Xalvobin® 500mg film tableta

Lek Xalvobin je indikovan za adjuvantnu terapiju pacijenata nakon operacije stadijuma III (Djuksov stadijum C) karcinoma debelog creva (videti odeljak 5.1).

Lek Xalvobin je indikovan za terapiju metastatskog kolorektalnog karcinoma (videti odeljak 5.1).

Lek Xalvobin je indikovan za prvu liniju terapije uznapredovalog karcinoma želuca u kombinaciji sa terapijskim režimima na bazi platine (videti odeljak 5.1).

Lek Xalvobin u kombinaciji sa docetakselom (videti odeljak 5.1) je indikovan za terapiju pacijenata sa lokalno uznapredovalim ili metastatskim karcinomom dojke nakon neuspeha citotoksične hemioterapije. Prethodna terapija bi trebalo da je uključila antraciklin.

Lek Xalvobin je takođe indikovan kao monoterapija za lečenje pacijenata sa lokalno uznapredovalim ili metastatskim karcinomom dojke nakon neuspeha hemioterapijskog protokola koji se sastoji od primene taksanima i antraciklina ili za koje dalja terapija antraciklinom nije indikovana.

Lek Xalvobin treba da propisuje lekar specijalista koji ima iskustva u primeni antineoplastičnih lekova. Preporučuje da se za svi pacijenti pažljivo prate tokom prvog ciklusa lečenja.

Terapiju treba prekinuti ako se primeti progresija bolesti ili nepodnošljiva toksičnost. Izračunavanja standardnih i smanjeih doza prema površini tela prikazana su u Tabeli 1 za početnu dozu leka Xalvobin od 1250 mg/m2 i u Tabeli 2 za 1000 mg/m2.

Doziranje

Preporučeno doziranje (videti odeljak 5.1): Monoterapija

Karcinom kolona, kolorektalni karcinom, karcinom dojke

Kada se daje kao monoterapija, preporučena početna doza leka Xalvobin kod adjuvantne terapije karcinoma kolona, za terapiju metastatskog kolorektalnog karcinoma ili lečenju lokalno uznapredovalog ili metastatskog karcinoma dojke iznosi 1250 mg/m2 i uzima se dva puta na dan (ujutru i uveče; što odgovara ukupnoj dnevnoj dozi od 2500 mg/m2) tokom 14 dana posle čega sledi sedam dana pauze. Adjuvantna terapija kod pacijenata sa karcinomom kolona trećeg stadijuma preporučuje se u ukupnom trajanju od 6 meseci.

Kombinovana terapija

Karcinom kolona, kolorektalni karcinom, karcinom želuca

U kombinovanoj terapiji, preporučena početna doza kapecitabina treba da se smanji na 800-1000 mg/m2 kada se primenjuje dva puta dnevno tokom 14 dana, nakon čega sledi pauza od 7 dana, ili na 625 mg/m2 kada se primenjuje dva puta dnevno u kontinuitetu (videti odeljak 5.1). Kod kombinovane terapije sa irinotekanom, preporučena početna doza je 800 mg/m2 kada se primenjuje dva puta dnevno tokom 14 dana posle čega sledi sedam dana pauze kombinovano sa irinotekanom u dozi od 200 mg/m2 prvog dana. Uključivanje bevacizumaba u kombinovani režim nema dejstva na početnu dozu kapecitabina.

Premedikaciju treba započeti pre davanja cisplatina pacijentima koji primaju kombinaciju kapecitabina i cisplatina, da bi se održala adekvatna hidratacija, i sprečilo povraćanje, u skladu sa Sažetkom karakteristika leka za cisplatin. Kod pacijenata koji primaju kombinaciju kapecitabina sa oksaliplatinom preporučuje se premedikacija antiemeticima u skladu sa Sažetkom karakteristika leka za oksaliplatin.

Adjuvantna terapija kod pacijenata sa karcinomom kolona trećeg stadijuma preporučuje se u ukupnom trajanju

od 6 meseci.

Karcinom dojke

U kombinaciji sa docetakselom, preporučena doza kapecitabina za lečenje metastatskog karcinoma dojke iznosi 1250 mg/m2 dva puta na dan tokom 14 dana posle čega sledi sedam dana pauze, u kombinaciji sa 75 mg/m2 docetaksela u vidu jednosatne infuzije na svake tri nedelje. Premedikacija oralnim kortikosteroidima kao što je deksametazon u skladu sa Sažetkom karakteristika leka za docetaksel treba da se započne pre davanja docetaksela pacijentima koji primaju terapijsku kombinaciju kapecitabina i docetaksela.

Izračunavanje doze leka Xalvobin

Tabela 1: Izračunavanje standardne i smanjenje doze kapecitabina na osnovu površine tela, za početnu dozu kapecitabina od 1250 mg/m2

Tabela 2: Izračunavanje standardne i smanjenje doze kapecitabina na osnovu površine tela, za početnu dozu kapecitabina od 1000 mg/m2

Podešavanje doze tokom terapije:

Opšti principi

Toksičnost zbog uzimanja kapecitabina može da se reguliše uzimanjem simptomatske terapije i/ili izmenom doze (prekid terapije ili smanjenje doze). Kada se doza jednom smanji, kasnije je ne treba povećavati. Kada se radi o toksičnostima za koje ordinirajući lekar smatra da je malo verovatno da mogu da postanu ozbiljne ili opasne po život, npr. alopecija, poremećaj čula ukusa, promene na noktima, terapija se može nastaviti sa istom dozom bez smanjivanja ili prekida. Pacijenti koji uzimaju kapecitabin treba da budu obavešteni o potrebi da se terapija odmah prekine ako se pojave znaci umerene ili ozbiljne toksičnosti. Doze kapecitabina preskočene zbog toksičnosti se ne zamenjuju i ne nadoknađuju. Dole su date preporučene izmene doze usled toksičnosti:

Tabela 3: Šema smanjenja doze kapecitabina (tronedeljni ciklus ili kontinuirana terapija)

* Po Grupi za klinička ispitivanja Kanadskog nacionalnog instituta za karcinom (National Cancer Institute of Canada Clinical Trial Group - NCIC CTG) korišćeni su uobičajeni kriterijumi toksičnosti (verzija 1) ili uobičajeni terminološki kriterijumi za neželjene događaje (Common Terminology Criteria for Adverse Events – (CTCAE) of the Cancer Therapy Evaluation Program, US National Cancer Institute) programa procene kancerske terapije Američkog nacionalnog instituta za karcinom, verzija 4.0. Za sindrom šaka-stopalo i hiperbilirubinemiju videti odeljak 4.4.

Hematologija

Pacijenti kod kojih je broj neutrofila pre uključivanja terapije <1,5 x 109/L i/ili brojem trombocita <100 x 109/L ne treba da primaju kapecitabin. Ako neplanirane laboratorijske procene tokom terapijskog ciklusa pokažu pad broja neutrofila ispod 1,0 x 109/L ili pad broj trombocita ispod 75 x 109/L, terapiju kapecitabinom treba prekinuti.

Izmene doze zbog toksičnosti kada se kapecitabin koristi u tronedeljnom ciklusu u kombinaciji sa drugim lekovima:

Izmene doze zbog toksičnosti kada se kapecitabin koristi u tronedeljnom ciklusu u kombinaciji sa drugim lekovima treba vršiti u skladu sa gore navedenom Tabelom 3, za kapecitabin i u skladu sa odgovarajućim Sažetkom karakteristika leka za drugi lek (druge lekove).

Na početku terapijskog ciklusa, ako je indikovano odlaganje lečenja bilo za kapecitabin ili drugi lek (druge lekove), primenu kombinovane terapije treba odložiti sve dok se ne steknu uslovi za istovremeno davanje svih lekova.

Ako se tokom terapijskog ciklusa razviju toksične reakcije za koje ordinirajući lekar ne smatra da su povezane sa primenom kapecitabina, davanje kapecitabina treba nastaviti, a dozu drugog leka podesiti u skladu sa odgovarajućim Uputstvima za propisivanje tog leka.

Ako je lečenje drugim lekom (drugim lekovima) potrebno trajno prekinuti, terapija kapecitabinom se može nastaviti kada se ispune uslovi za ponovno uvođenje kapecitabina.

Ovaj savet važi za sve indikacije i sve posebne grupe pacijenata.

Prilagođavanja doze zbog toksičnosti kada se kapecitabin primenjuje kontinuirano u kombinaciji sa drugim lekovima:

Izmene doze zbog toksičnosti kada se kapecitabin primenjuje kontinuirano u kombinaciji sa drugim lekovima treba vršiti u skladu sa gore navedenom Tabelom 3, za kapecitabin i u skladu sa odgovarajućim Sažetkom karakteristika proizvoda za drugi lek (druge lekove).

Podešavanje doziranja za posebne grupe pacijenata

Oštećenje funkcije jetre

Nema dovoljno podataka o bezbednosti i efikasnosti primene leka kod pacijenata sa oštećenom funkcijom jetre da bi se mogle dati preporuke za prilagođavanje doze. Nema informacija o oštećenju funkcije jetre usled ciroze ili hepatitisa.

Oštećenje bubrega

Kapecitabin je kontraindikovana kod pacijenata sa teškim oštećenjem funkcije bubrega (klirens kreatinina manji od 30 mL/min [Cockroft-Gault] na početku lečenja). Incidencija pojave neželjenih događaja gradusa 3 ili 4 kod pacijenata sa umerenim oštećenjem funkcije bubrega (klirens kreatinina 30-50 mL/min na početku lečenja) je veća u odnosu na ukupnu populaciju. Kod pacijenata sa umerenim oštećenjem funkcije bubrega na početku lečenja, preporučuje se smanjenje doze na 75% početne doze od 1250 mg/m2. Kod pacijenata sa umerenim oštećenjem funkcije bubrega na početku lečenja, nije potrebno smanjenje doze kada je početna doza 1000 mg/m2. Kod pacijenata sa blagim oštećenjem funkcije bubrega (klirens kreatinina 51-80 mL/min na početku lečenja) ne preporučuje se prilagođavanje početne doze. Ukoliko tokom terapije dođe do pojave

neželjenih reakcija gradusa 2, 3 i 4, preporučuje se pažljivo praćenje i brz prekid terapije, a nakon toga prilagođavanje doze kako je navedeno na Tabeli 3. (gore). Ako se izračunate vrednosti klirensa kreatinina tokom terapije smanje na vrednost ispod 30 mL/min, terapiju kapecitabinom treba prekinuti. Ove preporuke za prilagođavanje doze kod pacijenata sa oštećenjem funkcije bubrega se odnose i na monoterapiju i na kombinovanu terapiju (videti ispod i poglavlje „Pacijenti starijeg životnog doba“).

Pacijenti starijeg životnog doba

Tokom monoterapije kapecitabinom, nije potrebno prilagođavanje početne doze. Ipak, neželjene reakcije gradusa 3 ili 4 povezane sa terapijom, češće se javljaju kod pacijenata ≥60 godina starosti, u odnosu na mlađe pacijente.

Kada se kapecitabin primenjuje u kombinaciji sa drugim lekovima, kod starijih pacijenata (>65 godina) se, u odnosu na mlađe pacijente, javlja više neželjenih reakcija gradusa 3 i 4, uključujući i one koje dovode do prekida terapije. Savetuje se pažljivo praćenje pacijenata starijih od 60 godina starosti.

• u kombinaciji sa docetakselom: uočena je povećana incidenca neželjenih reakcija gradusa 3 ili 4 i ozbiljnih neželjenih reakcija povezanih sa terapijom kod pacijenata ≥60 godina starosti (videti poglavlje 5.1). Kod pacijenata ≥60 godina starosti, preporučuje se smanjenje početne doze kapecitabina na 75% (950 mg/m2 dva puta dnevno). Ako se ne uoči nikakva toksičnost kod ovih pacijenata koji uzimaju smanjenu početnu dozu kapecitabina u kombinaciji sa docetakselom, doza kapecitabina se može oprezno povećati do 1250 mg/m2 dva puta dnevno.

Pedijatrijska populacija

Nema iskustava sa primenom leka u pedijatrijskoj populaciji u terapiji karcinoma kolona, kolorektalnog karcinoma, karcinoma želuca i dojke.

Način primene

Film tabletu treba progutati sa malo vode, najkasnije 30 minuta nakon obroka.

• ozbiljne i neočekivane reakcije na terapiju fluoropirimidinom u anamnezi;
• preosetljivost na kapecitabin, ili na bilo koju od pomoćnih supstanci navedenih u odeljku 6.1 ili na fluorouracil;
• kod pacijenata sa poznatimm potpunim odsustvom aktivnosti dihidropirimidin dehidrogenaze (DPD) (videti odeljak 4.4);
• tokom trudnoće i dojenja.
• kod pacijenata sa teškom leukopenijom, neutropenijom ili trombocitopenijom;
• kod pacijenata sa teškim oštećenjem funkcije jetre;
• kod pacijenata sa teškim oštećenjem funkcije bubrega (klirens kreatinina manji od 30 mL/min);
• terapija sorivudinom ili hemijski srodnim analozima, kao što je brivudin (videti odeljak 4.5);
• ako postoje kontraindikacije na bilo koji od lekova koji se primenjuju u kombinovanom režimu, taj lek se ne sme primenjivati.

