.

Dojenje

Nije poznato da li se vinorelbin izlučuje u humano mleko. Izlučivanje vinorelbina u majčino mleko nije ispitivano u studijama na životinjama. Kako se ne može isključiti rizik po odojče, neophodno je prekinuti dojenje pre početka terapije vinorelbinom.

Plodnost

Muškarcima koji su na terapiji vinorelbinom savetuje se da ne ostvaruju očinstvo tokom lečenja i do 6 meseci (a najmanje 3 meseca) nakon završetka terapije. Pre početka terapije muškarce treba takođe posavetovati o mogućnosti konzervisanja sperme, jer može doći do ireverzibilnog infertiliteta nakon terapije vinorebinom.

Nisu sprovedene studije o uticaju leka na sposobnost upravljanja vozilima i rukovanja mašinama. Na osnovu farmakodinamskog profila, vinorelbin ne utiče na sposobnost upravljanja vozilima i rukovanja mašinama. Ipak, oprez je neophodan kod pacijenata koji se leče lekom vinorelbin imajući u vidu opisana neželjena dejstva ovog leka.

Neželjena dejstva koja su prijavljivana češće nego samo u izolovanim slučajevma su dole navedena prema klasi sistema organa i učestalosti. Učestalosti su definisane prema sledećim kriterijumima:

Veoma često (≥1/10), često (≥ 1/100 do <1/10), povremeno (≥1/1000 do <1/100), retko (≥1/10000 do

<1/1000), veoma retko (<1/10000). Dodatne neželjene reakcije zabeležene tokom postmarketinškog perioda su dodate prema MedDRA klasifikaciji a njihova učestalost je definisana kao nepoznata.

Najčešće prijavljivane neželjene reakcije na lek su depresija koštane srži sa neutropenijom, anemija, neurološki poremećaji, gastrointestinalna toksičnost sa mučninom, povraćanjem, stomatitisom i zatvorom, prolazno povišene vrednosti testova funkcije jetre, alopecija i lokalni flebitis.

Detaljne informacije o neželjenim reakcijama: Reakcije su opisane prema klasifikaciji SZO:

(gradus 1 = G1, gradus 2= G2, gradus 3= G3, gradus 4=G4, gradus 1-4 =G1-4, gradus 1-2=G1-2, grade 3- 4=G3-4).

Kao i drugi vinka alkaloidi, vinorelbin ima umeren potencijal za stvaranje vezikula. Prijavljivanje neželjenih reakcija

Prijavljivanje sumnji na neželjene reakcije posle dobijanja dozvole za lek je važno. Time se omogućava kontinuirano praćenje odnosa koristi i rizika leka. Zdravstveni radnici treba da prijave svaku sumnju na neželjene reakcije na ovaj lek Agenciji za lekove i medicinska sredstva Srbije (ALIMS):

Agencija za lekove i medicinska sredstva Srbije Nacionalni centar za farmakovigilancu Vojvode Stepe 458, 11221 Beograd

Republika Srbija

fax: +381 11 39 51 131

website: www.alims.gov.rs

e-mail: nezeljene.reakcije@alims.gov.rs

Simptomi

Predoziranje može da dovede do teške depresije koštane srži sa povišenom telesnom temperaturom i infekcijom. Prijavljeni su i slučajevi paralitičkog ileusa. Preporučuje se simptomatska terapija koja podrazumeva transfuziju krvi i terapuju antibioticima širokog spektra. Ne postoji poznati specifični antidot.

Postupak u hitnim slučajevima

Kako ne postoji specifičan antidot koji se može primeniti pri predoziranju vinorelbinom koji se daje intravenski, neophodne su simptomatske mere, kao što su na primer:

• stalna kontrola vitalnih znakova i pažljivo praćenje pacijenta
• dnevna kontrola krvne slike da bi se na vreme uočila potreba za transfuzijom krvi, faktora rasta i da bi se na vreme uočila potreba za intenzivnom negom i da bi se sveo na minimum rizik od infekcije
• preduzimanje mera da se smanji mogućnost razvoja paralitičkog ileusa
• kontrola sistema cirkulacije i funkcije jetre
• u slučaju komplikacija koje su posledica infekcije u terapiju se uključuju i antibiotici širokog spektra

Antidot

Ne postoji poznat antidot za predoziranje vinorelbinom

Farmakoterapijska grupa: Antineoplastici; alkaloidi vinke i analozi

ATC šifra: L01CA04

Vinorelbin je citostatik iz familije vinka alkaloida.

Vinorelbin inhibira polimerizaciju tubulina i preferentno se vezuje za mitotičke mikrotubule utičući na aksonalne mikrotubule samo u visokim koncentracijama. Indukcija spiralizacije tubulina je manja od one do koje dovodi vinkristin. Vinorelbin blokira mitozu na G2-M, izazivajući ćelijsku smrt u interfazi ili pri narednoj mitozi.

Pedijatrijska populacija

Sigurnost i efikasnost vinorelbina kod pedijatrijskih pacijenata nije utvrđena. Klinički podaci iz dva jednostruka ispitivanja faze II pomoću intravenskog vinorelbina u 33 i 46 pedijatrijskih pacijenata sa rekurentnim solidnim tumorima, uključujući rabdomiosarkom, neki drugi sarkom mekog tkiva, Ewing-ov sarkom, liposarkom, sinovijalni sarkom, fibrosarkom, kancer centralnog nervnog sistema, osteosarkom ili neuroblastom pri dozama od 30 do 33,75 mg/m2 D1 i D8 svake 3 nedelje ili jednom nedeljno u periodu od 6 nedelja svakih 8 nedelja nisu ukazali ni na kakvu značajnu kliničku aktivnost. Profil toksičnosti bio je sličan onom prijavljenom kod odraslih pacijenata. (videti odeljak 4.2.)

Nakon intravenske primene, profil promena koncentracija u krvi u funkciji vremena karakteriše tri- eksponencijalna kriva eliminacije. Terminalno poluvreme eliminacije bilo je u proseku oko 40 sati. Klirens krvi je visok, blizak hepatičkom protoku krvi i bio je u proseku 0,72 L/h/kg (interval: 0,32-1,26 L/h/kg), dok je volumen distribucije u stanju ravnoteže bio veliki, u proseku 21,2 L/kg, što govori o ekstenzivnoj distribuciji leka u tkiva. Vezivanje za proteine plazme je slabo (13,5%), ali je snažno vezivanje za ćelije krvi, posebno za trombocite (78%). Farmakokinetički parametri za intravenski primenjen vinorelbin pokazuju linearnost za doze vinorelbina do 45 mg/m².

Vinorelbin se uglavnom metaboliše putem CYP3A4, a glavni metabolit je 4-O-deacetil vinorelbin.

