Xigduo® 850mg+5mg film tableta

Lek Xigduo je indikovan kod odraslih pacijenata za terapiju dijabetesa melitusa tipa 2 kao dopuna pravilnoj ishrani i fizičkim vežbama:

• kod pacijenata kod kojih glikemija nije dovoljno dobro regulisana najvećom podnošljivom dozom samog metformina
• u kombinaciji sa drugim lekovima za lečenje dijabetesa kod pacijenata kod kojih glikemija nije dovoljno dobro regulisana metforminom i ovim lekovima
• kod pacijenata koji se već leče kombinacijom dapagliflozina i metformina u vidu zasebnih tableta.

Za rezultate studije koji se odnose na primenu u kombinaciji sa drugim lekovima, dejstva na kontrolu glikemije i kardiovaskularne događaje, kao i ispitivane populacije, videti odeljke 4.4, 4.5. i 5.1.

Doziranje

Odrasli s očuvanom funkcijom bubrega (brzina glomerularne filtracije [GFR] ≥ 90 mL/min)

Preporučena doza je jedna tableta dvaput dnevno. Svaka tableta sadrži fiksnu dozu metformina i dapagliflozina (videti odeljak 2).

Za pacijente kod kojih glikemija nije dovoljno dobro regulisana monoterapijom metforminom ili terapijom metforminom u kombinaciji sa drugim lekovima za lečenje dijabetesa

Pacijenti kod kojih glikemija nije dovoljno dobro regulisana monoterapijom metforminom ili terapijom metforminom u kombinaciji sa drugim lekovima za lečenje dijabetesa, treba da primaju ukupnu dnevnu dozu leka Xigduo ekvivalentnu dozi dapagliflozina od 10 mg plus ukupnu dnevnu dozu metformina ili najsličniju terapijski prikladnu dozu koju pacijent već uzima. Kada se Xigduo koristi u kombinaciji sa insulinom ili sekretagogom insulina, kao što je sulfonilurea, može se razmotriti manja doza insulina ili sulfoniluree kako bi se smanjio rizik od hipoglikemije (videti odeljke 4.5. i 4.8).

Za pacijente koji su do sada uzimali zasebne tablete metformina i dapagliflozina

Pacijenti koji prelaze sa zasebnih tableta metformina i dapagliflozina (ukupna dnevna doza od 10 mg) na lek Xigduo treba da primaju istu dnevnu dozu metformina i dapagliflozina koju već uzimaju ili najsličniju terapijski prikladnu dozu metformina.

Specijalne populacije Oštećenje funkcije bubrega

Brzinu glomerularne filtracije (engl. glomerular filtration rate, GFR) treba odrediti pre početka lečenja lekovima koji sadrže metformin i najmanje jednom godišnje nakon toga. Kod pacijenata sa povećanim rizikom od dalje progresije oštećenja funkcije bubrega i kod starijih osoba, funkciju bubrega treba procenjivati češće, npr. svakih 3–6 meseci.

Maksimalnu dnevnu dozu metformina je poželjno podeliti u 2–3 dnevne doze. Pre početka razmatranja uvođenja metformina kod pacijenata s vrednostima GFR manjim od 60 mL/min, treba proveriti faktore koji mogu povećati rizik od laktatne acidoze (videti odeljak 4.4).

Ako nije dostupna odgovarajuća jačina leka Xigduo, potrebno je zasebno primeniti pojedinačne komponente umesto fiksne kombinacije.

Tabela 1. Doziranje kod pacijenata sa oštećenjem funkcije bubrega

GFR mL/min	Metformin	Dapagliflozin
	Maksimalna dnevna doza je 3000 mg. Smanjivanje doze može se razmotriti ukoliko dođe do slabljenja funkcije bubrega.	Maksimalna ukupna dnevna doza je 10 mg.
	Maksimalna dnevna doza je 2000 mg. Početna doza iznosi najviše polovinu maksimalne doze.	Lečenje dapagliflozinom se ne sme započeti.
30–44	Maksimalna dnevna doza je 1000 mg. Početna doza iznosi najviše polovinu maksimalne doze.	Lečenje dapagliflozinom se ne preporučuje.
<30	Primena metformina je kontraindikovana.	Primena dapagliflozina se ne preporučuje.

Oštećenje funkcije jetre

Ovaj lek se ne sme primenjivati kod pacijenata sa oštećenjem funkcije jetre (videti odeljke 4.3, 4.4. i 5.2).

Stariji pacijenti (≥ 65 godina)

Imajući u vidu da se metformin jednim delom eliminiše putem bubrega, a s obzirom na to da kod starijih osoba postoji veća verovatnoća smanjene funkcije bubrega, ovaj lek treba primenjivati opreznije što je pacijent stariji. Potrebno je kontrolisati funkciju bubrega radi sprečavanja laktatne acidoze koja je povezana sa upotrebom metformina, naročito kod starijih osoba (videti odeljke 4.3 i 4.4). Kod primene dapagliflozina, u obzir treba uzeti i rizik od deplecije volumena (videti odeljke 4.4 i 5.2).

Pedijatrijska populacija

Bezbednost i efikasnost primene leka Xigduo još nisu utvrđene kod dece i adolescenata uzrasta od 0 do < 18 godina. Nema dostupnih podataka.

Način primene

Lek Xigduo treba uzimati dvaput dnevno uz obrok kako bi se ublažile gastrointestinalne neželjene reakcije povezane s upotrebom metformina.

Lek Xigduo je kontraindikovan kod pacijenata koji imaju:

• preosetljivost na aktivnu supstancu ili bilo koju od pomoćnih supstanci navedenih u odeljku 6.1;
• bilo koju vrstu akutne metaboličke acidoze (kao što je laktatna acidoza, dijabetesna ketoacidoza);
• dijabetesnu pretkomu;
• teško oštećenje funkcije bubrega (vrednost GFR < 30 ml/min) (videti odeljke 4.2, 4.4 i 5.2);
• akutna stanja koja mogu uticati na funkciju bubrega, kao što su:
• dehidratacija,
• teška infekcija,
• šok;
• akutno ili hronično oboljenje koje može izazvati hipoksiju tkiva, kao što je:
• srčani ili respiratorni zastoj,
• nedavni infarkt miokarda,
• šok;
• oštećenje funkcije jetre (videti odeljke 4.2, 4.4 i 5.2);
• akutno trovanje alkoholom, tj. alkoholizam (videti odeljak 4.5).

Laktatna acidoza

Laktatna acidoza, vrlo retka ali ozbiljna metabolička komplikacija, najčešće se javlja pri akutnom pogoršanju funkcije bubrega ili kod kardiorespiratornog oboljenja ili sepse. Pri akutnom pogoršanju funkcije bubrega dolazi do nakupljanja metformina, što povećava rizik od nastanka laktatne acidoze.

U slučaju dehidratacije (teški proliv ili povraćanje, povišena telesna temperatura ili smanjen unos tečnosti), potrebno je privremeno prekinuti upotrebu leka Xigduo i preporučuje se da se obratite zdravstvenom radniku.

Kod pacijenata koji se leče metforminom, primenu lekova koji mogu akutno oštetiti funkciju bubrega (kao što su antihipertenzivi, diuretici i nesteroidni antiinflamatorni lekovi[NSAIL]) treba započinjati uz oprez. Drugi faktori rizika za nastanak laktatne acidoze jesu prekomerni unos alkohola, insuficijencija jetre, neadekvatno kontrolisan dijabetes, ketoza, dugotrajno gladovanje i svako stanje koje se dovodi u vezu sa hipoksijom, kao i istovremena primena lekova koji mogu prouzrokovati laktatnu acidozu (videti odeljke 4.3 i 4.5).

Pacijenti odnosno negovatelji moraju da budu upoznati sa rizicima od nastanka laktatne acidoze. Laktatnu acidozu karakteriše acidozna dispneja, bol u abdomenu, grčevi u mišićima, astenija i hipotermija nakon koje nastupa koma. U slučaju sumnje na simptome, pacijent treba da prestane da uzima lek Xigduo i odmah da

potraži lekarsku pomoć. Dijagnostički laboratorijski nalazi pokazuju smanjene pH vrednosti krvi (< 7,35), povećane koncentracije laktata u plazmi (> 5 mmol/L) i povećanu anjonsku prazninu (engl. gap) i odnos laktati/piruvati.

Funkcija bubrega

Glikemijska efikasnost dapagliflozina zavisi od funkcije bubrega, a efikasnost je smanjena kod pacijenata koji imaju umereno oštećenje funkcije bubrega i najverovatnije je odsutna kod pacijenata sa teškim oštećenjem funkcije bubrega. Terapiju lekom Xigduo ne treba započinjati kod pacijenata sa brzinom glomerularne filtracije (GFR) < 60 mL/min i treba prekinuti njegovu primenu kada je vrednost GFR stalno ispod 45 mL/min (videti odeljak 4.2).

Metformin se izlučuje preko bubrega, a umereno do teško oštećenje funkcije bubrega povećava rizik od nastanka laktatne acidoze (videti odeljak 4.4).

Praćenje funkcije bubrega:

Funkciju bubrega treba proceniti:

• pre početka lečenja i redovno nakon toga (videti odeljke 4.2, 4.8, 5.1 i 5.2);
• za funkciju bubrega sa vrednostima GFR < 60 mL/min i kod starijih pacijenata, najmanje 2 do 4 puta godišnje;
• pre početka istvremene primene lekova koji mogu da smanje funkciju bubrega i periodično nakon toga;
• ako funkcija bubrega kontinuirano slabi i vrednosti GFR su ispod 45 mL/min, lečenje treba prekinuti;
• metformin je kontraindikovan kod pacijenata s vrednostima GFR manjim od 30 mL/min i njegovu primenu treba privremeno prekinuti ako su prisutna stanja koja menjaju funkciju bubrega (videti odeljak 4.3).

Kod starijih osoba je smanjena funkcija bubrega učestala i asimptomatska pojava. Potreban je poseban oprez u okolnostima kada može doći do oštećenja funkcije bubrega, na primer, kada se počinje lečenje antihipertenzivima ili diureticima ili kada se započinje terapija NSAIL lekovima.

Primena kod pacijenata sa rizikom od smanjenja zapremine tečnosti odnosno hipotenzije

Zbog svog mehanizma dejstva, dapagliflozin povećava diurezu, što može dovesti do umerenog sniženja krvnog pritiska uočenog u kliničkim studijama (videti odeljak 5.1). Ono može biti izraženije kod pacijenata sa velikim koncentracijama glukoze u krvi.

Treba biti oprezan sa pacijentima kod kojih pad krvnog pritiska izazvan dapagliflozinom može predstavljati rizik, kao što su pacijenti na terapiji antihipertenzivima sa hipotenzijom u anamnezi ili stariji pacijenti.

U slučaju interkurentnih stanja koja mogu da dovedu do smanjenja zapremine tečnosti (npr. gastrointestinalnog oboljenja), preporučuje se pažljivo praćenje statusa zapremine (npr. medicinski pregled, merenja krvnog pritiska, laboratorijske analize uključujući i hematokrit i elektrolite). Kod pacijenata kod kojih se javi smanjenje zapremine tečnosti, preporučuje se privremeni prekid terapije ovim lekom dok se zapremina ne koriguje (videti odeljak 4.8).

Dijabetesna ketoacidoza

Retki slučajevi dijabetesne ketoacidoze (DKA), uključujući i slučajeve sa smrtnim ishodom ili one u kojima je život bio ugrožen, zabeleženi su kod pacijenata lečenih inhibitorima natrijum-glukoznog kotransportera 2 (SGLT2), uključujući i dapagliflozin. U određenom broju slučajeva klinička slika stanja bila je atipična sa samo umereno povišenim koncentracijama glukoze u krvi, ispod 14 mmol/L (250 mg/dL). Nije poznato da li je verovatnoća pojave DKA veća pri većim dozama dapagliflozina.

U slučaju nespecifičnih simptoma kao što su mučnina, povraćanje, anoreksija, bol u stomaku, prekomerna žeđ, otežano disanje, zbunjenost, neuobičajen umor ili pospanost, treba razmotriti rizik od dijabetesne ketoacidoze. Ukoliko se jave ovi simptomi treba odmah proveriti stanje pacijenta u cilju otkrivanja ketoacidoze, bez obzira na koncentraciju glukoze u krvi.

Kod pacijenata kod kojih se postavi dijagnoza DKA ili se sumnja na ovo oboljenje treba odmah prekinuti terapiju dapagliflozinom.

Kod pacijenata koji su hospitalizovani zbog obimnih hirurških intervencija ili akutne ozbiljne bolesti treba privremeno prekinuti terapiju. Kod ovih pacijenata preporučuje se praćenje koncentracije ketona. Bolje je meriti koncentracije ketona u krvi nego u urinu. Lečenje dapagliflozinom može se ponovo započeti kada koncentracije ketona dostignu normalne vrednosti i kada se stanje pacijenta stabilizuje.

Pre početka terapije dapagliflozinom u anamnezi pacijenta treba razmotriti faktore koji mogu predstavljati predispoziciju za ketoacidozu.

Pacijenti koji mogu da budu u većem riziku od DKA jesu pacijenti sa malom rezervom funkcije beta ćelija (npr. pacijenti sa dijabetesom tipa 2 sa malom koncentracijom C-peptida ili latentnim autoimunim dijabetesom kod odraslih (engl. latent autoimmune diabetes in adults, LADA) ili pacijenti sa pankreatitisom u anamnezi), pacijenti sa stanjima koja vode do ograničenog unosa hrane ili teške dehidratacije, pacijenti za koje se smanjuju doze insulina i pacijenti sa povećanom potrebom za insulinom zbog akutnog medicinskog oboljenja, hirurške intervencije ili zloupotrebe alkohola. Inhibitore SGLT2 treba koristiti oprezno kod ovih pacijenata.

Ponovno započinjanje terapije inhibitorom SGLT2 se ne preporučuje kod pacijenata kod kojih se pojavljivao DKA dok su bili na terapiji inhibitorom SGLT2, osim ukoliko se ne odredi i ne otkloni drugi precipitirajući faktor.

Bezbednost i efikasnost leka Xigduo kod pacijenata sa dijabetesom tipa 1 nisu ustanovljeni, pa lek Xigduo ne treba koristiti za lečenje pacijenata sa ovim oboljenjem. U ispitivanjima dijabetesa melitusa tipa 1, DKA je uočena sa uobičajenom učestalošću.

Nekrotizirajući fasciitis perineuma (Fournier-ova gangrena)

Slučajevi nekrotizirajućeg fasciitisa perineuma (takođe poznatog kao Furnijeova gangrena) zabeleženi su nakon stavljanja leka u promet kod žena i muškaraca koji su uzimali inhibitore SGLT2 (videti odeljak 4.8). To je redak događaj, ali ozbiljan i potencijalno po život ugrožavajući i zahteva hitnu hiruršku intervenciju i antibiotsku terapiju.

Pacijente treba uputiti da zatraže medicinsku pomoć ukoliko se kod njih javi kombinacija simptoma bola, osetljivosti, eritema ili otoka u genitalnoj ili perinealnoj oblasti, uz povišenu telesnu temperaturu ili slabost. Imajte u vidu da ili urogenitalna infekcija ili perinealni apsces mogu prethoditi nekrotizirajućem fasciitisu. U slučaju sumnje na Fournier-ovu gangrenu, primenu leka Xigduo treba obustaviti i odmah treba započeti terapiju (uključujući i antibiotike i hirurški debridman).

Infekcije urinarnog trakta

izlučivanje glukoze u urin može biti povezano sa povećanim rizikom od infekcije urinarnog trakta, pa treba razmotriti privremeni prekid primene terapije tokom lečenja pijelonefritisa ili urosepse.

Stariji pacijenti (≥ 65 godina)

Stariji pacijenti mogu biti u većem riziku od smanjenja zapremine tečnosti i veća je verovatnoća da će biti lečeni diureticima.

Postoji veća verovatnoća da stariji pacijenti imaju oštećenu funkciju bubrega, i/ili da se leče lekovima za lečenje hipertenzije koji mogu da dovedu do promena u funkcionisanju bubrega kao što su inhibitori angiotenzin konvertujućeg enzima (ACE-I) i blokatori angiotenzin II tip 1 receptora (engl. angiotensin II type 1 receptor blockers, ARB). Za starije pacijente važe iste preporuke vezano za bubrežnu funkciju kao i za sve pacijente (videti odeljke 4.2, 4.4, 4.8. i 5.1).

Srčana insuficijencija

U kliničkim studijama sa dapagliflozinom nema iskustva sa NYHA klase IV.

Amputacije donjih ekstremiteta

U tekućim dugoročnim kliničkim studijama sa drugim inhibitorom SGLT2 zabeležen je porast slučajeva amputacije donjih ekstremiteta (prvenstveno prstiju na stopalima). Nije poznato da li ovaj događaj spada u dejstvo klase lekova. Kao i sve pacijente sa dijabetesom, važno je savetovati pacijente o rutinskoj preventivnoj zdravstvenoj nezi stopala.

Laboratorijske analize urina

Zbog njegovog mehanizma dejstva, pacijenti koji uzimaju ovaj lek imaće pozitivne testove na glukozu u urinu.