Toksičnost koja ograničava dozu

U toksičnosti koje ograničavaju dozu spadaju dijareja, bol u abdomenu, mučnina, stomatitis i sindrom šaka- stopalo (kožna reakcija šaka-stopalo, palmarno-plantarna eritrodizestezija). Većina neželjenih reakcija je reverzibilna i ne zahteva trajni prekid terapije, iako se može desiti da treba prekinuti doziranje za neko vreme ili smanjiti dozu.

Dijareja. Pacijente sa teškom dijarejom treba pažljivo pratiti, i davati im tečnosti i elektrolite ako dehidriraju. Može se koristiti standardna terapija protiv dijareje (npr. loperamid). Dijareja gradusa 2 po NCIC CTC definiše se kao povećanje broja stolica na 4 do 6 dnevno ili pojavu noćnih stolica, a dijareja gradusa 3 kao povećanje broja stolica na 7 do 9 dnevno ili inkontinencija ili malapsorpcija. Dijareja gradusa 4 je povećanje

broja stolica na ≥10 dnevno ili masivno krvava dijareja ili potreba za parenteralnom podrškom. Doze treba smanjivati po potrebi (videti odeljak 4.2).

Dehidracija. Dehidraciju treba sprečiti ili korigovati na samom početku. Pacijenti sa anoreksijom, astenijom, mučninom, povraćanjem ili dijarejom lako mogu da dehidriraju. Dehidratacija može dovesti do akutne bubrežne insuficijencije, posebno kod pacijenta koji su od ranije imali kompromitovanu bubrežnu funkciju, ili kada se kapecitabin primenjuje istovremeno sa lekovima za koje je poznato da su nefrotoksični. Akutna bubrežna insuficijencija, zbog sekundarne dehidratacije može biti fatalna. Ako dođe do dehidracije gradusa 2 (ili teže) terapiju kapecitabinom treba odmah prekinuti i korigovati dehidraciju. Terapija se ne sme ponovo započinjati dok se pacijent ne rehidrira i svi uzročnici dehidratacije koriguju ili stave pod kontrolu. Ukoliko je potrebno, dozu treba prilagoditi nastaloj neželjenoj reakciji kako je navedeno (videti odeljak 4.2).

Sindrom šaka-stopalo (poznat i kao reakcija šaka-stopalo ili palmarno-plantarna eritrodizestezija ili hemioterapijski izazvan akralni eritem). Sidrom šaka-stopalo gradusa 1 definiše se kao utrnulost, dizestezija/parestezija, peckanje, bezbolni otok ili eritem šaka i/ili stopala i/ili neprijatnost koja ne utiče na aktivnosti pacijenta u njegovom svakodnevnom životu.

Sidrom šaka-stopalo gradusa 2 definiše se kao bolni otok ili eritem šaka i/ili stopala i/ili neprijatnost koja utiče na aktivnosti pacijenta u njegovom svakodnevnom životu.

Sidrom šaka-stopalo gradusa 3 odlikuje se pojavom vlažnih deskvamacija, ulceracija, pojava plikova i jak bol u šakama i/ili stopalima i/ili teža neprijatnost koja pacijenta onemogućava da obavlja aktivnosti u njegovom svakodnevnom životu. Uporan ili težak sindrom šaka-stopalo (gradusa 2 i većeg), može da dovede do gubitka vidljivosti otiska prsta, što može da utiče na mogućnost identifikacije pacijenta.

Ako dođe do pojave sindroma šaka-stopalo gradusa 2 ili 3, terapija kapecitabinom mora biti prekinuta dok se tegobe ne otklone ili dok ne dođe do smanjenja intenziteta do gradusa 1. Po pojavi sindroma šaka-stopalo gradusa 3, naredne doze kapecitabina treba smanjiti. Kada se kapecitabin i cisplatin primenjuju u kombinaciji, primena vitamina B6 (piridoksin) se ne savetuje za simptomatsku ili sekundarnu profilaktičku terapiju sindroma šaka- stopalo zbog objavljenih izveštaja da to može da smanji efikasnost cisplatina. Postoje podaci da je deksapantenol efikasan u profilaksi sindroma šaka-stopalo kod pacijenata lečenih kapecitabinom.

Kardiotoksičnost. Kardiotoksičnost je povezana sa terapijom fluoropirimidinom i uključuje infarkt miokarda, anginu pektoris, disritmije, kardiogeni šok, iznenadnu smrt i elektrokardiografske promene (uključujući i veoma retke slučajeve produženja QT intervala). Ove neželjene reakcije mogu biti češće kod pacijenata sa koronarnom arterijskom bolešću u anamnezi. Kod pacijenata koji uzimaju kapecitabin zabeležena je pojava srčanih aritmija (uključujući ventrikularnu fibrilaciju, torsade de pointes i bradikardiju), angine pektoris, infarkta miokarda, srčane insuficijencije i kardiomiopatije. Potreban je poseban oprez kod pacijenata koji su već imali značajnija srčana oboljenja, aritmije i anginu pektoris (videti odeljak 4.8).

Hipokalcemija ili hiperkalcemija. Hipokalcemija ili hiperkalcemija su zabeležene tokom terapije kapecitabinom. Potreban je poseban oprez kod pacijenata koji su već imali hipokalcemiju ili hiperkalcemiju (videti odeljak 4.8).

Oboljenja centralnog ili perifernog nervnog sistema. Potreban je oprez kod pacijenata sa oboljenjima centralnog ili perifernog nervnog sistema, npr. metastazama na mozgu ili neuropatijom (videti odeljak 4.8).

Dijabetes melitus ili poremećaji elektrolita. Potreban je oprez kod pacijenata sa dijabetes melitusom ili poremećajima elektrolita, jer se oni mogu pogoršati tokom terapije kapecitabinom.

Antikoagulantna terapija derivatima kumarina. U jednom ispitivanju interakcije lekova sa primenom pojedinačne doze varfarina, došlo je do značajnog povećanja srednje vrednosti PIK (+57%) S-varfarina. Ovi rezultati ukazuju na interakciju, verovatno zbog inhibicije sistema izoenzima citohroma P450 2C9 izazvane kapecitabinom. Kod pacijenata koji istovremeno primaju kapecitabin i oralne antikoagulanse derivate kumarina, neophodno je pratiti antikoagulacioni odgovor (INR ili protrombinsko vreme) i u skladu sa tim prilagoditi dozu antikoagulansa (videti odeljak 4.5).

Oštećenje funkcije jetre. U odsustvu podataka o bezbednosti i efikasnosti kod pacijenata sa oštećenjem funkcije jetre, lečenje kapecitabinom treba pažljivo pratiti kod pacijenata s blagom do umerenom disfunkcijom jetre, nezavisno od prisustva ili odsustva metastaza na jetri. Primenu kapecitabina treba prekinuti ako dođe do terapijom izazvanog povećanja nivoa bilirubina od >3,0 x GGN (gornje granice normale) ili terapijom izazvanog povećanja hepatičkih aminotransferaza (ALT, AST) od > 2,5 x GGN. Monoterapija kapecitabinom može se ponovo započeti kada bilirubin padne na ≤3 x GGN ili hepatičke aminotransferaze padnu na ≤2,5 x GGN.

Oštećenje funkcije bubrega. Incidencija neželjenih reakcija gradusa 3 ili 4 kod pacijenata sa umerenim oštećenjem funkcije bubrega (klirens kreatinina 30-50 mL/min) je povećana u poređenju sa ukupnom populacijom (videti odeljke 4.2 i 4.3).

Nedostatak dihidropirimidin dehidrogenaze (DPD). Retka, neočekivana, teška toksičnost (npr. stomatitis, dijareja, zapaljenje sluzokože, neutropenija i neurotoksičnost) povezana sa primenom 5-FU pripisuje se nedostatku aktivnosti dihidropirimidin dehidrogenaze.

Pacijenti sa sniženom ili odsutnom aktivnosšću DPD, enzima uključenog u razgradnju fluorouracila, pod povećanim rizikom su od teških, životno ugrožavajućih ili fatalnih neželjenih reakcija izazvanih fluorouracilom. Iako nedostatak DPD ne može precizno da se definiše, poznato je da pacijenti sa određenim homozigotnim ili određenim višestrukim heterozigotnim mutacijama u lokusu DPYD gena (npr. DPYD*2A, c. 1679T>G, c. 2846A>T i c.1236G>A/HapB3 varijante), koje mogu da izazovu potpuno ili skoro potpuno odsustvo enzimske aktivnosti DPD (što je određeno laboratorijskim testovima), imaju najveći rizik od pojave životno ugrožavajuće ili fatalne toksičnosti i ne treba ih lečiti kapecitabinom (videti odeljak 4.3). Kod pacijenata sa potpunim odsustvom aktivnosti DPD nije dokazano da je bilo koja doza bezbedna.

Pokazalo se da pacijenti sa određenim heterozigotnim varijantama gena DPYD (uključujući DPYD*2A, c. 1679T>G, c. 2846A>T i c.1236G>A/HapB3 varijante) imaju povećan rizik od teške toksičnosti kada se leče kapecitabinom.

Učestalost heterozigotnog DPČYD*2A genotipa u DPYD genu kod pacijenata koji su pripadnici bele rase je oko 1%, 1,1% za c.2846A>T, 2,6-6,3% za c.1236G>A/HapB3 varijante i 0,07 do 0,1% za c.1679T>G. Preporučuje se genotipizacija ovih alela kako bi se prepoznali pacijenti sa povećanim rizikom od teške toksičnosti. Podaci o učestalosti ovih DPYD varijanti kod populacije koja ne pripada beloj rasi su ograničeni. Ne može se isključiti mogućnost da druge retke varijante mogu takođe biti povezane sa povećanim rizikom od teške toksičnosti.

Pacijenti sa delimičnim nedostatkom DPD (kao oni sa heterozigotnim mutacijama DPYD gena) i kod kojih koristi primene kapecitabina prevazilaze rizik (uzimajući u obzir pogodnost alternativne nefluoropirimidinske hemioterapije), moraju biti pažljivo lečeni sa posebnim oprezom uz česta praćenja sa prilagođavanjem doze u zavisnosti od toksičnosti. Kod ovih pacijenata treba razmotriti smanjenje početne doze radi izbegavanja ozbiljne toksičnosti. Nema dovoljno podataka da se preporuči određena doza kod pacijenata sa delomičnom aktivnošću DPD određenom specifičnim testom. Prijavljeno je da DPYD*2A, c.1679T>G varijante dovode do većeg smanjenja enzimske aktivnosti od ostalih varijanti i većeg rizika od neželjenih efekata. Posledice smanjene doze na efikasnost trenutno nisu jasne. Zbog toga, u odsustvu teške toksičnosti, doza se može povećati, kada treba pacijenta pažljivo pratiti.

Pacijenti sa negativnim nalazom testa na gore navedene alele mogu i dalje imati rizik od teških neželjenih događaja.

Kod pacijenata sa neprepoznatom DPD deficijencijom koji su na terapiji kapecitabinom, kao i kod pacijenata sa negativnim rezultatima testova na specifične varijacije gena DPYD, mogu se javiti životno ugrožavajući toksični efekti koji se manifestuju kao akutno predoziranje (videti odeljak 4.9). U slučaju pojave akutne toksičnosti gradusa 2-4, lečenje treba odmah prekinuti. Trajni prekid terapije treba razmotriti na osnovu kliničke procene početka, trajanja i težine posmatranog slučaja toksičnosti.

Oftalmološke komplikacije. Pacijente treba pažljivo pratiti u pogledu oftalmoloških komplikacija kao što su keratitis i poremećaji rožnjače, naročito ukoliko imaju prethodnu istoriju očnih poremećaja. Terapiju očnih poremećaja bi trebalo započeti prema kliničkoj potrebi.

Teške kožne reakcije. Kapecitabin može da izazove teške kožne reakcije kao što su Stevens-Džonsonov sindrom i toksična epidermalna nekroliza. Primenu kapecitabina treba potpuno prekinuti kod pacijenata kod kojih se tokom lečenja razvije teška kožna reakcija.

Ispitivanja interakcija rađena su samo kod odraslih. Interakcije sa drugim lekovima

Citohrom P-450 2C9 supstrati: izuzev sa varfarinom, nema sprovedenih studija ispitivanja interakcija između kapecitabina i drugih CYP2C9 supstrata. Potreban je oprez kada se kapecitabin primenjuje u kombinaciji sa 2C9 supstratima (npr. fenitoin). Videti takođe interakcije sa antikoagulansima koji su derivati kumarina navedene niže i odeljak 4.4.

Kumarinski antikoagulansi: izmenjeni parametri koagulacije i/ili krvarenja zabeleženi su kod pacijenata koji uzimaju kapecitabina istovremeno sa antikoagulansima koji su derivati kumarina kao što su varfarin i fenprokumon. Ove reakcije su se javljale nekoliko dana pa i do nekoliko meseci po započinjanju terapije kapecitabinaom i, u nekoliko slučajeva, u roku od mesec dana po obustavi primene kapecitabina. U kliničkoj farmakokinetičkoj studiji interakcija, nakon pojedinačne doze varfarina od 20 mg, primena kapecitabina dovodi do povećanja PIK vrednosti S-varfarina za 57%, a vrednost INR raste 91%. Budući da metabolizam R-varfarina nije promenjen, ovi rezultati govore da kapecitabin suprimira izoenzim 2C9, ali nema dejstva na izoenzime 1A2 i 3A4. Pacijente koji uzimaju antikoagulanse koji su derivati kumarina istovremeno sa kapecitabinom, treba pažljivo pratiti da se identifikuju izmene u njihovim parametrima koagulacije (PT ili INR) i u skladu sa tim prilagodi doza antikoagulansa.