Renalna ekskrecija je mala (<20% doze) i čini je uglavnom osnovna supstanca. Ekskrecija putem žuči je najvažniji put eliminacije, i za metabolite i za neizmenjeni vinorelbin.

Efekti smanjene funkcije bubrega na raspoloživost vinorelbina nisu procenjivani, ali zbog slabe renalne ekskrecije smanjenje doze nije neophodno.

Kod pacijenata sa metastazama na jetri, srednji klirens vinorelbina se menjao samo kada je više od 75% jetre bilo zahvaćeno. Kod 6 pacijenata sa karcinomom i sa umerenom disfunkcijom jetre (bilirubin ≤2 x ULN i aminotransaminaze ≤5 x ULN) lečenih vinorelbinom do 25 mg/m² i 8 pacijenata sa karcinomom i sa teškom disfunkcijom jetre (bilirubin >2 x ULN i/ili aminotransaminaze >5 x ULN) lečenih vinorelbinom do 20 mg/m², srednji ukupni klirens u obe podgrupe bio je sličan klirensu kod pacijenata sa normalnom funkcijom jetre.

Međutim, ovi podaci ne moraju biti reprezentativni za pacijente sa smanjenim kapacitetom jetre za eliminaciju lekova i zbog toga je neophodan oprez kod pacijenata sa teškim oštećenjem funkcije jetre, kao i pažljivo praćenje hematoloških parametara (videti odeljke 4.2 i 4.4).

Pokazana je jaka povezanost između izloženosti krvi vinorelbinu i smanjenja broja leukocita ili polinuklearnih leukocita.

Mutageni i karcinogeni potencijal

U studijama na životinjama vinorelbin je izazivao aneuploidiju i poliploidiju. Može se pretpostaviti da vinorelbin takođe može da izazove genotoksična dejstva kod ljudi (aneuploidiju i poliploidiju). Rezultati koji se odnose na kancerogeni potencijal kod miševa i pacova bili su negativni ali testirane su samo male doze.

Studije reproduktivne toksičnosti

U studijama reproduktivne toksičnosti zabeležena su dejstva pri primeni subterapijskih doza. Zabeležene su embrio- i fetotoksičnost, kao što su zaostajanje u intrauterinom rastu i odložena osifikacija.

Teratogenost (fuzija pršljenova, nedostajuća rebra) je zabeležena pri primeni doza koje su bile toksične za majku. Osim toga, spermatogeneza i sekrecija prostate i semenih kesica bila je smanjena ali fertilitet kod pacova nije bio smanjen.

Bezbednosna farmakologija

Studije bezbednosne farmakologije sprovedene na psima i majmunima nisu otkrile bilo kakva neželjena dejstva na kardiovaskularni sistem.

Voda za injekcije.

Vinorelbin Ebewe, 10 mg/mL, koncentrat za rastvor za infuziju ne treba razblaživati sa alkalnim rastvorima (postoji rizik od precipitacije).

Lek se ne sme mešati sa drugim lekovima osim onih pomenutim u odeljku 6.6.

PVC, PE ili providno neutralno staklo ne absorbuje lek Vinorelbin Ebewe i ne utiče na njega.

3 godine

Rok upotrebe posle razblaživanja: Upotrebiti odmah. Rok upotrebe posle prvog otvaranja: Upotrebiti odmah.

Hemijska i fizička stabilnost proizvoda razblaženog sa 0,9% rastvorom natrijum-hlorida ili 5% rastvorom glukoze, potvrđeni su za period od 28 dana na temperaturi 2-8˚C ili 4 dana na temperaturi do 25˚C, ukoliko nije zaštićen od svetlosti.

Sa mikrobiološke tačke gledišta, razblaženi rastvor treba odmah primeniti. Ukoliko se ne upotrebi odmah, odgovornost za vreme i uslove čuvanje pre upotrebe preuzima korisnik, a ono normalno ne treba da bude duže od 24 sata na temperaturi od +2 do +8°C, osim ako je razblaživanje sprovedeno u kontrolisanim i validiranim aseptičnim uslovima.

Čuvati na temperaturi od 2 - 8°C, u frižideru, u originalnom pakovanju, radi zaštite od svetlosti i vlage. NE ZAMRZAVATI.

Za uslove čuvanja nakon razbalaživanja i prvog otvaranja leka, videti odeljak 6.3.

Unutrašnje pakovanje leka je staklena bočica (tip 1), sa sivim čepom obloženim fluoropolimerom, koji je prekriven poklopcem od aluminijuma koji ima kapicu od polipropilena.

Spoljašnje pakovanje je složiva kartonska kutija u kojoj se nalazi jedna staklena bočica i Uputstvo za lek.

Vinorelbin Ebewe koncentrat za rastvor za injekciju/infuziju od 10 mg/mL može se rablažiti bilo u fiziološkom rastvoru ili 5% rastvoru glukoze za infuziju. Količina rastvora za razblaživanje zavisi od načina primene. Kada se daje kao bolus injekcija, koncentrat za infuziju se razblažuje u 20-50 mL, a kada se daje kao infuzija, razblažuje se u 125 mL jednog od gore pomenutih rastvarača.

Sa mikrobiološke tačke gledišta, razblaženi rastvor treba odmah primeniti. Ukoliko se ne upotrebi odmah, odgovornost za vreme i uslove čuvanje pre upotrebe preuzima korisnik, a ono normalno ne treba da bude duže od 24 sata na temperaturi od +2 do +8°C, osim ako je razblaživanje sprovedeno u kontrolisanim i validiranim aseptičnim uslovima.

Sa aspekta hemijske i fizičke stabilnosti, maksimalno vreme čuvanja vinorelbin rastvora za infuziju koji je pripremljen u 5% rastvoru glukoze, odnosno 0,9% rastvoru natrijum hlorida iznosi 28 dana kada se čuva u frižideru ili na sobnoj temperaturi zaštićen od svetlosti.

Ukoliko se rastvor čuva na sobnoj temperaturi nezaštićen od svetlosti, stabilan je 4 dana. Razblažen rastvor za infuziju je bistar, bezbojan do bledožut rastvor.

Vinorelbin ne stupa u reakciju ni sa plastikom ni sa neutralnim bezbojnim staklom.

Uputstva za rukovanje: pripremu i primenu Vinorelbina Ebewe treba da vrši isključivo obučeno osoblje, a kao i kod svih citotoksičnih lekova treba preduzeti mere opreza kako bi se izbeglo izlaganje osoblja u toku trudnoće.

Pripremu rastvora za primenu treba vršiti u zoni određenoj za rukovanje, i treba raditi iznad poslužavnika koji se može oprati ili plastificiranog upijajućeg papira za jednokratnu upotrebu.

