Xultophy® 100j./mL+3.6mg/mL rastvor za injekciju u napunjenom injekcionom penu

Lek Xultophy je indikovan za lečenje odraslih pacijenata sa dijabetes melitusom tip 2 koji nije odgovarajuće regulisan, radi poboljšanja glikemijske kontrole, kao dopuna režimu ishrane i fizičkim aktivnostima, u kombinaciji sa drugim lekovima za lečenje dijabetes melitusa za oralnu upotrebu. Rezultate ispitivanja, uzimajući u obzir kombinovanu terapiju, efekte na kontrolu glikemije i ispitivane populacije, videti u odeljcima 4.4, 4.5 i 5.1.

Doziranje

Lek Xultophy se primenjuje supkutano jednom dnevno. Lek Xultophy se može primeniti u bilo koje doba dana, po mogućstvu u isto vreme svakoga dana.

Lek Xultophy treba dozirati u skladu sa individualnim potrebama pacijenta. Preporučuje se optimizacija glikemijske kontrole podešavanjem doze na osnovu koncentracije glukoze u plazmi natašte.

Podešavanje doze može biti neophodno ako pacijenti povećaju fizičku aktivnost, promene njihov uobičajeni režim ishrane ili u slučaju uporednog oboljenja.

Ukoliko pacijent zaboravi da uzme dozu leka, savetuje se da primeni sledeću dozu čim to primeti, a da potom nastavi sa uobičajenim rasporedom doziranja jednom dnevno. Uvek bi trebalo osigurati vremenski razmak od najmanje 8 sati između primene. To se takođe odnosi na slučajeve kada primena u isto doba dana nije moguća.

Lek Xultophy se primenjuje u doznim podeocima. Jedan dozni podeljak sadrži 1 jedinicu insulin degludeka i 0,036 mg liraglutida. Napunjenim injekcionim penom se može primeniti od 1 do 50 doznih podeljaka po

injekciji u inkrementima od po jednog doznog podeljka. Maksimalna dnevna doza leka Xultophy je 50 doznih podeljaka (50 jedinica insulin degludeka i 1,8 mg liraglutida). Brojač doze na penu pokazuje broj doznih podeljaka.

Dodatak lekovima za oralnu upotrebu za snižavanje koncentracije glukoze

Preporučena početna doza leka Xultophy je 10 doznih podeljaka (10 jedinica insulin degludeka i 0,36 mg liraglutida).

Lek Xultophy se može dodati postojećoj terapiji antidijabeticima za oralnu upotrebu. Kada se lek Xultophy dodaje postojećoj terapiji derivatima sulfoniluree, treba razmotriti smanjenje doze derivata sulfoniluree (videti odeljak 4.4).

Prevođenje sa terapije agonistima GLP-1 receptora

Terapiju agonistima GLP-1 receptora treba prekinuti pre početka terapije lekom Xultophy. Prilikom prevođenja sa terapije agonistima GLP-1 receptora, preporučena početna doza leka Xultophy je 16 doznih podeljaka (16 jedinica insulin degludeka i 0,6 mg liraglutida) (videti odeljak 5.1). Preporučena početna doza ne sme biti prekoračena. U slučaju prevođenja sa terapije dugodelujućim agonistom GLP-1 receptora (npr. doziranje jednom nedeljno), treba uzeti u obzir produženo dejstvo. Terapiju lekom Xultophy treba započeti u trenutku kad bi trebalo da bude primenjena sledeća doza dugodelujućeg agoniste GLP-1 receptora. Preporučuje se pažljivo praćenje koncentracije glukoze prilikom prevođenja sa terapije agonistima GLP-1 receptora, kao i u nekoliko narednih nedelja.

Prevođenje sa terapije insulinom koja uključuje bazalni insulin kao komponentu

Terapiju drugim insulinom treba prekinuti pre početka terapije lekom Xultophy. Prilikom prevođenja sa terapije bilo kojim drugim insulinom koja uključuje bazalni insulin kao komponentu, preporučena početna doza leka Xultophy je 16 doznih podeljaka (16 jedinica insulin degludeka i 0,6 mg liraglutida) (videti odeljke 4.4 i 5.1). Preporučena početna doza ne sme biti prekoračena, ali u određenim slučajevima može biti smanjena kako bi se izbegla pojava hipoglikemije. Preporučuje se pažljivo praćenje koncentracije glukoze prilikom prevođenja sa terapije bazalnim insulinom, kao i u nekoliko narednih nedelja.

Posebne populacije

Stariji pacijenti (≥65 godina)

Lek Xultophy se može koristiti kod starijih pacijenata. Praćenje koncentracije glukoze treba intenzivirati, a dozu insulina individualno podešavati.

Oštećenje funkcije bubrega

Kada se lek Xultophy koristi kod pacijenata sa blagim, umerenim ili teškim oštećenjem funkcije bubrega, praćenje koncentracije glukoze treba intenzivirati, a dozu individualno podešavati. Primena leka Xultophy se ne može preporučiti kod pacijenata sa terminalnim stadijumom bolesti bubrega (videti odeljke 5.1 i 5.2).

Oštećenje funkcije jetre

Lek Xultophy se može koristiti kod pacijenata sa blagim ili umerenim oštećenjem funkcije jetre. Praćenje koncentracije glukoze treba intenzivirati, a dozu insulina individualno podešavati.

Primena leka Xultophy se ne preporučuje kod pacijenata sa teškim oštećenjem funkcije jetre, jer ovaj lek sadrži komponentu liraglutid (videti odeljak 5.2).

Pedijatrijska populacija

Primena leka Xultophy nije relevantna u pedijatrijskoj populaciji. Način primene

Lek Xultophy je namenjen samo za supkutanu primenu. Lek Xultophy se ne sme primenjivati intravenski ili intramuskularno.

Lek Xultophy se primenjuje potkožnom injekcijom u butinu, nadlakticu ili trbušni zid. Potrebno je uvek kružno menjati mesto primene injekcije insulina u okviru istog predela tela kako bi se smanjio rizik od lipodistrofije i kutane amiloidoze (videti odeljke 4.4 i 4.8). Za detaljnija uputstva o primeni, videti odeljak 6.6.

Lek Xultophy se ne sme izvlačiti iz uloška napunjenog injekcionog pena u špric (videti odeljak 4.4).

Pacijente treba uputiti da uvek upotrebe novu iglu. Ponovna upotreba iste igle povećava rizik od začepljenja igle, što može dovesti do primene previše male ili prevelike doze leka. U slučaju začepljenja igle, pacijenti moraju da postupaju po instrukcijama za upotrebu navedenim u Uputstvu za lek (videti odeljak 6.6).

Preosetljivost na jednu ili obe aktivne supstance ili na bilo koju od pomoćnih supstanci navedenih u odeljku 6.1.

Lek Xultophy ne treba da se primenjuje kod pacijenata sa dijabetes melitusom tip 1 ili za lečenje dijabetesne ketoacidoze.

Hipoglikemija

Hipoglikemija može nastupiti ukoliko je doza leka Xultophy veća od potrebne. Izostavljanje obroka ili neplanirane naporne fizičke aktivnosti mogu dovesti do hipoglikemije. U kombinaciji sa sulfonilureom, rizik od hipoglikemije može se smanjiti smanjenjem doze derivata sulfoniluree. Istovremena oboljenja bubrega, jetre, ili oboljenja koja su u vezi sa nadbubrežnom žlezdom, hipofizom ili tireoidnom žlezdom, mogu zahtevati promenu doze leka Xultophy. Kod pacijenata kod kojih se regulacija koncentracije glukoze u krvi znatno poboljša (npr. intenziviranom terapijom), uobičajeni simptomi koji upozoravaju na hipoglikemiju se mogu promeniti, pa ih u skladu s tim treba posavetovati da obrate pažnju. Uobičajeni upozoravajući simptomi (videti odeljak 4.8) hipoglikemije mogu nestati kod pacijenata sa dugogodišnjim dijabetesom. Produženo dejstvo leka Xultophy može odložiti oporavak od hipoglikemije.

Hiperglikemija

Neadekvatno doziranje i/ili prekid terapije lekovima za lečenje dijabetesa može dovesti do hiperglikemije, a potencijalno i do hiperosmolarne kome. U slučaju prekida terapije lekom Xultophy, obavezno pratite uputstva za uvođenje drugih antidijabetika. Dodatno, istovremena oboljenja, naročito infekcije, mogu dovesti do hiperglikemije i time prouzrokovati povećanu potrebu za antidijabeticima. Obično prvi simptomi hiperglikemije nastaju postepeno u periodu od nekoliko sati ili dana. Oni uključuju žeđ, povećanu učestalost mokrenja, mučninu, povraćanje, pospanost, crvenu suvu kožu, suva usta, gubitak apetita kao i acetonski zadah iz usta.

Kod teške hiperglikemije potrebno je razmotriti primenu brzodelujućeg insulina. Hiperglikemija koja se ne leči može izazvati hiperosmolarnu komu/dijabetesnu ketoacidozu, potencijalno sa smrtnim ishodom.

Poremećaji kože i potkožnog tkiva

Pacijenti moraju biti upućeni da kontinuirano kružno menjaju mesto primene injekcije kako bi smanjili rizik od nastanka lipodistrofije i kutane amiloidoze. Postoji potencijalni rizik od odložene resorpcije insulina i pogoršanja kontrole glikemije nakon primene injekcije insulina na regije zahvaćene ovim reakcijama. Prijavljeno je da iznenadna promena mesta primene injekcije na netaknuto područje rezultuje hipoglikemijom.

Preporučuje se praćenje koncentracije glukoze nakon promene mesta primene injekcije sa korišćenog na netaknuto područje, kao i razmatranje prilagođavanja doze antidijabetika.

Kombinovana primena pioglitazona sa lekovima koji sadrže insulin

Prijavljeni su slučajevi srčane insuficijencije kada se pioglitazon koristio u kombinaciji sa lekovima koji sadrže insulin, naročito kod pacijenata koji su imali faktore rizika za razvoj srčane insuficijencije. Ovu činjenicu bi trebalo imati na umu ako se razmatra kombinovana primena pioglitazona i leka Xultophy. Ukoliko se kombinovana terapija ovih lekova primenjuje, kod pacijenata bi trebalo pratiti pojavu znakova i simptoma srčane insuficijencije, povećanja telesne mase i edema. Primenu pioglitazona treba prekinuti ako dođe do bilo kakvog pogoršanja kardioloških simptoma.

Poremećaji oka

Intenziviranje terapije insulinom, komponentom leka Xultophy, sa naglim poboljšanjem regulacije glikemije može se dovesti u vezu sa privremenim pogoršanjem dijabetesne retinopatije, dok dugotrajno poboljšanje regulacije glikemije smanjuje rizik od progresije dijabetesne retinopatije.

Stvaranje antitela

Primena leka Xultophy može uzrokovati formiranje antitela na insulin degludek i/ili liraglutid. U retkim slučajevima, prisustvo takvih antitela može zahtevati prilagođavanje doze leka Xultophy kako bi se izbegla sklonost ka hiperglikemiji ili hipoglikemiji. Veoma mali broj pacijenata je nakon terapije lekom Xultophy razvio specifična antitela na insulin degludek, antitela koja unakrsno reaguju na humani insulin ili antitela na liraglutid. Stvaranje antitela nije povezano sa smanjenom efikasnošću leka Xultophy.

Akutni pankreatitis

Kod primene agonista GLP-1 receptora, uključujući liraglutid, uočena je pojava akutnog pankreatitisa. Pacijente treba informisati o karakterističnim simptomima akutnog pankreatitisa. Ako se sumnja na pankreatitis, treba prestati sa primenom leka Xultophy; ukoliko se akutni pankreatitis potvrdi, primenu leka Xultophy ne treba ponovo započeti.