Primena kontrastnih sredstava koja sadrže jod

Intravaskularna primena kontrastnih sredstava koja sadrže jod može dovesti do nefropatije izazvane kontrastom, što dovodi do nakupljanja metformina i povećanja rizika od laktatne acidoze. Lečenje lekom Xigduo treba prekinuti pre ili za vreme snimanja i treba ga ponovno započeti najmanje 48 sati nakon toga, pod uslovom da je funkcija bubrega ponovo procenjena i ustanovi se da je stabilna (videti odeljke 4.2 i 4.5.).

Hirurške intervencije

Lečenje lekom Xigduo mora se prekinuti za vreme hirurške intervencije pod opštom, spinalnom ili epiduralnom anestezijom. Terapija se ponovo sme započeti nakon najmanje 48 sati od hirurške intervencije ili ponovne uspostave oralne ishrane, i pod uslovom da je funkcija bubrega ponovo procenjena i ustanovi se da je stabilna.

Promena kliničkog statusa pacijenata s prethodno regulisanim dijabetesom tipa 2

Imajući u vidu da ovaj lek sadrži metformin, kod pacijenata sa dijabetesom tipa 2 kod kojih je glikemija do tada bila dobro regulisana i kod kojih dolazi do pojave neuobičajenih vrednosti laboratorijskih analiza ili kliničke bolesti (naročito neodređene i slabo izražene bolesti) treba odmah potražiti znake ketoacidoze ili laktatne cidoze. Procena treba da obuhvati određivanje vrednosti elektrolita i ketona u serumu, glukoze u krvi i, ukoliko je indikovano, pH vrednosti krvi i koncentracije laktata, piruvata i metformina. Ukoliko se pojavi bilo koji oblik acidoze, primena leka mora odmah biti prekinuta i moraju se uvesti odgovarajuće korektivne mere.

Istovremena primena višestrukih doza dapagliflozina i metformina kod zdravih ispitanika nije značajno uticala na farmakokinetiku dapagliflozina ili metformina.

Studije interakcije leka Xigduo sa drugim lekovima nisu sprovedene. Sledeće tvrdnje odražavaju dostupne informacije o pojedinačnim aktivnim supstancama.

Metformin

Istovremena upotreba se ne preporučuje

Moguća je interakcija između katjonskih supstanci koje se izlučuju bubrežnom tubularnom sekrecijom (npr. cimetidin) i metformina jer se međusobno nadmeću za zajedničke bubrežne tubularne transportne sisteme. Studija sprovedena na sedam normalnih zdravih dobrovoljaca pokazala je da cimetidin u dozi od 400 mg dvaput dnevno povećava sistemsku izloženost metforminu (PIK) za 50%, a Cmax za 81%. Zbog toga treba razmotriti pažljivo praćenje regulacije glikemije, prilagođavanje doze u okviru preporučenog doziranja i promene u lečenju dijabetičara kada se istovremeno primenjuju katjonski lekovi koji se eliminišu bubrežnom tubularnom sekrecijom.

Alkohol

Intoksikacija alkoholom povezana je sa povećanim rizikom od laktatne acidoze, naročito u slučajevima gladovanja, pothranjenosti ili oštećenja funkcije jetre zbog metformina kao aktivne supstance ovog leka (videti odeljak 4.4). Treba izbegavati uzimanje alkohola i lekova koji sadrže alkohol.

Kontrastna sredstva koja sadrže jod

Intravaskularna primena kontrastnih sredstava koja sadrže jod može dovesti do nefropatije izazvane kontrastom, što dovodi do nakupljanja metformina i povećanja rizika od laktatne acidoze. Lečenje lekom Xigduo mora biti prekinuto pre ili za vreme snimanja i treba ga ponovno započeti najmanje 48 sati nakon toga, pod uslovom da je funkcija bubrega bila ponovno procenjena i da se ustanovi da je stabilna (videti odeljke 4.2 i 4.4.).

Kombinacije čija primena zahteva mere opreza pri upotrebi leka

Glukokortikoidi (koji se primenjuju sistemski i lokalno), beta-2 agonisti i diuretici imaju svojstvenu hiperglikemijsku aktivnost. O tome treba obavestiti pacijenta, a glukozu u krvi treba češće kontrolisati, naročito na početku lečenja ovim lekovima. Ako je potrebno, dozu lekova za smanjenje koncentracije glukoze u krvi treba prilagoditi tokom i po završetku lečenja drugim lekovima.

Neki lekovi mogu štetno uticati na funkciju bubrega, što može povećati rizik od laktatne acidoze, npr. NSAIL lekovi, uključujući selektivne inhibitore ciklooksigenaze (COX) II, ACE inhibitore, antagoniste angiotenzin II receptora i diuretike, a naročito diuretike Henleove petlje. Na početku ili tokom primene takvih lekovi u kombinaciji sa metforminom, neophodno je pažljivo praćenje funkcije bubrega.

Insulin i sekretagozi insulina

Insulin i sekretagozi insulina, kao što su derivati sulfoniluree, izazivaju hipoglikemiju. Zbog toga može biti potrebna manja doza insulina ili sekretagoga insulina kako bi se smanjio rizik od hipoglikemije kada se koristi u kombinaciji sa metforminom (videti odeljke 4.2. i 4.8).

Dapagliflozin Farmakodinamske interakcije Diuretici

Ovaj lek može da doprinese diuretskom dejstvu tiazida i diuretika Henleove petlje i može da poveća rizik od dehidratacije i hipotenzije (videti odeljak 4.4).

Insulin i sekretagogi insulina

Insulin i sekretagogi insulina, kao što su derivai sulfoniluree, izazivaju hipoglikemiju. Zbog toga može biti potrebna manja doza insulina ili sekretagoga insulina kako bi se smanjio rizik od hipoglikemije kada se koristi u kombinaciji sa dapagliflozinom (videti odeljke 4.2. i 4.8).

Farmakokinetičke interakcije

Metabolizam dapagliflozina primarno se vrši putem konjugacije glukuronida posredovane od strane UDP glukuronoziltransferaze 1A9 (UGT1A9).

U in vitro studijama, dapagliflozin nije ni inhibirao citrohrom P450 (CYP) 1A2, CYP2A6, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP3A4, niti je indukovao CYP1A2, CYP2B6 ili CYP3A4. Zbog

toga se od ovog leka ne očekuje da menja metabolički klirens lekova koji se istovremeno primenjuju, a koje ovi enzimi metabolišu.

Uticaj drugih lekova na dapagliflozin

Studije interakcije sprovedene kod zdravih ispitanika, uz primenu uglavnom pojedinačne doze, ukazuju na to da farmakokinetiku dapagliflozina ne menjaju pioglitazon, sitagliptin, glimepirid, voglibos, hidrohlorotiazid, bumetanid, valsartan, niti simvastatin.

Nakon istovremene primene dapagliflozina sa rifampicinom (induktorom različitih aktivnih transportera i enzima koji metabolišu lekove) zabeleženo je smanjenje od 22% vrednosti površine ispod krive (PIK) koja predstavlja sistemsku izloženost dapagliflozinu, ali nije bilo klinički značajnog dejstva na izlučivanje glukoze u urin tokom 24 sata. Ne preporučuje se prilagođavanje doze. Ne očekuje se klinički značajno dejstvo primene sa drugim induktorima (npr. karbamazepinom, fenitoinom, fenobarbitalom).

Nakon istovremene primene dapagliflozina sa mefenaminskom kiselinom (inhibitorom UGT1A9) zabeleženo je povećanje od 55% sistemske izloženosti dapagliflozinu, ali nije bilo klinički značajnog uticaja na izlučivanje glukoze u urin tokom 24 sata. Ne preporučuje se podešavanje doze.

Uticaj dapagliflozina na druge lekove

U studijama interakcije obavljenih na zdravim ispitanicima, uz primenu uglavnom pojedinačene doze, dapagliflozin nije menjao farmakokinetiku pioglitazona, sitagliptina, glimepirida, hidrohlorotiazida, bumetanida, valsartana, digoksina (supstrat P-gp), niti varfarina (S-varfarin, supstrat CYP2C9), kao ni antikoagulantna dejstva varfarina koja se određuju pomoću INR. Kombinacija pojedinačne doze dapagliflozina od 20 mg i simvastatina (supstrata CYP3A4) dovela je do povećanja vrednosti PIK simvastatina za 19% i povećanja vrednosti PIK simvastatinske kiseline za 31%. Povećanje izloženosti simvastatinu i simvastatinskoj kiselini ne smatra se klinički značajnim.

Interferencija sa testom 1,5-anhidroglucitol (1,5-AG)

Ne preporučuje se praćenje regulacije glikemije pomoću testa 1,5-AG jer su merenja 1,5-AG nepouzdana u proceni regulacije glikemije kod pacijenata koji uzimaju inhibitore SGLT2. Savetuje se primena drugih metoda za praćenje regulacije glikemije.

Pedijatrijska populacija

Studije interakcije sprovedene su samo kod odraslih.

Trudnoća

Ograničeni podaci o primeni metformina kod trudnica ne ukazuju na povećan rizik od urođenih deformiteta. Studije sa metforminom sprovedene na životinjama nisu ukazale na štetne uticaje na trudnoću, razvoj embriona i ploda, okot ili postnatalni razvoj (videti odeljak 5.3). Nema podataka o primeni leka Xigduo ili dapagliflozina kod trudnica. Studije na pacovima kojima je primenjivan dapagliflozin pokazale su toksičnost za bubreg u razvoju u vremenskom periodu koji odgovara drugom i trećem trimestru ljudske trudnoće (videti odeljak 5.3). Zbog toga se primena ovog leka ne preporučuje tokom drugog i trećeg trimestra trudnoće.

Kada pacijentkinja planira trudnoću, kao i tokom trudnoće, preporučuje se da se dijabetes ne leči ovim lekom, već da se primeni insulin kako bi se koncentracija glukoze u krvi održavala što je moguće bliže normalnoj vrednosti, a time smanjio rizik deformiteta fetusa koji je povezan sa neuobičajenom koncentracijom glukoze u krvi.

Dojenje

Metformin se izlučuje u majčino mleko u malim količinama. Nije moguće isključiti rizik za novorođenčad/odojčad. Nije poznato da li se ovaj lek ili dapagliflozin (i/ili njegovi metaboliti) izlučuju u majčino mleko. Postojeći podaci o farmakodinamici/toksikologiji kod životinja pokazali su da se dapagliflozin/metaboliti izlučuju u mleko, kao i da postoje farmakološki posredovana dejstva prilikom dojenja mladunaca (videti odeljak 5.3).

Ovaj lek ne sme se primenjivati tokom dojenja. Plodnost

Istraživanja primene metformina na životinjama nisu ukazala na reproduktivnu toksičnost (videti odeljak 5.3). Uticaj ovog leka ili dapagliflozina na plodnost kod ljudi nije proučavan. Kod mužjaka i ženki pacova dapagliflozin nije pokazao nikakav uticaj na plodnost ni u jednoj ispitivanoj dozi.

Lek Xigduo nema nikakav ili ima zanemarljiv uticaj na sposobnost upravljanja vozilima i rukovanja mašinama. Pacijente treba upozoriti na rizik od hipoglikemije kada se ovaj lek koristi u kombinaciji sa drugim lekovima koji smanjuju koncentraciju glukoze za koje se zna da uzrokuju hipoglikemiju.

Utvrđena je bioekvivalencija leka Xigduo sa istovremeno primenjenim metforminom i dapagliflozinom (videti odeljak 5.2). Nisu sprovedena terapijska klinička ispitivanja sa Xigduo tabletama.

Metformin u kombinaciji sa dapagliflozinom

Sažetak bezbednosnog profila

U analizi pet placebom kontrolisanih ispitivanja primene dapagliflozina kao dodatka metforminu, rezultati koji se odnose na bezbednost leka bili su slični rezultatima unapred određene objedinjene analize 13 placebom kontrolisanih ispitivanja dapagliflozina (videti pododeljak Dapagliflozin, Sažetak bezbednosnog profila u nastavku). Nisu primećene dodatne neželjene reakcije u grupi koja je primala dapagliflozin u kombinaciji sa metforminom u poređenju sa neželjenim reakcijama prijavljenim kod primene svakog od ta dva leka pojedinačno. U zasebnoj objedinjenoj analizi podataka o primeni dapagliflozina kao dodatka lečenju metforminom, 623 ispitanika lečena su dapagliflozinom u dozi od 10 mg kao dodatak metforminu, a 523 ispitanika su uz metformin primala placebo.

Dapagliflozin

Sažetak bezbednosnog profila

U kliničkim ispitivanjima koja su se bavila dijabetesom tipa 2 dapagliflozinom je lečeno više od 15000 pacijenata.

Primarna procena bezbednosti i podnošljivosti urađena je u unapred određenoj objedinjenoj analizi 13 kratkoročnih (trajale su najduže 24 nedelje) placebom kontrolisanih studija sa 2360 ispitanika lečenih dapagliflozinom u dozi od 10 mg i 2295 lečenih placebom.

U studiji kardiovaskularnih ishoda pri primeni dapagliflozina (videti odeljak 5.1) 8574 pacijenta primalo je dapagliflozin u dozi od 10 mg, a 8569 je primalo placebo sa medijanom vremena izloženosti od 48 meseci. Ukupno je bilo 30623 pacijent-godina izloženosti dapagliflozinu.

Najčešće prijavljivanje neželjene reakcije u kliničkim studijama bile su genitalne infekcije. Tabelarni prikaz neželjenih reakcija

Sledeće neželjene reakcije primećene su u placebom kontrolisanim kliničkim studijama metformina u

kombinaciji s dapagliflozinom, kliničkim studijama metformina i kliničkim studijama dapagliflozina, kao i nakon stavljanja leka u promet. Nijedna od njih nije povezana sa dozom. Neželjene reakcije koje se navode u nastavku klasifikovane su prema učestalosti i klasi sistema organa. Kategorije učestalosti definišu se na sledeći način: veoma česta (≥ 1/10), česta (od ≥ 1/100 do <1/10), povremena (od ≥ 1/1000 do < 1/100), retka (od ≥ 1/10000 do < 1/1000), veoma retka (< 1/10000), nije poznato (ne može se proceniti na osnovu postojećih podataka).

Tabela 2. Neželjene reakcije dobijene iz kliničkog ispitivanja metformina i dapagliflozina sa trenutnim otpuštanjem i iz podataka prikupljenih nakon stavljanja leka u prometa

Klasa sistema	Veoma česta	Česta	Povremena	Retka	Veoma retka
Infekcije i		Vulvovaginitis,	Gljivična		Nekrotizirajući
infestacije		balanitis i	infekcija**		fasciitis
		prateće genitalne			perineuma
		infekcije*,b,c			(Fournier-ova
		Infekcija			gangrena)b,k
		urinarnog
		trakta*,b,d
Poremećaji metabolizma i	Hipoglikemija (kada se koristi sa		Smanjenje zapremine	Dijabetesna ketoacidozab,k,l	Laktatna acidoza

Klasa sistema	Veoma česta	Česta	Povremena	Retka	Veoma retka
	insulinom)b		Žeđ**		vitamina B12h,§
Poremećaji nervnog sistema		Poremećaj čula ukusa§ Vrtoglavica
Gastrointestinaln i poremećaji	Gastrointestinalni simptomii,§		Otežano pražnjenje creva**
Hepatobilijarni poremećaji					Poremećaji funkcije jetre§ Hepatitis§
Poremećaji kože i potkožnih tkiva		Osipm			Urtikarija§ Eritem§
Poremećaji mišićno-koštanog sistema i vezivnog tkiva		Bol u leđima*
Poremećaji bubrega i urinarnog sistema		Dizurija Poliurija*,f	Nokturija**
Poremećaji reproduktivnog sistema i dojki			Vulvovaginalni pruritus** Genitalni pruritus**
Ispitivanja		Povećana vrednost hematokritag Smanjen renalni klirens kreatinina tokom početka terapijeb Dislipidemijah	Povećana vrednost kreatinina u krvi tokom početka terapije**,b Povećana vrednost uree u krvi**

aTabela prikazuje neželjene reakcije utvrđene na osnovu podataka dobijenih iz lečenja u trajanju do 24 nedelje (kratkoročni podaci) nezavisno od lekova za hitnu regulaciju glikemije, osim neželjenih reakcija označenih znakom §, za koje se kategorije neželjenih reakcija i učestalosti zasnivaju na informacijama iz Sažetka karakteristika leka za metformin koji je dostupan u Evropskoj uniji.

bVideti odgovarajući pododeljak u nastavku radi dodatnih informacija.

cVulvovaginitis, balanitis i prateće genitalne infekcije obuhvataju, na primer, unapred definisane preporučene termine: vulvovaginalna mikotična infekcija, vaginalna infekcija, balanitis, genitalna gljivična infekcija, vulvovaginalna kandidijaza, vulvovaginitis, balanitis kandida, genitalna kandidijaza, genitalna infekcija, genitalna infekcija kod muškaraca, infekcija penisa, vulvitis, bakterijski vaginitis, apsces vulve.

dInfekcija urinarnog trakta obuhvata sledeće unapred definisane preporučene termine, navedene prema prijavljenoj učestalosti: infekcija urinarnog trakta, cistitis, infekcija urinarnog trakta Ešerihijom, infekcija genitourinarnog trakta, pijelonefritis, trigonitis, uretritis, infekcija bubrega i prostatitis.

eSmanjenje zapremine tečnosti obuhvata, recimo, unapred definisane poželjne termine: dehidrataciju, hipovolemiju, hipotenziju.

fPoliurija obuhvata preporučene termine: polakiuriju, poliuriju, povećano izlučivanje urina.

gSrednja vrednost promena u hematokritu u odnosu na početne vrednosti bila je 2,30% za dapagliflozin u dozi od 10 mg u poređenju sa -0,33% za placebo. Vrednosti hematokrita veće od 55% zabeležene su kod 1,3% ispitanika lečenih dapagliflozinom u dozi od 10 mg u poređenju sa 0,4% ispitanika koji su uzimali placebo.

hDugoročno lečenje metforminom je povezano sa smanjenjem resorpcije vitamina B12, što vrlo retko može dovesti do klinički značajnog nedostatka vitamina B12 (npr. megaloblastične anemije).

iGastrointestinalni simptomi, kao što su mučnina, povraćanje, proliv, bol u abdomenu i gubitak apetita, najčešće se javljaju na početku lečenja, a u većini slučajeva se povlače spontano.

jSrednja procentualna promena u odnosu na početnu za dapagliflozin u dozi od 10 mg u poređenju sa placebom bila je redom: za ukupni holesterol 2,5% prema 0,0%; za HDL holesterol 6,0% prema 2,7%; za LDL holesterol 2,9% prema -1,0%; za trigliceride -2,7% prema -0,7%.

kPogledajte odeljak 4.4

l lZabeleženo u studiji kardiovaskularnih ishoda kod pacijenata sa dijabetesom melitusom tipa 2. Učestalost se zasniva na godišnjoj stopi.

mNeželjena reakcija je zabeležena u postmarketinškom praćenju upotrebe dapagliflozina. Osip obuhvata sledeće preporučene termine, navedene prema učestalosti u kliničkim ispitivanjima: osip, generalizovani osip, pruritusni osip, makularni osip, makulopapularni osip, pustularni osip, vezikularni osip i eritematozni osip. U aktivnim i placebom kontrolisanim kliničkim ispitivanjima (dapagliflozin, N = 5936, sve kontrolne grupe, N = 3403), učestalost osipa bila je slična za dapagliflozin (1,4%), odnosno sve kontrolne grupe (1,4%).