Treba voditi računa da se izbegne kontaminacija oka lekom, čime se izaziva teška iritacija oka ili čak ulkus rožnjače. Ukoliko dođe do izlaganja, oči odmah treba obilno prati fiziološkim rastvorom u trajanju od 15 minuta.

Svu neiskorišćenu količinu leka ili otpadnog materijala nakon njegove upotrebe treba ukloniti, u skladu sa važećim propisima.

Lek Vinorelbin Ebewe je indikovan za upotrebu kod odraslih pacijenata.

Lek Vinorelbin Ebewe je lek koji se koristi za lečenje raka i on pripada grupi lekova koji se nazivaju vinka- alkaloidi.

Lek Vinorelbin Ebewe se koristi za lečenje nekih tipova malignih tumora pluća i dojke.

• Ako ste alergični (preosetljivi) na vinorelbin ili druge vinka alkaloide, ili na bilo koju od pomoćnih supstanci ovog leka (navedene u odeljku 6)
• Ako imate ili ste nedavno imali tešku infekciju (unazad dve nedelje) ili ozbiljno smanjenje broja belih krvih zrnaca (neutropenija)
• Ako imate ozbiljno smanjen broj krvnih pločica (trombocita)
• Ako dojite
• Ukoliko ste žena u reproduktivnom dobu a ne koristite efikasnu kontracepciju
• U kombinaciji sa vakcinom protiv žute groznice

Ovaj lek je namenjen isključivo za intravensku primenu i ne sme se ubrizgavati u kičmu.

Upozorenja i mere opreza

Razgovarajte sa svojim lekarom ili farmaceutom pre nego što primite lek Vinorelbin Ebewe:

• Ako imate ili ste imali bolest srca koja uključuje smanjen dotok krvi u srce (ishemijska bolest srca, angina)
• Ako ste na terapiji zračenjem a terapijsko polje obuhvata jetru
• Ako imate simptome koji ukazuju na infekciju (povišena telesna temperatura, jeza, bol u grlu), odmah o tome obavestite svog lekara, tako da ukoliko je potrebno, sprovede odgovarajuće analize
• Ako imate oštećenje funkcije jetre
• Ukoliko treba da se vakcinišete. Treba da obavestite svog lekara o terapiji pre svake vakcinacije
• Ako primate lek protiv kancera koji se zove mitomicin C
• Ukoliko ste japanskog porekla obzirom da u tom slučaju možete biti podložniji javljanju problema sa plućima tokom terapije vinorelbinom.

Lek Vinorelbin Ebewe ne sme da dođe u kontakt sa očima jer postoji rizik teške iritacije, pa čak i pojave kornealnih

ulceracija. Ukoliko se to desi, odmah isperite oči fiziološkim rastvorom i obratite se oftalmologu.

Muškarci i žene koji se leče vinorelbinom treba da koriste neki efikasan vid kontracepcije tokom terapije. I muškarci i žene treba da pročitaju informacije koje su dole date u odeljcima Trudnoća i Dojenje.

Pre svake primene leka Vinorelbin Ebewe uzorak krvi će Vam biti uzet i biće uraditi analize. Ukoliko rezultati ne budu zadovoljavajući, vaša terapija će možda biti odložena i sprovedene dodatne kontrole dok se ove vrednosti ne normalizuju.

Drugi lekovi i Vinorelbin Ebewe

Obavestite Vašeg lekara ukoliko uzimate, donedavno ste uzimali ili ćete možda uzimati bilo koje druge lekove.

Ovo je posebno važno ukoliko koristite neke od sledećih lekova:

• druge lekove koji mogu uticati na koštanu srž, npr. lekove za lečenje karcinoma
• karbamazepin, fenitoin i fenobarbiton (lekove koji se koriste za lečenje epilepsije)
• antibiotike kao što su rifampicin, eritromicin, klaritromicin, telitromicin
• kantarion (Hypericum perforatum)
• ketokonazol i itrakonazol (lekovi koji se koriste za lečenje gljivičnih infekcija)
• antivirusne lekove za lečenje HIV infekcije, npr. ritonavir (inhibitori HIV proteaze)
• nefazodon (lek koji se koristi za lečenje depresije)
• ciklosporin i takrolimus (lekovi koji smanjuju aktivnost imunog sistema)
• druge lekove koji se koriste u terapiji karcinoma kao što su mitomicin C, cisplatin, lapatinib
• lekove za razređivanje krvi, npr. varfarin
• vakcinu protiv žute groznice i druge vakcine sa živim oslabljenim virusima. Obavestite Vašeg lekara ako Vam je potrebna bilo kakva vakcina budući da može prouzrokovati ozbiljne neželjene reakcije kada se primenjuje tokom lečenja lekom Vinorelbin Ebewe.

Trudnoća, dojenje i plodnost

Ukoliko ste trudni ili dojite, mislite da ste trudni ili planirate trudnoću, obratite se Vašem lekaru ili farmaceutu za savet pre nego što uzmete ovaj lek.

Lek Vinorelbin Ebewe se ne sme davati trudnicama jer može da prouzrokuje teška oštećenja ploda.

Ako ste žena u reproduktivnom periodu morate koristiti odgovarajuću metodu kontracepcije tokom lečenja i do 3 meseca nakon prestanka lečenja. Ako tokom lečenja ostanete trudni, morate odmah obavestiti svog lekara. Ako ste trudni ili ako zatrudnite tokom terapije lekom Vinorelbin Ebewe, preporučuje se genetsko savetovanje.

Ako ste muškarac, ne bi trebalo da ostvarujete očinstvo u toku terapije lekom Vinorelbin Ebewe i do 6 meseca nakon prestanka lečenja ovim lekom. Takođe postoji rizik da lek Vinorelbin Ebewe dovede do neplodnosti pa ćete možda želeti da potražite savet o konzervisanju sperme pre početka terapije.

Pre početka terapije treba prekinuti dojenje, jer nije poznato da li se lek Vinorelbin Ebewe izlučuje u majčino mleko i na taj način utiče na bebu. Pitajte svog lekara ili farmaceuta za savet pre nego što uzmete bilo koji lek.

Upravljanje vozilima i rukovanje mašinama

Savetuje se oprez zbog mogućih neželjenih dejstava.

.

Lek Vinorelbin Ebewe ćete primati pod nadzorom lekara specijaliste za ovu vrstu terapije.

Preporučena doza je

Doziranje zavisi od stanja zbog kojeg ste na terapiji, od Vašeg odgovora na terapiju kao i od drugih lekova koje dobijate. Vaše opšte stanje i odgovor na terapiju biće pod strogim nadzorom pre, u toku i posle terapije vinorelbinom.

Uobičajena doza leka Vinorelbin Ebewe je 25-30 mg/m² telesne površine koja će vam biti data jednom nedeljno.

