Yervoy® 5mg/mL koncentrat za rastvor za infuziju

Melanom

Lek Yervoy je indikovan kao monoterapija za lečenje uznapredovalog (neresektabilnog ili metastatskog) melanoma kod odraslih i adolescenata uzrasta 12 godina i starijih (videti odeljak 4.4).

Lek Yervoy u kombinaciji sa nivolumabom indikovan je za lečenje uznapredovalog (neresektabilnog ili metastatskog) melanoma kod odraslih.

U odnosu na monoterapiju nivolumabom, produženje preživljavanja bez progresije bolesti (engl. progression-free survival, PFS) i ukupnog preživljavanja (engl. overall survival, OS) kod kombinovane terapije nivolumabom i ipilimumabom ustanovljeno je samo kod pacijenata sa niskim stepenom ekspresije tumora PD-L1 (videti odeljke 4.4 i 5.1).

Karcinom ćelija bubrega (RCC)

Lek Yervoy u kombinaciji sa nivolumabom indikovan je kao prva linija lečenja kod odraslih pacijenata sa uznapredovalim karcinomom ćelija bubrega sa umerenim/nepovoljnim rizikom (videti odeljak 5.1).

Nemikrocelularni karcinom pluća (NSCLC)

Lek Yervoy u kombinaciji sa nivolumabom i 2 ciklusa hemioterapije na bazi platine indikovan je kao prva linija lečenja metastatskog nemikrocelularnog karcinoma pluća (engl. non-small cell lung cancer, NSCLC), kod odraslih pacijenata čiji tumori nisu pozitivni na senzibilizirajuće mutacije gena EFGR ili translokacije gena ALK.

Maligni pleuralni mezoteliom (MPM)

Lek Yervoy u kombinaciji sa nivolumabom indikovan je za prvu liniju lečenja odraslih pacijenata sa neresektabilnim malignim pleuralnim mezoteliomom.

Kolorektalni karcinom sa nedostatkom mehanizma ispravke pogrešno sparenih baza ili visokom mikrosatelitskom nestabilnošću

Lek Yervoy u kombinaciji sa nivolumabom indikovan je za lečenje odraslih pacijenata sa metastatskim kolorektalnim karcinomom (engl. colorectal cancer, CRC) sa nedostatkom mehanizma ispravke pogrešno sparenih baza (engl. mismatch repair deficient, dMMR) ili visokom mikrosatelitskom nestabilnošću (engl. microsatellite instability-high, MSI-H) nakon prethodne kombinovane hemioterapije na bazi fluoropirimidina (videti odeljak 5.1).

Planocelularni karcinom jednjaka (OSCC)

Lek Yervoy u kombinaciji sa nivolumabom indikovan je kao prva linija lečenja kod odraslih pacijenata sa neresektabilnim uznapredovalim, rekurentnim ili metastatskim planocelularnim karcinomom jednjaka (engl. oesophageal squamous cell carcinoma, OSCC) sa stepenom ekspresije PD-L1 u tumorskim ćelijama ≥ 1%.

Terapiju moraju da započnu i nadgledaju lekari specijalisti sa iskustvom u lečenju karcinoma. Testiranje na PD-L1

Ako je navedeno u indikaciji, izbor pacijenata za terapiju lekom Yervoy koji se zasniva na tumorskoj ekspresiji PD-L1 treba potvrditi validiranim testom (videti odeljke 4.1, 4.4 i 5.1).

Doziranje

Lek Yervoy kao monoterapija Melanom

Odrasli i adolescenti uzrasta 12 godina i stariji

Preporučeni uvodni režim lečenja lekom Yervoy je doza od 3 mg/kg primenjena intravenski tokom perioda od 30 minuta svake 3 nedelje u ukupno 4 doze. Pacijenti treba da prime čitav uvodni režim (4 doze) ukoliko ga podnose, bez obzira na pojavu novih lezija ili rast postojećih lezija. Procene tumorskog odgovora treba izvršiti tek nakon završetka uvodne terapije.

Lek Yervoy u kombinaciji sa nivolumabom Melanom

Preporučena doza je 3 mg/kg ipilimumaba u kombinaciji sa 1 mg/kg nivolumaba primenjena intravenski svake treće nedelje tokom prve 4 doze. Nakon toga sledi druga faza, u kojoj se nivolumab primenjuje kao monoterapija, intravenski u dozi od 240 mg svake druge nedelje ili 480 mg svake četvrte nedelje, kao što je prikazano u Tabeli 1. U fazi kada se primenjuje kao monoterapija, prvu dozu nivolumaba treba primeniti:

• 3 nedelje nakon poslednje doze kombinovane primene nivolumaba i ipilimumaba u slučaju da se primenjuje doza od 240 mg svake druge nedelje, ili
• 6 nedelja nakon poslednje doze kombinovane primene nivolumaba i ipilimumaba u slučaju da se primenjuje doza od 480 mg svake četvrte nedelje.

Tabela 1: Preporučene doze i vreme trajanja infuzije za intravensku primenu ipilimumaba u kombinaciji sa nivolumabom

	Faza kombinovane primene, svake	Faza monoterapije
Nivolumab	1 mg/kg tokom 30 minuta	240 mg svake 2. nedelje tokom 30 minuta ili
Ipilimumab	3 mg/kg tokom 30 minuta	-

Karcinom ćelija bubrega (RCC) i kolorektalni karcinom (CRC) pozitivan na dMMR ili MSI-H Preporučena doza je 1 mg/kg ipilimumaba u kombinaciji sa 3 mg/kg nivolumaba primenjena intravenski svake 3 nedelje tokom prve 4 doze. Zatim sledi druga faza u kojoj se monoterapija nivolumabom primenjuje intravenski ili 240 mg svake 2 nedelje ili 480 mg svake 4 nedelje (samo kod RCC), kako je prikazano u Tabeli 2. U fazi monoterapije treba primeniti prvu dozu nivolumaba;

• 3 nedelje nakon poslednje doze kombinovane primene ipilimumaba i nivolumaba u slučaju da se primenjuje 240 mg svake druge nedelje, ili
• 6 nedelja nakon poslednje doze kombinovane primene ipilimumaba i nivolumaba u slučaju da se primenjuje 480 mg svake četvrte nedelje (samo RCC).

Tabela 2: Preporučene doze i vreme trajanja infuzije za intravensku primenu ipilimumaba u kombinaciji sa nivolumabom u terapiji RCC i CRC pozitivnog na dMMR ili MSI-H

	Faza kombinovane	Faza monoterapije
Nivolumab	3 mg/kg tokom 30 minuta	240 mg svake 2 nedelje tokom 30 minuta ili
Ipilimumab	1 mg/kg tokom 30 minuta	-

Maligni pleuralni mezoteliom

Preporučena doza je 1 mg/kg ipilimumaba primenjena intravenski tokom 30 minuta svakih 6 nedelja u kombinaciji sa 360 mg/kg nivolumaba primenjenog intravenski tokom 30 minuta svake 3 nedelje.

Lečenje se nastavlja i traje najviše 24 meseca kod pacijenata bez progresije bolesti.

Planocelularni karcinom jednjaka

Preporučena doza iznosi 1 mg/kg ipilimumaba primenjena intravenski tokom 30 minuta svakih

6 nedelja u kombinaciji sa 3 mg/kg nivolumaba svake 2 nedelje ili 360 mg nivolumaba svake 3 nedelje koji se primenjuje intravenski tokom 30 minuta. Preporučuje se da se terapija nastavi do progresije bolesti, pojave neprihvatljive toksičnosti ili do 24 meseca kod pacijenata bez progresije bolesti.

Lek Yervoy u kombinaciji sa nivolumabom i hemioterapijom Nemikrocelularni karcinom pluća

Preporučena doza iznosi 1 mg/kg ipilimumaba priemenjenog intravenski tokom 30 minuta svak

6. nedelje u kombinaciji sa 360 mg/kg nivolumaba primenjenog intravenski tokom 30 minuta svake

3. nedelje i hemioterapijom na bazi platine, koja se primenjuje svake 3. nedelje. Nakon završena

2 ciklusa hemioterapije, u nastavku lečenja primenjuje se ipilimumab u dozi od 1 mg/kg svakih 6. nedelja u kombinaciji sa 360 mg nivolumaba primenjenog intravenski svake 3. nedelje. Preporučuje se

nastavak lečenja do progresije bolesti, pojave neprihvatljive toksičnosti ili do 24 meseca kod pacijenata bez progresije bolesti.

Trajanje terapije

Lečenje lekom Yervoy u kombinaciji sa nivolumabom treba nastaviti sve dok se primećuju kliničke koristi ili dok pacijent više ne podnosi terapiju (i do maksimalnog trajanja terapije navedenog za odgovarajuću indikaciju).

Primećeni su netipični odgovori, tj. početno prolazno povećanje veličine tumora ili nove male lezije tokom prvih nekoliko meseci, nakon čega se tumor smanjuje. Preporučuje se nastavak lečenja lekom Yervoy u kombinaciji sa nivolumabom kod klinički stabilnih pacijenata sa početnim znakovima progresije bolesti, dok se progresija bolesti ne potvrdi.

Testovi funkcije jetre (engl. Liver function tests, LFT) i testovi funkcije štitne žlezde treba da se obave na početku i pre primene svake doze leka Yervoy. Pored toga, svi znaci ili simptomi imunski posredovanih neželjenih reakcija, uključujući dijareju i kolitis, moraju se procenjivati tokom lečenja lekom Yervoy (videti Tabele 3A, 3B i odeljak 4.4).

Deca mlađa od 12 godina

Bezbednost i efikasnost ipilimumaba kod dece mlađe od 12 godina nisu utvrđene.

Trajni prekid lečenja ili odlaganje primene doza

Lečenje imunski posredovanih neželjenih reakcija može zahtevati odlaganje primene doza ili trajni prekid terapije lekom Yervoy i uvođenje sistemskog kortikosteroida u velikim dozama. U nekim slučajevima može se razmotriti dodavanje druge imunosupresivne terapije (videti odeljak 4.4).

Povećavanje ili smanjenje doze se ne preporučuje. Odlaganje primene doze ili prekid terapije mogu biti potrebni na osnovu individualne bezbednosti i podnošljivosti.

Smernice za trajni prekid terapije ili odlaganje primene doza date su u tabelama 3A i 3B za monoterapiju lekom Yervoy, i u tabeli 3C za primenu leka Yervoy u kombinaciji sa nivolumabom ili primenom druge faze terapije (monoterapija nivolumabom) nakon kombinovane terapije. Detaljno uputstvo za zbrinjavanje imunski posredovanih neželjenih reakcija dato je u odeljku 4.4.

Tabela 3A Kada trajno prekinuti terapiju lekom Yervoy u monoterapiji
Trajno prekinuti primenu leka Yervoy kod pacijenata sa sledećim neželjenim reakcijama. Lečenje ovih neželjenih reakcija može takođe zahtevati sistemsku terapiju velikim dozama kortikosteroida ako se pokaže ili ako se sumnja da su povezane sa imunitetom (videti odeljak 4.4 za detaljne smernice lečenja).
Neželjene reakcije	NCI-CTCAE v4 stepena
Gastrointestinalni poremećaji:
Poremećaji funkcije jetre:
Poremećaji kože:
Neurološki poremećaji:	Motorna ili senzorna neuropatija
Ostali sistemi organab:	Imunski posredovane neželjene reakcije ≥ 3. stepena c

a Stepeni toksičnosti su u skladu sa zajedničkim terminološkim kriterijumima Nacionalnog instituta za karcinom za neželjene događaje. Verzija 4.0 (engl. National Cancer Institute Common Terminology Criteria for Adverse Events, NCI-CTCAE v4).

b Sve druge neželjene reakcije za koje se pokaže ili se sumnja da su povezane sa imunološkim sistemom treba rangirati prema CTCAE. Odluka o prekidu upotrebe leka Yervoy treba da se zasniva na težini neželjenih reakcija.

c Pacijenti sa teškom ( 3. ili 4. stepena) endokrinopatijom koja se kontroliše hormonskom supstitucionom terapijom mogu nastaviti da primaju terapiju.

Tabela 3B Kada odložiti primenu doze leka Yervoy u monoterapiji
Odložiti primenu doze leka Yervoy kod pacijenata sa sledećim imunski-posredovanim neželjenim reakcijama. Videti odeljak 4.4 za detaljne smernice o lečenju.
Neželjene reakcije	Delovanje
Gastrointestinalni poremećaji:	Odložiti primenu doze dok se neželjena reakcija ne smanji na stepen 1 ili stepen 0 (ili se vrati na početno stanje).
Poremećaji funkcije jetre:
Poremećaji kože:
Endokrini poremećaji:
Neurološki poremećaji:
Ostale umerene neželjene reakcijec

a Ne preporučuje se smanjenje doze leka Yervoy.

b Stepeni toksičnosti su navedeni prema verziji 4.0 Zajedničkih terminoloških kriterijuma za neželjena dejstva Nacionalnog instituta za rak (engl. National Cancer Institute Common Terminology Criteria for Adverse Events,NCI-CTCAE v4).

c Sve druge neželjene reakcije u drugim sistemima organa za koje se smatra da su povezane sa imunskim sistemom treba rangirati prema CTCAE. Odluka o odlaganju primene doze treba da se zasniva na težini neželjenih reakcija.

d Do primene sve 4 doze ili 16 nedelja od prve doze, šta god se desi ranije.

Tabela 3C: Preporučene modifikacije terapije za lek Yervoy u kombinaciji sa nivolumabom ili primenom druge faze terapije (monoterapija nivolumabom) nakon kombinovane terapije.

Imunski-

posredovana neželjena reakcija

Imunski posredovan pneumonitis

Težina Modifikacija lečenja

Pneumonitis 2. stepena Odložiti primenu doze(a) dok se simptomi ne povuku, dok se ne poboljšaju radiografske abnormalnosti i dok se ne dovrši terapija kortikosteroidima

Imunski posredovan kolitis

Pneumonitis 3. ili 4. stepena Trajno prekinuti terapiju Dijareja ili kolitis 2. stepena Odložiti primenu doze(a) dok se

simptomi ne povuku i dok se ne dovrši terapija kortikosteroidima, ako je potrebna.

Dijareja ili kolitis 3. ili 4. stepena Trajno prekinuti terapiju

Imunski posredovan hepatitis

Imunski posredovan nefritis i disfunkcija bubrega

Imunski posredovane endokrinopatije

Povećanje nivoa aspartat

aminotransferaze (AST), alanin aminotransferaze (ALT) ili ukupnog bilirubina 2. stepena

Povećanje nivoa AST, ALT ili ukupnog bilirubina 3. ili 4. stepena

Povećanje nivoa kreatinina 2. ili 3. stepena

Povećanje nivoa kreatinina 4. stepena

Simptomatska hipotireoza, hipertireoza, ili zapaljenje hipofize,

2.ili 3. Stepena, insuficijencija nadbubrežne žlezde 2. stepena Dijabetes 3. stepena

Hipotireoza 4. stepena

Hipertireoza 4. stepena Zapaljenje hipofize 4. stepena

Insuficijencija nadbubrežne žlezde

3. ili 4. stepena

Dijabetes 4. stepena

Odložiti primenu doze(a) dok se

laboratorijske vrednosti ne vrate na početne i dok se ne završi terapija kortikosteroidima, ako je potrebna.

Trajno prekinuti terapiju

Odložiti primenu doze(a) dok se nvo kreatinina ne vrati na početnu vrednost i dok se ne završi terapija kortikosteroidima

Trajno prekinuti lečenje Odložiti primenu doze(a) dok se

simptomi ne povuku i dok se ne završi

terapija kortikosteroidima (ako je potrebna za lečenje simptoma akutnog zapaljenja). Terapiju treba nastaviti uz hormonsku supstitucionu terapijua, pod uslovom da nema nikakvih simptoma.

Trajno prekinuti terapiju

Imunski posredovane neželjene reakcije na koži

Osip 3. stepena Odložiti primenu doze(a) dok se simptomi ne povuku i dok se ne završi lečenje kortikosteroidima

Osip 4. stepena Trajno prekinuti terapiju

Stevens-Johnonson-ov sindrom (SJS) ili toksična epidermalna nekroliza (TEN)

Trajno prekinuti terapiju (videti odeljak 4.4)

Imunski posredovan Miokarditis 2. stepena Odložiti primenu doze(a) dok se

Tabela 3C: Preporučene modifikacije terapije za lek Yervoy u kombinaciji sa nivolumabom ili primenom druge faze terapije (monoterapija nivolumabom) nakon kombinovane terapije.

miokarditis simptomi ne povuku i dok se ne završi

lečenje kortikosteroidimab

Miokarditis 3. ili 4. stepena Trajno prekinuti lečenje

neželjena reakcija 3. stepena

(prva pojava)

Odložiti primenu doze(a)

Ostale imunski posredovane neželjene reakcije

Neželjena reakcija 4. stepena ili rekurentna 3. stepena; perzistentna

2. ili 3. stepena koja ne prolazi uprkos modifikacijama lečenja; nemogućnost smanjenja doze kortikosteroida na 10 mg prednizona ili ekvivalenta na dan

Trajno prekinuti terapiju

Napomena: Stepeni toksičnosti su navedeni prema verziji 4.0 Zajedničkih terminoloških kriterijuma za neželjena dejstva Nacionalnog instituta za rak (engl. National Cancer Institute Common Terminology Criteria for Adverse Events,NCI-CTCAE v4).

a Preporuka za primenu hormonske supstitucione terapije navedena je u odeljku 4.4.

b Bezbednost ponovnog uvođenja ipilimumaba u kombinaciji sa nivolumabom u terapiju kod pacijenata koji su prethodno imali imunski posredovan miokarditis nije poznata.

Primenu leka Yervoy u kombinaciji sa nivolumabom treba trajno prekinuti u slučaju:

• neželjenih reakcija 4. stepena ili rekurentnih neželjenih reakcija 3. stepena
• perzistentnih neželjenih reakcija 2. ili 3. stepena koje ne prolaze uprkos njihovoj terapiji.

Kada se lek Yervoy primenjuje u kombinaciji sa nivolumabom, ako se odloži primena bilo kog od dva leka, tako treba odložiti i primenu drugog leka. Ako se nakon odlaganja nastavi sa primenom, lečenje se može nastaviti ili kombinovanom terapijom ili monoterapijom nivolumabom u zavisnosti od kliničke procene stanja svakog pacijenta pojedinačno.

Posebne populacije

Pedijatrijska populacija

Bezbednost i efikasnost primene leka Yervoy u monoterapiji kod dece mlađe od 12 godina nisu ustanovljene. Dostupni su veoma ograničeni podaci. Lek Yervoy ne treba da koriste deca mlađa od 12 godina.

Bezbednost i efikasnost primene leka Yervoy u kombinaciji sa nivolumabom kod dece mlađe od 18 godina nisu ustanovljene. Trenutno dostupni podaci za lek Yervoy opisani su u odeljcima 4.8 i 5.1, ali se ne mogu dati preporuke o doziranju.

Starije osobe

Nisu zabeležene ukupne razlike u bezbednosti ili efikasnosti između starijih (≥ 65 godina) i mlađih pacijenata (< 65 godina). Podaci o pacijentima sa RCC lečenih prvom linijom terapije starosti

75 godina ili starijih su previše ograničeni da bi se mogli izvući zaključci o ovoj populaciji (videti odeljak 5.1). U ovoj populaciji nije potrebno posebno prilagođavanje doze (videti odeljak 5.1).

Pacijenti sa oslabljenom funkcijom bubrega

Bezbednost i efikasnost leka Yervoy nisu proučavane kod pacijenata sa oslabljenom funkcijom bubrega. Na osnovu rezultata populacione farmakokinetičke analize, nije potrebno posebno prilagođavati dozu kod pacijenata sa blagim do umerenim oštećenjem funkcije bubrega (videti odeljak 5.2).

Pacijenti sa oslabljenom funkcije jetre

Bezbednost i efikasnost leka Yervoy nisu proučavane kod pacijenata sa oštećenjem funkcije jetre. Na osnovu rezultata populacione farmakokinetičke analize, nije potrebno posebno prilagođavanje doze kod pacijenata sa blagim oštećenjem funkcije jetre (videti odeljak 5.2). Lek Yervoy se mora primenjivati uz oprez kod pacijenata sa vrednostima transaminaze ≥ 5 x GGN (gornja granica normalnih vrednosti) ili vrednostima bilirubina > 3 x GGN na početku (videti odeljak 5.1).

Način primene

Lek Yervoy je namenjen za intravensku upotrebu. Preporučeni period primene infuzije je 30 minuta. Lek Yervoy može se koristiti za intravensku primenu bez razblaživanja ili se može razblažiti 0,9%

(9 mg/mL) rastvorom natrijum-hlorida za infuziju ili 5% (50mg/mL) rastvorom glukoze za infuziju do

koncentracija u rasponu od 1mg/mL do 4 mg/mL.

Lek Yervoy ne sme se primenjivati kao intravenska injekcija ili bolusna injekcija.

Kada se primenjuje u kombinaciji sa nivolumabom ili u kombinaciji sa nivolumabom i hemioterapijom, prvo treba primeniti nivolumab, zatim lek Yervoy, a zatim hemioterapiju istog dana (ako je primenljivo). Za svaku infuziju treba upotrebiti posebne kese za infuziju i filtere.

Pre primene, videti odeljak 6.6 za uputstvo za pripremu leka i rukovanje lekom.

Preosetljivost na aktivnu supstancu ili na bilo koju od pomoćnih supstanci navedenih u odeljku 6.1.

Praćenje

Kako bi se poboljšalo praćenje bioloških lekova, naziv i broj serije primenjenog leka potrebno je jasno evidentirati.

Procena statusa PD-L1

Prilikom procene PD-L1 statusa tumora, važno je da se koristi dobro potvrđena i robusna metodologija.

Ipilimumab u kombinaciji sa nivolumabom

Kada se ipilimumab primenjuje u kombinaciji sa drugim lekovima, pre početka lečenja potrebno je pročitati Sažetak karakteristika leka ostalih lekova kombinovane terapije. Za dodatne informacije o upozorenjima i merama opreza u vezi terapije nivolumabom, pročitajte SmPC za nivolumab. Većina imunski posredovanih neželjenih reakcija poboljšala se ili povukla odgovarajućim lečenjem, uključujući uvođenje kortikosteroida i modifikacije lečenja (videti odeljak 4.2). Imunski posredovane neželjene reakcije javljale su se učestalije kada se nivolumab primenjivao u kombinaciji sa ipilimumabom u poređenju sa nivolumabom koji je primenjivan kao monoterapija.

Kod kombinovane terapije prijavljene su i kardiološke i respiratorne neželjene reakcije, uključujući plućnu emboliju. Pacijente treba kontinuirano pratiti zbog zbog moguće pojave kardioloških i respiratornih neželjenih reakcija, a takođe treba, pre i povremeno tokom lečenja, pratiti kliničke znakove, simptome i odstupanja u laboratorijskim nalazima koji upućuju na poremećaje ravnoteže elektrolita i dehidrataciju. Kombinovanu primenu ipilimumaba i nivolumaba treba prekinuti u slučaju pojave opasnih po život ili rekurentnih teških kardioloških i respiratornih neželjenih reakcija u (videti odeljak 4.2).

Pacijente je potrebno kontinuirano pratiti (najmanje još 5 meseci nakon poslednje doze), jer se prilikom primene ipilimumaba u kombinaciji sa nivolumabom neželjena reakcija mogu da se jave u bilo kom trenutku tokom ili nakon prekida terapije.

Imunski posredovane neželjene reakcije

Ipilimumab je povezan sa inflamatornim neželjenim reakcijama koje su rezultat povećane ili prekomerne imunske aktivnosti (Imunski posredovane neželjene reakcije), a verovatno su povezane sa njegovim mehanizmom delovanja. Imunski izazvane neželjene reakcije, koje mogu biti ozbiljne ili ugrožavajuće po život, mogu da uključuju gastrointestinalni sistem, jetru, kožu, nervni sistem, endokrini sistem ili druge sisteme organa. Iako se većina imunski posredovanih neželjenih reakcija pojavila tokom uvođenja terapije, takođe je uočeno da se reakcije mogu pojaviti mesecima nakon poslednje doze ipilimumaba. Ako nije identifikovana druga etiologija, dijareja, povećana učestalost stolice, krvava stolica, povećanje vrednosti LFT, osip i endokrinopatija moraju se smatrati inflamatornim i sa ipilimumabom povezanim neželjenim reakcijama. Rano dijagnostikovanje i odgovarajuće lečenje su od suštinskog značaja kako bi se komplikacije opasne po život svele na minimum.

Za lečenje teških imunski posredovanih neželjenih reakcija mogu biti potrebne velike doze sistemskih kortikosteroida sa ili bez dodatne imunosupresivne terapije.

U nastavku su opisane smernice specifične za lečenje imunski posredovanih neželjenih reakcija za ipilimumab primenjen kao monoterapija i u kombinaciji sa nivolumabom.

U slučaju sumnje na imunski posredovane neželjene reakcije, potrebno je napraviti odgovarajuću procenu kako bi se potvrdila etiologija ili isključili drugi uzroci. U zavisnosti od težine neželjene reakcije, primena ipilimumaba ili ipilimumaba u kombinaciji sa nivolumabom treba da se odloži i da se primene kortikosteroidi. Ako se u terapiji neželjene reakcije koja se javlja kao posledica kombinovane terapije primenjuje imunosupresija kortikosteroidima, njihova doza mora da se smanjuje postepeno u periodu od najmanje najmanje meseca nakon poboljšanja. Naglo smanjenje doze može da dovede do pogoršanja ili ponovne pojave neželjene reakcije. Ako uprkos primeni kortikosteroida nastupi pogoršanje ili izostane poboljšanje, potrebno je uvesti i imunosupresivnu terapiju koja ne uključuje kortikosteroide.

Terapija ipilimumabom u kombinaciji sa nivolumabom ne sme da se nastavi dok pacijent prima imunosupresivne doze kortikosteroida ili drugu imunosupresivnu terapiju. Pacijentima koji primaju imunosupresivnu terapiju treba profilaktičkidavati antibiotike kao profilaksu radi sprečavanja oportunističkih infekcija.

Terapija ipilimumabom u kombinaciji sa nivolumabom mora trajno da se prekine u slučaju bilo koje teške imunski posredovane neželjene reakcije koja se ponovi, kao i u slučaju imunski posredovane neželjene reakcije koja ugrožava život.

Imunski posredovane neželjene reakcije u gastrointestinalnom sistemu

Ipilimumab kao monoterapija

Ipilimumab je povezan sa ozbiljnim imunski-posredovanim gastrointestinalnim reakcijama. U kliničkim ispitivanjima zabeleženi su smrtni slučajevi zbog gastrointestinalne perforacije (videti odeljak 4.8).

Kod pacijenata koji su primali ipilimumab kao monoterapiju u dozi od 3 mg/kg u fazi III ispitivanja lečenja uznapredovalog (neresektabilnog ili metastatskog) melanoma (MDX010-20, videti

odeljak 5.1), medijana vremena od početka lečenja do pojave teških ili smrtonosnih (3.-5. stepena) imunski-posredovanih neželjenih reakcija u gastrointestinalnom sistemu bila je 8 nedelja

(raspon 5 do 13 nedelja). Uz smernice za lečenje definisane protokolom studije, neželjene reakcije su se povukle (definisano kao poboljšanje do blagih [stepen 1] ili manje ili do početnog stanja) u većini slučajeva (90%), uz medijanu vremena od pojave do povlačenja od 4 nedelje

(raspon 0,6 do 22 nedelje).

Stanje pacijenata treba pratiti zbog eventualne pojave gastrointestinalnih znakova i simptoma koji bi mogli da ukažu na imunski posredovan kolitis ili gastrointestinalnu perforaciju. Klinička slika može uključivati dijareju, povećanu učestalost pražnjenja creva, bol u abdomenu ili hematoheziju, sa ili bez povišene telesne temperature. U kliničkim ispitivanjima, imunski-posredovan kolitis bio je povezan s dokazanim zapaljenjem sluzokože sa ulceracijama ili bez njih, i sa limfocitnom ili neutrofilnom infiltracijom. Slučajevi infekcije/reaktivacije citomegalovirusa (CMV) u postomarketinškom periodu zabeleženi su kod pacijenata s imunski-posredovanim kolitisom bez terapijskog odgovora na kortikosteroide. Nakon pojave dijareje ili kolitisa potrebno je obaviti analizu stolice radi utvrđivanja infekcije kako bi se isključile infektivne ili neke druge etiologije.

Preporučeno lečenje dijareje ili kolitisa bazira se na težini simptoma (klasifikacija težine prema NCI-

CTCAE v.4). Pacijenti s blagom do umerenom (stepen 1 ili 2) dijarejom (povećana učestalost

do 6 stolica na dan) ili sumnjom na blagi do umereni kolitis (npr. bol u abdomenu ili krv u stolici) mogu i dalje da primaju ipilimumab. Preporučuje se simptomatsko lečenje (npr. loperamid, nadoknada tečnosti) i strogi nadzor. Ukoliko se blagi do umereni simptomi ponavljaju ili traju duže od 5-7 dana, potrebno je odložiti primenu planirane doze ipilimumaba i započeti s kortikosteroidnom terapijom (npr. prednizon 1 mg/kg oralno jednom dnevno ili ekvivalent). Ukoliko se simptomi poboljšaju i dođu do stepena 0-1 ili vrate na početno stanje, može se nastaviti s primenom ipilimumaba (videti

odeljak 4.2).

Kod pacijenata s teškom (stepen 3 ili 4) dijarejom ili kolitisom (videti odeljak 4.2) primena ipilimumaba mora se trajno prekinuti i odmah započeti s intravenskom terapijom velikim dozama sistemskih kortikosteroida. (U kliničkim ispitivanjima koristio se metilprednizolon u dozi od

2 mg/kg/dnevno). Kada dijareja i drugi simptomi budu pod kontrolom, kortikosteroidnu terapiju treba postepeno smanjivati na osnovu kliničke procene. U kliničkim ispitivanjima brzo smanjenje doza (u periodu < 1 meseca) je kod nekih pacijenata dovelo do ponovne pojave dijareje ili kolitisa. Treba pregledati pacijente radi utvrđivanja eventualnih znakova gastrointestinalne perforacije ili peritonitisa.

Iskustvo u lečenju dijareje ili kolitisa bez terapijskog odgovora na kortikosteroide u kliničkim ispitivanjima je ograničeno. Potrebno je razmotriti dodavanje drugog imunosupresivnog leka kortikosteroidnom režimu kod imunski izazvanog kolitisa bez terapijskog odgovora na kortikosteroide ako su isključeni drugi uzroci (uključujući infekciju/reaktivaciju citomegalovirusa (CMV) pomoću testa PCR na uzorku dobijenog biopsijom, kao i druge virusne, bakterijske i parazitarne etiologije). U kliničkim ispitivanjima pacijenti su dodatno primali jednokratnu dozu infliksimaba od 5 mg/kg, osim u slučaju kontraindikacije. Infliksimab se ne sme primenjivati ukoliko se sumnja na gastrointestinalnu perforaciju ili na sepsu (videti Sažetak karakteristika leka za infliksimab).

Imunski posredovan kolitis

Ipilimumab u kombinaciji sa nivolumabom

Tokom kombinovane terapije ipilimumaba sa nivolumabom primećeni su teška dijareja ili kolitis (videti odeljak 4.8). Stanje pacijenata treba pratiti zbog mogućeg nastupa dijareje i dodatnih simptoma kolitisa, poput bola u abdomenu i sluzi ili krvi u stolici. Potrebno je isključiti infektivne i druge etiologije dijareje.

U slučaju dijareje ili kolitisa 4. stepena, lečenje ipilimumabom u kombinaciji sa nivolumabom mora trajno da se prekine i da se započne lečenje kortikosteroidima u dozi od 1 do 2 mg/kg/dan ekvivalenata metilprednizolona.

Dijareja ili kolitis 3. stepena, uočeni kod terapije ipilimumabom u kombinaciji sa nivolumabom, zahtevaju trajni prekid lečenja i uvođenje kortikosteroida u dozi od 1 do 2 mg/kg/dan ekvivalenata metilprednizolona.

U slučaju dijareje ili kolitisa 2. stepena, primenu ipilimumaba u kombinaciji sa nivolumabom treba odložiti. Perzistentnu dijareju ili kolitis treba lečiti kortikosteroidima u dozi od 0,5 do 1 mg/kg/dan ekvivalenata metilprednizolona. Nakon što nastupi poboljšanje, kombinovana terapija ipilimumaba sa nivolumabom može da se nastavii nakon postepenog smanjivanja doze kortikosteroida, ako je to

potrebno. Ako i pored uvođenja kortikosteroida nastupi pogoršanje ili izostane poboljšanje, dozu kortikosteroida treba povećati na 1 do 2 mg/kg/dan ekvivalenata metilprednizolona, a terapija ipilimumabom u kombinaciji sa nivolumabom mora trajno da se prekine.

Imunski posredovan pneumonitis

Ipilimumab u kombinaciji sa nivolumabom

Kod terapije ipilimumabom u kombinaciji sa nivolumabom primećeni su teški pneumonitisa ili intersticijalna bolest pluća, uključujući slučajeve sa smrtnim ishodom (videti odeljak 4.8). Stanje pacijenata treba pratiti zbog moguće pojave znakova i simptoma pneumonitisa, poput radiografskih promena (npr. fokalnih zasenčenja po tipu “mlečnog stakla”, difuznih infiltrata), dispneje i hipoksije. Moraju da se isključe ifektivne etiologije i one povezane sa bolešću.

U slučaju pneumonitisa 3. ili 4. stepena , lečenje ipilimumabom u kombinaciji sa nivolumabom mora trajno da se prekine i da se započne primena kortikosteroida u dozi od 2 do 4 mg/kg/dan ekvivalenata metilprednizolona.

U slučaju pneumonitisa 2. stepena (simptomatskog), primenu doze ipilimumaba u kombinaciji sa nivolumabom treba odložiti i započeti terapiju kortikosteroidima u dozi od 1 mg/kg/dan ekvivalenata metilprednizolona. Nakon što nastupi poboljšanje, terapija ipilimumabom u kombinaciji sa nivolumabom može da se nastavi nakon postepenog smanjivanja doze kortikosteroida. Ako i pored uvođenja kortikosteroida nastupi pogoršanje ili izostane poboljšanje, dozu kortikosteroida treba povećati na 2 do 4 mg/kg/dan ekvivalenata metilprednizolona, a terapiju ipilimumabom u kombinaciji sa nivolumabom treba trajno prekinuti.

Imunski posredovana hepatotoksičnost

Ipilimumab kao monoterapija

Ipilimumab je povezan sa ozbiljnom imunski posredovanom hepatotoksičnošću. U kliničkim ispitivanjima zabeležena insuficijencija jetre sa smrtnim ishodom (videti odeljak 4.8).

Kod pacijenata koji su primali monoterapiju ipilimumabom u dozi od 3 mg/kg u studiji MDX010-20, vreme od početka lečenja do pojave umerene do teške ili smrtonosne (2. stepena-5) imunski izazvane hepatotoksičnosti bilo je 3 do 9 nedelja. Uz smernice za lečenje definisane protokolom, vreme do povlačenja hepatotoksičnosti iznosilo je od 0,7 do 2 nedelje.

Pre svake doze ipilimumaba potrebno je utvrditi vrednosti transaminaza jetre i bilirubina, jer rane laboratorijske promene mogu ukazivati na imunski izazvan hepatitis (videti odeljak 4.2). Povećane vrednosti LFT mogu se javiti i kad klinički simptomi nisu prisutni. Treba izvršiti procenu povećanih vrednosti AST i ALT ili ukupnog bilirubina kako bi se isključili drugi uzroci oštećenja funkcije jetre, uključujući infekcije, progresiju tumora ili istovremenu primenu drugih lekova, i treba ih pratiti do potpunog nestanka. Biopsijom jetre pacijenata sa imunski posredovanom hepatotoksičnošću dokazano je akutno zapaljenje (neutrofili, limfociti i makrofagi).

Kod pacijenata sa povećanim transaminazama ili ukupnim bilirubinom 2. stepena treba odložiti primenu planirane doze ipilimumaba i pratiti vrednost LFT do potpunog povlačenja. Nakon što nastupi poboljšanje terapija ipilimumabom može da se nastavi (videti odeljak 4.2).

Kod pacijenata sa povećanim vrednostima transaminaza ili ukupnog bilirubina 3. ili 4. stepena, lečenje se mora trajno prekinuti (videti odeljak 4.2) i potrebno je odmah započeti intravensku terapiju velikim dozama sistemskih kortikosteroida (npr. metilprednizolon u dozi od 2 mg/kg/dan ili ekvivalentnu terapiju). Kod takvih pacijenata se vrednosti LFT moraju pratiti do povratka na uobičajene vrednosti. Kad se simptomi povuku, a vrednosti LFT pokazuju održano poboljšanje ili se vrate na početnu vrednost, može se započeti s postepenim smanjenjem doze kortikosteroida na osnovu kliničke procene. Kortikosteroidi se moraju postepeno smanjivati tokom najmanje 1 meseca. Povećane vrednosti LFT tokom tog perioda mogu se regulisati povećanjem doze kortikosteroida ili sporijim smanjivanjem doze.

Kod pacijenata sa značajno povećanim vrednostima LFT koji ne odgovaraju na terapiju kortikosteroidima može se razmotriti dodavanje drugog imunosupresivnog leka kortikosteroidnom režimu. U kliničkim ispitivanjima pacijenti bez odgovora na kortikosteroidnu terapiju ili sa povećanim vrednostima LFT tokom smanjivanja doze kortikosteroida bez odgovora na povećanje doze kortikosteroida primali su mofetilmikofenolat (videti Sažetak karakteristika leka za mofetilmikofenolat).

Ipilimumab u kombinaciji sa nivolumabom

Tokom lečenja ipilimumabom u kombinaciji s nivolumabom primećen je težak oblik hepatitisa (videti odeljak 4.8). Stanje pacijenata treba pratiti zbog moguće pojave znakova i simptoma hepatitisa, poput povišenih vrednosti transaminaza i ukupnog bilirubina. Potrebno je isključiti infektivne etiologije i one povezane sa bolešću.

U slučaju povećanih vrednosti transaminaza ili ukupnog bilirubina 3. ili 4. stepena , terapiju ipilimumabom ili ipilimumaba u kombinaciji sa nivolumabom treba trajno prekinuti i treba započeti terapiju kortikosteroidima u dozi od 1 do 2 mg/kg/dan ekvivalenata metilprednizolona.

