Vumerity® 231mg gastrorezistentna kapsula, tvrda

Lek Vumerity je indikovan za lečenje odraslih pacijenata sa relapsno-remitentnom multiplom sklerozom (videti odeljak 5.1 za važne informacije o populacijama za koje je utvrđena efikasnost).

Lečenje treba započeti pod nadzorom lekara sa iskustvom u lečenju multiple skleroze. Doziranje

Početna doza je 231 mg dvaput na dan. Nakon 7 dana dozu treba povećati na preporučenu dozu održavanja od 462 mg dvaput na dan (videti odeljak 4.4).

Privremeno smanjenje doze na 231 mg dvaput na dan može smanjiti nalete vrućine i gastrointestinalne neželjene reakcije. U roku od mesec dana potrebno je nastaviti s preporučenom dozom od 462 mg dvaput na dan.

Ako pacijent propusti dozu, ne sme da uzme dvostruku dozu. Pacijent sme da uzme propuštenu dozu samo ako će razmak između doza biti 4 sata. U suprotnom, pacijent treba da sačeka vreme kada prema rasporedu uzima sledeću dozu.

Posebne populacije Starije osobe

Na osnovu podataka iz nekontrolisanih ispitivanja, čini se da je bezbednosni profil diroksimelfumarata kod pacijenata starosti ≥55 godina sličan bezbednosnom profilu kod pacijenata mlađih od 55 godina. U

kliničkim ispitivanjima sa diroksimelfumaratom, izloženost pacijenata starosti od 65 i više godina bila je ograničena i nije bio uključen dovoljan broj pacijenata starosti od 65 i više godina kako bi se utvrdilo da li oni reaguju drugačije od mlađih pacijenata (videti odeljak 5.2). Na osnovu mehanizma delovanja aktivne supstance, nema teorijskih razloga za prilagođavanje doze kod starijih osoba.

Oštećenje funkcije bubrega

Kod pacijenata sa oštećenjem funkcije bubrega nije potrebno prilagođavanje doze (videti odeljak 5.2). Dugoročna bezbednost diroksimelfumarata nije ispitivana kod pacijenata sa umerenim ili teškim oštećenjem funkcije bubrega (videti odeljke 4.4 i 5.2).

Oštećenje funkcije jetre

Kod pacijenata s oštećenjem funkcije jetre nije potrebno prilagođavanje doze (videti odeljke 4.4 i 5.2). Diroksimelfumarat nije ispitivan kod pacijenata sa oštećenjem funkcije jetre.

Pedijatrijska populacija

Bezbednost i efikasnost leka Vumerity kod dece i adolescenata uzrasta od 10 do manje od 18 godina još nisu utvrđene.

Nema relevantne primene leka Vumerity kod dece mlađe od 10 godina za indikaciju relapsno-remitentne multiple skleroze.

Način primene

Za oralnu primenu.

Kapsule treba progutati cele i u neoštećenom stanju. Kapsule se ne smeju drobiti ili žvakati, a sadržaj se ne sme posipati po hrani jer acidorezistentni omotač kapsule sprečava iritirajuće dejstvo na creva.

Lek Vumerity se može uzimati s hranom ili bez nje (videti odeljak 5.2). Kod pacijenata koji imaju nalete vrućine ili gastrointestinalne neželjene reakcije uzimanje leka Vumerity sa hranom može poboljšati podnošljivost (videti odeljke 4.4 i 4.8).

Preosetljivost na aktivnu supstancu diroksimelfumarat ili na bilo koju od pomoćnih supstanci navedenih u odeljku 6.1 ili druge estre fumarne kiseline (videti odeljak 4.5).

Suspektna ili potvrđena progresivna multifokalna leukoencefalopatija (PML).

Pri oralnoj primeni, diroksimelfumarat i dimetilfumarat se metabolišu u monometilfumarat (videti odeljak 5.2). Očekuje se da su rizici povezani sa diroksimelfumaratom slični onima koji su prijavljeni za dimetilfumarat, iako nisu svi rizici navedeni u nastavku primećeni specifično za diroksimelfumarat.

Krvne/laboratorijske analize

U kliničkim ispitivanjima kod pacijenata lečenih dimetilfumaratom primećene su promene u laboratorijskim analizama bubrega (videti odeljak 4.8). Nisu poznate kliničke implikacije tih promena. Preporučuje se da se vrše procene funkcije bubrega (npr. koncentracija kreatinina i uree u krvi i analiza urina) pre početka lečenja lekom Vumerity, nakon 3 i 6 meseci lečenja, zatim svakih 6 do 12 meseci, i onda kada je klinički indikovano.

Lečenje dimetilfumaratom može za posledicu da ima oštećenje funkcije jetre izazvano lekom, uključujući povećanje vrednosti enzima jetre (≥ 3 puta iznad gornje granice normalnih (uobičajenih) vrednosti (GGN) i povećanje vrednosti ukupnog bilirubina (≥ 2 GGN). Te promene mogu da nastupe odmah, nakon nekoliko nedelja ili nakon dužeg vremena. Nestanak neželjenih reakcija primećen je nakon prekida terapije. Preporučuju se procene vrednosti aminotransferaza (npr. alanin aminotransferaze (ALT), aspartat aminotransferaze (AST)) i ukupnog bilirubina u serumu pre početka lečenja i tokom lečenja ako je klinički indikovano.

Kod pacijenata na terapiji diroksimelfumaratom može da se razvije limfopenija (videti odeljak 4.8). Pre početka lečenja neophodno je uraditi kompletnu krvnu sliku, uključujući broj limfocita. Ako se utvrdi da je broj limfocita ispod uobičajenog raspona, treba uraditi detaljnu procenu mogućih uzroka pre početka lečenja.

Lek Vumerity nije ispitivan kod pacijenata sa već postojećim malim brojem limfocita, pa je potreban oprez pri lečenju takvih pacijenata. Lečenje ne sme da se započne kod pacijenata sa teškom limfopenijom (broj limfocita <0,5 x 109/L).

Nakon početka terapije, na svaka 3 meseca mora se sprovoditi laboratorijska analiza kompletne krvne slike, uključujući broj limfocita.

Zbog povećanog rizika od progresivne multifokalne leukoencefalopatije (PML) kod pacijenata sa limfopenijom, preporučuju se sledeće dodatne mere opreza:

• Lečenje je potrebno prekinuti kod pacijenata sa dugotrajnom teškom limfopenijom (broj limfocita

< 0,5 × 109/L) koja traje duže od 6 meseci.

• Kod pacijenata sa trajnim umerenim smanjenjima apsolutnog broja limfocita ≥ 0,5 × 109/L do < 0,8 × 109/L duže od 6 meseci, potrebno je ponovo proceniti odnos koristi i rizika lečenja.
• Kod pacijenata sa brojem limfocita manjim od vrednosti DGN-a (donje granice normalnih vrednosti) definisane referentnim rasponom laboratorije u kojoj su vršene analize, preporučuje se redovno praćenje apsolutnog broja limfocita. Treba razmotriti dodatne faktore koji bi mogli dodatno da povećaju pojedinačni rizik od PML-a (videti odeljak o PML-u u nastavku).

Broj limfocita treba pratiti do oporavka (videti odeljak 5.1). Nakon oporavka i u nedostatku drugih opcija za lečenje, odluku o tome da li ponovo započeti lečenje lekom Vumerity nakon prekida terapije treba zasnovati na kliničkoj proceni.

Snimanje magnetnom rezonancom (MR)

Pre početka lečenja treba da bude dostupan početni MR nalaz (obično urađen tokom prethodna 3 meseca), kao referentni nalaz. Potrebu za daljim pregledima MR-om treba uzeti razmotriti u skladu sa nacionalnim i lokalnim preporukama. Snimanje MR-om može se razmatrati kao deo pojačanog praćenja kod pacijenata za koje se smatra da imaju povećan rizik od PML-a. U slučaju kliničke sumnje na PML, treba odmah uraditi snimanje MR-om u dijagnostičke svrhe.

Progresivna multifokalna leukoencefalopatija (PML)

PML je zabeležen kod pacijenata koji se leče dimetilfumaratom (videti odeljak 4.8). PML je oportunistička infekcija koju izaziva virus John Cunningham (JCV), a može biti sa smrtnim ishodom ili dovesti do teškog invaliditeta.

Do pojave PML-a došlo pri primeni dimetilfumarata i drugih lekova koji sadrže fumarate u prisustvu limfopenije (broj limfocita manji od donje granice normalnih vrednosti [DGN]). Čini se da dugotrajna umerena do teška limfopenija uz primenu dimetilfumarata povećava rizik od PML-a, ali rizik se ne može isključiti ni kod pacijenata sa blagom limfopenijom.

Dodatni faktori koji bi mogli doprineti povećanju rizika od PML-a u stanju limfopenije su sledeći:

• trajanje terapije lekom Vumerity. Slučajevi PML-a pojavili su se nakon približno 1 do 5 godina

lečenja dimetilfumaratom, iako tačna povezanost sa trajanjem lečenja nije poznata;

• značajno smanjenje broja T ćelija CD4+ i posebno CD8+ koje su važne za imunološku odbranu (videti odeljak 4.8) i
• prethodne imunosupresivne ili imunomodulatorne terapije (videti u nastavku).

Lekari moraju da procene stanje pacijenata da bi utvrdili da li simptomi upućuju na neurološki poremećaj i, ako upućuju, jesu li ti simptomi tipični za multiplu sklerozu ili možda upućuju na PML.

Na prvi znak ili simptom koji upućuje na PML, potrebno je prekinuti lečenje lekom Vumerity i uraditi odgovarajuće dijagnostičke analize, uključujući utvrđivanje prisustva DNK JCV-a u cerebrospinalnoj tečnosti metodom kvantitativne lančane reakcije polimeraze (engl. polymerase chain reaction, PCR). Simptomi PML-a mogu da budu slični onima kod relapsa MS-a. Tipični simptomi povezani s PML-om su raznovrsni, razvijaju se u roku od nekoliko dana do nedelja, a uključuju progresivnu slabost na jednoj strani tela ili nespretnost udova, poremećaje vida i promene u razmišljanju, pamćenju i orijentaciji, što dovodi do smetenosti i promene karaktera. Lekari moraju da obrate posebnu pažnju na simptome koji upućuju na PML, a koje pacijent možda neće sam primetiti. Pacijente takođe treba savetovati da obaveste svog partnera ili negovatelje o svom lečenju, jer oni mogu primetiti simptome kojih pacijent nije svestan.

PML se može pojaviti samo u prisustvu JCV infekcije. Potrebno je uzeti u obzir da uticaj limfopenije na tačnost testiranja na anti-JCV antitela u serumu nije ispitan kod pacijenata koji se leče dimetilfumaratom ili lekom Vumerity. Potrebno je imati na umu i to da negativan test na anti-JCV antitela (uz uobičajen broj limfocita) ne isključuje mogućnost naknadne infekcije JCV-om.