*Zabeleženo kod ≥ 2% ispitanika i još ≥ 1% i najmanje još 3 ispitanika lečenih dapagliflozinom u dozi od 10 mg u poređenju sa placebom.

**Zabeležio istraživač kao moguću povezanost, verovatnu povezanost ili povezanost sa ispitivanom terapijom, i zabeleženo kod ≥ 0,2% ispitanika i kod još ≥ 0,1% i najmanje još 3 ispitanika lečenih dapagliflozinom u dozi od 10 mg u poređenju sa placebom.

Opis odabranih neželjenih reakcija Metformin u kombinaciji sa dapagliflozinom Hipoglikemija

U ispitivanjima dapagliflozina kao dodatka lečenju metforminom, blaže epizode hipoglikemije beležene su s sličnim učestalostima u grupi koja je lečena dapagliflozinom u dozi od 10 mg i metforminom (6,9%), i u grupi koja je uz metformin primala placebo (5,5%). Nisu zabeleženi teži slučajevi hipoglikemije. Slična zapažanja zabeležena su kada je u pitanju kombinaciju metformina i dapagliflozina kod pacijenata koji nisu bili prethodno lečeni.

U ispitivanju dapagliflozina kao dodatka metforminu i sulfonilurei u trajanju do 24 nedelje, manje epizode hipoglikemije zabeležene su kod 12,8% ispitanika koji su primali dapagliflozin u dozi od 10 mg u kombinaciji sa metforminom i sulfonilureom i kod 3,7% ispitanika koji su primali placebo u kombinaciji sa metforminom i sulfonilureom. Nisu zabeleženi teži slučajevi hipoglikemije.

Dapagliflozin

Vulvovaginitis, balanitis i prateće genitalne infekcije

U objedinjenim podacima o bezbednosti iz 13 studija, vulvovaginitis, balanitis i prateće genitalne infekcije zabeležene su u 5,5%, odnosno 0,6% ispitanika koji su primili dapagliflozin u dozi od 10 mg, odnosno placebo. Većina infekcija bile su blage do umerene, a kod ispitanika je postignut terapijski odgovor na početnu standardnu terapiju i retko je bilo trajnog prekida terapije dapagliflozinom. Te infekcije su bile češće

kod žena (8,4% i 1,2% za dapagliflozin, odnosno placebo), a pojava rekurentne infekcije verovatnija je kod ispitanika kod kojih se i ranije javljala.

U studiji kardiovaskularnih ishoda pri primeni dapagliflozina, broj pacijenata sa ozbiljnim neželjenim događajima genitalnih infekcija bio je malobrojan i uravnotežen: po 2 pacijenta u grupi koja je primala dapagliflozin i u grupi koja je primala placebo.

Nekrotizirajući fasciitis perineuma (Fournier-ova gangrena)

Slučajevi Fournier-ove gangrene zabeleženi su u postmarketinškom praćenju pacijenata koji su uzimali inhibitore SGLT2, uključujući dapagliflozin (videti odeljak 4.4).

U studiji kardiovaskularnih ishoda pri primeni dapagliflozina kod 17160 pacijenata sa dijabetesom tipa 2 i medijanom vremena izloženosti od 48 meseci, ukupno je zabeleženo šest slučajeva Fournier-ove gangrene – jedan u grupi koja je lečena dapagliflozinom i 5 u grupi koja je primala placebo.

Hipoglikemija

Učestalost hipoglikemije zavisila je od tipa osnovne terapije u svakoj studiji.

Za ispitivanje dapagliflozina, kao dodatka metforminu ili kao dodatka sitagliptinu (bez metformina ili sa metforminom), učestalost manjih epizoda hipoglikemije bila je slična (< 5%) među terapijskim grupama, uključujući i placebo u trajanju do najviše 102 nedelje terapije. U svim studijama nisu bili uobičajeni značajni događaji hipoglikemije i bili su uporedivi među grupama lečenim dapagliflozinom ili placebom. U ispitivanju leka kao dodatka lečenju insulinom primećena je veća učestalost hipoglikemije (videti odeljak 4.5).

U studiji leka kao dodatka lečenju insulinom u trajanju do 10 nedelje zabeležene su epizode značajne hipoglikemije kod 0,5% i 1,0% ispitanika lečenih dapagliflozinom u dozi od 10 mg u kombinaciji sa insulinom u 24, odnosno 104. nedelji, i kod 0,5% ispitanika koji su primali placebo u kombinaciji sa insulinom u 24. i 104. nedelji. U 24. i 104. nedelji zabeležene su manje epizode hipoglikemije kod 40,3%, odnosno 53,1% ispitanika koji su primali dapagliflozin u dozi od 10 mg u kombinaciji sa insulinom i kod 34,0% i 41,6% ispitanika koji su primali placebo u kombinaciji sa insulinom.

U studiji kardiovaskularnih ishoda pri primeni dapagliflozina nije uočen povećan rizik od značajne hipoglikemije tokom terapije dapagliflozinom u poređenju sa placebom. Značajni događaji hipoglikemije zabeleženi su kod 58 (0,7%) pacijenata lečenih dapagliflozinom i 83 (1,0%) pacijenta lečena placebom.

Smanjenje zapremine tečnosti

U objedinjenim podacima o bezbednosti iz 13 studija reakcije koje su ukazivale na smanjenje zapremine tečnosti (uključujući izveštaje dehidratacije, hipovolemije ili hipotenzije) zabeležene su kod 1,1%, ispitanika koji su primili dapagliflozin u dozi od 10 mg, odnosno kod 0,7% ispitanika koji su primili placebo; ozbiljne reakcije su se javljale kod manje od 0,2% ispitanika, što je bilo izjednačeno u grupama pacijenata koji su primali dapagliflozin u dozi od 10 mg i placebo (videti odeljak 4.4).

U studiji kardiovaskularnih ishoda pri primeni dapagliflozina brojevi pacijenata sa događajima koji su ukazivali na smanjenje zapremine tečnosti bili su ujednačeni na terapijskim grupama: 213 (2,5%) u grupi koja je primala dapagliflozin i 207 (2,4%) u grupi koja je primala placebo. Ozbiljni neželjeni događaji zabeleženi su kod njih 81 (0,9%) u grupi koja je primala dapagliflozin i 70 (0,8%) u grupi koja je primala placebo. Događaji su generalno bili ujednačeni u terapijskim grupama u svim podgrupama prema uzrastu, primeni diuretika, krvnom pritisku i primeni ACE-I/ARB. Kod pacijenata sa eGFR < 60 mL/min/1,73 m2 na početku, bilo je 19 ozbiljnih neželjenih događaja koji su ukazivali na smanjenje zapremine tečnosti u grupi koja je primala dapagliflozin i 13 događaja u grupi koja je primala placebo.

Dijabetesna ketoacidoza (DKA)

U studiji kardiovaskularnih ishoda pri primeni dapagliflozina sa medijanom vremena izloženosti od 48 meseci, događaji DKA zabeleženi su kod 27 pacijenata u grupi koja je primala dapagliflozin u dozi od 10 mg i 12 pacijenata u grupi koja je primala placebo. Događaji su se javljali uz jednaku distribuciju tokom celog

perioda trajanja studije. Od 27 pacijenata sa događajima DKA u grupi koja je primala dapagliflozin, 22 pacijenta primala su istovremenu terapiju insulinom u vreme tih događaja. Precipitirajući faktori za DKA bili su oni koji se inače očekuju u populaciji koja ima dijabetes melitus tipa 2 (videti odeljak 4.4).

Infekcije urinarnog trakta

U objedinjenim podacima o bezbednosti iz 13 studija infekcije urinarnog trakta češće su beležene za dapagliflozin u poređenju sa placebom (4,7% u poređenju sa 3,5%; videti odeljak 4.4). Većina infekcija bile su blage do umerene, a ispitanici su postizali terapijski odgovor na inicijalnu standardnu terapiju i retko je bilo trajnog prekida terapije dapagliflozinom. Ove infekcije su bile češće kod žena, a pojava rekurentne infekcije bila je verovatnija kod ispitanika kod kojih se i ranije javljala.

U studiji kardiovaskularnih ishoda pri primeni dapagliflozina ređe su beleženi ozbiljni događaji infekcija urinarnog trakta za dapagliflozin u dozi od 10 mg, 79 (0,9%) događaja, u poređenju sa placebom, 109 (1,3%) događaja.

Povećana vrednost kreatinina

Neželjene reakcije povezane sa povećanom vrednošću kreatinina jesu grupisane (npr. smanjen klirens bubrežnog kreatinina, oštećenje funkcije bubrega, povećana vrednost kreatinina u krvi i smanjena brzina glomerularne filtracije). To grupisanje reakcija zabeleženo je kod 3,2%, odnosno 1,8% pacijenata koji su primali dapagliflozin u dozi od 10 mg, odnosno placebo. Kod pacijenata sa očuvanom funkcijom bubrega ili blagim oštećenjem funkcije bubrega (početna vrednost eGFR ≥ 60 mL/min/1,73 m2) takvo grupisanje reakcija zabeleženo je, redom, kod 1,3% i 0,8% pacijenata koji su primali dapagliflozin u dozi od 10 mg i placebo. Te reakcije bile su uobičajenije kod pacijenata sa početnom vrednošću eGFR ≥ 30 i

< 60 mL/min/1,73 m2 (18,5% za dapagliflozin u dozi od 10 mg u odnosu na 9,3% za placebo).

Dalja procena pacijenata kod kojih su se javili neželjeni događaji povezani sa bubrezima pokazala je da je većina od njih imala promene u vrednosti kreatinina u serumu ≤ 0,5 mg/dL u poređenju sa početnom vrednošću. Povećanje vrednosti kreatinina generalno je bilo prolazno tokom kontinuirane terapije ili reverzibilno nakon prekida terapije.

U studiji kardiovaskularnih ishoda pri primeni dapagliflozina, uključujući i starije pacijente i pacijente sa oštećenom funkcijom bubrega (eGFR manja od 60 mL/min/1,73 m2), eGFR se smanjivala tokom vremena u obe terapijske grupe. Tokom 1 godine srednja vrednost eGFR bila je nešto manja, a nakon 4 godine srednja vrednosti eGFR bila je nešto veća u grupi koja je primala dapagliflozin u poređenju sa grupom koja je primala placebo.

Prijavljivanje neželjenih reakcija

Prijavljivanje sumnji na neželjene reakcije posle dobijanja dozvole za lek je važno. Time se omogućava kontinuirano praćenje odnosa koristi i rizika leka. Zdravstveni radnici treba da prijave svaku sumnju na neželjene reakcije na ovaj lek Agenciji za lekove i medicinska sredstva Srbije (ALIMS):

Agencija za lekove i medicinska sredstva Srbije Nacionalni centar za farmakovigilancu Vojvode Stepe 458, 11221 Beograd

Republika Srbija

fax: +381 11 39 51 131

website: www.alims.gov.rs

e-mail: nezeljene.reakcije@alims.gov.rs

Eliminacija dapagliflozina hemodijalizom nije proučavano. Najefikasniji metod uklanjanja metformina i laktata je hemodijaliza.

Metformin

Predoziranje velikim dozama ili propratni rizici primene metformina mogu dovesti do nastanka laktatne acidoze. Laktatna acidoza je urgentno medicinsko stanje koje se mora lečiti u bolnici.

Dapagliflozin

Dapagliflozin nije pokazao nikakvu toksičnost kod zdravih ispitanika u pojedinačnim oralnim dozama do 500 mg (50 puta većim od maksimalne preporučene doze za ljude). Ti ispitanici su imali merljivu koncentraciju glukoze u urinu u vremenskom periodu povezanom sa dozom (najmanje 5 dana za dozu od 500 mg), a nisu zabeleženi dehidratacija, hipotenzija ili poremećaj ravnoteže elektrolita, niti je bilo klinički značajnog uticaja na interval QTc. Učestalost hipoglikemije bila je slična placebu. U kliničkim studijama u kojima su doze od najviše 100 mg jednom dnevno (10 puta veće od maksimalne preporučene doze za ljude) primenjivane 2 nedelje zdravim ispitanicima i ispitanicima sa dijabetesom tipa 2, učestalost hipoglikemije bila je nešto veća nego u grupi koja je primala placebo i nije bila povezana sa dozom. Stope neželjenih događaja, uključujući i dehidrataciju ili hipotenziju, bile su slične kao kod placeba, i nije bilo klinički značajnih promena laboratorijskih parametara povezanih sa dozom, uključujući i elektrolite u serumu i biomarkere funkcije bubrega.

U slučaju predoziranja treba započeti odgovarajuću suportivnu terapiju u skladu sa kliničkim statusom pacijenta.

Farmakoterapijska grupa: Lekovi koji se upotrebljavaju u dijabetesu (antidijabetici), kombinacije lekova koji snižavaju glukozu u krvi za oralnu primenu

ATC šifra: A10BD15 Mehanizam dejstva

Lek Xigduo sadrži kombinaciju dva antihiperglikemijska leka sa različitim i komplementarnim

mehanizmima delovanja koji poboljšavaju regulaciju glikemije kod pacijenata sa dijabetesom tipa 2: metformin hidrohlorid, lek iz grupe bigvanida i dapagliflozin, inhibitor SGLT2.

Metformin

Metformin je bigvanid sa antihiperglikemijskim dejstvom, koji smanjuje i bazalnu i postprandijalnu koncentraciju glukoze u krvi. Ne stimuliše lučenje insulina, pa tako ne izaziva hipoglikemiju.

Metformin može delovati putem tri mehanizma:

• smanjenjem proizvodnje glukoze u jetri inhibiranjem glukoneogeneze i glikogenolize;
• umerenim povećavanjem osetljivosti na insulin, poboljšavajući periferni unos i iskorišćavanje glukoze u mišićima;
• odlaganjem resorpcije glukoze u crevima.

Metformin stimuliše sintezu glikogena unutar ćelija tako što deluje na glikogen sintazu. Metformin povećava transportni kapacitet specifičnih tipova membranskih transportera glukoze (GLUT-1 i GLUT-4).

Dapagliflozin

Dapagliflozin predstavlja potentan (Ki: 0,55 nM), selektivan i reverzibilan inhibitor SGLT2.

SGLT2 se selektivno eksprimira u bubregu, bez otkrivene ekspresije u više od 70 drugih tkiva uključujući jetru, skeletni mišić, adipozno tkivo, dojku, mokraćnu bešiku i mozak. SGLT2 je predominantan transporter zadužen za reapsorpciju glukoze iz glomerularnog filtrata nazad u cirkulaciju. Uprkos prisustvu hiperglikemije kod dijabetesa tip 2, reapsorpcija filtrirane glukoze se nastavlja. Dapagliflozin poboljšava koncentracije glukoze u plazmi natašte i postprandijalno smanjujući reapsorpciju renalne glukoze u

bubrezima, što dovodi do izlučivanja glukoze putem mokraće. Ovo izlučivanje glukoze (glukuretično dejstvo) uočeno je nakon prve doze, nastavlja se i tokom intervala doziranja od 24 sata i održava se tokom trajanja terapije. Količina glukoze koja se izluči putem bubrega ovim mehanizmom zavisi od koncentracije glukoze u krvi i vrednosti GFR. Dapagliflozin ne ometa normalnu endogenu proizvodnju glukoze kao odgovor na hipoglikemiju. Dapagliflozin deluje nezavisno od lučenja insulina i dejstva insulina. U kliničkim ispitivanjima sa dapagliflozinom zabeleženo je poboljšanje procene modela homeostaze za funkciju beta ćelija (HOMA beta ćelija).