U slučaju povećanih vrednosti transaminaza ili ukupnog bilirubina 2. stepena, potrebno je odložiti primenu ipilimumaba u kombinaciji sa nivolumabom. Ako povećanja navedenih laboratorijskih vrednosti potraju, treba dati kortikosteroide u dozi od 0,5 do 1 mg/kg/dan ekvivalenata metilprednizolona. Nakon što nastupi poboljšanje, terapija ipilimumabom u kombinaciji sa nivolumabom može da se nastavi nakon postepenog smanjivanja doze kortikosteroida, ako je to potrebno. Ako i pored uvođenja kortikosteroida nastupi pogoršanje ili izostane poboljšanje, dozu kortikosteroida treba povećati na 1 do 2 mg/kg/dan ekvivalenata metilprednizolona, a terapija ipilimumaba u kombinaciji sa nivolumabom mora trajno da se prekine.

Imunski posredovane neželjene reakcije na koži

Potreban je oprez kada se primena ipilimumaba ili ipilimumaba u kombinaciji sa nivolumabom razmatra kod pacijenata koji su već doživeli tešku ili po život ugrožavajuću neželjenu reakciju na koži tokom prethodnog lečenja drugim lekovima za lečenje karcinoma koji stimulišu imunski sistem.

Ipilimumab kao monoterapija

Primena ipilimumaba je povezana sa ozbiljnim neželjenim reakcijama na koži koje mogu biti imunski posredovane. Zabeleženi su retki slučajevi toksične epidermalne nekrolize (TEN) (uključujući Stevens-Johnson-ov sindrom) od kojih neki i sa smrtnim ishodom. Retki slučajevi reakcije na lek sa eozinofilijom i sistemskim simptomima (engl. Drug Reaction with Eosinophilia and Systemic Symptoms, DRESS) takođe su zabeleženi u kliničkim ispitivanjima i u postmarketinškom periodu (videti odeljak 4.8).

DRESS se manifestuje kao osip sa eozinofilijom povezan sa jednom ili više sledećih karakteristika: povišena telesna temperatura, limfadenopatija, edem lica i zahvaćenost unutrašnjih organa (jetra, bubrezi, pluća). DRESS može da karakteriše i duga latencija (dve do osam nedelja) između izloženosti leku i pojave bolesti.

Osip i pruritus izazvani ipilimumabom bili su pretežno blagi do umereni (1. ili 2. stepena ) i odgovarali su na simptomatsku terapiju. Kod pacijenata koji su primali monoterapiju ipilimumaba u dozi od 3 mg/kg u studiji MDX010-20, medijana vremena od početka lečenja do pojave umerenih do teških ili smrtonosnih (2.-5. stepena) neželjenih reakcija na koži bila je 3 nedelje (raspon od 0,9 do 16 nedelja). Uz smernice za lečenje definisane protokolom studije, neželjene reakcije su se povukle u većini slučajeva (87%), uz medijanu vremena od pojave do povlačenja od 5 nedelja

(raspon 0,6 do 29 nedelja).

Osip i pruritus izazvani ipilimumabom treba lečiti s obzirom na težinu ovih reakcija. Pacijenti s blagim do umerenim (stepen 1 ili 2) osipom mogu nastaviti sa terapijom ipilimumabom uz simptomatsko lečenje (npr. antihistaminicima). U slučaju blagog do umerenog osipa ili blagog pruritusa koji uporno

traju 1 do 2 nedelje bez poboljšanja ni uz primenu topikalnih kortikosteroida potrebno je započeti terapiju oralnim kortikosteroidima (npr. prednizonom u dozi od 1 mg/kg jednom dnevno ili ekvivalentnom terapijom).

Kod pacijenata sa teškim osipom (3. stepen ) treba odložiti primenu planirane doze ipilimumaba. Ukoliko se početni simptomi ublaže (stepen 1) ili se povuku, terapija ipilimumabom se može nastaviti (videti odeljak 4.2).

Kod pacijenata s veoma teškim osipom (4. stepen) ili teškim pruritusom (3. stepen) (videti odeljak 4.2), primena ipilimumaba mora se trajno prekinuti i odmah započeti sa intravenskom

terapijom velikim dozama sistemskih kortikosteroida (npr. metilprednizolon 2 mg/kg/dan). Kada osip ili pruritus budu pod kontrolom, terapiju kortikosteroidima treba postepeno smanjivati na osnovu kliničke procene. Kortikosteroidi se moraju postepeno smanjivati tokom najmanje 1 meseca.

Ipilimumab u kombinaciji sa nivolumabom

Kod kombinovane terapije ipilimumabom i nivolumabom primećen je težak oblik osipa (videti odeljak 4.8). Primenu ipilimumaba u kombinaciji sa nivolumabom potrebno je odložiti u slučaju osipa

3. stepena ili je prekinuti u slučaju osipa 4. stepena. Težak osip treba lečiti visokim dozama kortikosteroida od 1 do 2 mg/kg/dan ekvivalenata metilprednizolona.

Primećeni su retki slučajevi SJS i TEN, neki i sa smrtnim ishodom. Ukoliko se jave simptomi ili znakovi SJS ili TEN, lečenje ipilimumabom u kombinaciji sa nivolumabom treba prekinuti, i pacijenta prebaciti na specijalističko odeljenje radi pregleda i lečenja. Ako kod potvrdi SJS ili TEN tokom primene ipilimumaba u kombinaciji s nivolumabom, preporučuje se trajni prekid terapije (videti odeljak 4.2).

Imunski posredovane neželjene reakcije nervnog sistema

Ipilimumab kao monoterapija

Ipilimumab je povezan sa ozbiljnim imunski posredovanim neželjenim reakcijama nervnog sistema. U kliničkim ispitivanjima zabeležen je fatalan Guillain-Barré-ov sindrom. Zabeleženi su i simptomi slični simptomima mijastenije gravis (videti odeljak 4.8). Pacijenti mogu imati znakove mišićne slabosti. Može nastupiti i senzorna neuropatija.

Neobjašnjiva motorna neuropatija, slabost mišića ili senzorna neuropatija koje traju > 4 dana moraju se ispitati treba isključiti neinflamatorne uzroke poput progresije bolesti, infekcije, metaboličkog sindroma i istovremene primene drugih lekova. Kod pacijenata sa umerenom (2.stepen ) neuropatijom (motornom sa senzornom ili bez nje) verovatno povezanom sa ipilimumabom potrebno je odložiti primenu planirane doze. Ukoliko se neurološki simptomi povuku do stanja na početku lečenja, pacijent može da nastavi sa primanjem ipilimumaba (videti odeljak 4.2).

Primena ipilimumaba mora se trajno prekinuti kod pacijenata sa teškom ( 3. ili 4. stepena) senzornom neuropatijom za koju se sumnja da je povezana sa ipilimumabom (videti odeljak 4.2). Pacijente treba lečiti u skladu sa bolničkim smernicama za lečenje senzorne neuropatije i potrebno je odmah započeti intravensku primenu kortikosteroida (npr. metilprednizolon u dozi 2 mg/kg/dan).

Znakove progresije motorne neuropatije treba smatrati imunski posredovanim i lečiti u skladu sa tim. Primena ipilimumaba mora se trajno prekinuti kod pacijenata sa teškom (3. ili 4. stepen ) motornom neuropatijom bez obzira na uzrok (videti odeljak 4.2).

Imunski posredovan nefritis i disfunkcija bubrega

Ipilimumab u kombinaciji sa nivolumabom

Tokom terapije ipilimumabom u kombinaciji sa nivolumabom primećeni je težak nefritis i disfunkcija bubrega (videti odeljak 4.8). Pacijenate treba nadzirati zbog moguće pojave znakova i simptoma nefritisa i disfunkcije bubrega. Kod većine pacijenata prisutno je asimptomatsko povećanje vrednosti kreatinina u serumu. Potrebno je isključiti etiologije povezane sa bolešću.

U slučaju povećanja vrednosti kreatinina 4. stepena, terapija ipilimumabom u kombinaciji sa nivolumabom mora trajno da se prekine i treba započeti terapiju kortikosteroidima u dozi od 1 do 2 mg/kg/dan ekvivalenata metilprednizolona.

U slučaju povećanja vrednosti kreatinina 2. ili 3. stepena , primenu ipilimumaba u kombinaciji sa nivolumabom treba odložiti i započeti terapiju kortikosteroidima u dozi od 0,5 do 1 mg/kg/dan ekvivalenata metilprednizolona. Nakon što nastupi poboljšanje, lečenje ipilimumabom u kombinaciji sa nivolumabom može da se nastaviti nakon postepenog smanjivanja doze kortikosteroida. Ako uprkos uvođenju kortikosteroida nastupi pogoršanje ili izostane poboljšanje, dozu kortikosteroida treba povećati na 1 do 2 mg/kg/dan ekvivalenata metilprednizolona, a terapiju ipilimumabom u kombinaciji sa nivolumabom treba trajno prekinuti.

Imunski posredovana endokrinopatija

Ipilimumab kao monoterapija

Ipilimumab može da prouzrokuje zapaljenje organa endokrinog sistema, što se manifestuje kao zapaljenje hipofize, hipopituitarizam, insuficijencija nadbubrežne žlezde i hipotireoidizam, dijabetes melitus tipa 1 i dijabetesna ketoacidoza (videti odeljke 4.2 i 4.8), a pacijenti mogu da imaju nespecifične simptome koji mogu biti slični drugim uzrocima kao što su metastaze na mozgu ili osnovna bolest. Najčešća klinička slika uključuje glavobolju i umor. Simptomi takođe mogu uključivati ispade vidnog polja, promene ponašanja, poremećaje ravnoteže elektrolita i hipotenziju. Mora se isključiti adrenalna kriza kao uzrok simptoma pacijenata. Kliničko iskustvo sa endokrinopatijama povezanim sa ipilimumabom je ograničeno.

Kod pacijenata koji su primali monoterapiju ipilimumabom u dozi od 3 mg/kg u studiji MDX010-20, vreme od početka lečenja do pojave umerene do veoma teške (stepen 2-4) imunski posredovane endokrinopatije bilo je 7 do približno 20 nedelja. Imunski-posredovanaendokrinopatija primećena u kliničkim ispitivanjima uglavnom se mogla kontrolisati imunosupresivnom terapijom i hormonskom supstitucionom terapijom.

Ukoliko postoje ikakvi znakovi adrenalne krize, kao što su teška dehidratacija, hipotenzija ili šok, preporučuje se hitna primena intravenskih kortikosteroida sa mineralokortikoidnim dejstvom, a treba utvrditi i da li je kod pacijenta došlo do pojave sepse ili infekcija. Ukoliko postoje znakovi insuficijencije nadbubrežne žlezde, ali pacijent nije u adrenalnoj krizi, potrebno je razmotriti dodatna ispitivanja, uključujući laboratorijske analize i snimanja. Laboratorijske analize za procenu endokrine funkcije mogu se obaviti pre početka terapije kortikosteroidima. Ukoliko snimanje hipofize ili laboratorijske analize endokrine funkcije pokažu poremećaj, preporučuje se kratkotrajno lečenje velikim dozama kortikosteroida (npr. deksametazon u dozi od 4 mg svakih 6 sati ili ekvivalent) za lečenje zapaljenja zahvaćene žlezde, dok primenu planirane doze ipilimumaba treba odložiti (videti odeljak 4.2). Za sada nije poznato da li lečenje kortikosteroidima normalizuje poremećenu funkciju žlezde. Potrebno je uvesti i odgovarajuću hormonsku supstitucionu terapiju. Možda će biti potrebna i dugotrajna hormonska supstituciona terapija.

U slučaju simptomatskog dijabetesa primenu ipilimumaba treba obustaviti i po potrebi uvesti insulinsku supstitucionu terapiju. Potrebno je nastaviti pratićenje koncentracije šećera u krvi kako bi se primenila odgovarajuća insulinska supstituciona terapija. Primenu ipilimimaba treba trajno prekinuti u slučaju dijabetesa koji ugrožava život pacijenta.

Kad simptomi ili poremećene laboratorijske vrednosti budu pod kontrolom i pacijentu se vidljivo poboljša opšte stanje, može se nastaviti sa lečenjem ipilimumabom i započeti sa postepenim smanjivanjem doze kortikosteroida na osnovu kliničke procene. Doze kortikosteroida se moraju postepeno smanjivati tokom najmanje 1 meseca.

Ipilimumab u kombinaciji sa nivolumabom

Kod lečenja ipilimumabom u kombinaciji sa nivolumabom primećene su teške endokrinopatije, uključujući hipotireozu, hipertireozu, insuficijenciju nadbubrežne žlezde (uključujući sekundarnu

adrenokortikalnu iinsuficijenciju), zapaljenje hipofize (uključujući hipopituitarizam), dijabetes melitus i dijabetesnu ketoacidozu (videti odeljak 4.8).

Stanje pacijenata potrebno je pratiti zbog moguće pojave znakova i simptoma endokrinopatija, zbog moguće hiperglikemije, kao i mogućih promena u funkciji štitaste žlezde (na početku terapije, i prema potrebi na osnovu kliničke procene). Kod pacijenata se mogu javiti umor, glavobolja, promene mentalnog statusa, bol u abdomenu, neuobičajena aktivnost creva i hipotenzija, ili nespecifični simptomi koji mogu da liče da potiču od npr. metastaza na mozgu ili osnovne bolesti. Ako se ne utvrdi neka druga etiologija, znakove ili simptome endokrinopatija treba smatrati imunski posredovanim.

U slučaju simptomatske hipotireoze, primenu ipilimumaba u kombinaciji sa nivolumabom treba odložiti i po potrebi uvesti supstitucionu terapiju tiroidnog hormona. U slučaju simptomatske hipertireoze, primenu ipilimumaba u kombinaciji sa nivolumabom treba odložiti i po potrebi uvesti antitiroidnu terapiju. Ako se sumnja na akutno zapaljenje štitaste žlezde, treba razmotriti i primenu kortikosteroida u dozi od 1 do 2 mg/kg/dan ekvivalenata metilprednizolona. Nakon što nastupi poboljšanje, terapija ipilimumabom u kombinaciji sa nivolumabom može da se nastavi nakon postepenog smanjivanja doze kortikosteroida, ako je to potrebno. Potrebno je nastaviti sa praćenjem funkcije štitaste žlezde kako bi primenila odgovarajuća hormonska supstituciona terapija. Primenu ipilimumaba u kombinaciji sa nivolumabom treba trajno prekinuti u slučaju hipertireoze ili hipotireoze koje ugrožavaju život pacijenta.

U slučaju simptomatske insuficijencije nadbubrežne žlezde 2. stepena, primenu ipilimumaba u kombinaciji sa nivolumabom treba odložiti i po potrebi uvesti fiziološku supstitucionu terapiju kortikosteroidima. Primenu ipilimumaba u kombinaciji sa nivolumabom treba trajno prekinuti u slučaju teške ( 3. stepen) ili insuficijencije nadbubrežne žlezde koja ugrožava život pacijenta (4. stepen). Potrebno je nastaviti praćenje funkcije nadbubrežne žlezde i vrednosti hormona kako bi se osigurala primena odgovarajuće kortikosteroidne supstitucione terapije.

U slučaju simptomatskog zapaljenja hipofize 2. ili 3. stepena, primenu ipilimumaba u kombinaciji sa nivolumabom treba odložiti i po potrebi uvesti supstitucionu hormonsku terapiju. Ako se sumnja na akutno zapaljenje hipofize, treba razmotriti primenu kortikosteroida u dozi od 1 do 2 mg/kg/dan ekvivalenata metilprednizolona. Nakon što nastupi poboljšanje, terapija ipilimumabom u kombinaciji sa nivolumabom može da se nastavi nakon postepenog smanjivanja doze kortikosteroida, ako je to potrebno. Primenu ipilimumaba u kombinaciji sa nivolumabom treba trajno prekinuti u slučaju zapaljenja hipofize koja ugrožava život pacijenta (4. stepen). Potrebno je nastaviti praćenje funkcije hipofize i vrednosti hormona kako bi sebi osigurala primenu odgovarajuće hormonske supstitucione terapije.

U slučaju simptomatskog dijabetesa, primenu ipilimumaba u kombinaciji sa nivolumabom treba odložiti i po potrebi uvesti insulinsku supstitucionu terapiju. Potrebno je nastaviti praćenje koncentracije šećera u krvi kako bi se primenila odgovarajuća insulinska supstituciona terapija. Primenu ipilimumaba u kombinaciji sa nivolumabom treba trajno prekinuti u slučaju dijabetesa koji ugrožava život pacijenta.

Reakcija na primenu infuzije

Monoterapija ipilimumabom ili primena ipilimumaba u kombinaciji sa nivolumabom

U kliničkim ispitivanjima prijavljeni su teški oblici reakcija na primenu infuzije ipilimumaba ili ipilimumaba u kombinaciji sa nivolumabom (videti odeljak 4.8). U slučaju teške ili reakcije na primenu infuzije koja ugrožava život pacijenta, infuzija ipilimumaba, ili ipilimumaba u kombinaciji sa nivolumabom mora da se prekine, i da se primeni odgovarajuća medicinska terapija. Pacijenti sa blagim ili umerenim reakcijama na primenu infuzije mogu da primaju ipilimumab ili ipilimumab u kombinaciji sa nivolumabom pod strogim nadzorom i uz primenu premedikacije za profilaksu reakcije na primenu infuzije u skladu sa lokalnim smernicama.

Ostale imunski posredovane neželjene reakcije

Ipilimumab kao monoterapija

Sledeće neželjene reakcije za koje se sumnja da su imunski posredovane prijavljene su kod pacijenata koji su primali monoterapiju ipilimumaba u dozi od 3 mg/kg u studiji MDX010-20: uveitis, eozinofilija, povećane vrednosti lipaze i glomerulonefritis. Osim toga, iritis, hemolitička anemija, povećane vrednosti amilaze, otkazivanje više organa i pneumonitis zabeleženi su kod pacijenata koji su primali ipilimumab u dozi od 3 mg/kg + gp100 peptidne vakcine u studiji MDX010-20. Slučajevi sindroma Vogt-Koyanagi-Harada, seroznog odlepljenja mrežnjače i neinfektivni cistitis prijavljeni su u postmarketinškom periodu (videti odeljke 4.2 i 4.8).

Ukoliko su teške ( 3. ili 4. stepen), ove neželjene reakcije mogu zahtevati hitnu terapiju velikim dozama sistemskih kortikosteroida i prekid primene ipilimumaba (videti odeljak 4.2). Kod uveitisa, iritisa ili episkleritisa izazvanih ipilimumabom potrebno je razmotriti primenu kortikosteroidnih kapi za oči prema medicinskoj indikaciji. Prolazan gubitak vida prijavljen je kod pacijenata kod kojih je došlo do zapaljenja oka izazvanog ipilimumabom.

U postmarketinškom periodu prijavljeno je odbacivanje transplantiranog solidnog organa kod pacijenata koji su se lečili ipilimumabom. Lečenje ipilimumabom može povećati rizik od odbacivanja transplantiranih solidnih organa. Kod ovih pacijenata potrebno je proceniti odnos koristi od lečenja ipilimumabom u odnosu na rizik od mogućeg odbacivanja organa.

Ipilimumab u monoterapiji ili u kombinaciji s PD-1 ili PD-L1 inhibitorom

Primećena je hemofagocitna limfohistiocitoza (HLH) kod primene ipilimumaba u monoterapiji i u kombinaciji ipilimumaba sa PD-1 ili PD-L1 inhibitorom (uključujući nivolumab). Potreban je oprez kada se ipilimumab primenjuje kao monoterapija ili u kombinaciji sa PD-1 ili PD-L1 inhibitorima. Ako je potvrđen HLH, potrebno je prekinuti primenu ipilimumaba ili ipilimumaba u kombinaciji sa PD-1 ili PD-L1 inhibitorima i započeti lečenje HLH-a.

Ipilimumab u kombinaciji sa nivolumabom

Sledeće imunski posredovane neželjene reakcije zabeležene su kod manje od 1% pacijenata koji su u kliničkim ispitivanjima primali različite doze ipilimumaba u kombinaciji sa nivolumabom u terapiji različitih vrsta tumora: pankreatitis, uveitis, demijelinizacija, autoimunska neuropatija (uključujući parezu facijalnog živca i n. abducens), Guillain-Barré-ov sindrom, miastenija gravis, mijastenični sindrom, aseptički meningitis, encefalitis, gastritis, sarkoidoza, duodenitis, miozitis, miokarditis i rabdomioliza. Tokom postmarketinškog praćenja prijavljeni su slučajevi Vogt-Koyanagi-Harada sindroma, seroznog odlepljenja mrežnjače, i neinfektivni cititis (videti odeljke 4.2 i 4.8). Prolazan gubitak vida prijavljen je kod pacijenata kod kojih je došlo do zapaljenja oka povezane sa ipilimumabom.

U slučaju sumnje na imunski posredovane neželjene reakcije, treba izvršiti odgovarajuću procenu kako bi se potvrdila etiologija ili isključili drugi uzroci. U zavisnosti od težine neželjene reakcije, potrebno je odložiti primenu ipilimumaba u kombinaciji sa nivolumabom i primeniti kortikosteroide. Nakon što nastupi poboljšanje, terapija ipilimumabom u kombinaciji sa nivolumabom može da se nastavi nakon postepenog smanjivanja doze kortikosteroida. Terapija ipilimumaba u kombinaciji sa nivolumabom mora da se trajno prekine ako se bilo koja od teških imunski posredovanih neželjenih reakcija povrati i ako nastupi bilo koja imunski posredovana neželjena reakcija koji ugrožava život pacijenta.

Prijavljeni su slučajevi miotoksičnosti (miozitis, miokarditis i rabdomioliza), neki sa smrtnim ishodom, prilikom primene ipilimumaba u kombinaciji sa nivolumabom. Ukoliko se kod pacijenta razviju znakovi i simptomi miotoksičnosti, potrebno je započeti pažljivo praćenje i bez odlaganja uputiti pacijenta lekaru specijalisti na procenu i lečenje. U zavisnosti od težine miotoksičnosti, primenu ipilimumaba u kombinaciji sa nivolumabom treba odložiti ili trajno prekinuti (videti odeljak 4.2) i započeti odgovarajuće lečenje.

Za postavljanje dijagnoze miokarditisa potreban je visok indeks sumnje. Pacijente sa srčanim ili srčano-plućnim simptomima treba proceniti zbog potencijalnog miokarditisa. U slučaju sumnje na

miokarditis, potrebno je odmah uvesti visoku dozu steroida (1 do 2 mg/kg/dan prednizona ili ili

1 do 2 mg/kg/dan metilprednizolona) i odmah konsultovati kardiologa i uraditi dijagnostičke testove u skladu s važećim kliničkim smernicama. Kada se postavi dijagnoza miokarditisa, primenu ipilimumaba u kombinaciji sa nivolumabom treba odložiti ili trajno prekinuti (videti odeljak 4.2).

Mere opreza specifične za određene bolesti

Melanom

Pacijenti sa melanomom oka, primarnim melanomom centralnog nervnog sistema i aktivnim metastazama u mozgu nisu bili uključeni u ispitivanje MDX010-20 (videti odeljak 5.1).

Pacijenti sa melanomom oka nisu bili uključeni u kliničko ispitivanje CA184-169. Međutim, pacijenti s metastazama na mozgu bili su uključeni u ovu studiju, ako nisu imali neurološke simptome povezane sa metastatskim lezijama na mozgu i ako im nije bila potrebna niti su primali sistemsku kortikosteroidnu terapiju 10 dana pre početka terapije ipilimumabom (videti odeljak 5.1).

Pacijenti sa melanomom oka, aktivnim metastazama na mozgu i oni koji su prethodno primali terapiju ipilimumabom nisu bili uključeni u pedijatrijsko ispitivanje CA184070 (videti odeljak 5.1).

Pacijenti sa melanomom oka, aktivnim metastazama na mozgu i koji su prethodno bili na ciljanoj terapiji usmerenoj na CTLA-4, PD-1, PD-L1, ili CD137 nisu bili uključeni u pedijatrijsko ispitivanje CA184178 (videti odeljak 5.1).

Pacijenti sa početnom ocenom funkcionalnog statusa od ≥ 2, aktivnim metastazama na mozgu ili autoimunom bolešću, kao i pacijenti koji su prethodno primali sistemske imunosupresive, nisu bili uključeni u kliničku studiju primene ipilimumaba u kombinaciji sa nivolumabom. Pacijenti s očnim/uvealnim melanomom nisu bili uključeni u kliničku studiju primene leka kod melanoma. S obzirom na nedostatak podataka, nivolumab se kod tih populacija mora primenjivati uz oprez nakon detaljne procene odnosa potencijalnog rizika i koristi za svakog pacijenta pojedinačno.

U odnosu na monoterapiju nivolumabom, duže preživljavanje bez progresije bolesti usled kombinovane terapije ipilimumabom i nivolumabom je ustanovljeno samo kod pacijenata sa niskim stepenom ekspresije PD-L1. Poboljšanje ukupnog preživljavanja je bilo slično kod kombinovane terapije ipilimumabom i nivolumabom u odnosu na monoterapiju nivolumabom kod pacijenata sa tumorom sa visokim stepenom ekspresije PD-L1 (PD-L1 ≥ 1%). Pre početka kombinovane terapije, lekari treba pažljivo da procene karakteristike svakog pacijenata i tumora, uzimajući u obzir primećene koristi i toksičnost kombinovane terapije u odnosu na monoterapiju nivolumabom (videti odeljke 4.8

i 5.1).

Primena ipilimumaba u kombinaciji sa nivolumabom kod pacijenata sa izrazito progresivnim melanomom

Pre nego što započne terapija pacijenata sa izrazito progresivnim oboljenjem, lekari treba da uzmu u obzir odložen početak delovanja ipilimumaba u kombinaciji sa nivolumabom (videti odeljak 5.1).

Karcinom ćelija bubrega

Pacijenti sa prethodnim metastazama na mozgu, aktivnim autoimunskim oboljenjem ili oni čije zdravstveno stanje zahteva primenu sistemskih imunosupresiva, nisu bili uključeni u kliničke studije primene ipilimumaba u kombinaciji sa nivolumabom (videti odeljke 4.5 i 5.1). Usled nedostatka podataka, ipilimumab u kombinaciji sa nivolumabom treba oprezno primenjivati u navedenim populacijama, nakon pažljive procene mogućeg rizika i koristi i rizika za svakog pacijenta pojedinačno.

Nemikrocelularni karcinom pluća (NSCLC)

Pacijenti sa aktivnom autoimunskom bolešću, simptomatskom intersticijalnom bolešću pluća, medicinskim stanjima koja zahtevaju primenu sistemskih imunosupresiva ili aktivnim (nelečenim) metastazama u mozgu, kao i pacijenti koji su prethodno primali sistemsku terapiju za uznapredovalu bolest ili koji su imali senzibilizirajuće mutacije gena EGFR ili translokacije gena ALK nisu bili

uključeni u pivotalno ispitivanje primene u prvoj liniji lečenja NSCLC (videti odeljke 4.5 i 5.1). Dostupni su ograničeni podaci o primeni kod starijih pacijenata (≥ 75 godina) (videti odeljak 5.1). Kod tih pacijenata, ipilimumab u kombinaciji sa nivolumabom i hemioterapijom treba primenjivati uz oprez nakon pažljive procene odnosa moguće koristi i rizika za svakog pacijenta pojedinačno.

Maligni pleuralni mezoteliom

U pivotalno ispitivanje prve linije lečenja MPM-a nisu bili uključeni pacijenti sa primitivnim mezoteliomom peritoneuma, perikardijuma, testisa ili seroznog omotača testisa (tunica vaginalis) , intersticijalnom bolešću pluća, aktivnom autoimunskom bolešću, medicinskim stanjima koja su zahtevala primenu sistemskih imunosupresiva i metastazama na mozgu (osim ako nisu bile hirurški resecirane ili lečene stereotaktičkom radioterapijom i nije došlo do njihovog daljeg razvoja u okviru 3 meseca pre uključivanja u ispitivanje) (videti odeljke 4.5 i 5.1). S obzirom na nedostatak podataka, ipilimumab u kombinaciji sa nivolumabom u tim populacijama treba primenjivati uz oprez nakon pažljive procene odnosa mogućih koristi i rizika za svakog pacijenta posebno.

Kolorektalni karcinom pozitivan na dMMR ili MSI-H

U kliničko ispitivanje kod metastatskog CRC pozitivnog na dMMR ili MSI-H nisu bili uključeni pacijenti sa početnim funkcionalnim statusom ≥ 2, aktivnim metastazama u mozgu ili leptomeningealnim metastazama, aktivnom autoimunskom bolešću ili medicinskim stanjima koja su zahtevala primenu sistemskih imunosupresiva (videti odeljke 4.5 i 5.1). S obzirom na nedostatak podataka, ipilimumab u kombinaciji sa nivolumabom se u tim populacijama mora primenjivati uz oprez nakon pažljive procene odnosa potencijalne koristi i rizika za svakog pojedinog pacijenta.

Planocelularni karcinom jednjaka (OSCC)

U kliničko ispitivanje kod OSCC-a nisu bili uključeni pacijenti sa početnom ocenom funkcionalnog statusa ≥ 2, anamnezom postojećih metastaza u mozgu, aktivnom autoimunskom bolešću, medicinskim stanjima koja su zahtevala primenu sistemskih imunosupresiva ili visokim rizikom od krvarenja ili fistule zbog vidljive invazijetumora u organe u neposrednoj blizini tumora jednjaka (videti odeljke 4.5 i 5.1). S obzirom na nedostatak podataka, ipilimumab u kombinaciji sa nivolumabom se u tim populacijama mora primenjivati uz oprez nakon pažljive procene odnosa potencijalne koristi i rizika za svakog pacijenta posebno.

U ispitivanju primene u prvoj liniji lečenja OSCC primećen je veći broj smrtnih slučajeva u periodu od 4 meseca uzipilimumab u kombinaciji sa nivolumabom u odnosu na hemioterapiju. Pre nego što se započne terapija kod pacijenata sa lošijim prognostičkim podacima i/ili agresivnom bolešću potrebno je da lekari uzmu u obzir odloženi nastup učinka ipilimumaba u kombinaciji sa nivolumabom (videti odeljak 5.1).

Pacijenti sa autoimunskom bolešću

Pacijenti sa autoimunskom bolešću u anamnezi (osim vitiliga i adekvatno kontrolisanih endokrinih deficijencija, kao što je hipotireoza), uključujući one kojima je potrebna sistemska imunosupresivna terapija zbog postojeće aktivne autoimuskne bolesti ili održavanja grafta nakon presađivanja organa nisu bili uključeni u klinička ispitivanja. Ipilimumab pojačava aktivnost T-ćelija koji omogućava imunološki odgovor (videti odeljak 5.1) i može ometati imunosupresivnu terapiju i tako dovesti do pogoršanja osnovne bolesti ili povećanja rizika odbacivanja grafta. Ipilimumab treba izbegavati kod pacijenata sa teškom aktivnom autoimunskom bolešću kad postoji mogućnost da im dodatna imunološka aktivacija neposredno ugrozi život. Kod drugih pacijenata sa autoimunskom bolešću u anamnezi ipilimumab treba primenjivati uz oprez nakon pažljivog razmatranja odnosa potencijalne koristi i rizika za svakog pacijenta pojedinačno.

Pacijenti na dijeti u kojoj se kontroliše unos natrijuma

Ovaj lek sadrži 23 mg natrijuma u bočici sa 10 mL koncentrata za rastvor za infuziju, što odgovara 1,15% maksimalnog dnevnog unosa od 2 g natrijuma prema preporukama Svetske zdravstvene

organizacije (SZO) za odraslu osobu. O tome treba voditi računa kada su u pitanju pacijenti koji su na dijeti u kojoj se kontroliše unos natrijuma.

Istovremena primena sa vemurafenibom

U ispitivanju faze I, prilikom istovremene primene ipilimumaba (3 mg/kg) i vemurafeniba (960 mg dva puta dnevno ili 720 mg dva puta dnevno), prijavljeno je asimptomatsko povećanje vrednosti transaminaza 3. stepena (ALT/AST > 5x GGN) i bilirubina (ukupni bilirubin > 3x GGN). Na osnovu tih početnih podataka, ne preporučuje se istovremena primena ipilimumaba i vemurafeniba.

Sekvencijalna primena sa vemurafenibom

U ispitivanju faze II, sekvencijalna primena sa vemurafenibom praćena primenom ipilimumaba u dozi od 10 mg/kg kod pacijenata s BRAF pozitivnom mutacijom, kod metastatskog melanoma, imala je veću incidencu neželjenih reakcija na koži 3. + stepena, nego pri primeni samo ipilimumaba. Potreban je oprez kada se ipilimumab primenjuje nakon vemurafeniba.

Pedijatrijska populacija

Dostupni su ograničeni, ali ne i dugoročni bezbednosni podaci o primeni ipilimumaba kod adolescenata uzrasta 12 godina i starijih.

Dostupni su samo vrlo ograničeni podaci o primeni ipilimumaba kod dece mlađe od 12 godina. Stoga ipilimumab ne treba koristiti kod dece mlađe od 12 godina.

Pre početka lečenja monoterapijom ipilimumabom kod adolescenata uzrasta 12 godina i starijih, lekarima se savetuje da pažljivo procene svakog pacijenta pojedinačno, uzimajući u obzir ograničene dostupne podatke, uočene koristi i toksičnost monoterapije ipilimumaba u pedijatrijskoj populaciji (videti odeljke 4.8 i 5.1).

Ipilimumab je humano monoklonsko antitelo koje se ne metaboliše enzimima citohroma P450 (CYP) niti drugim enzimima koji metabolišu lekove.

U ispitivanju interakcija sprovedenom kod odraslih, u kome je ipilimumab primenjivan samostalno i u kombinaciji sa hemioterapijom (dakarbazinom ili paklitakselom/karboplatinom) procenjivane su interakcije sa izoenzimima CYP (konkretno CYP1A2, CYP2E1, CYP2C8 i CYP3A4) kod pacijenata sa uznapredovalim melanomom koji prethodno nisu bili lečeni. Nisu primećene klinički značajne farmakokinetičke interakcije između ipilimumaba i paklitaksela/karboplatina, dakarbazina ili njegovog metabolita, 5-aminoimidazol-4-karboksamida (AIC).

Ostali oblici interakcija

Kortikosteroidi

Primenu sistemskih kortikosteroida na početku, pre započinjanja lečenja ipilimumabom, treba izbegavati zbog mogućeg uticaja na farmakodinamsko delovanje i efikasnost ipilimumaba. Međutim, sistemski kortikosteroidi ili drugi imunosupresivi mogu se primenjivati nakon početka terapije ipilimumabom za lečenje imunski izazvanih neželjenih reakcija. Primena sistemskih kortikosteroida nakon početka lečenja ipilimumabom čini se da ne narušava efikasnost ipilimumaba.

Antikoagulansi

Poznato je da primena antikoagulanasa povećava rizik od gastrointestinalnog krvarenja. Budući da je gastrointestinalno krvarenje neželjena reakcija ipilimumaba (videti odeljak 4.8), pacijenti kojima je potrebna istovremena terapija antikoagulansima moraju biti pod strogim nadzorom.

Trudnoća

Ne postoje podaci o primeni ipilimumaba kod trudnica. Ispitivanja reproduktivne funkcije sprovedena na životinjama pokazala su reproduktivnu toksičnost (videti odeljak 5.3). Humani IgG1 prelazi placentnu barijeru. Mogući rizik lečenja za fetus u razvoju nije poznat. Lek Yervoy se ne preporučuje tokom trudnoće ili kod žena u reproduktivnom periodu koje ne koriste efikasnu kontracepciju, osim ukoliko klinička korist nije veća od mogućeg rizika.

Dojenje

Ipilimumab je u vrlo malim koncentracijama pronađen u mleku makaki majmuna lečenih tokom perioda skotnosti. Nije poznato da li se ipilimumab izlučuje u majčino mleko. Izlučivanje IgG antitela u majčino mleko ljudi uglavnom je ograničeno i IgG antitela imaju malu oralnu bioraspoloživost. Ne očekuje se značajna sistemska izloženost odojčeta, niti se predviđaju ikakvi učinci na dojeno novorođenče/odojče. Međutim, zbog mogućih neželjenih reakcija kod odojčadi, mora se doneti odluka da li prekinuti dojenje ili prekinuti lečenje lekom Yervoy, uzimajući u obzir korist dojenja za dete i korist lečenja lekom Yervoy za ženu.

Plodnost

Nisu sprovedena ispitivanja kojima bi se procenio uticaj ipilimumaba na plodnost. Zato nije poznat uticaj ipilimumaba na plodnost muškaraca i žena.

Lek Yervoy ima mali uticaj na sposobnost upravljanja vozilima i rada sa mašinama.

Zbog mogućih neželjenih reakcija poput umora (videti odeljak 4.8), pacijentima treba savetovati da budu oprezni kada upravljaju vozilima ili rukuju mašinama, dok ne budu sigurni da ipilimumab ne utiče štetno na njih.

Ipilimumab kao monoterapija (videti odeljak 4.2)

• Sažetak bezbednosnog profila

Ipilimumab je primenjivan kod približno 10000 pacijenata u kliničkom programu kojim se procenjivala njegova primena u različitim dozama i vrstama tumora. Ukoliko nije naznačeno drugačije, podaci u nastavku odražavaju izloženost ipilimumabu u dozi od 3 mg/kg u kliničkim ispitivanjima lečenja melanoma. U ispitivanju MDX010-20 faze 3 (videti odeljak 5.1) medijana doza koju su pacijenti primili iznosila je 4 doze (raspon 1–4).

Ipilimumab je najčešće povezan s neželjenim reakcijama koje su posledica pojačane ili preterane imunske aktivnosti. Većina tih neželjenih reakcija, uključujući teške reakcije, povukla se nakon uvođenja odgovarajuće medikamentozne terapije ili prekida primene ipilimumaba (videti odeljak 4.4 za lečenje imunski izazvanih neželjenih reakcija).

Kod pacijenata koji su primali monoterapiju ipilimumabom u dozi od 3 mg/kg u ispitivanju MDX010- 20, najčešće zabeležene neželjene reakcije (≥ 10% pacijenata) bile su dijareja, osip, pruritus, umor, mučnina, povraćanje, smanjeni apetit i bol u abdomenu. Većina neželjenih reakcija bila je blaga do umerena (1. ili 2. stepena). Terapija ipilimumabom prekinuta je, zbog neželjenih reakcija, kod 10% pacijenata.

• Tabelarni prikaz neželjenih reakcija

Neželjene reakcije zabeležene kod pacijenata s uznapredovalim melanomom koji su lečeni ipilimumabom u dozi od 3 mg/kg u kliničkim ispitivanjima i praćenjem u postmarketinškom periodu (n = 767) prikazane su u Tabeli 4.

Ove neželjene reakcije prikazane su prema klasi sistema organa i učestalosti. Učestalost se definiše na sledeći način: veoma često (≥ 1/10); često (≥ 1/100 do < 1/10); povremeno (≥ 1/1000 do < 1/100); retko (≥ 1/10000 do < 1/1000); veoma retko (< 1/10000), nepoznato (ne može se proceniti iz raspoloživih podataka u postmarketinškom periodu). U okviru svake grupe po učestalosti, neželjene reakcije su navedene prema opadajućoj ozbiljnosti. Stope imunski izazvanih neželjenih reakcija kod pacijenata s pozitivnim HLA-A2*0201 koji su primali ipilimumab u ispitivanju MDX010-20 bile su slične onima uočenim u ukupnom kliničkom programu.