Neželjeni događaji povezani sa tireoidnom žlezdom

Neželjeni događaji povezani sa tireoidnom žlezdom, kao što je gušavost prijavljeni su u kliničkim ispitivanjima sa agonistima GLP-1 receptora, uključujući liraglutid, a posebno kod pacijenata sa prethodno dijagnostikovanim tireoidnim oboljenjem. Iz tog razloga lek Xultophy treba primenjivati sa oprezom kod ovih pacijenata.

Inflamatorna bolest creva i dijabetesna gastropareza

Nema iskustva sa lekom Xultophy kod pacijenata sa inflamatornom bolesti creva i dijabetesnom gastroparezom. Zbog toga se primena leka Xultophy kod ovih pacijenata ne preporučuje.

Dehidratacija

Znaci i simptomi dehidratacije, uključujući oštećenje funkcije bubrega i akutnu bubrežnu insuficijenciju, prijavljeni su u kliničkim ispitivanjima kod pacijenata lečenih agonistima GLP-1 receptora, uključujući liraglutid, komponentu leka Xultophy. Pacijente lečene lekom Xultophy treba upozoriti na potencijalni rizik od dehidratacije zbog neželjenih gastrointestinalnih dejstava i preduzeti neophodne mere kako bi se izbegao gubitak tečnosti.

Izbegavanje medikacijskih grešaka

Pacijentima se mora objasniti da uvek, pre svake primene injekcije, proveravaju oznake na napunjenom injekcionom penu kako bi se izbegla slučajna zamena leka Xultophy i drugih lekova za dijabetes koji se primenjuju u obliku injekcije.

Pacijenti moraju vizuelno verifikovati odabrani broj jedinica na brojaču doza pena. Stoga, sposobnost očitavanja brojača doza na penu je uslov za samostalnu primenu od strane pacijenta. Pacijente koji su slepi ili slabovidi treba uputiti da uvek potraže pomoć/podršku od osobe sa očuvanim vidom koja je obučena za korišćenje insulinskog pena.

Kako bi izbegli greške pri doziranju i moguće predoziranje, pacijenti i zdravstveni radnici nikada ne smeju špricem da izvlače lek iz uloška koji se nalazi u napunjenom injekcionom penu.

U slučaju začepljenja igle, pacijenti moraju da postupaju po instrukcijama za upotrebu navedenim u Uputstvu za lek (videti odeljak 6.6).

Populacije koje nisu ispitivane

Prevođenje sa terapije bazalnim insulinom u dozama <20 i >50 jedinica na lek Xultophy nije ispitivano.

Ne postoje terapijska iskustva sa ovim lekom kod pacijenata sa kongestivnom srčanom insuficijencijom stepena IV prema NYHA klasifikaciji (eng. New York Heart Assotiation), i iz tog razloga primena leka Xultophy kod ovih pacijenata se ne preporučuje.

Pomoćne supstance

Lek Xultophy sadrži manje od 1 mmol (23 mg) natrijuma po dozi, odnosno suštinski je „bez natrijuma‟. Praćenje

U cilju poboljšanja praćenja bioloških lekova, ime i broj serije primenjenog leka treba jasno zabeležiti.

Farmakodinamske interakcije

Nisu sprovedena ispitivanja interakcija sa lekom Xultophy.

Postoji veliki broj lekova koji utiču na metabolizam glukoze i mogu zahtevati prilagođavanje doze leka Xultophy.

Sledeći lekovi mogu smanjiti potrebu za lekom Xultophy:

antidijabetici, inhibitori monoamino-oksidaze (MAO inhibitori), beta-blokatori, inhibitori angiotenzin konvertujućeg enzima (ACE inhibitori), salicilati, anabolički steroidi i sulfonamidi.

Sledeći lekovi mogu povećati potrebu za lekom Xultophy:

oralni kontraceptivi, tiazidi, glukokortikoidi, tireoidni hormoni, simpatomimetici, hormon rasta i danazol.

Beta-blokatori mogu maskirati simptome hipoglikemije.

Oktreotid/lanreotid mogu ili povećati ili smanjiti potrebu za lekom Xultophy. Alkohol može pojačati ili smanjiti hipoglikemijsko dejstvo leka Xultophy.

Farmakokinetičke interakcije

In vitro podaci upućuju na to da je potencijal lekova za farmakokinetičke interakcije koje se odnose na interakcije sa CYP enzimima i vezivanje za proteine nizak i za liraglutid i za insulin degludek.

Manje odlaganje pražnjenja želuca primenom liraglutida može uticati na resorpciju istovremeno primenjenih oralnih lekova. Ispitivanja interakcija nisu pokazala klinički značajno odlaganje resorpcije.

Varfarin i drugi kumarinski derivati

Ispitivanja interakcija nisu sprovedena. Ne može se isključiti klinički značajna interakcija sa aktivnim supstancama slabe rastvorljivosti ili uskog terapijskog indeksa kao što je varfarin. Preporučuje se češće praćenje vrednosti INR (engl. International Normalised Ratio) po započinjanju lečenja lekom Xultophy kod pacijenata koji su na terapiji varfarinom ili drugim kumarinskim derivatima.

Paracetamol

Liraglutid nije promenio ukupnu izloženost paracetamolu nakon primene jedne doze od 1000 mg. Vrednost Cmax paracetamola je bila smanjena za 31%, a medijana tmax je bila odložena do 15 min. Nije potrebno podešavanje doze prilikom istovremene primene sa paracetamolom.

Atorvastatin

Liraglutid nije promenio ukupnu izloženost atorvastatinu do klinički značajnog stepena nakon primene jedne doze atorvastatina od 40 mg. Stoga, nije potrebno podešavanje doze atorvastatina kada se istovremeno primenjuje sa liraglutidom. Vrednost Cmax atorvastatina je bila smanjena za 38%, a medijana tmax je bila odložena sa 1 sat na 3 sata prilikom istovremene primene sa liraglutidom.

Grizeofulvin

Liraglutid nije promenio ukupnu izloženost grizeofulvinu nakon primene jedne doze grizeofulvina od 500 mg. Cmax grizeofulvina je bila povećana za 37%, dok se medijana tmax nije promenila. Nije potrebno podešavanje doze grizeofulvina, kao ni drugih jedinjenja male rastvorljivosti i velike permeabilnosti.

Digoksin

Primena jedne doze digoksina od 1 mg sa liraglutidom je dovela do smanjenja površine ispod krive (PIK) digoksina za 16%; vrednost Cmax je bila smanjena za 31%. Medijana tmax digoksina je bila odložena sa 1 sata na 1,5 sat. Na osnovu ovih rezultata nije potrebno podešavanje doze digoksina.

Lizinopril

Primena jedne doze lizinoprila od 20 mg sa liraglutidom je dovela do smanjenja površine ispod krive (PIK) lizinoprila za 15%; vrednost Cmax je bila smanjena za 27%. Medijana tmax lizinoprila je bila odložena sa 6 sati na 8 sati prilikom istovremene primene sa liraglutidom. Na osnovu ovih rezultata nije potrebno podešavanje doze lizinoprila.

Oralni kontraceptivi

Liraglutid je uticao na smanjenje Cmax etinilestradiola za 12% i levonorgestrela za 13%, nakon primene jedne doze oralnog kontraceptivnog leka. Tmax je odloženo za 1,5 sat u oba slučaja istovremene primene sa liraglutidom. Nije utvrđen klinički značajan uticaj na ukupnu izloženost bilo etinilestradiola, ili levonorgestrela. Stoga se može očekivati da istovremena primena ovih supstanci sa liraglutidom nema uticaja na kontraceptivno dejstvo.

Trudnoća

Ne postoji kliničko iskustvo sa korišćenjem leka Xultophy, insulin degludeka ili liraglutida kod trudnica. Ako pacijentkinja planira trudnoću, ili zatrudni, terapiju lekom Xultophy treba prekinuti.

Reproduktivne studije sprovedene na životinjama sa insulin degludekom ne ukazuju na razliku između insulin degludeka i humanog insulina u pogledu embriotoksičnosti i teratogenosti. Ispitivanja liraglutida sprovedena na životinjama su pokazala reproduktivnu toksičnost, videti odeljak 5.3. Mogući rizik za ljude nije poznat.

Dojenje

Ne postoji kliničko iskustvo sa korišćenjem leka Xultophy tokom dojenja. Nije poznato da li se insulin degludek ili liraglutid izlučuju u majčino mleko. Zbog nedostatka iskustva, lek Xultophy ne treba primenjivati tokom dojenja.

Kod pacova, insulin degludek se izlučivao u mleko; koncentracija u mleku je bila manja od koncentracije u plazmi. Ispitivanja sprovedena na životinjama su pokazala da liraglutid, kao i njegovi metaboliti srodne strukture, prelaze u mleko u malom stepenu. Pretklinička ispitivanja liraglutida su pokazala smanjenje neonatalnog rasta koje se dovodi u vezu sa primenom leka kod dojenih mladunaca pacova (videti odeljak 5.3).

Plodnost

Nema kliničkog iskustva o uticaju leka Xultophy na plodnost.

Reproduktivne studije sprovedene na životinjama sa insulin degludekom nisu ukazale na bilo kakva neželjena dejstva na plodnost. Bez obzira na blago smanjenje broja živih implanata, ispitivanja liraglutida sprovedena na životinjama nisu ukazala na štetna dejstva koja se odnose na plodnost.

Sposobnost koncentracije i reagovanja pacijenta može biti narušena usled hipoglikemije. Ovo može predstavljati rizik u situacijama kada su ove sposobnosti naročito važne (npr. prilikom upravljanja vozilima ili rukovanja mašinama).

Pacijentima se mora savetovati da budu oprezni kako bi izbegli hipoglikemiju u toku vožnje. Ovo je posebno važno kod osoba sa smanjenjem ili odsustvom sposobnosti prepoznavanja znakova koji upozoravaju na hipoglikemiju ili kod osoba koje imaju česte epizode hipoglikemije. U ovim slučajevima bi trebalo razmotriti opravdanost upravljanja vozilom.

Sažetak bezbednosnog profila

Klinički razvojni program leka Xultophy uključivao je približno 1900 pacijenata lečenih lekom Xultophy.

Najčešće prijavljivane neželjene reakcije tokom lečenja lekom Xultophy su bile hipoglikemija i gastrointestinalne neželjene reakcije (videti odeljak ‘Opis odabranih neželjenih reakcija’ u nastavku teksta).

Tabelarni prikaz neželjenih reakcija

Neželjene reakcije povezane sa primenom leka Xultophy navedene u nastavku teksta su razvrstane prema klasama sistema organa i učestalosti. Za učestalost ispoljavanja korišćena je sledeća kategorizacija: veoma česta (≥1/10); česta (≥1/100 do <1/10); povremena (≥1/1000 do <1/100); retka (≥1/10000 do <1/1000); veoma retka (<1/10000) i nepoznata (ne može se proceniti na osnovu dostupnih podataka).

Tabela 1 Neželjene reakcije prijavljene u kontrolisanim ispitivanjima faze 3

† neželjena reakcija iz postmarketinških izvora. Opis odabranih neželjenih reakcija

Hipoglikemija

Hipoglikemija se može javiti ukoliko je doza leka Xultophy veća od potrebne. Teška hipoglikemija može izazvati gubitak svesti i/ili konvulzije i može prouzrokovati privremena ili trajna oštećenja funkcije mozga, pa čak i smrt. Simptomi hipoglikemije se obično javljaju iznenada. Oni mogu uključivati hladan znoj, hladnu bledu kožu, premor, nervozu ili tremor, anksioznost, neuobičajeni umor ili slabost, konfuziju, teškoće u koncentraciji, pospanost, izrazitu glad, poremećaj vida, glavobolju, mučninu i palpitaciju. Za učestalosti hipoglikemije, videti odeljak 5.1.