Izlučivanje glukoze urinom (glukureza) koju indukuje dapagliflozin povezano je sa gubitkom kalorija i smanjenjem telesne mase. Inhibicija izazvana dapagliflozinom ko-transporta glukoze i natrijuma takođe je povezana sa blagom diurezom i prolaznom natriurezom.

Dapagliflozin ne inhibira druge transportere glukoze važne za prenos glukoze u periferna tkiva i više od 1400 puta je selektivniji za SGLT2 naspram SGLT1, koji je najvažniji transporter u crevima odgovoran za resorpciju glukoze.

Farmakodinamska dejstva

Metformin

Metformin kod ljudi ima povoljan uticaj na metabolizam lipida, nezavisno od glikemijskog dejstva. Ovo je pokazano u kontrolisanim srednjoročnim ili dugoročnim kliničkim studijama: metformin u terapijskim dozama snižava nivoe ukupnog holesterola, LDL holesterola i triglicerida.

U kliničkim studijama, upotreba metformina dovođena je u vezu ili sa stabilnom telesnom masom ili sa umerenim gubitkom telesne mase.

Dapagliflozin

Kod zdravih ispitanika i ispitanika sa dijabetesom melitusom tipa 2 nakon primene dapagliflozina primećeno je povećanje količine glukoze izlučene urinom. Kod ispitanika sa dijabetesom melitusom tipa 2 koji su tokom 12 nedelja primali dozu dapagliflozina od 10 mg dnevno, putem urina se izlučuje približno 70 g glukoze dnevno (što odgovara 280 kcal/dan). Znaci trajnog izlučivanja glukoze su uočeni kod ispitanika sa dijabetesom melitusom tipa 2 koji su primali dapagliflozin u dozi od 10 mg dnevno u trajanju do 2 godine.

Ovo izlučivanje glukoze putem urina, inicirano dapagliflozinom, dovodi i do osmotske diureze i povećanja zapreminu urina kod ispitanika sa dijabetesom melitusom tipa 2. Povećanja zapremine urina kod ispitanika sa dijabetesom melitusom tipa 2 lečenih dapagliflozinom u dozi od 10 mg održana su 12 nedelja i iznosila su približno 375 mL/dan. Povećanje zapremine urina bilo je povezano sa blagim i prolaznim povećanjem izlučivanja natrijuma putem urina koje nije bilo udruženo sa promenama koncentracije natrijuma u serumu.

Izlučivanje mokraćne kiseline putem urina takođe se privremeno povećalo (tokom 3–7 dana), a bilo je praćeno trajnim smanjenjem koncentracije mokraćne kiseline u serumu. U 24. nedelji smanjenje koncentracije mokraćne kiseline u serumu se kretalo od -48,3 do -18,3 mikromola/L (od -0,87 do -0,33 mg/dL).

Farmakodinamika dapagliflozina u dozi od 5 mg dvaput dnevno i dapagliflozina u dozi od 10 mg jednom dnevno upoređena je kod zdravih ispitanika. Inhibicija reapsorpcije glukoze u bubrezima u stanju dinamičke ravnoteže i količina glukoze izlučene urinom tokom 24 sata bila je jednaka kod oba režima doziranja.

Klinička efikasnost i bezbednost

Poboljšanje regulacije glikemije i smanjenje kardiovaskularnog morbiditeta i mortaliteta predstavljaju sastavni deo terapije dijabetesa melitusa tipa 2.

Istovremena primena metformina i dapagliflozina proučavana je kod ispitanika sa dijabetesom tipa 2 kod kojih glikemija nije bila dovoljno dobro regulisana samom pravilnom ishranom i fizičkim vežbama, kao i na ispitanicima kod kojih glikemija nije bila dovoljno dobro regulisana monoterapijom metforminom ili u

kombinaciji sa inhibitorom DPP-4 (sitagliptinom), sulfonilureom ili insulinom. Lečenje metforminom i dapagliflozinomu svim dozama dovelo je do klinički relevantnih i statistički značajnih poboljšanja vrednosti HbA1c i glukoze u plazmi natašte (engl. fasting plasma glucose, FPG) u poređenju sa kontrolnom grupom. Klinički značajna dejstva na glikemiju održala su se u dugoročnim produžecima studije do 104 nedelja. Smanjenje vrednosti HbA1c opaženo je u svim podgrupama, uključujući podgrupe prema polu, starosnoj dobi, rasi, trajanju bolesti i indeksu telesne mase (BMI) na početku ispitivanja. Pored toga, u 24. nedelji primećeno je klinički relevantno i statistički značajno poboljšanje srednjih promena telesne mase u odnosu na početnu vrednost u grupi koja je lečena kombinacijom metforminom i dapagliflozinom u poređenju sa kontrolnom grupom. Smanjenje telesne mase održalo se u dugoročnim produžecima studije do 208 nedelja. Pored toga, primena dapagliflozina dvaput dnevno kao dodatka lečenju metforminom pokazala se efikasnom i bezbednom kod ispitanika sa dijabetesom tipa 2.

Osim toga, dve 12-nedeljne, placebom kontrolisane studije sprovedene su kod pacijenata sa neadekvatno kontrolisanim dijabetesom melitusom tipa 2 i hipertenzijom.

U studiji kardiovaskularnih ishoda (DECLARE), dapagliflozin je kao dodatak standardnom lečenju smanjio stopu kardiovaskularnih i bubrežnih događaja kod pacijenata sa dijabetesom tipa 2.

Regulacija glikemije

Dodatna kombinovana terapija

U aktivno kontrolisanoj studiji neinferiornosti koja je trajala 52 nedelje (sa periodima produženja od 52 i 104 nedelje), dapagliflozin u dozi od 10 mg procenjivan je kao dodatak terapiji metforminom u poređenju sa sulfonilureom (glipizidom) kao dodatkom terapiji metforminom kod ispitanika sa neadekvatnom regulacijom glikemije (HbA1c > 6,5% i ≤ 10%). Rezultati su pokazali slično srednje smanjenje HbA1c od početka primene do 52. nedelje u poređenju sa glipizidom, na taj način pokazujući neinferiornost (tabela 3). U 104. nedelji prilagođena srednja promena HbA1c u odnosu na početnu vrednost bila je -0,32% za dapagliflozin, odnosno -0,14% za glipizid. U 208. nedelji prilagođena srednja promena HbA1c u odnosu na početnu vrednost bila je -0,10% za dapagliflozin, odnosno 0,20% za glipizid. U 52, 104. i 208. nedelji znatno manji procenat ispitanika u grupi lečenoj dapagliflozinom (3,5%, 4,3%, odnosno 5,0%) imao je bar jedan događaj hipoglikemije u poređenju sa grupom lečenom glipizidom (40,8%, 47%, odnosno 50,0%). U 104. i 208. nedelji procenat ispitanika koji je preostao u studiji bio je 56,2% i 39,7% u grupi lečenoj dapagliflozinom i 50,0% i 34,6% u grupi lečenoj glipizidom.

Tabela 3. Rezultati u 52. nedelji (LOCFa) u jednoj aktivno kontrolisanoj studiji u kojoj je poređen dapagliflozin sa glipizidom kao dodatkom metforminu

Parametar

Dapagliflozin

+ metformin

Glipizid

+ metformin

Nb 400 401

HbA1c (%)

Početna vrednost (srednja)	7,69	7,74
Promena u odnosu na početnu vrednostc Razlika u odnosu na glipizid + metforminc	-0,52 0,00d	-0,52
(95% CI)	(-0,11, 0,11)
Telesna masa (kg)	88,44	87,60
Promena u odnosu na početnu vrednostc Razlika u odnosu na glipizid + metforminc	-3,22	1,44
(95% CI)	(-5,14, -4,17)

aLOCF: Poslednja sprovedena opservacija (engl. last observation carried forward)

bRandomizovani i lečeni ispitanici sa merenjem efikasnosti na početku i najmanje jednim merenjem nakon početka

cSrednja vrednost najmanjih kvadrata prilagođena za početnu vrednost

dNije inferioran u odnosu na kombinaciju glipizid + metformin

*p-vrednost < 0,0001

Dapagliflozin kao dodatak monoterapiji metforminom, terapiji metforminom u kombinaciji sa sitagliptinom, sulfonilureom ili insulinom (sa ili bez dodatnih oralnih lekova za snižavanje koncentracije glukoze, uključujući metformin) doveo je do statistički značajnog srednjeg smanjenja vrednosti HbA1c u 24 nedelje u

poređenju sa ispitanicima koji su primali placebo (p < 0.0001; tabele 4, 5 i 6). Dapagliflozin u dozi od 5 mg dvaput dnevno doveo je do statistički značajnog sniženja HbA1c u 16 nedelja u poređenju sa ispitanicima koji su primali placebo (p < 0,0001; tabela 4).

Sniženja HbA1c zabeležena u 24. nedelji održala su se u studijama leka kao dodatka kombinovanoj terapiji. U studiji leka kao dodatka terapiji metforminom, smanjenja HbA1c održala su se do 102. nedelje (prilagođena srednja promena u odnosu na početnu vrednost za dozu dapagliflozina od 10 mg iznosila je - 0,78%, odnosno 0,02% za placebo). U 48. nedelji za metformin i sitagliptin, prilagođena srednja promena u odnosu na početnu vrednost za dozu dapagliflozina od 10 mg bila je -0,44%, odnosno 0,15% za placebo. U

104. nedelji za insulin (sa ili bez dodatnih oralnih lekova za smanjenje koncentracije glukoze, uključujući metformin, ili bez), smanjenja HbA1c iznosila su -0,71%, odnosno -0,06% korigovane srednje promene u odnosu na početnu vrednost za dozu dapagliflozina od 10 mg, odnosno placebo. U 48. i 104. nedelji doza insulina ostala je stabilna u poređenju sa početnom vrednošću kod ispitanika lečenih dapagliflozinom u dozi od 10 mg u prosečnoj dozi od 76 IU/dan. U grupi koja je primala placebo, zabeleženo je povećanje od 10,5 IU/dan i 18,3 IU/dan od početne vrednosti (srednja vrednost prosečne doze 84 i 92 IU/dan) u 48, odnosno

104. nedelji. Procenat ispitanika koji je ostao u studiji u 104. nedelji bio je 72,4% u grupi lečenoj dapagliflozinom u dozi od 10 mg i 54,8% u grupi koja je primala placebo.

U zasebnoj analizi ispitanika koji su primali insulin i metformin, smanjenja vrednosti HbA1c slična smanjenjima vrednosti koja su opažena u celokupnoj ispitivanoj populaciji zabeležena su kod ispitanika koji su uz insulin i metformin primali i dapagliflozin. U 24. nedelji, promena vrednosti HbA1c u odnosu na početnu vrednost kod ispitanika lečenih dapagliflozinom u kombinaciji sa insulinom i metforminom iznosila je -0,93%.

Tabela 4. Rezultati (LOCFa) 24-nedeljnih placebom kontrolisanih studija dapagliflozina kao dodatka u kombinaciji sa metforminom ili metforminom i sitagliptinom

	Kombinovana terapija (dodatak)
	Metformin1	Metformin1, b	Metformin1 + Sitagliptin2
	Dapagliflozin 10 mg jednom	Placebo Jednom dnevno	Dapagliflozin 5 mg dvaput dnevno (BID)	Placebo Dvaput dnevno	Dapagliflozin 10 mg jednom dnevno (QD)	Placebo Jednom dnevno
	135	137	99	101	113	113
HbA1c (%)		7,92	8,11	7,79	7,94	7,80	7,87
		-0,84	-0,30	-0,65	-0,30	-0,43	-0,02
		(-0,74, -0,34)		(-0,52, -0,18)		(-0,58, -0,23)
Ispitanici (%)
kod kojih je
postignut:
HbA1c < 7%
Prilagođeno u	40,6**	25,9	38,2**	21,4
odnosu na			(N = 90)	(N = 87)
početnu
vrednost
Telesna masa (kg)					93,95	94,17
	86,28	87,74	93,62	88,82
					-2,35	-0,47
	-2,86	-0,89	-2,74	-0,86	-1,87*
	(-2,63, -1,31)		(-2,52, -1,24)

Skraćenice: QD: jednom dnevno (lat. quaque die) ; BID: dvaput dnevno (lat. bis in die)

1Metformin ≥ 1500 mg dnevno;

2Sitagliptin od 100 mg dnevno

aLOCF: Poslednja sprovedena opservacija (pre primene terapije za hitnu regulaciju neregulisane glikemije kod ispitanika kod kojih je primenjena takva hitna regulacija)

bPlacebom kontrolisana 16-nedeljna studija

cSvi randomizovani ispitanici koji su uzeli bar jednu dozu leka u dvostruko slepoj studiji tokom kratkotrajnog dvostruko slepog perioda

dSrednja vrednost dobijena metodom najmanjih kvadrata prilagođena za početnu vrednost

*p-vrednost < 0,0001 u odnosu na placebo + oralni lek za snižavanje koncentracije glukoze

*p-vrednost < 0,05 u odnosu na placebo + oralni lek za snižavanje koncentracije glukoze

***Procenat promena telesne mase analiziran je kao ključna sekundarna parametar praćenja ishoda (p < 0,0001); apsolutna promena telesne mase (izražena u kg) analizirana je sa nominalnom p-vrednošću (p < 0,0001).

Tabela 5. Rezultati 24-nedeljne placebom kontrolisane studije dapagliflozina kao dodatka u kombinaciji sa metforminom i sulfonilureom

Kombinovana terapija (dodatak) Sulfonilurea

+ Metformin1

Dapagliflozin 10 mg

Placebo

Na 108 108

HbA1c (%)b

Početna vrednost (srednja)

Promena u odnosu na početnu vrednostc

Razlika u odnosu na placeboc (95% CI)

Ispitanici (%) kod kojih je postignut:

8,08

-0,86

-0,69*

(-0,89, -0,49)

8,24

-0,17

HbA1c < 7%

Korigovano u odnosu na početnu vrednost

Telesna masa (kg)

31,8* 11,1

Početna vrednost (srednja)

Promena u odnosu na početnu vrednostc

Razlika u odnosu na placeboc (95% CI)

88,57

-2,65

-2,07*

(-2,79, -1,35)

90,07

-0,58

1Metformin (formulacije sa trenutnim ili produženim dejstvom) ≥1500 mg dnevno u kombinaciji sa maksimalnom podnošljivom dozom, koja mora da bude najmanje pola od maksimalne doze, ili sulfonilureom u periodu od najmanje 8 nedelja pre uključivanja.

aRandomizovani i lečeni pacijenti sa merenjem efikasnosti na početku i najmanje jednim merenjem nakon početka. bHbA1c analiziran tokom korišćenja LRM (longitudinalne analize ponovljenih merenja, engl. longitudinal repeated measures analysis)

cSrednja vrednost dobijena metodom najmanjih kvadrata korigovana za početnu vrednost

*p-vrednost < 0,0001 u odnosu na placebo + oralni lek za smanjenje koncentracije glukoze

Tabela 6. Rezultati u 24. nedelji (LOCFa) u placebom kontrolisanoj studiji dapagliflozina u kombinaciji sa insulinom (samim ili sa oralnim lekovima za smanjenje koncentracije glukoze, uključujući metformin)

Parametar

Dapagliflozin 10 mg

+ insulin

± oralni lekovi za smanjenje koncentracije glukoze2

Placebo

+ insulin

± oralni lekovi za smanjenje koncentracije glukoze2

Nb 194 193

HbA1c (%)

Početna vrednost (srednja)

Promena u odnosu na početnu vrednostc

Razlika u odnosu na placeboc (95% CI)

Telesna masa (kg)

Početna vrednost (srednja)

Promena u odnosu na početnu vrednostc

Razlika u odnosu na placeboc (95% CI)

Srednja dnevna doza insulina (IU)1

8,58

-0,90

-0,60*

(-0,74, -0,45)

94,63

-1,67

-1,68*

(-2,19, -1,18)

8,46

-0,30

94,21

0,02

Početna vrednost (srednja)	77,96	73,96
Promena u odnosu na početnu vrednostc	-1,16	5,08
(95% CI)	(-8,84, -3,63)
Ispitanici sa srednjim smanjenjem	19,7**	11,0

aLOCF: Poslednja sprovedena opservacija (pre datuma ili na dan prvog povećanja doze insulina, ukoliko je potrebno)

bSvi randomizovani ispitanici koji su uzeli bar jednu dozu leka u dvostruko slepoj studiji tokom kratkotrajnog dvostruko slepog perioda

cSrednja vrednost dobijena metodom najmanjih kvadrata prilagođena za početnu vrednost i prisustvo oralnih lekova za smanjenje koncentracije glukoze

*p-vrednost < 0,0001 u odnosu na placebo + insulin ± oralni lek za smanjenje koncentracije glukoze

**p-vrednost < 0,05 u odnosu na placebo + insulin ± oralni lek za smanjenje koncentracije glukoze

1Povećanje doze insulina (uključujući i kratkodelujući, srednjedelujući i bazalni insulin) bilo je dozvoljeno samo ukoliko su pacijenti ispunjavali unapred definisane FPG kriterijume.