Bezbednosni profil ipilimumaba u dozi od 3 mg/kg u objedinjenoj populaciji pacijenata iz kliničkih ispitivanja faze II i III koji prethodno nisu primali hemioterapiju (N = 75; lečeni), kod pacijenata iz dva retrospektivna opservaciona ispitivanja koji prethodno nisu bili lečeni (N = 273 i N = 157) i kod pacijenata iz ispitivanja CA184-169 (N = 362), bio je sličan profilu kod pacijenata sa prethodno lečenim uznapredovalim melanomom.

Bezbednosni podaci kod pacijenata sa neresektabilnim ili metastatskim melanomom lečenih ipilimumabom (3 mg/kg, minimalno 3-godišnje praćenje) i uključenim u multi-nacionalno prospektivno, opservaciono ispitivanje CA184143 (N = 1151), bili su slični onima koji su zabeleženi u kliničkim ispitivanjima ipilimumaba kod uznapredovalog melanoma.

Tabela 4: Neželjene reakcije kod pacijenata sa uznapredovalim melanomom koji su lečeni ipilimumabom u dozi od 3 mg/kga
Infekcije i infestacije
Povremena	sepsab, septički šokb, infekcija mokraćnih puteva, infekcija disajnih puteva,
Neoplazme - benigne, maligne i neodređene (uključujući ciste i polipe)
Česta	bol zbog tumora
Povremena	paraneoplastični sindrom
Poremećaji krvi i limfnog sistema
Česta	anemija, limfopenija
Povremena	hemolitička anemijab, trombocitopenija, eozinofilija, neutropenija
Nepoznata	hemofagocitna limfohistiocitozae
Poremećaji imunskog sistema
Povremena	preosetljivost
Veoma retka	anafilaktička reakcija
Nepoznata	odbacivanje transplantiranog solidnog organae
Endokrini poremećaji
Česta	hipopituitarizam (uključujući hipofizitis)c, hipotireoidizamc
Povremena	insuficijencija nadbubrežne žlezdec, sekundarna adrenokortikalna insuficijencijad,
Retka	autoimunski tireoiditisd, tireoiditisd
Poremećaji metabolizma i ishrane
Veoma česta	smanjen apetit
Česta	dehidratacija, hipokalemija, smanjenje telesne mase
Povremena	hiponatremija, alkaloza, hipofosfatemija, sindrom lize tumora, hipokalcemijad
Retka	Dijabetes melitus tipa 1 (uključujući dijabetesnu ketoacidozu) h
Psihijatrijski poremećaji
Česta	stanja konfuzije
Povremena	promena mentalnog statusa, depresija, smanjen libido
Poremećaji nervnog sistema
Česta	periferna senzorna neuropatija, vrtoglavica, glavobolja, letargija
Povremena	Guillain-Barré-ov sindromb,c, meningitis (aseptični), autoimuna centralna neuropatija (encefalitis)d, sinkopa, kranijalna neuropatija, edem mozga, periferna neuropatija,
Retka	miastenija gravisd
Nepoznata učestalost	mijelitis
Poremećaji oka
Česta	zamagljen vid, bol u oku
Povremena	uveitisc, krvarenje u staklastom telu, iritisc, edem okad, blefaritisd, smanjena oštrina
Retka	Vogt-Koyanagi-Harada sindrome, serozno odlepljenje mrežnjačee
Kardiološki poremećaji
Povremena	aritmija, atrijalna fibrilacija
Vaskularni poremećaji
Česta	hipotenzija, naleti crvenila, naleti vrućine
Povremena	vaskulitis, angiopatijab, periferna ishemija, ortostatska hipotenzija
Retka	temporalni arteritisd
Respiratorni, torakalni i medijastinalni poremećaji
Česta	dispneja, kašalj

Povremena	insuficijencija disajnih organa, akutni respiratorni distres sindromb, infiltracija pluća,
Gastrointestinalni poremećaji
Veoma česta	dijarejac, povraćanje, mučnina
Česta	gastrointestinalno krvarenje, kolitisb,c, konstipacija, gastroezofagealni refluks, bol u
Povremena	gastrointestinalna perforacijab,c, perforacija debelog crevab,c, perforacija crevab,c, peritonitisb, gastroenteritis, divertikulitis, pankreatitis, enterokolitis, čir na želucu, čir
Retka	proktitisd
Hepatobilijarni poremećaji
Česta	poremećaj funkcije jetre
Povremena	insuficijencija jetreb,c, hepatitis, hepatomegalija, žutica
Poremećaji kože i potkožnog tkiva
Veoma česta	osipc, svrabc
Česta	dermatitis, eritem, vitiligo, urtikarija, ekcemd, alopecija, noćno znojenje, suva koža
Povremena	toksična epidermalna nekrolizab,c, leukocitoklastički vaskulitis, perutanje kože,
Retka	multiformni eritemd, psorijazad, reakcija na lek sa eozinofilijom i sistemskim
Nepoznata	pemfigoid
Poremećaji mišično-koštanog sistema i vezivnog tkiva
Česta	artralgija, mialgija, bolovi u kostima i mišićima f, mišićni grčevi
Povremena	reumatska polimialgija, miozitisd, artritis, mišićna slabostd
Retka	polimiozitisd
Poremećaji bubrega i urinarnog sistema
Povremena	insuficijencija bubregab, glomerulonefritisc, autoimuni nefritisd, renalna tubularna
Retka	proteinurijad
Poremećaji reproduktivnog sistema i dojki
Povremena	amenoreja
Opšti poremećaji i stanja na mestu primene
Veoma česta	umor, reakcija na mestu primene injekcije, pireksija
Česta	drhtavica, astenija, edem, bol, bolest slična gripud
Povremena	insuficijencija više organab,c, sindrom sistemskog zapaljenskog odgovorad, reakcije
Ispitivanja
Česta	povećana vrednost alanin aminotransferazec, povećana vrednost aspartat
Povremena	povećana vrednost gama-glutamiltransferazed, povećana vrednost kreatinina u krvi, povećana vrednost hormona koji stimulišu rad štitaste žlezde u krvi, smanjena vrednost kortizola u krvi, smanjena vrednost kortikotropina u krvi, povećana vrednostr lipazec, povećana vrednost amilaze u krvic, pozitivna antinuklearna
Retka	Smanjena vrednost hormona koji stimuliše rad štitaste žlezde u krvid, smanjena

a Učestalosti se zasnivaju na objedinjenim podacima iz 9 kliničkih ispitivanja primene ipilimumaba u dozi od 3 mg/kg u lečenju melanoma.

b Uključujući smrtni ishod.

c Dodatne informacije o ovim potencijalno zapaljenskim neželjenim reakcijama nalaze se u odeljku „Opis odabranih neželjenih reakcija” i odeljku 4.4. Podaci prikazani u tim odeljcima primarno pokazuju iskustvo iz ispitivanja faze 3, MDX010-20.

d Podaci izvan 9 završenih kliničkih ispitivanja primene kod melanoma bili su uključeni u procenu učestalosti.

e Događaj u postmarketinškom periodu (videti takođe odeljak 4.4).

f Bol u mišićima i kostima je kompozitni pojam koji uključuje bol u leđima, bol u kostima, bol u mišićima i kostima grudnog koša, nelagodnost u mišićima i kostima, mialgiju, bol u vratu, bol u ekstremitetima i bol u kičmi.

g Prijavljeno u kliničkim studijama i u postmarketinškom periodu

h Dijabetes melitus tipa 1 koji može biti udružen sa dijabetesnom ketoacidozom.

Dodatne neželjene reakcije koje nisu navedene u tabeli 4 prijavljene su kod pacijenata koji su primili drugačije doze (< ili > 3 mg/kg) ipilimumaba u kliničkim ispitivanjima lečenja melanoma. Ove dodatne neželjene reakcije javljale su se sa učestalošću od < 1%, osim ako nije drugačije navedeno: meningizam, miokarditis, perikardijalni izliv, kardiomiopatija, autoimuni hepatitis, nodozni eritem, autoimuni pankreatitis, hiperpituitarizam, hipoparatireoidizam, infektivni peritonitis, episkleritis, skleritis, Raynaud-ov fenomen, sindrom palmarno-plantarne eritrodizestezije, sindrom otpuštanja citokina, sarkoidoza, smanjena vrednost gonadotropina u krvi, leukopenija, policitemija, limfocitoza, miozitis oka i neurosenzorna hipoakuzija.

Ukupni bezbednosni profil primene ipilimumaba u dozi od 3 mg/kg u kliničkom ispitivanju CA184- 169 (N=362) bio je u skladu sa profilom ustanovljenim za ipilimumab kod pacijenata lečenih od uznapredovalog melanoma.

Ipilimumab u kombinaciji sa nivolumabom (videti odeljak 4.2)

• Sažetak bezbednosnog profila

Kada se ipilimumab primenjuje u kombinaciji sa nivolumabom, pre početka lečenja videti SmPC za nivolumab. Za dodatne informacije o upozorenjima i merama opreza povezanim sa lečenjem nivolumabom, pogledajte SmPC za nivolumab.

Melanom

U objedinjenim podacima iz ispitivanja ipilimumaba u dozi od 3 mg/kg u kombinaciji sa nivolumabom u dozi od 1 mg/kg za melanom (n = 448), sa praćenjem od najmanje 6 meseci do 28 meseci, najčešće neželjene reakcije (≥ 10%) bile su osip (52%), umor (46%), dijareja (43%), svrab (36%), mučnina (26%), pireksija (19%), smanjen apetit (16%), hipotireoza (16%), kolitis (15%),

povraćanje (14%), artralgija (13%), bol u abdomenu (13%), glavobolja (11%) i dispneja (10%). Većina neželjenih reakcija bila je blage ili umerene težine (1. ili 2. stepena).

Među pacijentima koji su primali ipilimumab u dozi od 3 mg/kg u kombinaciji sa nivolumabom u dozi od 1 mg/kg u ispitivanju CA209067, kod njih 154/313 (49%) prva neželjena reakcija 3. ili 4. stepena se pojavila tokom početne faze kombinovane terapije. Od 147 pacijenata iz te grupe koji su nastavili lečenje u fazi monoterapije, njih 47 (32%) doživelo je najmanje jednu neželjenu reakciju 3. ili 4. stepena tokom faze monoterapije. Uz minimalno 60 meseci praćenja u okviru ispitivanja CA209067 nisu utvrđeni novi sigurnosni signali.

Karcinom ćelija bubrega (RCC) i kolorektalni karcinom (CRC) pozitivan na dMMR ili MSI H Prema objedinjenim podacima iz ispitivanja ipilimumaba u dozi od 1 mg/kg u kombinaciji sa nivolumabom u dozi od 3 mg/kg kod različitih vrsta tumora (n=666), uz minimalno praćenje u rasponu od 17,5 do 27,6 meseci, najčešće neželjene reakcije (≥ 10%) bile su umor (58%), dijareja (41%), bol u mišićima i kostima (39%), osip (38%), svrab (35%), mučnina (30%), kašalj (29%),

pireksija (29%), bol u abdomenu (22%), artralgija (22%), smanjen apetit (22%), infekcija gornjih

disajnih puteva (21%), povraćanje (21%), glavobolja (19%), dispneja (19%), hipotireoza (18%),

konstipacija (18%), edem (uključujući periferni edem) (16%), vrtoglavica (14%), hipertireoza (12%), suva kože (11%), hipertenzija (10%). Većina neželjenih reakcija bila je blage do umerene težine (1. ili 2. stepena).

Među pacijentima koji su primali ipilimumab u dozi od 1 mg/kg u kombinaciji sa nivolumabom u dozi od 3 mg/kg, kod njih 194/666 (29%) prva neželjena reakcija 3. ili 4. stepena se pojavila tokom početne faze kombinovane terapije. Od 474 pacijenata iz te grupe koji su nastavili lečenje u fazi monoterapije, njih 168 (35%) doživelo je najmanje jednu neželjenu reakciju 3. ili 4. stepena tokom faze monoterapije. Uz praćenje od najmanje 60 meseci u okviru studije CA209214 u RCC nisu utvrđeni novi sigurnosni signali.

Planocelularni karcinom jednjaka (OSCC) i maligni pleuralni mezoteliom MPM

U objedinjenom skupu podataka iz ispitivanja ipilimumaba u dozi od 1 mg/kg u kombinaciji sa nivolumabom u dozi od 3 mg/kg kod različitih vrsta tumora (n = 622), uz minimalno praćenje u rasponu od 20 do 22,1 meseca, najčešće neželjene reakcije (≥ 10%) bile su umor (32%), osip (31%), dijareja (27%), , mučnina (23%), pireksija (21%), smanjen apetit (20%), konstipacija (20%), bol u

mišićima i kostima (19%), svrab (19%), hipotireoza (14%) i pneumonija (11%). Većina neželjenih reakcija bila je blaga do umerena (1. ili 2. stepena).

Učestalost neželjenih reakcija 3. - 5. stepena iznosila je 62% uz ipilimumab u kombinaciji sa nivolumabom i 52% uz samu hemioterapiju, pri čemu je 1,0% letalnih neželjenih reakcija pripisano kombinaciji ipilimumaba i nivolumaba, uključujući pneumonitis. Medijana trajanja terapije iznosila je 3,79 meseci (95% CI: 3,52; 4,60) uz ipilimumab u kombinaciji sa nivolumabom i 3,48 meseci (95%

CI: 3,45; 3,48) uz hemioterapiju.

• Tabelarni pregled neželjenih reakcija

U Tabeli 5 prikazane su neželjene reakcije zabeležene na osnovu objedinjenih podataka prikupljenih u toku lečenja pacijenata sa melanomom lečenih ipilimumabom u dozi od 3 mg/kg u kombinaciji sa nivolumabom u dozi od 1 mg/kg (n = 448), pacijenata sa RCC i CRC pozitivnim na dMMR ili MSI-H lečenih ipilimumabom u dozi od 1 mg/kg u kombinaciji sa nivolumabom u dozi od 3 mg/kg (n = 666) i kod pacijenata sa OSCC i MPM lečenih ipilimumabom u dozi od 1 mg/kg u kombinaciji sa nivolumabom u dozi od 3 mg/kg (n = 622). Neželjene reakcije su navedene prema sistemu organa i učestalosti. Učestalost je definisana kao: veoma česta (≥ 1/10); česta (≥ 1/100 do < 1/10); povremena (≥ 1/1000 do < 1/100); retka (≥ 1/10000 do < 1/1000); veoma retka (< 1/10000), nepoznata učestalost (ne može se proceniti na osnovu dostupnih podataka). U okviru svake grupe učestalosti, neželjena dejstva su navedena prema opadajućoj ozbiljnosti.

Tabela 5: Neželjene reakcije kod kombinovane terapije ipilimumaba sa nivolumabom

	Ipilimumab 3 mg/kg u kombinaciji sa nivolumabom 1 mg/kg kod melanoma	Ipilimumab 1 mg/kg u kombinaciji sa nivolumabom 3 mg/kg* kod RCC i CRC pozitivnog na dMMR ili	Ipilimumab 1 mg/kg u
Infekcije i infestacije
Veoma česta		Infekcija gornjih disajnih	Pneumonijac
Česta	pneumonija, infekcija	pneumonija, bronhitis,	infekcija gornjih
Povremena	bronhitis	aseptični meningitis
Poremećaji krvi i limfnog sistema
Veoma česta	limfopenijab, leukopenijab, neutropenijab, trombocitopenijab,	limfopenijab, leukopenijab, neutropenijab, c, trombocitopenijab,	anemijab, c, j limfopenijab, trombocitope- nijab
Česta	eozinofilija		neutropenijab, c, leukopenijab,
Povremena		eozinofilija
Nepoznata učestalost	hemofagocitna	hemofagocitna
Poremećaji imunskog sistema
Česta	reakcija na primenu infuzije, preosetljivost	reakcija na primenu infuzije, preosetljivost	reakcija na primenu infuzije,
Povremena	sarkoidoza	sarkoidoza
Nepoznata učestalost	odbacivanje
Endokrini poremećaji
Veoma česta	hipotireoza	hipotireoza,	hipotireoza
Česta	insuficijencija nadbubrežne žlezde, hipopituitarizam, zapaljenje hipofize, hipertireoza, tireoiditis	insuficijencija nadbubrežne žlezdec, zapaljenje hipofizec, tireoiditis, dijabetes melitusc	hipertireoza, insuficijencija nadbubrežne žlezdec, hipopituitarizam zapaljenje hipofize, dijabetes melitus,
Povremena	dijabetesna ketoacidozac,	dijabetesna ketoacidozac,
Poremećaji metabolizma i ishrane
Veoma česta	smanjen apetit, hiperglikemijab,c,	smanjen apetit hiperglikemijab,c,	smanjen apetit, hiperglikemijab,c
Česta	dehidratacija, smanjenje	Dehidratacija,
Povremena		metabolička acidoza

Nepoznata učestalost	sindrom lize tumorah
Poremećaji nervnog sistema
Veoma česta	glavobolja	glavobolja, vrtoglavica
Česta	periferna neuropatija, vrtoglavica	periferna neuropatija
Povremena	Guillain-Barré-ov sindrom, polineuropatija, neuritis, paraliza peronealnog živca, autoimunska neuropatija (uključujući parezu facijalnog nerva i	polineuropatija, autoimunska neuropatija (uključujući parezu facijalnog nerva i n.abducens), miastenija gravisc, encefalitis	encefalitis
Retka	mijelitis	mijelitis	mijelitis
Poremećaji oka
Česta	uveitis, zamagljen vid	zamagljen vid
Povremena		uveitis	uveitis
Nepoznata učestalost	Vogt-Koyanagi-Harada
Retka	serozno odvajanje	serozno odvajanje
Kardiološki poremećaji
Česta	tahikardija	tahikardija
Povremena	aritmija (uključujući ventrikularnu aritmiju)a,	aritmija (uključujući ventrikularnu aritmiju), miokarditisc	miokarditis
Nepoznata učestalost	perikardijalni poremećajij
Vaskularni poremećaji
Veoma česta		hipertenzija
Česta	hipertenzija
Respiratorni, torakalni i medijastinalni poremećaji
Veoma česta	dispneja	dispneja, kašalj
Česta	pneumonitisa,c, plućna	pneumonitis, pleuralna	pneumonitisa,c
Povremena	pleuralni izliv
Gastrointestinalni poremećaji
Veoma česta	kolitisa, dijareja, povraćanje, mučnina, bol u	dijareja, povraćanje, mučnina, abdominalni bol,	dijareja, mučnina,
Česta	stomatitis, pankreatitis, konstipacija, suva usta	kolitis, stomatitis, pankreatitis, suva usta,	kolitis, pankreatitis
Povremena	perforacija crevaa,
Hepatobilijarni poremećaji
Česta	hepatitisc	hepatitisc	hepatitis
Poremećaji kože i potkožnog tkiva
Veoma česta	osipd, svrab	osipd, svrab, suva koža,	osipd, svrab
Česta	vitiligo, suva kože, eritem,	eritem, alopecija, urtikarija

Povremena	psorijaza	Stevens-Johnson-ov sindrom, vitiligo,
Retka	toksična epidermalna nekrolizaa,e, Stevens-
Poremećaji mišično-koštanog sistema i vezivnog tkiva
Veoma česta	artralgija	bol u kostima i mišićimaf,	bol u kostima i
Česta	bol u kostima i mišićimaf	artritis, mišićni spazmi,	artritis
Povremena	spondiloartropatija, Sjogren-ov sindrom, artritis, miopatija, miozitis	reumatska polimialgija, miozitis (uključujući polimiozitis), rabdomioliza	miozitis
Poremećaji bubrega i urinarnog sistema
Česta	insuficijencija bubrega (uključujući akutnu insuficijenciju bubrega)a,c	insuficijencija bubrega (uključujući akutnu insuficijenciju bubrega)c	insuficijencija bubrega (uključujući akutnu insuficijenciju
Povremena	tubulointersticijalni nefritis, neinfektivni	tubulointersticijalni nefritis, neinfektivni	neinfektivni cistitish
Opšti poremećaji i reakcije na mestu primene
Veoma česta	umor, pireksija	umor, pireksija, edem (uključujući periferni	umor, pireksija
Česta	edem (uključujući	bol, bol u grudima, jeza
Povremena	bol u grudima
Ispitivanjab

Veoma česta	povećane vrednosti AST- a, povećane vrednosti ALT-a, povećana vrednost ukupnog bilirubina, povećane vrednosti alkalne fosfataze, povećane vrednosti lipaze, povećane vrednosti amilaze, povećane vrednosti kreatinina, hipokalcemija, hiperkalemija, hipokalemija, hipomagnezemija, hiponatremija	povećane vrednosti AST- a, povećane vrednosti ALT-a, povećana vrednost ukupnog bilirubina, povećane vrednosti alkalne fosfataze, povećane vrednosti lipaze, povećane vrednosti amilaze, povećane vrednosti kreatinina, hiperkalcemija, hipokalcemija, hiperkalemija, hipokalemija, hipomagnezemija, hiponatremija	hiponatremija, povećane vrednosti AST-a, povećane vrednosti ALT- a, povećane vrednosti alkalne fosfataze, hipokalcemija, hiperkalemija, hipomagneze- mija, povećane vrednosti kreatinina, hipokalemija, hiperkalcemija, povećana vrednost ukupnog bilirubina, povećane vrednosti lipaze, povećane
Česta	hiperkalcemija,	hipermagnezijemija, hipernatremija	hipernatremija,

a Slučajevi sa smrtnim ishodom prijavljeni su u završenim kliničkim studijama ili aktuelnim kliničkim studijama

b Učestalosti predstavlja deo pacijenata kod kojih je došlo do pogoršanja laboratorijskih parametara u odnosu na početne vrednosti. Videti „Opis odabranih neželjenih reakcija; odstupanja u laboratorijskim vrednostima“ u nastavku.

a Slučajevi koji ugrožavaju život pacijenta su u završenim ili aktuelnim kliničkim studijama

d Osip je složen pojam koji uključuje makulopapularni osip, eritematozni osip, pruritozni osip, folikularni osip, makularni osip, morbiliformni osip, papularni osip, pustularni osip, papuloskvamozni osip, vezikularni osip, generalizovani osip, eksfolijativni osip, dermatitis, akneiformni dermatitis, alergijski dermatitis, atopijski dermatitis, bulozni dermatitis, eksfolijativni dermatitis, psorijazni dermatitis, promene na koži uzrokovane primenom leka i pemfigoid

e Prijavljeno i u studijama van objedinjenih podataka. Učestalost je na osnovu izloženosti tokom celokupnog programa studija

f Bol u mišićima i kostima je složen pojam koji uključuje bol u leđima, bol u kostima, bol u mišićima i kostima grudnog koša, neprijatan osećaj u mišićima i kostima, mialgiju, bol u vratu, bol u ekstremitetima i bol u kičmi.

g Zabeleženo u postmarketinškom periodu (videti takođe odeljak 4.4)

h Prijavljeno u kliničkim studijama i u postmarketinškom periodu.

i Termin perikardijalni poremećaji se odnosi na perikarditis, perikardijalnu efuziju, tamponadu srca i

Dressler-ov sindrom.

j Termin anemija je složen i uključuje, između ostalog, hemolitičku anemiju i autoimunsku anemiju.

Ipilimumab u kombinaciji sa nivolumabom i hemioterapijom (videti odeljak 4.2)

• Sažetak bezbednosnog profila

Kada se ipilimumab primenjuje u kombinovanoj terapiji, pre početka lečenja potrebno je pročitati SmPC za ostale lekove te kombinovane terapije.

Prema podacima iz ispitivanja ipilimumaba u dozi od 1 mg/kg primenjenoj svakih 6 nedelja u kombinaciji sa nivolumabom u dozi od 360 mg svake 3 nedelje i 2 ciklusa hemioterapije za lečenje NSCLC (n = 358), uz minimalno praćenje od 6,5 meseci, najčešće neželjene reakcije bile su umor (36%), mučnina (26%), osip (25%), dijareja (20%), pruritus (18%), smanjen apetit (16%), hipotireoza (15%) i povraćanje (13%). Većina neželjenih reakcija bila je blage do umerene težine (1. ili 2. stepena). Medijana trajanja terapije bila je 6,1 mesec (95% CI: 4,93; 7,06) uz ipilimumab u kombinaciji sa nivolumabom i hemioterapijom i 2,4 meseca (95% CI: 2,30; 2,83) uz hemioterapiju.

• Tabelarni pregled neželjenih reakcija

Neželjene reakcije prijavljene kod pacijenata sa NSCLC lečenih ipilimumabom u dozi od 1 mg/kg svakih 6 nedelja u kombinaciji sa nivolumabom u dozi od 360 mg svake 3 nedelje i 2 ciklusa hemioterapije (n = 358) prikazane su u Tabeli 6. Ove neželjene reakcije prikazane su prema klasifikaciji sistema organa i učestalosti. Učestalost se definiše na sledeći način: veoma često (≥ 1/10); često (≥ 1/100 do < 1/10); povremeno (≥ 1/1000 do < 1/100); retko (≥ 1/10000 do < 1/1000); veoma retko (< 1/10000). U okviru svake grupe po učestalosti, neželjene reakcije su navedene prema opadajućoj ozbiljnosti.

Tabela 6: Neželjene reakcije kod primene ipilimumaba u kombinaciji sa nivolumabom i

hemioterapijom

Infekcije i infestacije
Česta	konjunktivitis, pneumonija, infekcija disajnih puteva
Poremećaji krvi i limfnog sistema
Veoma česta	anaemijac,d, trombocitopenijac, leukopoenijac, limfopenijac, neutropenijac
Česta	febrilna neutropenija
Povremena	eozinofilija
Poremećaji imunskog sistema
Česta	reakcija na infuzij, preosetljivost
Endokrini poremećaji
Veoma česta	hipotireoza
Česta	hipertireoza, insuficijencija nadbubrežne žlezde, hipofizitis, tireoiditis
Povremena	hipopituitarizam, hipoparatireoidizam
Poremećaji metabolizma i ishrane
Veoma česta	smanjen apetit
Česta	dehidratacija, hipoalbuminemija, hipofosfatemija
Poremećaji nervnog sistema
Česta	periferna neuropatija, vrtoglavica
Povremena	polineuropatija, autoimunska neuropatija (uključujući parezu n. Facialis i n.
Retka	mijelitis
Poremećaji oka
Česta	suve oči
Povremena	zamagljen vid, episkleritis
Kardiološki poremećaji
Povremena	tahikardija, atrijalna fibrilacija, bradikardija
Vaskularni poremećaji
Povremena	hipertenzija
Respiratorni, torakalni i medijastinalni poremećaji
Česta	pneumonitis, dispneja, kašalj
Povremena	pleuralna efuzija
Gastrointestinalni poremećaji
Veoma česta	mučnina, dijareja, povraćanje
Česta	konstipacija, stomatitis, bol u abdomenu, kolitis, suva usta, pankreatitis
Hepatobilijarni poremećaji
Česta	hepatitis
Poremećaji kože i potkožnog tkiva
Veoma česta	osipa, svrab
Česta	alopecija, suva koža, eritem, urtikarija
Povremena	psorijaza, Stevens-Johnson-ov sindrom, vitiligo
Poremećaji mišično-koštanog sistema i vezivnog tkiva
Česta	bol u mišićima i kostimab, artralgija, artritis
Povremena	slabost mišića, spazmi mišića, reumatska polimialgija
Poremećaji bubrega i urinarnog sistema
Česta	insuficijencija bubrega (uključujući akutno oštećenje bubrega)
Povremena	nefritis, neinfektivni cistitise
Opšti poremećaji i reakcije na mestu primene
Veoma česta	umor
Česta	pireksija, edem (uključujući periferni edem)
Povremena	jeza, bol u grudima
Ispitivanja

Veoma česta	povećane vrednosti alkalne fosfatazec, povećane vrednosti transaminazec, povećane vrednosti kreatininac, povećane vrednosti amilazec, povećane
Česta	povećane vrednosti ukupnog bilirubinac, povećane vrednosti tireostimulirajućeg hormona
Povremena	povećane vrednosti gama-glutamiltransferaze

a Osip je složen pojam koji uključuje makulopapularni osip, eritematozni osip, pruritozni osip, makularni osip, morbiliformni osip, papularni osip, generalizovani osip, dermatitis, akneiformni dermatitis, alergijski dermatitis, atopijski dermatitis, bulozni dermatitis, kožne promene uzrokovane primenom leka.

b Bol u mišićima i kostima je složen pojam koji uključuje bol u leđima, bol u kostima, bol u mišićima i kostima grudnog koša, mijalgiju, bol u vratu, bol u ekstremitetima, bol u kičmi.

c Učestalosti laboratorijskih pojmova odražavaju udeo pacijenata kod kojih je došlo do pogoršanja laboratorijskih parametara u odnosu na početne vrednosti.

d Anemija je složen pojam koji uključuje anemiju uzrokovanu nedostatkom gvožđa i smanjenu vrednost hemoglobina.

e Prijavljeno u kliničkim studijama i u postmarketinškom periodu

Opis odabranih neželjenih reakcija

Ukoliko nije drugačije navedeno, podaci koji se odnose na monoterapiju ipilimumabom prikupljeni su od pacijenata koji su primili ili monoterapiju ipilimumabom u dozi od 3 mg/kg (n = 131) ili ipilimumab u dozi od 3 mg/kg u kombinaciji sa gp100 (n = 380) u ispitivanju faze 3 uznapredovalog melanoma (neresektabilnog ili metastatskog) (MDX010-20, videti odeljak 5.1).

Ipilimumab u kombinovanoj terapiji povezuje se sa imunskiposredovanim neželjenim reakcijama. Uz odgovarajuću medicinsku terapiju, imunski posredovane neželjene reakcije su se povukle u većini slučajeva. Trajan prekid lečenja bio je potreban kod većeg procenta pacijenata koji su primali ipilimumab u kombinaciji sa nivolumabom nego onih koji su primali monoterapiju nivolumabom. U Tabeli 7 navedeni su procenti pacijenata s imunski-posredovanim neželjenim reakcijama koje su dovele do trajnog prekida terapije u različitim režimima doziranja. Takođe, u tabeli 7 prikazan je procenat pacijenata od ukupnog broja koji su doživeli neželjenu reakciju i kod kojih je bilo potrebno primeniti visoke doze kortikosteroida (najmanje u dozi ekvivalentnoj 40 mg prednizona dnevno) u različitim režimima doziranja. Uputstvo za zbrinjavanje navedenih neželjenih reakcija dato je u odeljku 4.4.

Tabela 7: Imunski posredovane neželjene reakcije koje su dovele do trajnog prekida terapije ili uvođenja visokih doza kortikosteroida u različitim režimima doziranja

	Ipilimumab 3 mg/kg u	Ipilimumab 1 mg/kg u	Ipilimumab 1 mg/kg u	Ipilimumab 1 mg/kg u
Imunski posredovane neželjene reakcije koje su dovele do trajnog prekida
Pneumonitis	2,0	2,3	3,2	2,2
Kolitis	16	3,6	3,1	4,2
Hepatitis	9	4,5	3,4	3,4
Nefritis i poremećaj	1,1	1,4	1,0	1,4
Endokrinopatije	2,7	2,9	1,9	2,0
Reakcije na koži	0,9	1,2	0,8	1,1

Reakcije preosetljivosti/reakcije na	0	0	0,8	0,6
Imunski posredovane neželjene reakcije koje su zahtevale visoke doze
Pneumonitis	63	58	52	68
Kolitis	46	24	28	20
Hepatitis	46	36	33	29
Nefritis i poremećena	17	26	39	24
Endokrinopatije	27	24	13	8
Reakcije na koži	7	8	9	10
Reakcije	6	12	16	29

a najmanje u dozi ekvivalentnoj 40 mg prednizona na dan

b učestalost se zasniva na broju pacijenata kod kojih se javila određena imunski posredovana neželjena reakcija

Imunski posredovane neželjene reakcije u gastrointestinalnom sistemu

Ipilimumab je povezan sa ozbiljnim imunski-posredovanim neželjenim reakcijama gastrointestinalnog sistema. Smrtni ishodi zbog gastrointestinalne perforacije su uočeni kod < 1% pacijenata koji su primali ipilimumab u dozi od 3 mg/kg u kombinaciji s gp100.

U grupi koja je primala monoterapiju ipilimumabom u dozi od 3 mg/kg, dijareja i kolitis bez obzira na težinu zabeleženi su kod 27% odnosno 8% pacijenata. Učestalost teške dijareje (3. ili 4. stepena) i teškog kolitisa (3. ili 4. stepena) iznosila je 5%. Medijana vremena od početka lečenja do pojave teških ili smrtonosnih (3 -5. stepena) imunski-posredovanihneželjenih reakcija u gastrointestinalnom sistemu bila je 8 nedelja (raspon 5 do 13 nedelja). Uz smernice za lečenje definisane protokolom studije, neželjene reakcije su se povukle (definisano kao poboljšanje do blage [stepen 1] ili manje ili do početnog stanja) u većini slučajeva (90%), uz medijanu vremena od pojave do povlačenja od 4 nedelje (raspon 0,6 do 22 nedelje). U kliničkim ispitivanjima, imunski posredovan kolitis bio je povezan s dokazanim zapaljenjem sluzokože, s ulceracijama ili bez njih, i limfocitnom ili neutrofilnom infiltracijom.

Imunski posredovan kolitis

Kod pacijenata kod kojih se primenjivao ipilimumab u dozi od 3 mg/kg u kombinaciji sa nivolumabom u dozi od 1 mg/kg u terapiji melanoma, učestalost dijareje ili kolitisa iznosila je 46,7% (209/448). Slučajevi 2. stepena prijavljeni su kod 13,6% (61/448) pacijenata, 3. stepena kod 15,8% (71/448) pacijenata, a 4. stepena kod 0,4% (2/448) pacijenata. Medijana vremena do nastupa bila je 1,2 meseca (raspon: 0,0–22,6). Neželjene reakcije su se povukle kod 186 pacijenata (89,4%), a medijana vremena do povlačenja iznosila je 3,0 nedelje (raspon: 0,1–159,4+); „+“ označava cenzurisano zapažanje.

Kod pacijenata kod kojih se primenjivao ipilimumab u dozi od 1 mg/kg u kombinaciji sa nivolumabom u dozi od 3 mg/kg u terapiji RCC i dMMR ili MSI H CRC, učestalost dijareje ili kolitisa iznosila je 27,9% (186/666). Slučajevi 2. stepena prijavljeni su kod 9,6% (64/666) pacijenata, a 3.stepena kod 4,7% (31/666) pacijenata. Medijana vremena do nastupa bila je 1,4 meseca (raspon: 0,0–48,9). Neželjene reakcije su se povukle kod 170 pacijenata (92,4%), a medijana vremena do povlačenja bila je 2,2 nedelje (raspon: 0,1–117,0+).

Kod pacijenata kod kojih se primenjivao ipilimumab u dozi od 1 mg/kg u kombinaciji sa nivolumabom u dozi od 3 mg/kg u terapiji OSCC i MPM, učestalost dijareje ili kolitisa iznosila je 16.7% (104/622). Slučajevi 2. stepena prijavljeni su kod 5,5% (34/622) pacijenata a 3. stepena kod 3,4% (21/622) pacijenata. Medijana vremena do nastupa bila je 3,3 meseca (raspon: 0,0–21,7).

Neželjene reakcije su se povukle kod 98 pacijenata (94,2%), a medijana vremena do povlačenja iznosila je 3,1 nedelje (raspon: 0,1–109,3+).

Kod pacijenata kod kojih je u terapiji NSCLC primenjivan ipilimumab u dozi od 1 mg/kg svakih 6 nedelja u kombinaciji sa nivolumabom u dozi od 360 mg svake 3 nedelje i hemioterapijom, učestalost dijareje ili kolitisa iznosila je 22,3% (80/358). Slučajevi 2. stepena prijavljeni su kod 7% (25/358) pacijenata, 3. stepena kod 5% (18/358) pacijenata, 4. Stepena kod 0,3% (1/358) a 5. stepena kod 0,3% (1/358) pacijenata. Medijana vremena do nastupa iznosila je 5,1 nedelju (raspon: 0,1–53,6). Neželjene reakcije su se povukle kod 70 pacijenata (87,5%), a medijana vremena do povlačenja bila je 1,4 nedelje (raspon: 0,1–76,9+).

Imunski posredovan pneumonitis

Kod pacijenata kod kojih se primenjivao ipilimumab u dozi od 3 mg/kg u kombinaciji sa nivolumabom u dozi od 1 mg/kg u terapiji melanoma, učestalost pneumonitisa uključujući intersticijalnu bolest pluća iznosila je 7,8% (35/448). Slučajevi 2. stepena prijavljeni su kod 4,7% (21/448) pacijenata, 3. stepena kod 1,1% (5/448) pacijenata a 4. stepena kod 0,2% (1/448) pacijenata. Jedan slučaj pneumonitisa 3. stepena pogoršavao se tokom perioda od 11 dana i završio smrtnim ishodom. Medijana vremena do nastupa bila je 2,6 meseci (raspon: 0,7–12,6). Neželjene reakcije su se povukle kod 33 pacijenta (94,3%), a medijana vremena do njihovog povlačenja iznosila je 6,1 nedelju (raspon: 0,3–35,1).

Kod pacijenata kod kojih se primenjivao ipilimumab u dozi od 1 mg/kg u kombinaciji sa nivolumabom u dozi od 3 mg/kg u terapiji RCC i dMMR ili MSI H CRC, učestalost pneumonitisa uključujući intersticijalnu bolest pluća iznosila je 6,5% (43/666). Slučajevi 2. stepena prijavljeni su kod 3,3% (22/666) pacijenata a 3. stepena kod 1,1% (7/666) pacijenata. Medijana vremena do nastupa iznosiila je 2,7 meseci (raspon: 0,25–56,8). Neželjene reakcije su se povukle kod 39 pacijenta (90,7%), a medijana vremena do njihovog povlačenja iznosila je 6,1 nedelju (raspon: 0,7–110,3+).

Kod pacijenata sa OSCC i MPM lečenih ipilimumabom u dozi od 1 mg/kg u kombinaciji sa nivolumabom u dozi od 3 mg/kg, učestalost pneumonitisa uključujući intersticijalnu bolest pluća iznosila je 7,7% (48/622). Slučajevi 2. stepena prijavljeni su kod 3,7% (23/622) pacijenata, slučajevi 3. stepena kod 1,3% (8/622) pacijenata, a slučajevi 4. stepena kod 0,6% (4/622) pacijenata. Medijana vremena do nastupa iznosila je 2,7 meseci (raspon: 0,3–20,8). Neželjene reakcije su se povukle kod 34 pacijenta (70,08%), a medijana vremena do njihovog povlačenja iznosila je 7,1 nedelju (raspon: 0,1– 149,3+).