Alergijske reakcije

Kod primene leka Xultophy prijavljene su alergijske reakcije (koje se manifestuju znacima i simptomima kao što su urtikarija (kod 0,3% pacijenata lečenih lekom Xultophy), osip (0,7%), pruritus (0,5%) i/ili oticanje lica (0,2%)). Nekoliko slučajeva anafilaktičkih reakcija sa dodatnim simptomima kao što su hipotenzija, palpitacije, dispnea i edem su prijavljeni nakon stavljanja liraglutida u promet. Anafilaktičke reakcije mogu potencijalno biti po život ugrožavajuće.

Gastrointestinalne neželjene reakcije

Gastrointestinalne neželjene reakcije mogu biti češće na početku terapije lekom Xultophy, a obično slabe nakon nekoliko dana ili nedelja neprekidne terapije. Mučnina je prijavljena kod 7,8% pacijenata i bila je prolazne prirode kod većine pacijenata. Procenat pacijenata koji je prijavljivao mučninu na nedeljnom nivou u bilo kom trenutku tokom lečenja bio je ispod 4%. Dijareja i povraćanje su prijavljeni kod 7,5%, odnosno 3,9% pacijenata. Učestalost mučnine i dijareje je bila ‘česta’ za lek Xultophy i ‘veoma česta’ za liraglutid. Dodatno, konstipacija, dispepsija, gastritis, bol u abdomenu, gastroezofagealna refluksna bolest, distenzija abdomena, podrigivanje, nadutost i smanjen apetit su prijavljeni kod do 3,6% pacijenata lečenih lekom Xultophy.

Reakcije na mestu primene injekcije

Reakcije na mestu primene injekcije (uključujući hematom na mestu primene injekcije, bol, krvarenje, eritem, čvoriće, otok, promenu boje, pruritus, toplotu i otok na mestu primene injekcije) su prijavljene kod 2,6% pacijenata lečenih lekom Xultophy. Ove reakcije su obično blage, prolazne prirode i obično nestaju tokom nastavka lečenja.

Poremećaji kože i potkožnog tkiva

Lipodistrofija (uključujući lipohipertrofiju, lipoatrofiju) i kutana amiloidoza se mogu javiti na mestu primene injekcije i odložiti lokalnu resorpciju insulina. Stalno kružno menjanje mesta primene injekcije u okviru istog

predela tela predviđenog za primenu injekcije može doprineti smanjenju ili prevenciji ovih reakcija (videti odeljak 4.4).

Povećana srčana frekvencija

U kliničkim ispitivanjima leka Xultophy zapaženo je srednje povećanje srčane frekvencije od 2 do 3 otkucaja po minuti u odnosu na početne vrednosti. U ispitivanju LEADER nije primećen dugoročan klinički uticaj povećane srčane frekvencije na rizik od kardiovaskularnih događaja kod primene liraglutida (aktivna supstanca leka Xultophy) (videti odeljak 5.1).

Prijavljivanje neželjenih reakcija

Prijavljivanje sumnji na neželjene reakcije posle dobijanja dozvole za lek je važno. Time se omogućava kontinuirano praćenje odnosa koristi i rizika leka. Zdravstveni radnici treba da prijave svaku sumnju na neželjene reakcije na ovaj lek Agenciji za lekove i medicinska sredstva Srbije (ALIMS):

Agencija za lekove i medicinska sredstva Srbije Nacionalni centar za farmakovigilancu Vojvode Stepe 458, 11221 Beograd

Republika Srbija

fax: +381 11 39 51 131

website: www.alims.gov.rs

e-mail: nezeljene.reakcije@alims.gov.rs

Dostupni su ograničeni podaci koji se odnose na predoziranje lekom Xultophy.

Ako se primeni veća doza leka Xultophy od potrebne, može se razviti hipoglikemija:

• Blage epizode hipoglikemije se mogu lečiti oralnom primenom glukoze ili drugih proizvoda koji sadrže šećer. Stoga se preporučuje da pacijent uvek sa sobom nosi proizvode koji sadrže šećer.
• Epizode teške hipoglikemije, kada pacijent nije u mogućnosti da pomogne sam sebi, mogu se lečiti glukagonom (0,5 do 1 mg) koji intramuskularno ili supkutano primenjuje osoba koja je upoznata sa načinom primene glukagona, ili glukozom koju intravenski primenjuje zdravstveni radnik. Glukoza se mora primeniti intravenski ukoliko pacijent ne reaguje na glukagon u roku od 10 do 15 minuta. Nakon vraćanja svesti, pacijentu se preporučuje oralna primena ugljenih hidrata radi sprečavanja ponovne pojave hipoglikemije.

Farmakoterapijska grupa: Lekovi koji se upotrebljavaju u dijabetesu (antidijabetici); insulini i analozi, parenteralni, dugog dejstva.

ATC šifra: A10AE56 Mehanizam dejstva

Lek Xultophy je kombinovani lek koji se sastoji od insulin degludeka i liraglutida koji imaju komplementarne mehanizme dejstva u cilju poboljšanja regulacije glikemije.

Insulin degludek je bazalni insulin koji, nakon supkutane injekcije, formira rastvorljive multi-heksamere, obrazujući depo iz koga se insulin degludek kontinuirano i sporo resorbuje u cirkulaciju, ispoljavajući ravnomeran i stabilan efekat na smanjenje koncentracije glukoze sa malom varijabilnošću u delovanju insulina iz dana u dan.

Insulin degludek se specifično vezuje za receptor za humani insulin, što dovodi do ispoljavanja istog farmakološkog dejstva kao i humani insulin.

Dejstvo insulin degludeka na smanjenje koncentracije glukoze u krvi se zasniva na olakšanom preuzimanju glukoze zbog vezivanja insulina za receptore mišićnih i masnih ćelija, kao i istovremenoj inhibiciji otpuštanja glukoze iz jetre.

Liraglutid je analog glukagonu-sličnog peptida-1 (engl. Glucagon-Like Peptide-1, GLP-1) sa podudarnošću sekvence od 97% sa humanim GLP-1, koji se vezuje na GLP-1 receptor (GLP-1R) i aktivira ga. Nakon supkutane primene, profil produženog dejstva se zasniva na tri mehanizma: samo-asocijaciji, što dovodi do spore resorpcije; vezivanju za albumin; i većoj enzimskoj stabilnosti prema enzimima dipeptidil peptidazi IV (DPP-IV) i neutralnoj endopeptidazi (NEP), što rezultuje dugim poluvremenom eliminacije iz plazme.

Dejstvo liraglutida je posredovano specifičnom interakcijom sa GLP-1 receptorima i poboljšava regulaciju glikemije smanjenjem koncentracije glukoze u krvi natašte i nakon obroka. Liraglutid stimuliše izlučivanje insulina i smanjuje isuviše veliko izlučivanje glukagona, zavisno od koncentracije glukoze. Stoga, kada je koncentracija glukoze u krvi velika, stimuliše se izlučivanje insulina, a inhibira izlučivanje glukagona. Obratno, za vreme hipoglikemije, liraglutid smanjuje izlučivanje insulina, ali ne utiče na izlučivanje glukagona. Mehanizam smanjenja koncentracije glukoze u krvi takođe uključuje i minimalno odlaganje pražnjenja želuca.

Liraglutid smanjuje telesnu masu i telesno masno tkivo putem mehanizama koji uključuju smanjenje potrebe za jelom i energetskog unosa.

GLP-1 je fiziološki regulator apetita i unosa hrane, ali tačan mehanizam dejstva nije sasvim jasan. U studijama sprovedenim na životinjama, nakon periferne primene liraglutid se preuzima u specifičnim delovima mozga koji su uključeni u regulaciju apetita, gde liraglutid, putem specifične aktivacije GLP-1 receptora, pojačava ključne signale sitosti i smanjuje ključne signale gladi, čime dovodi do smanjenja telesne mase.

GLP-1 receptori su eksprimirani i na specifičnim mestima u srcu, vaskularnom sistemu, imunskom sistemu i bubrezima. U modelima ateroskleroze na miševima, liraglutid je sprečio progresiju plaka aorte i smanjio zapaljenje plaka. Dodatno, liraglutid je imao povoljan efekat na vrednosti lipida u plazmi. Liraglutid nije smanjio veličinu plaka kod već ustanovljenih plakova.

Farmakodinamska dejstva

Lek Xultophy ima stabilan farmakodinamski profil i trajanje dejstva koje odražava kombinaciju pojedinačnih profila dejstva insulin degludeka i liraglutida, što omogućava primenu leka Xultophy jednom dnevno, u bilo koje vreme dana, uz obrok ili bez njega. Lek Xultophy poboljšava regulaciju glikemije dugotrajnim smanjenjem koncentracije glukoze u plazmi natašte i postprandijalnih koncentracija glukoze nakon svih obroka.

Smanjenje postprandijalne koncentracije glukoze potvrđeno je četvorosatnim testom sa standardizovanim obrokom u pod-ispitivanju sprovedenom kod pacijenata sa hiperglikemijom nedovoljno regulisanom metforminom, samim ili u kombinaciji sa pioglitazonom. Lek Xultophy je smanjio odstupanje u postprandijalnim koncentracijama glukoze u plazmi (srednja vrednost tokom 4 sata) značajno više nego insulin degludek. Rezultati su bili slični za lek Xultophy i za liraglutid.

Klinička efikasnost i bezbednost

Bezbednost i efikasnost leka Xultophy ispitivane su u sedam randomizovanih, kontrolisanih ispitivanja faze 3 sa paralelnim grupama, u različitim populacijama ispitanika sa dijabetes melitusom tip 2, definisanim prema prethodnom antidijabetičkom lečenju. Uporedne terapije obuhvatale su bazalni insulin, lečenje agonistom GLP-1 receptora, placebo i bazal-bolus režim. Ispitivanja su trajala 26 nedelja, a između 199 i 833

pacijenata bilo je randomizovano u grupu koja je primala Xultophy. Jedno ispitivanje je dodatno produženo na 52 nedelje. U svim ispitivanjima, početna doza je primenjena u skladu sa odobrenim doziranjem i primenjen je režim titracije dva puta nedeljno za Xultophy (videti Tabelu 2). Isti algoritam titracije korišćen je i za bazalne insuline koji su primenjeni kao komparatori. U šest ispitivanja, Xultophy je ostvario klinički i statistički značajna poboljšanja regulacije glikemije u odnosu na komparatore, mereno vrednošću glikoziliranog hemoglobina A1c (HbA1c), dok je jedno ispitivanje pokazalo slično smanjenje vrednosti HbA1c u obe lečene grupe.

Tabela 2 Titracija leka Xultophy

*Samoodređivanje koncentracije glukoze u plazmi. U ispitivanju u kojem se Xultophy primenjivao kao dodatak derivatima sulfoniluree, ciljna vrednost iznosila je 4,0-6,0 mmol/L

• Regulacija glikemije

Dodatak oralnim lekovima za snižavanje nivoa glukoze

Dodavanjem leka Xultophy metforminu samom ili u kombinaciji sa pioglitazonom u 26-nedeljnom randomizovanom, kontrolisanom, otvorenom ispitivanju postignuto je da je 60,4% pacijenata na terapiji lekom Xultophy dostiglo ciljnu vrednost HbA1c <7% bez potvrđenih epizoda hipoglikemije nakon 26 nedelja lečenja. Taj procenat je bio značajno veći nego procenat koji je zapažen sa insulin degludekom (40,9%, odds ratio 2,28, p <0,0001), a sličan procentu koji je zapažen sa liraglutidom (57,7%, odds ratio 1,13, p=0,3184). Ključni rezultati ispitivanja navedeni su na Slici 1 i u Tabeli 3.