Ako se kod pacijenata razvije PML, potrebno je trajno prekinuti lečenje lekom Vumerity. Prethodno lečenje imunosupresivnim ili imunomodulatornim lekovima

Nisu sprovedena ispitivanja kako bu se utvrdila efikasnost i bezbednost diroksimelfumarata prilikom prelaska pacijenata sa druge terapije koja modifikuje tok bolesti. Prethodna imunosupresivna terapija može da doprinese razvoju PML-a.

Slučajevi PML-a su zabeleženi kod pacijenata koji su prethodno lečeni natalizumabom, za koji je PML utvrđeni rizik. Lekari moraju imati na umu da slučajevi PML-a do kojih je došlo nakon nedavnog prekida lečenja natalizumabom možda nemaju limfopeniju.

Uz to, do većine potvrđenih slučajeva PML-a povezanih sa dimetilfumaratom došlo je kod pacijenata koji su prethodno primali imunomodulatornu terapiju.

Kod prelaska pacijenata sa druge terapije koja modifikuje tok bolesti na lek Vumerity, treba uzeti u obzir poluvreme eliminacije i način delovanja druge terapije kako bi se izbegao aditivni imunološki efekat uz istovremeno smanjenje rizika od reaktivacije MS-a. Preporučljivo je uraditi kompletnu krvnu sliku pre početka lečenja i redovno tokom lečenja (videti Krvne/laboratorijske analize u tekstu iznad).

Teško oštećenje funkcije bubrega

Dugoročna bezbednost primene diroksimelfumarata nije ispitivana kod pacijenata sa umerenim ili teškim oštećenjem funkcije bubrega. Zbog toga je pri razmatranju lečenja takvih pacijenata potrebno primenjivati mere opreza (videti odeljke 4.2 i 5.2).

Teško oštećenje funkcije jetre

Diroksimelfumarat nije ispitivan kod pacijenata sa teškim oštećenjem funkcije jetre. Stoga je pri razmatranju lečenja takvih pacijenata potrebno primenjivati mere opreza (videti odeljke 4.2 i 5.2).

Teško aktivno gastrointestinalno oboljenje

Diroksimelfumarat nije ispitivan kod pacijenata sa teškim aktivnim gastrointestinalnim oboljenjem. Stoga je pri razmatranju lečenja takvih pacijenata potrebno primenjivati mere opreza.

Naleti vrućine

U pivotalnim kliničkim ispitivanjima dimetilfumarata, 3 od ukupno 2560 pacijenata lečenih dimetilfumaratom imali su ozbiljne simptome naleta vrućine koje su verovatno bile reakcije preosetljivosti ili anafilaktične reakcije. Te neželjene reakcije nisu bile životno ugrožavajuće, ali je zbog njih bila potrebna hospitalizacija. Lekari koji propisuju lek i pacijenti treba da obrate pažnju na tu mogućnost u slučaju pojave teških reakcija naleta vrućine povezanih sa lekom Vumerity (videti odeljke 4.2, 4.5 i 4.8).

Podaci iz ispitivanja na zdravim dobrovoljcima upućuju na to da je nalet vrućine povezan sa dimetilfumaratom najverovatnije posredovan prostaglandinima. Kratkotrajno lečenje dozom od 75 mg acetilsalicilne kiseline bez acidorezistentne obloge može imati povoljan efekat kod pacijenata sa nepodnošljivim naletima vrućine (videti odeljak 4.5). U dva ispitivanja sprovedena kod zdravih dobrovoljaca smanjila se učestalost i težina naleta vrućine tokom perioda doziranja.

Anafilaktičke reakcije

Nakon stavljanja leka u promet prijavljeni su slučajevi anafilakse/anafilaktoidne reakcije nakon primene dimetilfumarata. Simptomi mogu da uključuju dispneju, hipoksiju, hipotenziju, angioedem, osip ili urtikariju. Mehanizam kojim dimetilfumarat izaziva anafilaksu nije poznat. Te reakcije uglavnom nastaju nakon prve doze, ali se takođe mogu pojaviti u bilo kom trenutku tokom lečenja, te mogu biti ozbiljne i životno ugrožavajuće. Pacijentima se mora savetovati da prestanu sa uzimanjem leka Vumerity i da potraže hitnu medicinsku pomoć ako osete znakove ili simptome anafilakse. Ne treba ponovo početi sa lečenjem (videti odeljak 4.8).

Infekcije

U placebom kontrolisanim ispitivanjima faze 3 sa dimetilfumaratom, incidenca infekcija (60% u odnosu na 58%) i ozbiljnih infekcija (2% u odnosu na 2%) bila je slična kod pacijenata lečenih dimetilfumaratom ili onih koji su dobijali placebo.

Diroksimelfumarat pokazuje imunomodulatorna svojstva (videti odeljak 5.1).

Pacijentima koji uzimaju lek Vumerity treba savetovati da obaveste lekara o simptomima infekcije. Ako se kod pacijenta razvije ozbiljna infekcija, potrebno je razmotriti privremeni prekid lečenja i ponovo proceniti odnos koristi i rizika pre nastavka terapije. Pacijenti sa ozbiljnim infekcijama ne smeju započeti lečenje sve dok infekcija ne bude izlečena.

Nije primećena povećana incidenca ozbiljnih infekcija kod pacijenata lečenih dimetilfumaratom sa brojem limfocita < 0,8 × 109/L ili < 0,5 × 109/L (videti odeljak 4.8). Ako se terapija lekom Vumerity nastavi uz prisutnu umerenu do tešku produženu limfopeniju, ne može se isključiti rizik od oportunističke infekcije, uključujući PML (videti odeljak o PML-u).

Herpes zoster infekcije

Tokom primene diroksimelfumarata i dimetilfumarata zabeleženi su slučajevi herpes zostera. Većina slučajeva povezana sa dimetilfumaratom nije bila ozbiljne prirode, međutim, prijavljeni su i ozbiljni slučajevi, uključujući diseminovani oblik herpes zostera, očni herpes zoster, ušni herpes zoster, herpes zoster infekciju nervnog sistema, meningoencefalitis izazvan virusom herpes zoster te meningomijelitis izazvan virusom herpes zoster. Ovi događaji se mogu pojaviti u bilo kom trenutku tokom lečenja. Pacijente treba pratiti zbog moguće pojave znakova i simptoma herpes zostera, naročito ako je istovremeno prisutna i limfocitopenija. U slučaju pojave herpes zostera, potrebno je primeniti

odgovarajuće lečenje. Kod pacijenata sa ozbiljnim infekcijama potrebno je razmotriti privremeni prekid lečenja dok se infekcija ne izleči (videti odeljak 4.8).

Početak lečenja

Lečenje treba započeti postepeno kako bi se smanjila učestalost naleta vrućine i gastrointestinalnih neželjenih reakcija (videti odeljak 4.2).

Fankonijev sindrom

Prijavljeni su slučajevi Fankonijevog sindroma povezani sa primenom leka koji sadrži dimetilfumarat u kombinaciji sa drugim estrima fumarne kiseline. Rano dijagnostikovanje Fankonijevog sindroma i prekid lečenja lekom Vumerity važni su za sprečavanje nastanka oštećenja funkcije bubrega i osteomalacije, jer je ovaj sindrom obično reverzibilan. Njegovi najvažniji znakovi su: proteinurija, glikozurija (uz uobičajene koncentracije šećera u krvi), hiperaminoacidurija i fosfaturija (moguće prisutna istovremeno sa hipofosfatemijom). Progresija može uključivati simptome kao što su poliurija, polidipsija i slabost proksimalnih mišića. U retkim slučajevima može se pojaviti hipofosfatemična osteomalacija sa nelokalizovanim bolovima u kostima, povećanim vrednostima alkalne fosfataze u serumu i stres prelomima.

Važno je imati na umu da se Fankonijev sindrom može pojaviti i bez povećanih vrednosti kreatinina ili smanjene brzine glomerulske filtracije. U slučaju pojave nejasnih simptoma, potrebno je uzeti u obzir Fankonijev sindrom i uraditi odgovarajuće analize.

Tokom lečenja potrebno je izbegavati istovremenu primenu drugih estara fumarne kiseline (topikalnu ili sistemsku).

Lek Vumerity se ne sme primenjivati istovremeno sa dimetilfumaratom.

Potencijalni rizici interakcija nisu utvrđeni u in vitro i/ili in vivo ispitivanjima inhibicije transportera, in vitro ispitivanjima inhibicije i indukcije CYP-a ili ispitivanjima vezivanja diroksimelfumarata i njegovih glavnih metabolita, aktivnog metabolita monometilfumarata (MMF) i neaktivnog metabolita 2- hidroksietil sukcinimida (HES) za proteine.

Iako nisu sprovedena ispitivanja sa diroksimelfumaratom, in vitro ispitivanja indukcije CYP-a nisu pokazala interakciju dimetilfumarata i oralnih kontraceptiva. U jednom in vivo ispitivanju, istovremena primena dimetilfumarata sa kombinovanim oralnim kontraceptivom (norgestimat i etinil estradiol) nije značajno promenila izloženost oralnim kontraceptivima. Iako nisu sprovedena ispitivanja interakcija sa oralnim kontraceptivima koji sadrže druge progestagene, ne očekuje se uticaj diroksimelfumarata na izloženost tim kontraceptivima.

Diroksimelfumarat nije ispitivan u kombinaciji s antineoplastičnim ili imunosupresivnim terapijama pa je stoga potreban oprez tokom istovremene primene. U kliničkim ispitivanjima MS-a, istovremeno lečenje relapsa kratkotrajnom intravenskom primenom kortikosteroida nije bilo povezano sa klinički relevantnim porastom infekcije.

Tokom terapije lekom Vumerity može se razmotriti istovremena vakcinacija neživim vakcinama prema nacionalnom programu vakcinacije. U kliničkom ispitivanju koje je uključilo ukupno 71 pacijenta sa relapsno-remitentnom multiplom sklerozom, kod pacijenata koji su primali dimetilfumarat u dozi od 240 mg dvaput dnevno najmanje 6 meseci (n = 38) ili nepegilovani interferon najmanje 3 meseca (n = 33) razvijen je uporediv imunski odgovor (definisan kao povećanje titra posle vakcinacije za ≥ 2 puta u odnosu na onaj pre vakcinacije) na toksoid tetanusa (anamnestički antigen) i polisaharidnu konjugovanu vakcinu protiv meningokoka grupe C (novi antigen), dok je imunološki odgovor na različite serotipove nekonjugovane 23-valentne polisaharidne pneumokokne vakcine (antigen nezavisan od T-ćelija) varirao u

obe terapijske grupe. Pozitivan imunski odgovor definisan kao povećanje titra antitela za ≥ 4 puta na te tri vakcine postignut je kod manjeg broja pacijenata u obe terapijske grupe. Zabeležen je nešto veći broj pacijenata sa odgovorom na toksoid tetanusa i pneumokokni polisaharid serotipa 3 u grupi koja je primala nepegilovani interferon.