Kod pacijenata kod kojih se u terapiji NSCLC primenjivao ipilimumab u dozi od 1 mg/kg svakih 6 nedelja u kombinaciji sa nivolumabom u dozi od 360 mg svake 3 nedelje i hemioterapijom, učestalost pneumonitisa, uključujući intersticijalnu bolest pluća, iznosila je 5,3% (19/358). Slučajevi 2. stepena prijavljeni su kod 2,2% (8/358) pacijenata, slučajevi 3.stepena kod 1,1% (4/358) pacijenata a slučajevi

4. stepena kod 0,6% (2/358) pacijenata. Medijana vremena do nastupa iznosila je 18,1 nedelju (raspon: 0,6-52,4). Neželjene reakcije su se povukle kod 14 pacijenata (74%), a medijana vremena do njihovog povlačenja iznosila je 4,3 nedelje (raspon: 0,7–27,9+).

Imunski posredovana hepatotoksičnost

Ipilimumab je povezan sa ozbiljnom imunski -posredovanom hepatotoksičnošću. Insuficencija jetre sa smrtnim ishodom zabeležena je kod < 1% pacijenata koji su primali ipilimumab u dozi od 3 mg/kg u monoterapiji.

Povećanje vrednosti AST bez obzira na težinu prijavljeno je kod 1%, a povećanje vrednosti ALT kod 2% pacijenata. Nisu zabeleženi slučajevi teških povećanja AST ili ALT (3. ili 4. stepena). Vreme od početka lečenja do pojave umerene do teške ili sa smrtnim ishodom (2.-5. stepena) imunski posredovane hepatotoksičnosti bilo je 3 do 9 nedelja. Uz smernice za lečenje definisane protokolom, vreme do povlačenja hepatotoksičnosti iznosilo je od 0,7 do 2 nedelje. U kliničkim ispitivanjima je biopsijom jetre pacijenata sa imunski -posredovanom hepatotoksičnošću dokazano akutno zapaljenje (neutrofili, limfociti i makrofagi).

Imunski posredovana hepatotoksičnost češće se javljala kod pacijenata koji su primali ipilimumab u dozama većim od preporučenih u kombinaciji sa dakarbazinom nego kod onih koji su primali ipilimumab u dozi od 3 mg/kg u monoterapiji.

Kod pacijenata lečenih ipilimumabom u dozi od 3 mg/kg u kombinaciji s nivolumabom dozi od 1 mg/kg incidenca poremećaja rezultata testova funkcije jetre iznosila je 29,5% (132/448). Slučajevi 2. stepena zabeleženi su kod 6,7% (30/448) pacijenata, 3. stepena kod 15,4% (69/448) pacijenata a 4. stepena kod 1,8% (8/448) pacijenata. Medijana vremena do pojave bila je 1,5 meseci (raspon: 0,0– 30,1). Neželjene reakcije su se povukle kod 124 pacijenta (93,9%), a medijana vremena do povlačenja bila je 5,1 nedelju (raspon: 0,1–106,9).

Kod pacijenata sa RCC i dMMR ili MSI H CRC lečenih ipilimumabom u dozi od 1 mg/kg u kombinaciji sa nivolumabom u dozi od 3 mg/kg, učestalost poremećaja rezultata testova funkcije jetre iznosila je 19,8% (132/666). Slučajevi 2.stepena zabeleženi su kod 4,8% (32/666) pacijenata, 3. stepena kod 7,4% (49/666) pacijenata a 4. stepena kod 1,5% (10/666) pacijenata. Medijana vremena do nastupa iznosila je 2,1 mesec (raspon: 0,3–36,6). Neželjene reakcije su se povukle kod 112 pacijenata (84,8%), a medijana vremena do njihovog povlačenja iznosila je 6,3 nedelje (raspon: 0,1+– 175,9+).

Kod pacijenata sa OSCC i MPM lečenih ipilimumabom u dozi od 1 mg/kg u kombinaciji s nivolumabom u dozi od 3 mg/kg učestalost odstupanja u testovima funkcije jetre iznosila je

12,9% (80/622). Slučajevi 2. stepena zabeleženi su kod 2,3% (14/622) pacijenata, slučajevi 3. stepena kod 4,5% (28/622) pacijenata a slučajevi 4. stepena kod 0,5% (3/622) pacijenata. Medijana vremena do nastupa iznosila je 1,6 meseci (raspon: 0,2-20,3). Neželjene reakcije su se povukle kod

70 pacijenata (87,5%), a medijana vremena do njihovog povlačenja iznosila je 4,1 nedelju (raspon: 1,0–78,3+).

Kod pacijenata sa NSCLC lečenih ipilimumabom u dozi od 1 mg/kg svakih 6 nedelja u kombinaciji sa nivolumabom u dozi od 360 mg svake 3 nedelje i hemioterapijom, učestalost odstupanja u testovima funkcije jetre iznosila je 13,4% (48/358). Slučajevi 2. stepena prijavljeni su kod 3,1% (11/358) pacijenata, slučajevi 3. stepena kod 3,4% (12/358) pacijenata a slučajevi 4. stepena kod 1,1% (4/358) pacijenata. Medijana vremena do nastupa iznosila je 10,6 nedelja (raspon: 1,1-68,3). Neželjene reakcije su se povukle kod 37 pacijenata (80,4%), a medijana vremena do njihovog povlačenja iznosila je 5 nedelja (raspon: 0,3+–45,0+).

Imunski posredovane neželjene reakcije na koži

Ipilimumab se povezuje s ozbiljnim neželjenim reakcijama na koži koje mogu biti imunski posredovane. Toksična epidermalna nekroliza (uključujući SJS) sa smrtnim ishodom prijavljena je kod < 1% pacijenata koji su primali ipilimumab u kombinaciji sa gp100 (videti odeljak 5.1). Slučajevi reakcije na lek sa eozinofilijom i sistemskim simptomima (DRESS) retko su prijavljivani tokom primene ipilimumaba u kliničkim ispitivanjima i u postmarketinškom periodu. Poneki slučaj pemfigoida zabeležen je u postmarketinškom periodu.

U grupi pacijenata koja je primala monoterapiju ipilimumabom u dozi od 3 mg/kg, osip i svrab bez obzira na težinu prijavljeni su kod 26% pacijenata. Osip i svrab izazvani ipilimumabom bili su pretežno blagi (1. stepen) ili umereni (2. stepen) i odgovarali su na simptomatsku terapiju. Medijana vremena od početka lečenja do nastupa umerenih do teških ili neželjenih reakcija sa smrtnim ishodom (2.-5. stepena) na koži bila je 3 nedelje (raspon 0,9 do 16 nedelja). Uz smernice za lečenje definisane protokolom studije, neželjene reakcije su se povukle u većini slučajeva (87%), a medijana vremena do njihovog povlačenja iznosila je 5 nedelja (raspon 0,6 do 29 nedelja).

Kod pacijenata kod kojih se primenjivao ipilimumab u dozi od 3 mg/kg u kombinaciji sa nivolumabom u dozi od 1 mg/kg u terapiji melanoma, učestalost osipa iznosila je 65,0% (291/448). Slučajevi 2. stepena prijavljeni su kod 20,3% (91/448) pacijenata a slučajevi 3. stepena kod 7,6% (34/448) pacijenata. Medijana vremena do nastupa iznosila je 0,5 meseci (raspon: 0,0–19,4).

Neželjene reakcije su se povukle kod 191 pacijenta (65,9%), a medijana vremena do njihovog

povlačenja iznosila je 11,4 nedelje (raspon: 0,1–150,1+). Primećeni su retki slučajevi SJS i TEN, od kojih su neki bili sa smrtnim ishodom (videti odeljke 4.2 i 4.4).

Kod pacijenata kod kojih se primenjivao ipilimumab u dozi od 1 mg/kg u kombinaciji sa nivolumabom u dozi od 3 mg/kg u terapiji RCC i CRC pozitivnim na dMMR ili MSI-H , učestalost osipa iznosila je 47,7% (318/666). Slučajevi 2. stepena prijavljeni su kod 13,7% (91/666) pacijenata a

3. stepena kod 3,9% (26/666) pacijenata. Medijana vremena do nastupa bila je 1,0 mesec (raspon: 0,0– 33,8). Neželjene reakcije su se povukle kod 228 pacijenata (71,9%), a medijana vremena do njihovog povlačenja iznosila je 12,1 nedelja (raspon: 0,1–268,7+).

Kod pacijenata sa OSCC i MPM lečenih ipilimumabom u dozi od 1 mg/kg u kombinaciji sa nivolumabom u dozi od 3 mg/kg, učestalost osipa iznosila je 35,0% (218/622). Slučajevi 2. stepena prijavljeni su kod 11,3% (70/622) pacijenata, slučajevi 3. stepena kod 3,4% (21/622) pacijenata a slučajevi 4. stepena kod 0,2% (1/622) pacijenata. Medijana vremena do nastupa iznosila je 1,1 mesec (raspon: 0,0-22,3). Neželjene reakcije su se povukle kod 150 pacijenta (69,1%), a medijana vremena do njihovog povlačenja iznosila je 11,9 nedelja (raspon: 0,3–176,9+).

Kod pacijenata kod kojih se u terapiji NSCLC primenjivao ipilimumab u dozi od 1 mg/kg svake 6. nedelje u kombinaciji sa nivolumabom u dozi od 360 mg svake 3. nedelje i hemioterapijom, učestalost osipa iznosila je 37,7% (135/358). Slučajevi 2. stepena zabeleženi su kod 11,5% (41/358) pacijenata,

3. stepena kod 4,2% (14/358) pacijenata a 4. stepena kod 0,3% (1/358) pacijenata. Medijana vremena do pojave iznosila je 3,3 nedelje (raspon: 0,1–83,1). Neželjene reakcije su se povukle kod 96 pacijenata (71,6%), a medijana vremena do njihovog povlačenja iznosila je 9,4 nedelje (raspon: 0,1+– 84,1+).

Imunski posredovane neželjene reakcije u neurološkom sistemu

Ipilimumab je povezan sa ozbiljnim imunski -posredovanimneurološkim reakcijama. Guillain-Barré- ov sindrom sa smrtnim ishodom zabeležen je kod < 1% pacijenata koji su primali ipilimumab u dozi od 3 mg/kg u kombinaciji sa gp100. Simptomi slični miasteniji gravis prijavljeni su kod < 1% pacijenata koji su primali više doze ipilimumaba u kliničkim ispitivanjima.

Imunski posredovan nefritis i disfunkcija bubrega

Kod pacijenata sa melanomom lečenih ipilimumabom u dozi od 3 mg/kg u kombinaciji s nivolumabom u dozi od 1 mg/kg, incidenca nefritisa ili disfunkcije bubrega iznosila je 5,1% (23/448). Slučajevi 2. stepena zabeleženi su kod 1,6% (7/448) pacijenata, slučajevi 3. stepena kod 0,9% (4/448) pacijenata, a slučajevi 4. stepena kod 0,7% (3/448) pacijenata. Medijana vremena do nastupa iznosila je 2,6 meseci (raspon: 0,5–21,8). Neželjene reakcije su se povukle kod 21 pacijenta (91,3%), a medijana vremena do njihovog povlačenja iznosila je 2,1 nedelje (raspon: 0,1–125,1+).

Kod pacijenata kod kojih se primenjivao ipilimumab u dozi od 1 mg/kg u kombinaciji sa nivolumabom u dozi od 3 mg/kg u terapiji RCC i CRC pozitivnim na dMMR ili MSI-H, učestalost nefritisa ili disfunkcije bubrega iznosila je 8,6% (57/666). Slučajevi 2. stepena zabeleženi su kod 3,8% (25/666) pacijenata, 3. stepena kod 0,6% (4/666) pacijenata a 4. stepena kod 0,8% (5/666) pacijenata. Medijana vremena do nastupa iznosila je 2,1 mesec (raspon: 0,0–34,8). Neželjene reakcije su se povukle kod 45 pacijenata (78,9%), a medijana vremena do njihovog povlačenja iznosila je 10,0 nedelja (raspon: 0,1+–106,0+).

Kod pacijenata sa OSCC i MPM lečenih ipilimumabom u dozi od 1 mg/kg u kombinaciji sa nivolumabom u dozi od 3 mg/kg, učestalost disfunkcije bubrega iznosila je 3,7% (23/622). Slučajevi

2. stepena zabeleženi su kod 1,4% (9/622) pacijenata a 3. stepena kod 1,0% (6/622) pacijenata. Medijana vremena do nastupa iznosila je 2,8 meseci (raspon: 0,3–14,4). Neželjene reakcije su se povukle kod 17 pacijenata (73,9%), a medijana vremena do njihovog povlačenja iznosila je 9,6 nedelja (raspon: 0,7–172,1+).

Kod pacijenata kod kojih se u terapiji NSCLC pimenjivao ipilimumab u dozi od 1 mg/kg svakih 6 nedelja u kombinaciji sa nivolumabom u dozi od 360 mg svake 3 nedelje i hemioterapijom, učestalost nefritisa ili disfunkcije bubrega iznosila je 7% (25/358). Slučajevi 2. stepena prijavljeni su kod 2,2%

(8/358) pacijenata, slučajevi 3. stepena kod 1,7% (6/358) pacijenata a slučajevi 4. stepena kod 0,6% (2/358) pacijenata. Medijana vremena do nastupa iznosila je 10,6 nedelja (raspon: 0,1–51,3).

Neželjene reakcije su se povukle kod 14 pacijenata (56%), a medijana vremena do njihovog povlačenja iznosila je 6,3 nedelje (raspon: 0,1+–82,9+).

Imunski-posredovana endokrinopatija

Kod pacijenata kod kojih se primenjivao ipilimumab kao monoterapija u dozi od 3 mg/kg, prijavljen je hipopituitarizam bez obzira na težinu kod 4% pacijenata. Insuficijencija nadbubrežne žlezde, hipertireoidizam i hipotireoza bez obzira na težinu prijavjeni su svaki kod 2% pacijenata. Učestalost teškog hipopituitarizma (3. ili 4. stepena) prijavljena je kod 3% pacijenata. Vreme od početka lečenja do pojave umerene do veoma teške (stepen 2-4) imunski-posredovane endokrinopatije bilo je 7 do približno 20 nedelja. Imunskiposredovana endokrinopatija uočena u kliničkim ispitivanjima uglavnom se mogla kontrolisati hormonskom supstitucionom terapijom.

Kod pacijenata kod kojih se primenjivao ipilimumab u dozi od 3 mg/kg u kombinaciji sa nivolumabom u dozi od 1 mg/kg u terapiji melanoma, učestalost poremećaja štitaste žlezde iznosila je 25,2% (113/448). Poremećaji štitaste žlezde 2. stepena prijavljeni su kod 14,5% (65/448) pacijenata, a

3. stepena kod 1,3% (6/448) pacijenata.

Zapaljenje hipofize (uključujući limfocitni hipofizitis) 2. stepena prijavljeno je kod 5,8% (26/448) pacijenata, a 3. stepena kod 2,0% (9/448) pacijenata. Hipopituitarizam 2. stepena prijavljen je kod 0,4% (2/448) a 3. stepena kod 0,7% (3/448) pacijenata. Insuficijencija nadbubrežne žlezde (uključujući sekundarnu insuficijenciju kore nadbubrežne žlezde) 2. stepena, prijavljena je kod 1,6% (7/448), 3. stepena kod 1,3% (6/448) i 4. stepena kod 0,2% (1/448) pacijenata. Dijabetes melitus 1., 2.,

3. i 4. stepena i dijabetesna ketoacidoza 4. stepena prijavljeni su kod 0,2% (1/448) pacijenata svaki. Medijana vremena do pojave ovih endokrinopatija iznosila je 1,9 meseci (raspon: 0,0–28,1). Neželjene reakcije su se povukle kod 64 pacijenta (45,4%). Vreme do njihovog povlačenja iznosilo je od 0,4 do 155,4+ nedelje.

Kod pacijenata sa RCC i dMMR ili MSI-H CRC lečenih ipilimumabom u dozi od 1 mg/kg u kombinaciji s nivolumabom u dozi od 3 mg/kg, incidenca poremećaja rada štitaste žlezde iznosila je 26,9% (179/666). Slučajevi poremećaja rada štitaste žlezde 2. stepena zabeleženi su kod 15,3% (102/666) pacijenata a 3. stepena kod 1,7% (11/666) pacijenata. Hipofizitis je zabeležen kod 3,9% (26/666) pacijenata. Slučajevi 2. stepena zabeleženi su kod 0,8% (5/666) pacijenata, 3. stepena kod 2,3% (15/666) pacijenata a 4. stepena kod 0,3% (2/666) pacijenata. Hipopituitarizam 2. stepena zabeležen je kod 0,5% (3/666) pacijenata. Insuficijencija nadbubrežne žlezde (uključujući sekundarnu insuficijenciju kore nadbubrežne žlezde) 2. stepena, i zabeležena je kod 3,5% (23/666) pacijenata, 3. stepena kod 2,0% (13/666) pacijenata i 4. stepena kod 0,3% (2/666) pacijenata. Zabeležen je dijabetes melitus, uključujući dijabetes melitus tipa 1 (2 slučaja 2. stepena, 1 slučaj 3. stepena i 2 slučaja stepena 4), kao i dijabetesna ketoacidoza (1 slučaj stepena 4). Medijana vremena do pojave ovih endokrinopatija bila je 2,1 meseci (raspon: 0,0–27,2). Neželjene reakcije su se povukle kod 89 pacijenata (41,4%). Vreme do povlačenja iznosilo je od 0,4 do 257,1+ nedelje.

Kod pacijenata sa OSCC i MPM lečenih ipilimumabom u dozi od 1 mg/kg u kombinaciji sa nivolumabom u dozi od 3 mg/kg, učestalost poremećaja štitaste žlezde iznosila je 18,2% (113/622). Poremećaji štitaste žlezde 2. stepena prijavljeni su kod 8,0% (50/622) pacijenata, a 3. stepena kod 0,5% (3/622) pacijenata. Zapaljenje hipofize prijavljeno je kod 2,3% (14/622) pacijenata. Slučajevi 2. stepena prijavljeni su kod 1,1% (7/622) pacijenata. Hipopituitarizam 2. stepena prijavljen je kod 1,6% (10/622) i 3. stepena kod 1,3% (8/622) pacijenata. Insuficijencija nadbubrežne žlezde (uključujući sekundarnu insuficijenciju kore nadbubrežne žlezde) 2. stepena prijavljena je kod 2,1% (13/622) pacijenata, 3. stepena kod 1,3% (8/622) pacijenata i 4. stepena kod 0,2% (1/622) pacijenata. Prijavljeni su slučajevi dijabetesa, uključujući dijabetes melitus tipa 1 i fulminantni dijabetes tipa 1 (3 slučaja 2. stepena i 2 slučaja 3. stepena). Medijana vremena do pojave ovih endokrinopatija bila je 2,4 meseca (raspon: 0,4–20,8). Neželjene reakcije su se povukle kod 43 pacijenta (30,7%). Vreme do njihovog povlačenja kretalo se u rasponu od 0,3 do 185,1+ nedelje.

Kod pacijenata kod kojih se u terapiji NSCLC-a primenjivao ipilimumab u dozi od 1 mg/kg svakih 6 nedelja u kombinaciji sa nivolumabom u dozi od 360 mg svake 3 nedelje i hemioterapijom, učestalost

poremećaja štitaste žlezde iznosila je 24% (86/358). Slučajevi 2. stepena prijavljeni su kod 12,3% (44/358) pacijenata, a slučajevi 3. stepena kod 0,3% (1/358) pacijenata. Hipofizitis se javio kod 1,4% (5/358) pacijenata. Slučajevi 2. stepena prijavljeni su kod 0,6% (2/358) pacijenata, a slučajevi 3. stepena kod 0,8% (3/358) pacijenata. Hipopituitarizam 2. stepena javio se kod 0,3% (1/358) pacijenata. Insuficijencija nadbubrežne žlezde 2. stepena i 3. stepena prijavljena je kod 1,7% (6/358) odnosno 1,4% (5/358) pacijenata. Nije prijavljen nijedan slučaj dijabetesa melitusa, uključujući diabetes tipa 1. Medijana vremena do nastupa navedenih endokrinopatija iznosila je 12,1 nedelja (raspon: 1,9–58,3). Neželjene reakcije su se povukle kod 30 pacijenata (35,3%). Vreme do njihovog povlačenja kretalo se u rasponu od 1,4 do 72,4+ nedelje.

Reakcije na primenu infuzije

Kod pacijenata sa melanomom kod kojih se primenjivao ipilimumab u dozi od 3 mg/kg u kombinaciji sa nivolumabom u dozi od 1 mg/kg, učestalost reakcija preosetljivosti/reakcija na primenu infuzije iznosila je 3,8% (17/448); svi slučajevi su bili 1. ili 2. stepena težine. Slučajevi 2. stepena prijavljeni su kod 2,2% (10/448) pacijenata.

Kod pacijenata sa RCC i CRC pozitivnim na dMMR ili MSI H kod kojih se primenjivao ipilimumab u dozi od 1 mg/kg u kombinaciji sa nivolumabom u dozi od 3 mg/kg, učestalost reakcija preosetljivosti/reakcija na primenu infuzije iznosila je 3,8% (25/666); svi slučajevi su bili 1. ili 2. stepena težine. Slučajevi 2. stepena prijavljeni su kod 2,4% (16/666) pacijenata. Medijana vremena do nastupa iznosila je 0,7 meseci (raspon: 0,0 – 22,6). Neželjene reakcije su se povukle kod 23 pacijenta (92,0%), a medijana vremena do njihovog povlačenja iznosila je 0,1 nedelju (raspon: 0,1 – 79,1+).

Kod pacijenata sa OSCC i MPM lečenih ipilimumabom u dozi od 1 mg/kg u kombinaciji sa nivolumabom u dozi od 3 mg/kg, učestalost reakcija preosetljivosti/reakcija na infuziju iznosila je 7,2% (45/622); slučajevi 1. stepena prijavljeni su kod 3,4% (21/622) pacijenata, slučajevi 2. stepena prijavljeni su kod 3,2% (20/622) pacijenata, a slučajevi 3. stepena kod 0,6% (4/622) pacijenata.

Kod pacijenata kod kojih se u terapiji NSCLC primenjivao ipilimumab u dozi od 1 mg/kg svakih 6 nedelja u kombinaciji sa nivolumabom u dozi od 360 mg svake 3. nedelje i hemioterapijom, učestalost reakcija preosetljivosti/reakcija na infuziju iznosila je 4,7% (17/358). Slučajevi 2. stepena prijavljeni su kod 2,2% (8/358) pacijenata, slučajevi 3. stepena kod 0,3% (1/358) pacijenata i slučajevi 4. stepena kod 0,3% (1/358) pacijenata.

Imunogenost

Manje od 2% pacijenata sa uznapredovalim melanomom koji su primili ipilimumab u kliničkim ispitivanjima faze II i III razvilo je antitela na ipilimumab. Niko nije imao reakciju preosetljivosti ili reakciju na primenu infuzije ili anafilaktičku reakciju. Nije bilo moguće utvrditi neutrališuća antitela na ipilimumab. Uopšte uzev, nije primećena nikakva vidljiva povezanost između razvoja antitela i neželjenih reakcija.

Među pacijentima lečenim ipilimumabom u kombinaciji sa nivolumabom kod kojih se moglo utvrditi eventualno prisustvo antitela na ipilimumab, incidenca antitela na ipilimumab bila je u rasponu od 6,3 do 13,7%. Neutrališuća antitela na ipilimumab bila su u rasponu od 0 do 0,4%. Među pacijentima lečenim ipilimumabom u kombinaciji sa nivolumabom i hemioterapijom kod kojih se moglo utvrditi eventualno prisustvo antitela na ipilimumab ili neutrališućih antitela na ipilimumab, incidenca antitela na ipilimumab iznosila je 7,5%, a incidenca neutrališućih antitela na ipilimumab 1,6%. Među pacijentima kod kojih se moglo utvrditi eventualno prisustvo antitela na nivolumab, incidenca antitela na nivolumab iznosila je 26% uz nivolumab u dozi od 3 mg/kg i ipilimumab u dozi od 1 mg/kg svake 3 nedelje, 24,9% uz nivolumab u dozi od 3 mg/kg svake 2 nedelje i ipilimumab u dozi od 1 mg/kg svakih 6 nedelja, 37,8% uz nivolumab u dozi od 1mg/kg i ipilimumab u dozi od 3 mg/kg svake 3 nedelje i 33,8% uz nivolumab u dozi od 360 mg svake 3 nedelje u kombinaciji s ipilimumabom u dozi od 1 mg/kg svakih 6 nedelja i hemioterapijom. Incidenca neutrališućih antitela na nivolumab iznosila je 0,8% uz nivolumab u dozi od 3 mg/kg i ipilimumab u dozi od 1 mg/kg svake 3 nedelje, 1,5% uz nivolumab u dozi od 3 mg/kg svake 2 nedelje i ipilimumab u dozi od 1 mg/kg svakih 6 nedelja, 4,6%

uz nivolumab u dozi od 1 mg/kg i ipilimumab u dozi od 3 mg/kg svake 3 nedelje i 2,6% uz nivolumab u dozi od 360 mg svake 3 nedelje u kombinaciji sa ipilimumabom u dozi od 1 mg/kg svakih 6 nedelja i hemioterapijom.

Kod primene u kombinaciji sa nivolumabom, CL ipilimumaba nije se promenio u prisustvu antitela na ipilimumab i nije bilo dokaza o promenama u profilu toksičnosti.

Odstupanja u laboratorijskim vrednostima s ipilimumabom u kombinaciji s nivolumabom

Kod pacijenata kod kojih se primenjivao ipilimumab u dozi od 3 mg/kg u kombinaciji sa nivolumabom u dozi od 1 mg/kg u terapiji melanoma, procenat pacijenata kod kojih je došlo do pogoršanja početnih laboratorijskih vrednosti do 3. ili 4. stepena bio je sledeći: 2,8% za anemiju (svi slučajevi bili su 3. stepena), 1,2% za trombocitopeniju, 0,5% za leukopeniju, 6,7% za limfopeniju, 0,7% za neutropeniju, 4,3% za povećane vrednosti alkalne fosfataze, 12,4% za povećane vrednosti AST, 15,3% za povećane vrednosti ALT, 1,2% za povećane vrednosti ukupnog bilirubina, 2,4% za povećane vrednosti kreatinina, 5,3% za hiperglikemiju, 8,7% za povećane vrednosti amilaze, 19,5% za povećane vrednosti lipaze, 1,2% za hipokalcemiju, 0,2% za hipernatremiju i hiperkalcemiju, 0,5% za hiperkalemiju, 0,3% za hipermagnezemiju, 4,8% za hipokalemiju i 9,5% za hiponatremiju.

Kod pacijenata kod kojih se primenjivao ipilimumab u dozi od 1 mg/kg u kombinaciji sa nivolumabom u dozi od 3 mg/kg u terapiji RCC i CRC pozitivnim na dMMR ili MSI H, procenat pacijenata kod kojih je došlo do pogoršanja početnih laboratorijskih vrednosti do 3. ili 4. stepena bio je sledeći: 4,3% za anemiju (svi slučajevi bili su 3. stepena), 0,8% za trombocitopeniju, 0,5% za leukopeniju, 5,3% za limfopeniju, 1,1% za neutropeniju, 2,8% za povećane vrednosti alkalne fosfataze, 6,7% za povećane vrednosti AST, 7,8% za povećane vrednosti ALT, 1,8% za povećane vrednosti ukupnog bilirubina, 2,3% za povećane vrednosti kreatinina, 7,2% za hiperglikemiju, 2,2% za hipoglikemiju, 11,1% za povećane vrednosti amilaze, 20,2% za povećane vrednosti lipaze, 0,5% za hipokalcemiju, 1,2% za hiperkalcemiju, 2,2% za hiperkalemiju, 0,9% za hipermagnezemiju, 0,3% za hipomagnezemiju, 2,2% za hipokalemiju i 9,2% za hiponatremiju.

Kod pacijenata sa OSCC i MPM lečenih ipilimumabom u dozi od 1 mg/kg u kombinaciji sa nivolumabom u dozi od 3 mg/kg, udeo pacijenata kod kojih je došlo do pogoršanja početnih laboratorijskih vrednosti do 3. ili 4. stepena bio je sledeći: 4,6% za anemiju, 1,0% za trombocitopeniju, 1,2% za leukopeniju, 10,6% za limfopeniju, 1,3% za neutropeniju, 3,2% za povećane vrednosti alkalne fosfataze, 6,5% za povećane vrednosti AST, 6,7% za povećane vrednosti ALT, 1,2% za povećane vrednosti ukupnog bilirubina, 0,5% za povećane vrednosti kreatinina, 3,6% za hiperglikemiju, 1,1% za hipoglikemiju, 5,6% za povećane vrednosti amilaze, 12,5% za povećane vrednosti lipaze, 0,7% za hipernatremiju, 10,0% za hiponatremiju, 2,8% za hiperkalemiju, 3,7% za hipokalemiju, 1,0% za hiperkalcemiju, 0,3% za hipokalcemiju i 0,3% za hipermagnezemiju.

Kod pacijenata kod kojih se u terapiji NSCLC primenjivao ipilimumab u dozi od 1 mg/kg svakih 6 nedelja u kombinaciji sa nivolumabom u dozi od 360 mg svake 3. nedelje i hemioterapijom, procenat pacijenata kod kojih je došlo do pogoršanja početnih laboratorijskih vrednosti do 3. ili 4. stepena bio je sledeći: 9,2% za anemiju, 4,3% za trombocitopeniju, 9,8% za leukopeniju, 5,8% za limfopeniju, 14,7% za neutropeniju, 1,2% za povećane vrednosti alkalne fosfataze, 3,5% za povećane vrednosti AST, 4,3% za povećane vrednosti ALT, 0% za povećane vrednosti ukupnog bilirubina, 1,2% za povećane vrednosti kreatinina, 7,1% za hiperglikemiju, 0% za hipoglikemiju, 6,7% za povećane vrednosti amilaze, 11,9% za povećane vrednosti lipaze, 1,4% za hipokalcemiju, 1,2% za hiperkalcemiju, 1,7% za hiperkalemiju, 0,3% za hipermagnezemiju, 1,2% za hipomagnezemiju, 3,5% za hipokalemiju i 10,7% za hiponatremiju.

Pedijatrijska populacija

Ipilimumab kao monoterapija

Nisu zabeležene nove neželjene reakcije kod adolescenata uzrasta 12 godina i starijih.

U ispitivanju CA184070 nije prijavljena nijedna imunski posredovana neželjena reakcija (engl.

Immune related adverse reaction, irAR) 3. stepena ni kod jednog pacijenta uzrasta 12 godina ili

starijeg lečenog ipilimumabom u dozi od 3 mg/kg. Kod dvoje (25,0%) od 8 pacijenata lečenih dozom od 5 mg/kg i 1 (11,1%) od 9 pacijenata lečenih dozom od 10 mg/kg prijavljeni su slučajevi 3. - 4. stepena. Nijedan nije doveo do smrtnog ishoda. Vrste irAR bile su u skladu s iskustvom kod odraslih pacijenata a najčešće prijavljeni irAR u svim grupama odnosili su se na događaje povezane sa gastrointestinalnim sistemom (0 [3 mg/kg], 62,5% [5 mg/kg], i 44,4% [10 mg/kg]), funkcijom jetre (0

[3 mg/kg], 75,0% [5 mg/kg], 33,3% [10 mg/kg]) i kožom (0 [3 mg/kg], 25,0% [5 mg/kg], 33,3% [10 mg/kg]). Nisu zabeleženi novi ili neočekivani irAR u ovom ispitivanju. Razlike u spektru zabeleženih irAR kod odraslih pacijenata i pedijatrijskoj populaciji nisu bile evidentne.

U ispitivanju CA184178 nisu zabeležene nove ili neočekivane irAR, a zabeležene irAR su po učestalosti, intenzitetu i sistemu organa na koji se spoljavaju bile slične onima koje su zabeležene u ispitivanjima odraslih pacijenata. Kod dva pacijenta u grupi lečenoj dozom od 10 mg/kg su tokom ispitivanja prijavljena je hiperglikemija, koja je bila endokrina irAR 1. i 3. stepena. Nisu prijavljeni drugi endokrini poremećaji.

Sažetak neželjenih događaja kod adolescenata uzrasta 12 godina i starijih, kao i kod odraslih pacijenata, prikazan je u Tabeli 8.

Tabela 8: Sažetak neželjenih reakcija nakon najviše 4 doze od 3, 5 i 10 mg/kg, svi lečeni pacijenti

Broj pacijenata (%)

	Uzrast		12 do 21 godine	Uzrast 12 do < 18 godina	Odrasli
	Uznapredovali melanom i nemelanomski solidni tumori	Uznapredovali melanom	Uznapredovali melanom
			CA184004/ CA184004/007 022 /008/022
	3 mg/kg	5 mg/kg	10 mg/kg	3 mg/kg 10 mg/kg	3 mg/kg 10 mg/kg
Svi smrtni slučajevi, n (%)			2
Smrtni slučajevi povezani sa lečenjem, n (%)	0	0	0	0 0	2 (1,8) 6 (1,8)
Ozbiljni neželjeni događaji, n (%)	1 (100,0)	7 (87,5)	4 (44,4)	1 (25,0) 6 (75,0)	50 (45,0) 168 (51,7)
Ozbiljni neželjeni događaji povezani sa lekom, n (%)	1 (100,0)	5 (62,5)	4 (44,4)	1 (25,0) 5 (62,5)	19 (17,1) 95 (29,2)
Neželjeni događaji koji dovode d prestanka primene ispitivano leka, n (%)
Neželjeni događaji povezani sa lekom koji dovode do prestanka primene ispitivanog leka, n (%)
Imunološki-uzrokovani neželjeni događaji, n (%)	1 (100,0)	7 (87,5)	7 (77,8)	2 (50,0) 4 (50,0)	68 (61,3) 234 (72,0)
Neželjeni događaji, n (%)	1 (100,0)	8 (100,0)	9 (100,0)	4 (100,0) 8 (100,0)	108 (97,3) 315 (96,9)
Neželjeni događaji povezani sa lekom, n (%)	1 (100,0)	7 (87,5)	9 (100,0)	2 (50,0) 7 (87,5)	88 (79,3) 274 (84,3)

MedDRA v.17.0 za CA184070, v.19.0 za CA184178, i V.12.1 za objedinjene bezbednosne podatke za odrasle pacijente. NP = nije procenjivano

Smrtni slučajevi kod odraslih pacijenata navedeni u ovoj tabeli dogodili su se u roku od 70 dana od poslednje doze, nezavisno od povezanosti. Smrtni slučajevi kod pedijatrijskih pacijenata su oni do kojih je došlo tokom ispitivanja u roku od 30 dana od poslednje doze osim za one opisane u odeljku „Svi smrtni slučajevi“ koji su nastupili >30 dana nakon poslednje doze. U CA184178, smrtni slučajevi su zabeleženi najmanje 90 dana od poslednje doze.

Atributi za ipilimumab zabeleženi kao mogući, verovatni, sigurni ili nedostajući za CA184178 i zbirne bezbednosne podatke o odraslim pacijentima i povezani ili nedostajući za CA184070.

SAE = (engl. serious adverse events - ozbiljni neželjeni događaji); AE = (engl. adverse events - neželjeni događaji); irAE = (immune-related adverse events – imunski-posredovani neželjeni događaji)

Ipilimumab u kombinaciji sa nivolumabom

Dostupni su samo ograničeni podaci o bezbednosti primene ipilimumaba u kombinaciji sa nivolumabom kod dece mlađe od 18 godina (videti odeljak 5.1). Nisu primećeni novi bezbednosni signali u kliničkoj studiji CA209908 sprovedenoj na 74 pedijatrijska pacijenta sa primarnim malignitetima centralnog nervnog sistema (CNS) visokog stepena u odnosu na podatke dostupne iz studija sprovedenih kod odraslih pacijenata u svim indikacijama.

Starije osobe

Kod pacijenata sa MPM zabeležena je veća stopa ozbiljnih neželjenih reakcija i stopa prekida terapije zbog neželjenih reakcija kod pacijenata starosti 75 godina ili više (68% odnosno 35%) u odnosu na sve pacijente koji su primali ipilimumab u kombinaciji sa nivolumabom (54% odnosno 28%). Podaci o primeni kod pacijenata sa CRC pozitivnim na dMMR ili MSI-H starosti 75 godina ili više su ograničeni (videti odeljak 5.1).

Prijavljivanje neželjenih reakcija

Prijavljivanje sumnji na neželjene reakcije posle dobijanja dozvole za lek je važno. Time se omogućava kontinuirano praćenje odnosa koristi i rizika leka. Zdravstveni radnici treba da prijave svaku sumnju na neželjene reakcije na ovaj lek Agenciji za lekove i medicinska sredstva Srbije (ALIMS):

Agencija za lekove i medicinska sredstva Srbije Nacionalni centar za farmakovigilancu Vojvode Stepe 458, 11221 Beograd

Republika Srbija

fax: +381 11 39 51 131

website: www.alims.gov.rs

e-mail: nezeljene.reakcije@alims.gov.rs

Maksimalna doza ipilimumaba koja se dobro podnosi nije utvrđena. U kliničkim ispitivanjima pacijenti su primili do 20 mg/kg bez vidljivih toksičnih dejstava.

U slučaju predoziranja, pacijente treba pažljivo nadzirati zbog moguće pojave znakova ili simptoma neželjenih reakcija i odmah uvesti odgovarajuću simptomatsku terapiju.

Farmakoterapijska grupa: Antineoplastici, monoklonska antitela i konjugati antitela i leka, druga monoklonska antitela i konjugati antitela i leka

ATC šifra: L01FX04.

Mehanizam delovanja

Antigen-4 citotoksičnih limfocita-T (CTLA-4) je ključni regulator aktivnosti T-ćelija. Ipilimumab je inhibitor imunske kontrolne tačke CTLA-4 koji blokira inhibitorne signale T-ćelija indukovane CTLA-4 putem, povećavajući broj reaktivnih efektorskih T-ćelija koje se mobilišu kako bi se pokrenuo direktan imunski napad T-ćelija protiv tumorskih ćelija. Blokada CTLA-4 može takođe smanjiti funkciju regulatornih T-ćelija što može doprineti antitumorskom imunskom odgovoru.

Ipilimumab može selektivno da smanji broj regulatornih T-ćelija na mestu tumora što dovodi do povećanja intratumorskih T-efektorskih ćelija u odnosu na regulatorne T-ćelije i do smrti tumorskih ćelija.

Farmakodinamsko dejstvo

Kod pacijenata sa melanomom koji su primali ipilimumab, srednji apsolutni broj limfocita u perifernoj krvi povećavao se tokom celog uvodnog perioda primene. U ispitivanjima faze II, to povećanje zavisilo je od doze. U ispitivanju MDX010-20 (videti odeljak 5.1), ipilimumab u dozi od 3 mg/kg sa gp100 ili bez njega povećao je apsolutni broj limfocita tokom celog uvodnog perioda primene, ali nije bila primećena nikakva značajna promena apsolutnog broja limfocita u kontrolnoj grupi pacijenata koji su primali samo ispitivanu gp100 peptidnu vakcinu.