Stope potvrđenih hipoglikemija su bile niže sa lekom Xultophy nego sa insulin degludekom, bez obzira na regulaciju glikemije, videti Sliku 1. Stopa teške hipoglikemije, po pacijent-godini izloženosti (procenat pacijenata), definisana kao epizoda u kojoj je potrebna pomoć druge osobe, bila je 0,01 (2 pacijenta od 825) za lek Xultophy, 0,01 (2 pacijenta od 412) za insulin degludek i 0,00 (0 pacijenata od 412) za liraglutid. Udeo noćnih hipoglikemijskih događaja bio je sličan sa lekom Xultophy i insulin degludekom.

Pacijenti na terapiji lekom Xultophy ukupno su imali manje gastrointestinalnih neželjenih reakcija nego pacijenti lečeni liraglutidom. Razlog tome može biti sporije povećanje doze liraglutida kao jedne od aktivnih supstanci leka Xultophy tokom uvođenja terapije u poređenju sa primenom samog liraglutida.

Efikasnost i bezbednost leka Xultophy održale su se do 52 nedelje lečenja. Smanjenje HbA1c od početnih vrednosti do vrednosti nakon 52 nedelje bilo je 1,84% sa lekom Xultophy, uz procenjenu razliku u lečenju od

-0,65% u poređenju sa liraglutidom (p<0,0001) i -0,46% u poređenju sa insulin degludekom (p<0,0001). Telesna težina smanjila se za 0,4 kg, uz procenjenu razliku u lečenju između leka Xultophy i insulin degludeka od -2,80 kg (p<0,0001), a udeo potvrđene hipoglikemije ostao je 1,8 događaja po pacijent-godini izloženosti, čime je održano značajno smanjenje ukupnog rizika od potvrđene hipoglikemije u poređenju sa insulin degludekom.

IDegLira = Xultophy, IDeg = insulin degludek, Lira = liraglutid, PYE = pacijent-godina izloženosti (eng. patient year of exposure)

Slika 1 Srednja vrednost HbA1c (%) po nedelji terapije (levo) i stopa potvrđene hipoglikemije po pacijent-godini izloženosti u odnosu na srednju vrednost HbA1c (%) (desno) pacijenata sa dijabetes melitusom tip 2 koji su nedovoljno regulisani metforminom, samim ili u kombinaciji sa pioglitazonom

Lek Xultophy kao dodatak derivatu sulfoniluree, samom ili u kombinaciji sa metforminom, ispitan je u 26- nedeljnom randomizovanom, placebom kontrolisanom, dvostruko slepom ispitivanju. Ključni rezultati ispitivanja su navedeni na Slici 2 i u Tabeli 3.

IDegLira=Xultophy

Slika 2 Srednja vrednost HbA1c (%) po nedelji lečenja kod pacijenata sa dijabetes melitusom tip 2 koji su nedovoljno regulisani derivatom sulfoniluree, samim ili u kombinaciji sa metforminom

Stopa teške hipoglikemije po pacijent-godini izloženosti (procenat pacijenata) je bila 0,02 (2 pacijenta od 288) za lek Xultophy i 0,00 (0 pacijenata od 146) za placebo.

Tabela 3 Rezultati u 26. nedelji - Dodatak oralnim lekovima za smanjenje koncentracije glukoze

Početne vrednosti, vrednosti na kraju ispitivanja i vrednosti promene su dobijene metodom prenesene poslednje zabeležene vrednosti (engl. last observation carried forward). 95%-tni interval pouzdanosti naveden je u ‘[]’

*Potvrđena hipoglikemija definisana kao teška hipoglikemija (epizoda u kojoj je potrebna pomoć druge osobe) i/ili lakša hipoglikemija (koncentracija glukoze u plazmi <3,1 mmol/L bez obzira na simptome)

A Parametar praćenja sa potvrđenom superiornošću leka Xultophy u odnosu na komparator

B p<0,0001

C p<0,05

U otvorenom ispitivanju u kome su upoređivane efikasnost i bezbednost leka Xultophy i insulin glargina 100 jedinica/mL, oba kao dodatak SGLT2i ± OAD, Xultophy je bio superioran u smanjenju srednje HbA1c u odnosu na insulin glargin nakon 26 nedelja za 1,9% (od 8,2% do 6,3%) naspram 1,7% (od 8,4% do 6,7%) uz procenjenu razliku u lečenju od -0,36% [-0,50; -0,21]. U odnosu na početak ispitivanja, lek Xultophy je rezultirao nepromenjenom srednjom vrednošću telesne mase u poređenju sa srednjom vrednošću povećanja telesne mase od 2,0 kg kod pacijenata lečenih insulin glarginom (procenjena razlika u lečenju -1,92 kg [95% CI: -2,64; -1,19]). Procenat pacijenata koji su doživeli tešku hipoglikemiju ili simptomatsku hipoglikemiju potvrđenu merenjem glukoze u krvi iznosio je 12,9% u grupi koja je primala Xultophy i 19,5% u grupi koja je primala insulin glargin (procenjeni terapijski odnos lečenja iznosio je 0,42 [95% CI: 0,23; 0,75]. Na kraju ispitivanja srednja vrednost dnevne doze insulina iznosila je 36 jedinica za pacijente lečene lekom Xultophy i 54 jedinice za pacijente lečene insulin glarginom.

Prevođenje sa terapije agonistom GLP-1 receptora

Prevođenje sa terapije agonistom GLP-1 receptora na lek Xultophy u poređenju sa nepromenjenom terapijom agonistom GLP-1 receptora (doziranim kako je odobreno) ispitivane su u 26-nedeljnom randomizovanom, otvorenom ispitivanju kod pacijenata sa dijabetes melitusom tip 2 koji su nedovoljno regulisani agonistom GLP-1 receptora i metforminom, samim (74,2%) ili u kombinaciji sa pioglitazonom (2,5%), derivatom sulfoniluree (21,2%) ili oba ova leka (2,1%).

Ključni rezultati ispitivanja su navedeni na Slici 3 i u Tabeli 4.

IDegLira = Xultophy, GLP-1 RA = agonist GLP-1 receptora

Slika 3 Srednja vrednost HbA1c (%) po nedelji lečenja kod pacijenata sa dijabetes melitusom tip 2 koji nisu adekvatno regulisani agonistima GLP-1 receptora

Stopa teške hipoglikemije po pacijent-godini izloženosti (procenat pacijenata) bila je 0,01 (1 pacijent od 291) za lek Xultophy i 0,00 (0 pacijenata od 199) za agonist GLP-1 receptora.

Tabela 4 Rezultati u 26. nedelji - Prevođenje sa terapije agonistom GLP-1 receptora

Početne vrednosti, vrednosti na kraju ispitivanja i vrednosti promene su dobijene metodom prenesene poslednje zabeležene vrednosti (engl. last observation carried forward). 95%-tni interval pouzdanosti je naveden u ‘[]’

*Potvrđena hipoglikemija definisana kao teška hipoglikemija (epizoda u kojoj je potrebna pomoć druge osobe) i/ili lakša hipoglikemija (glukoza u plazmi <3,1 mmol/L bez obzira na simptome)

A Parametar praćenja sa potvrđenom superiornošću leka Xultophy u odnosu na komparator

B p<0,001

Prevođenje sa terapije bazalnim insulinom

Prevođenje pacijenata sa insulin glargina (100 jedinica/mL) na lek Xultophy ili intenziviranje lečenja insulin glarginom kod pacijenata kojima glikemija nije odgovarajuće regulisana insulin glarginom (20-50 jedinica) i metforminom ispitivalo se u 26-nedeljnom ispitivanju. Najveća dozvoljena doza u ispitivanju bila je 50 podeoka doze za Xultophy, dok za insulin glargin nije bila određena najveća doza. 54,3% pacijenata lečenih lekom Xultophy je dostiglo ciljnu vrednost HbA1c <7% bez potvrđenih epizoda hipoglikemije, u poređenju sa 29,4% pacijenata lečenih insulin glarginom (odds ratio 3,24, p<0,001).

Ključni rezultati ispitivanja navedeni su na Slici 4 i u Tabeli 5.

IDegLira = Xultophy, IGlar = insulin glargin

Slika 4 Srednja vrednost HbA1c (%) po nedelji lečenja kod pacijenata sa dijabetes melitusom tip 2 nedovoljno regulisanim insulin glarginom

Stopa teške hipoglikemije po pacijent-godini izloženosti (procenat pacijenata) je bila 0,00 (0 pacijenata od 278) za lek Xultophy i 0,01 (1 pacijent od 279) za insulin glargin. Stopa noćnih hipoglikemijskih događaja je bila značajno niža za lek Xultophy u poređenju sa insulin glarginom (procenjen terapijski odnos 0,17, p<0,001).

Drugo ispitivanje prevođenja sa bazalnog insulina na lek Xultophy ili insulin degludek bilo je 26-nedeljno randomizovano, dvostruko slepo ispitivanje sprovedeno kod pacijenata kod kojih glikemija nije adekvatno regulisana bazalnim insulinom (20-40 jedinica) i metforminom, samim ili u kombinaciji sa derivatom sulfoniluree/glinidima. Pri randomizaciji je prekinuto lečenje bazalnim insulinom i derivatom sulfoniluree/glinidima. Najveća dozvoljena doza bila je 50 podeoka doze za lek Xultophy i 50 jedinica za insulin degludek. 48,7% pacijenata koji su primali lek Xultophy postiglo je ciljnu vrednost HbA1c <7% bez potvrđenih epizoda hipoglikemije. To je bila značajno veća proporcija od one zapažene sa insulin degludekom (15,6%, odds ratio 5,57, p<0,0001). Ključni rezultati ispitivanja navedeni su na Slici 5 i u Tabeli 5.

IDegLira = Xultophy, IDeg = insulin degludek

Slika 5 Srednja vrednost HbA1c (%) po nedelji lečenja kod pacijenata sa dijabetes melitusom tip 2 nedovoljno regulisanim bazalnim insulinom

Stopa teške hipoglikemije po pacijent-godini izloženosti (procenat pacijenata) je bila 0,01 (1 pacijent od 199) za lek Xultophy i 0,00 (0 pacijenata od 199) za insulin degludek. Stopa noćnih hipoglikemijskih događaja je bila slična sa terapijom lekom Xultophy i terapijom insulin degludekom.

Tabela 5 Rezultati u 26. nedelji – Prevođenje sa bazalnog insulina

Početne vrednosti, vrednosti na kraju ispitivanja i vrednosti promene su dobijene metodom prenesene poslednje zabeležene vrednosti (engl. Last observation carried forward). 95%-tni interval pouzdanosti naveden je u ‘[]’

*Potvrđena hipoglikemija definisana kao teška hipoglikemija (epizoda u kojoj je potrebna pomoć druge osobe) i/ili lakša hipoglikemija (glukoza u plazmi <3,1 mmol/L bez obzira na simptome)

A Parametar praćenja sa potvrđenom superiornošću leka Xultophy u odnosu na komparator

B p<0,0001

C p<0,05

DSrednja vrednost doze insuln glargina pre ispitivanja je bila 32 jedinice

U kliničkom ispitivanju u trajanju od 26 nedelja, sprovedenom kod pacijenata sa dijabetes melitusom tip 2 koji nije adekvatno regulisan insulin glarginom i metforminom, u kome se ispitivalo lečenje lekom Xultophy u poređenju sa bazal-bolus režimom koji se sastojao od bazalnog insulina (insulin glargin od 100 jedinica/mL) u kombinaciji sa bolus insulinom (insulin aspart), zapaženo je slično smanjenje vrednosti HbA1c u obe lečene grupe (srednja vrednost iznosila je od 8,2% do 6,7% u obe grupe). U obe grupe je 66% do 67% pacijenata postiglo HbA1c < 7%. U odnosu na početak ispitivanja, kod pacijenata lečenih lekom Xultophy zabeleženo je srednje smanjenje telesne mase za 0,9 kg, a kod pacijenata lečenih bazal-bolus režimom srednje povećanje za 2,6 kg, tako da je procenjena razlika između lečenja iznosila -3,57 kg [95% CI: -4,19; -2,95]. Procenat pacijenata koji su doživeli tešku hipoglikemiju ili simptomatsku hipoglikemiju potvrđenu merenjem glukoze u krvi iznosio je 19,8% u grupi koja je primala Xultophy i 52,6% u grupi koja je primala bazal-bolus insulin, a procenjeni odnos stopa iznosio je 0,11 [95% CI: 0,08-0,17]. Ukupna dnevna doza insulina na kraju ispitivanja iznosila je 40 jedinica kod pacijenata lečenih lekom Xultophy, dok je kod pacijenata lečenih bazal-bolus režimom iznosila 84 jedinice (52 jedinice bazalnog insulina i 32 jedinice bolus insulina).