Nema dostupnih kliničkih podataka o efikasnosti i bezbednosti živih oslabljenih vakcina kod pacijenata koji uzimaju lek Vumerity. Žive vakcine mogu da predstavljaju povećan rizik od kliničke infekcije i ne smeju se davati pacijentima, osim u izuzetnim slučajevima kada se smatra da je ovaj potencijalni rizik manji od rizika za pojedinca ako se ne vakciniše.

Dokazi dobijeni ispitivanjem sprovedenim kod zdravih dobrovoljaca upućuju na to da je nalet vrućine povezan sa dimetilfumaratom najverovatnije posredovan prostaglandinima. U dva ispitivanja sa dimetilfumaratom koja su sprovedena kod zdravih dobrovoljaca, primena 325 mg (ili ekvivalenta) acetilsalicilne kiseline bez acidorezistentne opne 30 minuta pre dimetilfumarata, tokom 4 dana odnosno 4 nedelje doziranja, nije promenila farmakokinetički profil dimetilfumarata.

Kod pacijenata sa relapsno-remitentnom MS-om, pre nego što se acetilsalicilna kiselina primeni istovremeno sa lekom Vumerity potrebno je razmotriti moguće rizike povezane sa terapijom acetilsalicilnom kiselinom. Dugotrajna (> 4 nedelje) neprekidna primena acetilsalicilne kiseline nije ispitivana (videti odeljke 4.4 i 4.8).

Istovremena terapija nefrotoksičnim lekovima (kao što su aminoglikozidi, diuretici, nesteroidni antiinflamatorni lekovi ili litijum) može da poveća mogućnost bubrežnih neželjenih reakcija (npr. proteinurije, videti odeljak 4.8) kod pacijenata koji uzimaju lek Vumerity (videti odeljak 4.4).

Pedijatrijska populacija

Ispitivanja interakcija lekova izvođena su samo kod odraslih osoba.

Trudnoća

Nema podataka ili su podaci o primeni diroksimelfumarata kod trudnica ograničeni. Ispitivanja sprovedena na životinjama pokazala su reproduktivnu toksičnost (videti odeljak 5.3). Ne preporučuje se korišćenje leka Vumerity tokom trudnoće niti kod žena u reproduktivnom periodu koje ne koriste odgovarajuću kontracepciju (videti odeljak 4.5). Lek Vumerity se može primenjivati tokom trudnoće samo ako je to jasno potrebno i ako potencijalna korist opravdava potencijalni rizik za fetus.

Dojenje

Nije poznato da li se diroksimelfumarat ili njegovi metaboliti izlučuju u majčino mleko. Ne može se isključiti rizik za novorođenčad/odojčad. Potrebno je odlučiti da li prekinuti dojenje ili prekinuti lečenje lekom Vumerity, uzimajući u obzir korist dojenja za dete i korist lečenja za ženu.

Plodnost

Nema podataka o uticajima leka Vumerity na plodnost kod ljudi. Podaci dobijeni ispitivanjima sprovedenim na životinjama sa diroksimelfumaratom nisu pokazala štetan uticaj na plodnost mužjaka ili ženki (videti odeljak 5.3).

Lek Vumerity nema ili ima zanemarljiv uticaj na sposobnost upravljanja vozilima i rukovanja mašinama.

Sažetak bezbednosnog profila

Pri oralnoj primeni, diroksimelfumarat i dimetilfumarat se brzo metabolišu u monometilfumarat, pre nego što dospeju u sistemsku cirkulaciju, pa su neželjene reakcije oba leka nakon metabolisanja slične.

Najčešće neželjene reakcije na dimetilfumarat bile su naleti vrućine (35%) i gastrointestinalni događaji (tj. proliv 14%, mučnina 12%, bol u abdomenu 10%, bol u gornjem delu abdomena 10%). Najčešće prijavljene neželjene reakcije koje su dovele do prekida lečenja kod pacijenata lečenih dimetilfumaratom bile su naleti vrućine (3%) i gastrointestinalni događaji (4%).

Tabelarni prikaz neželjenih reakcija

Neželjene reakcije koje su češće zabeležene kod pacijenata na terapiji dimetilfumaratom u poređenju sa pacijentima koji su primali placebo u dva pivotalna placebom kontrolisana klinička ispitivanja faze 3 i nakon stavljanja leka u promet navedene su u Tabeli 1.

Neželjene reakcije su prikazane kao MedDRA preporučeni pojmovi prema MedDRA klasifikaciji sistema organa. Incidenca neželjenih reakcija prikazana je prema sledećim kategorijama: vrlo često (≥ 1/10), često (≥ 1/100 i < 1/10), povremeno (≥ 1/1000 i < 1/100), retko (≥ 1/10000 i < 1/1000), vrlo retko (< 1/10000) i nepoznato (učestalost se ne može proceniti iz dostupnih podataka).

Tabela 1: Neželjene reakcije

1 Za više informacija videti odeljak „Opis odabranih neželjenih reakcija“

2 Limfopenija je u nekontrolisanom, otvorenom ispitivanju faze 3 sa diroksimelfumaratom prijavljena s učestalošću „vrlo često“

Opis odabranih neželjenih reakcija

Naleti crvenila

U placebom kontrolisanim ispitivanjima dimetilfumarata, incidenca naleta crvenila (34% u odnosu na 5%) i naleta vrućine (7% u odnosu na 2%) bila je veća kod pacijenata lečenih dimetilfumaratom u dozi od 240 mg dvaput na dan nego kod onih koji su primali placebo. Naleti crvenila obično su opisani kao naleti crvenila ili vrućine, ali mogu da uključuju i druge promene (npr. toplotu, crvenilo, svrab i osećaj žarenja). Događaji naleta vrućine obično se pojave rano u toku lečenja (uglavnom u prvom mesecu), a kod pacijenata kod kojih se pojave, ti događaji mogu nastaviti da se ponavljaju na mahove tokom lečenja dimetilfumaratom. Kod većine takvih pacijenata, događaji naleta crvenila bili su blage ili umerene težine. Sveukupno 3% pacijenata lečenih dimetilfumaratom prekinulo je lečenje zbog naleta crvenila. Incidenca ozbiljnih naleta crvenila, koji se mogu okarakterisati kao generalizovani eritem, osip i/ili pruritus, zabeležena je kod manje od 1% pacijenata lečenih dimetilfumaratom (videti odeljke 4.2, 4.4 i 4.5).

U dvostruko slepom ispitivanju faze 3 sa diroksimelfumaratom (videti odeljak 5.1), naleti crvenila i naleti toplote zabeleženi su kod 32,8% odnosno 1,6% pacijenata lečenih diroksimelfumaratom, kao i kod 40,6% odnosno 0,8% pacijenata lečenih dimetilfumaratom. Nije bilo ozbiljnih događaja naleta crvenila ili prekida lečenja zbog naleta crvenila.

Gastrointestinalne neželjene reakcije

Incidenca gastrointestinalnih događaja bila je veća kod pacijenata lečenih dimetilfumaratom nego kod onih koji su primali placebo (npr. proliv [14% u odnosu na 10%], mučnina [12% u odnosu na 9%], bol u gornjem delu abdomena [10% u odnosu na 6%], bol u abdomenu [9% u odnosu na 4%], povraćanje [8% u odnosu na 5%] i dispepsija [5% u odnosu na 3%]). Gastrointestinalni događaji obično se pojave rano u toku lečenja (uglavnom tokom prvog meseca), a kod pacijenata kod kojih se pojave, ti događaji se mogu nastaviti da se ponavljaju na mahove tokom lečenja dimetilfumaratom. Kod većine pacijenata kod kojih su se pojavili, ti gastrointestinalni događaji su bili blage ili umerene težine. Četiri procenta (4%) pacijenata lečenih dimetilfumaratom prekinulo je lečenje zbog gastrointestinalnih događaja. Incidenca ozbiljnih gastrointestinalnih događaja, uključujući gastroenteritis i gastritis, bila je 1% kod pacijenata lečenih dimetilfumaratom (videti odeljak 4.4).

Gastrointestinalne neželjene reakcije prijavljene u kliničkom ispitivanju sprovedenom sa diroksimelfumaratom i dimetilfumaratom opisane su u odeljku 5.1.

Funkcija jetre

Na osnovu podataka iz ispitivanja dimetilfumarata kontrolisanih placebom, većina pacijenata sa povećanim vrednostima enzima jetre - transaminaza imala je vrednosti < 3 puta iznad gornje granice normalnih vrednosti (GGN). Veća incidenca povećanih vrednosti transaminaza jetre kod pacijenata lečenih dimetilfumaratom u odnosu na placebo primećena je uglavnom tokom prvih 6 meseci lečenja. Povećanje vrednosti alanin aminotransferaze i aspartat aminotransferaze ≥ 3 puta GGN, primećeno je kod 5% odnosno 2% pacijenata koji su primali placebo, kao i kod 6% i 2% pacijenata lečenih dimetilfumaratom.

Do prekida lečenja zbog povećanih vrednosti transaminaza jetre došlo je kod < 1% pacijenata, i to slično kod pacijenata lečenih dimetilfumaratom i onih koji su primali placebo. Povećanja vrednosti transaminaza

≥ 3 puta GGN uz istovremena povećanje vrednosti ukupnog bilirubina > 2 puta GGN, što ukazuje na oštećenje funkcije jetre izazvano lekom, nisu zabeležena tokom ispitivanja kontrolisanih placebom, ali su prijavljena uz primenu dimetilfumarata nakon stavljanja leka u promet, a povukla su se sa prestankom lečenja.

Limfopenija

U otvorenom, nekontrolisanom ispitivanju faze 3 sa diroksimelfumaratom, lečenje je prekinuto kod pacijenata sa potvrđenim brojem limfocita < 0,5 × 109/L u trajanju ≥ 4 nedelje.

U placebom kontrolisanim ispitivanjima dimetilfumarata, većina pacijenata (> 98%) imala je uobičajene vrednosti limfocita pre početka lečenja. Pri lečenju dimetilfumaratom, srednja vrednost broja limfocita smanjivala se tokom prve godine, nakon čega je usledio plato. U proseku se broj limfocita smanjio otprilike za 30% od početne vrednosti. Srednja vrednost broja limfocita i medijana ostali su u granicama normalnih vrednosti. Vrednosti broja limfocita <0,5 × 109/L uočene su kod <1% pacijenata koji su primali placebo i kod 6% pacijenata lečenih dimetilfumaratom. Broj limfocita <0,2 × 109/L uočen je kod 1 pacijenta lečenog dimetilfumaratom i kod nijednog pacijenta koji je dobijao placebo.