Fenitoin: povećane koncentracije fenitoina u plazmi koje dovode do simptoma intoksikacije fenitoinom zabeležene su u izolovanim slučajevima istovremene upotrebe fenitoina i kapecitabina. Pacijente koji istovremeno primenjuju fenitoin i kapecitabina treba pažljivo pratiti, da se identifikuje porast koncentracije fenitoina u plazmi.

Folinska kiselina/folna kiselina: ispitivanje kombinovane primene kapecitabina i folinske kiseline pokazalo je da folinska kiselina nema većeg uticaja na farmakokinetiku kapecitabina i njegovih metabolita. Međutim, folinska kiselina ima dejstva na farmakodinamiku kapecitabina i može pojačati njegovu toksičnost: maksimalna podnošljiva doza (MTD - maximum tolerated dose) samog kapecitabina kada se koristi intermitentni režim iznosi 3000 mg/m2 na dan, dok je samo 2000 mg/m2 na dan kada se kapecitabina kombinuje sa folinskom kiselinom (30 mg oralno dva puta dnevno). Povećanje toksičnosti može biti značajno pri prebacivanju sa 5-FU/LV na protokole koji sadrže kapecitabin. Ovo može biti važno i pri dodavanju folne kiseline kod nedostatka folata zbog sličnosti između folinske kiseline i folne kiseeline.

Sorivudin i analozi: opisane su klinički signifikantne interakcije između sorivudina i 5-FU koje su posledica inhibicije dihidropirimidin dehidrogenaze od strane sorivudina. Ova interakcija, koja dovodi do pojačane toksičnosti fluoropirimidina, potencijalno je fatalna. Prema tome, kapecitabin se ne sme davati sa sorivudinom ili njegovim hemijski srodnim analozima, kao što je brivudin (videti odeljak 4.3). Mora postojati najmanje četiri nedelje pauze između završetka terapije sorivudinom ili njegovim hemijskim analozima, kao što je brivudin, i početka terapije kapecitabinaom.

Antacidi: ispitivano je dejstvo antacida sa sadržajem aluminijum hidroksida i magnezijum hidroksida na farmakokinetiku kapecitabina. Zabeleženo je malo povećanje koncentracije kapecitabina i jednog metabolita (5'-DFCR) u plazmi; nije bilo dejstva na tri glavna metabolita (5'-DFUR, 5-FU i FBAL).

Alopurinol: zabeležene su interakcije alopurinola sa 5-FU, sa mogućnošću smanjene efikasnosti 5-FU. Treba

izbegavati istovremenu primenu alopurinola sa kapecitabinom.

Interferon alfa: MTD kapecitabina je iznosila 2000 mg/m2 na dan kada je kombinovana sa interferonom alfa- 2a (3 MIU/m2 na dan) u poređenju sa 3000 mg/m2 na dan kada se kapecitabin koristi sam.

Radioterapija: MTD kapecitabina kada se primenjuje kao monoterapija u intermitentnom režimu iznosi 3000 mg/m2 na dan, dok u kombinaciji sa radioterapijom rektalnog kancera, MTD kapecitabina iznosi 2000 mg/m2 dnevno kada se primenjuje bilo kontinuirana shema ili svakodnevno od ponedeljka do petka tokom šestonedeljnog ciklusa radioterapije.

Oksaliplatin: nisu zabeležene klinički značajne razlike u izlaganju kapecitabinu ili njegovim metabolitima, slobodnoj platini ili ukupnoj platini kada je kapecitabin davan u kombinaciji sa oksaliplatinom ili u kombinaciji sa oksaliplatinom i bevacizumabom.

Bevacizumab: nije bilo klinički značajnog dejstva bevacizumaba na farmakokinetičke parametre kapecitabina ili njegovih metabolita u prisustvu oksaliplatina.

Interakcije sa hranom

U svim kliničkim ispitivanjima pacijentima je savetovano da kapecitabin uzimaju u roku od 30 minuta po obroku. Budući da su svi tekući podaci o bezbednosti i efikasnosti bazirani na unošenju sa hranom, preporučuje se da se kapecitabin i uzima sa hranom. Uzimanje sa hranom usporava brzinu resorpcije kapecitabina (videti odeljak 5.2).

Žene u reproduktivnom period/Kontracepcija za muškarce i žene

Ženama u reproduktivnom periodu treba savetovati da izbegavaju trudnoću dok su na terapiji kapecitabinom. Ako pacijentkinja zatrudni tokom terapije kapecitabinom, moraju se objasniti potencijalne opasnosti po fetus. Tokom terapije se moraju primenjivati efikasne mere kontracepcije.

Trudnoća

Nisu sprovedene studije primene kapecitabina kod trudnica; ipak, pretpostavlja se da kapecitabin može da šteti fetusu ako se daje trudnicama. U studiji reproduktivne toksičnosti na životinjama, primena kapecitabina je delovala embrioletalno i teratogeno. Ovi nalazi su očekivana dejstva derivata fluoropirimidina. Kapecitabin je kontraindikovan tokom trudnoće.

Dojenje

Nije poznato da li se kapecitabin izlučuje u majčino mleko. Kod ženki miševa su u mleku nađene znatne količine kapecitabina i njegovih metabolita. Pacijentkinje treba da prestanu da doje dok su na terapiji lekom kapecitabinom.

Fertilitet

Nema podataka o uticaju kapecitabina na plodnost. Pivotalne studije sa kapecitabinom uključivale su samo pacijente u reproduktivnom period koji su prihvatili metod kontrole rađanja tj. pacijentkinje koje su izbegavale trudnoću tokom trajanja studija i u razumnom roku nakon toga. U studijama na životinjama uočen je uticaj leka na fertilitet (videti poglavlje 5.3).

Kapecitabin ima mali do umereni uticaj na sposobnost upravljanja motornim vozilom i rukovanja mašinama. Kapecitabin može da izazove vrtoglavicu, umor i mučninu.

Sažetak bezbednosnog profila

Ukupan bezbednosni profil kapecitabinom zasnovan je na podacima od preko 3000 pacijenata lečenih kapecitabinom kao monoterapija ili kapecitabinom u kombinaciji sa različitim hemioterapijskim režimima u različitim indikacijama. Bezbednosni profili monoterapije sa kapecitabinom je uporediv za populacije pacijenata sa metastatskim karcinomom dojke, metastatskim kolorektalnim karcinomom i na adjuvantnoj terapiji karcinoma kolona. Videti odeljak 5.1 za detalje velikih studija, uključujući dizajn studija i glavne rezultate efikasnosti.

Najčešće prijavljene i/ili klinički značajne neželjene reakcije povezane sa terapijom bili su gastrointestinalni poremećaji (naročito dijareja, mučnina, povraćanje, bol u abdomenu, stomatitis), sindrom šaka-stopalo (palmarno-plantarna eritrodizestezija), zamor, astenija, anoreksija, kardiotoksičnost, pogoršanje bubrežne disfunkcij kod pacijenata sa već postojećom kompromitovanom bubrežnom funkcijom, i tromboza/embolija.

Tabelarni prikaz neželjenih reakcija

Neželjene reakcije na lek za koje su istraživači smatrali da mogu biti ili su verovatno povezane sa primenom kapecitabina prikazane su u tabeli 4 u slučaju kada je kapecitabin davan kao monoterapija i u tabeli 5 kada je kapecitabin primenjivan u kombinaciji sa različitim hemioterapijskim režimima u različitim indikacijama. Sledeći naslovi korišćeni su za razvrstavanje neželjenih reakcija po učestalosti: vrlo česte (≥1/10), česte (≥1/100, < 1/10), povremene (≥1/1,000 do < 1/100), retke (≥1/10,000 do < 1/1,000), veoma retke (< 1/10,000). Unutar svake grupe učestalosti, neželjene reakcije prikazane su po redu opadajuće ozbiljnosti.

Monoterapija kapecitabin

U Tabeli 4. su prikazane neželjene reakcije povezane sa primenom kapecitabin u monoterapiji , a na osnovu zbirne analize bezbednosnih podataka iz tri velike studije koje su obuhvatile preko 1900 pacijenata (studije M66001, SO14695, i SO14796). Neželjene reakcije svrstane su u odgovarajuću grupu učestalosti na osnovu ukupne incidence iz zbirne analize.

Tabela 4. Sažetak neželjenih reakcija zabeleženih kod pacijenata lečenih kapecitabinom u monoterapiji

**Na osnovu postmarketinškog iskustva, perzistentan ili težak sindrom palmarno-plantarne eritrodizestezije može dovesti do gubitka otiska prstiju (videti poglavlje 4.4).

Kapecitabin u kombinovanoj terapiji

U Tabeli 5 prikazane su neželjene reakcije na lek povezane sa primenom kapecitabina u različitim hemioterapijskim režimima u različitim indikacijama, na osnovu bezbednosnih podataka dobijenih od preko 3000 pacijenata. Neželjene reakcije na lek svrstane su u odgovarajuće grupe po učestalosti pojavljivanja (vrlo česte ili česte) na osnovu najviše incidence zabeležene u bilo kojoj od velikih kliničkih studija i navode se samo ako su dodatno primećene uz one koje su već zabeležene kod monoterapije kapecitabinom ili se viđaju sa većom učestalošću nego kada se kapecitabin koristi kao monoterapija (videti tabelu 4). Povremene neželjene reakcije prijavljene pri primeni kombinovane terapije sa kapecitabinom su u skladu sa neželjenim reakcijama prijavljenim za kapecitabinom u monoterapiji ili prijavljenim za monoterapiju drugim lekom koji se može primenjivati u kombinaciji sa kapecitabinom (u literaturi i/ili odgovarajućem Sažetku karakteristika leka).

Neke od neželjenih reakcija su reakcije uobičajeno zabeležene za lek sa kojim se terapija kombinuje (npr. periferna senzorna neuropatija kod docetaksela ili oksaliplatina, hipertenzija zabeležena sa bevacizumaba); ipak, egzacerbacija primenom kapecitabina ne može se isključiti.

Tabela 5. Sažetak neželjenih reakcija na lek prijavljenih kod pacijenata lečenih kapecitabinom u kombinovanoj terapiji koje se javljaju pored onih koje se viđaju sa kapecitabinom kao monoterapijom ili se viđaju sa većom učestalošću nego kada se kapecitabin koristi kao monoterapija

+ Za svaki poremećaj, učestalost javljanja procenjena je na osnovu prijavljenih neželjenih reakcija svih stepena. Za poremećaje označene sa “+”, učestalost javljanja procenjena je na osnovu neželjenih reakcija gradusa 3-4. Neželjene reakcije beležene su na osnovu najviše incidence prijavljene u bilo kom od velikih ispitivanja kombinovane terapije.

Opis odabranih neželjenih reakcija

Sindrom šaka-stopalo (videti poglavlje 4.4)

Pri primeni kapecitabina u dozi od 1250 mg/m2 dva puta dnevno od prvog do 14. dana svake 3 nedelje, učestalost od 53% do 60% sindroma šaka-stopalo svih stepena prijavljena je u kliničkim studijama pri primeni kapecitabina u monoterapiji (obuhvaćene su studije adjuvantne terapije karcinoma kolona, lečenja metastatskog kolorektalnog karcinoma i karcinoma dojke), a učestalost od 63% prijavljena je kod pacijenata sa metastatskim karcinomom dojke lečenih kombinovanom terapijom kapecitabin/docetaksel. Pri primeni kapecitabina u dozi od 1000 mg/m2 dva puta dnevno od prvog do 14. dana svake 3 nedelje, učestalost od 22% do 30% sindroma šaka-stopalo svih gradusa prijavljena je pri primeni kapecitabina u kombinovanoj terapiji.

Meta-analiza podataka iz 14 kliničkih studija sa preko 4700 pacijenata lečenih kapecitabin monoterapijom ili kapecitabinom u različitim hemioterapijskim režimima u različitim indikacijama (karcinom kolona, kolorektualni karcinom, karcinom želuca i karcinom dojke) pokazala je da se sindrom šaka-stopalo (svih stepena) javio kod 2066 (43%) pacijenata nakon medijane vremena od 239 dana [95% CI 201, 288] nakon početka terapije kapecitabinom. U svim analiziranim studijama, sledeći parametri bili su statistički značajno povezani sa povećanim rizikom od nastanka sindroma šaka-stopalo: povećanje početne doze kapecitabina (u gramima), smanjenje kumulativne doze kapecitabina (0.1*kg), povećanje intenziteta relativne doze tokom prvih šest nedelja, produženo trajanje lečenja u studiji (nedelje), povećanje godina starosti (na po 10 godina), ženski pol, dobar ECOG status na početku studije (0 prema ≥1).

Dijareja (videti poglavlje 4.4)

Primena kapecitabina može da izazove pojavu dijareje, koja je zabeležena kod najviše 50% pacijenata. Rezultati meta-analize podataka iz 14 kliničkih studija sa preko 4700 pacijenata lečenih kapecitabinom pokazali su da su u svim analiziranim studijama sledeći parametri statistički značajno povezani sa povećanim rizikom od nastanka dijareje: povećanje početne doze kapecitabina (gram), produženo trajanje lečenja u studiji (nedelje), povećanje godina starosti (za po 10 godina) i ženski pol. Sledeći parametri bili su statistički značajno povezani sa smanjenjem rizika od nastanka dijareje: povećanje kumulativne doze kapecitabina (0,1*kg) i povećanje intenziteta relativne doze tokom prvih šest nedelja.