• Kardiovaskularna bezbednost

Nisu sprovedena ispitivanja kardiovaskularnih ishoda kod primene leka Xultophy. Liraglutid (lek Victoza®)

Kliničko ispitivanje LEADER (engl. Liraglutide Effect and Action in Diabetes Evaluation of Cardiovascular Outcome Results) bilo je multicentrično, placebo-kontrolisano, dvostruko slepo kliničko ispitivanje, u kome je 9340 pacijenata bilo randomizovano, pri čemu su primali liraglutid (4668) ili placebo (4672), oba kao dodatak standardnim terapijama za HbA1c i faktore kardiovaskularnog (KV) rizika. Podaci o primarnom ishodu ili vitalnom statusu na kraju ispitivanja bili su dostupni za 99,7% učesnika lečenih liraglutidom i 99,6% učesnika koji su primali placebo. Praćenje je trajalo najmanje 3,5 godina, a najviše 5 godina.

Ispitivana populacija uključivala je pacijente starosti od ≥65 godina (n=4329) i pacijente starosti od ≥75 godina (n=836) i pacijente sa blagim (n=3907), umerenim (n=1934) ili teškim (n=224) oštećenjem funkcije bubrega. Srednja vrednost starosti iznosila je 64 godine, a srednja vrednost indeksa telesne mase (BMI) iznosila je 32,5 kg/m2. Srednja vrednost trajanja dijabetesa iznosila je 12,8 godina.

Primarni parametar efikasnosti bilo je vreme od randomizacije do prvog ispoljavanja bilo kog velikog kardiovaskularnog neželjenog događaja (engl. Major Adverse Cardiovascular Events, MACE): smrti prouzrokovane KV događajem, infarkta miokarda bez smrtnog ishoda ili moždanog udara bez smrtnog ishoda. Liraglutid je bio superioran u prevenciji MACE događaja u odnosu na placebo (Slika 6).

FAS: skup svih podataka za analizu

CI: interval pouzdanosti

MACE: ozbiljan kardiovaskularni neželjeni događaj

%: udeo ispitanika sa događajem u procentima N: broj pacijenata

U korist liraglutida U korist placeba

Slika 6: Grafikon raspona pouzdanosti (engl. forest plot) za analize pojedinačnih vrsta kardiovaskularnih događaja – FAS populacija

Kod primene liraglutida kao dodatka standardnom lečenju primećeno je smanjenje HbA1c od početka ispitivanja do 36. meseca u odnosu na placebo (-1,16% prema -0,77%; procenjena razlika između lečenja: - 0,40% [-0,45; -0,34]).

Insulin degludek (lek Tresiba®)

DEVOTE studija podrazumevala je randomizovano, dvostruko slepo kliničko ispitivanje sa ciljem utvrđivanja događaja, medijane trajanja od 2 godine, u kome je upoređivana kardiovaskularna bezbednost insulin degludeka u odnosu na insulin glargin (100 jedinica/mL) kod 7637 pacijenata sa dijabetes melitusom tip 2 i visokim rizikom od kardiovaskularnih događaja.

U primarnoj analizi ocenjivalo se vreme od randomizovanja do prve pojave velikog kardiovaskularnog neželjenog događaja (engl. major adverse cardiovascular event, MACE) koji je obuhvatao 3 komponente – smrt zbog kardiovaskularnog uzroka, infarkt miokarda bez smrtnog ishoda i moždani udar bez smrtnog ishoda. Ispitivanje je bilo osmišljeno kao ispitivanje neinferiornosti kako bi se isključila unapred određena granica rizika od 1,3 za hazard ratio (HR) za MACE za insulin degludek u odnosu na insulin glargin.

Potvrđena je kardiovaskularna bezbednost insulin degludeka u odnosu na insulin glargin (HR 0,91 [0,78; 1,06]) (Slika 7).

Na početku ispitivanja, vrednost HbA1c iznosila je 8,4% u obe grupe, a nakon 2 godine 7,5% i za insulin degludek i za insulin glargin.

Primarna analiza (trokomponentni MACE)

Smrt zbog KV uzroka

Moždani udar bez smrtnog ishoda Infarkt miokarda bez smrtnog ishoda

Smrt zbog bilo kog uzroka

0,7

U korist insulin degludeka

U korist insulin glargina

N: Broj ispitanika sa prvim događajem tokom ispitivanja koji je potvrdio Komitet za ocenu događaja (engl. Event adjudication committee, EAC). %: Procenat ispitanika sa prvim događajem koji je potvrdio Komitet za ocenu događaja u odnosu na broj randomizovanih ispitanika. KV: kardiovaskularni. CI: 95% interval pouzdanosti.

Slika 7 Grafikon raspona pouzdanosti za analizu objedinjenih trokomponentnih MACE događaja i pojedinačnih kardiovaskularnih parametara praćenja u ispitivanju DEVOTE

• Lučenje insulina/funkcija beta-ćelija

Lek Xultophy poboljšava funkciju beta-ćelija u poređenju sa insulin degludekom, što je izmereno homeostatskim modelom za procenu funkcije beta-ćelija (eng. homeostasis model assessment for beta-cell function, HOMA-beta). Poboljšano lučenje insulina u poređenju sa insulin degludekom kao odgovor na test sa standardizovanim obrokom je dokazano kod 260 pacijenata sa dijabetes melitusom tip 2 nakon 52 nedelje lečenja. Nisu dostupni podaci za lečenje duže od 52 nedelje.

• Krvni pritisak

Kod pacijenata kod kojih glikemija nije dovoljno regulisana metforminom, samim ili u kombinaciji sa pioglitazonom, smanjenje srednjeg sistolnog krvnog pritiska je bilo za 1,8 mmHg kod terapije lekom Xultophy u poređenju sa smanjenjem od 0,7 mmHg kod terapije insulin degludekom, odnosno 2,7 mmHg kod terapije liraglutidom. Kod pacijenata kod kojih je glikemija nedovoljno regulisana derivatom sulfoniluree, samim ili u kombinaciji sa metforminom, smanjenje srednjeg sistolnog krvnog pritiska je bilo 3,5 mmHg kod terapije lekom Xultophy, a 3,2 mmHg u placebo grupi. Razlike nisu bile statistički značajne. U tri studije sa pacijentima kod kojih je glikemija nedovoljno regulisana bazalnim insulinom, smanjenje sistolnog krvnog pritiska je bilo za 5,4 mmHg kod terapije lekom Xultophy i 1,7 mmHg kod terapije insulin degludekom, sa statistički značajnom procenjenom razlikom u lečenju od -3,71 mmHg (p=0,0028), a smanjenje sistolnog krvnog pritiska je bilo za 3,7 mmHg kod terapije lekom Xultophy u poređenju sa 0,2 mmHg kod terapije insulin glarginom, sa statistički značajnom procenjenom razlikom u lečenju od -3,57 mmHg (p<0,001), odnosno sistolni krvni pritisak snižen je za 4,5 mmHg kod terapije lekom Xultophy i za 1,16 mmHg kod terapije insulin glarginom od 100 jedinica u kombinaciji sa insulin aspartom, što daje statistički značajnu procenjenu razliku između lečenja od -3,70 mmHg (p=0,0003).

Pedijatrijska populacija

Evropska agencija za lekove izuzela je od obaveze podnošenje rezultata ispitivanja leka Xultophy u svim podgrupama pedijatrijske populacije za lečenje dijabetes melitusa tip 2 (videti odeljak 4.2 za informacije o upotrebi u pedijatrijskoj populaciji).

Uopšteno, na farmakokinetiku insulin degludeka i liraglutida nije klinički značajno uticala njihova primena u obliku leka Xultophy u poređenju sa primenom posebnih injekcija insulin degludeka i liraglutida.

Sledeći podaci prikazuju farmakokinetička svojstva leka Xultophy, osim ako nije navedeno da se prikazani podaci odnose na primenu samog insulin degludeka ili samog liraglutida.

Resorpcija

Ukupna izloženost insulin degludeku nakon primene leka Xultophy je bila ekvivalentna onoj nakon primene samog insulin degludeka, dok je vrednost Cmax bila za 12% veća. Ukupna izloženost liraglutidu nakon primene leka Xultophy je bila ekvivalentna onoj nakon primene samog liraglutida, dok je vrednost Cmax bila za 23% manja. Razlike se ne smatraju klinički značajnim, jer je lek Xultophy uveden i titriran prema individualnim ciljnim vrednostima glukoze u krvi za svakog pacijenta pojedinačno.

Na osnovu populacione farmakokinetičke analize, izloženost insulin degludeku i liraglutidu se povećavala proporcionalno dozi leka Xultophy unutar celog raspona doza.

Farmakokinetički profil leka Xultophy je u skladu sa doziranjem jednom dnevno, a koncentracija insulin degludeka i liraglutida u stanju dinamičke ravnoteže se dostiže nakon 2-3 dana svakodnevne primene.

Distribucija

Insulin degludek i liraglutid se u velikoj meri vezuju za proteine plazme (> 99%, odnosno > 98%). Biotransformacija

Insulin degludek

Razgradnja insulin degludeka je slična razgradnji humanog insulina; svi nastali metaboliti su neaktivni.

Liraglutid

Tokom 24 sata nakon primene jedne doze radioaktivno obeleženog [3H]-liraglutida kod zdravih ispitanika, glavna supstanca u plazmi je bio nepromenjeni liraglutid. Otkrivena su dva manja metabolita u plazmi (≤9% i ≤5% ukupne izloženosti plazme radioaktivnosti). Liraglutid se metaboliše na sličan način kao i veliki proteini, a nije utvrđen nijedan specifičan organ kao glavni put eliminacije.

Eliminacija

Poluvreme insulin degludeka iznosi približno 25 sati, a poluvreme liraglutida približno 13 sati. Posebne populacije

Stariji pacijenti

Prema rezultatima populacione farmakokinetičke analize koja je obuhvatila odrasle pacijente starosti do 83 godine lečene lekom Xultophy, godine nisu imale klinički značajan uticaj na farmakokinetiku leka Xultophy.

Pol

Prema rezultatima populacione farmakokinetičke analize, pol nije imao klinički značajan uticaj na farmakokinetiku leka Xultophy.

Etničko poreklo

Prema rezultatima populacione farmakokinetičke analize koja je obuhvatila pacijente bele i crne rase, indijskog, azijskog i hispanskog porekla, etničko poreklo nije imalo klinički značajan uticaj na farmakokinetiku leka Xultophy.

Oštećenje funkcije bubrega Insulin degludek

Ne postoje razlike u farmakokinetici insulin degludeka između zdravih ispitanika i pacijenata sa oštećenjem funkcije bubrega.

Liraglutid

Izloženost liraglutidu je bila smanjena kod pacijenata sa oštećenjem funkcije bubrega u poređenju sa osobama sa očuvanom funkcijom bubrega. Izloženost liraglutidu je bila smanjena za 33%, 14%, 27% i 26% kod pacijenata sa blažim (klirens kreatinina, CrCl 50-80 mL/min), umerenim (CrCl 30-50 mL/min) i teškim (CrCl < 30 mL/min) oštećenjem funkcije bubrega, odnosno u završnom stadijumu bolesti bubrega gde je potrebna dijaliza.