U kliničkim ispitivanjima (kontrolisanim i nekontrolisanim), 41% pacijenata lečenih dimetilfumaratom imalo je limfopeniju (definisanu u tim ispitivanjima kao <0,91 × 109/L). Blaga limfopenija (broj limfocita ≥0,8 × 109/L do < 0,91 × 109/L) zabeležena je kod 28% pacijenata, umerena limfopenija (broj limfocita ≥0,5 × 109/L do < 0,8 × 109/L) u trajanju od najmanje šest meseci zabeležena je kod 11% pacijenata, a teška limfopenija (broj limfocita <0,5 × 109/L) u trajanju od najmanje šest meseci zabeležena je kod 2% pacijenata. U grupi sa teškom limfopenijom, uz nastavak terapije, broj limfocita je u većini slučajeva ostao <0,5 × 109/L.

Pored toga, u prospektivnom nekontrolisanom ispitivanju sprovedenom nakon stavljanja leka u promet, u

48. nedelji lečenja dimetilfumaratom (n = 185), broj T ćelija CD4+ smanjio se umereno (broj ćelija od

≥0,2 × 109/L do <0,4 × 109/L) ili ozbiljno (<0,2 × 109/L) kod do 37% odnosno 6% pacijenata, dok su T ćelije CD8+ češće bile smanjene kod do 59% pacijenata sa brojem ćelija <0,2 × 109/L i 25% pacijenata sa brojem ćelija <0,1 × 109/L.

U kontrolisanim i nekontrolisanim kliničkim studijama, pacijenti koji su prekinuli terapiju dimetilfumaratom sa brojem limfocita ispod donje granice normale (DGN), praćeni su do povratka broja limfocita na DGN (videti odeljak 5.1).

Infekcije, uključujući PML i oportunističke infekcije

Uz primenu dimetilfumarata zabeleženi su slučajevi infekcije JCV-om koja je izazvala PML (videti odeljak 4.4). PML može da bude sa smrtnim ishodom ili da izazove težak invaliditet. U jednom od kliničkih ispitivanja, kod jednog pacijenta koji je uzimao dimetilfumarat razvio se PML uz postojanje dugotrajne teške limfopenije (broj limfocita najčešće <0,5 × 109/L tokom 3,5 godine) sa smrtnim ishodom. Do pojave PML-a došlo je i nakon stavljanja leka u promet u prisustvu umerene i blage limfopenije (>0,5 × 109/L do

analize).

U nekoliko slučajeva PML-a u kojima su podgrupe T ćelija određene u vreme dijagnoze PML-a, broj T ćelija CD8+ bio je smanjen na <0,1 × 109/L, dok je smanjenje broja T ćelija CD4+ variralo (od <0,05 do 0,5 × 109/L) i bilo u korelaciji sa sveukupnom težinom limfopenije (od <0,5 x 109/L do

Shodno tome, odnos ćelija CD4+/CD8+ kod tih pacijenata je bio povećan.

Čini se da uz primenu dimetilfumarata, a takođe i diroksimelfumarata, dugotrajna umerena do teška limfopenija povećava rizik od PML-a, međutim PML se razvio i kod pacijenata sa blagom limfopenijom koji su lečeni dimetilfumaratom. Osim toga, većina slučajeva PML-a nakon stavljanja leka u promet zabeležena je kod pacijenata starosti > 50 godina.

Uz primenu dimetilfumarata prijavljeni su slučajevi infekcija herpes zosterom. U dugotrajnom produžetku kliničkog ispitivanja u kojem je dimetilfumaratom lečeno 1736 pacijenata sa multiplom sklerozom, kod 5% pacijenata došlo je do jedne ili više pojava infekcije herpes zosterom koje su većinom bile blage do umerene težine. Kod većine ispitanika, uključujući i one kod kojih je infekcija herpes zosterom bila ozbiljna, broj limfocita bio je iznad DGN-a. Kod većine pacijenata s istovremenim brojem limfocita manjim od DGN-a, limfopenija je ocenjena kao umerena ili teška. U periodu nakon stavljanja leka u promet, u većini slučajeva infekcija herpes zosterom nije bila ozbiljna i primenom terapije se povukla. Podaci o apsolutnom broju limfocita (ABL) kod pacijenata sa infekcijom herpes zosterom iz perioda nakon stavljanja leka u promet su ograničeni. Međutim, u vreme prijave limfopenije, većina pacijenata je imala umerenu (≥ 0,5 × 109/L do < 0,8 × 109/L) ili tešku (<0,5 × 109/L do 0,2 × 109/L) limfopeniju (videti odeljak 4.4).

Laboratorijska odstupanja

U placebom kontrolisanim ispitivanjima dimetilfumarata, izmereni ketoni u urinu (1+ ili više) bili su veći kod pacijenata lečenih dimetilfumaratom (45%) nego kod onih koji su primali placebo (10%). U kliničkim ispitivanjima nisu primećene nepovoljne kliničke posledice.

Vrednosti 1,25-dihidroksivitamina D smanjivale su se kod pacijenata lečenih dimetilfumaratom u odnosu na placebo (medijana procentnog smanjenja od početne vrednosti nakon 2 godine bio je 25% odnosno 15%), a vrednosti paratireoidnog hormona (PTH) povećali su se kod pacijenata lečenih dimetilfumaratom u odnosu na placebo (medijana procentnog povećanja od početne vrednosti nakon 2 godine bio je 29% odnosno 15%). Srednje vrednosti za oba parametra ostale su u rasponu uobičajenih vrednosti.

Prolazno povećanje srednje vrednosti broja eozinofila zabeleženo je tokom prva 2 meseca terapije dimetilfumaratom.

Pedijatrijska populacija

Bezbednost leka Vumerity kod pedijatrijskih pacijenata još nije ustanovljena. Prijavljivanje neželjenih reakcija

Prijavljivanje sumnji na neželjene reakcije posle dobijanja dozvole za lek je važno. Time se omogućava kontinuirano praćenje odnosa koristi i rizika leka. Zdravstveni radnici treba da prijave svaku sumnju na neželjene reakcije na ovaj lek Agenciji za lekove i medicinska sredstva Srbije (ALIMS):

Agencija za lekove i medicinska sredstva Srbije Nacionalni centar za farmakovigilancu Vojvode Stepe 458, 11221 Beograd

Republika Srbija

fax: +381 11 39 51 131

website: www.alims.gov.rs

e-mail: nezeljene.reakcije@alims.gov.rs

Simptomi opisani u zabeleženim slučajevima predoziranja bili su u skladu sa poznatim profilom neželjenih reakcija na lek. Nema poznatih terapijskih intervencija koje bi pojačale eliminaciju diroksimelfumarata i nema poznatog antidota. U slučaju predoziranja, preporučuje se započinjanje pomoćnog simptomatskog lečenja kako je klinički indikovano.

Farmakoterapijska grupa: Imunosupresivi, ostali imunosupresivi

ATC šifra: L04AX09 Mehanizam delovanja

Mehanizam kojim diroksimelfumarat terapijski deluje na MS nije u potpunosti razjašnjen. Diroksimelfumarat deluje preko glavnog aktivnog metabolita, monometilfumarata. Pretklinička ispitivanja pokazuju da su farmakodinamski odgovori koje izaziva monometilfumarat barem delimično posredovani aktivacijom transkripcijskog puta Nrf2, nuklearnom faktoru (derivat eritroida 2)-sličan faktor 2 (engl. nuclear factor (erythroid-derived 2)-like 2, Nrf2). Pokazalo se da dimetilfumarat kod pacijenata podstiče ekspresiju antioksidacionih gena zavisnih od Nrf2.

Farmakodinamski efekti

Uticaji na imuni sistem

U kliničkim ispitivanjima dimetilfumarat je pokazao antiinflamatorna i imunomodulaciona svojstva. Dimetilfumarat i monometilfumarat (aktivni metabolit diroksimelfumarata i dimetilfumarata) značajno smanjuju aktivaciju imunih ćelija i posledično otpuštanje proinflamatornih citokina kao odgovor na zapaljenski stimulus i osim toga, utiču na fenotipove limfocita putem smanjenja proizvodnje proinflamatornih citokina (TH1, TH17) i sklonosti prema antiinflamatornoj produkciji (TH2).

U ispitivanjima faze 3 sprovedenim kod pacijenata sa multiplom sklerozom (DEFINE, CONFIRM i ENDORSE), pri lečenju dimetilfumaratom srednja vrednost broja limfocita smanjivala se u proseku za otprilike 30% od početne vrednosti tokom prve godine, nakon čega je usledio plato. U ovim ispitivanjima, pacijenti koji su prekinuli terapiju lekom dimetilfumratom sa brojem limfocita ispod donje granice normalnih vrednosti (DGN, 910 ćelija/mm3), praćeni su do povratka broja limfocita na DGN.

Slika 1. prikazuje udeo pacijenata za koje je procenjeno da su dostigli DGN na osnovu Kaplan-Meier-ove metode bez produžene teške limfopenije. Vrednost na početku oporavka (engl. recovery baseline, RBL) je definisana kao poslednja vrednost ABL-a tokom lečenja pre prekida primene dimetilfumarata. Procenjeni udeo pacijenata sa blagom, umerenom ili teškom limfopenijom pri RBL-u, kod kojih se broj limfocita oporavio do DGN-a (ABL ≥ 0,9 ×109/L) u 12. nedelji i 24. nedelji, prikazan je u tabelama 2., 3. i 4., uz 95%-tne tačkaste intervale pouzdanosti. Standardna greška Kaplan-Meier-ove metode procene funkcije preživljavanja izračunata je pomoću Greenwood-ove formule.

Slika 1: Kaplan-Meier-ova metoda; Udeo pacijenata sa oporavkom do DGN-a ≥ 910 ćelija/mm3 u odnosu na vrednost na početku oporavka (RBL)

Tabela 2: Kaplan-Meierova metoda; Udeo pacijenata procenjenih da su dostigli DGN, blaga limfopenija pri vrednosti na početku oporavka (RBL); pacijenti sa produženom teškom limfopenijom su isključeni

a Pacijenti sa ABL-om < 910 i ≥ 800 ćelija/mm3 pri RBL-u; pacijenti sa produženom teškom limfopenijom su isključeni.

Tabela 3: Kaplan-Meier-ova metoda; Udeo pacijenata procenjenih da su dostigli DGN, umerena limfopenija pri vrednosti na početku oporavka (RBL); pacijenti sa produženom teškom limfopenijom su isključeni

a Pacijenti sa ABL-om < 800 i ≥ 500 ćelija/mm3 pri RBL-u; pacijenti sa produženom teškom limfopenijom su isključeni.

Tabela 4: Kaplan-Meierova metoda; Udeo pacijenata procenjenih da su dostigli DGN, teška limfopenija pri vrednosti na početku oporavka (RBL); pacijenti sa produženom teškom limfopenijom su isključeni

a Pacijenti sa ABL-om < 500 ćelija/mm3 pri RBL-u; pacijenti sa produženom teškom limfopenijom su isključeni.

Klinička efikasnost i bezbednost

Pri oralnoj primeni, diroksimelfumarat i dimetilfumarat brzo se metabolišu esterazama u jednaki aktivni

metabolit, monometilfumarat, i to pre nego što dospeju u sistemsku cirkulaciju. Dokazana je farmakokinetička uporedivost diroksimelfumarata i dimetilfumarata u analizi izloženosti monometilfumaratu (videti odeljak 5.2), zbog toga se očekuje da su njihovi profili efikasnosti slični.