Kardiotoksičnost (videti poglavlje 4.4):

Osim neželjenih reakcija opisanih u tabelama 4 i 5, i sledeće neželjene reakcije sa incidencom manjom od 0,1% su bile povezane sa kapecitabin u monoterapiji, na osnovu zbirne analize podataka o kliničkoj bezbednosti iz 7 kliničkih studija sa 949 pacijenata (2 kliničke studije faze III i 5 studija faze II kod pacijenata sa metastatskim kolorektalnim karcinomom i metastatskim karcinomaom dojke): kardiomiopatija, srčana insuficijencija, iznenadna smrt i ventrikularne ekstrasistole.

Encefalopatija:

Osim neželjenih reakcija opisanih u tabelama 4 i 5, a na osnovu gore navedene zbirne analize podataka o kliničkoj bezbednosti iz 7 kliničkih studija, encefalopatija je takođe bila povezana sa monoterapijom kapecitabina sa incidencom manjom od 0,1%.

Posebne grupe pacijenata

Stariji pacijenti (videti poglavlje 4.2):

Analiza bezbednosnih podataka kod pacijenata starosti ≥60 godina lečenih monoterapijom kapecitabinom i analiza podataka kod pacijenata lečenih kombinovanom terapijom kapecitabina i docetaksela pokazala je povećanje incidence neželjenih reakcija na terapiju stepena 3 i 4, i ozbiljnih neželjenih reakcija na terapiju u poređenju sa pacijentima starosti <60 godina. Pacijenti starosti ≥60 godina lečeni kombinovanom terapijom kapecitabina i docetaksela imali su takođe i više ranijih prekida terapije zbog neželjenih reakcija u poređenju sa pacijentima starosti <60 godina.

Rezultati meta-analize podataka iz 14 kliničkih studija sa preko 4700 pacijenata lečenih kapecitabinom pokazali su da je u svim analiziranim studijama starija životna dob (za po 10 godina) bila statistički značajno povezana sa povećanim rizikom od nastanka sindroma šaka-stopalo i dijareje, i sa smanjenim rizikom od nastanka neutropenije.

Pol

Rezultati meta-analize podataka iz 14 kliničkih studija sa preko 4700 pacijenata lečenih kapecitabinom pokazali su da je u svim analiziranim studijama ženski pol bio statistički značajno povezan sa povećanim rizikom od nastanka sindroma šaka-stopalo i dijareje, i sa smanjenim rizikom od nastanka neutropenije.

Pacijenti sa oštećenjem bubrežne funkcije (videti poglavlja 4.2, 4.4 i 5.2):

Analiza bezbednosnih podataka kod pacijenata lečenih monoterapijom kapecitabina (kolorektalni karcinom), sa postojećim oštećenjem bubrežne funkcije, pokazala je povećanje incidence nastanka neželjenih reakcija na terapiju gradusa 3 i 4, u poređenju sa pacijentima sa normalnom funkcijom bubrega (36% kod pacijenata bez oštećenja bubrežne funkcije n=268, u odnosu na 41% kod pacijenata sa blagim oštećenjem n=257 i 54% kod pacijenata sa umerenim oštećenjem bubrežne funkcije n=59) (videti poglavlje 5.2). Pacijenti sa umerenim oštećenjem bubrežne funkcije ispoljili su povećan stepen smanjenja doze (44%) u odnosu na 33% i 32% kod pacijenata bez oštećenja ili sa blagim oštećenjem bubrežne fubkcije, kao i povećanu incidencu ranijeg prekida terapije (21% pekida terapije tokom prva dva ciklusa) u odnosu na 5% i 8% kod pacijenata bez oštećenja ili sa blagim oštećenjem bubrežne funkcije.

Prijavljivanje neželjenih reakcija

Prijavljivanje sumnji na neželjene reakcije posle dobijanja dozvole za lek je važno. Time se omogućava kontinuirano praćenje odnosa koristi i rizika leka. Zdravstveni radnici treba da prijave svaku sumnju na neželjene reakcije na ovaj lek Agenciji za lekove i medicinska sredstva Srbije (ALIMS):

Agencija za lekove i medicinska sredstva Srbije Nacionalni centar za farmakovigilancu Vojvode Stepe 458, 11221 Beograd

Republika Srbija

fax: +381 11 39 51 131

website: www.alims.gov.rs

e-mail: nezeljene.reakcije@alims.gov.rs

Manifestacije akutnog predoziranja uključuju: mučninu, povraćanje, dijareju, mukozitis, gastrointestinalnu iritaciju i krvarenje, depresiju koštane srži. Lečenje predoziranja treba da obuhvati uobičajene terapijske i suportivne medicinske intervencije sa ciljem da se koriguju kliničke manifestacije i spreči njihova eventualna komplikacija.

Farmakoterapijska grupa: antimetaboliti; analozi pirimidina

ATC šifra: L01BC06

Kapecitabin je necitotoksični fluoropirimidin karbamat koji deluje kao oralno primenjeni prekursor citotoksičnog 5-fluorouracila (5-FU). Kapecitabin se aktivira preko nekoliko enzimskih koraka (videti poglavlje 5.2). Enzim koji je uključen u završnu konverziju do 5-FU, timidin fosforilaza (ThyPase), nalazi se u tumorskim tkivima, ali i u normalnim tkivima, iako u nižim nivoima. U ksenograft modelu humanog karcinoma kapecitabin je pokazao sinergističko dejstvo u kombinaciji sa docetakselom, što može biti posledica ushodne regulacije timidin fosforilaze uzrokovane docetakselom.

Postoje dokazi da metabolizam 5-FU u anaboličkom putu blokira metilacionu reakciju dezoksiuridilične kiseline u timidiličnu kiselinu, na taj način utičući na sintezu dezoksiribonukleinske kiseline (DNK). Inkorporacija 5-FU dovodi i do inhibicije RNK i sinteze proteina. Budući da su DNK i RNK presudni za ćelijsku deobu i rast, dejstvo 5-FU može da dovede do timidinske deficijencije koja izaziva neuravnoteženi rast i smrt ćelija. Dejstvo deprivacije DNK i RNK najizraženije je na onim ćelijama koje brže proliferišu i koje brže metabolizuju 5-FU.

Karcinom kolona i kolorektalni karcinom

Adjuvantna monoterapija kapecitabinom kod karcinoma kolona

Podaci iz jedne multicentrične randomizirane, kontrolisane kliničke studije faze III kod pacijenata sa stadijumom III (Djuksov stadijum C) karcinoma debelog creva podržava primenu kapecitabina kao adjuvantne terapije za lečenje pacijenata sa karcinomom kolona (Studija XACT; M66001). U ovom ispitivanju, 1987 pacijenata je randomizovano u grupe, jednu koja je primala kapecitabin (1250 mg/m2 dva puta dnevno u trajanju od 2 nedelje posle čega sledi nedelju dana pauze, što se u vidu tronedeljnog ciklusa ponavlja tokom 24 nedelje) ili drugu, koja je primala 5-FU i leukovorin (režim klinike Mejo (Mayo Clinic regimen): 20 mg/m2 leukovorina i.v. praćeno 425 mg/m2 i.v. bolus 5-FU, od prvog do petog dana, svakih 28 dana u tajanju od 24 nedelje). Primena kapecitabina je bila bar ekvivalentna učinku i.v. 5-FU/LV u trajanju preživljavanja bez bolesti u populacijama u ovom protokolu (hazard ratio 0,92; 95%CI 0,80-1,06). Kod ukupne randomizovane populacije, testiranje za razliku između kapecitabina i 5-FU/LV kada se radi o preživljavanju bez bolesti i ukupnom preživljavanju pokazalo je hazard ratio od 0,88 (95% CI 0,77 – 1,01; p=0,068) odnosno 0,86 (95% CI 0,74 – 1,01; p=0,060). Medijana vremena praćenja u trenutku analize iznosilo je 6,9 godina. U prethodno planiranoj multivarijatnoj Cox analizi, pokazana je superiornost kapecitabina u poređenju sa bolus primenom 5-FU/LV. Za uključivanje u ovaj model sledeći faktori su bili prethodno određeni za statističku analizu: godine starosti, vreme od operacije do randomizacije, pol, nivoi CEA na početku terapije, status limfnih čvorova na početku terapije, i država. Kod ukupne randomizovane populacije pokazano je da je kapecitabin superiorniji od 5-FU/LV kada se radi o preživljavanju bez bolesti [hazard ratio 0,849 (95% CI 0,739 – 0,976; p=0,0212)], kao i za ukupno preživljavanje [hazard ratio 0,828 (95% CI 0,705 – 0,971; p=0,0203)].

Kombinovana terapija u adjuvantnom lečenju karcinoma kolona

Podaci iz jedne multicentrične randomizirane, kontrolisane kliničke studije faze III kod pacijenata sa stadijumom III (Djuksov stadijum C) karcinoma kolona podržavaju primenu kapecitabina u kombinaciji s oksaliplatinom (XELOX) u adjuvantnom lečenju pacijenata sa karcinomom kolona (Studija NO16968). U ovom ispitivanju, 944 pacijenta je randomizovano u grupu koja je primala kapecitabin u tronedeljnim ciklusima tokom 24 nedelje (1000 mg/m2 dvaput dnevno u trajanju od 2 nedelje nakon čega sledi

jednonedeljna pauza) u kombinaciji sa oksaliplatinom (130 mg/m2 u intravenskoj infuziji u toku 2 sata prvog dana ciklusa, na svake 3 nedelje); 942 pacijenta su randomizovana na grupu koja je dobijala bolus 5-FU i leukovorinom. U primarnoj analizi preživljavanja bez bolesti, kod populacije pacijenata predviđenih za lečenje (ITT populacije), XELOX se pokazao superiornijim od 5-FU/LV (hazard ratio 0,80; 95% CI=[0,69; 0,93]; p=0,0045). Trogodišnja stopa preživljavanja bez bolesti bila je 71% za XELOX u odnosu na 67% u grupi koja je dobijala 5-FU/LV. Analiza sekundarnog parametra praćenja ishoda ispitivanja, preživljavanje bez relapsa RFS (relapse free survival) podržava ove rezultate sa hazard ratio od 0,78 (95% CI=[0,67; 0,92]; p=0,0024) za XELOX u odnosu na 5-FU/LV. XELOX se pokazala superiornijom u pogledu ukupnog preživljavanja sa hazard ratio od 0,87 (95% CI=[0,72; 1,05]; p=0,1486), što predstavlja 13% smanjenja rizika od smrti. Petogodišnja stopa ukupnog preživljavanja iznosila je 78% za XELOX u odnosu na 74% za 5-FU/LV. Podaci o efiksnosti zasnivaju se na medijani vremena praćenja od 59 meseci po pitanju ukupnog preživljavanja i 57 meseci preživljavanja bez bolesti. Stopa prekida terapije usled neželjenih reakcija bila je veća u XELOX grupi (21%) u odnosu na grupu koja je dobijala 5-FU/LV monoterapiju (9%) kod ITT populacije.

Monoterapija kapecitabinom u lečenju metastatskog kolorektalnog karcinoma

Podaci iz dve identično dizajnirane, multicentrične, randomizovane, kontrolisane kliničke studije III faze (SO14695; SO14796) podržavaju primenu kapecitabina kao terapije prvog reda metastatskog kolorektalnog karcinoma. U ovim ispitivanjima, 603 pacijenta su randomizovana u grupu da primaju terapiju kapecitabinom (1250 mg/m2 dva puta dnevno tokom 2 nedelje posle čega sledi jednonedeljna pauza, u ciklusima od tri nedelje), a 604 pacijenta u grupu koja je dobijala 5-FU i leukovorin (režim klinike Mejo: 20 mg/m2 leukovorina i.v. praćeno 425 mg/m2 i.v. bolus 5-FU, od prvog do petog dana, svakih 28 dana). Ukupne objektivne stope odgovora u celokupnoj randomiziranoj populaciji (procena istraživača) iznosile su 25,7% (kapecitabin) prema 16,7% (režim klinike Mejo); p<0,0002. Medijana vremena do progresije bolesti iznosila je 140 dana (kapecitabin) prema 144 dana (režim klinike Mejo). Srednje preživljavanje iznosilo je 392 dana (kapecitabin) prema 391 dan (režim klinike Mejo). U ovom trenutku nema uporednih podataka o monoterapiji kapecitabina kod kolorektalnog karcinoma u poređenju sa kombinovanim režimom kao terapijom prvog reda.

Kombinovana terapija u prvoj liniji terapije metastatskog kolorektalnog karcinoma

Podaci iz jedne multicentrične, randomizirane, kontrolisane kliničke studije faze III (NO16966) podržavaju primenu kapecitabina u kombinaciji sa oksaliplatinom ili u kombinaciji sa oksaliplatinom plus bevacizumab kao terapije prvog reda metastatskog kolorektalnog karcinoma. Ova studija je imala dva dela: prvi deo u kome je 634 pacijenata randomizirano u dve različite terapijske grupe, jedna grupa primala je XELOX protokol , a sruga grupa FOLFOX-4 protokol, i naknadnog 2x2 faktorijalnog dela u kome je 1401 pacijent randomizirano u četiri različite terapijske grupe, uključujući XELOX + placebo, FOLFOX-4+ placebo, XELOX+ bevacizumab, i FOLFOX-4+ bevacizumab. Terapijski režimi su prikazani u Tabeli 6.