Stariji pacijenti

Kliničko iskustvo nije utvrdilo značajne razlike s obzirom na to kako stariji pacijenti reaguju na vinorelbin, međutim moguće je da neki stariji pacijenti budu osetljiviji na ovaj lek.

Pacijenti sa oštećenjem funkcije jetre

Doziranje će biti smanjeno ako imate teško oštećenje funkcije jetre.

Pacijenti sa oštećenjem funkcije bubrega

Doziranje neće biti smanjeno kod pacijenata sa oštećenjem funkcije bubrega.

Primena kod dece

Bezbednost i efikasnost kod dece mlađe od 18 godina nije utvrđena, zbog toga se primena ne preporučuje

Način i primene

Ovaj lek pre primene treba razblažiti rastvorom natrijum hlorida ili glukoze i on se daje u vidu injekcije u venu tokom 6-10 minuta ili putem infuzije tokom 20-30 minuta. Nakon primene ovog leka rastvor natrijum hlorida će se koristiti za ispiranje vene.

Ako ste primili više leka Vinorelbin Ebewe nego što treba

Budući da ćete ovaj lek primati dok ste u bolnici, nije verovatno da ćete ga dobiti premalo ili previše, međutim, obratite se Vašem lekaru ili farmaceutu ako imate bilo kakvih nedoumica.

Kao i svi lekovi, ovaj lek može da prouzrokuje neželjena dejstva, iako ona ne moraju da se jave kod svih pacijenata koji uzimaju ovaj lek.

Ozbiljna neželjena dejstva – odmah se obratite lekaru ukoliko se pojavi neko od sledećih neželjenih dejstava:

Povremena neželjena dejstva (mogu da se jave kod najviše 1 na 100 pacijenata koji uzimaju lek):

Teške infekcije sa otkazivanjem funkcije različitih organa ili sepsom (infekcija krvi). Kratak dah, suženje disajnih puteva (bronhospazam).

Retka neželjena dejstva (mogu da se jave kod najviše 1 na 1000 pacijenata koji uzimaju lek):

bol u grudima koji može da se širi u zadnji deo vrata i ruku, zbog nedovoljnog dotoka krvi u srce (angina pektoris). Srčani udar (infarkt miokarda).

Nepoznata učestalost (ne može se proceniti na osnovu dostupnih podataka):

Raširene i teške alergijske reakcije, simptomi mogu da uključuju iznenadno zviždanje u grudima, otok usana, jezika i grla ili tela, otežano gutanje osip, ošamućenost, nesvesticu (anafilaksa/anafilaktički šok/anafilaktoidna reakcija).

Ovo su veoma ozbiljna neželjena dejstva. Može Vam biti potrebna hitna medicinska pomoć.

Ostala neželjena dejstva – ukoliko se javi bilo koje od sledećih neželjenih dejstava što pre se obratite svom lekaru:

Veoma česta neželjena dejstva (mogu da se jave kod više od 1 na 10 pacijenata koji uzimaju lek):

Smanjen broj belih krvnih zrnaca, koji može da poveća rizik od infekcije. Smanjen broj crvenih krvnih zrnaca (anemija), zbog koje možete osećati umor. Gubitak dubokih tetivnih refleksa. Slabost donjih ekstremiteta. Zapaljenje usta ili grla. Mučnina i povraćanje. Zatvor (opstipacija). Povećanje vrednosti testova funkcije jetre. Gubitak kose. Crvenilo (eritem), osećaj pečenja, diskoloracija vena i/ili upala vena (lokalni flebitis) na mestu injekcije.

Česta neželjena dejstva (mogu da se jave kod najviše 1 na 10 pacijenata koji uzimaju lek):

Infekcije (bakterijske, virusne ili gljivične) u telu (respiratorni, urinarni ili digestivni sistem, a moguće i drugi sistemi) sa simptomima kao što su povišena telesna temperatura, bolovi i drhtavica. Smanjen broj krvnih pločica (rizik od krvarenja). Proliv. Bol u mišićima i zglobovima, uključujući bol u vilici. Promena funkcije bubrega (povišene vrednosti kreatinina). Slabost, umor, povišena telesna temperatura, bol na različitim mestima u telu (u grudima ili na mestu gde se nalazi tumor).

Povremena neželjena dejstva (mogu da se jave kod najviše 1 na 100 pacijenata koji uzimaju lek):

Jak osećaj trnjenja (parestezija). Snižen krvni pritisak (hipotenzija). Talasi vrućine i hladnoća perifernih delova tela.

Retka neželjena dejstva (mogu da se jave kod najviše 1 na 1000 pacijenata koji uzimaju lek):

Smanjena koncentracija natrijuma u krvi što može dovesti do pojave simptoma umora, konfuzije, trzaja mišića i kome.

Promene srčane aktivnosti (EKG promene). Značajno sniženje krvnog pritiska ili kolaps. Bolest pluća (intersticijalna pneumopatija). Upala pankreasa. Paralitička blokada creva (ileus). Reakcije na koži kao što su osip, svrab i koprivnjača. Nekroza na mestu injekcije.

Veoma retka neželjena dejstva (mogu da se jave kod najviše 1 na 10000 pacijenata koji uzimaju lek): Infekcija krvi (sepsa) koja može biti opasna po život. Snažni otkucaji srca, ubrzani otkucaji srca, poremećaji srčanog ritma.

Nepoznata učestalost (ne može se proceniti na osnovu dostupnih podataka):

Opšta infekcija u kombinaciji sa smanjenjem broja belih krvnih ćelija (neutropenijska sepsa). Smanjenje broja belih krvnih ćelija sa povišenom telesnom temperaturom (febrilna neutropenija). Smanjenje broja belih i crvenih krvnih ćelija kao i krvnih pločica.

Smanjena koncentracija natrijuma zbog prevelike proizvodnje hormona koji uzrokuje zadržavanje tečnosti što dovodi do slabosti, umora ili konfuzije (SIADH sindrom). Smanjen apetit (anoreksija). Crvenilo (eritem) ruku i stopala.

Kao i drugi vinka alkaloidi, vinorelbin je lek koji može da dovede do umerenog stvaranja plikova.

Obzirom da može doći do promena u krvi, Vaš lekar će možda želeti da uzme uzorke Vaše krvi kako bi to kontrolisao (smanjen broj belih krvnih ćelija, anemija i/ili smanjen broj krvnih pločica, uticaj na funkciju jetre ili bubrega i balans elektrolita u Vašem telu.