Klinička ispitivanja sa dimetilfumaratom

Sprovedena su dva 2-godišnja, randomizovana, dvostruko slepa, placebom kontrolisana ispitivanja kod pacijenata sa relapsno-remitentnom multiplom sklerozom (RRMS-om) (DEFINE sa 1234 pacijenata i CONFIRM sa 1417 pacijenata). Pacijenti sa progresivnim oblikom MS-a nisu bili uključeni u ova ispitivanja.

Efikasnost (videti tabelu u nastavku) i bezbednost dokazane su rezultatima u rasponu skora od 0 do 5 (uključujući navedene) na proširenoj skali za ocenjivanje invaliditeta (engl. Expanded Disability Status Scale, EDSS) kod pacijenata koji su imali barem 1 relaps tokom godine pre randomizacije ili im je tokom 6 nedelja pre randomizacije urađena magnetna rezonanca (MR) mozga koja je pokazala barem jednu gadolinijum-pozitivnu (Gd+) leziju. Ispitivanje CONFIRM bilo je slepo za ocenjivača (tj. lekar/ispitivač koji procenjuje odgovor na lečenje u ispitivanju ne zna koju supstancu uzima ispitanik) i uključivalo je referentni lek glatiramer acetat za poređenje.

U ispitivanju DEFINE, vrednosti medijana karakteristika pacijenata na početku ispitivanja bile su sledeće: starost 39 godina, trajanje bolesti 7,0 godina, EDSS skor 2,0. Pored toga, 16% pacijenata imalo je >3,5 EDSS skor, 28% imalo je ≥2 relapsa u prethodnoj godini, a 42% prethodno je lečeno drugom odobrenom terapijom za MS. U grupi pacijenata kojima je urađena MR, 36% pacijenata koji su ušli u ispitivanje imali su Gd+ lezije na početku (srednja vrednost broja Gd+ lezija 1,4).

U ispitivanju CONFIRM, vrednosti medijana karakteristika pacijenata na početku ispitivanja bile su sledeće: starost 37 godina, trajanje bolesti 6,0 godina, EDSS skor 2,5. Osim toga, 17% pacijenata imalo je

>3,5 EDSS skor, 32% imalo je ≥ 2 relapsa u prethodnoj godini, a 42% prethodno je lečeno drugom odobrenom terapijom za MS. U grupi pacijenata kojima je urađena MR, 45% pacijenata koji su ušli u ispitivanje imali su Gd+ lezije na početku (srednja vrednost broja Gd+ lezija 2,4).

U poređenju sa placebom, pacijenti lečeni dimetilfumaratom imali su klinički i statistički značajno smanjenje primarnog parametra praćenja u ispitivanju DEFINE, udeo pacijenata sa relapsom nakon 2 godine, i primarnog parametra praćenja u ispitivanju CONFIRM, godišnja stopa relapsa (engl. annualised relapse rate, ARR) nakon 2 godine.

ARR za glatiramer acetat i placebo iznosio je 0,286 odnosno 0,401 u ispitivanju CONFIRM, što odgovara smanjenju od 29% (p = 0,013).

aSve analize kliničkih parametara praćenja odnose se na populaciju planiranu za lečenje; bMR parametri praćenja odnose se na grupu pacijenata kojima je urađena MR

*P-vrednost < 0,05; **P-vrednost < 0,01; ***P-vrednost < 0,0001; #nije statistički značajno

U otvoreni nekontrolisani 8-godišnji produžetak ispitivanja (ENDORSE) bilo je uključeno 1736 odgovarajućih pacijenata sa RRMS-om iz glavnih ispitivanja (DEFINE i CONFIRM). Primarni cilj ispitivanja bio je da se utvrdi dugoročna bezbednost dimetilfumarata kod pacijenata sa RRMS-om. Od 1736 pacijenata, približno polovina pacijenata (909, 52%) lečena je 6 godina ili duže. U sva 3 ispitivanja, 501 pacijent kontinuirano je lečen dimetilfumaratom u dozi od 240 mg dvaput na dan, a 249 pacijenata koji su prethodno u ispitivanjima DEFINE i CONFIRM primali placebo, primali su u ispitivanju ENDORSE dozu od 240 mg dvaput na dan. Pacijenti koji su terapiju primali kontinuirano dvaput na dan, lečeni su do 12 godina.

Tokom ispitivanja ENDORSE, više od polovine svih pacijenata lečenih dimetilfumaratom u dozi od 240 mg dvaput na dan nije imalo relaps. Kod pacijenata koji su kontinuirano lečeni u režimu dvaput na dan u sva 3 ispitivanja, prilagođen ARR iznosio je 0,187 (95% IP: 0,156; 0,224) u ispitivanjima DEFINE i CONFIRM i 0,141 (95% IP: 0,119; 0,167) u ispitivanju ENDORSE. Kod pacijenata koji su prethodno primali placebo, prilagođen ARR smanjio se sa 0,330 (95% IP: 0,266; 0,408) u ispitivanjima DEFINE i CONFIRM do 0,149 (95% IP: 0,116; 0,190) u ispitivanju ENDORSE.

U ispitivanju ENDORSE većina pacijenata (>75%) nije imala potvrđenu progresiju invaliditeta (mereno kao 6-mesečna neprekidna progresija invaliditeta). Objedinjeni rezultati sva tri ispitivanja pokazali su kod pacijenata lečenih dimetilfumaratom dosledne i niže stope potvrđene progresije invaliditeta, uz neznatno povećanje srednjih vrednosti u rezultatima EDSS u ispitivanju ENDORSE. Procene MR snimaka (do 6. godine), uključujući 752 pacijenta koji su prethodno bili uključeni u grupu pacijenata kojima je urađena MR u ispitivanjima DEFINE i CONFIRM, pokazale su da većina pacijenata (približno 90%) nije imala

Gd-pozitivne lezije. Nakon 6 godina, srednja vrednost broja novih ili novoproširenih T2 lezija i novih T1 lezija prilagođena za godišnji nivo, ostala je mala.

Efikasnost kod pacijenata sa veoma aktivnom bolešću:

U ispitivanjima DEFINE i CONFIRM zabeležen je dosledan uticaj lečenja na pojavu relapsa u podgrupi pacijenata sa veoma aktivnom bolešću, dok uticaj na vreme do 3-mesečne kontinuirane progresije invaliditeta nije jasno utvrđen. Zbog strukture ispitivanja, veoma aktivna bolest definisana je kao što sledi:

• Pacijenti sa 2 ili više relapsa u jednoj godini i sa jednom ili više Gd-pozitivnih lezija na MR snimcima mozga (n = 42 u ispitivanju DEFINE; n = 51 u ispitivanju CONFIRM) ili
• pacijenti koji nisu imali odgovor na potpun i odgovarajući ciklus lečenja (barem godinu dana lečenja) beta-interferonom, imali su najmanje 1 relaps u prethodnoj godini dok su bili na terapiji, i najmanje 9 T2-hiperintenzivnih lezija u kranijalnoj MR ili najmanje 1 Gd-pozitivnu leziju, ili pacijenti sa nepromenjenom ili povećanom stopom relapsa u prethodnoj godini u poređenju sa prethodne 2 godine (n = 177 u ispitivanju DEFINE; n = 141 u ispitivanju CONFIRM).

Klinička ispitivanja sa lekom Vumerity

Gastrointestinalna podnošljivost diroksimelfumarata procenjena je u randomizovanom, multicentričnom ispitivanju faze 3 (EVOLVE-MS-2) kod 504 odraslih pacijenata sa RRMS-om. Ispitivanje je obuhvatalo 5-nedeljni period dvostruko slepog lečenja dve grupe. Pacijenti su nakon 1-nedeljne titracije randomizovani (1:1) u grupu koja je primala diroksimelfumarat u dozi od 462 mg dvaput na dan (n = 253) ili onu koja je primala dimetilfumarat u dozi od 240 mg dvaput na dan (n = 251). Medijani karakteristika pacijenata na početku ispitivanja bili su sledeći: starost 44 godina, trajanje bolesti 6,0 godina, EDSS skor 2,5. U ovom ispitivanju, gastrointestinalna podnošljivost je ispitana primenom skale individualnih gastrointestinalnih simptoma i uticaja (engl. Individual GI Symptom and Impact Scale, IGISIS) koja je procenila incidenciju, intenzitet, pojavu, trajanje i funkcionalni uticaj pet pojedinačnih gastrointestinalnih simptoma: mučnine, povraćanja, bol u gornjem delu abdomena, bol u donjem delu abdomena i proliva.

Gastrointestinalne neželjene reakcije su primećene kod 34,8% pacijenata lečenih diroksimelfumaratom i kod 49,0% pacijenata lečenih dimetilfumaratom. Do prekida lečenja došlo je kod ukupno 1,6% i 6,0% pacijenata lečenih diroksimelfumaratom odnosno dimetilfumaratom. Prekidi zbog gastrointestinalne podnošljivosti zabeleženi su kod 0,8% i 4,8% pacijenata lečenih diroksimelfumaratom odnosno dimetilfumaratom. Gastrointestinalne neželjene reakcije nastale tokom lečenja ≥ 5% za diroksimelfumarat i dimetilfumarat bile su: proliv (15,4% i 22,3%), mučnina (14,6% i 20,7%), bol u gornjem delu abdomena (6,7% i 15,5%), bol u abdomenu (6,3% i 9,6%), bol u donjem delu abdomena (5,9% i 6,8%) i povraćanje

(3,6% i 8,8%).

Pedijatrijska populacija

Efikasnost leka Vumerity kod pedijatrijskih pacijenata nije utvrđena.

Evropska agencija za lekove odložila je obavezu podnošenja rezultata ispitivanja leka Vumerity u jednoj ili više podgrupa pedijatrijske populacije u lečenju MS-a (videti odeljak 4.2 za informacije o pedijatrijskoj primeni)

Oralno primenjeni diroksimelfumarat prolazi brzu presistemsku hidrolizu pomoću esteraza i pretvara se prvenstveno u svoj aktivni metabolit, monometilfumarat, i glavni neaktivni metabolit hidroksietil sukcinimida (HES). Diroksimelfumarat se ne može kvantifikovati u plazmi nakon oralne primene. Prema tome, sve farmakokinetičke analize povezane sa diroksimelfumaratom, sprovedene su sa koncentracijama monometilfumarata u plazmi. Farmakokinetički podaci dobijeni su iz 10 kliničkih ispitivanja sa zdravim dobrovoljcima, 2 ispitivanja s pacijentima sa MS-om i analiza populacione farmakokinetike. Farmakokinetička procena pokazala je da je nakon oralne primene 462 mg diroksimelfumarata i 240 mg dimetilfumarata kod odraslih izloženost monometilfumaratu bioekvivalentna, zbog toga se očekuje da je

profil ukupne efikasnosti i bezbednosti diroksimelfumarata sličan profilu dimetilfumarata. Resorpcija

Medijana Tmax monometilfumarata iznosi 2,5 do 3 sata. U ispitivanom rasponu (od 49 mg do 980 mg), maksimalna koncentracija u plazmi (Cmax) i ukupna izloženost (PIK) povećavali su se srazmerno dozi.