Slično tome, u kliničkoj studiji u trajanju od 26 nedelja, pacijenti sa dijabetes melitusom tip 2 i umerenim oštećenjem funkcije bubrega (CrCl 30-59 mL/min) su imali za 26% manju izloženost liraglutidu u poređenju sa posebnom studijom koja je uključivala pacijente sa dijabetes melitusom tip 2 sa očuvanom funkcijom bubrega ili sa blagim oštećenjem funkcije bubrega.

Oštećenje funkcije jetre Insulin degludek

Ne postoje razlike u farmakokinetici insulin degludeka između zdravih ispitanika i pacijenata sa oštećenjem funkcije jetre.

Liraglutid

Farmakokinetika liraglutida je procenjivana kod pacijenata sa različitim stepenom oštećenja funkcije jetre u ispitivanju sa jednom dozom leka. U poređenju sa zdravim pacijentima, izloženost liraglutidu je bila smanjena za 13-23% kod ispitanika sa blagim do umerenim oštećenjem funkcije jetre. Ta izloženost je bila značajno manja (44%) kod pacijenata sa teškim oštećenjem funkcije jetre (Child Pugh skor >9).

Pedijatrijska populacija

Nisu sprovedena ispitivanja sa lekom Xultophy kod dece i adolescenata mlađih od 18 godina.

Pretklinički razvojni program za kombinaciju insulin degludek/liraglutid je uključivao osnovna ispitivanja toksičnosti kombinacije u trajanju do 90 dana u samo jednoj relevantnoj vrsti (Wistar pacovi), kako bi podržao klinički razvojni program. Lokalna podnošljivost je ispitivana kod kunića i svinja.

Pretklinički podaci o bezbednosti primene nisu ukazali na poseban rizik za bezbednost kod ljudi na osnovu ispitivanja toksičnosti ponovljenih doza.

Lokalne reakcije tkiva u dva ispitivanja sprovedena na kunićima i svinjama su bile ograničene na blage zapaljenske reakcije.

Nisu sprovedena ispitivanja sa kombinacijom insulin degludek/liraglutid u cilju procene karcinogenosti, mutagenosti ili poremećaja plodnosti. Sledeći podaci se temelje na ispitivanjima sa insulin degludekom i liraglutidom pojedinačno.

Insulin degludek

Pretklinički podaci ne ukazuju na poseban rizik za bezbednost ljudi na osnovu ispitivanja bezbednosne farmakologije, toksičnosti ponovljenih doza, karcinogenog potencijala i reproduktivne toksičnosti.

Odnos mitogenog i metaboličkog potencijala insulin degludeka nije promenjen u poređenju sa onim za humani insulin.

Liraglutid

Pretklinički podaci ne ukazuju na posebnu opasnost za ljude na osnovu konvencionalnih ispitivanja bezbednosne farmakologije, toksičnosti ponovljenih doza ili genotoksičnosti. Nesmrtonosni tumori C-ćelija tireoidne žlezde su uočeni u 2-godišnjim ispitivanjima karcinogenosti kod pacova i miševa. Najveća doza bez štetnog dejstva (eng. no observed adverse effect level, NOAEL) kod pacova nije uočena. Ovi tumori nisu uočeni kod majmuna lečenih tokom 20 meseci. Ovi nalazi kod glodara su uzrokovani negenotoksičnim, specifičnim mehanizmom posredovanim GLP-1 receptorom, na koji su glodari posebno osetljivi. Važnost tih nalaza za ljude je verovatno mala, ali se ne može u potpunosti isključiti. Nisu nađeni nikakvi drugi tumori povezani sa terapijom.

Ispitivanja sprovedena na životinjama nisu ukazala na direktna štetna dejstva na plodnost osim blago povećane stope rane smrti embriona pri najvećoj dozi. Doziranje liraglutida tokom srednjeg gestacionog perioda je uzrokovalo smanjenje majčine mase i fetalnog rasta, uz dvosmislena dejstva na rebra kod pacova i skeletne promene kod kunića. Neonatalni rast je bio smanjen kod pacova tokom izloženosti liraglutidu i to se zadržalo tokom razdoblja nakon odvikavanja od sisanja u grupi koja je primala velike doze leka. Nije poznato da li je smanjeni rast mladunaca uzrokovan smanjenim unosom mleka zbog direktnog dejstva GLP- 1 ili smanjenom majčinom proizvodnjom mleka zbog smanjenog unosa kalorija.

Glicerol Fenol

Cink-acetat

Hlorovodonična kiselina (za podešavanje pH) Natrijum-hidroksid (za podešavanje pH) Voda za injekcije

Supstance dodate leku Xultophy mogu izazvati razgradnju aktivnih supstanci. Lek Xultophy se ne sme dodavati u infuzione tečnosti.

Ovaj lek se ne sme mešati sa drugim lekovima.

Rok upotrebe leka: 2 godine.

Nakon prvog otvaranja, lek se može čuvati najviše 21 dan na temperaturi do 30ºC. Lek treba odbaciti 21. dana nakon prvog otvaranja.

Pre prvog otvaranja: čuvati u frižideru (2ºC – 8ºC). Držati dalje od elementa za zamrzavanje. Ne zamrzavati. Napunjen injekcioni pen čuvati sa zatvaračem radi zaštite od svetlosti.

Nakon prvog otvaranja: čuvati na temperaturi do 30ºC ili čuvati u frižideru (2ºC – 8ºC). Ne zamrzavati. Napunjen injekcioni pen čuvati sa zatvaračem radi zaštite od svetlosti.

Za uslove čuvanja nakon prvog otvaranja leka, videti odeljak 6.3.

3 mL rastvora u ulošku (staklo tip I) sa klipom (halobutil) i čepom (halobutil/poliizopren) nalazi se u višedoznom napunjenom injekcionom penu izrađenom od polipropilena, polikarbonata i akrilonitrilbutadienstirena, koji se nakon što se potroši baca.

Spoljnje pakovanje leka je složiva kartonska kutija u kojoj se nalazi 5 napunjenih injekcionih penova (5 x 3 mL) i Uputstvo za lek.

Napunjen injekcioni pen je namenjen za upotrebu sa NovoTwist® ili NovoFine® iglama za injekciju dužine do 8 mm i ne tanjim od 32G.

Napunjen injekcioni pen je namenjen za upotrebu isključivo jedne osobe. Lek Xultophy se ne sme primeniti ako rastvor nije bistar i bezbojan.

Lek Xultophy koji je bio zamrznut se ne sme primeniti.

Pre svake primene uvek se mora postaviti nova igla. Ista igla se ne sme ponovo upotrebiti. Nakon svake primene injekcije, pacijent treba da odbaci iglu.

U slučaju začepljenja igle, pacijenti moraju da postupaju po instrukcijama za upotrebu navedenim u Uputstvu za lek.

Svu neiskorišćenu količinu leka ili otpadnog materijala nakon njegove upotrebe treba ukloniti, u skladu sa važećim propisima.

Za detaljnije uputstvo za upotrebu, videti Uputstvo za lek.

Lek Xultophy se koristi za poboljšanje vrednosti glukoze (šećera) u krvi kod odraslih pacijenata sa šećernom bolešću tipa 2 (diabetes mellitus tip 2). Šećernu bolest imate jer Vaše telo:

• ne stvara dovoljno insulina za regulaciju vrednosti šećera u krvi ili
• ne može ispravno da iskoristi insulin.

Kako deluje lek Xultophy

Lek Xultophy sadrži dve aktivne supstance koje pomažu Vašem telu da reguliše vrednost šećera u krvi:

• insulin degludek – dugodelujući bazalni insulin koji snižava vrednost šećera u krvi
• liraglutid – ‘GLP-1 analog’ koji pomaže Vašem telu da stvori više insulina tokom obroka i smanji količinu šećera koji stvara Vaše telo.

Lek Xultophy i oralni lekovi za lečenje dijabetesa

Xultophy se koristi u kombinaciji sa lekovima za lečenje dijabetesa za oralnu upotrebu (kao što su metformin, pioglitazon i lekovi iz grupe derivati sulfoniluree). Propisuje se kada navedeni lekovi (korišćeni sami ili u kombinaciji sa GLP-1 terapijom ili sa bazalnim insulinom) nisu dovoljni za regulaciju vrednosti šećera u krvi.

Ukoliko koristite GLP-1 terapiju

Morate prekinuti lečenje agonistima GLP-1 receptora pre nego što započnete primenu leka Xultophy.

Ukoliko koristite insulin

Morate prekinuti lečenje insulinom pre nego što započnete primenu leka Xultophy.

• ukoliko ste alergični (preosetljivi) na insulin degludek ili liraglutid ili na bilo koju od pomoćnih supstanci ovog leka (navedene u odeljku 6).

Upozorenja i mere opreza

Razgovarajte sa svojim lekarom, farmaceutom ili medicinskom sestrom pre nego što primenite lek Xultophy.

• Ukoliko takođe uzimate kao terapiju derivate sulfoniluree (kao što su glimepirid ili glibenklamid), Vaš lekar Vam može reći da smanjite dozu derivata sulfoniluree u zavisnosti od vrednosti šećera u krvi.
• Lek Xultophy ne treba da primenjujete ako imate dijabetes melitus tip 1 ili ‘ketoacidozu’ (stanje kod koga dolazi do nagomilavanja kiseline u krvi).
• Primena leka Xultophy se ne preporučuje kod pacijenata sa zapaljenskim oboljenjem creva ili odloženim pražnjenjem želuca (dijabetesna gastropareza).

Kada primenjujete lek Xultophy, posebno vodite računa o sledećem:

• mala vrednost šećera u krvi (hipoglikemija) – ako je vrednost šećera u Vašoj krvi mala, sledite uputstvo opisano u odeljku 4 „Mala vrednost šećera u krvi (hipoglikemija)“.
• velika vrednost šećera u krvi (hiperglikemija) – ako je vrednost šećera u Vašoj krvi velika, sledite uputstvo opisano u odeljku 4 „Velika vrednost šećera u krvi (hiperglikemija)“.
• Uverite se da upotrebljavate pravi lek – uvek proverite oznake na penu pre svakog ubrizgavanja kako biste izbegli slučajnu zamenu leka Xultophy drugim lekovima.

Važne stvari koje morate da znate pre nego što primenite ovaj lek:

Obavestite svog lekara:

• ukoliko imate probleme sa očima. Brzo poboljšanje regulacije vrednosti šećera u krvi može dovesti do privremenog pogoršanja problema sa očima dijabetičara. Dugotrajno poboljšanje regulacije vrednosti šećera u krvi može ublažiti probleme sa očima;
• ukoliko imate ili ste nekada imali oboljenje štitaste žlezde.

Važne stvari koje morate da znate dok primenjujete ovaj lek:

• ukoliko imate neprekidan, intenzivan bol u stomaku, obavestite svog lekara – to bi mogao da bude znak zapaljenja gušterače (akutni pankreatitis);
• dehidratacija (gubitak tečnosti iz organizma) se može javiti u slučaju mučnine ili povraćanja ili ukoliko imate proliv – važno je da pijete puno tečnosti kako biste sprečili dehidrataciju.

Promene na koži na mestu primene injekcije

Mesto primene injekcije treba kružno menjati kako bi se sprečile promene potkožnog masnog tkiva, kao što su zadebljana koža, naborana (smežurana) koža ili kvržice ispod kože. Može se dogoditi da insulin ne ispolji dobro svoje dejstvo ukoliko se injekcija primeni u područje sa kvržicama, naborima ili zadebljanjima (videti odeljak 3 „Kako se primenjuje lek Xultophy“). Obavestite Vašeg lekara ukoliko primetite bilo kakve promene na koži na mestu primene injekcije. Pre nego što promenite mesto primene injekcije obavestite Vašeg lekara ukoliko trenutno primenjujete injekciju na područja sa promenama. Možda će Vam Vaš lekar savetovati da pažljivije pratite vrednost šećera u krvi i da prilagodite dozu insulina ili drugih lekova za lečenje dijabetesa.