2Pedeset procenata ispitanika je na početku primalo monoterapiju insulinom; 50% ih je uz insulin primalo 1 ili 2 oralna leka za smanjenje koncentracije glukoze: U toj drugoj grupi 80% ispitanika je primalo samo metformin, njih 12% metformin i sulfonilureu, dok su ostali primali druge oralne lekove za smanjenje koncentracije glukoze.

U kombinaciji sa metforminom kod pacijenata koji prethodno nisu primali lek

Ukupno 1236 pacijenata sa dijabetesom melitusom tipa 2, neadekvatno regulisanim dijatebesom tip 2 (HbA1c ≥ 7,5% i ≤ 12%), koji prethodno nisu primali lek učestvovalo je u dve aktivno kontrolisane studije u trajanju od 24 nedelje u cilju procene efikasnosti i bezbednosti dapagliflozina (doze od 5 mg ili 10 mg) u kombinaciji sa metforminom kod pacijenata koji prethodno nisu primali lek u poređenju sa terapijom pojedinačnim komponentama.

Terapija dapagliflozinom od 10 mg u kombinaciji sa metforminom (do najviše 2000 mg dnevno) omogućila je značajna poboljšanja HbA1c u poređenju sa individualnim komponentama (tabela 7) i dovela do većih smanjenja koncentracije glukoze u plazmi natašte (FPG) (u poređenju sa individualnim komponentama) i telesne mase (u poređenju sa metforminom).

Tabela 7. Rezultati u 24. nedelji (LOCFa) u jednoj aktivno kontrolisanoj studiji kombinovane terapije dapagliflozina i metformina kod pacijenata koji ranije nisu primali tu terapiju

Parametar

Dapagliflozin 10 mg

+

Metformin

Dapagliflozin 10 mg Metformin

Nb 211b 219b 208b

HbA1c (%)

Početna vrednost (srednja)	9,10	9,03	9,03
Promena u odnosu na početnu vrednostc	-1,98	-1,45	-1,44
(95% CI)	(-0,74, -0,32)	-0,01
Razlika u odnosu na metforminc	-0,54*	(-0,22, 0,20)
(95% CI)	(-0,75, -0,33)

a LOCF: Poslednja sprovedena opservacija: pre primene terapije za hitnu regulaciju glikemije kod pacijenata kojima je primenjena takva terapija.

bSvi randomizovani pacijenti koji su uzeli barem jednu dozu leka u dvostruko slepoj studiji tokom kratkotrajnog dvostruko slepog perioda.

cSrednja vrednost dobijena metodom najmanjih kvadrata prilagođena za početnu vrednost.

*p-vrednost < 0,0001.

Kombinovana terapija sa eksenatidom sa produženim oslobađanjem

U dvostruko slepoj studiji kontrolisanoj aktivnim komparatorom u trajanju od 28 nedelja, kombinacija dapagliflozina i eksenatida sa produženim oslobađanjem (agonist GLP-1 receptora) poređena je sa monoterapijom dapagliflozinom i monoterapijom eksenatida sa produženim oslobađanjem kod ispitanika sa neodgovarajućom kontrolom glikemije koji su primali samo metformin (HbA1c ≥ 8% i ≤ 12%). Sve terapijske grupe imale su smanjenje HbA1c u poređenju sa početnom vrednošću. Kombinovano lečenje u grupi koja je primala dapagliflozin u dozi od 10 mg i eksenatid sa produženim oslobađanjem pokazalo je značajno smanjenje HbA1c od početne vrednosti u poređenju sa samostalno primenjenim dapagliflozinom i sa samostalno primenjenim eksenatidom sa produženim oslobađanjem (tabela 8).

Tabela 8. Rezultati jedne 28-nedeljne studije dapagliflozina i eksenatida sa produženim oslobađanjem u poređenju sa samo dapagliflozinom i samo eksenatidom sa produženim oslobađanjem, u kombinaciji sa metforminom (analiza podataka pacijenata u početnoj populaciji)

Dapagliflozin 10 mg jednom dnevno

+

Eksenatid sa produženim

Dapagliflozin 10 mg jednom dnevno

+

Placebo jednom nedeljno

Eksenatid sa produženim oslobađanjem 2 mg jednom nedeljno

Promena u odnosu na početnu -1,98	-1,39	-1,60
Srednja razlika u promeni u
Ispitanici (%) kod kojih je postignut HbA1c  7%	44,7	19,1	26,9
Telesna masa (kg)
Početna vrednost (srednja)	92,13	90,87	89,12
Promena u odnosu na početnu	-3,55	-2,22	-1,56
Srednja razlika u promeni u
odnosu na početnu vrednost	-1,33*	-2,00*
između kombinacije i jednog	(-2,12, -0,55)	(-2,79, -1,20)

QD = jednom dnevno, QW = jednom nedeljno, N = broj pacijenata, CI = interval pouzdanosti. aPrilagođena srednja vrednost dobijena metodom najmanjih kvadrata i razlika između terapijskih grupa u promeni od početnih vrednosti u 28. nedelji dobijeni su primenom mešovitog modela sa ponovljenim

merenjima (engl. mixed model with repeated measures, MMRM), uključujući i lečenje, region, početni HbA1c stratum (< 9,0% ili ≥ 9,0%), nedelju i interakciju lečenja po nedeljama kao fiksne faktore i početnu vrednost kao kovarijansu.

*p < 0,001, **p < 0,01.

P-vrednosti su sve korigovane p-vrednosti za multiplicitet.

Analize isključuju merenja nakon primene terapije za neophodnu regulaciju neregulisane glikemije i nakon prevremenog prekida primene ispitivanog leka.

Koncentracija glukoze u plazmi natašte

Lečenje dapagliflozinom kao dodatak monoterapiji metforminom (dapagliflozin u dozi od 10 mg jednom dnevno ili dapagliflozin u dozi od 5 mg dvaput dnevno) ili terapiji metforminom u kombinaciji sa sitagliptinom, sulfonilureom ili insulinom dovela je do statistički značajnih smanjenja koncentracije glukoze u plazmi natašte (od -1,90 do -1,20 mmol/L [od -34,2 do -21,7 mg/dL]) u poređenju sa placebom (od -0,58 do 0,18 mmol/L [od -10,4 do 3,3 mg/dl]) u 16. nedelji (5 mg dvaput dnevno), odnosno 24. nedelji. Ovaj efekat je zabeležen u prvoj nedelji terapije i održao se u studijama produženim do 104. nedelje.

Kombinovana terapija dapagliflozinom u dozi od 10 mg i eksenatidom sa produženim oslobađanjem dovela je do značajno većeg smanjenja koncentracije glukoze u plazmi natašte u 28. nedelji: -3,66 mmol/L (-65,8 mg/dL), u poređenju sa -2,73 mmol/L (-49,2 mg/dL) za samo dapagliflozin (p < 0,001) i -2,54 mmol/L (-45,8 mg/dL) za samo eksenatid (p < 0,001).

U posebnoj studiji pacijenata sa dijabetes melitusom koji su imali eGFR ≥ 45 do < 60 mL/min/1,73 m2, terapija dapagliflozinom pokazala je smanjenje FPG u 24. nedelji: -1,19 mmol/L (-21,46 mg/dL) u poređenju sa -0,27 mmol/l (-4,87 mg/dL) za placebo (p=0,001).

Postprandijalna koncentracija glukoze

Lečenje dapagliflozinom u dozi od 10 mg kao dodatak sitagliptinu u kombinaciji sa metforminom dovela je do smanjenja koncentracije glukoze 2 sata nakon obroka tokom 24 nedelje što se održalo do 48. nedelje.

Kombinovano lečenje dapagliflozinom u dozi od 10 mg i eksenatidom sa produženim oslobađanjem dovela je do značajno većeg smanjenja koncentracije glukoze 2 sata nakon obroka u 28. nedelji u poređenju sa bilo kojom supstancom koja je primenjivana zasebno.

Telesna masa

Dapagliflozin kao dodatak monoterapiji metforminom ili terapiji metforminom sa sitagliptinom, sulfonilureom ili insulinom (sa ili bez dodatnih oralnih lekova za snižavanje koncentracije glukoze, uključujući metformin) doveo je do statistički značajnog smanjenja telesne mase u 24. nedelji (p < 0.0001; tabele 4, 5 i 6). Ta dejstva održana su u dugoročnim ispitivanjima. Tokom 48 nedelja, razlika za dapagliflozin kao dodatak metforminu sa sitagliptinom u poređenju sa placebom bila je -2,07 kg. U 102 nedelje razlika za dapagliflozin kao dodatak metforminu u poređenju sa placebom bila je -2,14 kg, a razlika za dapagliflozin kao dodatak insulinu u poređenju sa placebom bila je -2,88 kg.

Kao dodatak terapiji metforminom u aktivno kontrolisanoj studiji neinferiornosti, dapagliflozin je u poređenju sa glipizidom doveo do statistički značajne promene telesne mase od -4,65 kg u 52 nedelje (p < 0,0001, tabela 3) koje se održalo 104 i 208 nedelja (-5,06 kg, odnosno -4,38 kg).

Kombinacija dapagliflozina u dozi od 10 mg i eksenatida sa produženim oslobađanjem pokazala je značajno veća smanjenja telesne mase u poređenju sa bilo kojom drugom supstancom koja je primenjivana samostalno (tabela 8).

U 24-nedeljnoj studiji sa 182 ispitanika sa dijabetesom čiji je telesni sastav procenjen dvoenergetskom rendgenskom apsorpciometrijom (engl. dual energy X-ray absorptiometry, DXA) pokazalo se da kod primene dapagliflozina u dozi od 10 mg u kombinaciji sa metforminom u poređenju sa placebom u kombinaciji sa metforminom dolazi do smanjenja telesne mase, odnosno mase masnog tkiva izmerenog putem DXA, a ne do smanjenja mase nemasnog tkiva ili gubitka tečnosti. U podispitivanju u kojoj je primenjeno snimanje magnetnom rezonancom terapija lekom dapagliflozin u dozi od 10 mg u kombinaciji sa metforminom dovela je do smanjenja brojčane vrednosti visceralnog adipoznog tkiva u poređenju sa terapijom placebom u kombinaciji sa metforminom.

Krvni pritisak

U unapred određenoj objedinjenoj analizi podataka iz 13 placebom kontrolisanih studija, terapija dapagliflozinom u dozi od 10 mg u 24. nedelji je dovela do promene sistolnog krvnog pritiska u odnosu na početnu vrednost od -3,7 mmHg, a dijastolnog za -1,8 mmHg u poređenju sa -0,5 mmHg za sistolni i -0,5 mmHg za dijastolni krvni pritisak u grupi koja je primala placebo. Slična smanjenja zabeležena su do 104. nedelje.

Kombinovana terapija dapagliflozinom u dozi od 10 mg i eksenatidom sa produženim oslobađanjem dovela je do značajno većeg sniženja sistolnog krvnog pritiska u 28. nedelji (-4,3 mmHg), u poređenju sa samostalno primenjenim dapagliflozinom (-1,8 mmHg, p < 0,05) i samostalno primenjenim eksenatidom sa produženim oslobađanjem (-1,2 mmHg, p < 0,01).

U dve 12-nedeljne placebom kontrolisane studije ukupno 1062 pacijenta sa neadekvatno regulisanim dijabetesom melitusom tipa 2 i hipertenzijom (uprkos prethodnoj stabilnoj terapiji ACE-I ili ARB u jednoj studiji, i ACE-I ili ARB uz još jedan dodatni antihipertenziv u drugoj studiji) su primala dapagliflozin u dozi od 10 mg ili placebo. U 12. nedelji u oba ispitivanja dapagliflozin u dozi od 10 mg u kombinaciji sa

uobičajenom terapijom protiv dijabetesa doveli su do poboljšanja HbA1c u proseku za 3,1 i snizili placebom korigovan sistolni krvni pritisak za prosečno 4,3 mmHg.

U posebnoj studiji pacijenata sa dijabetesom melitusom koji su imali eGFR ≥ 45 do < 60 mL/min/1,73 m2, terapija dapagliflozinom pokazala je sniženje sistolnog krvnog pritiska u sedećem položaju u 24. nedelji: -4,8 mmHg u poređenju sa -1,7 mmHg za placebo (p < 0,05).

Pacijenti sa početnim HbA1c ≥ 9%

U unapred određenoj analizi ispitanika sa početnim HbA1c ≥ 9,0%, terapija dapagliflozinom u dozi od 10 mg dovela je do statistički značajnih smanjenja HbA1c u 24. nedelji kao dodatak metforminu (korigovana srednja vrednost promene u odnosu na početnu vrednost: -1,32% za dapagliflozin i -0,53% za placebo).

Regulacija glikemije kod pacijenata sa umerenim oštećenjem funkcije bubrega CKD 3A (eGFR ≥ 45 do < 60 mL/min/1,73 m2)

Efikasnost dapagliflozina procenjivana je u posebnoj studiji kod pacijenata sa dijabetesom sa eGFR ≥ 45 do

< 60 mL/min/1,73 m2 koji su imali neadekvatnu regulaciju glikemije u okviru uobičajene zdravstvene nege. Terapija dapagliflozinom dovela je do smanjenja HbA1c i telesne mase u poređenju sa placebom (tabela 9).

Tabela 9. Rezultati u 24. nedelji placebom kontrolisane studije dapagliflozina kod pacijenata sa dijabetesom sa eGFR ≥ 45 do < 60 mL/min/1,73 m2

Dapagliflozina 10 mg

Placeboa

Nb	159	161
HbA1c (%)
Početna vrednost (srednja)	8,35	8,03
Promena u odnosu na početnu vrednostb Razlika u odnosu na placebob	-0,37	-0,03
(95% CI)	(-0,53, -0,15)
Telesna masa (kg)
Početna vrednost (srednja)	92,51	88,30
Procentualna promena u odnosu na početnu	-3,42	-2,02

vrednostc

Razlika u procentualnoj promeni u odnosu na placeboc

(95% CI)

-1,43*

(-2,15, -0,69)

aMetformin ili metformin hidrohlorid bili su deo uobičajene zdravstvene nege kod 69,4% pacijenata u grupi koja je primala dapagliflozin i 64,0% pacijenata u grupi koja je primala placebo.

bSrednja vrednost najmanjih kvadrata prilagođena za početnu vrednost

cIzvedeno iz srednje vrednost najmanjih kvadrata prilagođene za početnu vrednost

*p <0,001

Kardiovaskularni i bubrežni ishodi

Studija pod nazivom Dejstvo dapagliflozina na kardiovaskularne događaje (engl. Dapagliflozin Effect on Cardiovascular Events, DECLARE) bila je međunarodna, multicentrična, randomizovana, dvostruko slepa, placebom kontrolisana klinička studija sprovedena u cilju određivanja dejstva dapagliflozina u poređenju sa placebom na kardiovaskularne ishode kada se dodaje postojećoj osnovnoj terapiji. Svi pacijenti imali su dijabetes melitus tip 2 i najmanje dva dodatna kardiovaskularna faktora rizika (starost ≥ 55 kod muškaraca ili

≥ 60 godina kod žena i jedno ili više od sledećeg: dislipidemija, hipertenzija ili aktivno pušenje) ili ustanovljeno kardiovaskularno oboljenje.

Od 17160 randomizovanih pacijenata, 6.974 (40,6%) je imalo potvrđeno kardiovaskularno oboljenje, a 10186 (59,4%) nije imalo ustanovljeno kardiovaskularno oboljenje. 8582 pacijenta su bila randomizovana da primaju dapagliflozin u dozi od 10 mg, a 8578 da primaju placebo, i praćeni su u periodu sa medijanom trajanja od 4,2 godine.

Prosečna starost ispitivane populacije bila je 63,9 godina, 37,4% bile su žene. Ukupno je 22,4% imalo dijabetes ≤ 5 godina, a srednje trajanje dijabetesa bilo je 11,9 godina. Srednja vrednost HbA1c bila je 8,3%, a srednja vrednost BMI 32,1 kg/m2.

Na početku je 10,0% pacijenata imalo srčanu insuficijenciju u anamnezi. Srednja vrednost eGFR bila je 85,2 mL/min/1,73 m2, 7,4% pacijenata imalo je eGFR < 60 mL/min/1,73 m2, a 30,3% pacijenata imalo je mikro ili makroalbuminuriju (odnos albumina i kreatinina u urinu [UACR] ≥ 30 do ≤ 300 mg/g, odnosno

> 300 mg/g).

Većina pacijenata (98%) koristila je jedan ili više lekova za lečenje dijabetesa na početku, uključujući metformin (82%), insulin (41%) i sulfonilureu (43%).

Primarni parametri praćenja ishoda bili su vreme do prvog događaja u okviru smrti izazvane kardiovaskularnim oboljenjem, infarkta miokarda ili ishemijskog moždanog udara (engl. myocardial infarction or ischemic stroke, MACE) i do prvog događaja u okviru procesa hospitalizacije zbog srčane insuficijencije ili smrti izazvane kardiovaskularnim oboljenjem. Sekundarni parametri praćenja ishoda bili su parametri praćenja koji se odnose na funkciju bubrega i smrtnost usled svih uzroka.