U perifernoj krvi pacijenata sa melanomom primećeno je povećanje srednje vrednosti procenta aktiviranih HLA-DR+ CD4+ i CD8+ T ćelija nakon lečenja ipilimumabom, što je u skladu s njegovim mehanizmom delovanja. Povećanje srednje vrednosti procenta glavnih memorijskih (CCR7+ CD45RA-) CD4+ i CD8+ T ćelija i manje, ali značajno, povećanje srednje vrednosti procenta efektorskih memorijskih (CCR7- CD45RA-) CD8+ T ćelija takođe je primećeno nakon lečenja ipilimumabom.

Klinička efikasnost i bezbednost

Ipilimumab u kombinaciji sa nivolumabom

Za dodatne informacije o kliničkoj efikasnosti i bezbednosti povezanoj sa preporukama za doziranje nivolumaba kada se primenjuje u monoterapiji, nakon kombinovane terapije sa ipilimumabom, pogledajte SmPC za nivolumab.

Na osnovu modelovanja podataka o odnosu efikasnosti i bezbednosti doza/izloženosti, nisu utvrđene klinički značajne razlike u efikasnosti i bezbednosti između nivolumaba u dozi od 240 mg svake 2. nedelje i u dozi od 3 mg/kg svake 2. nedelje. Pored toga, na osnovu navedenih odnosa nisu utvrđene klinički značajne razlike između doze nivolumaba od 480 mg svake 4. nedelje i doze od 3 mg/kg svake 2. nedelje kod uznapredovalog melanoma i uznapredovalog karcinoma ćelija bubrega.

Klinička ispitivanja sa ipilimumabom u monoterapiji

Melanom

Korisno dejstvo ipilimumaba pri preporučenoj dozi od 3 mg/kg na ukupno preživljavanje (engl. overall survival, OS) kod prethodno lečenih pacijenata sa uznapredovalim (neresektabilnim ili metastatskim) melanomom dokazano je u ispitivanju faze 3 (MDX010-20). Pacijenti sa melanomom oka, primarnim melanomom centralnog nervnog sistema, aktivnim metastazama u mozgu, virusom humane imunodeficijencije (HIV), hepatitisom B i hepatitisom C nisu bili uključeni u kliničko ispitivanje MDX010-20. U klinička ispitivanja nisu bili uključeni pacijenti sa ECOG performans statusom > 1 i melanomom sluzokože. Pacijenti bez metastaza na jetri koji su na početku imali vrednost AST > 2,5 x GGN, pacijenti sa metastazama na jetri koji su imali početnu vrednost AST > 5 x GGN i pacijenti sa početnom vrednošću ukupnog bilirubina ≥ 3 x GGN takođe nisu bili uključeni iz ispitivanja.

Za pacijente sa autoimunskom bolešću u anamnezi, videti takođe odeljak 4.4.

MDX010-20

U dvostruko slepu studiju faze 3 bili su uključeni pacijenti sa uznapredovalim (neresektabilnim ili metastatskim) melanomom, prethodno lečeni režimima koji sadrže jedan ili više sledećih lekova: IL-2, dakarbazin, temozolomid, fotemustin ili karboplatin. Pacijenti su bili randomizovani u odnosu 3:1:1 u grupe koje su primale ipilimumab u dozi od 3 mg/kg + ispitivanu gp100 peptidnu vakcinu (gp100), monoterapiju ipilimumabom u dozi od 3 mg/kg ili samo gp100. Svi pacijenti su bili HLA-A2*0201 tip; ovaj HLA tip podržava imunsko izražavanje gp100. Pacijenti su uključeni u ispitivanje nezavisno od statusa BRAF mutacije na početku ispitivanja. Pacijenti su primali ipilimumab svake 3 nedelje do ukupno 4 doze, u zavisnosti od podnošljivosti (uvodna terapija). Pacijenti sa vidljivim povećanjem tumorske mase pre završetka uvodnog perioda terapije nastavili su da primaju uvodnu terapiju, u zavisnosti od podnošljivosti, ukoliko je njihovo opšte stanje bilo zadovoljavajuće. Procena tumorskog odgovora na ipilimumab sprovedena je približno u 12. nedelji, nakon završetka uvodne terapije.

Dodatno lečenje ipilimumabom (ponovno lečenje) ponuđeno je onima koji su razvili PD nakon početnog kliničkog odgovora (PR ili CR) ili nakon SD (prema prilagođenim kriterijumima SZO) > 3

meseca od prve procene tumora. Primarni parametar praćenja ispitivanja bio je OS u grupi koja je primala ipilimumab+ gp100 u poređenju sa grupom koja je primala gp100. Ključni sekundarni parametar praćenja bio je OS u grupi koja je primala ipilimumab+ gp100 u poređenju sa grupom koja je primala monoterapiju ipilimumabom i grupi koja je primala monoterapiju ipilimumabom u poređenju sa grupom koja je primala gp100.

Ukupno je bilo randomizovano 676 pacijenata: 137 u grupu koja je primala monoterapiju ipilimumabom, 403 u grupu koja je primala ipilimumab+ gp100 i 136 u grupu koja je primala samo gp100. Većina je primila sve 4 doze tokom uvodne terapije. Trideset dvoje pacijenata primilo je ponovnu terapiju: 8 u grupi koja je primala monoterapiju ipilimumabom, 23 u grupi koja je primala ipilimumab+ gp100 i 1 u grupi koja je primala gp100. Trajanje praćenja iznosilo je do 55 meseci. Pacijenti su ravnomerno raspoređeni u grupe na osnovu početnih karakteristika. Medijana starosti bila je 57 godina. Većina (71-73%) pacijenata imala je stadijum bolesti M1c, a 37-40% pacijenata imalo je povećanu vrednost laktat dehidrogenaze (LDH) na početku ispitivanja. Ukupno 77 pacijenata imalo je lečene metastaze na mozgu u anamnezi.

Režimi terapije sa ipilimumabom pokazali su statistički značajnu prednost u pogledu OS u odnosu na kontrolnu grupu koja je primala gp100. Hazard ratio (HR) za upoređivanje OS između monoterapije ipilimumaba i gp100 iznosio je 0,66 (95% CI: 0,51, 0,87; p = 0,0026).

Analizom podgrupa, uočena korist OS je bila konzistentna u većini podgrupa pacijenata (M [metastaze]-stadijum, prethodni interleukin-2, početni LDH, starost, pol i vrsta i broj prethodnih terapija). Međutim, kod žena starijih od 50 godina, podaci koji su pokazivali poboljšano OS zbog lečenja ipilimumabom bili su ograničeni. Kako analiza podgrupa uključuje samo mali broj pacijenata, iz ovih podataka se ne mogu izvući konačni zaključci.

Medijana i predviđene stope OS nakon jedne godine i dve godine prikazani su u Tabeli 9.

Tabela 9: Ukupno preživljavanje u ispitivanju MDX010-20
	Ipilimumab 3 mg/kg	gp100 a
Medijana meseci (95% CI)	10 meseci	6 meseci
OS nakon 1 godine% (95% CI)	46% (37,0; 54,1)	25% (18,1; 32,9)
OS nakon 2 godine % (95% CI)	24% (16,0; 31,5)	14% (8,0; 20,0)

a gp100 peptidna vakcina je eksperimentalna kontrola.

U grupi koja je primala monoterapiju ipilimumabom u dozi od 3 mg/kg, medijana OS iznosila je 22 meseca, kod pacijenata sa SD (stabilna bolest, engl. stable disease) dok je kod pacijenata sa PD (bolest u progresiji, engl. progressive disease) bila 8 meseci. U vreme kad se radila ova analiza, pacijenti nisu dostigli medijanu za CR (potpun odgovor, engl. complete response) ili PR (delimičan odgovor, engl. partial response).

Kod pacijenata kojima je bilo potrebno ponovno lečenje, BORR (najbolja ukupna stopa odgovora, engl. best overall response rate) je iznosio 38% (3/8 pacijenata) u grupi koja je primala monoterapiju ipilimumabom i 0% u grupi koja je primala gp100. Stopa kontrole bolesti (engl. disease control rate, DCR - definisana kao CR+PR+SD) iznosila je 75% (6/8 pacijenata) odnosno 0%. Zbog ograničenog broja pacijenata u ovim analizama ne može se izvesti konačni zaključak o efikasnosti ponovnog lečenja ipilimumabom.

Razvoj ili održavanje kliničke aktivnosti nakon lečenja ipilimumabom bili su slični bez obzira na primenu sistemskih kortikosteroida.

CA184-169

U dvostruko slepu studiju faze 3 bili su uključeni pacijenti sa prethodno lečenim ili nelečenim neresektabilinim melanomom stadijuma III ili IV. Ukupno je randomizovano 727 pacijenata tako da je 362 primalo ipilimumab u dozi od 3 mg/kg a 365 ipilimumab u dozi od 10 mg/kg svake 3 nedelje u 4 doze. U grupi koja je primala ipilimumab u dozi od 10 mg/kg, medijana OS (95% CI) je bila 16 meseci (11,63; 17,84) a u grupi koja je primala ipilimumab u dozi od 3 mg/kg medijana OS (95% CI) bila je 12 meseci (9,86; 13,27). Ukupno preživljavanje na osnovu poređenja između grupa koje su primale ipilimumab u dozi od 10 mg/kg odnosno u dozi od 3 mg/kg bilo je HR=0,84 (95% CI: 0,70; 0,99, P-vrednost=0,04). Nije zabeležena statistički značajna razlika u preživljavanju bez progresije bolesti (engl. progression free survival, PFS) između grupa koje su primale 10 mg/kg odnosno 3 mg/kg. (HR 0,89 s 95% CI od 0,76; 1,04 i log-rank test P-vrednost = 0,1548). BORR je bio sličan u grupama koje su primale 10 mg/kg odnosno 3 mg/kg. BORR u grupi koja je primala 10 mg/kg bio je 15,3% (95% CI: 11,8; 19,5) i u grupi koja je primala 3 mg/kg bio je 12,2% (95% CI: (9,0; 16,0).

Ipilimumab u dozi od 10 mg/kg bio je povezan s većom stopom pojave neželjenih reakcija u poređenju s dozom od 3 mg/kg. Učestalosti ozbiljnih neželjenih reakcija u grupi koja je primala 10 mg/kg odnosno 3 mg/kg bile su 37% i 18%, a 3 najčešće ozbiljne neželjene reakcije bile su dijareja (10,7% u odnosu na 5,5%), kolitis (8,0% u odnosu na 3,0%) i hipofizitis (4,4% u odnosu na 1,9%). Neželjene reakcije koje su dovele do prekida terapije u grupama koje su primale 10 mg/kg, odnosno 3 mg/kg nastupile su kod 31%, odnosno kod 19% pacijenata, sa neželjenim reakcijama koje su dovele do smrti kod 4, odnosno 2 pacijenta.

Pri preporučenoj dozi od 3 mg/kg medijana OS je bilo slično u podgrupi osoba ženskog pola ≥ 50 godina u poređenju sa ukupnom populacijom: (11,40 u odnosu na 11,53 meseca). Medijana OS u podgrupi pacijenata sa metastazama na mozgu na početku ispitivanja bila je 5,67 meseci pri primeni preporučene doze od 3 mg/kg.

Ostala ispitivanja sa ipilimumabom u monoterapiji

Melanom

CA184332 i CA184338

OS postignuto primenom ipilimumaba u dozi od 3 mg/kg u monoterapiji u objedinjenoj populaciji pacijenata iz kliničkih ispitivanja faze II i III koji prethodno nisu primali hemioterapiju (N = 78; randomizovani) i kod pacijenata iz dva retrospektivna opservaciona ispitivanja koji prethodno nisu bili lečeni (N = 273 i N = 157) u načelu je bilo skladno. U dva opservaciona ispitivanja učestvovalo je 12,1% i 33,1% pacijenata koji su imali metastaze na mozgu kada im je dijagnostikovan uznapredovali melanom. Medijana OS i procenjene jednogodišnje, dvogodišnje, trogodišnje i četvorogodišnje stope preživljavanja prikazane su u Tabeli 10. Procenjena stopa jednogodišnjeg, dvogodišnjeg i trogodišnjeg preživljavanja u populaciji pacijenata iz kliničkih ispitivanja faze II i III koji prethodno nisu primali hemioterapiju (N = 78) iznosila je 54,1% (95% CI: 42,5–65,6), 31,6% (95% CI: 20,7–42,9) i 23,7%

(95% CI: 14,3–34,4) redom.

Tabela 10: Ukupno preživljavanje u opservacionim ispitivanjima
	CA184338	CA184332
Medijana OS (95% CI)	14 meseci	10 meseci
OS nakon 1. godine % (95% CI)	59% (52,5–64,3)	44% (35,5, 51,4)
OS nakon 2. godine % (95% CI)	39% (33,1–44,8)	26% (18,9–33,3)
OS nakon 3. godine % (95% CI)	31% (25,5–36,7)	22% (15,5–29,2)
OS nakon 4. godine % (95% CI)	26% (20,4–31,3)	22% (15,5–29,2)

Pacijenti sa metastazama na mozgu u ispitivanju CA184332 imali su medijanu OS od 7 meseci (95% CI: 5,06–12,81), a pacijenti bez metastaza u mozgu imali su medijanu OS od 14,1 meseca (95%

CI: 9,96 – ne može se proceniti).

Pacijenti s metastazama na mozgu u ispitivanju CA184338 imali su medijanu OS od 6,3 meseca (95% CI: 3,2–12,0), a pacijenti bez metastaza u mozgu imali su medijanu OS od 17,7 meseci (95%

CI: (13,6–12,1).

Korist od lečenja ipilimumabom (u dozi od 3 mg/kg) za dugotrajno preživljavanje prikazana je u zbirnoj analizi podataka o OS iz kliničkih ispitivanja kod pacijenata sa uznapredovalim melanomom koji su prethodno bili lečeni i onih koji prethodno nisu bili lečeni (N = 965). Kaplan-Meier-ova kriva za OS je dostigla počevši od oko 3. godine (stopa OS = 21% [95% CI: 17-24]), koji je kod nekih pacijenata produžen i do 10 godina (videti Sliku 1).

Slika 1: Ukupno preživljavanje uz ipilimumab u dozi od 3 mg/kg u zbirnoj analizi

Vreme (meseci)

Broj s rizikom
3,0	965	429	127	73	41	29	28	12	8	4	0

Klinička ispitivanja sa ipilimumabom u kombinaciji sa nivolumabom

Melanom

Randomizovano ispitivanje faze 3 ipilimumaba u kombinaciji sa nivolumabom ili nivolumaba u monoterapiji u poređenju sa monoterapijom ipilimumaba (CA209067)

Bezbednost i efikasnost ipilimumaba u dozi od 3 mg/kg u kombinaciji sa nivolumabom u dozi od 1 mg/mL ili nivolumabom u dozi od 3 mg/kg u poređenju sa monoterapijom ipilimumabom u dozi od 3 mg/kg u terapiji uznapredovalog (neresektabilnog ili metastatskog) melanoma ispitivani su u randomizovanom, dvostruko slepom ispitivanju faze 3 (CA209067). Razlike između dve grupe čija je terapija uključivala nivolumab ocenjivale su se opisno. U ispitivanje su bili uključeni odrasli pacijenti s potvrđenim neresektabilnim melanomom III ili IV stadijuma. Pacijenti su morali da imaju funkcionalni ECOG performans status 0 ili 1. U ispitivanje su bili uključeni pacijenti koji prethodno nisu primali sistemsku terapiju za lečenje raka za neresektabilan ili metastatski melanom. Prethodna adjuvantna ili neoadjuvantna terapija bila je dozvoljena samo ako je bila završena najmanje 6 nedelja pre randomizacije. U ispitivanje nisu bili uključeni pacijenti s aktivnom autoimunskom bolešću, očnim/uvealnim melanomom, aktivnim metastazama u mozgu ili leptomeningealnim metastazama.

Ukupno je 945 pacijenata bilo randomizovano u grupe koje su primale ipilimumab u kombinaciji sa nivolumabom (n = 314), nivolumab u monoterapiji (n = 316) ili ipilimumab u monoterapiji (n = 315). Pacijenti u grupi lečenoj kombinovanom terapijom primali su nivolumab u dozi od 1 mg/kg intravenski u trajanju od 60 minuta i ipilimumab u dozi od 3 mg/kg intravenski u trajanju od 90 minuta svake 3 nedelje kod prve 4 doze, nakon čega je usledila monoterapija nivolumabom u dozi od 3 mg/kg svake 2 nedelje. Pacijenti u grupi lečenoj nivolumabom u monoterapiji primali su nivolumab u dozi od 3 mg/kg svake 2 nedelje. Pacijenti u uporednoj grupi intravenski su primali ipilimumab u dozi od 3 mg/kg ili placebo koji je formulacijom odgovarao nivolumabu svake 3 nedelje kod prve 4 doze, nakon čega je usledila primena placeba svake 2 nedelje. Randomizacija je bila stratifikovana prema ekspresiji PD-L1 (ekspresija na membrani tumorskih ćelija ≥ 5% u poređenju sa < 5%), BRAF statusu i metastatskom stadijumu prema klasifikaciji Američkog udruženja za rak (engl. American Joint Committe on Cancer, AJCC). Lečenje se nastavilo sve dok je bila primetna klinička korist ili do trenutka kada pacijent više nije mogao da podnosi lečenje. Procene tumora sprovedene su 12 nedelja nakon randomizacije, a zatim svakih 6 nedelja tokom prve godine, pa svakih 12 nedelja nakon toga.

Primarni parametri praćenja bili su preživljavanje bez progresije bolesti i OS. Ocenjivali su se i ukupna stopa odgovora (engl. overall response rate, ORR) i trajanje odgovora.

Početne karakteristike su bile ravnomerno raspoređene kod sve tri lečene grupe. Medijana starosti bila je 61 godinu (raspon: 18 do 90 godina), 65% pacijenata bili su muškog pola, a 97% njih pripadnici bele rase. Funkcionalni ECOG status iznosio je 0 (73%) ili 1 (27%). Većina pacijenata imala je bolest IV stadijuma prema AJCC klasifikaciji (93%); 58% pacijenata je pri uključivanju u ispitivanje imalo bolest M1c stadijuma. Dvadeset-dva odsto pacijenata prethodno je primalo adjuvantnu terapiju.

Trideset-dva odsto pacijenata imalo je melanom pozitivan na mutaciju BRAF; 26,5% pacijenata imalo je ekspresiju PD-L1 na membrani tumorskih ćelija ≥ 5%. Četiri procenta pacijenata imalo je metastaze na mozgu u anamnezi, a kod 36% pacijenata vrednost LDH na početku ispitivanja bila je iznad GGN. Pacijenti sa merljivom ekspresijom tumora PD-L1 bili su ravnomerno raspoređeni u sve tri terapijske grupe. Ekspresija tumora PD-L1 određivala se uz pomoć testa PD-L1 IHC 28-8 pharmDx.

Rezultati primarne analize (nakon praćenja od minimalno 9 meseci) utvrdili su da je medijana PFS iznosila 6,9 meseci u grupi lečenoj nivolumabom u poređenju sa 2,9 meseci u grupi lečenoj ipilimumabom (HR = 0,57; 99,5% CI: 0,43; 0,76; p < 0,0001). U grupi koja je primala ipilimumab u kombinaciji sa nivolumabom medijana PFS iznosila je 11,5 meseci, dok je u grupi koja je primala ipilimumab bila 2,9 meseci (HR = 0,42; 99,5% CI: 0,31, 0,57; p < 0,0001).

Rezultati za PFS iz opisne analize (uz minimalno praćenje od 60 meseci) prikazani su na Slici 2 (celokupna randomizovana populacija), Slici 3 (granična vrednost ekspresije tumora PD-L1 od 5%) i Slici 4 (granična vrednost ekspresije tumora PD-L1 od 1%).

Slika 2:Preživljavanje bez progresije bolesti (CA209067)

Preživljavanje bez progresije bolesti prema oceni istraživača (u mesecima)

Broj ispitanika pod rizikom Nivolumab + ipilimumab

314 174

Nivolumab

316 151

Ipilimumab

315 78

- - -* Nivolumab + ipilimumab (događaji: 182/314), medijana i 95% CI: 11,50 (8,74; 19,32).

Stopa PFS nakon 12 meseci i 95% CI: 49% (44, 55), stopa PFS nakon 60 meseci i 95% CI: 36%

(32, 42)

──∆─── Nivolumab (događaji: 203/316), medijana i 95% CI: 6,93 (5,13; 10,18).

Stopa PFS nakon 12 meseci i 95% CI: 42% (36, 47), stopa PFS nakon 60 meseci i 95% CI: 29%

(24, 35)

- - - Ipilimumab (događaji: 261/315), medijana i 95% CI: 2,86 (2,79; 3,15).

Stopa PFS nakon 12 meseci i 95% CI: 18% (14, 23), stopa PFS nakon 60 meseci i 95% CI: 8% (5,

12)

Nivolumab + ipilimumab u odnosu na ipilimumab – hazard ratio i 95% CI: 0,42 (0,35: 0,51); Nivolumab u odnosu na ipilimumab – hazard ratio i 95% CI: 0,53 (0,44; 0,64);

Nivolumab + ipilimumab u odnosu na nivolumab – odnos rizika i 95% CI: 0,79 (0,64; 0,96)

Slika 3:Preživljavanje bez progresije bolesti prema ekspresiji PD-L1: granična vrednost od 5% (CA209067)

Ekspresija PD-L1 < 5%

Preživljavanje bez progresije bolesti (u mesecima)

Broj ispitanika pod rizikom Nivolumab + ipilimumab

210 113 87 78 71 64 59 55 52 49 33 2 0

Nivolumab

208 91 73 66 60 50 48 45 40 38 23 1 0

Ipilimumab

202 45 26 19 18 16 14 13 12 10 6 0 0

• - -*- - - - Nivolumab + ipilimumab (događaji: 123/210), medijana i 95% CI: 11,17 (7,98; 17,51)

──∆─── Nivolumab (događaji: 136/208), medijana i 95% CI: 5,39 (2,96; 7,13)

• - -- - - Ipilimumab (događaji: 171/202), medijana i 95% CI: 2,83 (2,76; 3,02)

Nivolumab + ipilimumab u odnosu na ipilimumab – odnos rizika i 95% CI: 0,42 (0,33; 0,53) Nivolumab u odnosu na ipilimumab – odnos rizika i 95% CI: 0,54 (0,43; 0,68)

Nivolumab + ipilimumab u odnosu na nivolumab – odnos rizika i 95% CI: 0,77 (0,60; 0,98)

Ekspresija PD-L1 ≥ 5%

Preživljavanje bez progresije bolesti (u mesecima)

Broj ispitanika pod rizikom Nivolumab + ipilimumab

68 44 35 33 28 27 26 25 22 19 7 0 0

Nivolumab

80 52 41 36 33 30 27 25 25 24 15 0 0

Ipilimumab

75 21 14 10 10 9 5 5 5 5 5 1 0

• - -*- - - - Nivolumab + ipilimumab (događaji: 36/68), medijana i 95% CI: 22,11 (9,72; N.P.)

──∆─── Nivolumab (događaji: 46/80), medijana i 95% CI: 22,34 (9,46: 40,02)

• - -- - - Ipilimumab (događaji: 60/75), medijana i 95% CI: 3,94 (2,79; 4,21)

Nivolumab + ipilimumab u odnosu na ipilimumab – odnos rizika i 95% CI: 0,37 (0,24; 0,56) Nivolumab u odnosu na ipilimumab – odnos rizika i 95% CI: 0,42 (0,28; 0,62)

Nivolumab + ipilimumab u odnosu na nivolumab – odnos rizika i 95% CI: 0,89 (0,57; 1,37)

Slika 4:Preživljavanje bez progresije bolesti prema ekspresiji PD-L1: granična vrednost od 1% (CA209067)

Ekspresija PD-L1 < 1%

Preživljavanje bez progresije bolesti (u mesecima)

Broj ispitanika pod rizikom Nivolumab + ipilimumab

123 65 51 46 41 38 36 33 30 28 21 1 0

Nivolumab

117 44 35 33 30 25 23 20 17 15 8 0 0

Ipilimumab

113 20 12 9 9 7 5 5 4 3 3 0 0

• - -*- - - - Nivolumab + ipilimumab (događaji: 73/123), medijana i 95% CI: 11,17 (6,93; 22,18)

──∆─── Nivolumab (događaji: 82/117), medijana i 95% CI: 2,83 (2,76; 5,62)

• - -- - - Ipilimumab (događaji: 94/113), medijana i 95% CI: 2,76 (2,66; 2,86)

Nivolumab + ipilimumab u odnosu na ipilimumab – odnos rizika i 95% CI: 0,39 (0,29; 0,54) Nivolumab u odnosu na ipilimumab – odnos rizika i 95% CI: 0,59 (0,44; 0,80)

Nivolumab + ipilimumab u odnosu na nivolumab – odnos rizika i 95% CI: 0,66 (0,48; 0,91)

Ekspresija PD-L1 ≥ 1%

Preživljavanje bez progresije bolesti (u mesecima)

Broj ispitanika pod rizikom Nivolumab + ipilimumab

155 92 71 65 58 53 49 47 44 40 19 1 0

Nivolumab

171 99 79 69 63 55 52 50 48 47 30 1 0

Ipilimumab

164 46 28 20 19 18 14 13 13 12 8 1 0

• - -*- - - - Nivolumab + ipilimumab (događaji: 86/155), medijana i 95% CI: 16,13 (8,90; 39,06)

──∆─── Nivolumab (događaji: 100/171), medijana i 95% CI: 16,20 (8,11; 27,66)

• - -- - - Ipilimumab (događaji: 137/164), medijana i 95% CI: 3,48 (2,83; 4,17)

Nivolumab + ipilimumab u odnosu na ipilimumab – odnos rizika i 95% CI: 0,41 (0,31; 0,54) Nivolumab u odnosu na ipilimumab – odnos rizika i 95% CI: 0,45 (0,35; 0,58)

Nivolumab + ipilimumab u odnosu na nivolumab – odnos rizika i 95% CI: 0,91 (0,68; 1,22)

Finalna (primarna) analiza OS urađena je nakon praćenja pacijenata najmanje 28 meseci. Nakon 28 meseci medijana OS nije postignuta u grupi koja je primala nivolumab, dok je u grupi lečenoj ipilimumabom iznosila 19,98 meseci (HR = 0,63; 98% CI: 0,48, 0,81; p-vrednost < 0,0001). Medijana OS nije postignuta u grupi koja je primala ipilimumab u kombinaciji sa nivolumabom u poređenju sa grupom lečenom ipilimumabom (HR = 0,55, 98% CI: 0,42, 0,72; p-vrednost < 0,0001).

OS rezultati dobijeni u dodatnoj opisnoj analizi nakon minimalnog praćenja od 60 meseci su bili konzistentni sa prvobitnom primarnom analizom. OS rezultati dobijeni dodanom analizom prikazani su na Slici 5 (svi randomizovani) i Slikama 6 i 7 (granična vrednost ekspresije tumora PD-L1 od 5% odnosno 1%).

OS analiza nije bila prilagođena da uzme u obzir naknadno primljene terapije. Naknadnu sistemsku terapiju primilo je 34,7% pacijenata u grupi lečenoj kombinovanom terapijom, 48,1% pacijenata u grupi lečenoj nivolumabom u monoterapiji i 65,7% koji su primali ipilimumab. Naknadnu imunoterapiju (uključujući anti-PD1 terapiju, anti-CTLA 4 antitela ili neku drugu imunoterapiju) primilo je 17,5% pacijenata koji su primali kombinovanu terapiju, 33,2% pacijenata koji su primali nivolumab u monoterapiji i 47,3% pacijenata koji su primali ipilimumab.

Slika 5 Ukupno preživljavanje (CA209067) – minimalno praćenje 60 meseci

Ukupno preživljavanje (u mesecima)

Broj ispitanika pod rizikom Nivolumab + ipilimumab

314 265 227 210 199 187 179 169 163 157 150 14 0

Nivolumab

316 266 231 201 181 171 158 145 141 137 130 14 0

Ipilimumab

315 253 203 163 135 113 100 94 87 81 73 12 0

- - -*- - - - Nivolumab + ipilimumab (događaji: 152/314), medijana i 95% CI: N.P. (38,18; N.P.)

Stopa OS i 95% CI nakon 12 meseci: 73% (68, 78), 24 meseca: 64% (59, 69), 36 meseci: 58% (52, 63), i 60

meseci: 52% (46, 57)

──∆─── Nivolumab (događaji: 176/316), medijana i 95% CI: 36,93 meseca (28,25; 58,71)

Stopa OS i 95% CI nakon 12 meseci: 74% (69, 79), 24 meseca: 59% (53, 64), 36 meseci: 52% (46, 57), i 60

meseci: 44% (39, 50)

- - -- - - Ipilimumab (događaji: 230/315), medijana i 95% CI: 19,94 meseca (16,85; 24,61)

Stopa OS i 95% CI nakon 12 meseci: 67% (61, 72), 24 meseca: 45% (39, 50), 36 meseci: 34% (29, 39), i 60

meseci: 26% (22, 31)

Nivolumab + ipilimumab u odnosu na ipilimumab – HR (95% CI): 0,63 (0,52, 0,76); Nivolumab u odnosu na ipilimumab – HR (95% CI): 0,52 (0,42, 0,64);

Nivolumab + ipilimumab odnosu na nivolumab – HR (95% CI): 0,83 (0,67, 1,03)

Slika 6: Ukupno preživljavanje prema ekspresiji PD-L1: 5% granična vrednost (CA209067) – minimalno praćenje 60 meseci

Ekspresija PD-L1 < 5%

Ukupno preživljavanje (u mesecima)

Broj ispitanika pod rizikom Nivolumab + ipilimumab

210 178 146 139 130 123 116 109 106 103 101 9 0

Nivolumab

208 169 144 123 112 108 102 92 90 88 82 9 0

Ipilimumab

202 158 124 99 80 69 59 57 55 50 45 5 0

- - -* Nivolumab + ipilimumab (događaji: 103/210), medijana i 95% CI: N.P. (32,72; N.P.)

──∆─── Nivolumab (događaji: 117/208), medijana i 95% CI: 35,94 meseca (23,06; 59,24)

- - - Ipilimumab (događaji: 154/202), medijana i 95% CI: 18,40 meseci (13,70; 22,51)

Nivolumab + ipilimumab u odnosu na ipilimumab – HR (95% CI): 0,50 (0,39; 0,65) Nivolumab u odnosu na ipilimumab – HR (95% CI): 0,62 (0,49; 0,79)

Nivolumab + ipilimumab u odnosu na nivolumab – HR (95% CI): 0,81 (0,62; 1,06)

Ekspresija PD-L1 ≥ 5%

Ukupno preživljavanje (u mesecima)

Broj ispitanika pod rizikom Nivolumab + ipilimumab

68 56 52 45 45 43 43 41 40 37 33 2 0

Nivolumab

80 76 69 61 57 53 47 44 43 41 41 5 0

Ipilimumab

75 66 60 46 40 34 32 29 25 24 22 5 0

- - -* Nivolumab + ipilimumab (događaji: 30/68), medijana i 95% CI: N.P. (39,06; N.P.)

──∆─── Nivolumab (događaji: 41/80), medijana i 95% CI: 61,57 meseci (33,64; N.P.)

- - - Ipilimumab (događaji: 50/75), medijana i 95% CI: 28,88 meseci (18,10; 44,16)

Nivolumab + ipilimumab u odnos na ipilimumab – HR (95% CI): 0,58 (0,37; 0,91) Nivolumab u odnosu na ipilimumab – HR (95% CI): 0,63 (0,42; 0,96)

Nivolumab + ipilimumab u odnosu na nivolumab – HR (95% CI): 0,91 (0,657; 1,46)

Slika 7: Ukupno preživljavanje prema ekspresiji PD-L1: 1% granična vrednost (CA209067) – minimalno praćenje 60 meseci

Ekspresija PD-L1 < 1%

Ukupno preživljavanje (u mesecima)

Broj ispitanika pod rizikom Nivolumab + ipilimumab

123 102 82 79 74 70 65 63 62 61 59 6 0

Nivolumab

117 86 73 62 57 53 49 43 43 42 41 5 0

Ipilimumab

113 87 71 57 44 36 33 32 31 28 27 3 0

- - -* Nivolumab + ipilimumab (događaji: 62/123), medijana i 95% CI: 61,44 (26,45; N.P.)

──∆─── Nivolumab (događaji: 74/117), medijana i 95% CI: 23,46 meseci (13,01; 36,53)

- - - Ipilimumab (događaji: 86/113), medijana i 95% CI: 18,56 meseci (13,67; 23,20)

Nivolumab + ipilimumab u odnosu ipilimumab – HR (95% CI): 0,53 (0,38; 0,74)

Nivolumab naspram ipilimumaba – HR (95% CI): 0,77 (0,56; 1,05)

Nivolumab + ipilimumab naspram nivolumaba – HR (95% CI): 0,69 (0,50; 0,97)

Ekspresija PD-L1 ≥ 1%

Ukupno preživljavanje (u mesecima)

Broj ispitanika pod rizikom Nivolumab + ipilimumab

medijana i 95% CI: N.P. (39,06; N.P.)

──∆─── Nivolumab (događaji: 84/171), medijana i 95% CI: 66,99 meseci (39,00; N.P.)

- - -- - - Ipilimumab (događaji: 118/164), medijana i 95% CI: 21,49 meseci (16,85; 29,08)

Nivolumab + ipilimumab u odnosu na ipilimumab – HR (95% CI): 0,51 (0,38; 0,69) Nivolumab u odnosu na ipilimumab – HR (95% CI): 0,53 (0,40; 0,70)

Nivolumab + ipilimumab u odnosu na nivolumab – HR (95% CI): 0,97 (0,70; 1,32)

Minimalno praćenje za analizu ORR bilo je 60 meseci. Odgovori su sažeto prikazani u Tabeli 11.

Tabela 11: Objektivan odgovor (CA209067)

	nivolumab +	nivolumab	ipilimumab
	(n = 314)	(n = 316)	(n = 315)
	Objektivan odgovor	183 (58%)	141 (45%)	60 (19%)
	(95% CI)	(52,6; 63,8)	(39,1; 50,3)	(14,9; 23,8)
	Odnos šansi (vs. ipilimumab)	6,35	3,5
	(95% CI)	(4,38; 9,22)	(2,46; 5,10)
	Potpun odgovor (CR)	69 (22%)	60 (19%)	18 (6%)
	Delimičan odgovor (PR)	114 (36%)	81 (26%)	42 (13%)
	Stabilna bolest (SD)	38 (12%)	30 (10%)	69 (22%)

Trajanje odgovora

N.P.

N.P.

14,39

ORR (95% CI) prema tumorskoj ekspresiji PD-L1

n = 210

Obe grupe čija je terapija uključivala nivolumab ostvarile su značajne koristi u pogledu PFS i OS i veći ORR u odnosu na monoterapiju ipilimumabom. Zabeleženi rezultati PFS nakon 18 meseci praćenja i rezultati ORR i OS nakon 28 meseci praćenja bili su usklađeni u svim podgrupama pacijenata, uključujući početni ECOG performans status, BRAF status, metastatski stadijum, starost, metastaze u mozgu u anamnezi i početnu vrednost LDH. Ovi zabeleženi rezultati OS održali su se i nakon minimalnog praćenja od 60 meseci.

Kod 131 pacijenta koji su prekinuli lečenje zbog neželjene reakcije tokom 28 meseci praćenja, ORR je iznosio 71% (93/131), pri čemu je 20% (26/131) pacijenata ostvarilo potpuni odgovor, a medijana OS nije postignuta.

Obe grupe čija je terapija uključivala nivolumab ostvarile su veće stope objektivnog odgovora nego grupa lečena samo ipilimumabom, nezavisno od nivoa ekspresije PD-L1. ORR je nakon 60 meseci praćenja bio veći uz kombinaciju nivolumaba i ipilimumaba nego uz monoterapiju nivolumabom kod svih nivoa tumorske ekspresije PD-L1 (Tabela 11), a najbolji ukupni odgovor bio je potpuni odgovor u korelaciji s poboljšanom stopom preživljavanja.

Nakon 60 meseci praćenja medijana trajanja odgovora kod pacijenata s nivoom ekspresije tumora PD- L1 ≥ 5% nije postignuta u grupi lečenoj kombinovanom terapijom (raspon: 18,07 – ND.), kao ni u onoj koja je primala monoterapiju nivolumabom (raspon: 26,71 – ND), dok je u grupi lečenoj ipilimumabom bila 31,28 meseci (raspon: 6,08 – ND). Medijana trajanja odgovora kod pacijenata sa nivoom ekspresije tumora PD-L1 < 5% nije postignuta u grupi lečenoj kombinovanom terapijom (raspon: 40,08 – ND), kao ni u grupi koja je primala monoterapiju nivolumabom (raspon: 50,43 – ND), dok je u grupi koja je primala monoterapiju ipilimumabom iznosila 12,75 meseci (raspon: 5,32– 53,65).

Ne može se pouzdano utvrditi jasna granična vrednost za ekspresiju PD-L1 kada se razmatraju relevantni ishodi tumorskog odgovora i PFS i OS. Rezultati eksploratorne multivarijantne analize pokazali su da druge karakteristike pacijenata i tumora (npr. Funkcionalni ECOG status, metastatski stadijum, početna vrednost LDH, status BRAF mutacije, PD-L1 status i pol) mogu uticati na klinički ishod.

Efikasnost prema BRAF statusu:

Nakon 60 meseci praćenja, pacijenti pozitivni na mutaciju BRAF[V600] i pacijenti sa wild- tipom BRAF gena randomizovani za lečenje ipilimumabom u kombinaciji sa nivolumabom imali su medijanu PFS od 16,76 meseci (95% CI: 8,28; 32,0) odnosno 11,17 meseci (95% CI: 7,0; 18,14), dok su oni koji su randomizovani za lečenje nivolumabom u monoterapiji imali medijanu PFS od 5,6 meseci (95% CI: 2,79; 9,46) odnosno 8,18 meseci (95% CI: 5,13, 19,55). Pacijenti pozitivni na mutaciju BRAF[V600] i oni sa wild- tipom gena BRAF randomizovani za lečenje ipilimumabom u monoterapiji imali su medijanu PFS od 3,38 meseci (95% CI: 2,79; 5,19) odnosno 2,83 meseca (95%

CI: 2,76, 3,06).