Deca i adolescenti

Nemojte primenjivati ovaj lek deci ili adolescentima. Nema iskustva u primeni leka Xultophy kod dece i adolescenata mlađih od 18 godina.

Drugi lekovi i lek Xultophy

Obavestite Vašeg lekara, farmaceuta ili medicinsku sestru ukoliko uzimate, donedavno ste uzimali ili ćete možda uzimati bilo koje druge lekove. Neki lekovi utiču na vrednost šećera u krvi – ovo može značiti da je potrebno promeniti Vašu dozu leka Xultophy.

U nastavku su navedeni najčešći lekovi koji mogu uticati na Vaše lečenje lekom Xultophy.

Vrednost šećera u Vašoj krvi može se smanjiti ako uzimate:

• druge lekove za lečenje dijabetesa (tablete ili injekcije);
• sulfonamide – koriste se za lečenje infekcija;
• anaboličke steroide – kao što je testosteron;
• beta-blokatore – koriste se za lečenje visokog krvnog pritiska. Oni mogu da otežaju prepoznavanje znakova upozorenja na malu koncentraciju šećera u krvi (videti odeljak 4 „Upozoravajući znaci male koncentracije šećera u krvi – oni se mogu javiti iznenada“);
• acetilsalicilnu kiselinu (i lekove koji se nazivaju „salicilati“) – koristi se za ublažavanje bolova i lečenje blago povišene temperature;
• inhibitore monoamino-oksidaze (MAO inhibitore) – koriste se za lečenje depresije;
• inhibitore angiotenzin konvertujućeg enzima (ACE inhibitore) – za lečenje nekih oboljenja srca ili visokog krvnog pritiska.

Vrednost šećera u Vašoj krvi se može povećati ako uzimate:

• danazol – lek koji utiče na ovulaciju;
• oralne kontraceptive – tablete za sprečavanje začeća;
• tireoidne hormone – za lečenje problema sa štitastom žlezdom;
• hormon rasta – za lečenje nedostatka hormona rasta;
• lekovi koji se nazivaju „glukokortikoidi“ kao što je kortizon – koriste se za lečenje zapaljenja;
• lekovi koji se nazivaju „simpatomimetici“ kao što su epinefrin (adrenalin), salbutamol ili terbutalin – koriste se za lečenje astme;
• lekovi koji se koriste za izbacivanje viška vode iz organizma koji se nazivaju „tiazidi“ – za lečenje visokog krvnog pritiska ili ukoliko Vam se u organizmu zadržava previše vode (nakupljanje vode).

Oktreotid i lanreotid – koriste se za lečenje akromegalije (redak poremećaj koji karakteriše višak hormona rasta). Oni mogu da povećaju ili da smanje vrednost šećera u Vašoj krvi.

Pioglitazon – oralni antidijabetik koji se koristi za lečenje šećerne bolesti tip 2. Kod nekih pacijenata sa dugotrajnim dijabetes melitusom tip 2 i srčanim oboljenjem ili prethodnim moždanim udarom, koji su bili lečeni pioglitazonom i insulinom, došlo je do razvoja srčane insuficijencije (slabosti). Odmah obavestite Vašeg lekara ukoliko se jave znaci srčane insuficijencije, kao što su neuobičajeni nedostatak vazduha, naglo povećanje telesne mase ili lokalizovani otoci (edemi).

Varfarin ili drugi lekovi za razređivanje krvi – lekovi koji se koriste za sprečavaje zgrušavanja krvi. Obavestite svog lekara ako uzimate varfarin ili druge lekove protiv zgrušavanja krvi, jer će možda biti potrebne učestalije analize krvi kako bi se odredila sposobnost zgrušavanja krvi (određivanje Internacionalnog normalizovanog odnosa ili INR analiza).

Primena leka Xultophy sa alkoholom

Ako konzumirate alkohol, Vaša potreba za lekom Xultophy se može promeniti. Vrednost šećera u Vašoj krvi se može povećati ili smanjiti. Stoga bi trebalo pratiti vrednost šećera u krvi češće nego što je to uobičajeno.

Trudnoća i dojenje

Nemojte koristiti lek Xultophy ukoliko ste trudni ili planirate trudnoću. Obratite se Vašem lekaru za savet ukoliko ste trudni, mislite da ste trudni ili planirate trudnoću. Nije poznato da li lek Xultophy utiče na bebu.

Nemojte primenjivati lek Xultophy ukoliko dojite. Nije poznato da li lek Xultophy prelazi u majčino mleko.

Upravljanje vozilima i rukovanje mašinama

Pojava male ili velike vrednosti šećera u krvi može uticati na sposobnost upravljanja vozilima ili rukovanja alatima ili mašinama. Ako je vrednost šećera u Vašoj krvi mala ili velika, to se može odraziti na Vašu sposobnost koncentracije ili reagovanja. Ovo može biti opasno po Vas, ali i druge. Konsultujte svog lekara da li treba da upravljate vozilima ako:

• često imate malu vrednost šećera u krvi
• teško prepoznajete znake male vrednosti šećera u krvi.

Lek Xultophy sadrži natrijum

Lek Xultophy sadrži manje od 1 mmol (23 mg) natrijuma po dozi, odnosno suštinski je „bez natrijuma“.

Uvek primenjujte ovaj lek tačno onako kako Vam je to objasnio Vaš lekar. Ukoliko niste sigurni, proverite sa Vašim lekarom, farmaceutom ili medicinskom sestrom.

Ukoliko ste slepi ili slabovidi i ne možete da očitate brojač doza na penu, nemojte koristiti ovaj proizvod bez pomoći druge osobe. Obratite se za pomoć osobi sa očuvanim vidom koja je obučena za korišćenje pena leka Xultophy.

Vaš lekar će Vam reći:

• koliko leka Xultophy će Vam biti potrebno svakog dana
• kada da proverite vrednost šećera u Vašoj krvi
• kako da prilagodite doziranje.

Lek Xultophy se primenjuje u doznim podeocima. Brojač doze na penu pokazuje broj doznih podeljaka.

Vreme doziranja

• Lek Xultophy primenjujte jednom dnevno svakog dana, po mogućstvu u isto vreme svakog dana. Odaberite vreme u toku dana kada Vam najviše odgovara.
• U slučajevima kada primena leka Xultophy nije moguća u uobičajeno vreme, on se može primeniti u drugo doba dana. Postarajte se da vremenski razmak između doza bude najmanje 8 sati.
• Lek Xultophy možete primeniti nezavisno od obroka.
• Uvek sledite savete Vašeg lekara u vezi sa dozom i prilagođavanjem doze.
• Ukoliko želite da promenite Vaš uobičajeni režim ishrane, prvo se obratite Vašem lekaru, farmaceutu ili medicinskoj sestri, jer promena u režimu ishrane može promeniti Vašu potrebu za lekom Xultophy.

Kako rukovati sa lekom Xultophy

Xultophy je napunjen injekcioni pen sa mogućnošću odabiranja doze.

• Lek Xultophy se primenjuje u doznim podeocima. Brojač doze na penu pokazuje broj doznih podeljaka.
• Jedan dozni podeljak sadrži 1 jedinicu insulin degludeka i 0,036 mg liraglutida.
• Najveća dnevna doza leka Xultophy je 50 doznih podeljaka (50 jedinica insulin degludeka i 1,8 mg liraglutida).

Pažljivo pročitajte „Uputstva za upotrebu” koja se nalaze na drugoj strani ovog Uputstva za lek i koristite pen kako je opisano.

Uvek proverite oznake na nalepnici pena pre primene leka kako biste se uverili da koristite odgovarajući pen.

Kako da primenite lek

Pre nego što prvi put primenite lek Xultophy, Vaš lekar ili medicinska sestra će Vam pokazati kako da primenite injekciju.

• Lek Xultophy se primenjuje potkožnom (supkutanom) injekcijom. Ne sme se primenjivati injekcija u venu ili mišić.
• Najbolja mesta da sebi primenite injekciju su prednji deo butina, nadlaktica ili prednji deo stomaka (abdomen).
• Svakodnevno menjajte mesto primene u okviru predela davanja kako biste smanjili rizik za stvaranje gromuljica i udubljenja na koži (vidite odeljak 4).
• Uvek upotrebite novu iglu za svaku primenu injekcije. Ponovna upotreba iste igle može povećati rizik od začepljenja igle, što može dovesti do primene netačne doze. Nakon svake primene iglu uklonite na bezbedan način.
• Nemojte špricem izvlačiti rastvor iz pena kako ne bi došlo do grešaka pri doziranju i mogućeg predoziranja.

Detaljna uputstva za upotrebu se nalaze na drugoj strani ovog uputstva.

Nemojte primenjivati lek Xultophy

• Ako je pen oštećen ili ako nije bio ispravno čuvan (vidite odeljak 5).
• Ako tečnost koju možete videti kroz prozor na skali za očitavanje pena nije bistra i bezbojna.

Primena kod starijih pacijenata (65 godina ili stariji)

Lek Xultophy se može primenjivati kod starijih pacijenata, ali ako ste stariji možda može biti potrebno češće proveravanje vrednosti šećera u krvi. Razgovarajte sa svojim lekarom o promeni doze.

Ako imate oštećenje funkcije bubrega ili jetre

Ako imate probleme sa bubrezima ili jetrom može biti potrebno da češće proveravate vrednost šećera u krvi. Razgovarajte sa svojim lekarom o promeni doze.

Ako ste primenili više leka Xultophy nego što treba

Ako primenite više leka Xultophy nego što je potrebno, vrednost šećera u Vašoj krvi može postati mala (hipoglikemija) ili možete osetiti mučninu ili povraćanje. Ukoliko vrednost šećera u krvi postane mala, vidite savet u odeljku 4 „Mala vrednost šećera u krvi (hipoglikemija)“.

Ako ste zaboravili da primenite lek Xultophy

Ako zaboravite da primenite dozu, primenite propuštenu dozu čim ustanovite propust, vodeći računa da vremenski razmak između primena doza bude najmanje 8 sati. Ako ustanovite da ste propustili Vašu prethodnu dozu u vreme kada treba da primenite redovnu narednu dozu, nemojte primenjivati duplu dozu.

Ako naglo prestanete da primenjujete lek Xultophy

Ne prekidajte primenu leka Xultophy bez prethodnog savetovanja sa lekarom. Ako prestanete sa primenom leka Xultophy, to može dovesti do veoma velikih vrednosti šećera u krvi, vidite savet u odeljku 4 „Velika vrednost šećera u krvi (hiperglikemija)“.

Ako imate dodatnih pitanja o primeni ovog leka, obratite se svom lekaru, farmaceutu ili medicinskoj sestri.

Kao i svi lekovi, ovaj lek može da prouzrokuje neželjena dejstva, iako ona ne moraju da se jave kod svih pacijenata koji uzimaju ovaj lek.

Sledeća ozbiljna neželjena dejstva mogu se javiti kod primene ovog leka:

• Mala vrednost šećera u krvi (veoma česta neželjena dejstva: mogu da se jave kod više od 1 na 10 pacijenata koji uzimaju lek).

Ukoliko vrednost šećera u Vašoj krvi postane mala, možete izgubiti svest (onesvestiti se). Ozbiljna hipoglikemija može izazvati oštećenje mozga i može biti po život ugrožavajuća. Ukoliko imate znake male vrednosti šećera u krvi, odmah preduzmite mere kako biste povećali vrednost šećera u Vašoj krvi. Videti savet pod „Mala vrednost šećera u krvi (hipoglikemija)“ naveden u nastavku ovog odeljka.