Tabela 6. Terapijski režimi u studiji NO 16966 (mCRC)

Neinferiornost u grupama koje su primale XELOX u poređenju sa onima koji su primali FOLFOX-4 u ukupnom poređenju pokazano je u smislu preživljavanja bez progresije bolesti kod pacijenata koji su ispunjavali kriterijume i u ITT populaciji (videti Tabelu 7.). Rezultati pokazuju ekvivalenciju terapija XELOX i FOLFOX-4 u smislu ukupnog preživljavanja (videti Tabelu 7). Poređenje XELOX+bevacizumab sa jedne strane i FOLFOX-4+ bevacizumab sa druge bila je unapred definisana istraživačka analiza. U poređenju ovih terapijskih podgrupa XELOX+bevacizumab je bila slična kombinaciji FOLFOX- 4+bevacizumab u smislu preživljavanja bez progresije bolesti (hazard ratio 1,01 [97,5% CI 0,84; 1,22]). Medijana praćenja u trenutku primarne analize u (ITT) populaciji iznosilo je 1,5 godine; podaci iz analiza posle još jedne godine praćenja takođe su uključeni u Tabelu 7. Međutim analiza preživljavanja bez progresije bolesti (PFS) tokom terapije nije potvrdila rezultate opšte analize preživljavanja bez progresije bolesti i ukupnog preživljavanja: hazard ratio za XELOX u poređenju sa terapijom FOLFOX-4 iznosio je 1,24 gde je 97,5% CI: 1,07 do 1,44. Iako analiza osetljivosti pokazuje da razlika u režimima doziranja i vremenu procene tumora imaju uticaja na analizu preživljavanja bez progresije bolesti tokom terapije, nije nađeno puno objašnjenje ovog rezultata.

Tabela 7. Ključni rezultati procene efikasnosti u analizi neinferiornosti u studiji NO 16966

*EPP= populacija pacijenata koji ispunjavaju kriterijume ; **ITT populacija predviđena za lečenje

U randomizovanoj, kontrolisanoj studije faze III (CAIRO) ispitivano je dejstvo primene kapecitabina sa početnom dozom od 1000 mg/m2 tokom dve nedelje na svake 3 nedelje u kombinaciji sa irinotekanom kao terapija prvog reda kod pacijenata sa metastatskim kolorektalnim karcinomom. Randomizovano je 820 pacijenata da prima ili sekvencijalnu terapiju (n=410) ili kombinovanu terapiju (n=410). Sekvencijalna

terapija se sastojala od terapije prvog reda kapecitabinom (1250 mg/m2 dva puta na dan tokom 14 dana), terapije drugog reda irinotekanom (350 mg/m2 prvog dana), i trećeg reda terapije kombinacijom kapecitabina (1000 mg/m2 dva puta na dan tokom 14 dana) sa oksaliplatinom (130 mg/m2 prvog dana). Kombinovana terapija se sastojala od terapije prvog reda kapecitabinom (1000 mg/m2 dva puta dnevno tokom 14 dana) u kombinaciji sa irinotekanom (250 mg /m2 prvog dana) (XELIRI)i terapije drugog reda kapecitabin (1000 mg/m2 dva puta dnevno tokom 14 dana) plus oksaliplatin (130 mg/m2 prvog dana). Svi terapijski ciklusi su davani u intervalima od 3 nedelje. U terapiji prvog reda medijana vremena preživljavanje bez progresije u populaciji pacijenata predviđenih za lečenje iznosilo je 5,8 meseci (95% CI, 5,1 -6,2 meseca) za monoterapiju sa kapecitabinom i 7,8 meseci (95% CI, 7,0-8,3 meseca; p=0,0002) XELIRI . Međutim, to je bilo povezano sa povećanom incidencom nastanka gastrointestinalne toksičnosti i neutropenije tokom prve linije terapije sa XELIRI (26% za XELIRI i 11% za prvu liniju terapije kapecitabinom).

XELIRI je upoređivan sa terapijom 5-FU+irinotekan (FOLFIRI) u tri randomizovane studije kod pacijenata sa metastatskim kolorektalnim karcinomom. Režim doziranja za XELIRI je uključivao primenu kapecitabina 1000 mg/m2 dva puta dnevno od 1. do 14. dana tronedeljnog ciklusa u kombinaciji sa irinotekanom u dozi od 250 mg/m2 prvog dana. U najvećoj studiji (BICC-C), pacijenti su randomizovani da primaju ili otvorenu terapiju FOLFIRI (n=144), bolus 5-FU (mIFL) (n=145) ili XELIRI (n=141) i dodatno su randomizovani da primaju ili dvostruko slepu terapiju celekoksibom ili placebo. Medijana vremena preživljavanja bez progresije bolesti iznosila je 7,6 meseci za FOLFIRI, 5,9 meseci za mIFL (p=0,004) (za poređenje sa FOLFIRI), i 5,8 meseci za XELIRI (p=0,015). Medijana ukupnog preživljavanja iznosilo je 23,1 mesec za kombinaciju FOLFIRI, 17,6 meseci za mIFL (p=0,09), i 18,9 meseci za XELIRI (p=0,27). Kod pacijenata lečenih sa XELIRI javila se previsoka gastrointestinalna toksičnost u poređenju sa pacijentima lečenim sa FOLFIRI (dijareja 48% i 14% za XELIRI i FOLFIRI, redom).

U EORTC studiji pacijenti su bili randomizovani da primaju ili otvorenu terapiju FOLFIRI (n=41) ili XELIRI (n=44) i dodatno randomizovani ili na duplo slepu terapiju celekoksibom ili na placebo. Medijana preživljavanja bez progresije bolesti i medijana ukupnog preživljavanja je bilo kraće za XELIRI u poređenju sa FOLFIRI (preživljavanje bez progresije 5,9 meseci u poređenju sa 9,6 meseci i ukupno preživljavanje 14,8 meseci u poređenju sa 19,9 meseci), i pritom je prijavljen znatno veći stepen pojave dijareje kod pacijenta koji su primali XELIRI (41% XELIRI; 5,1% FOLFIRI).

U studiji koju su objavili Skof i ostali, pacijenti su randomizovani da primaju ili FOLFIRI ili XELIRI. Ukupna stopa odgovora iznosila je 49% u grupi koja je primala XELIRI i 48% u grani koja je primala FOLFIRI (p=0,76). Na kraju terapije, 37% pacijenata iz grupe koja je primala XELIRI i 26% pacijenata iz grupe koja je primala FOLFIRI je bilo bez prisustva bolesti (p=0,56). Toksičnost između terapija je bila slična, sa izuzetkom neutropenije koja je češće prijavljivana kod pacijenata koji su primali FOLFIRI.

Montanjani i ostali su iskoristili rezultate tri gore pomenute studije kako bi sproveli sveukupnu analizu randomizovanih studija koje porede terapijske režime FOLFIRI i XELIRI u lečenju metastatskog kolorektalnog karcinoma. Značajno smanjenje rizika od progresije povezano je sa primenom FOLFIRI (HR, 0,76; 95% CI, 0,62-0,95; P<0,01), delimično usled slabe tolerancije na korišćeni režim XELIRI.

Podaci iz randomizovane kliničke studije (Suglakos i ostali, 2012) koja poredi FOLFIRI+bevacizumab sa XELIRI +bevacizumab nisu pokazali značajne razlike u preživljavanju bez progresije bolesti ili ukupnom preživljavanju između ova dva režima lečenja. Pacijenti su randomizovani da primaju ili FOLFIRI plus bevacizumab (grupa-A, n=167) ili XELIRI plus bevacizumab (grupa-B, n=166). U grupi B, XELIRI se koristi u režimu kapecitabin 1000 mg/m2 dva puta dnevno tokom 14 dana + irinotekan 250 mg/m2 prvog dana. Medijana preživljavanja bez progresije bolesti iznosila je 10,0 za FOLFIRI-Bev i 8,9 meseci za XELIRI-Bev; p=0,64, medijana ukupnog preživljavanja 25,7 i 27,5 meseci; p=0,55 i stopa odgovora 45,5 i 39.8%; p=0,32. Pacijenti na terapiji XELIRI +bevacizumab prijavili su značajno veću incidencu pojave dijareje, febrilne neutropenije i šaka-stopalo kožnih reakcija nego pacijenti na terapiji FOLFIRI+bevacizumab sa značajno većim odlaganjima terapije, smanjenjima doze i prekidima terapije.

Podaci iz jedne multicentrične, randomizirane, kontrolisane studije faze II (AIO KRK 0604) podržavaju upotrebu kapecitabina u početnoj dozi od 800 mg/m2 tokom 2 nedelje na svake 3 nedelje u kombinaciji sa irinotekanom i bevacizumabom kao terapije prvog reda kod pacijenata sa metastatskim kolorektalnim

karcinomom. Randomizirano je 120 pacijenata da primaju terapiju prema izmenjenom XELIRI protokolu, koji je obuhvatao primenu kapecitabina u kombinaciji sa irinotekanom i bevacizumabom: kapecitabin (800 mg/m2 dva puta dnevno tokom dve nedelje nakon čega sledi 7 dana pauze), irinotekan (200 mg/m2 u vidu 30- minutne infuzije prvog dana svake 3 nedelje), i bevacizumab (7,5 mg/kg u vidu 30 do 90-minutne infuzije prvog dana svake 3 nedelje); ukupno je 127 pacijenata randomizovano da prima kapecitabin u kombinaciji sa oksaliplatinom+bevacizumab: kapecitabin (1000 mg/m2 dva puta dnevno tokom dve nedelje posle čega sledi period od 7 dana pauze), oksaliplatin (130 mg/m2 u vidu dvočasovne infuzije prvog dana svake 3 nedelje), i bevacizumab (7,5 mg/kg u vidu 30 do 90-minutne infuzije prvog dana svake 3 nedelje). Po završetku praćenja studijske populacije u srednjem trajanju od 26,2 meseca, odgovori na terapiju su bili kao što je prikazano u tabeli ispod:

Tabela 8. Ključni podaci o efikasnosti AIO KRK studije

Kombinovana terapija u drugoj liniji lečenja metastatskog kolorektalnog karcinoma

Podaci iz jedne multicentrične, randomizirane kontrolisane studije faze III (NO16967) podržavaju primenu kapecitabina u kombinaciji sa oksaliplatinom u drugoj liniji terapije metastatskog kolorektalnog karcinoma. U ovom ispitivanju, 627 pacijenata sa metastatskim kolorektalnim kancerom koji su prethodno primali irinotekan u kombinaciji sa režimom sa fluoropirimidinom kao terapiju prvog reda randomizovani su da primaju XELOX ili FOLFOX-4. U Tabeli 6. prikazani su terapijski režimi XELOX i FOLFOX-4 (bez dodavanja placeba ili bevacizumaba). Pokazano je da XELOX nije inferiorniji u odnosu na FOLFOX-4 u smislu preživljavanja bez progresije bolesti u populaciji po protokolu i u ITT populaciji (videti Tabelu 9.). Rezultati pokazuju da je XELOX ekvivalentna terapiji FOLFOX-4 u smislu ukupnog preživljavanja (videti Tabelu 9). Medijana praćenje u trenutku primarne analize u ITT populaciji iznosilo je 2,1 godinu. Podaci iz analiza posle dodatnih 6 meseci praćenja uključeni su u Tabelu 9.

Tabela 9. Ključni rezultati efikasnosti u analizi neinferiornosti u studiji NO 16967

*PPP=populacija po protokolu; **ITT= populacija pacijenata predviđenih za lečenje

Uznapredovali karcinom želuca

Podaci iz jednog multicentričnog, randomizovanog, kontrolisanog kliničkog ispitivanja treće faze kod pacijenata sa uznapredovalim karcinomom želuca podržavaju upotrebu kapecitabina kao terapije prve linije uznapredovalog karcinoma želuca (ML17032). U ovom ispitivanju, 160 pacijenata je randomizovano da prima terapiju kapecitabin (1000 mg/m2 dva puta dnevno tokom 2 nedelje posle čega sledi sedmodnevna pauza) i cisplatin (80 mg/m2 u vidu dvočasovne infuzije svake tri nedelje). Ukupno je 156 pacijenata randomizovano da prima terapiju 5-FU (800 mg/m2 dnevno, kontinuirana infuzija od prvog do petog dana svake tri nedelje) i cisplatin (80 mg/m2 u vidu dvočasovne infuzije prvog dana svake tri nedelje). Kombinacija kapecitabin+cisplatin nije bila inferiornija od kombinacije 5-FU+ cisplatin u smislu preživljavanja bez progresije bolesti u analizi po protokolu (hazard ratio 0,81; 95% CI 0,63-1,04). Medijan preživljavanje bez progresije bolesti iznosilo je 5,6 meseci (kapecitabin+cisplatin) u poređenju sa 5,0 meseci (5-FU+cisplatin). Hazard ratio za trajanje preživljavanja (ukupno preživljavanje) bio je sličan hazard ratio za preživljavanje bez progresije bolesti (hazard ratio 0,85; 95% CI 0,64-1,13). Medijana preživljavanja iznosila je 10,5 meseci (kapecitabin+cisplatin) u poređenju sa 9,3 meseca (5-FU+cisplatin).