Prijavljivanje neželjenih reakcija

Ukoliko Vam se ispolji bilo koja neželjena reakcija, potrebno je da o tome obavestite lekara,farmaceuta ili medicinsku sestru. Ovo uključuje i svaku moguću neželjenu reakciju koja nije navedena u ovom uputstvu. Prijavljivanjem neželjenih reakcija možete da pomognete u proceni bezbednosti ovog leka. Sumnju na neželjene reakcije možete da prijavite Agenciji za lekove i medicinska sredstva Srbije (ALIMS):

Agencija za lekove i medicinska sredstva Srbije Nacionalni centar za farmakovigilancu Vojvode Stepe 458, 11221 Beograd

Republika Srbija

website: www.alims.gov.rs

e-mail: nezeljene.reakcije@alims.gov.rs

Čuvati lek van vidokruga i domašaja dece.

Ne smete koristiti lek Vinorelbin Ebewe posle isteka roka upotrebe naznačenog na etiketi na bočici i kartonskoj kutiji nakon „Važi do:“. Datum isteka roka upotrebe se odnosi na poslednji dan navedenog meseca.

Čuvati na temperaturi od 2 - 8°C, u frižideru, u originalnom pakovanju, radi zaštite od svetlosti i vlage. NE ZAMRZAVATI.

Rok upotrebe posle razblaživanja: Upotrebiti odmah. Rok upotrebe posle prvog otvaranja: Upotrebiti odmah.

Hemijska i fizička stabilnost proizvoda razblaženog sa 0,9% rastvorom natrijum-hlorida ili 5% rastvorom glukoze, potvrđeni su za period od 28 dana na temperaturi 2-8˚C ili 4 dana na temperaturi do 25˚C, ukoliko nije zaštićen od svetlosti.

Sa mikrobiološke tačke gledišta, razblaženi rastvor treba odmah primeniti. Ukoliko se ne upotrebi odmah, odgovornost za vreme i uslove čuvanje pre upotrebe preuzima korisnik, a ono normalno ne treba da bude duže od 24 sata na temperaturi od +2 do +8°C, osim ako je razblaživanje sprovedeno u kontrolisanim i validiranim aseptičnim uslovima.

Neupotrebljivi lekovi se predaju apoteci u kojoj je istaknuto obaveštenje da se u toj apoteci prikupljaju neupotrebljivi lekovi od građana. Neupotrebljivi lekovi se ne smeju bacati u kanalizaciju ili zajedno sa komunalnim otpadom. Ove mere će pomoći u zaštiti životne sredine.

Aktivna supstanca je vinorelbin.

1 mL koncentrata za rastvor za infuziju sadrži 10 mg vinorelbina (u obliku vinorelbin-tartarata). Jedna bočica od 1 mL sadrži 10 mg vinorelbina (u obliku vinorelbin-tartarata)

Jedna bočica od 5 mL sadrži 50 mg vinorelbina (u obliku vinorelbin-tartarata) Pomoćna supstanca je: voda za injekcije.

Kako izgleda lek Vinorelbin Ebewe i sadržaj pakovanja

Bistar, bezbojan do bledožut rastvor.

Razblaženi rastvor za infuziju je bistar, bezbojan do bledožut rastvor

Unutrašnje pakovanje leka je staklena bočica (tip 1), sa sivim čepom obloženim fluoropolimerom, koji je prekriven poklopcem od aluminijuma koji ima kapicu od polipropilena.

Spoljašnje pakovanje je složiva kartonska kutija u kojoj se nalazi jedna staklena bočica i Uputstvo za lek.

Nosilac dozvole i proizvođač Nosilac dozvole:

PREDSTAVNIŠTVO SANDOZ PHARMACEUTICALS D.D. BEOGRAD

Kneginje Zorke 2, Beograd

Proizvođač:

EBEWE PHARMA GES.M.B.H NFG. KG,

Mondseestrasse 11, Unterach am Attersee, Austria

Ovo uputstvo je poslednji put odobreno

Jul, 2019.

Režim izdavanja leka:

Lek se može upotrebljavati samo u stacionarnoj zdravstvenoj ustanovi.

Broj i datum dozvole:

Vinorelbin Ebewe, 10 mg/mL: 515-01-02880-18-001 od 04.07.2019.

Vinorelbin Ebewe, 50 mg/5 mL: 515-01-02882-18-001 od 04.07.2019.

< >

Terapijske indikacije

Vinorelbin je indikovan kod odraslih u terapiji:

• Nemikrocelularnog karcinoma pluća (nesitnoćelijski karcinom) (3. i 4. stadijum).
• Kao samostalni lek u terapiji karcinoma dojke sa metastazama (4. stadijum), kada se terapija koja uključuje antracikline i taksane pokazala neuspešnom ili nije bila odgovarajuća.

Doziranje i način primene

Primena: isključivo intravenska primena nakon odgovarajućeg rastvaranja.

Intratekalna primena je kontraindikovana i može biti fatalna.

Za uputstvo o pripremi leka pre upotrebe i druga uputstva za rukovanje lekom, videti odeljak Posebne mere opreza pri odlaganju materijala koji treba odbaciti nakon primene leka (i druga uputstva za rukovanje lekom).

Vinorelbin, koncentrat za rastvor za infuziju, treba primenjivati pod nadzorom lekara koji ima iskustvo u primeni citostatske terapije.

Doziranje

Nemikroćelijski karcinom pluća

Ako se daje u obliku monoterapije, uobičajena doza iznosi 25-30 mg/m2 jednom nedeljno.

Ako se daje u obliku polihemioterapije, doza i učestalost primene zavise od terapijskog protokola. Uobičajena doza je 25-30mg/m2, dok je učestalost primene ograničena na dane jedan i pet svake treće nedelje, ili dane jedan i osam svake treće nedelje u zavisnosti od protokola.

Uznapredovali karcinom dojke ili karcinom dojke sa metastazama

Uobičajena doza je 25-30 mg/m2 jednom nedeljno.

Maksimalna pojedinačno data tolerantna doza je: 35,4 mg/m2 površine tela. Stariji pacijenti

Kliničko iskustvo nije zabeležilo značajne razlike između starijih pacijenata s obzirom na stopu odgovora, iako se veća osetljivost kod nekih od tih pacijenata ne može isključiti. Uzrast ne menja farmakokinetiku vinorelbina.

Pacijenti sa oštećenjem funkcije jetre

Farmakokinetika vinorelbina nije promenjena kod pacijenata sa umerenim ili teškim oštećenjem funkcije jetre. Ipak kao mera opreza preporučuje se smanjena doza od 20 mg/m2 i pažljivo praćenje hematoloških parametara kod pacijenata sa teškim oštećenjem funkcije jetre (videti odeljak Posebna upozorenja i mere opreza pri upotrebi leka. i odeljak 5.2 u Sažetku karakteristika leka).

Pacijenti sa oštećenjem funkcije bubrega

S obzirom na slabo izlučivanje putem bubrega, nema farmakokinetičke osnove za smanjenje doze vinorelbina kod pacijenata sa insuficijencijom bubrega.