• Ozbiljna alergijska reakcija (anafilaktička reakcija) (nepoznata učestalost: ne može se proceniti na osnovu dostupnih podataka).

Ukoliko imate ozbiljnu alergijsku reakciju na bilo koju od supstanci leka Xultophy, prekinite sa primenom leka Xultophy i odmah potražite pomoć lekara. Znaci ozbiljne alergijske reakcije su:

• širenje lokalnih reakcija na druge delove tela
• iznenada se osećate loše i znojite se
• osećate teškoće pri disanju
• osećate ubrzano lupanje srca ili vrtoglavicu.

Promene na koži na mestu primene injekcije: Ukoliko primenjujete injekciju insulina na isto mesto, masno tkivo može da se smanji (lipoatrofija) ili poveća (lipohipertrofija) (mogu da se jave kod najviše 1 na 100 pacijenata koji uzimaju lek). Potkožne kvržice mogu biti uzrokovane i nakupljanjem proteina, koji se naziva amiloid (kutana amiloidoza; nije poznato koliko često se javlja). Može se dogoditi da insulin ne ispolji dobro svoje dejstvo ukoliko se primeni u područje sa kvržicama, naborima ili zadebljanjima. Svaki put promenite mesto primene injekcije kako bi se sprečile ove promene na koži.

Ostala neželjena dejstva uključuju:

Česta (mogu da se jave kod najviše 1 na 10 pacijenata koji uzimaju lek)

• Smanjen apetit, mučnina ili povraćanje, proliv, zatvor, otežano varenje (dispepsija), zapaljenje sluzokože želuca (gastritis), bol u stomaku, gorušica ili nadimanje – obično prolaze nakon nekoliko dana ili nedelja.
• Reakcije na mestu primene injekcije. Znaci mogu uključivati: modrice, krvarenje, bol, crvenilo, osip, otok ili svrab – ove reakcije obično nestaju nakon nekoliko dana. Ukoliko ne nestanu nakon nekoliko nedelja obratite se Vašem lekaru. Ukoliko ove reakcije postanu ozbiljnije prirode, prekinite sa primenom leka Xultophy i odmah se obratite lekaru.
• Povećana vrednost enzima pankreasa, kao što su lipaza i amilaza.

Povremena (mogu da se jave kod najviše 1 na 100 pacijenata koji uzimaju lek)

• Koprivnjača (crvene izbočine na koži, ponekad praćene svrabom).
• Alergijske reakcije (preosetljivost) kao što su osip, svrab i oticanje lica.
• Dehidratacija (gubitak tečnosti iz organizma) – važno je uzimati velike količine tečnosti kako bi se sprečila dehidratacija.
• Podrigivanje (eruktacija) i nadutost (flatulencija).
• Osip.
• Svrab.
• Ubrzani puls.
• Kamen u žuči.
• Zapaljenje žučne kese.

Nepoznata učestalost (ne može se proceniti na osnovu dostupnih podataka)

• Zapaljenje gušterače (pankreatitis).
• Otoci oko zglobova ruku ili nogu (periferni edem) – kada prvi put počnete sa primenom leka, u Vašem organizmu se može zadržavati više vode nego što bi trebalo. Ovo uzrokuje otoke oko Vaših članaka i drugih zglobova. Ovo je obično kratkotrajno.

Opšta dejstva u lečenju dijabetesa

• Mala vrednost šećera u krvi (hipoglikemija)

Mala vrednost šećera u krvi se može javiti ako:

• konzumirate alkohol
• ste fizički aktivni više nego uobičajeno
• jedete premalo ili propustite obrok
• koristite previše leka Xultophy.

Upozoravajući znaci malih vrednosti šećera u krvi – oni se mogu javiti iznenada

Glavobolja, nerazgovetan govor, ubrzani otkucaji srca, hladan znoj, hladna, bleda koža, mučnina, osećaj izrazite gladi, drhtanje, osećaj nervoze ili zabrinutosti, osećaj neuobičajenog zamora, slabosti i pospanosti ili zbunjenosti, teškoće u koncentraciji, kratkotrajne promene vida.

Šta učiniti ako osetite malu vrednost šećera u krvi:

• Uzmite glukozu u tabletama ili drugu užinu bogatu šećerom, kao što su slatkiši, keks ili voćni sok (uvek sa sobom nosite, za svaki slučaj, glukozu u tabletama ili užinu bogatu šećerom).
• Izmerite vrednost šećera u Vašoj krvi ukoliko ste u mogućnosti i odmorite se. Može biti potrebno više od jednog merenja vrednosti šećera u krvi. To je zbog toga jer se vrednost šećera u krvi možda neće odmah poboljšati.
• Sačekajte dok znaci male vrednosti šećera u krvi ne nestanu ili dok se vrednost šećera u Vašoj krvi ne ustali. Potom nastavite sa uobičajenom primenom leka.

Šta druge osobe treba da preduzmu ako se onesvestite:

Recite svima sa kojima provodite vreme da imate šećernu bolest (dijabetes). Objasnite im šta se može dogoditi ukoliko vrednost šećera u Vašoj krvi postane mala, uključujući i rizik da se onesvestite.

Objasnite im da, ukoliko se onesvestite, oni moraju:

• da Vas okrenu na bok
• odmah potraže medicinsku pomoć
• da Vam ne daju bilo kakvu hranu ili piće – jer se možete ugušiti.

Iz nesvesti se možete brže oporaviti pomoću injekcije glukagona. Injekciju može dati samo neko ko zna kako da je primeni.

• Ako Vam je primenjen glukagon, biće Vam potreban šećer ili slatka užina čim se osvestite.
• Ako ne reagujete na primenu injekcije glukagona, morate se lečiti u bolnici.
• Ako se težak oblik male vrednosti šećera u krvi ne leči tokom vremena, može dovesti do oštećenja mozga. Ovo može biti kratkotrajno ili dugotrajno. Može čak izazvati i smrt.

Porazgovarajte sa Vašim lekarom:

• ako je vrednost šećera u Vašoj krvi postala tako mala da ste izgubili svest
• ako ste primili injekciju glukagona
• ako ste u skorije vreme nekoliko puta imali malu vrednost šećera u krvi.

Ovo je iz razloga što doziranje leka Xultophy, ishranu ili fizičku aktivnost možda treba promeniti.

• Velika vrednost šećera u krvi (hiperglikemija)

Velika vrednost šećera u krvi se može javiti ako:

• konzumirate alkohol
• ste fizički aktivni manje nego uobičajeno
• jedete više nego uobičajeno
• dobijete infekciju ili povišenu telesnu temperaturu
• niste primenili dovoljno leka Xultophy, primenjujete manje leka Xultophy nego što Vam je potrebno, ukoliko ste zaboravili da primenite lek Xultophy ili prestanete da primenjujete lek Xultophy bez prethodne konsultacije sa lekarom.

Upozoravajući znaci velike vrednosti šećera u krvi – oni se obično pojavljuju postepeno

Crvena, suva koža, osećaj pospanosti ili umora, suva usta, voćni (acetonski) zadah, češće mokrenje, osećaj žeđi, gubitak apetita, mučnina ili povraćanje.

Ovo mogu biti znaci veoma ozbiljnog stanja zvanog ketoacidoza. Ono predstavlja nagomilavanje kiseline u krvi, jer organizam razlaže masti umesto šećera. Ukoliko se ne leči, može dovesti do dijabetesne kome i potencijalno do smrti.

Šta preduzeti ako se javi velika vrednost šećera u krvi:

• Izmerite vrednost šećera u krvi.
• Proverite prisustvo ketona u krvi ili urinu.
• Odmah potražite medicinsku pomoć.

Prijavljivanje neželjenih reakcija

Ukoliko Vam se ispolji bilo koja neželjena reakcija, potrebno je da o tome obavestite lekara, farmaceuta ili medicinsku sestru. Ovo uključuje i svaku moguću neželjenu reakciju koja nije navedena u ovom uputstvu. Prijavljivanjem neželjenih reakcija možete da pomognete u proceni bezbednosti ovog leka. Sumnju na neželjene reakcije možete da prijavite Agenciji za lekove i medicinska sredstva Srbije (ALIMS):

Agencija za lekove i medicinska sredstva Srbije Nacionalni centar za farmakovigilancu

Vojvode Stepe 458, 11221 Beograd Republika Srbija

website: www.alims.gov.rs

e-mail: nezeljene.reakcije@alims.gov.rs

Čuvati lek van vidokruga i domašaja dece.

Ne smete koristiti lek Xultophy posle isteka roka upotrebe naznačenog na nalepnici napunjenog injekcionog pena i kartonskoj kutiji nakon oznake „Važi do“. Datum isteka roka upotrebe se odnosi na poslednji dan navedenog meseca.

Pre prvog otvaranja

Čuvati u frižideru (2°C do 8°C). Čuvati udaljeno od elementa za zamrzavanje. Ne zamrzavati. Napunjen injekcioni pen čuvati sa zatvaračem radi zaštite od svetlosti.

Nakon prvog otvaranja

Čuvati na temperaturi do 30ºC ili čuvati u frižideru (2ºC – 8ºC) najviše 21 dan. Lek treba odbaciti 21. dana nakon prvog otvaranja. Ne zamrzavati. Napunjen injekcioni pen čuvati sa zatvaračem radi zaštite od svetlosti.

Neupotrebljivi lekovi se predaju apoteci u kojoj je istaknuto obaveštenje da se u toj apoteci prikupljaju neupotrebljivi lekovi od građana. Neupotrebljivi lekovi se ne smeju bacati u kanalizaciju ili zajedno sa komunalnim otpadom. Ove mere će pomoći u zaštiti životne sredine.

• Aktivne supstance su insulin degludek i liraglutid. Jedan mL rastvora za injekciju sadrži 100 jedinica insulin degludeka i 3,6 mg liraglutida. Jedan napunjen injekcioni pen (3 mL) sadrži 300 jedinica insulin degludeka i 10,8 mg liraglutida.
• Pomoćne supstance su: glicerol, fenol, cink-acetat, hlorovodonična kiselina i natrijum-hidroksid (za podešavanje pH) i voda za injekcije. Za informacije o natrijumu videti odeljak 2 pod „Lek Xultophy sadrži natrijum“.

Kako izgleda lek Xultophy i sadržaj pakovanja

Lek Xultophy je rastvor za injekciju u napunjenom injekcionom penu.

Bezbojna ili skoro bezbojna tečnost bez zamućenja i vidljivih čestica.

3 mL rastvora u ulošku (staklo tip I) sa klipom (halobutil) i zatvaračem (halobutil/poliizopren) nalazi se u višedoznom napunjenom injekcionom penu izrađenom od polipropilena, polikarbonata i akrilonitrilbutadienstirena, koji se nakon što se potroši baca.

Spoljnje pakovanje leka je složiva kartonska kutija u kojoj se nalazi 5 napunjenih injekcionih penova (5 x 3 mL) i Uputstvo za lek.

Nosilac dozvole i proizvođač Nosilac dozvole:

NOVO NORDISK PHARMA DOO BEOGRAD

Milutina Milankovića 9 b Beograd

Proizvođač:

NOVO NORDISK A/S

Novo Allé, Bagsvaerd, Danska

Ovo uputstvo je poslednji put odobreno u

Oktobar, 2022.

Režim izdavanja leka:

Lek se izdaje uz lekarski recept.

Broj i datum dozvole:

515-01-02485-21-001 od 18.10.2022.

Sada okrenite stranu za informaciju o tome kako da koristite Vaš napunjen injekcioni pen.

Uputstvo za upotrebu leka Xultophy, 100 j./mL + 3,6 mg/mL, rastvor za injekciju u napunjenom injekcionom penu

Napomena: Ovo Uputstvo za lek je korigovano u skladu sa Rešenjem o ispravci br. 515-14-00040-2023-8- 003 od 22.03.2023.