Ozbiljni neželjeni kardiovaskularni događaji

Dapagliflozin u dozi od 10 mg pokazao je neinferiornost u odnosu na placebo kada su u pitanju bili događaji u okviru smrti izazvane kardiovaskularnim oboljenjima, infarkta miokarda ili ishemijskog moždanog udara (jednostrano p < 0,001).

Srčana insuficijencija ili kardiovaskularna smrt

Dapagliflozin u dozi od 10 mg pokazao je superiornost u odnosu na placebo kada je u pitanju prevencija događaja u okviru procesa hospitalizacije usled srčane insuficijencije ili smrti izazvane kardiovaskularnim oboljenjima (slika 1). Razlika u terapijskom dejstvu rezultat je hospitalizacije usled srčane insuficijencije, a nije bilo razlike u pogledu kardiovaskularne smrti (slika 2).

Terapijska prednost dapagliflozina u odnosu na placebo uočena je i kod pacijenata sa ustanovljenim kardiovaskularnim oboljenjem i bez njega, sa srčanom insuficijencijom na početku i bez nje, i bila je konzistentna u svim ključnim podgrupama, uključujući i one prema starosti, polu, funkciji bubrega (eGFR) i regionu.

Slika 1: Vreme do prve pojave hospitalizacije zbog srčane insuficijencije ili kardiovaskularne smrti

Pacijenti u riziku predstavljaju broj pacijenata u riziku na početku perioda. HR = hazard ratio, CI = interval pouzdanosti (engl. confidence interval).

Rezultati primarnih i sekundarnih parametara praćenja prikazani su na slici 2. Superiornost dapagliflozina nad placebom nije pokazana za MACE (p = 0,172). Objedinjeni parametri praćenja koji se odnose na funkciju bubrega i smrtnost usled svih razloga stoga nisu ispitivani kao deo potvrdnog postupka ispitivanja.

Slika 2: Dejstva terapije za primarne objedinjene parametre praćenja i njihove komponente i sekundarni parametri praćenja i komponente

Objedinjeni parametar praćenja ishoda koji se odnosi na funkciju bubrega definisan kao: neprekidno potvrđeno smanjenje ≥ 40% eGFR na eGFR < 60 mL/min/1,73 m2, i/ilio bolest bubrega u krajnjem stadijumu (dijaliza ≥ 90 dana ili transplantacija bubrega, neprekidna potvrđena eGFR < 15 mL/min/1,73 m2), odnosno smrt izazvana oboljenjem bubrega ili kardiovaskularnim oboljenjem.

p-vrednosti su dvostrane. p-vrednosti za sekundarne parametre praćenja i za pojedinačne komponente su nominalne. Vreme do prvog događaja analizirano je u Koksovom modelu proporcionalnih rizika. Broj prvih događaja za pojedinačne komponente predstavlja stvaran broj prvih događaja za svaku komponentu i ne dodaje se broju događaja kod objedinjenog parametra praćenj.

CI = interval pouzdanosti.

Nefropatija

Dapagliflozin je smanjio incidencu događaja objedinjene vrednosti potvrđenog neprekidnog smanjenja eGFR, krajnjeg stadijuma bolesti bubrega, smrti izazvane oboljenjem bubrega ili kardiovaskularnih oboljenja. Razlika između grupa rezultat je smanjenog broja događaja bubrežnih komponenti: neprekidnog smanjenja eGFR, krajnjeg stadijuma bolesti bubrega i smrti izazvane oboljenjem bubrega (slika 2).

Hazard ratio za vreme do nefropatije (neprekidno smanjenje eGFR, krajnji stadijum bolesti bubrega i smrt izazvana oboljenjem bubrega) bila je 0,53 (95% CI 0,43, 0,66) za dapagliflozin u poređenju sa placebom.

Osim toga, dapagliflozin je smanjio novu pojavu neprekidne albuminurije (stopa rizika 0,79 [95% CI 0,72, 0,87]) i doveo do veće regresije makroalbuminurije (stopa rizika 1,82 [95% CI 1,51, 2,20]) u poređenju sa placebom.

Metformin

U prospektivnoj randomizovanoj studiji (UKPDS) utvrđene su dugoročne koristi intenzivne regulacije glikemije kod pacijenata sa dijabetesom tipa 2. Analiza rezultata kod pacijenata sa prekomernom telesnom masom lečenih metforminom nakon neuspele dijete zasebno pokazala je sledeće:

• značajno smanjenje apsolutnog rizika od bilo koje komplikacije povezane sa dijabetesom u grupi lečenoj metforminom (29,8 događaja na 1000 pacijent-godina) u odnosu na grupu pacijenata kod kojih je glikemija regulisana samo pravilnom ishranom (43,3 događaja na 1000 pacijent-godina), p=0,0023, i u odnosu na grupe koje su uzimale samo sulfonilureu ili primale samo insulin (40,1 događaja na 1000 pacijent-godina), p=0,0034;
• značajno smanjenje apsolutnog rizika od bilo koje smrtnosti povezane sa dijabetesom: metformin – 7,5 događaja na 1000 pacijent-godina; grupa pacijenata kod kojih je glikemija regulisana samo pravilnom ishranom – 12,7 događaja na 1000 pacijent-godina, p=0,017;
• značajno smanjenje apsolutnog rizika od ukupne smrtnosti: 13,5 događaja na 1000 pacijent-godina kod pacijenata koji su primali metformin u odnosu na 20,6 događaja na 1000 pacijent-godina u grupi

pacijenata kod kojih je glikemija regulisana samo pravilnom ishranom (p=0,011) i u odnosu na 18,9 događaja na 1000 pacijent-godina za grupe koje su uzimale samo sulfonilureu ili primale samo insulin (p=0,021);

• značajno smanjenje apsolutnog rizika od infarkta miokarda: 11 događaja na 1000 pacijent-godina u grupi koja je primala metformin; 18 događaja na 1000 pacijent-godina u grupi pacijenata kod kojih je glikemija regulisana samo pravilnom ishranom (p=0,01).

Pedijatrijska populacija

Evropska agencija za lekove izuzela je od obaveze podnošenja rezultata ispitivanja leka Xigduo u svim podgrupama pedijatrijske populacije u lečenju dijabetesa tip 2 (videti odeljak 4.2. za informacije o pedijatrijskoj primeni).

Lek Xigduo tablete koje sadrže kombinaciju smatraju se bioekvivalentnima istovremenoj primeni odgovarajućih doza dapagliflozina i metformin-hlorida primenjenih zajedno u zasebnim tabletama.

Farmakokinetika dapagliflozina u dozi od 5 mg dvaput dnevno i dapagliflozina u dozi od 10 mg jednom dnevno upoređena je kod zdravih ispitanika. Primena dapagliflozina u dozi od 5 mg dvaput dnevno bila je slična ukupnoj izloženosti leku (PIKss) tokom 24 sata kao kod primene dapagliflazona u dozi od 10 mg jednom dnevno. Kao što je i očekivano, kod primene dapagliflozina u dozi od 5 mg dvaput dnevno u poređenju sa dozom od 10 mg jedanput dnevno primećeno je smanjenje maksimalnih koncentracija dapagliflozina u plazmi (Cmax), kao i povećanje minimalnih koncentracija dapagliflozina u plazmi (Cmin).

Interakcija sa hranom

Primena ovog leka nakon punomasnog obroka u poređenju sa primenom leka natašte kod zdravih dobrovoljaca dovela je do jednake izloženosti i metforminu i dapagliflozinu. Obrok je odgodio postizanje maksimalnih koncentracija za 1 do 2 sata i smanjio maksimalne koncentracije u plazmi metformina za 17% a dapagliflozina za 29%. Ove promene se ne smatraju klinički značajnim.

Pedijatrijska populacija

U pedijatrijskoj populaciji nije proučavana farmakokinetika.

Sledeće tvrdnje odražavaju farmakokinetička svojstva pojedinačnih aktivnih supstanci ovog leka. Metformin

Resorpcija

Nakon primene oralne doze metformina, tmax se postiže za 2,5 sata. Kod zdravih ispitanika, apsolutna bioraspoloživost tablete metformina od 500 mg ili 850 mg iznosi približno 50–60%. Nakon primene oralne doze neresorbovani deo koji je pronađen u fecesu iznosio je 20–30%.

Nakon oralne primene, resorpcija metformina je nepotpuna jer dolazi do zasićenja. Pretpostavlja se da farmakokinetika resorpcije metformina nije linearna. Pri uobičajenim dozama i režimima primene metformina, koncentracije u stanju dinamičke ravnoteže u plazmi postižu se tokom 24–48 sati i obično su niže od 1 mikrogram/mL. U kontrolisanim kliničkim ispitivanjima, maksimalne vrednosti metformina u plazmi (Cmax) nisu prelazile vrednost od 5 mikrograma/mL čak ni pri maksimalnim dozama.

Distribucija

Vezivanje za proteine u plazmi je zanemarljivo. Metformin se deli na eritrocite. Maksimalna koncentracija u krvi manja je nego maksimalna koncentracija u plazmi, a postiže se gotovo istovremeno. Eritrociti su vrlo verovatno sekundarni prostor raspodele. Srednji volumen distribucije (Vd) kretao se između 63 l i 276 l.

Biotransformacija

Metformin se izlučuje u urin u neizmenjenom obliku. Kod ljudi nisu pronađeni njegovi metaboliti.

Eliminacija

Bubrežni klirens metformina iznosi > 400 mL/min, što ukazuje na to da se metformin eliminiše glomerularnom filtracijom i tubularnom sekrecijom. Nakon oralne doze, prividno terminalno poluvreme eliminacije iznosi približno 6,5 sati.

Posebne populacije Oštećenje funkccije bubrega

Kod pacijenata sa oštećenom funkcijom bubrega (određuje se na osnovu izmerenog klirensa kreatinina), poluvreme eliminacije metformina u plazmi i krvi je produženo, a bubrežni klirens smanjen u skladu sa smanjenim klirensom kreatinina, što dovodi do povećanih koncentracija metformina u plazmi.

Dapagliflozin

Resorpcija

Dapagliflozin se brzo i dobro resorbuje nakon oralne primene. Maksimalne koncentracije dapagliflozina u plazmi (Cmax) obično su dostizane u roku od 2 sata nakon primene natašte. Geometrijske srednje vrednosti Cmax i PIKτ dapagliflozina u stanju ravnoteže nakon primene doza dapagliflozina od 10 mg jednom dnevno iznosile su 158 nanograma/mL, odnosno 628 nanograma*h/mL. Apsolutna oralna bioraspoloživost dapagliflozina nakon primene doze od 10 mg iznosi 78%.

Distribucija

Približno 91% dapagliflozina se vezuje za proteine. Vezivanje za proteine nije se izmenilo kod različitih bolesti (npr. oštećenje funkcije jetre ili bubrega). Prosečni volumen distribucije dapagliflozina u stanju ravnoteže iznosio je 118 litara.

Biotransformacija

Dapagliflozin se u velikoj meri metaboliše, pri čemu se prvenstveno stvara dapagliflozin 3-O-glukuronid koji je neaktivan metabolit. Ni dapagliflozin 3-O-glukuronid ni drugi metaboliti ne doprinose smanjenju koncentracije glukoze. U stvaranju dapagliflozin 3-O-glukuronida posreduje UGT1A9, enzim prisutan u jetri i bubrezima, dok je CYP posredovan metabolizam predstavljao manji put klirensa kod ljudi.

Eliminacija

Nakon jedne oralne doze dapagliflozina od 10 mg kod zdravih ispitanika terminalno poluvreme eliminacije (t1/2) dapagliflozina iz plazme iznosilo je 12,9 sati. Srednji ukupni sistemski klirens dapagliflozina nakon intravenske primene iznosio je 207 mL/min. Dapagliflozin i srodni metaboliti prvenstveno se eliminišu putem urina, od čega manje od 2% kao dapagliflozin u neizmenjenom obliku. Nakon primene [14C]- dapagliflozina u dozi od 50 mg utvrđeno je prisustvo 96% leka, 75% u urinu i 21% u fecesu. U fecesu je otprilike 15% doze izlučeno u obliku primarnog (originalnog) leka.

Linearnost

Izloženost dapagliflozinu povećavala se proporcionalno povećanju doze dapagliflozina u rasponu doza od 0,1 mg do 500 mg, a njegova farmakokinetika se nije menjala s vremenom nakon ponovljenih dnevnih doza primenjivanih tokom najduže 24 nedelje.

Posebne populacije Oštećenje funkcije bubrega

U stanju ravnoteže (20 mg dapagliflozina jednom dnevno tokom 7 dana) kod ispitanika sa dijabetesom melitusom tipa 2 i blagim, umerenim ili teškim oštećenjem bubrega (određeno klirensom ioheksola iz plazme) srednja vrednost sistemske izloženosti dapagliflozinu bila je 32%, 60%, odnosno 87% viša nego kod ispitanika sa dijabetesom melitusom tipa 2 i očuvanom funkcijom bubrega. Izlučivanje glukoze putem urina u stabilnom stanju tokom 24 sata veoma je zavisilo od funkcije bubrega i ispitanici sa dijabetesom melitusom tipa 2 i očuvanom funkcijom bubrega ili blagim, umerenim ili teškim oštećenjem funkcije bubrega lučili su 85, 52, 18, odnosno 11 g glukoze na dan. Uticaj hemodijalize na izloženost dapagliflozinu nije poznata.

Oštećenje funkcije jetre

Kod ispitanika sa blagim ili umerenim oštećenjem funkcije jetre (Child-Pugh klase A i B) srednja vrednost Cmax dapagliflozina bila je do 12% veća, a PIK do 36% veća nego kod odgovarajućih zdravih kontrolnih

ispitanika. Ove razlike nisu smatrane klinički značajnim. Kod ispitanika sa teškim oštećenjem funkcije jetre (Child-Pugh klasa C) srednja vrednost Cmax dapagliflozina bila je 40% veća, a PIK 67% veća nego kod odgovarajućih zdravih kontrolnih ispitanika.

Starije osobe (≥ 65 godina)

Nema klinički značajnog povećanja izloženosti isključivo na osnovu starosti kod ispitanika starih do 70 godina. Međutim, može se očekivati povećana izloženost zbog smanjene funkcije bubrega usled starosnog doba. Nema dovoljno podataka da bi se doneli zaključci o izloženosti pacijenata starijih od 70 godina.

Pol

Procenjeno je da je srednja vrednost PIKss dapagliflozina kod žena oko 22% veća nego kod muškaraca.

Rasa

Nije bilo klinički relevantnih razlika u sistemskom izlaganju između pripadnika crne, bele ili azijatske rase.

Telesna masa

Otkriveno je da se izloženost dapagliflozinu smanjuje sa povećanjem mase. Shodno tome, pacijenti sa manjom telesnom masom mogu biti nešto izloženiji, a pacijenti sa većom telesnom masom mogu biti nešto manje izloženi. Ipak, razlike u izloženosti nisu smatrane klinički značajnim.

Pedijatrijska populacija

U pedijatrijskoj populaciji nije proučavana farmakokinetika.

Istovremena primena metformina i dapagliflozina

Pretklinički podaci ne ukazuju na poseban rizik za ljude na osnovu konvencionalnih studija ispitivanje toksičnosti ponovljenih doza.

Sledeće tvrdnje podržavaju pretkliničke podatke o bezbednosti primene pojedinačnih aktivnih supstanci leka Xigduo.

Metformin

Pretklinički podaci ne ukazuju na poseban rizik za ljude na osnovu konvencionalnih studija bezbednosne farmakologije, toksičnosti ponovljenih doza, genotoksičnosti, kancerogenosti i reproduktivne i razvojne toksičnosti.

Dapagliflozin

Pretklinički podaci ne ukazuju na poseban rizik za ljude na osnovu konvencionalnih studija ispitivanja bezbednosne farmakologije, toksičnosti ponovljenih doza, genotoksičnosti, kancerogenog potencijala i plodnosti. U dvogodišnjim studijama kancerogenosti dapagliflozin ni u jednoj dozi nije indukovao tumore ni kod miševa ni kod pacova.

Reproduktivna i razvojna toksičnost

Direktna primena dapagliflozina kod mladih pacova koji su nedavno prestali da sisaju i indirektna izloženost tokom kasnog stadijuma trudnoće (vremenski periodi koji odgovaraju drugom i trećem trimestru trudnoće, u kojima dolazi do sazrevanja bubrega kod ljudi) i tokom laktacije povezuju se sa povećanom incidencom, odnosno težinom proširenja bubrežne karlice i tubula kod mladunaca.

U studiji juvenilne toksičnosti kada su doze dapagliflozina primenjivale direktno mladim pacovima od 21. postnatalnog dana do 90. postnatalnog dana, proširenja bubrežne karlice i tubula zabeležena su u slučaju svih doza; izloženosti mladunaca u najmanjim testiranim dozama bile su ≥ 15 puta veće od maksimalne preporučene doze za ljude. Ti nalazi se povezuju sa povećanjem mase bubrega i makroskopskim povećanjem

bubrega koji se povezuje sa dozom, a zabeleženi su kod svih doza. Proširenja bubrežne karlice i tubula kod mladunaca nisu se u potpunosti povukla u periodu oporavka u trajanju od otprilike mesec dana.