Nakon 60 meseci praćenja, pacijenti pozitivni na mutaciju BRAF[V600] i oni sa wild- tipom gena BRAF randomizovani za lečenje ipilimumabom u kombinaciji s nivolumabom imali su ORR od 67,0% (95% CI: 57,0; 75,9; n = 103) i 54,0% (95% CI: 47,1; 60,9; n = 211), dok je kod onih lečenih

nivolumabom u monoterapiji ORR bila 37,87% (95% CI: 28,2; 48,1; n = 98) i 47,7%

(95% CI: 40,9; 54,6; n = 218). Pacijenti pozitivni na mutaciju BRAF[V600] i oni s wild- tipom gena BRAF randomizovani za lečenje ipilimumabom u monoterapiji imali su ORR od 23,0% (95%

CI: 15,2; 32,5; n = 100) i 17,2% (95% CI: 12,4; 22,9; n = 215).

Nakon 60 meseci praćenja kod pacijenata pozitivnih na mutaciju BRAF[V600] medijana OS nije postignuta u grupi lečenoj kombinovanom terapijom, dok je u grupi koja je primala nivolumab u monoterapiji iznosila 45,5 meseci. Medijana OS kod pacijenata pozitivnih na mutaciju BRAF[V600] koji su primali ipilimumab u monoterapiji iznosila je 24,6 meseci. Među pacijentima s wild- tipom gena BRAF medijana OS iznosila je 39,06 meseci u grupi lečenoj kombinovanom terapijom, 34,37 meseci u onoj koja je primala nivolumab u monoterapiji i 18,5 meseci u grupi koja je primala ipilimumab u monoterapiji. HR za OS uz ipilimumab u kombinaciji sa nivolumabom u odnosu na nivolumab u monoterapiji iznosili su 0,70 (95% CI: 0,46; 1,05) za pacijente pozitivne na mutaciju BRAF[V600] i 0,89 (95% CI: 0,69; 1,15) za pacijente s divljim tipom gena BRAF.

Randomizovano ispitivanje faze 2 ipilimumaba u kombinaciji sa nivolumabom i ipilimumaba (CA209069)

Ispitivanje CA209069 bilo je randomizovano, dvostruko slepo ispitivanje faze 2 u kome se upoređivala kombinovana terapija nivolumaba i ipilimumaba sa monoterapijom ipilimumabom kod 142 pacijenta sa uznapredovalim (neresektabilnim ili metastatskim) melanomom sa sličnim kriterijumima za uključivanje kao u ispitivanju CA209067 i primarnom analizom pacijenata obolelih od melanoma sa wild- tipom BRAF gena (77% pacijenata). ORR prema oceni istraživača iznosio je 61% (95% CI: 48,9; 72,4) u grupi lečenoj kombinovanom terapijom (n = 72) u poređenju sa 11%

(95% CI: 3,0; 25,4) u grupi lečenoj ipilimumabom (n = 37). Procenjene stope OS nakon 2 i 3 godine

iznosile su 68% (95% CI: 56, 78) odnosno 61% (95% CI: 49, 71) za kombinovanu terapiju (n = 73) i

53% (95% CI: 36, 68) odnosno 44% (95% CI: 28, 60) za monoterapiju ipilimumabom (n = 37). Karcinom ćelija bubrega (RCC)

Randomizovano ispitivanje faze 3 ipilimumaba u kombinaciji sa nivolumabom u odnosu na sunitinib (CA209214)

Bezbednost i efikasnost kombinovane primene ipilimumaba u dozi od 1 mg/kg sa nivolumabom u dozi od 3 mg/kg u terapiji uznapredovalog/metastatskog RCC ispitivani su u otvorenoj, randomizovanoj studiji faze 3 (CA209214). U studiju su bili uključeni pacijenti (18 godina i stariji) sa prethodno nelečenim uznapredovalim ili metastatskim karcinomom bubrega koji je po histološkom tipu bio svetloćelijski karcinom. Populacija za primarnu ocenu efikasnosti obuhvatala je pacijente sa srednjim/nepovoljnim rizikom sa najmanje jednim ili više od ukupno 6 prognostičkih faktora rizika

prema kriterijumima Međunarodnog konzorcijuma za bazu podataka o metastatskom RCC (engl. International Metastatic Database Consortium, IMDC) (manje od jedne godine od početne dijagnoze karcinoma ćelija bubrega do randomizacije, funkcionalni status prema Karnofskom< 80%, vrednost hemoglobina ispod donje granice normalnih vrednosti, korigovana vrednost kalcijuma veća od 10 mg/dL, broj trombocita iznad gornje granice normalnih vrednosti i apsolutni broj neutrofila iznad gornje granice normalnih vrednosti). Pacijenti su uključivani u ispitivanje bez obzira na status PD-L1 tumorske ekspresije . U ispitivanje nisu bili uključeni pacijenti sa funkcionalnim statusom prema Karnofskom < 70%, kao ni pacijenti sa prethodnim ili aktivnim metastazama u mozgu, aktivnom autoimunskom bolešću ili medicinskim stanjima koja zahtevaju lečenje sistemskim imunosupresivima. Pacijenti su stratifikovani prema prognostičkom rezultatu na osnovu kriterijuma IMDC i regionu.

U ispitivanju je ukupno randomizovano 1096 pacijenata, od kojih je njih 847 imalo RCC sa umerenim/nepovoljnim rizikom i primalo ili ipilimumab u dozi od 1 mg/kg (n = 425) intravenski tokom 30 minuta u kombinaciji sa nivolumabom intravenski tokom 60 minuta svake 3 nedelje prve 4 doze, nakon čega je usledila monoterapija nivolumabom u dozi od 3 mg/kg svake 2 nedelje, ili sunitinib (n = 422) u dozi od 50 mg dnevno oralno tokom 4 nedelje, nakon čega je usledila pauza od 2 nedelje u svakom ciklusu. Lečenje se nastavilo sve dok je bilo kliničke koristi ili do trenutka kada pacijent više nije mogao da podnosi lečenje. Prva ocena tumora sprovedena je 12 nedelja nakon randomizacije, a nakon toga se sprovodila svakih 6 nedelja tokom prve godine i zatim svakih 12 nedelja do progresije bolesti ili prestanka lečenja, u zavisnosti od toga šta je nastupilo kasnije. Lečenje nakon početne progresije koju je potvrdio ispitivač prema verziji 1.1 RECIST kriterijuma bilo je dopušteno ako je pacijent imao kliničku korist i ako je dobro podnosio ispitivani lek, prema oceni ispitivača. Primarni parametri praćenja efikasnosti bili su OS, ORR i PFS prema oceni BICR (engl.

Blinded Independent Central Review, BICR) kod pacijenata sa umerenim/nepovoljnim rizikom.

Početne karakteristike su bile ravnomerno raspoređene u obe grupe. Medijana životne dobi je bila 61 godina (raspon: 21–85), sa 38% pacijenata  65 godina i 8%  75 godina. Većina pacijenata bili su muškog pola (73%) i pripadnici bele rase (87%), 31% pacijenata imalo je početni KPS od 70 do 80%, dok je njih 69% imalo početni KPS od 90 do 100%. Medijana vremena od početne dijagnoze do randomizacije bila je 0,4 godine i u grupi lečenoj ipilimumabom u dozi od 1 mg/kg u kombinaciji sa nivolumabom u dozi od 3 mg/kg i u grupi koja je primala sunitinib. Medijana trajanja lečenja bila je 7,9 meseci (raspon: 1 dan–21,4+ meseca) kod pacijenata koji su primali kombinovanu terapiju ipilimumaba sa nivolumabom, odnosno 7,8 meseci (raspon: 1 dan–20,2+ meseca) kod pacijenata koji su primali sunitinib. Lečenje ipilimumabom u kombinaciji sa nivolumabom nastavljeno je nakon progresije kod 29% pacijenata.

Rezultati efikasnosti kod pacijenata sa umerenim/nepovoljnim rizikom prikazani su u Tabeli 12. (primarna analiza sa minimalnim praćenjem od 17,5 meseci i sa minimalnim praćenjem od 60 meseci) i na slici 8 (minimalno praćenje 60 meseci).

Rezultati OS u dodatnoj deskriptivnoj analizi koja je sprovedena nakon minimalnog praćenja od 60 meseci pokazuju rezultate koji su u skladu sa prvobitnom primarnom analizom.

Tabela 12: Rezultati efikasnosti kod pacijenata sa srednjim/nepovoljnim rizikom (CA209214)

nivolumab + ipilimumab

(n = 425)

Primarna analiza

sunitinib

(n = 422)

Minimalno praćenje: 17,5 meseci

Ukupno preživljavanje

Događaji 140 (33%) 188 (45%)

Hazard ratioa 0,63

99,8% CI (0,44; 0,89)

p-vrednostb, c < 0,0001

Medijana (95% CI) NP (28,2; NP) 25,9 (22,1; NP)

Stopa (95% CI)

Nakon 6 meseci 89,5 (86,1; 92,1) 86,2 (82,4; 89,1)

Nakon 12 meseci 80,1 (75,9; 83,6) 72,1 (67,4; 76,2)

Preživljavanje bez progresije bolesti

Događaji	228 (53,6%)	0,82	228 (54,0%)
99,1% CI		(0,64; 1,05)
Medijana (95% CI)	11,6 (8,71; 15,51)		8,4 (7,03; 10,81)
(BICR)	(36,9; 46,5)		(22,4; 31,0)
p-vrednoste,f		< 0,0001
Potpun odgovor (CR)	40 (9,4%)	5 (1,2%)
Delimičan odgovor (PR)	137 (32,2%)	107 (25,4%)
Stabilna bolest (SD)	133 (31,3%)	188 (44,5%)

Medijana trajanja odgovorag

Meseci (raspon) NP (1,4+–25,5+) 18,17 (1,3+–23,6+)

Medijana vremena do odgovora

Meseci (raspon) 2,8 (0,9–11,3) 3,0 (0,6–15,0)

Ažurirana analiza*

Minimalno praćenje: 60 meseci

Ukupno peživljavanje	242 (57%)		282 (67%)
Hazard ratioa		0,68
95% CI		(0,58; 0,81)
Medijana (95% CI)	46,95 (35,35; 57.43)	26,64 (22,08; 33,54)
Stepen (95% CI)
nakon 36 meseci	54,6 (49,7; 59,3)	43.7 (38,7; 48,5)
nakon 48 meseci	49,9 (44,9; 54,6)	35.8 (31,1; 40,5)
nakon 60 meseci	43,0 (38,1; 47,7)	31.3 (26,8; 35,9)
bolesti	245 (57,6%)		253 (60,0%)
Hazard ratioa		0.73
95% CI		(0,61; 0;87)
Medijana (95% CI)	11.6 (8,44; 16,63)		8.3 (7,03; 10,41)

Potvrđen objektivan odgovor (BICR) 179 (42,1%) 113 (26,8%)

(95% CI)	(37,4; 47,0)		(22,6; 31,3)
Delimičan odgovor (PR)	131 (30,8%)	104 (24,6%)
Stabilna bolest (SB)	131 (30,8%)	187 (44,3%)

Medijana trajanja odgovora

Meseci (raspon) NP (50,89-NP) 19,38 (15,38-25,10)

Medijana vremena do odgovora

Meseci (raspon) 2,8 (0,9 – 35,0) 3,1 (0,6 – 23,6)

a Na osnovu stratifikovanog modela proporcionalnih rizika.

b Na osnovu stratifikovanog log-rank testa.

c p-vrednost upoređena je s vrednošću alfa od 0,002 radi postizanja statističke značajnosti.

d Razlika prilagođena prema stratumima.

e Na osnovu stratifikovanog DerSimonian-Laird-ovog testa.

f p-vrednost upoređena je s vrednoću alfa od 0,001 radi postizanja statističke značajnosti.

g Izračunato korišćenjem Kaplan-Meier-ove metode.

h p-vrednost upoređena je s vrednoću alfa od 0,009 radi postizanja statističke značajnosti.

„+” označava cenzurisano zapažanje. NP = ne može se proceniti

* Opisna analiza na dan preseka: 26.02.2021.

Slika 8:Kaplan-Meierove krive za OS kod pacijenata sa umerenim/nepovoljnim rizikom (CA209214) -

Minimalno praćenje od 60 meseci

Ukupno preživljavanje (u mesecima)

Broj ispitanika pod rizikom Nivolumab + ipilimumab

425 372 332 306 270 241 220 207 196 181 163 79 2 0

Sunitinib

422 353 291 237 206 184 169 151 137 125 112 58 3 0

Nivolumab + ipilimumab (događaji: 242/425), medijana i 95,0% CI: 46,95 (35,35; 57,43)

Sunitinib (događaji: 282/422), medijana i 95,0% CI: 26,64 (22,08; 33,54)

Analiza ažuriranih opisnih podataka za OS izvršena je kada su svi pacijenti bili praćeni najmanje 24 meseca. U trenutku vršenja analize hazard ratio je iznosio 0,66 (99,8% CI: 0,48–0,91), sa 166/425 događaja u grupi lečenoj kombinovanom terapijom i 209/422 događaja u grupi lečenoj sunitinibom. Kod pacijenata sa umerenim/ nepovoljnim rizikom primećeno je poboljšaje OS u grupi koja je primala kombinovanu terapiju ipilimumaba sa nivolumabom u odnosu na grupu koja je primala sunitinib, bez obzira na tumor PD-L1 ekspresiju. Medijana OS kod tumor PD-L1 ekspresije ≥ 1% nije dostignuta za kombinovanu terapiju ipilimumaba sa nivolumabom, a za sunitinib je bila 19,61 meseci (HR = 0,52; 95% CI: 0,34, 0,78). Za tumorsku ekspresiju PD L1 < 1%, medijana OS je bila 34,7 meseci za ipilimumab u kombinaciji sa nivolumabom, a bila je 32,2 meseca u grupi koji je primala sunitinib (HR

= 0,70; 95% CI: 0,54, 0,92).

U studiji CA209214 je takođe randomizovano 249 pacijenata sa povoljnim rizikom prema IMDC kriterijumima, da primaju ipilimumab u kombinaciji sa nivolumabom (n=125) ili sunitinib (n=124). Ovi pacijenti nisu razmatrani u okviru populacije za primarnu ocenu efikasnosti. Nakon minimalnog praćenja od 24 meseca, hazard ratio za OS kod pacijenata sa povoljnim rizikom koji su primali ipilimumab u kombinaciji sa nivolumabom u poređenju sa onima koji su primali sunitinib iznosio je 1,13 (95% CI: 0,64; 1,99; p = 0,6710). Uz minimalno praćenje od 60 meseci,

HR za OS je iznosio 0,94 (95% CI: 0,65; 1,37).

Nema podataka o primeni nivolumaba u kombinaciji sa ipilimumabom za prvu liniju lečenja RCC-a kod pacijenata koji su imali tumor histološkog tipa različitog od svetloćelijskog.

Pacijenti ≥ 75 godina činili su 8% svih pacijenata sa umerenim/nepovoljnim rizikom u ispitivanju CA209214, a kombinacija ipilimumaba i nivolumaba pokazala je brojčano manji efekat na OS (HR: 0,97, 95% CI: 0,48; 1,95) u toj podgrupi nego u celokupnoj populaciji, uz minimalno praćenje od 17,5 meseci. Zbog male veličine te podgrupe, iz navedenih podataka ne mogu se izvesti konačni zaključci.

Prva linija terapije nemikrocelularnog karcinoma pluća

Randomizovano ispitivanje faze 3 ipilimumaba u kombinaciji s nivolumabom i 2 ciklusa hemioterapije na bazi platine u odnosu na 4 ciklusa hemioterapije na bazi platine (CA2099LA)

Bezbednost i efikasnost ipilimumaba u dozi od 1 mg/kg svakih 6 nedelja u kombinaciji s nivolumabom u dozi od 360 mg svake 3 nedelje i 2 ciklusa hemioterapije na bazi platine ocenjivale su se u randomizovanom, otvorenom ispitivanju faze 3 (CA2099LA). U ispitivanje su bili uključeni pacijenti (starosti 18 ili više godina) sa histološki potvrđenim neskvamoznim ili skvamoznim NSCLC IV stadijuma ili rekurentnim NSCLC (prema verziji 7. klasifikacije Međunarodnog društva za istraživanje raka pluća) koji su imali funkcionalni ECOG status 0 ili 1 i koji prethodno nisu primali terapiju za rak (uključujući inhibitore EGFR i ALK). Pacijenti su bili uključeni u ispitivanje nezavisno od tumorske PD-L1 ekspresije.

U ispitivanje nisu bili uključeni pacijenti sa senzibilizirajućim mutacijama gena EGFR ili translokacijama gena ALK, aktivnim (nelečenim) metastazama u mozgu, karcinomatoznim meningitisom, aktivnom autoimunskom bolešću ili medicinskim stanjima koja zahtevaju primenu sistemskih imunosupresiva. Pacijenti sa lečenim metastazama u mozgu mogli su da učestvuju u ispitivanju ako se njihov neurološki status vratio na status sa početka lečenja najmanje 2 nedelje pre uključivanja u ispitivanje i ako više nisu primali kortikosteroide ili su primali dozu ekvivalentnu < 10 mg prednizona dnevno koja je bila stabilna ili se postepeno smanjivala. Randomizacija je bila stratifikovana prema histološkim karakteristikama tumora (skvamozni naspram neskvamoznog), stepenu tumorske ekspresije PD-L1 (≥ 1% ili < 1%) i polu (muški vs. ženski).

Ukupno je 719 pacijenata bilo randomizovano za primanje ipilimumaba u kombinaciji s nivolumabom i hemioterapijom na bazi platine (n = 361) ili za primanje hemioterapije na bazi platine (n = 358). Pacijenti u grupi lečenoj ipilimumabom u kombinaciji s nivolumabom i hemioterapijom na bazi platine primali su ipilimumab u dozi od 1 mg/kg intravenski tokom 30 minuta svakih 6 nedelja u kombinaciji sa nivolumabom u dozi od 360 mg intravenski tokom 30 minuta svake 3 nedelje i hemioterapijom na bazi platine koja se primenjivala svake 3. nedelje tokom 2 ciklusa. Pacijenti u grupi lečenoj hemioterapijom primali su hemioterapiju na bazi platine, koja se primenjivala svake 3. nedelje tokom 4 ciklusa, a pacijenti sa neskvamoznim tumorom mogli su da primaju neobaveznu terapiju održavanja pemetreksedom.

Hemioterapija na bazi platine sastojala se od karboplatina (vrednost PIK 5 ili 6) i pemetrekseda u dozi od 500 mg/m2 ili od cisplatina u dozi od 75 mg/m2 i pemetrekseda u dozi od 500 mg/m2 za neskvamozni NSCLC, odnosno od karboplatina (vrednost PIK 6) i paklitaksela u dozi od 200 mg/m2 za skvamozni NSCLC.

Lečenje je nastavljeno do progresije bolesti, pojave neprihvatljive toksičnosti ili najviše 24 meseca. Lečenje je moglo da se nastavi i nakon progresije bolesti ako je pacijent bio klinički stabilan i ako je, prema oceni ispitivača, ostvarivao kliničku korist. Pacijenti koji su prekinuli lečenje kombinovanom terapijom zbog neželjenog događaja pripisanog ipilimumabu mogli su da budu prevedeni na nivolumab u monoterapiji. Procena tumora vršena je svakih 6 nedelja tokom prvih 12 meseci nakon primene prve doze ispitivane terapije, a zatim svakih 12 nedelja do progresije bolesti ili prekida lečenja ispitivanom terapijom.

Početne karakteristike bile su uglavnom ujednačene kod sve tri lečene grupe u studiji CA2099LA. Medijana životne dobi bila je 65 godina (raspon: 26–86), pri čemu je 51% pacijenata imalo ≥ 65

godina a njih 10% ≥ 75 godina. Većina pacijenata bili su pripadnici bele rase (89%) i muškog pola (70%). Početni funkcionalni ECOG status iznosio je 0 (31%) ili 1 (68%), 57% pacijenata imalo je ekspresiju PD-L1  1%, a njih 37% ekspresiju PD-L1 < 1%, 31% pacijenata imalo je skvamozni, a 69% neskvamozni tumor, 17% pacijenata imalo je metastaze u mozgu, a njih 86% bili su bivši/aktivni pušači. Nijedan pacijent prethodno nije primao imunoterapiju.

Primarni parametar praćenja efikasnosti u ispitivanju CA2099LA bio je OS. Dodatni parametri praćenja efikasnosti bili su PFS, ORR i trajanje odgovora mereno od strane nezavisnog komiteta za ocenu radioloških nalaza BICR.

Prema unapred utvrđenoj interim analizi sprovedenoj nakon uočavanja 351 događaja (87% planiranog broja događaja za završnu analizu), rezultati studije pokazali su statistički značajne korisne u pogledu OS, PFS i ORR kod pacijenata randomizovanih za primanje ipilimumaba u kombinaciji sa nivolumabom i hemioterapijom na bazi platine u poređenju sa onima koji su primali samo hemioterapiju na bazi platine. Minimalno praćenje za analizu OS iznosilo je 8,1 mesec.

Rezultati efikasnosti prikazani su na Slici 9 (analiza ažuriranih podataka o OS uz minimalno praćenje od 12,7 meseci) i u Tabeli 13 (primarna analiza uz minimalno praćenje od 8,1 meseca).

Analiza ažuriranih podataka o efikasnosti sprovedena je nakon što su svi pacijenti bili praćeni najmanje 12,7 meseci (videti Sliku 9). U trenutku vršenja analize hazard ratio za OS bio je 0,66 (95% CI: 0,55; 0,80), dok je hazard ratio za PFS bio je 0,68 (95% CI: 0,57; 0,82).

Slika 9: Kaplan-Meier-ova kriva OS (CA2099LA)

Ukupno preživljavanje (u mesecima)

Broj ispitanika pod rizikom

Nivolumab + ipilimumab + hemioterapija

361 326 292 250 227 153 86 33 10 1 0

Hemioterapija

358 319 260 208 166 116 67 26 11 0 0

Nivolumab + ipilimumab + hemioterapija (događaji: 190/361), medijana i 95% CI: 15,64 (13,93; 19,98) Hemioterapija (događaji: 242/358), medijana i 95% CI: 10,91 (9,46; 12,55)

Tabela 13: Rezultati efikasnosti (CA2099LA)

ipilimumab + nivolumab + hemioterapija

hemioterapija (n = 358)

(n = 361)

Ukupno preživljavanje

Događaji 156 (43,2%) 195 (54,5%)

Hazard ratio (96,71% CI)a

Stratifikovana log-rank p- vrednostb

Medijana (meseci) (95% CI)

14,1

(13,24; 16,16)

0,69

(0,55; 0,87)

0,0006

10,7

(9,46; 12,45)

Stopa (95% CI) nakon 6 meseci 80,9 (76,4; 84,6) 72,3 (67,4; 76,7)

Preživljavanje bez progresije bolesti

Događaji 232 (64,3%) 249 (69,6%)

Hazard ratio (97,48% CI)a

Stratifikovana log-rank p- vrednostc

Medijana (meseci)d (95% CI)

6,83

(5,55; 7,66)

0,70

(0,57; 0,86)

0,0001

4,96

(4,27; 5,55)

Tabela 13: Rezultati efikasnosti (CA2099LA)

	ipilimumab + nivolumab + hemioterapija	hemioterapija (n = 358)
Stopa (95% CI) nakon 6 meseci	51,7 (46,2; 56,8)	35,9 (30,5; 41,3)
Stopa ukupnog odgovorae	136 (37,7%)	90 (25,1%)
(95% CI)	(32,7; 42,9)	(20,7; 30,0)
p-vrednost na osnovu stratifikovanog 0,0003 CMH testaf
Potpun odgovor (CR)	7 (1,9%)	3 (0,8%)
Delimičan odgovor (PR)	129 (35,7%)	87 (24,3%)

Medijana (meseci) (95% CI)d

10,02

(8,21; 13,01)

5,09

(4,34; 7,00)

% uz trajanje ≥ 6 mesecig 74 41

a Na osnovu stratifikovanog Cox-ovog modela proporcionalnih rizika.

b U ovoj interim analizi p-vrednost poredila sa dodeljenom vrednošću alfa od 0,0329.

c U ovoj interim analizi p-vrednost poredila sa dodeljenom vrednošću alfa od 0,0252.

d Procena prema Kaplan-Meier-u.

e Broj pacijenata sa potpunim ili delimičnim odgovorom; CI utvrđen Clopper-Pearson-ovom metodom.

f U ovoj interim analizi p-vrednost se poredila sa dodeljenom vrednošću alfa od 0,025.

g Na osnovu procenjenog trajanja odgovora prema Kaplan-Meier-u. CMH = Cochran-Mantel-Haenszel-ov test

Naknadnu sistemsku terapiju primilo je 28,8% pacijenata u grupi lečenoj kombinovanom terapijom odnosno 41,1% onih koji su primali hemioterapiju. Naknadnu imunoterapiju (uključujući antitela na PD-1, PD-L1 i CTLA4) primilo je 3,9% pacijenata u grupi lečenoj kombinovanom terapijom i 27,9% onih koji su primali hemioterapiju.

Prema opisnoj analizi podgrupa u odnosu na hemioterapiju, u studiji CA2099LA, primećen je koristan efekat na OS kod pacijenata koji su primali ipilimumab u kombinaciji sa nivolumabom i hemioterapijom, kod pacijenata sa histologijom skvamoznog tumora (HR [95% CI]: 0,65 [0,46; 0,93], n = 227) i kod pacijenata sa histologijom neskvamoznog tumora (HR [95% CI]: 0,72 [0,55; 0,93], n = 492).

U Tabeli 14 sažeto su prikazani rezultati za efikasnost (OS, PFS i ORR) prema tumorskoj ekspresiji PD-L1 u unapred utvrđenoj analizi podgrupa.

Tabela 14: Rezultati efikasnosti prema tumorskoj ekspresiji PD-L1 (CA2099LA)

	ipilimumab		ipilimumab		ipilimumab		ipilimumab
	PD-L1 < 1%	PD-L1 ≥ 1%	PD-L1 ≥ 1% do 49%	PD-L1 ≥ 50%
	(n = 264)	(n = 406)	(n = 233)	(n = 173)
Hazard ratio za OS	0,65	0,67	0,69	0,64
Hazard
ratio za PFS	0,77	0,67	0,71	0,59
(95% CI)a
% ORR	31,1	20,9	41,9	27,6	37,8	24,5	48,7	30,9

a Hazard ratio se bazira na nestratifikovanom Coxovom modelu proporcionalnih opasnosti.

U ispitivanje CA2099LA bilo je uključeno ukupno 70 pacijenata sa NSCLC starosti ≥ 75 godina (37 pacijenata u grupi koja je primala ipilimumab u kombinaciji sa nivolumabom i hemioterapijom odnosno 33 pacijenta u grupi lečenoj hemioterapijom). U toj podgrupi HR za OS je iznosio 1,36 (95% CI: 0,74; 2,52), a HR za PFS 1,12 (95% CI: 0,64; 1,96) za terapiju ipilimumabom u kombinaciji s nivolumabom i hemioterapijom u odnosu na hemioterapiju. ORR je iznosio 27,0% u grupi koja je primala ipilimumab u kombinaciji sa nivolumabom i hemioterapijom odnosno 15,2% u grupi lečenoj hemioterapijom. Četrdeset tri procenta (43%) pacijenata starosti ≥ 75 godina prekinulo je lečenje ipilimumabom u kombinaciji sa nivolumabom i hemioterapijom. Za tu populaciju pacijenata dostupni su ograničeni podaci o efikasnosti i bezbednosti ipilimumaba u kombinaciji sa nivolumabom i hemioterapijom.

U analizi podgrupa uočene su smanjeni korisni efekti na preživljavanje za terapiju ipilimumabom u kombinaciji sa nivolumabom i hemioterapijom u odnosu na hemioterapiju kod pacijenata koji nikad nisu pušili. Međutim, zbog malog broja pacijenata, iz ovih podataka se ne mogu izvući definitivni zaključci.

Maligni pleuralni mezoteliom

Randomizovano ispitivanje faze 3 ipilimumaba u kombinaciji sa nivolumabom u odnosu na hemioterapiju (CA209743)

Bezbednost i efikasnost ipilimumaba u dozi od 1 mg/kg svakih 6 nedelja u kombinaciji sa nivolumabom u dozi od 3 mg svake 2. nedelje ispitivane su u randomizovanoj, otvorenoj studiji faze 3 (CA209743). U ispitivanje su bili uključeni pacijenti (uzrasta od 18 ili više godina) koji su imali histološki potvrđen i prethodno nelečen maligni pleuralni mezoteliom epitelioidnog ili drugog histološkog podtipa, koji su imali funkcionalni ECOG status 0 ili 1, i koji nisu primili palijativnu radioterapiju u okviru 14 dana od prve primene ispitivane terapije. Pacijenti su bili uključivani u ispitivanje nezavisno od statusa tumorske ekspresije PD-L1.

U ispitivanje nisu bili uključeni pacijenti sa primitivnim mezoteliomom peritoneuma, perikardijuma, testisa ili serozne ovojnice testisa (tunica vaginalis), intersticijskom plućnom bolešću, aktivnom autoimunom bolešću, medicinskim stanjima koja su zahtevala primenu sistemskih imunosupresiva i moždanim metastazama (osim ako nisu bile hirurški resecirane ili lečene stereotaktičkom radioterapijom i nije došlo do njihovog daljeg razvoja u okviru 3 meseca pre uključivanja u ispitivanje).. Randomizacija je bila stratifikovana prema histološkim karakteristikama (epitelioidni u odnosu na sarkomatoidni ili mešani histološki podtip) i polu (muški ili ženski).

Ukupno je 605 pacijenata bilo randomizovano za primanje ipilimumaba u kombinaciji sa nivolumabom (n = 303) ili hemioterapije (n = 302). Pacijenti u grupi koja lečenoj ipilimumabom u kombinaciji sa nivolumabom primali su ipilimumab u dozi od 1 mg/kg tokom 30 minuta intravenskom infuzijom svakih 6 nedelja u kombinaciji sa nivolumabom u dozi od 3 mg/kg tokom 30 minuta intravenskom infuzijom svake 2 nedelje tokom najviše 2 godine. Pacijenti u grupi lečenoj hemioterapijom primali su hemioterapiju tokom najviše 6 ciklusa (svaki ciklus je trajao 21 dan).

Hemioterapija se sastojala od cisplatina u dozi od 75 mg/m2 i pemetrekseda u dozi od 500 mg/m2 ili karboplatina (vrednost PIK 5)i pemetrekseda 500 mg/m2.

Lečenje se nastavilo do progresije bolesti, neprihvatljive toksičnosti ili najviše 24 meseca. Lečenje je moglo da se nastavi i nakon progresije bolesti ako je pacijent bio klinički stabilan i ako je, prema oceni istraživača, ostvarivana klinička korist. Pacijenti koji su prekinuli lečenje kombinovanom terapijom zbog neželjene reakcije pripisane ipilimumabu mogli su da budu prevedeni na nivolumab u monoterapiji. Tumorske procene sprovodile su se svakih 6 nedelja tokom prvih 12 meseci nakon primene prve doze ispitivane terapije, a zatim svakih 12 nedelja do progresije bolesti ili prekida lečenja ispitivanom terapijom.

Sve lečene grupe u ispitivanju CA209743 su u načelu bile ujednačene prema početnim karakteristikama. Medijana uzrasta bila je 69 godina (raspon: 25–89), pri čemu je 72% pacijenata imalo ≥ 65 godina i 26% ≥ 75 godina. Većina pacijenata bila je bele rase (85%) i muškog pola (77%). Početni funkcionalni ECOG status iznosio je 0 (40%) ili 1 (60%), 80% pacijenata imalo je ekspresiju

PD-L1 ≥ 1%, a njih 20% ekspresiju PD-L1 < 1%, 75% pacijenata imalo je epiteloidnu, a njih 25% % drugi histološki podtip.

Primarni parametar praćenja efikasnosti u ispitivanju CA209743 bio je OS. Ključni sekundarni parametri praćenja efikasnosti bili su PFS, ORR i trajanje odgovora prema oceni Blinded Independent Central Review (BICR) na osnovu modifikovanih RECIST kriterijuma za pleuralni mezoteliom.

Opisne analize za te sekundarne parametre praćenja prikazane su u Tabeli 15.

Prema unapred utvrđenoj interim analizi sprovedenoj nakon što je primećeno 419 događaja (89% planiranog broja događaja za završnu analizu), ovo ispitivanje je pokazalo statistički značajno poboljšanje OS kod pacijenata randomizovanih za primanje ipilimumaba u kombinaciji sa nivolumabom u poređenju sa randomizovanim za primanje hemioterapije. Minimalno praćenje za analizu OS iznosilo je 22 meseca.

Rezultati efikasnosti prikazani su na Slici 10 i u Tabeli 15.

Slika 10: Kaplan-Meier-ove krive za OS (CA209743)

Ukupno preživljavanje (u mesecima)

Broj ispitanika pod rizikom Nivolumab + ipilimumab

303 273 251 226 200 173 143 124 101 65 30 11 2 0

Hemioterapija

302 268 233 190 162 136 113 95 62 38 20 11 1 0

--○-- Nivolumab + ipilimumab (događaji: 200/303), medijana i 95% CI: 18,07 (16,82; 21,45)

--+-- hemioterapija (događaji: 219/302), medijana i 95% CI: 14,09 (12,45; 16,23)

Tabela 15: Rezultati efikasnosti (CA209743)

ipilimumab + nivolumab (n = 303)

hemioterapija (n = 302)

Ukupno preživljavanje

Događaji 200 (66%) 219 (73%)

Hazard ratio

(96,6% CI)a

Stratifikovana log-rank p- vrednostb

Medijana (meseci)c (95% CI)

18,1

(16,8; 21,5)

0,74

(0,60; 0,91)

0,002

14,1

(12,5; 16,2)

Stopa (95% CI) nakon 24 mesecac

41% (35,1; 46,5) 27% (21,9; 32,4)

Preživljavanje bez progresije bolesti

Događaji	218 (72%)		209 (69%)
Hazard ratio		1,0
(95% CI)a		(0,82, 1,21)
(95% CI)	(5,6; 7,4)		(6,9; 8,1)
(95% CI)	(34,1; 45,4)	(37,1; 48,5)
Potpun odgovor (CR)	1,7%	0
Delimičan odgovor (PR)	38%	43%

Trajanje odgovora Medijana (meseci)c (95% CI)

11,0

(8,1; 16,5)

6,7

(5,3; 7,1)

a Na osnovu stratifikovanog Cox-ovog modela proporcionalnih rizika.

b U ovoj interim analizi p-vrednost se upoređivala s dodeljenom vrednošću alfa od 0,0345.

c Procena prema Kaplan-Meier-u.

Naknadnu sistemsku terapiju primilo je 44,2% pacijenata u grupi lečenoj kombinovanom terapijom i 40,7% onih koji su primali hemioterapiju. Naknadnu imunoterapiju (uključujući antitela na PD-1, PD- L1 i CTLA4) primilo je 3,3% pacijenata u grupi lečenoj kombinovanom terapijom i 20,2% onih koji su primali hemioterapiju.

U Tabeli 16 sažeto su prikazani rezultati za efikasnost (OS, PFS i ORR) prema histološkom podtipu u unapred utvrđenim analizama podgrupa.

Tabela 16: Rezultati	efikasnosti po histologiji (CA209743)
	Epiteloidni	Neepiteloidni
	(n = 471)	(n = 134)
	ipilimumab hemioterapija	ipilimumab hemioterapija
	+ (n = 235)	+ (n = 67)
	nivolumab	nivolumab
	(n = 236)	(n = 67)
Ukupno preživljavanje
Događaji	157 164	43 55
Hazard ratio	0,85	0,46
(95% CI)a	(0,68; 1,06)	(0,31; 0,70)
Medijana (meseci)	18,73 16,23	16,89 8,80
(95% CI)	(17,05; 21,72) (14,09; 19,15)	(11,83; 25,20) (7,62, 11,76)
Stopa (95% CI)	41,2 31,8	39,5 9,7
nakon 24 meseca	(34,7; 47,6) (25,7; 38,1)	(27,5; 51,2) (3,8; 18,9)

Preživljavanje bez progresije bolesti

(95% CI)c

a Hazard ratio na osnovu nestratifikovanog Cox-ovog modela proporcionalnih rizika.

b Interval pouzdanosti utvrđen Clopper-Pearson-ovom metodom

c Medijana izračunata korišćenjem Kaplan-Meier-ove metode

U Tabeli 17 sažeto su prikazani rezultati efikasnosti (OS, PFS i ORR) prema početnoj tumorskoj ekspresiji PD-L1 u unapred utvrđenoj analizi podgrupa.

Tabela 17: Rezultati efikasnosti prema ekspresiji tumora PD-L1 (CA209743)

PD-L1 < 1%	PD-L1 ≥ 1%
(n = 135)	(n = 451)
	ipilimumab	hemioterapija	ipilimumab	hemioterapija
	+	(n = 78)	+	(n = 219)
	nivolumab		nivolumab
	(n = 57)		(n = 232)
Ukupno preživljavanje
Događaji	40	58	150	157
Hazard ratio	0,94		0,69
Medijana (meseci)	17,3 16,5	18,0	13,3
(95% CI)b	(10,1; 24,3) (13,4; 20,5)	(16,8, 21,5)	(11,6; 15,4)
Stopa (95% CI)	38,7 24,6	40,8	28,3
nakon 24 meseca	(25,9; 51,3) (15,5; 35,0)	(34,3; 47,2)	(22,1; 34,7)

Preživljavanje bez progresije bolesti

Hazard ratio		1,79			0,81
Medijana (meseci)	4,1		8,3	7,0		7,1
(95% CI)c	(11,4; 33,9)	(27,7; 50,2)	(37,1; 50,2)	(37,6; 51,1)

a Hazard ratio na osnovu nestratifikovanog Cox-ovog modela proporcionalnih rizika.

b Medijana izračunata korišćenjem Kaplan-Meier-ove metode.

c Interval pouzdanosti utvrđen Clopper-Pearson-ovom metodom.

U ispitivanje CA209743 bilo je uključeno ukupno 157 pacijenata sa MPM starosti ≥ 75 godina (78 pacijenata u grupi koja je primala ipilimumab u kombinaciji sa nivolumabom i 79 pacijenata u grupi lečenoj hemioterapijom). U toj ispitivanoj podgrupi HR za OS iznosio je 1,02 (95% CI: 0,70; 1,48) uz ipilimumab u kombinaciji sa nivolumabom u odnosu na hemioterapiju. Kod pacijenata starosti od 75 godina ili više godina zabeležena je viša stopa ozbiljnih neželjenih reakcija i prekida terapije zbog neželjenih reakcija u odnosu na sve pacijente koji su primali ipilimumab u kombinaciji sa nivolumabom (videti odeljak 4.8). Međutim, zbog same istraživačke prirode analize ove podgrupe, ne mogu se izvesti defintivni zaključci.