Podaci iz jedne randomizovane, multicentrične studije treće faze u kojoj je upoređen kapecitabin sa 5-FU i oksaliplatin sa cisplatinom kod pacijenata sa uznapredovalim karcinomom želuca podržavaju primenu kapecitabina kao terapije prve linije uznapredovalog karcinoma želuca (REAL-2). U ovom ispitivanju, 1002 pacijenata je randomizovano u faktorijalnom dizajnu 2x2 u jednu od sledeće četiri grupe:

• ECF: epirubicin (50 mg/m2 kao bolus prvog dana svake 3 nedelje), cisplatin (60 mg/m2 u vidu dvočasovne infuzije prvog dana svake 3 nedelje) i 5-FU (200 mg/m2 dnevno u kontinuiranoj infuziji preko centralne linije),
• ECX: epirubicin (50 mg/m2 kao bolus prvog dana svake 3 nedelje), cisplatin (60 mg/m2 u vidu dvočasovne infuzije prvog dana svake 3 nedelje) i kapecitabin (625 mg/m2 dva puta dnevno, kontinuirano);
• EOF: epirubicin (50 mg/m2 kao bolus prvog dana svake 3 nedelje), oksaliplatin (130 mg/m2 u vidu dvočasovne infuzije prvog dana svake 3 nedelje) i 5-FU (200 mg/m2 dnevno u kontinuiranoj infuziji preko centralne linije),
• EOX: epirubicin (50 mg/m2 kao bolus prvog dana svake 3 nedelje), oksaliplatin (130 mg/m2 u vidu dvočasovne infuzije prvog dana svake 3 nedelje) i kapecitabin (625 mg/m2 dva puta dnevno, kontinuirano).

Primarne analize efikasnosti u populaciji po protokolu pokazale su da u sveukupnom preživljavanju nisu inferiorniji režimi bazirani na kapecitabinu u poređenju sa 5-FU (hazard ratio 0,86; 95% CI 0,8 - 0,99), kao ni režimi bazirani na oksaliplatinu u poređenju sa cisplatinom (hazard ratio 0,92; 95% CI 0,80 - 1,1). Medijana ukupnog preživljavanja iznosila je 10,9 meseci u režimima baziranim na kapecitabinu, a 9,6 meseci u režimima baziranim na 5-FU. Medijana ukupnog preživljavanja iznosila je 10,0 meseci u režimima baziranim na cisplatinu, a 10,4 meseca u režimima baziranim na oksaliplatinu.

Kapecitabin je korišćen i u kombinaciji sa oksaliplatinom za lečenje uznapredovalog karcinoma želuca. Studije sa kapecitabin u monoterapiji ukazuju da kapecitabin ima dejstvo kod uznapredovalog karcinoma želuca.

Karcinom kolona, kolorektalni karcinom i uznapredovali karcinom želuca: meta-analiza

Jedna meta-analiza šest kliničkih ispitivanja (studije SO14695, SO14796, M66001, NO16966, NO16967, M17032) podržava zamenu 5-FU kapecitabinom u monoterapiji i kombinovanoj terapiji gastrointestinalnih karcinoma. Ova objedinjena analiza uključuje 3097 pacijenata koji su primali režime koji sadrže kapecitabin i 3074 pacijenata koji su primali režime koji sadrže 5-FU. Medijana ukupnog vremena preživljavanja iznosila je 703 dana (95% CI: 671; 745) kod pacijenata koji su primali režime koji sadrže kapecitabin, odnosno 683 dana (95% CI: 646; 715) kod pacijenata koji su primali režime koji sadrže 5-FU. Hazard ratio za ukupno preživljavanje iznosio je 0,94 (95% CI: 0,89; 1,00; p=0,0489) što govori da su režimi koji sadrže kapecitabina nisu inferiorni u odnosu na one koji sadrže 5- FU.

Karcinom dojke:

Kombinovana terapija kapecitabinom i docetakselom kod lokalno uznapredovalog ili metastatskog karcinoma dojke

Podaci iz jedne multicentrične, randomizirane, kontrolisane kliničke studije faze III podržavaju primenu kapecitabina u kombinaciji sa docetakselom za lečenje pacijenata sa lokalno uznapredovalim ili metastatskim karcinomom dojke nakon neuspeha citotoksične hemioterapije, uključujući antraciklin. U ovom ispitivanju, 255 pacijenata je randomizovano da prima kapecitabin (1250 mg/m2 dva puta dnevno u trajanju od dve nedelje posle čega sledi jednonedeljna pauza i docetaksel 75 mg/m2 kao jednočasovna intravenska infuzija svake tri nedelje), a 256 pacijenata je randomizovano da prima samo docetaksel (100 mg/m2 kao jednočasovnu intravensku infuziju svake tri nedelje). Preživljavanje je bilo superiornije u grupi koja je primala kombinaciju kapecitabin+docetaksel (p=0,0126). Medijana preživljavanja iznosilo je 442 dana (kapecitabin + docetaksel) prema 352 dana (samo docetaksel). Ukupne objektivne stope preživljavanja u celokupnoj randomiziranoj populaciji (procena istraživača) iznosile su 41,6% (kapecitabin + docetaksel) prema 29,7% (samo docetaksel ); p = 0,0058. Vreme do progresije bolesti opet je bilo superiornije u grupi koja je primala kombinaciju kapecitabin+docetaksel (p<0,0001). Medijana vremena do progresije bolesti iznosilo je 186 dana (kapecitabin + docetaksel) prema 128 dana (samo docetaksel).

Monoterapija kapecitabinom posle neuspeha hemioterapije taksanima, hemoterapije koja sadrži antraciklin, i kod pacijenata kod kojih antraciklinska terapija nije indikovana

Podaci iz dve multicentrične kliničke studije faze II podržavaju primenu kapecitabina u monoterapiji za lečenje pacijenata nakon neuspeha taksana i hemoterapije koja sadrži antraciklin ili za koje dalja antraciklinska terapija nije indikovana. U ovim ispitivanjima ukupno 236 pacijenata dobijalo je kapecitabin (1250 mg/m2 dva puta dnevno u trajanju od dve nedelje posle čega sledi jednonedeljna pauza). Ukupan terapijski odgovor (procena istraživača) iznosio je 20% (prva studija) i 25% (druga studija). Medijana vremena do progresije bolesti iznosila je 93, odnosno 98 dana. Medijana preživljavanje iznosila je 384 i 373 dana.

Sve indikacije

Meta-analiza 14 kliničkih studija sa podacima na preko 4700 pacijenata lečenih kapecitabinom u monoterapiji ili u kombinaciji sa različitim hemoterapijskim režimima u više indikacija (karcinom kolona, kolorektalni karcinom, karcinom želuca i karcinom dojke) pokazala je da pacijenti lečeni kapecitabinom koji razviju sindrom šaka-stopalo imaju duže ukupno preživljavanje u poređenju sa pacijentima koji nisu razvili sindrom šaka-stopalo: medijana ukupnog preživljavanja iznosila je 1100 dana (95% CI 1007; 1200) u odnosu na 691 dan (95% CI 638; 754) uz hazard ratio od 0,61 (95% CI 0,56; 0,66).

Pedijatrijska populacija

Evropska agencija za lekove izuzela je obavezu da se sprovedu studije sa kapecitabinom u svim podgrupama pedijatrijske populacije sa adenokarcinomom kolona i rektuma, adenokarcinomom želuca i karcinomom dojke (videti odeljak 4.2 za informacije o primeni kod pedijatrijske populacije).

Farmakokinetika kapecitabina procenjivana je u doznom rasponu od 502 – 3514 mg/m2/dan. Parametri kapecitabina, 5'-deoksi-5-fluorocitidina (5'-DFCR) i 5'-deoksi-5-fluorouridina (5'-DFUR) mereno 1. i 14. dana bila je slična. PIK (vrednosti površine ispod krive koncentracije u funkciji vremena) 5-FU bila je 30- 35% veća 14. dana. Smanjenje doze kapecitabina smanjuje sistemsku izloženost 5-FU više nego proporcionalno dozi, zbog nelinearne farmakokinetike ovog aktivnog metabolita.

Resorpcija

Nakon oralne primene, kapecitabin se brzo i ekstenzivno resorbuje, posle čega sledi ekstenzivna konverzija u metabolite, 5'-DFCR i 5'-DFUR. Primena sa hranom smanjuje brzinu resorpcije kapecitabina, ali to ima samo malo dejstvo na PIK 5'-DFUR, kao i na PIK narednog metabolita, 5-FU. Pri dozi od 1250 mg/m2 četrnaestog dana, pri načinu primene nakon unosa hrane, maksimalne koncentracije u plazmi (Cmax u mikrogram/mL) kapecitabina, 5'-DFCR, 5'-DFUR, 5-FU i FBAL iznosile su 4,67; 3,05; 12,1; 0,95, odnosno 5,46. Vreme do postizanja maksimalne koncetracije u plazmi (Tmax u satima) iznosilo je 1,50; 2,00; 2,00; 2,00, odnosno 3,34 časa. Vrednosti PIK0-∞ u mikrogram·h/mL iznosile su 7,75; 7,24; 24,6; 2,03, odnosno

36,3.

Distribucija

In vitro ispitivanja humane plazme pokazala su da se kapecitabin, 5'-DFCR, 5'-DFUR i 5-FU vezuju za proteine plazme 54%, 10%, 62% odnosno 10%, i to uglavnom za albumin.

Metabolizam

Kapecitabin se prvo metaboliše hepatičnom karboksilesterazom u 5'-DFCR koji se onda konvertuje u 5'- DFUR citidin deaminazom, koja je uglavnom locirana u jetri i tumorskom tkivu. Dalja katalitička aktivacija 5'-DFUR se onda odvija pomoću timidin fosforilaze (ThyPase). Enzimi koji su uključeni u katalitičku aktivaciju nalaze se u tumorskom tkivu, ali i u zdravim tkivima, iako obično u nižim koncentracijama. Sekvencijalna enzimska biotransformacija kapecitabina u 5-FU dovodi do većih koncentracija u tumorskim tkivima. U slučaju kolorektalnih tumora, generisanje 5-FU je izgleda u velikoj meri lokalizovano u stromalnim tumorskim ćelijama. Po oralnom davanju kapecitabina pacijentima sa kolorektalnim karcinomom, odnos koncentracije 5-FU u kolorektalnom tumoru i onoga u okolnom tkivu iznosio je 3,2 (u rasponu od 0,9 do 8,0). Odnos koncentracije 5-FU u tumoru i plazmi iznosio je 21,4 (raspon 3,9 do 59,9, n=8), dok je odnos u zdravim tkivima prema plazmi bio 8,9 (raspon od 3,0 do 25,8, n=8). Aktivnost timidin fosforilaze bila je merena i pokazala se 4 puta većom u primarnom kolorektalnom tumoru nego u okolnom zdravom tkivu. Po imunohistohemijskim ispitivanjima, izgleda da je timidin fosforilaza u velikoj meri lokalizovana u tumorskim stromalnim ćelijama.

5-FU se dalje katabolizuje enzimom dihidropirimidin dehidrogenaza (DPD) u daleko manje toksični dihidro- 5- fluorouracil (FUH2). Dihidropirimidinaza cepa pirimidinski prsten da se dobije 5-fluoro-ureidopropionska kiselina (FUPA). Konačno, beta-ureido-propionaza cepa FUPA u alfa-fluoro-beta-alanin (FBAL) koji se izbacuje urinom. Aktivnost dihidropirimidin dehidrogenaze (DPD) je korak koji ograničava brzinu. Deficijencija DPD može da dovede do pojačane toksičnosti kapecitabina (videti odeljke 4.3 i 4.4).

Eliminacija

Poluvreme eliminacije (t½ u časovima) kapecitabina, 5'-DFCR, 5'-DFUR, 5-FU i FBAL iznosi 0,85; 1,11; 0,66; 0,76, odnosno 3,23 časova. Kapecitabin i njegovi metaboliti se pretežno izlučuju urinom: 95,5% date doze kapecitabina izluči se urinom. Izlučivanje putem fecesa je minimalno (2,6%). Glavni metabolit koji se izlučuje urinom je FBAL, koji čini 57% primenjene doze. Oko 3% primenjene doze se izlučuje urinom u vidu neizmenjenog leka.

Kombinovana terapija

Ispitivanja faze I kojima se procenjuje dejstvo kapecitabina na farmakokinetiku bilo docetaksela ili paklitaksela i obrnuto nisu pokazala dejstvo kapecitabina na farmakokinetiku docetaksela ili paklitaksela (Cmax i PIK), niti su docetaksel ili paklitaksel uticali na farmakokinetiku 5'-DFUR.

Farmakokinetika u posebnim grupama pacijenata

Populaciona farmakokinetika obavljena je nakon terapije kapecitabinom kod 505 pacijenata sa kolorektalnim karcinomom koji je primenjivan u dozi od 1250 mg/m2 dva puta na dan. Pol, prisustvo ili odsustvo metastaza u jetri na početku terapije, Karnofski performans status, ukupni bilirubin, albumin u serumu, ASAT i ALAT nisu imali statistički značajno dejstvo na farmakokinetiku 5'- DFUR, 5-FU i FBAL.

Pacijenti sa oštećenom funkcijom jetre zbog metastaza u jetri: na osnovu farmakokinetičkih studija kod pacijenata obolelih od karcinoma sa blagim do umerenim oštećenjem funkcije jetre zbog metastaza u jetri, pokazano je da biološka raspoloživost kapecitabina i izlaganje 5-FU mogu biti veći u poređenju sa pacijentima koji nemaju hepatičku insuficijenciju. Nema farmakokinetičkih podataka o pacijentima sa teškom oštećenjem funkcije jetre.