Nakon primene diroksimelfumarata u dozi od 462 mg dvaput na dan kod pacijenata sa MS-om u ispitivanju EVOLVE-MS-1, srednja vrednost Cmax monometilfumarata iznosila je 2,11 mg/L. Srednja vrednost PIKlast nakon jutarnje doze iznosila je 4,15 mg.h/L. Procenjeno je da kod pacijenata sa MS-om dnevna srednja vrednost PIK-a (PIKss) monometilfumarata u stanju dinamičke ravnoteže iznosi 8,32 mg.h/L.

Istovremena primena diroksimelfumarata i visokokaloričnog obroka sa velikim udelom masti nije uticala na vrednost PIK monometilfumarata, ali je u poređenju sa primenom na tašte rezultirala smanjenjem vrednosti Cmax od približno 44%. Kod primene uz obroke koji sadrže mali i umeren udeo masti, vrednost Cmax smanjila se približno 12% odnosno 25%.

Hrana nema klinički značajan uticaj na izloženost monometilfumaratu. Stoga se lek Vumerity može uzimati uz obrok ili nezavisno od njega (videti odeljak 4.2).

Distribucija

Nakon primene diroksimelfumarata kod zdravih ispitanika, prividni volumen distribucije (Vd) monometilfumarata iznosio je između 72 L i 83 L. Vezivanje monometilfumarata na proteine u ljudskoj plazmi bilo je manje od 25% i nije zavisilo od koncentracije.

Biotransformacija

Diroksimelfumarat kod ljudi, pre nego što dođe u sistemski krvotok, u velikoj meri metabolišu esteraze koje su prisutne svuda u gastrointestinalnom traktu, krvi i tkivima. Metabolizmom diroksimelfumarata pomoću esteraza prvenstveno nastaju monometilfumarat, aktivan metabolit, i HES, neaktivan metabolit.

Monometilfumarat se dalje metaboliše esterazama, nakon čega sledi ciklus trikarboksilne kiseline (TCK) bez posredovanja sistema citohroma P450 (CYP). Fumarna i limunska kiselina, kao i glukoza, su rezultujući metaboliti monometilfumarata u plazmi.

Eliminacija

Monometilfumarat se uglavnom eliminiše kao ugljenik-dioksid u izdahnutom vazduhu, a samo se u tragovima nađe u urinu. Terminalno poluvreme eliminacije (t1/2) monometilfumarata iznosi približno 1 sat, a uz primenu višestrukih doza diroksimelfumarata nije došlo do akumulacije i izloženosti monometilfumaratu u plazmi.

U ispitivanju sa dimetilfumaratom, utvrđeno je da je glavni put eliminacije izdisanje CO2, čime se eliminiše približno 60% doze. Eliminacija putem bubrega i fecesa sekundarni su putevi eliminacije i čine 15,5% odnosno 0,9% doze.

HES se eliminiše iz plazme uz terminalno poluvreme eliminacije t1/2 od 10,7 sati do 14,8 sati. HES se uglavnom izlučuje putem urina.

Linearnost

Pri jednokratnim i višekratnim dozama, izloženost monometilfumaratu u ispitivanom rasponu doza od 49 mg do 980 mg povećava se približno srazmerno dozi.

Farmakokinetika kod posebnih populacija

Telesna masa je glavna kovarijata pri izloženosti monometilfumaratu koja povećava vrednosti Cmax i PIK kod ispitanika manje telesne mase nakon primene diroksimelfumarata. U kliničkim ispitivanjima nije ustanovljen uticaj na procenjivane mere bezbednosti i efikasnosti. Zbog toga nije potrebno prilagođavanje doze na osnovu telesne mase.

Pol i životna dob nisu imali statistički značajan uticaj na vrednosti Cmax i PIK diroksimelfumarata. Farmakokinetika kod pacijenata starosti od 65 i više godina nije ispitivana.

Pedijatrijska populacija

Farmakokinetički profil monometilfumarata nakon primene diroksimelfumarata nije ispitivan. Farmakokinetički parametri monometilfumarata nakon primene diroksimelfumarata u korelaciji su sa telesnom masom. Zbog toga se očekuje da će kod pedijatrijskih pacijenata manje telesne mase jednaka doza dovesti do veće izloženosti u poređenju sa odraslim. Farmakokinetički profil dimetilfumarata u dozi od 240 mg primenjivanoj dvaput na dan procenjen je u malom, otvorenom, nekontrolisanom ispitivanju kod pacijenata sa RRMS-om starosti od 13 do 17 godina (n = 21).

Farmakokinetika dimetilfumarata kod ovih adolescentnih pacijenata bila je u skladu sa onom koja je prethodno primećena kod odraslih pacijenata.

Rasa i etnička pripadnost

Rasa i etnička pripadnost ne utiču na farmakokinetički profil monometilfumarata ili HES-a nakon primene diroksimelfumarata.

Oštećenje funkcije bubrega

U ispitivanju u kojem se ispitivao uticaj oštećenja funkcije bubrega na farmakokinetički profil diroksimelfumarata, ispitanici sa blagim (eGFR 60 - 89 ml/min/1,73 cm3), umerenim (eGFR 30 - 59 ml/min/1,73 cm3) ili teškim oštećenjem funkcije bubrega (eGFR < 30 ml/min/1,73 cm3) nisu imali klinički značajne promene u izloženosti MMF-u. Međutim, izloženost HES-u povećala se 1,3, 1,8 i 2,7 puta uz blago, umereno odnosno teško oštećenje funkcije bubrega (videti odeljak 4.8). Nisu dostupni podaci o dugoročnoj bezbednosti diroksimelfumarata kod pacijenata sa umerenim ili teškim oštećenjem funkcije bubrega (videti odeljke 4.2 i 4.4).

Oštećenje funkcije jetre

Budući da se diroksimelfumarat i monometilfumarat metabolišu esterazama, bez učešća sistema CYP450, procena farmakokinetike kod osoba sa oštećenjem funkcije jetre nije bila sprovedena (videti odeljke 4.2 i 4.4).

Toksikologija

Bubrežna toksičnost kod pacova i majmuna uključivala je degeneraciju tubula/nekrozu sa regeneracijom, tubularnu hipertrofiju i/ili intersticijalnu fibrozu, povećanu masu bubrega i promene u parametrima kliničke patologije (volumen urina, specifična težina i biomarkeri oštećenja funkcije bubrega). U ispitivanjima hronične toksičnosti nalazi funkcije bubrega pokazivali su neželjene reakcije pri izloženosti monometilfumaratu koja je bila jednaka vrednosti PIK diroksimelfumarata pri maksimalnoj preporučenoj dozi za ljude.

Gastrointestinalna toksičnost kod miševa i pacova obuhvatala je hiperplaziju sluznice i hiperkeratozu u nežlezdanom delu želuca (predželudac) i duodenumu. Kod majmuna su slabu gastrointestinalnu podnošljivost karakterisale emeza/povraćanje zavisno od doze, iritacija želuca, hemoragija i zapaljenje, a takođe i proliv. Do nje je došlo pri izloženosti monometilfumaratu najmanje 2 puta većoj od vrednosti PIK

diroksimelfumarata pri maksimalnoj preporučenoj dozi za ljude.

Zapaljenje srca i nekroza uočeni su kod tri mužjaka pacova u 91-dnevnom ispitivanju toksičnosti pri izloženosti monometilfumaratu koja je bila 4 puta veća od vrednosti PIK diroksimelfumarata pri maksimalnoj preporučenoj dozi za ljude. Takvi nalazi na srcu zabeleženi su i u drugim ispitivanjima toksičnosti kod pacova, uključujući nelečene kontrole, ali nisu zabeleženi kod majmuna. Ova zapaljenja srca zbog toga verovatnije predstavljaju egzacerbaciju uobičajenih osnovnih lezija kod pacova, bez značaja za kliničku primenu.

Delimično reverzibilna fizealna displazija proksimalnog i distalnog femura i proksimalne tibije primećena je kod majmuna u 91-dnevnom ispitivanju toksičnosti pri izloženosti monometilfumaratu koja je bila 15 puta veća od vrednosti PIK diroksimelfumarata pri maksimalnoj preporučenoj dozi za ljude. Koštana toksičnost može biti povezana sa predpubertetskom starošću majmuna, jer je razvoj kostiju bio narušen i kod juvenilnih pacova (videti u nastavku), ali uticaj nije primećen pri manjim dozama u hroničnom ispitivanju kod majmuna ili kod polno zrelih odraslih pacova. Nalazi na kostima imaju ograničen značaj za odrasle pacijente kod primene terapijske doze.

U leglu divljeg tipa miševa rasH2 primećena je toksičnost testisa koja je uključivala minimalnu degeneraciju germinalnog epitela, povećanu incidencu gigantskih spermatida, blago smanjenje broja spermatida u tubularnom epitelu i smanjenje mase testisa. Ti nalazi su dobijeni pri izloženosti monometilfumaratu koja je bila 15 puta veća od vrednosti PIK diroksimelfumarata pri maksimalnoj preporučenoj dozi za ljude, što upućuje na ograničen značaj za primenu terapijske doze kod ljudi.

Genotoksičnost

In vitro i in vivo ispitivanja sa diroksimelfumaratom nisu pružila dokaz o klinički značajnom genotoksičnom potencijalu.

Kancerogeneza

Diroksimelfumarat je testiran u transgeničnom testu kod transgeničnih rasH2 miševa i 2-godišnjem testu kod pacova. Diroksimelfumarat nije bio kancerogen kod transgeničnih miševa i ženki pacova, ali je povećao incidencu adenoma Lajdigovih ćelija testisa pri dozi od 150 mg/kg na dan kod mužjaka pacova (izloženost monometilfumaratu bila je približno 2 puta veća od vrednosti PIK pri maksimalnoj preporučenoj dozi za ljude). Nije poznat značaj ovih nalaza za rizik kod ljudi.

Reproduktivna i razvojna toksičnost

Diroksimelfumarat nije oštetio plodnost kod mužjaka i ženki pacova pri izloženosti monometilfumaratu koja je bila približno 7 puta veća od vrednosti PIK diroksimelfumarata pri maksimalnoj preporučenoj dozi za ljude.

Kod oralne primene diroksimelfumarata kod pacova u periodu organogeneze pri dozama od 40, 100 i 400 mg/kg na dan primećene su smanjena telesna masa fetusa i varijacije fetalne osifikacije skeleta pri toksičnim dozama diroksimelfumarata za skotnu ženku od 400 mg/kg na dan. Izloženost pri kojoj nisu primećeni štetni uticaji (engl. no observed adverse effect levels, NOAEL) bila je približno 2 puta veća od vrednosti PIK monometilfumarata pri maksimalnoj preporučenoj dozi diroksimelfumarata kod ljudi.