Kolorektalni karcinom pozitivan na dMMR ili MSI-H

Bezbednost i efikasnost ipilimumaba u dozi od 1 mg/kg u kombinaciji sa nivolumabom u dozi od 3 mg/kg u terapiji pacijenata sa metastatskim CRC pozitivnim na dMMR ili MSI-H ispitivane su u multicentričnoj, otvorenoj studiji faze 2 sa jednom grupom pacijenata (CA209142).

U studiju su bili uključeni pacijenti (uzrasta od 18 godina ili više) sa lokalno utvrđenim statusom dMMR ili MSI-H kojima je bolest uznapredovala tokom ili nakon prethodne terapije fluoropirimidinom i oksaliplatinom ili irinotekanom, odnosno koji nisu podnosili takvu terapiju. Pacijentima koji su poslednju prethodnu terapiju primili u adjuvantnim uslovima bolest je trebalo da napreduje nakon ili u roku 6 meseci od završetka adjuvantne hemioterapije. Pacijenti su imali funkcionalni ECOG status 0 ili 1, a uključivani su u ispitivanje nezavisno od statusa tumorske ekspresije PD-L1. U studiju nisu bili uključeni pacijenti sa aktivnim metastazama u mozgu, aktivnom autoimunskom bolešću ili medicinskim stanjima koja su zahtevala primenu sistemskih imunosupresiva.

Ukupno 119 pacijenata je bilo lečeno ipilimumabom u dozi od 1 mg/kg primenjenim intravenski tokom 90 minuta u kombinaciji sa nivolumabom u dozi od 3 mg/kg primenjenim intravenski tokom

60 minuta svake 3 nedelje za prve 4 doze, nakon čega je sledila monoterapija nivolumabom u dozi od 3 mg/kg svake 2 nedelje. Lečenje se nastavilo sve dok je bila prisutna klinička korist ili do trenutka kad pacijent više nije mogao podnositi lečenje. Tumorske procene prema verziji 1.1 RECIST kriterijuma sprovodile su se svakih 6 nedelja tokom prve 24 nedelje, a zatim svakih 12 nedelja.

Primarni parametar praćenja bio je ORR prema oceni ispitivača. Sekundarni parametri praćenja su ORR i stopa kontrole bolesti prema oceni BICR. Analiza ORR-a uključivala je trajanje odgovora i vreme do odgovora. Eksploracijski parametri praćenja uključivali su PFS i OS.

Medijana uzrasta iznosila je 58 godina (raspon: 21 - 88), uz 32% pacijenata uzrasta od ≥ 65 godina i 9% uzrasta od ≥ 75 godina; 59% ispitanika bili su muškog pola, a 92% pacijenti bele rase. Početni funkcionalni ECOG status iznosio je 0 (45%) ili 1 (55%), 25% pacijenata imalo je mutaciju gena BRAF, 37% mutaciju gena KRAS, dok kod njih 12% mutacijski status nije bio poznat. Od 119 lečenih pacijenata, njih 109 prethodno je primalo hemoterapiju na bazi fluoropirimidina za metastatsku bolest, a njih 9 u adjuvantnim uslovima. Pre uključivanja u ispitivanje, 118 od 119 (99%) lečenih pacijenata primalo je fluorouracil, njih 111 (93%) primalo je oksaliplatin, a 87 (73%) pacijenata primalo je irinotekan u okviru prethodnih terapija; 82 (69%) pacijenta prethodno je lečeno fluoropirimidinom, oksaliplatinom i irinotekanom. Dvadeset tri posto (23%) pacijenata prethodno je primilo 1 terapiju, njih 36% prethodno je primilo 2 terapije, 24% pacijenata prethodno je primilo 3 terapije, dok je

16% pacijenata prethodno primilo 4 ili više terapija; 29% pacijenata prethodno je lečeno inhibitorom EGFR-a.

Rezultati efikasnosti (minimalno praćenje od 46,9 meseci; medijana praćenja od 51,1 meseca) prikazani su u Tabeli 18.

Tabela 18: Rezultati efikasnosti (CA209142) kod pacijenata sa dMMR ili MSI-H CRC*

ipilimumab + nivolumab (n = 119)

Potvrđen objektivan odgovor, n (%) 77 (64,7) (95% CI) (55,4; 73,2)

Potpuni odgovor (CR), n (%) 15 (12,6)

Dlimičan odgovor (PR), n (%) 62 (52,1)

Stabilna bolest (SD), n (%) 25 (21,0)

Trajanje odgovora

Medijana (raspon) u mesecima NR (1,4; 58,0+)

Medijana vremena do odgovora

Meseci (raspon) 2,8 (1,1, 37,1)

* prema oceni ispitivača

“+” označava cenzurirano posmatranje ND = nije dostignuto

ORR prema proceni BICR iznosio je 61,3% (95% CI: 52,0; 70,1), uključujući stopu potpunog odgovora od 20,2% (95% CI: 13,4; 28,5), stopu delimičnog odgovora od 41,2% (95% CI: 32,2; 50,6) i stabilnu bolest prijavljenu kod 22,7% pacijenata. Procene BICR načelno su bile u skladu sa procenom ispitivača. Potvrđeni odgovori posmatrani su nezavisno od statusa mutacije gena BRAF ili KRAS i nivoa tumorske ekspresije PD-L1.

Od 119 pacijenata, njih 11 (9,2%) bilo je starosti ≥ 75 godina. ORR prema oceni ispitivača među pacijentima starosti ≥ 75 godina iznosio je 45,5% (95% CI: 16,7; 76,6).

Planocelularni karcinom jednjaka

Randomizovana studija faze 3 ipilimumaba u kombinaciji sa nivolumabom u odnosu na hemioterapiju u prvoj liniji lečenja (CA209648)

Bezbednost i efikasnost ipilimumaba u kombinaciji sa nivolumabom procenjivane su u otvorenoj kliničkoj studiji faze 3, randomizovanoj, sa aktivnim lekom (CA209648). U studiju su bili uključeni odrasli pacijenti (starosti od 18 ili više godina) sa prethodno nelečenim, neresektabilnim, uznapredovalim, rekurentnim ili metastatskim planocelularnim karcinomom jednjaka (OSCC).

Pacijenti su bili uključeni u studiju nezavisno od stepena tumorske ekspresije PD-L1, a ekspresija PD-L1 u tumorskim ćelijama određivala se testom PD-L1 IHC 28-8 pharmDx. Pacijenti su morali imati planocelularni ili adenoplanocelularni karcinom jednjaka koji nije pogodan za hemioradioterapiju i/ili hirurški zahvat. Prethodna adjuvantna, neoadjuvantna ili definitivna hemioterapija, radioterapija ili hemioradioterapija bile su dopuštene ako su primenjene u okviru protokola sa namerom izlečenja pre uključivanja u ispitivanje. Pacijenti sa početnim funkcionalnim statusom ≥ 2, sa simptomatskim metastazama u mozgu, aktivnom autoimunskom bolešću, pacijenti koji su primali sistemske kortikosteroide ili imunosupresive ili pacijenti sa velikim rizikom od

krvarenja ili fistule zbog vidljivog širenja tumora u organe u neposrednoj blizini tumora jednjaka nisu bili uključeni u ispitivanje. Randomizacija je bila stratifikovana prema statusu ekspresije PD-L1 u tumorskim ćelijama (≥ 1% u odnosu na < 1% ili neodređeno), prema geografskoj regiji (Istočna Azija u odnosu na ostatak Azije u odnosu na ostatak svijeta), funkcionalnom ECOG statusu (0 vs 1) i broju organa zahvaćenih metastazama (≤ 1 u odnosu na ≥ 2).

Ukupno 649 pacijenata je bilo randomizirano za primanje ipilimumaba u kombinaciji sa nivolumabom (n = 325) ili hemioterapije (n = 324). Od tih pacijenata njih 315 imalo je ekspresiju PD-L1 u tumorskim ćelijama ≥ 1%: 158 u grupi koja je primala ipilimumab u kombinaciji sa nivolumabom i 157 u grupi koja je primala hemioterapiju. Pacijenti u grupi koja je primala ipilimumab i nivolumab primali su ipilimumab u dozi od 1 mg/kg svakih 6 nedelja u kombinaciji sa nivolumabom u dozi od

3 mg/kg svake 2 nedelje. Pacijenti u grupi koja je primala hemioterapiju primali su fluorouracil u dozi od 800 mg/m2 na dan intravenski od 1. do 5. dana (u toku 5 dana), zatim cisplatin u dozi od 80 mg/m2 intravenski 1. dana (4-nedeljnog ciklusa). Lečenje se nastavilo do progresije bolesti, pojave neprihvatljive toksičnosti ili do 24 meseca. Pacijenti koji su prekinuli lečenje kombinovanom terapijom zbog neželjene reakcije pripisane ipilimumabu mogli su nastaviti sa primanjem nivolumaba kao monoterapije.

Početne karakteristike su generalno bile uravnotežene u lečenim grupama. Kod pacijenata sa ekspresijom PD-L1 u tumorskim ćelijama ≥ 1% medijana starosti iznosila je 63 godine (raspon:

26 - 85 godina), 8,2% pacijenata imalo je ≥ 75 godina, njih 81,8% bili su muškog pola, 73,1% Azijati, a 23,3% su bili pripadnici bele rase. Pacijenti su imali histološku potvrdu planocelularnog karcinoma (98,9%) ili adenoplanocelularnog karcinoma (1,1%) jednjaka. Početni funkcionalni ECOG status iznosio je 0 (45,2%) ili 1 (54,8%).

Primarni parametri praćenja efikasnosti bili su PFS (prema oceni BICR-a) i OS kod pacijenata sa ekspresijom PD-L1 u tumorskim ćelijama ≥ 1%. Sekundarni parametri praćenja prema unapred specifikovanom hijerarhijskom testiranju uključivali su OS, PFS (prema oceni BICR-a) i ORR (prema oceni BICR-a) kod svih randomizovanih pacijenata. Procene tumora prema verziji 1.1 RECIST kriterijuma sprovodile su se svakih 6 nedelja do 48. nedelje, uključujući i tu nedelju, a nakon toga svakih 12 nedelja.

U trenutku sprovođenja primarne unapred specifikovane analize, uz minimalno praćenje od 13,1 meseca, ispitivanje je pokazalo statistički značajno poboljšanje OS-a kod pacijenata sa

ekspresijom PD-L1 u tumorskim ćelijama ≥ 1%. Rezultati za efikasnost prikazani su u Tabeli 19.

Tabela 19: Rezultati za efikasnost kod pacijenata sa ekspresijom PD-L1 u

tumorskim ćelijama ≥ 1% (CA209648)

ipilimumab + nivolumab (n = 158)

Hemioterapijaa (n = 157)

Ukupno preživljavanje

Događaji 106 (67,1%) 121 (77,1%)

Hazard Ratio (98,6% CI)b 0,64 (0,46; 0,90)

p-vrednostc 0,0010

Medijana (95% CI) (meseci)d 13,70 (11,24; 17,02) 9,07 (7,69; 9,95)

Stopa (95% CI) nakon 12 mesecid 57,1 (49,0; 64,4) 37,1 (29,2; 44,9)

Preživljavanje bez progresije bolestie
Događaji	123 (77,8%)		100 (63,7%)
p-vrednostc		0,8958
Medijana (95% CI) (meseci)d	4,04 (2,40; 4,93)	4,44 (2,89; 5,82)
Stopa (95% CI) nakon 12 mesecid	26,4 (19,5; 33,9)	10,5 (4,7; 18,8)
Stopa ukupnog odgovora, n (%)e	56 (35,4)	31 (19,7)
(95% CI)	(28,0; 43,4)	(13,8; 26,8)
Potpun odgovor	28 (17,7)	8 (5,1)
Delimičan odgovor	28 (17,7)	23 (14,6)
Raspon	1,4+; 34,5+	1,4+; 31,8+

a Fluorouracil i cisplatin.

b Na osnovu stratifikovanog Cox-ovog modela proporcionalnih hazarda.

c Na osnovu stratifikovanog dvostranog log-rang testa.

d Procena prema Kaplan-Meier-u.

e Prema oceni BICR-a.

Poboljšanja OS opažena u deskriptivnoj analizi ažuriranih podataka nakon minimalnog praćenja od 20 meseci bila su u skladu s onima zabeleženima u primarnoj analizi. Medijana OS iznosila je 13,70 meseci (95% CI: 11,24; 17,41) za terapiju ipilimumabom u kombinaciji sa nivolumabom u odnosu na 9,07 meseci (95% CI: 7,69; 10,02) za hemioterapiju (HR = 0,63; 95% CI: 0,49; 0,82).

Medijana PFS iznosila je 4,04 meseca (95% CI: 2,40; 4,93) za terapiju ipilimumabom u kombinaciji sa nivolumabom prema 4,44 meseca (95% CI: 2,89; 5,82) za hemioterapiju (HR = 1,02; 95% CI: 0,77;

1,34). ORR je iznosio 35,4% (95% CI: 28,0; 43,4) za terapiju ipilimumabom u kombinaciji sa

nivolumabom prema 19,7% (95% CI: 13,8; 26,8) za hemioterapiju.

Kaplan-Meier-ove krivje za OS nakon minimalnog praćenja od 20 meseci prikazane su na Slici 11.

Slika 11: Kaplan-Meier-ove krive za OS kod pacijenata sa ekspresijom PD-L1 u tumorskim ćelijama ≥ 1% (CA209648)

Ukupno preživljenje (meseci)

Broj ispitanika pod rizikom Nivolumab + ipilimumab

158 136 116 98 89 72 63 55 43 31 20 16 10 9 4 2 0

Hemioterapija

157 137 107 73 53 40 30 21 15 12 8 6 3 2 1 0 0

──── Nivolumab + ipilimumab (događaji: 119/158), medijana i 95% CI: 13,70 (11,24; 17,41)

−−−− Hemioterapija (događaji: 130/157), medijana i 95% CI: 9,07 (7,69; 10,02)

Zasnovano na podacima prikupljenim do: 23. avgusta 2021., minimalno praćenje od 20 meseci

Pedijatrijska populacija

Ipilimumab kao monoterapija

Ispitivanje CA184070 bilo je multicentrično, otvoreno ispitivanje faze 1 sa postepenim povećanjem doze ipilimumaba kod pedijatrijskih pacijenata uzrasta  od 1 do  21 godine sa merljivim/procenjivim, nelečivim, relapsnim ili refraktornim solidnim malignim tumorima koji nisu imali drugu opciju lečenja standardnom terapijom. U ispitivanje je uključeno 13 pacijenata uzrasta < 12 godina i 20 pacijenata uzrasta  12 godina. Ipilimumab je primenjivan svake 3 nedelje za ukupno 4 doze i onda svakih 12 nedelja u slučaju da nije bilo toksičnosti koja utiče na primenu sledeće doze (engl. dose limiting toxicity, DLT) i progresije bolesti. Primarni parametri praćenja su bile bezbednost i farmakokinetika (PK). Kod pacijenata uzrasta 12 i više godina s uznapredovalim melanomom primenjivan je ipilimumab u dozi od 5 mg/kg kod tri pacijenta i ipilimumab u dozi od 10 mg/kg kod dva pacijenta. Stabilna bolest postignuta je kod dva pacijenta koji su primali ipilimumab u dozi od 5 mg/kg, kod jednog u trajanju > 22 meseca.

Ispitivanje CA184178 bilo je nerandomizovano, multicentrično, otvoreno ispitivanje faze 2 kod adolescentnih pacijenata uzrasta od 12 do < 18 godina s prethodno lečenim ili nelečenim neresektabilnim malignim melanomom stadijuma III ili IV. Ipilimumab je primenjivan svake 3 nedelje za ukupno 4 doze. Primarni parametar praćenja efikasnosti bilo je 1-godišnje preživljavanje.

Sekundarni parametri praćenja najbolje ukupne stope odgovora (engl. best overall response rate, BORR), stabilna bolest (SD), stopa kontrole bolesti (engl. disease control rate, DCR) i preživljavanje bez progresije (PFS) bazirale su se na modifikovanim kriterijumima SZO i određene su procenom istraživača. Takođe se ocenjivalo ukupno preživljavanje (OS). Procena tumora izvršena je u 12. nedelji. Svi pacijenti su praćeni barem 1 godinu. Ipilimumab u dozi od 3 mg/kg primenjivan je kod četiri pacijenta a ipilimumab u dozi od 10 mg/kg kod osam pacijenata. Većina pacijenata bili su muškog pola (58%) i pripadnici bele rase (92%). Medijana uzrasta bila je 15 godina. Stabilna bolest postignuta je u trajanju od 260 dana kod jednog pacijenta na terapiji ipilimumabom u dozi od 3 mg/kg i otprilike 14 meseci kod jednog pacijenta na terapiji ipilimumabom u dozi od 10 mg/kg. Dva pacijenta lečena ipilimumabom u dozi od 10 mg/kg imala su delimičan odgovor, od kojih je jedan imao odgovor u trajanju dužem od 1 godine. Dodatni podaci o efikasnosti prikazani su u Tabeli 20.

Tabela 20: Rezultati efkasnosti u CA184178
	Ipilimumab 3 mg/kg	Ipilimumab 10 mg/kg
1-godišnji OS (%) (95% CI)	75% (12,8; 96,1)	62,5% (22,9; 86,1)
BORR (%) (95% CI)	0% (0; 60,2)	25% (3,2; 65,1)
SD (n/N)a	1/4	1/8
DCR (%) (95% CI)	25% (0,6; 80,6)	37,5% (8,5; 75,5)
Medijana PFS (meseci) (95% CI)	2,6 (2,3; 8,5)	2,9 (0,7; NEa)
Medijana OS (meseci) (95% CI)	18,2 (8,9; 18,2)	Nije dostignuto (5,2; NE)

a NE= nije procenjivo (engl. not estimable)

Ipilimumab u kombinaciji sa nivolumabom

Studija CA209908 bila je otvorena, sekvencijalna, klinička studija faze 1b/2 u kojoj su ispitivani monoterapija nivolumabom i terapija nivolumabom u kombinaciji sa ipilimumabom kod pedijatrijskih i mladih odraslih pacijenata sa primarnim malignitetima CNS-a, uključujući difuzni intrinzični pontinski gliom (DIPG), gliom visokog stepena nediferenciranosti, meduloblastom, ependimom i druge rekurentne podtipove CNS maligniteta visokog stepena nediferenciranosti (npr. pineoblastom, atipični teratoidni/rabdoidni tumor i embrionalne tumore CNS-a). Od 151 pedijatrijskog pacijenta (uzrasta od ≥ 6 meseci do < 18 godina) uključenih u studiju, njih 77 je lečeno nivolumabom u monoterapiji (3 mg/kg svake 2 nedelje), dok je njih 74 lečeno ipilimumabom u dozi od 1 mg/kg u kombinaciji sa nivolumabom u dozi od 3 mg/ kg, svake 3 nedelje za 4 doze, nakon čega sledi monoterapija nivolumabom u dozi od 3 mg/kg svake 2 nedelje. Primarni parametri praćenja efikasnosti bili su OS u kohorti pacijenata sa DIPG i PFS koju su procenili ispitivači, na osnovu kriterijuma za procenu odgovora u neuroonkologiji (engl. Response Assessment in Neuro-oncology, RANO), za sve ostale tipove tumora. Medijana OS u kohorti pacijenata sa DIPG bila je 10,97 meseci (80% CI: 9,92; 12,16) kod pacijenata lečenih monoterapijom nivolumabom i 10,50 meseci (80% CI: 9,10, 12,32) kod pacijenata lečenih ipilimumabom u kombinaciji sa nivolumabom. Kod svih ostalih ispitivanih tipova tumora CNS-a kod pedijatrijskih pacijenata, medijana PFS je bila u rasponu od 1,23 do 2,35 meseci kod pacijenata lečenih monoterapijom nivolumabom i u rasponu od 1,45 do 3,09 meseci kod pacijenata lečenih ipilimumabom u kombinaciji sa nivolumabom. U studiji nisu utvrđeni objektivni odgovori, osim kod jednog pacijenta sa ependimomom lečenog nivolumabom u monoterapii koji je ostvario delimičan odgovor. Rezultati za OS, PFS i ORR primećeni u studiji CA209908 ne ukazuju na klinički značajnu korist u odnosu na ono što se može očekivati u ovim populacijama pacijenata.

Farmakokinetika ipilimumaba jeispitivana kod 785 pacijenata sa uznapredovalim melanomom koji su u uvodnoj terapiji primali doze u rasponu od 0,3 do 10 mg/kg svake 3. nedelje do ukupno 4 doze.

Utvrđeno je da su Cmax, Cmin i PIK ipilimumaba proporcionalne dozi u ispitivanom rasponu doza. Nakon ponovljene primene ipilimumaba svake 3 nedelje utvrđeno je da se klirens ne menja s vremenom tako da je utvrđena minimalna sistemska akumulacija, na šta ukazuje indeks akumulacije od 1,5 puta ili manje. Stanje dinamičke ravnoteže ipilimumaba postignuto je do primene treće doze. U populacionoj farmakokinetičkoj analizi utvrđene su sledeće srednje vrednosti (procenat koeficijenta varijacije) parametara ipilimumaba: poluvreme eliminacije od 15,4 dana (34,4%), sistemski klirens od 16,8 mL/h (38,1%) i volumen distribucije u stanju dinamičke ravnoteže od 7,47 l (10,1%). Srednji (procenat koeficijenta varijacije) Cmin ipilimumaba postignut u stanju dinamičke ravnoteže uz uvodni režim doziranja od 3 mg/kg iznosio je 19,4 mikrograma/mL (74,6%).

Klirens ipilimumaba povećavao se s povećanjem početne telesne mase i vrednosti LDH; međutim, nije potrebno prilagođavati dozu u slučaju povećanih vrednosti LDH ili veće telesne mase kod lečenja dozom određenom na osnovu telesne mase u mg/kg. Na klirens nisu uticali starost (raspon: 23–88 godina), pol, istovremena primena budezonida ili dakarbazina, performans status, status HLA- A2*0201, blago oštećenje funkcije jetre, oštećenje funkcije bubrega, imunogenost ni prethodna antitumorska terapija. Uticaj pripadnosti rasi nije ispitivan, jer nije bilo dovoljno podataka za etničke grupe koje nisu bele rase. Nisu sprovedena kontrolisana ispitivanja kako bi se procenila farmakokinetika ipilimumaba kod pedijatrijske populacije ili kod pacijenata s oštećenjem funkcije jetre ili bubrega.

S obzirom na analizu odgovora na izloženost kod 497 pacijenata s uznapredovalim melanomom, OS nije zavisilo od prethodne sistemske terapije za lečenje kancera, a povećavao se s povećanjem minimalnih koncentracija ipilimumaba u plazmi u stanju dinamičke ravnoteže (Cminss).

Lek Yervoy u kombinaciji sa nivolumabom: Kod primene ipilimumaba u dozi od 1 mg/kg u kombinaciji sa nivolumabom u dozi od 3 mg/kg, klirens ipilimumaba smanjio se za 1,5%, dok se klirens nivolumaba povećao za 1%, što se nije smatralo klinički značajnim. Kod primene ipilimumaba u dozi od 3 mg/kg u kombinaciji sa nivolumabom u dozi od 1 mg/kg, klirens ipilimumaba povećao se za 9%, dok se klirens nivolumaba povećao za 29%, što se nije smatralo klinički značajnim.

Kod primene kombinovane terapije klirens ipilimumaba povećao se za 5,7% u prisustvu antitela na ipilimumab, dok se klirens nivolumaba povećao za 20% u prisustvu antitela na nivolumab. Te promene nisu smatrane klinički značajnim.

Lek Yervoy u kombinaciji sa nivolumabom i hemioterapijom: Kod primene ipilimumaba u dozi od

1 mg/kg svakih 6 nedelja u kombinaciji sa nivolumabom u dozi od 360 mg svake 3. nedelje i 2 ciklusa hemioterapije, klirens ipilimumaba povećao se za približno 22%, dok se klirens nivolumaba smanjio za približno 10%, što se nije smatralo klinički značajnim.

Oštećenje funkcije bubrega

Prema populacionoj farmakokinetičkoj analizi podataka iz kliničkih ispitivanja sprovedenih kod pacijenata sa metastatskim melanomom, postojeće blago i umereno oštećenje bubrežne funkcije nije uticalo na klirens ipilimumaba. Klinički i farmakokinetički podaci o primeni leka kod pacijenata sa postojećim teškim oštećenjem funkcije bubrega su ograničeni; ne može se utvrditi potencijalna potreba za prilagođavanjem doze.

Oštećenje funkcije jetre

Prema populacionoj farmakokinetičkoj analizi podataka iz kliničkih ispitivanja sprovedenih kod pacijenata s metastatskim melanomom, postojeće blago oštećenje funkcije jetre nije uticalo na klirens ipilimumaba. Klinički i farmakokinetički podaci o primeni leka kod pacijenata s postojećim umerenim oštećenjem funkcije jetre su ograničeni; ne može se utvrditi potencijalna potreba za prilagođavanjem

doze. U kliničkim ispitivanjima nisu učestvovali pacijenti s postojećim teškim oštećenjem funkcije jetre.

Pedijatrijska populacija

Prema populacionoj farmakokinetičkoj analizi dostupnih objedinjenih podataka prikupljenih od 565 pacijenata iz 4 ispitivanja faze 2 sprovedenih kod odraslih pacijenata (N = 521) i 2 ispitivanja sprovedena kod pedijatrijskih pacijenata (N = 44), klirens ipilimumaba povećavao se s povećanjem početne telesne mase. Uzrast (2–87 godina) nije imao klinički značajnog uticaja na klirens ipilimumaba. Procenjena geometrijska srednja vrednost klirensa kod adolescenata starosti od ≥ 12 do

< 18 godina iznosi 8,72 mL/h. Izloženost kod adolescenata bila je uporediva s izloženošću kod odraslih koji su primali isti broj mg/kg. Na osnovu simulacije kod odraslih i pedijatrijskih pacijenata, uporediva izloženost postignuta je kod odraslih i kod pedijatrijskih pacijenata pri preporučenoj dozi od 3 mg/kg svake 3 nedelje.

U toksikološkim ispitivanjima ponovljene intravenske doze kod majmuna, ipilimumab se, uopšteno govoreći, dobro podnosio. Imunski posredovane neželjene reakcije nisu često zabeležene (~3%), a uključivale su kolitis (koji je u jednom slučaju imao smrtni ishod), dermatitis i reakciju na primenu infuzije (moguće zbog akutnog oslobađanja citokina kao posledice velike brzine primene injekcije). Smanjenje mase štitaste žlezde i testisa zabeleženo je u jednom ispitivanju bez pratećih histopatoloških nalaza; klinička važnost tog nalaza nije poznata.

Uticaj ipilimumaba na prenatalni i postnatalni razvoj ispitivani su u jednom istraživanju sprovedenom na makaki majmunima. Skotne ženke majmuna primale su ipilimumab svake 3 nedelje od početka organogeneze u prvom tromesečju sve do okota, a stepeni izloženosti (vrednosti PIK) bili su slični ili veći od onih koji se odnose na kliničku primenu ipilimumaba u dozi od 3 mg/kg. U prva dva tromesečja skotnosti nisu zabeleženi štetni uticaji na reprodukciju povezani s terapijom. Počev od trećeg tromesečja, u obe grupe koje su primale ipilimumab zabeležena je veća učestalost pobačaja, mrtvookoćenih mladunaca, prevremenih okota (uz odgovarajuće smanjenje telesne mase mladunaca) i mortaliteta mladunčadi u odnosu na životinje u kontrolnoj grupi; ovi nalazi zavisili su od doze. Osim toga, kod dvoje mladunčadi izložene ipilimumabu in utero utvrđene su spoljašnje ili visceralne razvojne anomalije urogenitalnog sistema. Jedno žensko maldunče je imalo jednostranu agenezu levog bubrega i uretera, a jedno muško mladunče je imalo neperforiranu mokraćnu cev i s tim povezanu opstrukciju mokraće i subkutani edem skrotuma. Nije jasna povezanost ovih anomalija s lečenjem.

Ispitivanja kojima bi se procenila mutageni i kancerogeni potencijal ipilimumaba nisu sprovedena. Nisu sprovedena ispitivanja uticaja ipilimumaba na plodnost.

Trometamin-hidrohlorid (2-amino-2-hidroksimetil-1,3-propandiol hidrohlorid) Natrijum-hlorid

Manitol (E421)

Dietilentriaminopentasirćetna kiselina (DTPA) Ppolisorbat 80

Natrijum-hidroksid (za podešavanje pH) Hlorovodonična kiselina (za podešavanje pH) Voda za injekcije

U odsustvu ispitivanja kompatibilnosti, ovaj lek se ne sme mešati sa drugim lekovima.

Neotvorena bočica:

3 godine.

Nakon otvaranja:

Sa mikrobiološke tačke gledišta, lek se nakon otvaranja mora odmah primeniti infuzijom ili razblažiti i primeniti infuzijom. Dokazana je hemijska i fizička stabilnost nerazblaženog ili razblaženog koncentrata (između 1 i 4 mg/mL) u toku 24 sata na temperaturi do 25 °C i na temperaturi od 2 °C do 8 °C. Ukoliko se ne primeni odmah, rastvor za infuziju (nerazblažen ili razblažen) može se čuvati do 24 sata u frižideru (na temperaturi od 2 °C do 8 °C) ili na sobnoj temperaturi (20 °C do 25 °C).

Čuvati u frižideru (na temperaturi od 2 °C do 8 °C). Ne zamrzavati.

Čuvati u originalnom pakovanju radi zaštite od svetlosti.

Za uslove čuvanja nakon prvog otvaranja ili razblaženja leka videti odeljak 6.3.

Unutrašnje pakovanje leka je bočica od stakla tipa I sa sivim butil gumenim čepom obloženim fluoropolimernim filmom i svetloplavim flip-off aluminijumskim zatvaračem.

Jedna bočica sa 10 mL koncentrata sadrži 50 mg ipilimumaba.

Spoljašnje pakovanje leka je složiva kartonska kutija u kojoj se nalazi 1 bočica sa 10 mL koncentrata (1 x 50 mg/10 mL) i Uputstvo za lek.

Pripremu treba da izvrši obučen zdravstveni radnik u skladu sa pravilima dobre prakse, posebno u pogledu aseptičnih uslova.

Izračunavanje doze:

Monoterapija ipilimumabom ili primena ipilimumaba u kombinaciji sa nivolumabom:

Propisana doza za pacijenta izražena je u mg/kg. Na osnovu ove propisane doze, izračunati ukupnu dozu koju treba primeniti pacijentu. Možda će biti potrebno više bočica leka Yervoy, koncentrata za rastvor za infuziju za primenu ukupne doze pacijentu.

• Jedna bočica sa 10 mL koncentrata sadrži 50 mg ipilimumaba
• Ukupna doza ipilimumaba u mg = telesna masa pacijenta u kg × propisana doza u mg/kg
• Zapremina koncentrata leka Yervoy za pripremu doze (mL) = ukupna doza u mg, podeljena sa 5 (jačina koncentrata leka Yervoy je 5 mg/mL)

Priprema infuzije:

Prilikom pripreme infuzije potrebno je obezbediti aseptične uslove za pripremu rastvora za infuziju.

Lek Yervoy se može koristiti za intravensku primenu:

• bez razblaživanja, nakon prenosa u bocu za infuziju uz pomoć odgovarajućeg sterilnog šprica; ili
• nakon razblaživanja originalne zapremine koncentrata do 5 puta (do 4 dela razblaživača na 1 deo koncentrata). Konačna koncentracija treba da bude u rasponu od 1 do 4 mg/mL.

Lek Yervoy, koncentrat za rastvor za infuziju se može razblažiti:

• 0,9% rastvorom natrijum-hlorida za infuziju (9 mg/mL); ili
• 5% rastvorom glukoze za infuziju (50 mg/mL)
• KORAK
• Ostavite odgovarajući broj bočica leka Yervoy da odstoji na sobnoj temperaturi približno 5 minuta.
• Proverite da li lek Yervoy, koncentrat za rastvor za infuziju sadrži čvrste čestice i da li je promenio boju. Lek Yervoy koncentrat je bistra do blago opalescentna, bezbojna do bledožuta tečnost u kojoj može biti prisutno nekoliko sitnih čestica. Nemojte ga koristiti ako sadrži neuobičajenu količinu čestica i ako je promenio boju.
• Izvucite potrebnu zapreminu koncentrata za rastvor za infuziju leka Yervoy pomoću odgovarajućeg sterilnog šprica.
• KORAK
• Koncentrat prebacite u sterilnu, praznu staklenu bocu ili kesu za intravensku primenu (PVC ili ne-PVC).
• Ako je primenljivo, razblažite ga sa odgovarajućom zapreminom 0,9% rastvora natrijum- hlorida za infuziju (9 mg/mL) ili 5% rastvora glukoze za infuziju (50 mg/mL). Da bi se olakšala priprema, koncentrat za rastvor za infuziju se može direktno prebaciti u kesu koja sadrži odgovarajuću zapreminu 0,9% (9 mg/mL) rastvora natrijum-hlorida za infuziju ili 5% (50 mg/mL) rastvora glukoze za infuziju. Lagano promešajte infuziju okretanjem kese u rukama.

Primena:

Lek Yervoy ne sme da se primenjuje kao intravenska injekcija ili bolus injekcija. Infuziju leka Yervoy treba primeniti intravenski tokom perioda od 30 minuta.

Lek Yervoy ne treba primenjivati infuzijom istovremeno sa drugim lekovima kroz istu vensku liniju. Za infuziju upotrebite poseban infuzioni sistem.

Upotrebite infuzioni set i ugrađeni, sterilni, nepirogeni filter male sposobnosti vezivanja proteina (veličine pora od 0,2 mikrometra do 1,2 mikrometra).

Infuzija Yervoy kompatibilna je sa:

• PVC infuzionim setovima
• Linijskim ugrađenim filterima od polietarsulfona (veličina pora od 0,2 mikrometra do 1,2 mikrometra) i najlona (veličine pora 0,2 mikrometra)

Po završetku primene infuzije isperite liniju 0,9% (9 mg/mL) rastvorom natrijum-hlorida za infuziju ili 5% (50 mg/mL) rastvorom glukoze za infuziju.

Svu neiskorišćenu količinu leka ili otpadnog materijala nakon njegove upotrebe treba ukloniti, u skladu sa važećim propisima.

Lek Yervoy sadrži aktivnu supstancu ipilimumab, protein koji pomaže ćelijama Vašeg imunskog sistema da napadnu i unište ćelije kancera (raka).

Ipilimumab primenjen sam se koristi za lečenje uznapredovalog melanoma (vrsta karcinoma kože) kod odraslih i adolescenata uzrasta 12 godina i starijih.

Ipilimumab u kombinaciji sa nivolumabom koristi se za lečenje

• uznapredovalog melanoma (jedna vrsta raka kože) kod odraslih
• uznapredovalog karcinoma bubrežnih ćelija (uznapredovalog raka bubrega) kod odraslih
• malignog pleuralnog mezotelioma (tip raka koji zahvata plućnu maramicu) kod odraslih
• uznapredovalog kolorektalnog karcinoma (raka debelog creva ili rektuma) kod odraslih uznapredovalog raka jednjaka kod odraslih

Ipilimumab u kombinaciji sa nivolumabom i hemioterapijom koristi se za lečenje uznapredovalog nemikroćelijskog karcinoma pluća (tipa raka pluća) kod odraslih.

S obzirom na to da se lek Yervoy može primenjivati u kombinaciji sa drugim lekovima za lečenje raka, važno je da pročitate i uputstvo za te druge lekove. Ako imate bilo kakvih pitanja o tim lekovima, obratite se svom lekaru.

• ako ste alergični na ipilimumab ili bilo koju od pomoćnih supstanci ovog leka (navedene u odeljku 6 „Sadržaj pakovanja i ostale informacije“). Razgovarajte sa svojim lekarom ako niste sigurni.

Upozorenja i mere opreza

Razgovarajte sa svojim lekarom pre početka primene leka Yervoy, jer ovaj lek može da izazove:

• poremećaj rada srca poput promene srčanog ritma ili brzine rada srca ili nepravilan ritam srca.
• Zapaljenje debelog creva (kolitis) koje se može pogoršati do krvarenja ili perforacije pucanja zida) creva. Znaci i simptomi kolitisa mogu uključivati proliv (vodenastu, retku ili mekanu stolicu), povećani broj pražnjenja creva nego obično, krv u stolici ili stolicu tamnije boje, bol ili osetljivost u predelu stomaka.
• Probleme sa plućima kao što su otežano disanje ili kašalj. To mogu biti znaci zapaljenja pluća (pneumonitis ili intersticijalna bolest pluća).
• Zapaljenje jetre (hepatitis) koja može dovesti do slabosti funkcije jetre. Znaci i simptomi hepatitisa mogu biti žutu prebojenost beonjača oka ili ili kože (žutica), bol na desnoj strani stomaka, umor.
• Zapaljenje kože koje može dovesti do pojave teških reakcija na koži (poznate kao toksična epidermalna nekroliza, Stevens-Johnson-ov sindrom i reakcija na lek sa eozinofilijom i sistemskim simptomima (engl. Drug Reaction with Eosinophilia and Systemic Symptoms, DRESS)). Znaci i simptomi teške kožne reakcije mogu biti osip na koži sa svrabom ili bez svraba, ljuštenje kože, suvu kožu, povišenu telesnu teperaturu, umor, otok lica ili limfnih žlezda, povećanje broja eozinofila (vrsta belih krvnih zrnaca) i dejstvo na jetru, bubrege ili pluća. Imajte u vidu da do reakcije pod nazivom DRESS može doći nedeljama ili mesecima nakon primene poslednje doze.
• Zapaljenje nerava koje može dovesti do paralize. Simptomi problema sa nervima mogu biti slabost mišića, utrnulost ili trnci u rukama ili nogama, gubitak svesti ili poteškoće pri buđenju.
• Zapaljenje bubrega ili tegobe sa bubrezima. Znaci i simptomi mogu uključivati odstupanja u rezultatima funkcije bubrega ili smanjenu količinu urina.
• Zapaljenje žlezda koje luče hormone (posebno hipofize, nadbubrežne i štitaste žlezde) koje mogu uticati na njihov rad. Znaci i simptomi koji pokazuju da te žlezde ne rade pravilno mogu da obuhvataju glavobolju, zamućen ili dvostruki vid, umor, smanjen seksualni nagon, promene u ponašanju.
• Šećerna bolest tipa 1 uključujući dijabetesnu ketoacidozu (prisustvo kiseline u krvi, kao posledica šećerne bolesti).
• Zapaljenje mišića kao što su miokarditis (zapaljenje srčanog mišića), miozitis (zapaljenje mišića) i rabdomioliza (ukočenost mišića i zglobova, grčevi u mišićima). Znaci i simptomi mogu biti bol u mišićima, ukočenost, slabost, bol u grudima ili izražen umor.
• Zapaljenje očiju. Znaci i simptomi mogu biti crvenilo oka, bol u oku, probleme sa vidom, zamućen vid ili prolazan gubitak vida.
• Hemofagocitnu limfohistiocitozu. Retka bolest u kojoj naš imunski sistem stvara previše histiocita i limfocita, ćelija koje učestvuju u borbi protiv infekcija. Simptomi mogu da uključe uvećanje jetre i/ili slezine, osip na koži, uvećanje limfnih čvorova, probleme sa disanjem, lako stvaranje modrica, poremećaje funkcije bubrega i probleme sa srcem.
• Odbacivanje presađenog solidnog organa.