Pacijenti sa oštećenjem bubrežne funkcije: na osnovu farmakokinetičkih studija kod pacijenata obolelih od karcinoma sa umerenim do teškim oštećenjem bubrežne funkcije, nema dokaza o dejstvu klirensa kreatinina na farmakokinetiku intaktnog leka i 5-FU. Pokazano je da klirens kreatinina utiče na sistemsku izloženost 5'- DFUR (35% povećanje PIK kada se klirens kreatinina smanji za 50%) i FBAL (114% povećanje PIK kada se klirens kreatinina smanji za 50%). FBAL je metabolit bez antiproliferativnog dejstva.

Pacijenti starijeg životnog doba: na osnovu populacione farmakokinetičke analize koja je uključila pacijente različite starosti (27 do 86 godina) i obuhvatila 234 pacijenta (46%) ≥65 godina, ustanovljeno je da ovaj parametar nema uticaja na farmakokinetiku 5'-DFUR i 5-FU. PIK FBAL povećava se sa povećanjem godina pacijenta (20% povećanje starosti dovodi do 15% povećanja PIK FBAL). Ova promena je verovatno uzrokovana promenama bubrežne funkcije.

Etnički faktori: Nakon oralne primene 825 mg/m2 kapecitabina dva puta dnevno u trajanju od 14 dana, japanski pacijenti (n=18) su imali oko 36% niži Cmax i 24% niži PIK za kapecitabin od pacijenata bele rase (N=22). Japanski pacijenti su imali oko 25% niži Cmax i 34% niži PIK za FBAL od pacijenata bele rase. Klinička relevantnost ovih razlika nije utvrđena. U izloženosti drugim metabolitima nema većih razlika (5'- DFCR, 5'- DFUR i 5-FU).

U ispitivanjima toksičnosti ponovljenih doza, dnevna oralna primena kapecitabina cinomolgus majmunima i miševima dovodilo je do toksičnog dejstva na gastrointestinalni, limfoidini i hematopoetski sistem, što je tipično za fluoropirimidine. Ove toksičnosti su bile reverzibilne. Toksičnost kože, koja se odlikuje degenerativnim/ regresivnim promenama, zabeležena je sa kapecitabinom. Kapecitabin nije imao toksično dejstvo na jetru i CNS. Kardiovaskularna toksičnost (npr. produženje intervala PR- i QT) bilo je merljivo kod cinomolgus majmuna po intravenske primene (100 mg/kg), ali ne i nakon ponovljene oralne doze(1379 mg/m2/dan).

Dvogodišnje ispitivanje karcinogenosti na miševima nije dalo nikakve dokaze o karcinogenosti kapecitabina.

Tokom standardnog ispitivanja dejstva na fertilnost, primećen je smanjen fertilitet ženki miševa koje su primale kapecitabin. Međutim, ovo dejstvo je bilo reverzibilno po periodu bez primanja leka. Uz to, tokom ispitivanja koje je trajalo 13 nedelja, atrofične i degenerativne promene pojavile su se na reproduktivnim organima mužjaka miševa. Međutim, i ova dejstva su bila reverzibilna nakon određenog period neuzimanja leka (videti odeljak 4.6).

U ispitivanjima embriotoksičnosti i teratogenosti kod miševa, primećeno je dozno srazmerno povećanje fetalne resorpcije i teratogenosti. Kod majmuna, pobačaji i embrioletalnost zabeleženi su pri korišćenju visokih doza, ali nije bilo dokaza o teratogenosti.

Kapecitabin nije imao mutageno dejstvo na bakterije in vitro (Ames test) ili ćelije sisara (test genske mutacije V79/HPRT kineskog hrčka). Međutim, slično drugim analozima nukleozida (t.j. 5-FU), kapecitabin je imao klastogeno dejstvo na humane limfocite (in vitro), a pozitivan trend je zabeležen i kod miševa u mikronukleusnom testu koštane srži (in vivo).

Jezgro tablete:

Kroskarmeloza-natrijum (E466); Celuloza, mikrokristalna (E460); Hipromeloza (E464);

Silicijum-dioksid, koloidni, bezvodni; Magnezijum-stearat.

Film obloga tablete:

Hipromeloza (E464); Titan-dioksid (E171); Talk (E553);

Makrogol 400;

Gvožđe (III)-oksid, crveni (E172); Gvožđe (III)-oksid, žuti (E172).

Nije primenljivo.

3 godine.

Lek čuvati na temperaturi do 30°C.

Xalvobin 500 mg

Unutrašnje pakovanje: Al//PVC/PVDC ili Al//PVC/PE/PVDC blister u kome se nalazi 10 film tableta. Spoljnje pakovanje: složiva kartonska kutija u kojoj se nalazi 12 blistera (ukupno 120 film tableta) i Uputstvo za lek.

Svu neiskorišćenu količinu leka ili otpadnog materijala nakon njegove upotrebe treba ukloniti u skladu sa važećim propisima.

Lek Xalvobin pripada grupi lekova koji se nazivaju „citostatici“, koji zaustavljaju rast ćelija karcinoma.

Lek Xalvobin sadrži aktivnu supstancu kapecitabin, koji sam po sebi nije citostatik. Tek pošto se resorbuje u organizmu, on se menja u aktivnu antikancerogenu supstancu (više u tumorskom tkivu nego u zdravom tkivu).

Lek Xalvobin se koristi za lečenje karcinoma debelog creva, rektuma, želuca ili dojke. Pored toga, lek Xalvobin se koristi da bi se sprečila ponovna pojava karcinoma debelog creva nakon potpunog hirurškog uklanjanja tumora.

Lek Xalvobin može da se koristi sam ili u kombinaciji sa drugim lekovima.

• ako ste alergični (preosetljivi) na kapecitabin ili na bilo koju od pomoćnih supstanci ovog leka (navedene u odeljku 6). Morate obavestiti svog lekara ako znate da ste alergični ili preosetljivi na lek Xalvobin,
• ako ste ranije imali ozbiljne reakcije na terapiju fluoropirimidinima (grupa antikancerogenih lekova kao što je fluorouracil),
• ako ste trudni ili dojite,
• ako imate nizak nivo belih krvnih zrnaca i trombocita u krvi (leukopenija, neutropenija i trombocitopenija),
• ako imate teško oboljenje jetre ili bubrega
• ako Vam je poznato da imate potpuni nedostatak aktivnosti enzima dihidropirimidin dehidrogenaze (DPD)
• ako se lečite ili ste se u poslednje četiri nedelje lečili brivudinom, sorivudinom ili sličnim lekovima kao deo terapije herpes zoster virusa (ovčije boginje ili osip).

Upozorenja i mere opreza

Razgovarajte sa svojim lekarom ili farmaceutom pre nego što uzmete lek Xalvobin

• ako Vam jepoznato da imate delimičan nedostatak aktivnosti enzima dihidropirimidin dehidrogenaze (DPD)
• ako imate oboljenje jetre ili bubrega,
• ako imate ili ste imali problema sa srcem (kao što je nepravilan rad srca ili bol u grudima, vilici ili leđima pri fizičkom naporu ili zbog problema sa protokom krvi do srca),
• ako imate neko oboljenje mozga (na primer, karcinom koji se proširio na mozak, ili oštećenje nerava (neuropatija)),
• ako imate poremećaj nivoa kalcijuma (primećen prilikom analize krvi),
• ako imate dijabetes (šećernu bolest),
• ako ne možete da zadržite vodu ili hranu zbog mučnine i povraćanja,
• ako imate proliv,
• ako ste dehidrirali, ili Vam se to može desiti,
• ako imate poremećaj koncentracije jona u krvi (disbalans elektrolita, primećen prilikom analize krvi),
• ako ste ranije imali trgobe sa očima, pošto može biti potrebno dodatno praćenje Vaših očiju
• ako imate teške kožne reakcije.

Nedostatak enzima dihidropirimidin dehidrogenaze (DPD):

Nedostatak DPD je retko, urođeno stanje koje obično nije povezano sa zdravstvenim problemima, osim ukoliko ne uzimate određene lekove. Ukoliko ne znate da imate DPD nedostatak i uzmete lek Xalvobin,

imate povećan rizik od pojave teških oblika akutnih ranih neželjenih dejstava koja su navedena u odeljku 4 “Moguća neželjena dejstva”. Obratite se Vašem lekaru bez odlaganja ako ste zabrinuti zbog bilo kojeg neželjenog dejstva ili ako primetite dodatna neželjena dejstva koja nisu pomenuta u ovom uputstvu (vidi odeljak 4. “Moguća neželjena dejstva”).

Deca i adolescenti

Lek Xalvobin nije indikovan za terapiju kod dece i adolescenata. Lek Xalvobin se ne sme davati deci i adolescentima.

Drugi lekovi i Xalvobin

Obavestite Vašeg lekara ili farmaceuta ukoliko uzimate, donedavno ste uzimali ili ćete možda uzimati bilo koje druge lekove. Ovo je izuzetno važno, jer uzimanje više od jednog leka istovremeno može da pojača ili oslabi njihovo dejstvo. Morate biti posebno oprezni ako uzimate:

• lekove protiv gihta (alopurinol),
• lekove za razređivanje krvi (kumarin, varfarin),
• neke antivirusne lekove (sorivudin i brivudin),
• lekove protiv napada ili tremora (fenitoin),
• interferon alfa,
• primate radioterapiju i određene lekova koji se koriste u terapiji karcinoma (folinska kiselina, oksaliplatin, bevacizumab, cisplatin i irinotekan),
• lekove koji se primenjuju u slučaju nedostatka folne kiseline.

Uzimanje leka Xalvobin sa hranom ili pićima

Lek Xalvobin treba da uzimate najkasnije 30 minuta posle jela.

Trudnoća, dojenje i plodnost

Ukoliko ste trudni ili dojite, mislite da ste trudni ili planirate trudnoću, obratite se Vašem lekaru ili farmaceutu za savet pre nego što uzmete ovaj lek. Lek Xalvobin ne smete uzimati ako ste trudni ili mislite da ste trudni.

Ne smete dojiti ukoliko uzimate lek Xalvobin.

Upravljanje vozilima i rukovanje mašinama

Lek Xalvobin može da izazove vrtoglavicu, mučninu ili zamor. Prema tome, moguće je da lek Xalvobin umanji Vašu sposobnost da upravljate motornim vozilom ili da rukujete mašinama.

Uvek uzimajte ovaj lek tačno onako kako Vam je to objasnio Vaš lekar ili farmaceut. Ukoliko niste sigurni proverite sa Vašim lekarom ili farmaceutom.

Lek Xalvobin treba da propiše lekar specijalista koji ima iskustva u primeni lekova protiv karcinoma. Tablete leka Xalvobin treba progutati cele, sa dovoljno vode, najkasnije 30 minuta posle jela.

Lekar će Vam propisati dozu i terapijski režim koji odgovaraju vama. Doza leka Xalvobin se određuje na osnovu površine tela koja se izračunava na osnovu Vaše visine i telesne mase. Uobičajena doza za odrasle je 1250 mg/m2 površine tela, dva puta dnevno (ujutru i uveče).

Navodimo dva primera: osoba čija je telesna masa 64 kg, a visina 1,64 m ima površinu tela od 1,7 m2 i treba da uzima 4 tablete od 500 mg i jednu tabletu od 150 mg dva puta dnevno. Osoba čija je telesna masa 80 kg, a visina 1,80 m ima površinu tela od 2,00 m2 i treba da uzima 5 tableta od 500 mg dva puta dnevno.

Lekar će Vam reći koju dozu treba da uzimate, kada da je uzimate i koliko dugo treba da je uzimate.

Lekar će možda želeti da uzimate kombinaciju tableta od 150 mg i 500 mg za svaku dozu.

• Uzimajte tablete izjutra i uveče kako Vam je propisao Vaš lekar
• Uzimajte tablete najkasnije 30 minuta po završetku obroka (doručak i večera) i tabletu progutajte celu, s vodom.
• Važno je da lek uzimate tačno onako kako Vam je propisao lekar.

Tablete Xalvobin se obično uzimaju tokom 14 dana, posle čega sledi pauza od 7 dana (kada se tablete ne uzimaju). Ovaj period od 21 dan naziva se terapijskim ciklusom.

U kombinaciji sa drugim lekovima, uobičajena doza za odrasle može da bude manja od 1250 mg/m2 površine tela, i može se desiti da treba da uzimate tablete tokom drugačije definisanih vremenskih perioda (npr. svakoga dana, bez pauze).

Ako ste uzeli više leka Xalvobin nego što treba

Ukoliko ste uzeli veću dozu leka Xalvobin nego što bi trebalo, odmah razgovarajte sa Vašim lekarom ili farmaceutom, pre uzimanja sledeće doze!

U slučaju da ste uzeli više leka nego što je trebalo, može doći do pojave neželjenih dejstava: mučnina, povraćanje, proliv, upala ili ulceracije (zagnojene ranice) u crevima i usnoj duplji, bol i krvarenje u crevima i želucu, depresija koštane srži (smanjenje broja pojedinih vrsta krvnih ćelija). Obratite se svom lekaru ako primetite bilo koji od ovih simptoma.