Kod oralne primene diroksimelfumarata kod zečeva tokom čitave organogeneze pri dozama od 50, 150 i

350 mg/kg na dan primećeno je povećanje malformacija skeleta (anomalija trupa pršljena, teški poremećaj položaja grudne kosti i anomalija pršljena udružena s anomalijom rebra) pri dozama ≥ 150 mg/kg na dan. Pri dozi od 350 mg/kg na dan, došlo je takođe do povećanja varijacija skeleta, abortusa, većih postimplantacionih gubitaka i smanjenja održivosti fetusa, moguće povezanih sa toksičnošću za skotnu ženku. Izloženost pri kojoj nisu primećeni štetni uticaji (NOAEL) bila je približno 2 puta veća od vrednosti PIK monometilfumarata pri maksimalnoj preporučenoj dozi diroksimelfumarata kod ljudi. Značaj skeletnih malformacija za ljude za sada nije poznat.

U ispitivanju prenatalnog i postnatalnog razvoja, kod skotnih ženki pacova kod kojih je primenjivan diroksimelfumarat u oralnim dozama od 40, 100 ili 400 mg/kg na dan tokom gestacije, u vreme okota i u periodu laktacije, primećene su smanjenje telesne mase/povećanje mase i konzumacija hrane kod ženke povezane s smanjenjem mase mladunčadi pri okotu i smanjenjem telesne mase/povećanjem mase. Izloženost pri kojem nisu primećeni štetni uticaji (NOAEL) bila je približno 3 puta veća od vrednosti PIK monometilfumarata pri maksimalnoj preporučenoj dozi diroksimelfumarata kod ljudi.

Toksičnost kod mladih životinja

U ispitivanju toksičnosti na mladim pacovima, diroksimelfumarat je primenjivan oralno od 25. do 63. postnatalnog dana, što kod ljudi približno odgovara uzrastu od 2 do 3 godine pa do puberteta. Osim toksičnih uticaja na ciljne organe u bubrezima i nežlezdanom delu želuca, primećeni su štetni uticaji na kosti, uključujući smanjenu veličinu, masu i gustinu femura i promene geometrije kosti. Moguće je da su uticaji na kosti povezani sa smanjenom telesnom masom, ali ne može se isključiti ni direktan uticaj. Izloženost pri kojoj nisu primećeni štetni uticaji (NOAEL) bio je približno 1,4 puta veći od vrednosti PIK monometilfumarata pri maksimalnoj preporučenoj dozi diroksimelfumarata za odrasle pacijente.

Nalazi na kostima imaju ograničen značaj za odrasle pacijente. Značaj za pedijatrijske pacijente nije poznat.

Sadržaj kapsule

Metakrilna kiselina - etilakrilat kopolimer (1:1) tip A Krospovidon tip A

Celuloza, mikrokristalna

Silicijum-dioksid, koloidni, bezvodni Trietilcitrat

Talk

Magnezijum-stearat Sastav kapsule

Hipromeloza

Titan-dioksid (E171) Kalijum-hlorid Karagenan

Sastav mastila

Šelak

Kalijum-hidroksid

Gvožđe (III)-oksid, crni (E172) Etanol, bezvodni Propilenglikol Izopropilalkohol

Butanol

Rastvor amonijaka, koncentrovani Voda, prečišćena

Nije primenjivo.

2 godine.

Čuvati na temperaturi do 25°C.

Čuvati u originalnoj boci radi zaštite od vlage.

Unutrašnje pakovanje je HDPE boca s polipropilenskim sigurnosnim zatvaračem za decu i sredstvom za sušenje od silikagela, koja sarži 120 gastrorezistentnih kapsula, tvrdih.

Spoljašnje pakovanje je složiva kartonska kutija u kojoj se nalazi jedna boca sa 120 gastrorezistentnih kapsula, tvrdih (1 x 120 gastrorezistentnih kapsula, tvrdih) i Uputstvo za lek.

Svu neiskorišćenu količinu leka ili otpadnog materijala nakon njegove upotrebe treba ukloniti, u skladu sa važećim propisima.

Lek Vumerity sadrži aktivnu supstancu diroksimelfumarat.

Čemu je namenjen lek Vumerity

Lek Vumerity se koristi za lečenje relapsno-remitentne multiple skleroze (MS) kod odraslih pacijenata. Multipla skleroza je dugotrajno stanje kod kojeg je imunski sistem (prirodni odbrambeni sistem tela) poremećen pa napada delove sopstvenog centralnog nervnog sistema (mozak, kičmenu moždinu i vidni živac oka), izazivajući zapaljenje koje oštećuje nerve i izolacionu opnu oko njih. Relapsno-remitentnu multiplu sklerozu karakterišu ponavljani napadi (relapsi) na nervni sistem. Simptomi variraju od pacijenta do pacijenta, ali obično uključuju teškoće pri hodanju, poremećaje ravnoteže i probleme sa vidom (npr. zamućen vid ili duple slike). Ovi simptomi mogu u potpunosti nestati nakon što relaps prođe, ali neki problemi mogu i ostati.

Kako deluje lek Vumerity

Smatra se da lek deluje pojačavanjem aktivnosti proteina pod nazivom „Nrf2“ koji reguliše određene gene za proizvodnju „antioksidansa“ koji učestvuju u zaštiti ćelija od oštećenja. To pomaže u kontroli aktivnosti imunskog sistema i smanjuje oštećenja mozga i kičmene moždine.

Lek Vumerity ne smete uzimati:

• ako ste alergični na diroksimelfumarat, slične supstance (zvane fumarati ili estri fumarne kiseline)

ili na bilo koju od pomoćnih supstanci ovog leka (navedene u odeljku 6.)

• ako se sumnja da bolujete od retke infekcije mozga koja se zove progresivna multifokalna leukoencefalopatija (PML) ili ako vam je potvrđena PML.

Upozorenja i mere opreza

Razgovarajte sa svojim lekarom ili farmaceutom pre nego što uzmete lek Vumerity.

Lek Vumerity može da utiče na broj belih krvnih zrnaca, na funkciju bubrega i jetre. Pre nego što počnete da uzimate lek Vumerity, lekar će vam uraditi analize krvi kako bi se utvrdio broj belih krvnih zrnaca i proveriće da li vam bubrezi i jetra rade ispravno. Lekar će povremeno raditi ove analize tokom lečenja. Ako Vam se tokom lečenja smanji broj belih krvnih zrnaca, lekar može da razmotri dodatne analize ili da prekine Vaše lečenje.

Ako mislite da Vam se MS pogoršava (npr. osećate slabost ili promene vida) ili ako primetite nove simptome, odmah se obratite svom lekaru jer to mogu biti simptomi retke infekcije mozga zvane progresivna multifokalna leukoencefalopatija (PML). PML je ozbiljno stanje koje može da izazove teški invaliditet ili smrt. Pročitajte informacije pod naslovom „PML i manji broj limfocita“ u odeljku 4 ovog uputstva.

Obavestite svog lekara pre nego što uzmete Vumerity ako imate:

• ozbiljnu infekciju (kao što je zapaljenje pluća)
• tešku bolest bubrega
• tešku bolest jetre
• bolest želuca ili creva.

Naleti crvenila (na licu i telu) česta su neželjena reakcija. Ozbiljni naleti crvenila s dodatnim simptomima mogu biti znak teške alergijske reakcije i uočene su kod malog broja pacijenata – vidite „Teške alergijske reakcije“ u odeljku 4 ovog uputstva. Ako Vam naleti crvenila stvaraju probleme, obratite se lekaru jer Vam on možda može dati lek kojim ćete to lečiti.

Lek Vumerity može da izazove ozbiljnu alergijsku reakciju poznatu kao reakcija preosetljivosti. Morate poznavati sve važne znakove i simptome na koje treba da pazite dok uzimate lek Vumerity. Pročitajte informacije pod naslovom „Teške alergijske reakcije“ u odeljku 4 ovog uputstva.

Tokom lečenja lekom Vumerity može doći do pojave herpes zostera. U nekim slučajevima nastupile su i ozbiljne komplikacije. Ako sumnjate da imate bilo koji simptom herpes zostera, odmah obavestite lekara. Ti simptomi su navedeni u odeljku 4 ovog uputstva.

Redak ali ozbiljan poremećaj bubrega (Fankonijev sindrom) prijavljen je uz primenu leka koji sadrži slične aktivne supstance (dimetilfumarat u kombinaciji sa drugim estrima fumarne kiseline). Ako primetite da mokrite više nego što je uobičajeno, da ste žedniji i pijete više tečnosti nego inače ili ako osećate slabost u mišićima, ako dođe do preloma kosti ili samo imate bolove, obratite se lekaru što pre kako bi se izvršila dodatna ispitivanja.

Deca i adolescenti

Ovaj lek nemojte davati deci i adolescentima jer su iskustva sa primenom leka Vumerity ograničena i nije poznata njegova bezbednost i efikasnost u toj populaciji.

Drugi lekovi i lek Vumerity

Obavestite Vašeg lekara ili farmaceuta ukoliko uzimate donedavno uzimali ili ćete možda uzimati bilo koje druge lekove.

Ovo se posebno odnosi na:

• lekove koji sadrže estre fumarne kiseline (fumarate);
• lekove koji utiču na imunski sistem organizma uključujući hemoterapiju, imunosupresive ili druge lekove za lečenje MS-a;
• lekove koji utiču na bubrege, uključujući i neke antibiotike (kao što su aminoglikozidi koji se koriste za lečenje infekcija), „tablete za izbacivanje viška tečnosti“ (diuretici), određene tablete za ublažavanje bolova (kao što je ibuprofen i slični lekovi koji se koriste za lečenje zapaljenja i lekovi koji se izdaju bez recepta) i lekove koji sadrže litijum;
• Uzimanje leka Vumerity uz neke vrste vakcina (žive vakcine) može dovesti do toga da dobijete infekciju, zbog toga te vakcine treba izbegavati tokom uzimanja ovog leka. Lekar će Vas savetovati da li smete da primite neke druge vrste vakcina (nežive vakcine).

Trudnoća i dojenje

Ukoliko ste trudni ili dojite, mislite da ste trudni ili planirate trudnoću obratite se Vašem lekaru ili farmaceutu za savet pre nego što uzmete ovaj lek.

Trudnoća

Ne uzimajte lek Vumerity ako ste trudni, osim ako ste o tome razgovarali sa svojim lekarom. To je zbog toga što lek Vumerity može da naškodi nerođenom detetu. Ako postoji mogućnost da zatrudnite, morate da koristite pouzdanu kontracepciju.

Dojenje

Nije poznato da li se diroksimetilfumarat ili njegovi metaboliti izlučuju u majčino mleko. Sa lekarom ćete odlučiti da li da prestanete sa dojenjem ili da prestanete da koristite lek. To uključuje razmatranje koristi dojenja za vaše dete i koristi lečenja za vas.