Pedijatrijska populacija

Bezbednost i efikasnost kod dece nije utvrđena, zbog toga se primena ne preporučuje. Način primene

Isključivo za intravensku primenu

Za instrukcije o rastvaranju leka pre upotrebe pogledati odeljak Posebne mere opreza pri odlaganju materijala koji treba odbaciti nakon primene leka (i druga uputstva za rukovanje lekom).

Lek Vinorelbin Ebewe, 10 mg/mL, koncentrat za rastvor za infuziju, može da se primenjuje u laganom bolusu tokom (6-10 minuta) posle razblaživanja u 20-50 mL izotoničnog rastvora natrijum-hlorida 9 mg/mL (0,9%), rastvor za injekciju ili glukoze 50 mg/mL (5% ), rastvor za injekciju ili kao kratkotrajna infuzija tokom 20-30 minuta posle razblaživanja u 125 mL izotoničnog rastvora natrijum-hlorida ili 50 mg/mL (5% ) glukoze rastvora za injekcije. Davanje rastvora mora uvek da bude praćeno ispiranjem vene sa najmanje 250 mL natrijum hlorida 9 mg/mL (0,9%) rastvorom za injekciju direktno u venu.

Kontraindikacije

• Intratekalna primena je kontraindikovana
• Preosetljivost na aktivnu supstancu ili druge vinka alkaloide ili na bilo koju od pomoćnih supstanci navedenih u odeljku Lista pomoćnih supstanci
• Broj neutrofilnih granulocita <1500/mm³ ili teška trenutna ili skorašnja infekcija (u vremenskom intervalu kraćem od 2 nedelje)
• Broj trombocita ispod 100000/mm³
• Dojenje treba prekinuti u toku terapije vinorelbinom (videti odeljak Plodnost, trudnoća i dojenje)
• Žene u reproduktivnom dobu koje ne koriste efikasna sredstva za kontracepciju (videti odeljke Posebna upozorenja i mere opreza pri upotrebi leka i Plodnost, trudnoća i dojenje)
• Istovremena primena sa vakcinom protiv žute groznice (videti odeljak Interakcije sa drugim lekovima i druge vrste interakcija)

Posebna upozorenja i mere opreza pri upotrebi leka

Isključivo za intravensku upotrebu. Lek Vinorelbin Ebewe treba davati strogo pod nadzorom lekara sa iskustvom u hemioterapiji.

Terapija lekom Vinorelbin Ebewe zahteva pažljivo hematološko praćenje (određivanje koncentracije hemoglobina i broja leukocita, neutrofila i trombocita pre svake primene, jer je supresija hematopoeznog sistema najveći rizik u toku terapije vinorelbinom.

Neželjena reakcija koja ograničava doziranje vinorelbina je neutropenija. Ona nije kumulativna, broj neutrofila je najniži između 7 i 14 dana nakon primene, a normalizuje se unutar 5 do 7 dana. Ukoliko je broj neutrofila manji od 1500/mm³ i/ili broj trombocita manji od 100000/mm³, terapiju treba odložiti do oporavka.

Ukoliko se kod pacijenta pojave znaci ili simptomi infekcije, odmah treba uraditi dijagnostičku obradu.

Intersticijalna bolest pluća je češće beležena kod populacije japanskog porekla. Treba biti posebno oprezan kod ove populacije.

Poseban oprez je neophodan pri primena leka kod pacijenata sa ishemičnim oboljenjem srca u anamnezi (videti odeljak Plodnost, trudnoća i dojenje).

Klinički značaj smanjene sposobnosti jetre da eliminiše ovaj lek nije definisana. Iz tog razloga se ne mogu dati precizne preporuke vezane za dozu. Međutim, u farmakokinetičkim studijama najviša primenjena doza kod pacijenata sa teškom disfunkcijom jetre bila je 20 mg/m2 (videti odeljak 5.2 u Sažetku karakteristika leka). Kod pacijenata sa teškim oštećenjem funkcije jetre se preporučuje oprez a potrebno je i pažljivo praćenje hematoloških parametara. Smanjenje doze takođe može biti potrebno (videti odeljak Doziranje i način primene).

Vinorelbin Ebewe, 10 mg/mL, koncentrat za rastvor za infuziju ne treba primenjivati istovremeno sa radioterapijom, ukoliko terapijsko polje obuhvata jetru.

Vinorelbin Ebewe, 10 mg/mL, koncentrat za rastvor za infuziju ne sme doći u kontakt sa očima; postoji rizik od teške iritacije, pa čak i pojave kornealnih ulceracija, ukoliko se lek raspršuje pod pritiskom. U slučaju kontakta, oko treba odmah isprati fiziološkim rastvorom i obratiti se oftalmologu.

Primena ovog leka istovremeno sa vakcinom protiv žute groznice je posebno kontraindikovana pa se istovremena primena vinorelbina i drugih oslabljenih živih vakcina ne preporučuje.

Snažni inhibitori ili induktori CYP3A4 enzima mogu da utiču na koncentraciju vinorelbina pa zato treba biti oprezan (videti odeljak Interakcije sa drugim lekovima i druge vrste interakcija, Interakcije specifične za vinorelbin), a ne preporučuje se ni njegova primena u kombinaciji sa fenitoinom (kao ni drugih citotoksičnih lekova) i itrakonazolom (kao ni drugih vinka alkaloida).

Za informacije o trudnoći, dojenju i plodnosti pogledajte odeljak Plodnost, trudnoća i dojenje.

Kako bi se izbegao rizik od bronhospazma – posebno pri kombinovanoj terapiji sa mitomicinom C, može se razmotriti odgovarajuća profilaksa. Pacijente koji se leče ambulantno treba obavestiti da ukoliko se javi dispneja o tome treba odmah obavestiti lekara.

Obzirom na nizak nivo bubrežne ekskrecije, ne postoji farmakokinetička osnova za smanjenje doze kod pacijenata sa oštećenjem funkcije bubrega, videti odeljak Doziranje i način primene.

Interakcije sa drugim lekovima i druge vrste interakcija

Interakcije specifične za sve citostatike

Zbog povećanog rizika od tromboze kod tumora, primena antikoagulanasa je česta. Velika intra-individualna razlika u sposobnosti koagulacije kao i potencijalne interakcije između oralnih antikoagulanasa i hemioterapije karcinoma, ukoliko se donese odluka da se pacijent leči oralnim antikoagulansima, zahteva češće kontrolisanje INR (internacionalnog normalizovanog odnosa).