Ako ste zaboravili da uzmete lek Xalvobin

Nemojte uzeti propuštenu dozu. Nemojte uzeti duplu dozu da bi nadoknadili propušten dozu leka. Umesto toga nastavite da uzimate lek po propisanom rasporedu doziranja i konsultujte se sa Vašim lekarom.

Ako naglo prestanete da uzimate lek Xalvobin

Prestanak terapije lekom Xalvobin nije povezan ni sa kakvim neželjenim dejstvima. U slučaju da uzimate kumarinske antikoagulanse (npr. fenprokumon), prestanak uzimanja leka Xalvobin može da iziskuje da lekar prilagodi dozu ovog antikoagulansa.

Ako imate dodatnih pitanja o primeni ovog leka, obratite se svom lekaru ili farmaceutu.

Kao i svi lekovi, ovaj lek može da prouzrokuje neželjena dejstva, iako ona ne moraju da se jave kod svih pacijenata koji uzimaju ovaj lek.

ODMAH PREKINITE da uzimate lek Xalvobin i obratite se lekaru ako se pojavi bilo koji od sledećih simptoma:

• Dijareja (proliv): ako se pražnjenje creva poveća za 4 ili više pražnjenja creva u odnosu na Vaš normalni broj pražnjenja creva svakog dana ili ako se proliv pojavi tokom noći.
• Povraćanje: ako povraćate više od jednom u roku od 24 sata.
• Mučnina: ako izgubite apetit i količina hrane koju uzimate svakog dana je daleko manja nego obično.
• Stomatitis: ako imate bol, crvenilo, otoke ili rane u ustima.
• Kožna reakcija na šakama i stopalima: ako imate bol, otok, crvenilo i peckanje na šakama i/ili stopalima.
• Groznica: ako imate temperaturu 38oC ili veću.
• Infekcija: ako primetite znake infekcije izazvane bakterijama ili virusima, ili drugim organizmima.
• Bol u grudima: ako osetite bol lokalizovan u sredini grudnog koša, posebno ako se on pojavljuje tokom fizičke aktivnosti.
• Stiven-Džonson sindrom: ukoliko imate bolan ili ružičast osip koji se širi i plikove i/ili druge rane koje se javljaju na sluzokoži (npr. usta i usne), posebno ukoliko ste ranije bili osetljivi na svetlost, ili ste imali infekcije respiratornog sistema (npr. bronhitis) i/ili temperaturu.
• Nedostatak DPD-a: ako imate nedostatak DPD-a, imate povećan rizik od akutne rane pojave toksičnosti i teških, po život opasnih ili smrtonosnih neželjenih reakcija koje uzrokuje lek Xalvobin (npr. stomatitis, upala sluzokože, proliv, neutropenija i neurotoksičnost).

Ako se rano primete, ova neželjena dejstva se obično povuku u roku od 2 do 3 dana po prestanku terapije. Ako se, međutim, neželjena dejstva nastave, odmah se obratite lekaru. Vaš lekar će Vam možda savetovati da ponovo počnete terapiju sa nižom dozom.

Kožna reakcija na šakama i stopalima može dovesti do gubitka otisaka prstiju, što može uticati na Vašu identifikaciju skeniranjem otisaka prstiju.

Dodatno uz prethodno navedeno, kada se lek Xalvobin primenjuje samostalno, veoma često može doći do pojave sledećih neželjena dejstva (javljaju se kod više od 1 na 10 pacijenata):

• bol u trbuhu
• osip, suva koža ili svrab
• zamor
• gubitak apetita (anoreksija).

Ova neželjena dejstva mogu da postanu teška. Prema tome, veoma je važno da se uvek, bez odlaganja obratite lekaru čim primetite neko od navedenih neželjenih dejstava. Vaš lekar Vas može posavetovati da smanjite dozu i/ili da privremeno prekinete sa uzimanjem leka Xalvobin. Ovo će pomoći da se smanji verovatnoća da se ta neželjena dejstva nastave i da postanu ozbiljna.

Ostala neželjena dejstva:

Česta neželjena dejstva (mogu da se jave kod najviše 1 na 10 pacijenata koji uzimaju lek):

• smanjenje broja belih i crvenih krvnih zrnaca (može se uočiti pri analizi krvi),
• dehidratacija, smanjenje telesne mase,
• nesanica (insomnija), depresija,
• glavobolja, pospanost, vrtoglavica, preterana osetljivost kože (utrnulost ili peckanje), izmenjeno čulo ukusa,
• iritacija oka, pojačano suzenje, crvenilo oka (konjunktivitis),
• upala vena (tromboflembitis),
• kratak dah, krvarenje i curenje iz nosa, kašalj,
• herpes na usnama (pojava plikova u ustima i na usnama) i druge infekcije herpes virusom,
• upala pluća i respiratornih organa (npr. pneumonija i bronhitis),
• krvarenje iz creva, zatvor, bol u gornjem delu trbuha, loše varenje, prekomerna pojava gasova, suvoća usta,
• osip na koži, gubitak kose (alopecija), crvenilo kože, suva koža, svrab (pruritus), promena boje kože, gubitak i zapaljenski procesi na koži, promene na noktima
• bolovi u zglobovima, ekstremitetima (rukama i nogama), grudima ili leđima,
• groznica, oticanje ekstremiteta (ruku i nogu), osećaj slabosti,
• poremećaji funkcije jetre (primećeni prilikom analize krvi) i povećan nivo bilirubina u krvi (koji se izlučuje preko jetre).

Povremena neželjena dejstva (mogu da se jave kod najviše 1 na 100 pacijenata koji uzimaju lek):

• infekcije krvi, urinarnog trakta, kože, nosa i ždrela, gljivične infekcije (uključujući i one u ustima), grip, gastroenteritis (infekcija i zapaljenje sluzokože želuca i creva), apces (gnojna upala) zuba,
• čvorići ispod kože (lipom),
• smanjenje broja krvnih ćelija uključujući krvne pločice (trombocite), razređivanje krvi (primećeno prilikom analize krvi),
• alergija,
• dijabetes (šećerna bolest), snižen nivo kalijuma u krvi, neuhranjenost, povišen nivo triglicerida u krvi,
• stanje konfuzije, napadi panike, depresivno raspoloženje, smanjen libido,
• poteškoće u govoru, poremećaj pamćenja, gubitak koordinacije pokreta, poremećaj ravnoteže, nesvestica, oštećenje nerava (neuropatija) i senzorni poremećaji,
• zamagljen vid, duple slike,
• vrtoglavica, bol u ušima,
• nepravilan rad srca i palpitacije (aritmije), bol u grudima i srčani udar (infarkt),
• stvaranje krvnih ugrušaka u dubokim venama, visok ili nizak krvni pritisak, naleti vrućine, hladnoća perifernih delova tela (ekstremiteta), purpurne tačke na koži,
• stvaranje krvnih ugrušaka u plućnim venama (plućna embolija), kolaps pluća, iskašljavanje krvi, astma, otežano disanje pri naporu,
• opstrukcija (začepljenje) creva, nagomilavanje tečnosti u stomaku, zapaljenje tankog i debelog creva, želuca ili jednjaka, bol u donjem delu trbuha, nelagodnost u trbuhu, gorušica (refluks hrane iz želuca), krv u stolici,
• žutica (žuta obojenost kože i beonjača očiju)
• ulceracija (zagnojene ranice) na koži i plikovi, reakcije kože na sunčevu svetlost, crvenilo dlanova, otok ili bol lica,
• oticanje ili ukočenost zglobova, bol u kostima, slabost ili ukočenost mišića,
• zadržavanje tečnosti u bubrezima, povećana učestalost mokrenja u toku noći, nemogućnost kontrole mokrenja, krv u mokraći, povišen nivo kreatinina u krvi (znak poremećaja bubrežne funkcije),
• neuobičajeno krvarenje iz vagine,
• otok (edem), jeza i drhtavica.

Neka od ovih neželjenih dejstava se češće javljaju kada se kapecitabin uzima u kombinaciji sa drugim lekovima za lečenje karcinoma. Ostala neželjena dejstva prijavljena kada se kapecitabin primenjuje u kombinovanoj terapiji su:

Česta neželjena dejstva (mogu da se jave kod najviše 1 na 10 pacijenata koji uzimaju lek):

• sniženje nivoa natrijuma, magnezijuma i kalcijuma u krvi, povišen nivo šećera,
• bol u nervima,
• zvonjenje ili zujanje u ušima (tinitus), gubitak sluha,
• upala vena,
• štucanje, promene u glasu,
• bol ili izmenjen osećaj u ustima, bol u vilici,
• znojenje, noćno znojenje,
• spazam (grčevi) mišića,
• otežano mokrenje, krv ili proteini u urinu,
• modrice ili reakcija na mestu primene injekcije (kada se istovremeno putem injekcije daju drugi lekovi).

Retka neželjena dejstva (mogu da se jave kod najviše 1 na 1000 pacijenata koji uzimaju lek):

• sužavanje ili zatvaranje suznog kanala (stenoza suznog kanala),
• insuficijencija (slabost) jetre,
• zapaljenje koje dovodi do poremećaja i opstrukcije (prekida) izlučivanja žuči (holestatski hepatitis),
• specifične promene u elektrokardiogramu (produženje QT intervala),
• određene vrste aritmije (ventrikularna fibrilacija, uključujući torsade de pointes i bradikardija),
• zapaljenje oka koje uzrokuje bol u oku i moguće probleme sa vidom,
• zapaljenje kože koje uzrokuje crvene pečate nalik na krljušt usled bolesti imunog sistema.

Veoma retka neželjena dejstva (mogu da se jave kod najviše 1 na 10000 pacijenata koji uzimaju lek):

• teške kožne reakcije kao što su kožni osip, čirevi i plikovi koji mogu uključivati i čireve u ustima, nosu, na genitalijama, šakama, stopalima i očima (crvene i otečene oči).

Prijavljivanje neželjenih reakcija

Ukoliko Vam se ispolji bilo koja neželjena reakcija, potrebno je da o tome obavestite lekara ili farmaceuta. Ovo uključuje i svaku moguću neželjenu reakciju koja nije navedena u ovom uputstvu. Prijavljivanjem neželjenih reakcija možete da pomognete u proceni bezbednosti ovog leka. Sumnju na neželjene reakcije možete da prijavite Agenciji za lekove i medicinska sredstva Srbije (ALIMS):

Agencija za lekove i medicinska sredstva Srbije Nacionalni centar za farmakovigilancu Vojvode Stepe 458, 11221 Beograd

Republika Srbija

vebsajt: www.alims.gov.rs

i-mejl: nezeljene.reakcije@alims.gov.rs

Čuvati lek van vidokruga i domašaja dece.

Ne smete koristiti ovaj lek posle isteka roka upotrebe naznačenog na kutiji, blisteru i foliji, nakon oznake

„Važi do”.

Datum isteka roka upotrebe se odnosi na poslednji dan navedenog meseca. Lek čuvati na temperaturi do 30˚C.

Neupotrebljivi lekovi se predaju apoteci u kojoj je istaknuto obaveštenje da se u toj apoteci prikupljaju neupotrebljivi lekovi od građana. Neupotrebljivi lekovi se ne smeju bacati u kanalizaciju ili zajedno sa komunalnim otpadom. Ove mere će pomoći u zaštiti životne sredine.

Aktivna supstanca je kapecitabin.

Xalvobin 500 mg: 1 film tableta sadrži 500 mg kapecitabina.

Pomoćne supstance su:

Tabletno jezgro: Kroskarmeloza-natrijum (E466); Celuloza, mikrokristalna (E460); Hipromeloza (E464); Silicijum-dioksid, koloidni, bezvodni; Magnezijum-stearat.

Film obloga tablete: Hipromeloza (E464); Titan-dioksid (E171); Talk (E553); Makrogol 400; Gvožđe (III)- oksid, crveni (E172); Gvožđe (III)-oksid, žuti (E172).

Kako izgleda lek Xalvobin i sadržaj pakovanja

Xalvobin 500 mg: Duguljaste film tablete, oblika kapsule, ružičaste boje (svetla boja breskve), sa utisnutom oznakom 500 na jednoj strani, dimenzija 17,1mm x 8,1mm.

Xalvobin 500 mg

Unutrašnje pakovanje: Al//PVC/PVDC ili Al//PVC/PE/PVDC blister u kome se nalazi 10 film tableta.

Spoljnje pakovanje: složiva kartonska kutija u kojoj se nalazi 12 blistera (ukupno 120 film tableta) i Uputstvo za lek.

Nosilac dozvole i proizvođač

Nosilac dozvole

ALVOGEN PHARMA D.O.O.,

Barice, Plandište, Pašnjačka bb.

Proizvođač

• ALVOGEN PHARMA D.O.O., Republika

Srbija, Barice, Plandište, Pašnjačka bb

• REMEDICA LTD, Kipar, Limassol, Aharnon Street, Limassol Industrial Estate

Napomena: Štampano Uputstvo za lek u konkretnom pakovanju leka mora jasno da označi onog proizvođača koji je odgovoran za puštanje u promet upravo te serije leka o kojoj se radi, tj. da navede samo tog proizvođača,a ostale da izostavi.

Ovo uputstvo je poslednji put odobreno

Februar, 2019.

Režim izdavanja leka:

Lek se izdaje uz lekarski recept.

Broj i datum dozvole:

Xalvobin, 500 mg, 12 x 10 film tableta: 515-01-01284-18-001 od 26.02.2019.