U posebnoj studiji prenatalnog i postnatalnog razvoja majke pacovi su primale lek od 6. dana gestacije do 21. dana postnatalnog dana, dok su mladunci bili indirektno izloženi in utero i tokom laktacije. (Da bi se procenila izloženost dapagliflozinu u mleku i kod mladunaca, sprovedena je satelitska studija.) Povećana incidenca ili težina proširenja bubrežne karlice zabeležena je kod odraslog potomstva lečenih ženki, ali samo kod najveće ispitivane doze (povezana izloženost dapagliflozinu kod majki bila je 1415 puta veća, a kod mladunaca 137 puta veća od izloženosti ljudi kod primene maksimalne preporučene doze za ljude). Dodatna razvojna toksičnost bila je ograničena na smanjenje telesne mase mladunaca povezano sa dozom, a zabeležena je samo kod doza ≥ 15 mg/kg/dan (što je povezano sa izloženošću mladunaca ≥ 29 puta većom od izloženosti ljudi kod primene maksimalne preporučene doze za ljude). Toksičnost za majke zabeležena je samo kod najveće ispitivane doze, a bila je ograničena na prolazna smanjenja telesne mase i unosa hrane pri toj dozi. Nivo na kom nisu zabeležena neželjena dejstva (NOAEL) za razvojnu toksičnost, najmanja ispitivana doza, povezana je sa sistemskom izloženošću majke koja je približno 19 puta veća od izloženosti ljudi kod primene maksimalne preporučene doze za ljude.

U dodatnim studijama embriofetalnog razvoja kod pacova i zečeva, dapagliflozin je primenjivan u intervalima koji odgovaraju glavnim periodima organogeneze svake vrste. Ni kod jedne ispitivane doze kod zečeva nisu zabeležene ni toksičnost za majku ni razvojna toksičnost; najveća ispitivana doza povezana je sa sistemskom izloženošću otprilike 1191 put većom od maksimalne preporučene doze za ljude. Kod pacova dapagliflozin nije bio ni embrioletalan ni teratogen pri izloženosti do 1441 put većoj od maksimalne preporučene doze za ljude.

Xigduo, 850 mg/5 mg, film tablete Jezgro tablete Hidroksipropilceluloza (E463) Celuloza, mikrokristalna (E460(i)) Magnezijum-stearat (E470b) Natrijum–skrobglikolat, tip A

Film obloga tablete

Opadry II brown 85F265003, sastava: Polivinilalkohol (E1203)

Makrogol 3350 (E1521) Talk (E553b)

Titan-dioksid (E171)

Gvožđe (III)-oksid, žuti (E172) Gvožđe (III)-oksid, crveni (E172)

Xigduo, 1000 mg/ 5 mg, film tablete Jezgro tablete Hidroksipropilceluloza (E463) Celuloza, mikrokristalna (E460(i)) Magnezijum-stearat (E470b) Natrijum–skrobglikolat, tip A

Film obloga tablete

Opadry II yelow 85F220008, sastava: Polivinilalkohol (E1203)

Makrogol 3350 (E1521)

Talk (E553b)

Titan-dioksid (E171)

Gvožđe (III)-oksid, žuti (E172)

Nije primenljivo.

3 godine.

Ovaj lek ne zahteva posebne uslove čuvanja.

Xigduo, 850 mg/5 mg, film tablete, ukupno 56 kom, blister (4 x 14 kom)

Unutrašnje pakovanje leka je PVC/PCTFE/Alu blister. Jedan neperforirani blister sadrži 14 film tableta. Spoljne pakovanje leka je složiva kartonska kutija koja sadrži 4 blistera sa po 14 film tableta (ukupno 56 film tableta) i Uputstvo za lek.

Xigduo, 850 mg/5 mg, film tablete, ukupno 60 kom, blister (6 x 10 kom)

Unutrašnje pakovanje leka je PVC/PCTFE/Alu blister. Jedan neperforirani blister sadrži 10 film tableta. Spoljne pakovanje leka je složiva kartonska kutija koja sadrži 6 blistera sa po 10 film tableta (ukupno 60 film tableta) i Uputstvo za lek.

Xigduo, 1000 mg/5 mg, film tablete, ukupno 56 kom, blister (4 x 14 kom)

Unutrašnje pakovanje leka je PVC/PCTFE/Alu blister. Jedan neperforirani blister sadrži 14 film tableta. Spoljne pakovanje leka je složiva kartonska kutija koja sadrži 4 blistera sa po 14 film tableta (ukupno 56 film tableta) i Uputstvo za lek.

Xigduo, 1000 mg/5 mg, film tablete, ukupno 60 kom, blister (6 x 10 kom)

Unutrašnje pakovanje leka je PVC/PCTFE/Alu blister. Jedan neperforirani blister sadrži 10 film tableta. Spoljne pakovanje leka je složiva kartonska kutija koja sadrži 6 blistera sa po 10 film tableta (ukupno 60 film tableta) i Uputstvo za lek.

Neupotrebljen lek ili otpadni materijal odlažu se u skladu sa lokalnim propisima.

Ovaj lek sadrži dve različite supstance koje se nazivaju metformin i dapagliflozin. Obe pripadaju grupi lekova koji se nazivaju oralni antidijabetici. To su lekovi koji se gutaju, a koriste se za lečenje dijabetesa (šećerne bolesti).

Lek Xigduo se koristi za lečenje jedne vrste dijabetesa kod odraslih pacijenata (koji imaju 18 i više godina) koji se naziva dijabetes tipa 2 i koji se obično javlja u starijoj dobi. Ako bolujete od dijabetesa tip 2, Vaš pankreas ne proizvodi dovoljno insulina ili Vaše telo nije sposobno da pravilno koristi insulin koji proizvodi. To dovodi do velikih vrednosti šećera (glukoze) u Vašoj krvi.

• Metformin deluje uglavnom tako što sprečava proizvodnju glukoze u jetri.
• Dapagliflozin deluje tako što uklanja prekomerni šećer iz Vašeg organizma putem mokraće i smanjuje količinu šećera u krvi. Takođe može doprineti sprečavanju pojave bolesti srca.

Za lečenje dijabetesa:

• Ovaj lek se uzima u kombinaciji sa pravilnom ishranom i fizičkim vežbama.
• Ovaj lek se koristi ukoliko se Vaš dijabetes ne može regulisati drugim lekovima koji se koriste za lečenje dijabetesa.
• Vaš lekar može zatražiti da uzimate samo ovaj lek ili ovaj lek zajedno sa drugim lekovima za lečenje dijabetesa. To može biti neki drugi lek koji se uzima oralno ili lek koji se primenjuje putem injekcije, kao što je insulin ili agonist GLP-1 receptora (koji pomaže Vašem telu da poveća proizvodnju insulina kada je vrednost šećera u Vašoj krvi velika).
• Ukoliko već uzimate pojedinačne tablete metformina i dapagliflozina, Vaš lekar može zatražiti da pređete na lečenje ovim lekom. Da biste izbegli predoziranje, nemojte nastaviti sa uzimanjem tableta metformina i dapagliflozina ako uzimate lek Xigduo.

Važno je da nastavite da se pridržavate saveta o pravilnoj ishrani i fizičkim vežbama koje su Vam preporučili Vaš lekar, farmaceut ili medicinska sestra.

• ukoliko ste alergični na metformin, dapagliflozin ili na bilo koju od pomoćnih supstanci ovog leka (navedene u odeljku 6);
• ako ste ikada bili u dijabetesnoj komi;
• ukoliko imate nekontrolisan dijabetes uz, na primer, tešku hiperglikemiju (velika vrednost glukoze u krvi), mučninu, povraćanje, proliv, brz gubitak telesne mase, laktatnu acidozu (vidite odeljak „Rizik od laktatne acidoze” u nastavku) ili ketoacidozu. Ketoacidoza je stanje u kojem se supstance koje se nazivaju ketonska tela nakupljaju u krvi i koje mogu dovesti do dijabetesne pretkome. Simptomi uključuju bol u želucu, ubrzano i duboko disanje, pospanost ili neobičan voćni miris daha;
• ukoliko imate ozbiljno smanjenje funkcije bubrega;
• ukoliko imate tešku infekciju;
• ukoliko ste izgubili mnogo vode iz organizma (dehidratacija), npr. usled dugotrajnog ili teškog proliva, ili ukoliko ste povraćali nekoliko puta zaredom;
• ukoliko ste nedavno doživeli srčani udar, imate srčanu insuficijenciju ili ozbiljne probleme sa cirkulacijom ili poteškoće s disanjem;
• ukoliko imate problema sa jetrom;
• ukoliko konzumirate velike količine alkohola, bilo svakodnevno ili samo povremeno (videti odeljak

„Primena leka Xigduo sa alkoholom”).

Ne uzimajte ovaj lek ukoliko se bilo šta od prethodno navedenog odnosi na Vas.

Upozorenja i mere opreza

Rizik od laktatne acidoze

Lek Xigduo može prouzrokovati vrlo retko, ali veoma ozbiljno neželjeno dejstvo koja se naziva laktatna acidoza, naročito ukoliko Vaši bubrezi ne rade ispravno. Rizik od razvoja laktatne acidoze povećan je i kod pacijenata sa neregulisanim dijabetesom, sa ozbiljnim infekcijama, koji dugotrajno gladuju ili uzimaju alkohol, kod dehidratacije (dodatne informacije pogledati u nastavku), problema sa jetrom i svih zdravstvenih stanja kod kojih neki deo tela ima smanjen dotok kiseonika (kao što je teško akutno srčano oboljenje).

Ukoliko se bilo šta od prethodno navedenog odnosi na Vas, obratite se sa svom lekaru za dalja uputstva.

Prestanite nakratko da uzimate lek Xigduo ukoliko imate stanje koje se može dovesti u vezu sa dehidratacijom (značajan gubitak telesne tečnosti), kao što je jako povraćanje, proliv, povišena telesna temperatura, izloženost toploti ili ukoliko pijete manje tečnosti nego obično. Obratite se sa svom lekaru za dalja uputstva.

Prestanite da uzimate lek Xigduo i odmah se obratite lekaru ili idite u najbližu bolnicu ukoliko osetite neke od simptoma laktatne acidoze jer to stanje može dovesti do kome.

Simptomi laktatne acidoze obuhvataju:

• povraćanje,
• bol u želucu (bol u stomaku),
• grčeve u mišićima,
• opšte loše stanje uz izrazit zamor,
• otežano disanje,
• smanjenu telesnu temperaturu i usporen rad srca.

Laktatna acidoza je hitno medicinsko stanje koje se mora lečiti u bolnici.

Obratite se svom lekaru, farmaceutu ili medicinskoj sestri pre nego što uzmete lek Xigduo i tokom lečenja:

• ukoliko imate dijabetes tipa 1 – obično počinje kada ste mladi i kada Vaš organizam uopšte ne proizvodi insulin. Lek Xigduo se ne sme primenjivati za lečenje ove bolesti;
• ukoliko primetite brz gubitak telesne mase, mučninu ili povraćanje, bol u želucu, prekomernu žeđ, brzo i duboko disanje, zbunjenost, neuobičajenu pospanost ili umor, slatkast miris daha, slatkast ili metalan ukus u ustima ili neuobičajen miris mokraće ili znoja, odmah se obratite lekaru ili idite u najbližu bolnicu. Ovi simptomi mogu da budu znak dijabetesne ketoacidoze – retkog, ali ozbiljnog problema koji ponekad može i da ugrozi Vaš život, a koji se može javiti u okviru dijabetesa zbog povećanih koncentracija ketonskih tela u mokraći ili krvi, koje se mogu odrediti laboratorijskim analizama. Rizik od pojave dijabetesne ketoacidoze može biti veći kada se duže vreme gladuje, preterano konzumira alkohol, u slučaju dehidratacije, iznenadnih smanjenja doze insulina ili povećane potrebe za insulinom zbog teže operacije ili ozbiljne bolesti;
• ukoliko imate problema sa bubrezima. Vaš lekar će proveriti funkciju bubrega;
• ukoliko imate veoma veliku koncentraciju glukoze u krvi zbog čega možete dehidrirati (gubiti previše telesne tečnosti). Mogući znaci dehidratacije navedeni su na početku odeljka 4. Obavestite svog lekara pre nego što počnete da uzimate ovaj lek ukoliko imate bilo koji od ovih simptoma;
• ukoliko uzimate lekove za snižavanje krvnog pritiska (antihipertenzive) ili od ranije bolujete od niskog krvnog pritiska (hipotenzija). Više informacija možete naći u odeljku „Drugi lekovi i lek Xigduo”;
• ukoliko često imate infekcije urinarnog trakta. Ovaj lek može prouzrokovati infekcije mokraćnih puteva, pa će lekar možda želeti da pažljivije prati Vaše stanje. Ukoliko se razvije ozbiljna infekcija, lekar će možda razmotriti da privremeno promeni Vaše lečenje.

Ukoliko morate da se podvrgnete većoj hirurškoj intervenciji, morate da prestanete sa uzimanjem leka Xigduo tokom i neko vreme nakon intervencije. Lekar će odlučiti kada morate da prekinete i kada ćete nastaviti sa lečenjem lekom Xigduo.

Važno je da pregledate svoja stopala redovno i da se pridržavate svih drugih saveta o nezi stopala koje ste dobili od svog zdravstvenog radnika.

Ukoliko se bilo šta od prethodno navedenog odnosi na Vas (ili niste sigurni), obratite se svom lekaru, farmaceutu ili medicinskoj sestri pre nego što uzmete ovaj lek.

Odmah se obratite svom lekaru ukoliko se kod Vas pojavi kombinacija simptoma bola, osetljivosti, crvenila ili oticanja genitalija ili delova između genitalija i čmara uz povišenu telesnu temperaturu ili opšti osećaj opšteg lošeg stanja. Ti simptomi mogu da budu znak retke, ali ozbiljne infekcije ili čak i infekcije ugrožavajuće po život koja se naziva nekrotizirajući fasciitis perineuma ili Fournier-ova gangrena koja uništava tkivo ispod kože. Fournier-ova gangrena mora se odmah lečiti.

Funkcija bubrega

Tokom lečenja lekom Xigduo, lekar će proveravati funkciju bubrega najmanje jednom godišnje ili češće ukoliko ste starija osoba i/ili ukoliko Vam se funkcija bubrega pogorša.

Vrednost glukoze u mokraći

Zbog dejstva ovog leka, laboratorijski testovi će pokazati da je u Vašoj mokraći prisutan šećer dok primate ovaj lek.

Deca i adolescenti

Ovaj lek se ne preporučuje za decu i adolescente mlađe od 18 godina jer nije proučavan kod tih pacijenata.

Drugi lekovi i lek Xigduo

Ukoliko treba da primite injekciju kontrastnog sredstva koje sadrži jod u Vaš krvotok, na primer, zbog rendgenskog snimanja ili skeniranja, morate da prestanete da uzimate lek Xigduo pre ili za vreme primene injekcije. Lekar će odlučiti kada morate da prekinete i kada ćete nastaviti sa lečenjem lekom Xigduo.

Recite svom lekaru ukoliko uzimate, nedavno ste uzimali ili ćete možda uzimati druge lekove. Možda ćete morati češće da radite proveru koncentracije glukoze u krvi ili funkcije bubrega ili će lekar morati da prilagodi dozu leka Xigduo. Naročito je važno spomenuti sledeće:

• ukoliko uzimate lekove koji povećavaju stvaranje mokraće (diuretici). Vaš lekar Vas može zamoliti da prestanete sa uzimanjem ovog leka. Mogući znaci da se iz organizma gubi prevelika količina tečnosti navedeni su na početku odeljka 4;
• ukoliko uzimate druge lekove koji smanjuju količinu šećera u krvi, kao što su insulin ili lekovi koji sadrže sulfonilureu. Vaš lekar će možda želeti da smanji dozu tih drugih lekova kako bi sprečio pojavu previše smanjenih vrednosti šećera u krvi kod Vas (hipoglikemiju);
• ukoliko uzimate cimetidin, lek koji se koristi za lečenje problema sa želucem;
• ukoliko koristite bronhodilatatore (beta-2 agoniste), koji se koriste za lečenje astme;
• ukoliko koristite kortikosteroide (koji se koriste za lečenje zapaljenja kod bolesti poput astme i artritisa) koji se primenjuju oralno, putem injekcije ili inhalacijom;
• ukoliko koristite lekove koji se koriste za lečenje bola i zapaljenja (NSAIL lekovi i COX-2-inhibitori, kao što su ibuprofen i celekoksib);
• ukoliko koristite određene lekove za lečenje povišenog krvnog pritiska (ACE inhibitori i antagonisti receptora angiotenzina II).

Uzimanje leka Xigduo sa hranom, pićima i alkoholom

Izbegavajte prekomerni unos alkohola dok uzimate lek Xigduo jer to može povećati rizik od nastanka laktatne acidoze (pogledati odeljak „Upozorenja i mere opreza”).

Trudnoća i dojenje

Ukoliko ste trudni ili dojite, mislite da ste trudni ili planirate trudnoću, obratite se svom lekaru ili farmaceutu za savet pre nego što uzmete ovaj lek. Treba da prestanete da uzimate ovaj lek ukoliko zatrudnite jer se

primena ovog leka ne preporučuje tokom drugog i trećeg trimestra (poslednjih šest meseci) trudnoće. Porazgovarajte sa svojim lekarom o tome koji je najbolji način za regulaciju vrednosti šećera u krvi dok ste u drugom stanju.