Istovremena primena je kontraindikovana

Vakcina protiv žute groznice: postoji rizik od generalizovane vakcinalne bolesti (videti odeljak Kontraindikacije)

Istovremena primena se ne preporučuje

Vakcine sa živim atenuiranim virusima: (za vakcinu protiv žute groznice videti: istovremena primena je kontraindikovana): rizik od generalizovane vakcinalne bolesti koji može da bude sa smrtnim ishodom. Taj rizik povećan je u slučaju imunosupresije uzrokovane osnovnim oboljenjem. Ukoliko je raspoloživa, preporučuje se primena inaktivirane vakcine (poliomielitis) (videti odeljak Posebna upozorenja i mere opreza pri upotrebi leka).

Fenitoin: postoji rizik pogoršanja konvulzija usled smanjene resorpcije fenitoina u digestivnom sistemu zbog primene citotoksičnog leka ili rizik od povećane toksičnosti ili gubitka delotvornosti citotoksičnog leka zbog povećanog hepatičkog metabolizma fenitoina.

Istovremenu primenu sledećih lekova treba razmotriti

Ciklosporin, takrolimus: prekomerna imunosupresija sa rizikom od limfoproliferacije.

Interakcije specifične za vinka alkaloide

Istovremena primena se ne preporučuje

Itrakonazol: povećana neurotoksična dejstva vinka alkaloida, usled njihovog smanjenog hepatičkog metabolizma.

Istovremenu primenu treba razmotriti

Mitomicin C: Povećan je rizik od razvoja bronhospazma i dispneje, a u retkim slučajevima prijavljen je i razvoj intersticijalnog pneumonitisa.

Obzirom da su vinka alkaloidi poznati kao supstrat za P-glikoprotein, a u odsustvu specifičnih studija, potreban je oprez kada se vinorelbin 10 mg/mL koncentrat za rastvor za infuziju kombinuje sa jakim modulatorima ovog membranskog transportnog proteina.

Interakcije specifične za vinorelbin:

Primena vinorelbina u kombinaciji sa lekovima za koje se zna da su toksični za koštanu srž povećava mogućnost razvoja mijelosupresije.

CYP3A4 je glavni enzim uključen u metabolizam vinorelbina, a kombinacija sa nekim lekom koji indukuje (kao što su fenitoin, fenobarbital, karbamazepin, Hypericum perforatum) ili inhibira (kao što su itrakonazol, ketokonazol, inhibitori HIV proteaze, eritromicin, klaritromicin, telitromicin, nafazodon) ovaj koenzim može da utiče na koncentracije vinorelbina) (videti odeljak Posebna upozorenja i mere opreza pri upotrebi leka).

Kombinacija vinorelbin - cisplatin (veoma česta kombinacija) ne pokazuje bilo kakvu interakciju vezanu za farmakološke parametre vinorelbina. Međutim, prijavljena je viša incidenca granulocitopenije kod pacijenata koji dobijaju kombinovanu terapiju sa vinorelbinom i cisplatinom nego kod onih koji dobijaju samo vinorelbin.

Sugerisano je povećanje incidence neutropenije gradusa 3/4 kada su intravenski bili primenjivani vinorelbin i lapatinib u jednom kliničkom ispitivanju faze I. U ovom ispitivanju, preporučena doza intravenski primenjenog vinorelbina u 3-nedeljnom režimu, 1. i 8. dana bila je 22,5 mg/m2 kada se kombinovao sa lapatinibom od 1000 mg. Ova vrsta kombinacije mora se primenjivati sa oprezom.

Plodnost, trudnoća i dojenje

Trudnoća

Nema dovoljno raspoloživih podataka o upotrebi vinorelbina kod trudnica. Studije na životinjama su pokazale embriotoksičnost i teratogenost (videti odeljak 5.3 u Sažetku karakteristika leka). Na osnovu rezultata studija na životinjama i farmakološkog dejstva ovog leka, postoji potencijalni rizik od embriotoksičnosti i fetalnih abnormalnosti

Vinorelbin zato ne treba koristiti tokom trudnoće osim ukoliko to nije indikovano i ukoliko očekivana korist jasno ne nadmašuje potencijalni rizik. Ukoliko do trudnoće dođe tokom terapije, pacijentkinju treba obavestiti o rizicima kojima je izloženo nerođeno dete i treba je pažljivo pratiti. Treba razmotriti mogućnost genetskog savetovanja.

Žene u reproduktivnom dobu

Žene u reproduktivnom dobu treba da primenjuju efikasnu kontracepciju tokom lečenja i do 3 meseca nakon završetka lečenja vinorelbinom.

Dojenje

Nije poznato da li se vinorelbin izlučuje u humano mleko. Izlučivanje vinorelbina u majčino mleko nije ispitivano u studijama na životinjama. Kako se ne može isključiti rizik po odojče, neophodno je prekinuti dojenje pre početka terapije vinorelbinom.

Plodnost

Muškarcima koji su na terapiji vinorelbinom savetuje se da ne ostvaruju očinstvo tokom lečenja i do 6 meseci (a najmanje 3 meseca) nakon završetka terapije. Pre početka terapije muškarce treba takođe

posavetovati o mogućnosti konzervisanja sperme, jer može doći do ireverzibilnog infertiliteta nakon terapije vinorebinom.

Uticaj leka na sposobnost upravljanja vozilima i rukovanja mašinama

Nisu sprovedene studije o uticaju leka na sposobnost upravljanja vozilima i rukovanja mašinama. Na osnovu farmakodinamskog profila, vinorelbin ne utiče na sposobnost upravljanja vozilima i rukovanja mašinama. Ipak, oprez je neophodan kod pacijenata koji se leče lekom vinorelbin imajući u vidu opisana neželjena dejstva ovog leka.

Neželjena dejstva

Neželjena dejstva koja su prijavljivana češće nego samo u izolovanim slučajevma su dole navedena prema klasi sistema organa i učestalosti. Učestalosti su definisane prema sledećim kriterijumima:

Veoma često (≥1/10), često (≥ 1/100 do <1/10), povremeno (≥1/1000 do <1/100), retko (≥1/10000 do

<1/1000), veoma retko (<1/10000). Dodatne neželjene reakcije zabeležene tokom postmarketinškog perioda su dodate prema MedDRA klasifikaciji a njihova učestalost je definisana kao nepoznata.

Najčešće prijavljivane neželjene reakcije na lek su depresija koštane srži sa neutropenijom, anemija, neurološki poremećaji, gastrointestinalna toksičnost sa mučninom, povraćanjem, stomatitisom i zatvorom, prolazno povišene vrednosti testova funkcije jetre, alopecija i lokalni flebitis.

Detaljne informacije o neželjenim reakcijama: Reakcije su opisane prema klasifikaciji SZO:

(gradus 1 = G1, gradus 2= G2, gradus 3= G3, gradus 4=G4, gradus 1-4 =G1-4, gradus 1-2=G1-2, grade 3- 4=G3-4).