Upravljanje vozilima i rukovanje mašinama

Ne očekuje se da će lek Vumerity uticati na sposobnost upravljanja vozilima i mašinama.

Uvek uzimajte ovaj lek tačno onako kako vam je to objasnio vaš lekar. Ukoliko niste sigurni, proverite sa Vašim lekarom.

Početna doza

Preporučena početna doza je 231 mg (jedna kapsula) dvaput na dan. Ovu početnu dozu uzimajte prvih 7 dana, a zatim uzimajte dozu održavanja.

Doza održavanja

Preporučena doza održavanja je 462 mg (dve kapsule) dvaput na dan. Lek Vumerity se primenjuje oralno. Progutajte svaku kapsulu celu sa vodom. Sadržaj kapsule ne smete drobiti ili žvakati ili posipati po hrani jer to može da poveća neke neželjene reakcije.

Lek Vumerity možete uzimati uz obrok ili nezavisno od njega. Ako imate neželjene reakcije, kao što su naleti crvenila ili problemi sa želucem, uzimanje leka uz obrok može da smanji ove simptome.

Ako ste uzeli više leka Vumerty nego što treba

Obratite se odmah svom lekaru ako ste uzeli previše kapsula. Možda ćete imati neželjene reakcije slične onima opisanim u odeljku 4 u nastavku.

Ako ste zaboravili da uzmete lek Vumerity

Ne uzimajte duplu dozu da biste nadoknadili propuštenu dozu.

Ako ima još najmanje 4 sata do uzimanja sledeće planirane doze, možete uzeti propuštenu dozu. U suprotnom, preskočite propuštenu dozu i uzmite sledeću planiranu dozu u uobičajeno vreme.

Ako imate dodatnih pitanja o upotrebi ovog leka, obratite se svom lekaru ili farmaceutu.

Kao i svi lekovi, ovaj lek može da prouzrokuje neželjena dejstva, iako ona ne moraju da se jave kod svih pacijenata koji uzimaju ovaj lek.

Ozbiljna neželjena dejstva PML i manji broj limfocita

Učestalost PML-a se ne može proceniti na osnovu dostupnih podataka (nepoznato).

Lek Vumerity može da smanji broj limfocita (vrsta belih krvnih zrnaca). Mali broj belih krvnih zrnaca može da poveća rizik od infekcije, uključujući i rizik od retke infekcije mozga poznate kao progresivna multifokalna leukoencefalopatija (PML). PML može da izazove težak invaliditet ili smrt. PML se razvio nakon 1 do 5 godina lečenja sličnim lekom, dimetilfumaratom, zbog toga lekar treba da nastavi da prati bela krvna zrnca tokom čitavog lečenja, a Vi biste trebali da nastavite da pazite na sve potencijalne simptome PML-a kako je opisano u nastavku. Rizik od PML-a može biti veći ako ste prethodno uzimali lek koji potiskuje aktivnost imunskog sistema u vašem organizmu.

Simptomi PML-a mogu da budu slični onima kod relapsa MS-a. Simptomi mogu da obuhvataju novu slabost ili pogoršanje slabosti jedne strane tela, nespretnost, promene vida, razmišljanja ili pamćenja, zbunjenost ili promene karaktera ili poteškoće u govoru i komunikaciji koje traju duže od nekoliko dana.

Zato ako smatrate da vam se pogoršavaju simptomi multiple skleroze ili ako primetite nove simptome tokom lečenja lekom Vumerity, vrlo je važno da se što pre obratite lekaru. Razgovarajte i sa partnerom ili negovateljem i obavestite ga o svom lečenju. Mogu se pojaviti simptomi kojih sami niste svesni.

→ Ako vam se pojave bilo koji od ovih simptoma, odmah se obratite svom lekaru. Teške alergijske reakcije

Učestalost teških alergijskih reakcija ne može se proceniti na osnovu dostupnih podataka (nepoznato).

Nalet crvenila je vrlo često neželjeno dejstvo. Međutim, ako imate nalet crvenila praćen crvenim osipom ili koprivnjačom i jave se bilo koji od sledećih simptoma:

• oticanje lica, usana, usta ili jezika (angioedem),
• zviždanje u grudima, otežano disanje ili nedostatak vazduha (dispneja, hipoksija),
• vrtoglavica ili gubitak svesti (hipotenzija),

onda to može biti teška alergijska reakcija (anafilaksa).

→ Prestanite da uzimate lek Vumerity i odmah se obratite lekaru. Ostala neželjena dejstva

Veoma česta neželjena dejstva (mogu da se jave kod više od 1 na 10 pacijenata koji uzimaju lek)

• crvenilo lica ili tela, osećaj toplote, vrućine, žarenja ili svraba (nalet crvenila)
• mekane stolice (proliv)
• osečaj mučnine (mučnina)
• bolovi u želucu ili grčevi u želucu.

Neželjena dejstva koje se mogu pokazati u laboratorijskim analizama krvi ili urina

• dok uzimate lek Vumerity, vrlo često u analizama urina se pojavljuju supstance zvane ketoni koje se prirodno stvaraju u telu.
• mali broj belih krvnih zrnaca (limfopenija, leukopenija) u krvi. Smanjenje broja belih krvnih zrnaca može da znači da vaše telo ima manju sposobnost da se bori protiv infekcije. Ako imate ozbiljnu infekciju (kao što je zapaljenje pluća), razgovarajte odmah sa svojim lekarom.

Razgovarajte sa svojim lekarom o tome kako da lečite ova neželjena dejstva. Lekar Vam može smanjiti dozu. Ne smanjujte dozu ako Vam lekar ne kaže da je smanjite.

Česta neželjena dejstva (mogu da se jave kod najviše 1 na 10 pacijenata koji uzimaju lek)

• zapaljenje sluzokože creva (gastroenteritis)
• povraćanje
• otežano varenje (dispepsija)
• upala sluzokože želuca (gastritis)
• poremećaji sistema za varenje (gastrointestinalni poremećaji)
• osećaj žarenja
• nalet vrućine, osećaj toplote
• svrab kože (pruritus)
• osip
• ružičaste ili crvene fleke na koži (eritem)
• gubitak kose (alopecija)

Neželjena dejstva koje se mogu pokazati u laboratorijskim analizama krvi ili urina

• prisustvo proteina (albumin) u urinu (proteinurija)
• povećana vrednost enzima jetre (ALT, AST) u krvi

Povremena neželjena dejstva (mogu da se jave kod najviše 1 na 100 pacijenata koji uzimaju lek)

• alergijske reakcije (preosetljivost)
• smanjenje broja trombocita

Nepoznata učestalost ( ne može se proceniti na osnovu dostupnih podataka)

• oštećenje funkcije jetre izazvano lekom i povećanje vrednosti enzima jetre izmerenih laboratorijskom analizom krvi (ALT ili AST u kombinaciji sa bilirubinom)
• herpes zoster sa simptomima kao što su plikovi, osećaj peckanja, svrab ili bol kože, obično na jednoj strani gornjeg dela tela ili lica, te drugim simptomima kao što su povišena telesna tmperatura (groznica) i slabost u ranim stadijumima infekcije, nakon čega slede utrnulost, svrab ili crvene fleke praćene jakim bolom
• curenje nosa (rinoreja).

Prijavljivanje neželjenih reakcija

Ukoliko Vam se ispolji bilo koja neželjena reakcija, potrebno je da o tome obavestite lekara ili farmaceuta. Ovo uključuje i svaku moguću neželjenu reakciju koja nije navedena u ovom uputstvu. Prijavljivanjem neželjenih reakcija možete da pomognete u proceni bezbednosti ovog leka. Sumnju na neželjene reakcije možete da prijavite Agenciji za lekove i medicinska sredstva Srbije (ALIMS):

Agencija za lekove i medicinska sredstva Srbije Nacionalni centar za farmakovigilancu

Vojvode Stepe 458, 11221 Beograd Republika Srbija

website: www.alims.gov.rs

Čuvati lek van vidokruga i domašaja dece.

Ne smete koristiti lek Vumerity nakon isteka roka upotrebe navedenog na kutiji i boci iza oznake „Važi do”. Rok upotrebe se odnosi na poslednji dan navedenog meseca.

Čuvati na temperaturi do 25 °C.

Čuvati u originalnoj boci radi zaštite od vlage.

Neupotrebljivi lekovi se predaju apoteci u kojoj je istaknuto obaveštenje da se u toj apoteci prikupljaju neupotrebljivi lekovi od građana. Neupotrebljivi lekovi se ne smeju bacati u kanalizaciju ili zajedno sa komunalnim otpadom. Ove mere će pomoći u zaštiti životne sredine.

• Aktivna supstanca je diroksimelfumarat.

Jedna gastrorezistentna kapsula, tvrda sadrži 231 mg diroksimelfumarata.

- Pomoćne supstance su:

Sadržaj kapsule: metakrilna kiselina - etilakrilat kopolimer (1:1) tip A; krospovidon tip A; celuloza, mikrokristalna; silicijum-dioksid, koloidni, bezvodni; trietilcitrat; talk; magnezijum-stearat;

Sastav kapsule: hipromeloza; titan-dioksid (E171); kalijum-hlorid; karagenan;

Sastav mastila: gvožđe (III)-oksid, crni (E172); šelak; kalijum-hidroksid; etanol, bezvodni; propilenglikol; izopropilalkohol; butanol; rastvor amonijaka, koncentrovani; voda, prečišćena.

Kako izgleda lek Vumerity i sadržaj pakovanja

Gastrorezistentna kapsula, tvrda.

Bela kapsula veličine 0 (dužine oko 18 mm), sa odštampanom oznakom „DRF 231 mg“ crnim mastilom.

Unutrašnje pakovanje je HDPE boca s polipropilenskim sigurnosnim zatvaračem za decu i sredstvom za sušenje od silikagela, koja sarži 120 gastrorezistentnih kapsula, tvrdih.

Spoljašnje pakovanje je složiva kartonska kutija u kojoj se nalazi jedna boca sa 120 gastrorezistentnih kapsula, tvrdih (1 x 120 gastrorezistentnih kapsula, tvrdih) i Uputstvo za lek.

Nosilac dozvole i proizvođač Nosilac dozvole

MEDIS PHARMA D.O.O. BEOGRAD, Milutina Milankovića 11b, Beograd - Novi Beograd

Proizvođač

ALKERMES PHARMA IRELAND LTD, Monksland Athlone, Co. Westmeath, Irska

Ovo uputstvo je poslednji put odobreno

Maj, 2023.

Režim izdavanja leka:

Lek se može upotrebljavati u stacionarnoj zdravstvenoj ustanovi; izuzetno, lek se može izdavati i uz lekarski recept, u cilju nastavka terapije kod kuće, što mora biti naznačeno i overeno na poleđini lekarskog recepta.

Broj i datum dozvole:

515-01-00997-22-001 od 22.05.2023.