Obratite se svom lekaru pre nego što uzmete ovaj lek ukoliko biste želeli da dojite ili ukoliko dojite. Ovaj lek ne treba da koristite tokom dojenja. Metformin se izlučuje u majčino mleko u malim količinama. Nije poznato da li dapagliflozin prelazi u majčino mleko.

Upravljanje vozilima i rukovanje mašinama

Ovaj lek nema nikakav ili ima zanemarljiv uticaj na sposobnost upravljanja vozilima i rukovanja mašinama. Uzimanje ovog leka sa drugim lekovima koji smanjuju količinu šećera u krvi, kao što je insulin ili lekovi koji sadrže sulfonilureu, može da dovede do previše male vrednosti šećera u krvi (hipoglikemije), što može da izazove simptome kao što su slabost, vrtoglavica, pojačano znojenje, ubrzan srčani ritam, promene vida ili probleme sa koncentracijom i može da utiče na Vašu sposobnost upravljanja vozilima i rukovanja mašinama. Ukoliko osetite ove simptome, nemojte upravljati vozilima niti rukovati alatima ili mašinama.

Lek Xigduo sadrži natrijum

Ovaj lek sadrži manje od 1 mmol natrijuma (23 mg) po dozi, tj suštinski je bez natrijuma.

Uvek uzimajte ovaj lek tačno onako kako Vam je to objasnio Vaš lekar. Ukoliko niste sigurni, proverite sa Vašim lekarom ili farmaceutom.

Koliko leka treba uzeti

• Količina ovog leka koju ćete uzeti zavisi od Vašeg stanja i doza metformina i/ili pojedinačnih tableta metformina i dapagliflozina koje trenutno uzimate. Lekar će Vam reći tačno koju jačinu ovog leka morate da uzmete.
• Preporučena doza je jedna tableta dvaput dnevno.

Kako se uzima ovaj lek

• Progutajte celu tabletu uz pola čaše vode.
• Uzimajte tabletu uz obrok. Na taj se način smanjuje rizik od pojave neželjenih dejstava u želucu.
• Uzimajte tabletu dvaput dnevno, jednom ujutru (uz doručak) i jednom uveče (uz večeru).

Vaš lekar će možda propisati ovaj lek zajedno sa drugim lekovima za smanjivanje količine šećera u Vašoj krvi. To mogu biti neki lekovi koji se uzimaju oralno ili lekovi koji se primenjuju putem injekcija, kao što je insulin ili agonist GLP-1 receptora. Ne zaboravite da uzimate te druge lekove tačno onako kako Vam je rekao Vaš lekar. To će Vam pomoći da dobijete najbolje rezultate za Vaše zdravlje.

Pravilna ishrana i vežbanje

Da biste dijabetes držali pod kontrolom, i dalje se morate pridržavati propisanog režima ishrane i fizičkih vežbi, čak i dok uzimate ovaj lek. Zbog toga je važno da se pridržavate saveta o pravilnoj ishrani i fizičkim vežbama koje su Vam preporučili lekar, farmaceut ili medicinska sestra. Ukoliko ste na dijeti za održavanje telesne mase namenjene pacijentima koji boluju od dijabetesa, naročito je važno da nastavite da se pridržavate dijete dok uzimate ovaj lek.

Ako ste uzeli više leka Xigduo nego što treba

Ako ste uzeli više tableta leka Xigduo nego što je trebalo, može doći do pojave laktatne acidoze. Simptomi laktatne acidoze obuhvataju mučninu ili povraćanje, bol u želucu, grčeve u mišićima, ozbiljan umor ili otežano disanje. Ako Vam se ovo dogodi, možda će biti potrebno hitno lečenje u bolnici, imajući u vidu da laktatna acidoza može prouzrokovati komu. Odmah prestanite da uzimate ovaj lek i odmah se obratite svom

lekaru ili najbližoj bolnici (vidite odeljak 2. “Šta treba da znate pre nego što uzmete lek Xigduo”). Ponesite sa sobom pakovanje leka.

Ako ste zaboravili da uzmete lek Xigduo

Ako ste zaboravili da uzmete dozu, uzmite je čim se setite. Ako se ne setite do vremena kada je potrebno uzeti sledeću dozu, preskočite propuštenu dozu i nastavite sa uobičajenim rasporedom doziranja. Nemojte uzimati duplu dozu ovog leka da biste nadoknadili propuštenu dozu.

Ako naglo prestanete da uzimate lek Xigduo

Nemojte prestajati da uzimate ovaj lek bez prethodnog razgovora sa svojim lekarom. Vrednost šećera u krvi može Vam se povećati bez ovog leka.

Ako imate dodatnih pitanja o upotrebi ovog leka, obratite se svom lekaru, farmaceutu ili medicinskoj sestri.

Kao i svi lekovi, ovaj lek može da prouzrokuje neželjena dejstva, iako ona ne moraju da se jave kod svih pacijenata koji uzimaju ovaj lek.

Prestanite da uzimate lek Xigduo i odmah posetite lekara ukoliko primetite bilo koje od sledećih ozbiljnih ili potencijalno ozbiljnih neželjenih dejstava:

• Laktatna acidoza, koja se veoma retko viđa (može da se javi kod najviše 1 na 10000 pacijenata koji uzimaju lek)

Lek Xigduo može prouzrokovati vrlo retko, ali veoma ozbiljno neželjeno dejstvo koja se naziva laktatna acidoza (pogledati odeljak „Upozorenja i mere opreza”). Ukoliko se to dogodi, morate prestati da uzimate lek Xigduo i odmah se obratite lekaru ili najbližoj bolnici jer laktatna acidoza može dovesti do kome.

Odmah pozovite svog lekara ili najbližu bolnicu ukoliko se kod Vas javi bilo koje od sledećih neželjenih dejstava:

• Dijabetesna ketoacidoza, koja se retko viđa (može da se javi kod najviše 1 na 1000 pacijenata koji uzimaju lek)

Ovo su znaci dijabetesne ketoacidoze (takođe treba da pogledate odeljak 2. Upozorenja i mere opreza):

• povećana koncentracija ketonskih tela u Vašoj mokraći ili krvi,
• brz gubitak telesne mase,
• mučnina ili povraćanje,
• bol u želucu,
• prekomerna žeđ,
• ubrzano i duboko disanje,
• zbunjenost,
• neuobičajena pospanost ili zamor,
• slatkast miris daha, slatkast ili metalan ukus u ustima ili neuobičajen miris mokraće ili znoja.

To se može javiti bez obzira na vrednost glukoze u krvi. Vaš lekar može odlučiti da privremeno ili trajno prekine Vaše lečenje lekom Xigduo.

• Nekrotizirajući fasciitis perineuma ili Fournier-ova gangrena, ozbiljna infekcija mekih tkiva genitalija u delu između genitalija i čmara, koji se veoma retko viđa.

Prestanite da uzimate lek Xigduo i posetite lekara što je pre moguće ukoliko primetite bilo koje od sledećih ozbiljnih ili potencijalno ozbiljnih neželjenih dejstava:

• Dehidratacija: prevelik gubitak tečnosti iz organizma, koji se ne javlja povremeno (može da se javi kod najviše 1 na 100 pacijenata koji uzimaju lek).

Ovo su znaci dehidratacije:

• veoma suva ili lepljiva usta, osećaj velike žeđi,
• osećaj velike pospanosti ili umora,
• smanjeno mokrenje ili izostanak mokrenja,
• ubrzani otkucaji srca.
• Infekcija urinarnog trakta, koja je javlja često (može da se javi kod najviše 1 na 10 pacijenata koji uzimaju lek).

Ovo su znaci teške infekcije urinarnog trakta:

• povišena telesna temperatura i/ili jeza,
• osećaj pečenja pri mokrenju,
• bolovi u leđima ili slabinama.

Iako to nije česta pojava, ako vidite krv u mokraći, odmah o tome obavestite svog lekara.

Obratite se svom lekaru što je pre moguće ukoliko se kod Vas javi bilo koje od sledećih neželjenih dejstava:

• Previše mala vrednost šećera u krvi (hipoglikemija), koji se veoma često viđa (može se javiti kod više od 1 na 10 pacijenata koji uzimaju lek) – javlja se kada se ovaj lek uzima sa sulfonilureom ili sa drugim lekovima koji smanjuju količinu šećera u krvi, kao što je insulin.

Ovo su znaci previše malih vrednosti šećera u krvi:

• drhtavica, znojenje, osećaj velike uznemirenosti, ubrzani otkucaji srca;
• osećaj gladi, glavobolje, promene vida;
• promena raspoloženja ili osećaj zbunjenosti.

Vaš lekar će Vam reći kako da postupate u slučaju malih vrednosti šećera u krvi i šta da radite ako se kod Vas javi bilo koji od prethodno navedenih znakova. Ukoliko imate simptome malih vrednosti šećera u krvi, uzmite tablete glukoze, užinu sa visokim sadržajem šećera ili popijte voćni sok. Ako je moguće, izmerite vrednost šećera u krvi i odmorite se.

Ostala neželjena dejstva obuhvataju:

Veoma česta neželjena dejstva (mogu da se jave kod više od 1 na 10 pacijenata koji uzimaju lek):

• mučnina, povraćanje;
• proliv ili bolovi u želucu;
• gubitak apetita.

Česta neželjena dejstva (mogu da se jave kod najviše 1 na 10 pacijenata koji uzimaju lek):

• genitalna infekcija (sor) penisa ili vagine (znaci mogu da obuhvate iritaciju, svrab, neuobičajeni sekret ili miris);
• bol u leđima;
• neprijatnost prilikom mokrenja, pojačano mokrenje ili češća potreba za mokrenjem;
• promene u količini holesterola ili masti u krvi (utvrđuje se laboratorijskim analizama);
• povećanje broja crvenih krvnih ćelija u krvi (utvrđuje se laboratorijskim analizama);
• smanjenje vrednosti bubrežnog klirensa kreatinina (utvrđuje se laboratorijskim analizama) na početku lečenja;
• promene čula ukusa;
• vrtoglavica;
• osip;

Povremena neželjena dejstva (mogu da se jave kod najviše 1 na 100 pacijenata koji uzimaju lek):

• žeđ;
• otežano pražnjenje creva;
• buđenje noću radi mokrenja;
• suva usta;
• smanjenje telesne mase;
• povećana vrednost kreatinina (utvrđuje se laboratorijskim analizama krvi) na početku lečenja;
• povećanja vrednosti uree (utvrđuje se laboratorijskim analizama krvi).

Veoma retka neželjena dejstva (mogu da se jave kod najviše 1 na 10000 pacijenata koji uzimaju lek):

• smanjene vrednosti vitamina B12 u krvi;
• izmenjene vrednosti u laboratorijskim analizama funkcije jetre, zapaljenje jetre (hepatitis);
• crvenilo kože (eritem), svrab ili osip koji svrbi (koprivnjača).

Prijavljivanje neželjenih reakcija

Ukoliko Vam se ispolji bilo koja neželjena reakcija, potrebno je da o tome obavestite lekara, farmaceuta ili medicinsku sestru. Ovo uključuje i svaku moguću neželjenu reakciju koja nije navedena u ovom uputstvu. Prijavljivanjem neželjenih reakcija možete da pomognete u proceni bezbednosti ovog leka. Sumnju na neželjene reakcije možete da prijavite Agenciji za lekove i medicinska sredstva Srbije (ALIMS):

Agencija za lekove i medicinska sredstva Srbije Nacionalni centar za farmakovigilancu

Vojvode Stepe 458, 11221 Beograd Republika Srbija

website: www.alims.gov.rs

e-mail: nezeljene.reakcije@alims.gov.rs

Čuvati lek van vidokruga i domašaja dece.

Ne smete koristiti ovaj lek nakon isteka roka upotrebe naznačenog na kartonskoj kutiji nakon „Važi do” odnosno na blisteru nakon „EXP“. Rok upotrebe odnosi se na poslednji dan navedenog meseca.

Ovaj lek ne zahteva posebne uslove čuvanja.

Neupotrebljivi lekovi se predaju apoteci u kojoj je istaknuto obaveštenje da se u toj apoteci prikupljaju neupotrebljivi lekovi od građana. Neupotrebljivi lekovi se ne smeju bacati u kanalizaciju ili zajedno sa komunalnim otpadom. Ove mere će pomoći u zaštiti životne sredine.

Xigduo, 850 mg/5 mg, film tablete

• Aktivne supstance su metformin-hlorid (metformin HCl) i dapagliflozin.

Jedna film tableta sadrži 850 mg metformin-hidrohlorida i 5 mg dapagliflozina (u obliku dapagliflozin propandiol, monohidrata).

• Pomoćne supstance su:

Jezgro film tablete: hidroksipropilceluloza (E463), celuloza, mikrokristalna (E460(i)), magnezijum stearat (E470b), natrijum-skroboglikolat (tip A).

Film obloga tablete: Opadry II brown 85F265003 sastava: polivinilalkohol (E1203), makrogol 3350 (E1521), talk (E553b), titan-dioksid (E171), gvožđe (III)-oksid, žuti (E172), gvožđe (III)-oksid crveni (E172).

Xigduo, 1000 mg/5 mg, film tablete

• Aktivne supstance su metformin-hlorid (metformin HCl) i dapagliflozin.

Jedna film tableta sadrži 1000 mg metformin-hidrohlorida i 5 mg dapagliflozina (u obliku dapagliflozin propandiol, monohidrata).

• Pomoćne supstance su:

Jezgro film tablete: hidroksipropilceluloza (E463), celuloza, mikrokristalna (E460(i)), magnezijum stearat (E470b), natrijum-skroboglikolat (tip A).

Film obloga tablete: Opadry II yelow 85F220008 sastava: polivinilalkohol (E1203), makrogol 3350 (E1521), talk (E553b), titan-dioksid (E171), gvožđe (III)-oksid, žuti (E172).

Kako izgleda lek Xigduo i sadržaj pakovanja

Xigduo 850 mg/5 mg, film tablete, ukupno 56 kom, blister (4 x 14 kom)

Ovalna, bikonveksna, film tableta smeđe boje, veličine 9,5 x 20 mm, sa jedne strane je utisnuta oznaka„5/850” a sa druge oznaka „1067”.

Unutrašnje pakovanje leka je PVC/PCTFE/Alu blister. Jedan neperforirani blister sadrži 14 film tableta. Spoljne pakovanje leka je složiva kartonska kutija koja sadrži 4 blistera sa po 14 film tableta (ukupno 56 film tableta) i Uputstvo za lek.

Xigduo 850 mg/5 mg, film tablete, ukupno 60 kom, blister (6 x 10 kom)

Ovalna, bikonveksna, film tableta smeđe boje, veličine 9,5 x 20 mm, sa jedne strane je utisnuta oznaka„5/850” a sa druge oznaka „1067”.

Unutrašnje pakovanje leka je PVC/PCTFE/Alu blister. Jedan neperforirani blister sadrži 10 film tableta. Spoljne pakovanje leka je složiva kartonska kutija koja sadrži 6 blistera sa po 10 film tableta (ukupno 60 film tableta) i Uputstvo za lek.

Xigduo 1000 mg/5 mg, film tablete, ukupno 56 kom, blister (4 x 14 kom)

Ovalna, bikonveksna, film tableta žute boje, veličine 10,5 x 21,5 mm, sa jedne strane je utisnuta oznaka

„5/1000” , a sa druge oznaka„1069”.

Unutrašnje pakovanje leka je PVC/PCTFE/Alu blister. Jedan neperforirani blister sadrži 14 film tableta. Spoljne pakovanje leka je složiva kartonska kutija koja sadrži 4 blistera sa po 14 film tableta (ukupno 56 film tableta) i Uputstvo za lek.

Xigduo 1000 mg/5 mg, film tablete, ukupno 60 kom, blister (6 x 10 kom)

Ovalna, bikonveksna, film tableta žute boje, veličine 10,5 x 21,5 mm, sa jedne strane je utisnuta oznaka„5/1000” , a sa druge oznaka„1069”.

Unutrašnje pakovanje leka je PVC/PCTFE/Alu blister. Jedan neperforirani blister sadrži 10 film tableta. Spoljne pakovanje leka je složiva kartonska kutija koja sadrži 6 blistera sa po 10 film tableta (ukupno 60 film tableta) i Uputstvo za lek.

Nosilac dozvole i proizvođač Nosilac dozvole

PREDSTAVNIŠTVO ASTRAZENECA UK LIMITED BEOGRAD,

Milutina Milankovića 1i, Beograd-Novi Beograd

Proizvođač

ASTRAZENECA GMBH

Tinsdaler Weg 183, Wedel, Nemačka

Ovo uputstvo je poslednji put odobreno

Oktobar, 2021.

Režim izdavanja leka:

Lek se izdaje uz lekarski recept.

Broj i datum dozvole:

Xigduo, 850 mg/5 mg, film tablete, ukupno 56 kom, blister (4 x 14 kom):

515-01-01428-20-001 od 19.10.2021.

Xigduo, 850 mg/5 mg, film tablete, ukupno 60 kom, blister (6 x 10 kom):

515-01-01427-20-001 od 19.10.2021.

Xigduo, 1000 mg/5 mg, film tablete, ukupno 56 kom, blister (4 x 14 kom):

515-01-01426-20-001 od 19.10.2021.

Xigduo, 1000 mg/5 mg, film tablete, ukupno 60 kom, blister (6 x 10 kom):

515-01-01425-20-001 od 19.10.2021.