Kao i drugi vinka alkaloidi, vinorelbin ima umeren potencijal za stvaranje vezikula. Prijavljivanje neželjenih reakcija

Prijavljivanje sumnji na neželjene reakcije posle dobijanja dozvole za lek je važno. Time se omogućava kontinuirano praćenje odnosa koristi i rizika leka. Zdravstveni radnici treba da prijave svaku sumnju na neželjene reakcije na ovaj lek Agenciji za lekove i medicinska sredstva Srbije (ALIMS):

Agencija za lekove i medicinska sredstva Srbije Nacionalni centar za farmakovigilancu Vojvode Stepe 458, 11221 Beograd

Republika Srbija

fax: +381 (0)11 39 51 131

website: www.alims.gov.rs

e-mail: nezeljene.reakcije@alims.gov.rs

Predoziranje

Simptomi

Predoziranje može da dovede do teške depresije koštane srži sa povišenom telesnom temperaturom i infekcijom. Prijavljeni su i slučajevi paralitičkog ileusa. Preporučuje se simptomatska terapija koja podrazumeva transfuziju krvi i terapuju antibioticima širokog spektra. Ne postoji poznati specifični antidot.

Postupak u hitnim slučajevima

Kako ne postoji specifičan antidot koji se može primeniti pri predoziranju vinorelbinom koji se daje intravenski, neophodne su simptomatske mere, kao što su na primer:

• stalna kontrola vitalnih znakova i pažljivo praćenje pacijenta
• dnevna kontrola krvne slike da bi se na vreme uočila potreba za transfuzijom krvi, faktora rasta i da bi se na vreme uočila potreba za intenzivnom negom i da bi se sveo na minimum rizik od infekcije
• preduzimanje mera da se smanji mogućnost razvoja paralitičkog ileusa
• kontrola sistema cirkulacije i funkcije jetre
• u slučaju komplikacija koje su posledica infekcije u terapiju se uključuju i antibiotici širokog spektra

Antidot

Ne postoji poznat antidot za predoziranje vinorelbinom

Lista pomoćnih supstanci

Voda za injekcije.

Inkompatibilnost

Vinorelbin Ebewe, 10 mg/mL, koncentrat za rastvor za infuziju ne treba razblaživati sa alkalnim rastvorima (postoji rizik od precipitacije).

Lek se ne sme mešati sa drugim lekovima osim onih pomenutim u odeljku Posebne mere opreza pri odlaganju materijala koji treba odbaciti nakon primene leka (i druga uputstva za rukovanje lekom).

PVC, PE ili providno neutralno staklo ne absorbuje lek Vinorelbin Ebewe i ne utiče na njega.

Rok upotrebe

3 godine

Rok upotrebe posle razblaživanja: Upotrebiti odmah. Rok upotrebe posle prvog otvaranja: Upotrebiti odmah.

Hemijska i fizička stabilnost proizvoda razblaženog sa 0,9% rastvorom natrijum-hlorida ili 5% rastvorom glukoze, potvrđeni su za period od 28 dana na temperaturi 2-8˚C ili 4 dana na temperaturi do 25˚C, ukoliko nije zaštićen od svetlosti.

Sa mikrobiološke tačke gledišta, razblaženi rastvor treba odmah primeniti. Ukoliko se ne upotrebi odmah, odgovornost za vreme i uslove čuvanje pre upotrebe preuzima korisnik, a ono normalno ne treba da bude duže od 24 sata na temperaturi od +2 do +8°C, osim ako je razblaživanje sprovedeno u kontrolisanim i validiranim aseptičnim uslovima.

Posebne mere opreza pri čuvanju

Čuvati na temperaturi od 2 - 8°C, u frižideru, u originalnom pakovanju, radi zaštite od svetlosti i vlage. NE ZAMRZAVATI.

Za uslove čuvanja nakon razbalaživanja i prvog otvaranja leka, videti odeljak Rok upotrebe.

Priroda i sadržaj pakovanja

Unutrašnje pakovanje leka je staklena bočica (tip 1), sa sivim čepom obloženim fluoropolimerom, koji je prekriven poklopcem od aluminijuma koji ima kapicu od polipropilena.

Spoljašnje pakovanje je složiva kartonska kutija u kojoj se nalazi jedna staklena bočica i Uputstvo za lek.

Posebne mere opreza pri odlaganju materijala koji treba odbaciti nakon primene leka (i druga uputstva za rukovanje lekom)

Vinorelbin Ebewe koncentrat za rastvor za injekciju/infuziju od 10 mg/mL može se rablažiti bilo u fiziološkom rastvoru ili 5% rastvoru glukoze za infuziju. Količina rastvora za razblaživanje zavisi od načina primene. Kada se daje kao bolus injekcija, koncentrat za infuziju se razblažuje u 20-50 mL, a kada se daje kao infuzija, razblažuje se u 125 mL jednog od gore pomenutih rastvarača.

Sa mikrobiološke tačke gledišta, razblaženi rastvor treba odmah primeniti. Ukoliko se ne upotrebi odmah, odgovornost za vreme i uslove čuvanje pre upotrebe preuzima korisnik, a ono normalno ne treba da bude duže od 24 sata na temperaturi od +2 do +8°C, osim ako je razblaživanje sprovedeno u kontrolisanim i validiranim aseptičnim uslovima.

Sa aspekta hemijske i fizičke stabilnosti, maksimalno vreme čuvanja vinorelbin rastvora za infuziju koji je pripremljen u 5% rastvoru glukoze, odnosno 0,9% rastvoru natrijum hlorida iznosi 28 dana kada se čuva u frižideru ili na sobnoj temperaturi zaštićen od svetlosti.

Ukoliko se rastvor čuva na sobnoj temperaturi nezaštićen od svetlosti, stabilan je 4 dana. Razblažen rastvor za infuziju je bistar, bezbojan do bledožut rastvor.

Vinorelbin ne stupa u reakciju ni sa plastikom ni sa neutralnim bezbojnim staklom.

Uputstva za rukovanje: pripremu i primenu Vinorelbina Ebewe treba da vrši isključivo obučeno osoblje, a kao i kod svih citotoksičnih lekova treba preduzeti mere opreza kako bi se izbeglo izlaganje osoblja u toku trudnoće.

Pripremu rastvora za primenu treba vršiti u zoni određenoj za rukovanje, i treba raditi iznad poslužavnika koji se može oprati ili plastificiranog upijajućeg papira za jednokratnu upotrebu.

Treba voditi računa da se izbegne kontaminacija oka lekom, čime se izaziva teška iritacija oka ili čak ulkus rožnjače. Ukoliko dođe do izlaganja, oči odmah treba obilno prati fiziološkim rastvorom u trajanju od 15 minuta.

Svu neiskorišćenu količinu leka ili otpadnog materijala nakon njegove upotrebe treba ukloniti, u skladu sa važećim propisima.