Odmah obavestite svog lekara ako primetite bilo koji od navedenih znakova ili simptoma ili ako se oni pogoršaju. Nemojte da pokušavate da lečite simptome drugim lekovima. Lekar će Vam možda dati druge lekove kako bi sprečio teže komplikacije i ublažio simptome, odložiti primenu sledeće doze leka Yervoy ili potpuno obustaviti lečenje lekom Yervoy.

Imajte na umu da navedeni znakovi i simptomi ponekad mogu da se pojave kasnije i mogu da se razviju nedeljama ili mesecima nakon primene poslednje doze. Lekar će pre početka lečenja proveriti Vaše opšte zdravstveno stanje i tokom lečenja će takođe raditi laboratorijske analize krvi.

Obratite se lekaru ili medicinskoj sestri pre nego što primite lek Yervoy

• ako imate autoimunsko oboljenje (stanje kod kog organzam napada vlastite ćelije);
• ako imate ili ste ikada imali hroničnu virusnu infekciju jetre, uključujući hepatitis B (HBV) ili hepatitis C (HCV);
• ako imate infekciju virusom humane imunodeficijencije (HIV) ili sindrom stečene imunodeficijencije (AIDS);
• ako ste prethodno imali ozbiljnu neželjenu reakciju na koži nastalu nakon lečenja raka;
• ako ste imali zapaljenje pluća.

Deca i adolescenti

Lek Yervoy ne sme da se primenjuje kod dece mlađe od 12 godina.

Drugi lekovi i lek Yervoy

Obavestite Vašeg lekara ukoliko uzimate, donedavno ste uzimali ili ćete možda uzimati bilo koje druge lekove

Pre nego što primite lek Yervoy obavestite svog lekara

• ako uzimate bilo kakve lekove koji smanjuju aktivnost Vašeg imunskog sistema, poput kortikosteroida. Ti lekovi mogu da utiču na dejstvo leka Yervoy. Međutim, nakon početka lečenja lekom Yervoy, lekar će Vam možda propisati kortikosteroide kako bi ublažio neželjene reakcije koje bi mogle da se razviju tokom lečenja lekom Yervoy.
• ako uzimate lekove koji sprečavaju zgrušavanje krvi (antikoagulanse). Ovi lekovi mogu povećati verovatnoću krvarenja u želucu ili crevima, što su neželjena dejstva leka Yervoy.
• ako Vam je nedavno prepisan lek Zelboraf (vemurafenib, drugi lek za lečenje raka kože). Kada se lek Yervoy daje nakon vemurafeniba, može biti povećan rizik od neželjenih dejstava na koži.

Takođe, obavestite svog lekara ako uzimate ili ste nedavno uzimali bilo koje druge lekove.

Nemojte uzimati nijedan drugi lek tokom lečenja, ako o tome niste prethodno razgovarali sa svojim lekarom. Na osnovu ranijih podataka, kombinacija leka Yervoy (ipilimumab) i vemurafeniba se ne preporučuje zbog povećane toksičnosti za jetru.

Trudnoća i dojenje

Ukoliko ste trudni ili dojite, mislite da ste trudni ili planirate trudnoću, obratite se Vašem lekaru za savet pre nego što primite ovaj lek.

Nemojte da primate lek Yervoy tokom trudnoće, osim ako Vam to izričito ne kaže Vaš lekar. Dejstvo leka Yervoy kod trudnica nije poznat, ali postoji mogućnost da bi aktivna supstanca, ipilimumab, mogla da naškodi nerođenoj bebi.

• Ako postoji mogućnost da zatrudnite, morate da koristite efikasne metode kontracepcije dok se lečite lekom Yervoy.
• Ako zatrudnite dok se lečite lekom Yervoy, obavestite o tome svog lekara.

Nije poznato da li se ipilimumab izlučuje u majčino mleko. Međutim, ne očekuje se značajna izloženost odojčadi ipilimumabu kroz majčino mleko niti se očekuju efekti na odojče.

Pitajte svog lekara da li možete da dojite tokom ili posle lečenja lekom Yervoy.

Upravljanje vozilima i rukovanje mašinama

Nemojte upravljati vozilima, biciklima ili mašinama nakon što primite lek Yervoy, osim ako niste sigurni da se osećate dobro. Osećaj umora ili slabosti vrlo je često neželjeno dejstvo leka Yervoy. To može uticati na Vašu sposobnost upravljanja vozilima, biciklima ili mašinama.

Lek Yervoy sadrži natrijum.

Pre nego što primite lek Yervoy obavestite svog lekara ako ste na dijeti sa malim unosom natrijuma (soli).

Ovaj lek sadrži 23 mg natrijuma (glavni sastojak kuhinjske soli) u bočici od 10 mL, što odgovara 1,15% preporučenog maksimalnog dnevnog unosa natrijuma u ishrani za odraslu osobu.

Lek Yervoy ćete primiti u bolnici ili klinici pod nadzorom iskusnog lekara.

Kada se lek Yervoy primenjuje sam za lečenje raka kože, primaćete ga u obliku infuzije (kap po kap) u venu (intravenski) tokom perioda od 30 minuta.

Kada se lek Yervoy primenjuje u kombinaciji sa nivolumabom za lečenje raka kože, primićete infuziju tokom 30 minuta svake 3 nedelje tokom prve 4 doze (faza kombinovane terapije). Nakon toga, primićete nivolumab u obliku infuzije u trajanju od 30 ili 60 minuta, svake 2 ili 4 nedelje, u zavisnosti od doze koju primate (faza monoterapije).

Kada se lek Yervoy primenjuje u kombinaciji sa nivolumabom za lečenje uznapredovalog raka bubrega, primićete infuziju tokom 30 minuta svake 3 nedelje tokom prve 4 doze (faza kombinovane terapije). Nakon toga, nivolumab ćete primati u obliku infuzije tokom perioda od 30 ili 60 minuta, svake 2 ili 4 nedelje, u zavisnosti od doze koju primate (faza monoterapije).

Kada se lek Yervoy primenjuje u kombinaciji sa nivolumabom u terapiji uznapredovalog raka debelog creva ili rektuma kod odraslih, primićete infuziju tokom 30 minuta svake 3 nedelje tokom prve 4 doze (faza kombinovane terapije). Nakon toga, nivolumab ćete primati u obliku infuzije tokom perioda

od 30 minuta, svake 2 nedelje (faza monoterapije).

Kada se lek Yervoy primenjuje u kombinaciji sa nivolumabom za lečenje malignog pleuralnog mezotelioma ili uznapredovalog karcinoma jednjaka, primićete infuziju tokom 30 minuta svakih 6 nedelja.

Kada se lek Yervoy primenjuje u kombinaciji sa nivolumabom i hemioterapijom za lečenje uznapredovalog nemikrocelularnog kancera pluća, primićete infuziju tokom 30 minuta svakih 6 nedelja. Nakon završetka 2 ciklusa hemioterapije, ipilimumab ćete primati u kombinaciji sa nivolumabom u obliku infuzije tokom 30 minuta na svakih 6 nedelja.

Koliko leka Yervoy ćete primiti

Kada se lek Yervoy primenjuje sam za lečenje raka kože, preporučena doza je 3 mg ipilimumaba po kilogramu Vaše telesne mase.

Količina leka Yervoy koju ćete primiti biće izračunata se na osnovu Vaše telesne mase. U zavisnosti od Vaše doze, pre upotrebe deo ili kompletan sadržaj bočice sa lekom Yervoy može se razblažiti rastvorom natrijum-hlorida za injekciju 9 mg/mL (0,9%) ili rastvorom glukoze za injekciju 50 mg/mL (5%). Za dobijanje potrebne doze može biti potrebno više od jedne bočice.

Primaćete lek Yervoy jednom u 3 nedelje, do ukupno 4 doze. Možda ćete primetiti pojavu novih lezija ili rast postojećih lezija na koži, što se može očekivati dok primate lek Yervoy. Lekar će Vam i dalje davati lek Yervoy dok ne primite ukupno 4 doze, u zavisnosti od toga kako podnosite terapiju.

Kada se lek Yervoy primenjuje u kombinaciji sa nivolumabom za lečenje raka kože, preporučena doza leka Yervoy je 3 mg ipilimumaba po kilogramu Vaše telesne mase svake 3 nedelje za prve 4 doze (faza kombinovane terapije). Nakon toga, preporučena doza nivolumaba je 240 mg svake 2 nedelje ili 480 mg svake 4 nedelje (faza monoterapije).

Kada se lek Yervoy primenjuje u kombinaciji sa nivolumabom za lečenje uznapredovalog raka bubrega, preporučena doza leka Yervoy je 1 mg ipilimumaba po kilogramu Vaše telesne mase

svake 3 nedelje za prve 4 doze (faza kombinovane terapije). Nakon toga preporučena doza nivolumaba je 240 mg svake 2 nedelje ili 480 mg svake 4 nedelje (faza monoterapije).

Kada se lek Yervoy primenjuje u kombinaciji sa nivolumabom za lečenje uznapredovalog raka debelog creva ili rektuma, preporučena doza leka Yervoy je 1 mg ipilimumaba po kilogramu Vaše telesne mase svake 3 nedelje za prve 4 doze (faza kombinovane terapije). Nakon toga preporučena doza nivolumaba je 240 mg svake 2 nedelje (faza monoterapije).

Kada se lek Yervoy primenjuje u kombinaciji sa nivolumabom za lečenje malignog pleuralnog mezotelioma ili uznapredovalog karcinoma jednjaka, preporučena doza leka Yervoy je 1 mg ipilimumaba po kilogramu Vaše telesne mase svakih 6 nedelja.

Kada se lek Yervoy primenjuje u kombinaciji sa nivolumabom i hemioterapijom za lečenje uznapredovalog nemikrocelularnog kancera pluća preporučena doza leka Yervoy je 1 mg ipilimumaba po kilogramu telesne mase. Infuziju ćete primati tokom 30 minuta svakih 6 nedelja.

Ako ste propustili da primite dozu leka Yervoy

Vrlo je važno da dolazite na sve dogovorene termine za primenu leka Yervoy. Ako propustite zakazani termin, pitajte svog lekara kada možete da zakažete termin za sledeću dozu.

Ako naglo prestanete da primate lek Yervoy

Prekid lečenja može zaustaviti dejstvo leka. Nemojte da prekidate lečenje lekom Yervoy bez prethodnog razgovora sa svojim lekarom.

Ako imate dodatnih pitanja o primeni ovog leka, obratite se svom lekaru.

Kada se lek Yervoy primenjuje u kombinaciji sa nivolumabom ili u kombinaciji sa nivolumabom i hemioterapijom, prvo ćete primiti nivolumab, zatim Yervoy, a zatim hemioterapiju.

Pročitajte uputstva za upotrebu drugih lekova protiv raka kako biste razumeli upotrebu tih lekova. Ako imate pitanja o ovim lekovima, obratite se svom lekaru.

Kao i svi lekovi, ovaj lek može da prouzrokuje neželjena dejstva, iako ona ne moraju da se jave kod svih pacijenata koji primaju ovaj lek. Vaš lekar će o tome da razgovara sa Vama i da Vam objasni rizike i koristi od lečenja.

Obratite pažnju na važne simptome zapaljenja

Lek Yervoy deluje na Vaš imunski sistem i može da izazove zapaljenja nekih delova Vašeg organizma.

Zapaljenje može ozbiljno da naškodi Vašem organizmu, a neka zapaljenska stanja mogu da ugroze život.

Sledeća neželjena dejstva zabeležena su kod pacijenata koji su primali samo ipilimumab u dozi od 3 mg/kg:

Veoma česta neželjena dejstva (mogu da se jave kod više od 1 na 10 pacijenata koji uzimaju lek)

• gubitak apetita;
• proliv (vodenasta, retka ili meka stolica), povraćanje ili mučnina;
• osip po koži, svrab;
• osećaj umora ili slabosti, reakcija na mestu primene injekcije, povišena telesna temperatura.

 Odmah obavestite svog lekara ako Vam se pojavi bilo koje od ovih neželjenih dejstava.

Nemojte pokušati da lečite simptome drugim lekovima.

Česta neželjena dejstva (mogu da se jave kod najviše 1 na 10 pacijenata koji uzimaju lek)

• tumorski bol;
• smanjena aktivnost štitaste žlezde koja može prouzrokovati umor ili povećanje telesne mase, nedovoljnu funkciju (hipopituitarizam) ili zapaljenje (hipofizitis) hipofize smeštene na bazi mozga;
• dehidratacija;
• konfuzija (zbunjenost);
• oštećenje nerava (uzrokuje bol, slabost i grčeve), vrtoglavica, glavobolja;
• zamagljen vid, bol u oku;
• snižen krvni pritisak, prolazno crvenilo lica i vrata, osećaj jake vrućine praćen znojenjem i ubrzanim radom srca;
• nedostatak vazduha (dispneja), kašalj;
• krvarenje u stomaku ili crevima, zapaljenje debelog creva (kolitis), otežano pražnjenje creva, gorušica, bol u stomaku;
• poremećena funkcija jetre;
• zapaljenje unutrašnje površinske sluzokože određenog organa;
• zapaljenje i crvenilo kože, mestimična promena boje kože (vitiligo), koprivnjača (svrab, osip iznad nivoa kože), gubitak ili stanjivanje kose, prekomerno noćno znojenje, suva koža;
• bolovi u mišićima i zglobovima (artralgija), grčevi mišića;
• drhtavica, nedostatak energije, edem (otok), bol;
• bolest slična gripu;
• smanjenje telesne mase.

 Odmah obavestite svog lekara ako Vam se pojavi bilo koje od ovih neželjenih dejstava.

Nemojte pokušavati da lečite simptome drugim lekovima.

Povremena neželjena destva (mogu da se jave kod najviše 1 na 100 pacijenata koji uzimaju lek)

• teška bakterijska infekcija krvi (sepsa, septički šok), zapaljenje oko mozga ili kičmene moždine, zapaljenje želuca i creva, zapaljenje zida creva (izaziva povišenu telesnu temperaturu, povraćanje i bol u stomaku), infekcija mokraćnih puteva, infekcija disajnih organa, zapaljenje pluća (pneumonija);
• grupa simptoma usled raka u telu kao što su velike koncentracije kalcijuma i holesterola u krvi i male koncentracije šećera u krvi (paraneoplastični sindrom);
• alergijska reakcija;
• smanjeno lučenje hormona nadbubrežnih žlezda (žlezde koje se nalaze iznad bubrega), prekomerna aktivnost štitaste žlezde, što može izazvati ubrzan rad srca, znojenje i gubitak telesne mase, oštećenje žlezda koje proizvode polne hormone;
• smanjena aktivnost nadbubrežnih žlezda uzrokovana smanjenom aktivnošću hipotalamusa (deo mozga);
• grupa metaboličkih komplikacija nastalih nakon lečenja raka, koje karakterišu velike koncentracije kalijuma i fosfata u krvi i malu koncentraciju kalcijuma u krvi (sindrom lize tumora);
• promene u mentalnom zdravlju, depresija, smanjen seksualni nagon;
• teško i moguće smrtonosno zapaljenje nerava koje izaziva bol, slabost ili paralizu ekstremiteta (
• Guillain-Barré-ov sindrom), nesvestica, zapaljenje nerava u mozgu, prekomerno nakupljanje tečnosti u mozgu, poteškoće u koordinaciji pokreta (ataksija), podrhtavanje, kratka nevoljna kontrakcija mišića, poteškoće u govoru;
• zapaljenje oka (konjunktivitis), krvarenje u oku, zapaljenje dužice (obojenog dela oka), smanjen vid, osećaj stranog tela u očima, otečene i suzne oči, otok oka, zapaljenje kapaka;
• nepravilan ili poremećen rad srca;
• zapaljenje krvnih sudova, bolest krvnih sudova, ograničenje dotoka krvi do ekstremiteta, nizak krvni pritisak prilikom ustajanja;
• veoma otežano disanje, nakupljanje tečnosti u plućima, zapaljenje pluća, polenska groznica
• perforacija creva, zapaljenje zida želuca, zapaljenje tankog creva, zapaljenje creva ili pankreasa (pankreatitis), čir na želucu ili dvanaestopalačnom crevu, čir na ustima i herpes na usnama (stomatitis), zapaljenje jednjaka, začepljenje creva;
• oslabljena funkcija jetre, zapaljenje jetre, uvećana jetra, žuta prebojenost kože ili očiju (žutica);
• ozbiljno ljuštenje kože moguće sa smrtnim ishodom (toksična epidermalna nekroliza);
• zapaljenje mišića koje izaziva bol ili ukočenost kuka i ramena, bolni zglobovi (artralgija);
• oticanje štitaste žlezde, zapaljenje bubrega ili centralnog nervnog sistema;
• zapaljenje više organa;
• zapaljenje skeletnih mišića;
• slabost mišića;
• oslabljena funkcija bubrega, bolest bubrega;
• izostanak menstruacije;
• poremećaj rada više organa, reakcija povezana sa infuzijom leka;
• promena boje kose;
• zapaljenje bešike, znaci i simptomi mogu uključivati učestalo i/ ili bolno mokrenje, nagon za mokrenjem, krv u urinu, bol ili pritisak u donjem delu stomaka.

 Odmah obavestite svog lekara ako Vam se pojavi bilo koje od ovih neželjenih dejstava.

Nemojte pokušavati da lečite simptome drugim lekovima.

Retka neželjena dejstva (mogu da se jave kod najviše 1 na 1000 pacijenata koji uzimaju lek)

• zapaljenska bolest krvnih sudova (najčešće arterije glave);
• zapaljenje anusa i zida rektuma (što se manifestuje krvavom stolicom i čestim nagonom za pražnjenjem);
• bolest kože koju karakterišu suve crvene mrlje prekrivene ljuskama (psorijaza);
• zapaljenje i crvenilo kože (multiformni eritem);
• tip teške kožne reakcije koju karakteriše osip praćen jednom ili više od sledećih karakteristika: povišena telesna temperatura, otok lica ili limfnih žlezda, povećanje broja eozinofila (vrsta belih krvnih zrnaca), dejstvo na jetru, bubrege ili pluća (reakcija pod nazivom DRESS);
• opuštanje membrane na zadnjem delu oka (serozno odlepljenje mrežnjače);
• simptomi šećerne bolesti tipa 1 ili dijabetesne ketoacidoze, koji uključuju pojačan osećaj gladi ili žeđi, češću potrebu za mokrenjem, smanjenje telesne mase, umor, mučninu, bol u stomaku, ubrzano i duboko disanje, zbunjenost, neuobičajenu pospanost, zadah slatkog mirisa i sladak ili metalan ukus u ustima ili promenjen miris mokraće ili znoja..

 Odmah obavestite svog lekara ako Vam se pojavi bilo koje od ovih neželjenih dejstava.

Nemojte pokušati da lečite simptome drugim lekovima.

Veoma retka neželjena dejstva (mogu da se jave kod najviše 1 na 10000 pacijenata koji uzimaju lek)

• ozbiljna alergijska reakcija, potencijalno ugrožavajuća po život

 Odmah obavestite svog lekara ako Vam se pojavi bilo koje od ovih neželjenih dejstava.

Nemojte pokušti da lečite simptome drugim lekovima.

Pored toga, zabeležena su i sledeća povremena neželjena dejstva (mogu da se jave kod najviše 1 na 100 pacijenata koji uzimaju lek) kod pacijenata koji su u kliničkim ispitivanjima primali drugačije doze od 3 mg/kg leka Yervoy:

• trijada simptoma (meningizam): ukočenost vrata, nepodnošljivost jakog svetla i glavobolja, nelagodnost slična gripu;
• zapaljenje srčanog mišića, slabost srčanog mišića, tečnost oko srca;
• zapaljenje jetre ili pankreasa, čvorovi zapaljenskih ćelija u različitim organima Vašeg tela;,
• infekcija u predelu stomaka;
• bolne lezije na koži ruku, nogu i lica (nodozni eritem);
• preterano aktivna hipofiza;
• smanjena funkcija paraštitaste žlezde;
• zapaljenje oka, zapaljenje očnih mišića;
• oslabljen sluh;
• oslabljena cirkulacija krvi zbog koje prsti na nogama i rukama trnu ili blede;
• oštećenje tkiva na rukama i stopalima praćeno crvenilom, otokom i plikovima.

 Odmah obavestite svog lekara ako Vam se pojavi bilo koje od ovih neželjenih dejstava.

Nemojte pokušati da lečite simptome drugim lekovima.

Ostala neželjena dejstva koja su prijavljena (nepoznata učestalost) uključuju:

• odbacivanje presađenog organa;
• tip bolesti kože s plikovima (pod nazivom pemfigoid);
• stanje u kome imunski sistem stvara previše ćelija koje se bore protiv infekcije, zvanih histiociti i limfociti, što može izazvati različite simptome (pod nazivom hemofagocitna limfohistiocitoza). Simptomi mogu uključivati povećanu jetru i/ili slezinu, osip na koži, povećanje limfnih čvorova, probleme sa disanjem, laku pojavu modrica, poremećaj rada bubrega i srčane probleme;
• bol, utrnulost, trnci ili slabost u rukama ili nogama; tegobe s mokraćnom bešikom ili crevima, uključujući češću potrebu za mokrenjem, inkontinenciju (nevoljno oticanje) mokraće, otežano mokrenje i otežano pražnjenje creva (mijelitis).

 Odmah obavestite svog lekara ako Vam se pojavi bilo koje od ovih neželjenih dejstava.

Ne pokušavajte da lečite simptome drugim lekovima.

Promene u rezultatima laboratorijskih analiza

Lek Yervoy može uzrokovati promene u rezultatima ispitivanja koja je obavio Vaš lekar. One uključuju:

• odstupanje u broju crvenih krvnih zrnaca (koja prenose kiseonik), belih krvnih zrnaca (koja su važna u borbi protiv infekcije) ili trombocita (ćelija koje pomažu u zgrušavanju krvi);
• poremećene vrednosti hormona i enzima jetre u krvi;
• odstupanja u rezultatima testiranja funkcije jetre;
• poremećene vrednosti kalcijuma, natrijuma, fosfata ili kalijuma u krvi;
• prisustvo krvi ili proteina u urinu;
• preterano visoka alkalnost krvi i drugih telesnih tkiva;
• nesposobnost bubrega da normalno uklone kiseline iz krvi;
• prisustvo antitela u krvi na neke sopstene ćelije.

Sledeća neželjena dejstva zabeležena su kada je ipilimumab primenjivan u kombinovanoj terapiji sa drugim lekovima za lečenje kancera (učestalost i težina neželjenih dejstava mogu se razlikovati u zavisnosti od primljene kombinacije lekova protiv raka):

Veoma česta neželjena dejstva (mogu da se jave kod više od 1 na 10 pacijenata koji uzimaju lek)

• infekcije gornjih disajnih puteva, plućna infekcija (pneumonija);
• nedovoljno aktivna štitasta žlezda (koja može izazvati umor ili povećanje telesne mase), prekomerno aktivna štitasta žlezda (što može izazvati ubrzan rad srca, znojenje i gubitak telesne mase);
• smanjen broj crvenih krvnih ćelija (koje prenose kiseonik), belih krvnih ćelija (koje su važne za borbu protiv infekcija) ili krvnih pločica (ćelija koje pomažu zgrušavanju krvi);
• gubitak apetita, velika (hiperglikemija) ili mala (hipoglikemija) koncentracija šećera u krvi;
• glavobolja, vrtoglavica;
• visok krvni pritisak (hipertenzija);
• nedostatak vazduha (dispneja), kašalj;
• zapaljenje debelog creva (kolitis), proliv (vodenasta, retka ili meka stolica), povraćanje ili mučnina, bol u stomaku, otežano pražnjenje creva;
• osip na koži ponekad sa plikovima, svrab, suva koža;
• bolovi u mišićima i kostima (mišićno-skeletni bol), bol u zglobovima (artralgija);
• osećaj umora ili slabosti, povišena telesna temperatura, edem (oticanje).

 Odmah obavestite svog lekara ako Vam se pojave bilo koje od ovih neželjenih dejstava.

Nemojte pokušavati da lečite simptome drugim lekovima.

Česta neželjena destva (mogu da se jave kod najviše 1 na 10 pacijenata koji uzimaju lek)

• bronhitis, zapaljenje oka (konjunktivitis);
• povećanje broja eozinofila (vrsta belih krvnih zrnaca), smanjenje broja neutrofila praćeno povišenom telesnom temperaturom;
• alergijska reakcija, reakcije povezane sa infuzijom leka;
• smanjeno lučenje hormona koje proizvode nadbubrežne žlezde (žlezde smeštene iznad bubrega), nedovoljna aktivnost (hipopituitarizam) ili zapaljenje (hipofizitis) hipofize, žlezde koja se nalazi u bazi mozga, otok štitaste žlezde, šečerna bolest;
• dehidratacija, smanjene vrednosti albumina i fosfata u krvi;
• zapaljenje nerava (izaziva utrnulost, slabost, trnnjenje ili peckanje u rukama i nogama);
• zapaljenje oka koje izaziva crvenilo ili bol, zamagljen vid, suvo oko;
• ubrzan rad srca;
• zapaljenje pluća (pneumonitis, koji karakteriše kašalj i otežano disanje), krvni ugrušci, tečnost oko pluća;
• ulkusi i afte u ustima (stomatitis), zapaljenje pankreasa (pankreatitis), suva usta, zapaljenje želuca (gastritis);
• zapaljenje jetre;
• promena boje kože u pečatima (vitiligo), crvenilo kože, neuobičajen gubitak ili stanjivanje kose, koprivnjača (osip sa svrabom i kvržicama);
• zapaljenje zglobova (artritis), grč mišića, mišićna slabost;
• oslabljen rad bubrega (uključujući iznenadni prekid rada bubrega);
• bol, bol u grudima, drhtavica;
• smanjenje telesne mase.

 Odmah obavestite svog lekara ako Vam se pojavi bilo koje od ovih neželjenih dejstava.

Nemojte pokušavati da lečite simptome drugim lekovima.

Povremena neželjena dejstva (mogu da se jave kod najviše 1 na 100 pacijenata koji uzimaju lek)

• privremeno i reverzibilno neinfektivno zapaljenje zaštitnih membrana koje okružuju mozak i kičmenu moždinu (aseptični meningitis);
• hronične bolesti povezane sa nakupljanjem zapaljenskih ćelija u različitim organima i tkivima, najčešće plućima (sarkoidoza);
• kiselina u krvi kao posledica šećerne bolesti (dijabetesna ketoacidoza);
• smanjena funkcija paraštitaste žlezde;
• povećana kiselost krvi;
• privremeno zapaljenje nerava koje uzrokuje bol, slabost i paralizu ekstremiteta (Guillain-Barré-ov sindrom); oštećenje nerava koje uzrokuje utrnulost i slabost (polineuropatija); zapaljenje nerava; pad stopala (paraliza peronealnog nerva); zapaljenje nerava koje nastaje zato što organizam napada sam sebe, uzrokujući utrnulost, slabost, trnnjenje ili peckanje (autoimunska neuropatija); slabost mišića i umor bez atrofije (miastenija gravis);
• zapaljenje mozga;
• promene srčanog ritma ili brzine otkucaja srca, nepravilan ili neuobičajen rad srca, zapaljenje srčanog mišića, usporen rad srca;
• perforacija creva, zapaljenje dvanaestopalačnog creva;
• bolest kože koje uzrokuje zadebljale i crvene mrlje na koži, često prekrivene srebrnastim ljuskicama (psorijaza), teška stanja kože sa crvenim tačkama, često sa svrabom, slično osipu kod boginja, koji se prvo pojavljuje na ekstremitetima i ponekad na licu i ostatku tela (multiformni eritem);
• težak oblik ljuštenja kože, moguće sa smrtnim ishodom (Stevens-Johnson-ov sindrom);
• hronična bolest zglobova (spondiloartropatija), bolest kod koje imunski sistem napada žlezde koje su odgovorne za lučenje tečnosti za vlaženje tela, poput suza ili pljuvačke (Sjögren-ov sindrom), bol u mišićima, osetljivost mišića na dodir ili mišićna slabost koja nije uzrokovana vežbanjem (miopatija), zapaljenje mišića (miozitis), ukočenost mišića i zglobova, grčenje mišića (rabdomioliza), zapaljenje mišića praćeno bolom ili ukočenošću (reumatska polimijalgija);
• zapaljenje bubrega
• zapaljenje bešike, znaci i simptomi mogu uključivati učestalo i/ ili bolno mokrenje, nagon za mokrenjem, krv u urinu, bol ili pritisak u donjem delu stomaka

 Odmah obavestite svog lekara ako Vam se pojave bilo koje od ovih neželjenih dejstava.

Nemojte pokušavati da lečite simptome drugim lekovima.

Retka neželjena dejstva (mogu se javiti kod najviše 1 na 1000 pacijenata koji uzimaju lek)

• težak oblik ljuštenja kože sa mogućim smrtnim ishodom (toksična epidermalna nekroliza);
• gubitak membrane na zadnjem delu oka (serozno odlepljenje mrežnjače);
• bol, utrnulost, trnci ili slabost u rukama ili nogama; tegobe s mokraćnom bešikom ili crevima, uključujući češću potrebu za mokrenjem, inkontinenciju (nevoljno oticanje) mokraće, otežano

mokrenje i otežano pražnjenje creva (mijelitis).

 Odmah obavestite svog lekara ako Vam se jave bilo koje od ovih neželjenih dejstava.

Nemojte pokušavati da lečite simptome drugim lekovima.

Ostala neželjena dejstva koja su prijavljena (nepoznata učestalost) kada je ipilimumab primenjivan u kombinovanoj terapiji uključuju:

• odbacivanje presađenog organa;
• skup metaboličkih komplikacija koje se javljaju nakon terapije kancera, i koje odlikuju velike koncentracije kalijuma i fosfata u krvi i male koncentracije kalcijuma u krvi (sindrom lize tumora);
• zapaljenje (najverovatnije autoimunskog porekla ) koje zahvata oči, kožu i membrane u ušima, ovojnice mozga i kičmene moždine (Vogt-Koyanagi-Harada sindrom);
• zapaljenje srčane ovojnice i nakupljanje tečnosti oko srca (poremećaji perikarda);
• stanje u kome imunski sistem proizvodi previše histiocita i limfocita (ćelija koje učestvuju u borbi protiv infekcija), što može izazvati različite simptome (hemofagocitna limfohistiocitoza). Simptomi mogu uključivati povećanu jetru i/ili slezinu, osip na koži, povećanje limfnih čvorova, probleme sa disanjem, lako stvaranje modrica, poremećaj rada bubrega i srčane probleme.

Promene u rezultatima laboratorijskih analiza

Lek Yervoy u kombinovanoj terapiji može prouzrokovati promene u rezultatima analiza koje sprovodi Vaš lekar. One uključuju:

• odstupanja u rezultatima testova funkcije jetre (povećane vrednosti enzima jetre aspartat aminotransferaze, alanin aminotransferaze, gama-glutamiltransferaze ili alkalne fosfataze u vašoj krvi, povećane vrednosti bilirubina, kao otpadnog proizvoda u krvi);
• odstupanja u rezultatima testova funkcije bubrega (povećane količine kreatinina u krvi);
• povećane vrednosti enzima koji razgrađuje masnoće i enzima koji razgrađuju skrob;
• povećanu ili smanjenu količinu kalcijuma ili kalijuma;
• povećane ili snižene koncentracije magnezijuma ili natrijuma u krvi;
• povećane vrednosti hormona koji stimulišu štitastu žlezdu.

Prijavljivanje neželjenih reakcija

Ukoliko Vam se ispolji bilo koja neželjena reakcija, potrebno je da o tome obavestite lekara ili farmaceuta ili medicinsku sestru. Ovo uključuje i svaku moguću neželjenu reakciju koja nije navedena u ovom uputstvu. Prijavljivanjem neželjenih reakcija možete da pomognete u proceni bezbednosti ovog leka. Sumnju na neželjene reakcije možete da prijavite Agenciji za lekove i medicinska sredstva Srbije (ALIMS):

Agencija za lekove i medicinska sredstva Srbije Nacionalni centar za farmakovigilancu Vojvode Stepe 458, 11221 Beograd

Republika Srbija

vebsajt: www.alims.gov.rs

i-mejl: nezeljene.reakcije@alims.gov.rs.

Čuvati lek van vidokruga i domašaja dece.

Ne smete koristiti lek Yervoy posle isteka roka upotrebe naznačenog na kutiji i nalepnici na bočici nakon „Važi do:“. Datum isteka roka upotrebe se odnosi na poslednji dan navedenog meseca.

Čuvati u frižideru (na temperaturi od 2 °C do 8 °C). Ne zamrzavati.

Čuvati u originalnom pakovanju radi zaštite od svetlosti.

Preostala neupotrebljena količina rastvora za infuziju ne sme se čuvati za ponovnu upotrebu. Neupotrebljivi lekovi ili otpadni materijal odlažu se u skladu sa važećim propisima.

Neupotrebljivi lekovi se ne smeju bacati u kanalizaciju ili zajedno sa komunalnim otpadom. Ove mere će pomoći u zaštiti životne sredine.

Aktivna supstanca je ipilimumab.

1 mL koncentrata za rastvor za infuziju sadrži 5 mg ipilimumaba. Jedna bočica sa 10 mL koncentrata sadrži 50 mg ipilimumaba.

Pomoćne supstance su: trometamin-hidrohlorid (2-amino-2-hidroksimetil-1,3-propandiol hidrohlorid), natrijum-hlorid, manitol (E421), dietilentriaminopentasirćetna kiselina (DTPA), polisorbat 80, natrijum-hidroksid (za podešavanje pH) , hlorovodonična-kiselina (za podešavanje pH), voda za injekcije.

Kako izgleda lek Yervoy i sadržaj pakovanja

Koncentrat za rastvor za infuziju

Bistra do blago opalescentna, bezbojna do bledožuta tečnost. Nekoliko sitnih čestica može biti prisutno.

Koncentrat ima pH 7,0 i osmolalnost od 260 do 300 mOsm/kg.

Unutrašnje pakovanje leka je bočica od stakla tipa I sa sivim butil gumenim čepom obloženim fluoropolimernim filmom i svetloplavim flip-off aluminijumskim zatvaračem.

Jedna bočica sa 10 mL koncentrata sadrži 50 mg ipilimumaba.

Spoljašnje pakovanje leka je složiva kartonska kutija u kojoj se nalazi 1 bočica sa a 10 mL koncentrata (1 x 50 mg/10 mL) i Uputstvo za lek.

Nosilac dozvole i proizvođač Nosilac dozvole

AMICUS SRB D.O.O.

Milorada Jovanovića 9 Beograd

Proizvođači

SWORDS LABORATORIES UNLIMITED COMPANY T/A BRISTOL-MYERS SQUIBB CRUISERATH BIOLOGICS

Cruiserath Road, Mulhuddart Dublin, Irska

CATALENT ANAGNI S.R.L.

Localita Fontana del Ceraso SNC Strada Provinciale 12 Casilina, N. 41 Anagni (FR), Italija

Napomena:

Štampano Uputstvo za lek u konkretnom pakovanju leka mora jasno da označi onog proizvođača koji je odgovoran za puštanje upravo te serije leka o kojoj se radi ili da navede samo tog proizvođača, a ostale da izostavi.

Ovo uputstvo je poslednji put odobreno:

Oktobar, 2022.

Režim izdavanja leka:

Lek se može upotrebljavati samo u stacionarnoj zdravstvenoj ustanovi.

Broj i datum dozvole:

515-01-03802-21-001 od 04.10.2022.

SLEDEĆE INFORMACIJE NAMENJENE SU ISKLJUČIVO ZDRAVSTVENIM STRUČNJACIMA:

Lek treba da pripremi obučen zdravstveni radnik u skladu sa pravilima dobre prakse, naročito u pogledu aseptičnih uslova.

Izračunavanje doze:

Monoterapija ipilimumabom ili primena ipilimumaba u kombinaciji sa nivolumabom:

Propisana doza za pacijenta izražena je u mg/kg. Na osnovu ove propisane doze, izračunajte ukupnu dozu koju treba primeniti pacijentu. Možda će biti potrebno više bočica leka Yervoy, koncentrata rastvor za infuziju za primenu ukupne doze pacijentu.

• Jedna bočica sa 10 mL koncentrata sadrži 50 mg ipilimumaba
• Ukupna doza ipilimumaba u mg = telesna masa pacijenta u kg × propisana doza u mg/kg
• Zapremina koncentrata leka Yervoy za pripremu doze (mL) = ukupna doza u mg, podeljena sa 5 (jačina koncentrata leka Yervoy je 5 mg/mL)

Priprema infuzije:

Prilikom pripreme infuzije potrebno je obezbediti aseptične uslove za pripremu rastvora za infuziju.

Lek Yervoy se može koristiti za intravensku primenu:

• bez razblaživanja, nakon prenosa u bocu za infuziju uz pomoć odgovarajućeg sterilnog šprica; ili
• nakon razblaživanja originalne zapremine koncentrata do 5 puta (do 4 dela razblaživača na 1 deo koncentrata). Konačna koncentracija treba da bude u rasponu od 1 do 4 mg/mL.

Lek Yervoy, koncentrat za rastvor za infuziju se može razblažiti:

• 0,9% rastvorom natrijum-hlorida za infuziju (9 mg/mL); ili
• 5% rastvorom glukoze za infuziju (50 mg/mL)
• KORAK
• Ostavite odgovarajući broj bočica leka Yervoy da odstoji na sobnoj temperaturi približno 5 minuta.
• Proverite da li lek Yervoy, koncentrat za rastvor za infuziju sadrži čvrste čestice i da li je promenio boju. Lek Yervoy koncentrat je bistra do blago opalescentna, bezbojna do bledožuta tečnost u kojoj može biti prisutno nekoliko sitnih čestica. Nemojte ga koristiti ako sadrži neuobičajenu količinu čestica i ako je promenio boju.
• Izvucite potrebnu zapreminu, koncentrata za rastvor za infuziju leka Yervoy pomoću odgovarajućeg sterilnog šprica.
• KORAK
• Koncentrat prebacite u sterilnu, praznu staklenu bocu ili kesu za intravensku primenu (PVC ili ne-PVC).
• Ako je primenljivo, razblažite ga sa odgovarajućom zapreminom 0,9% rastvora natrijum- hlorida za infuziju (9 mg/mL) ili 5% rastvora glukoze za infuziju (50 mg/mL). Da bi se olakšala priprema, koncentrat za rastvor za infuziju se može direktno prebaciti u kesu koja sadrži odgovarajuću zapreminu 0,9% (9 mg/mL) rastvora natrijum-hlorida za infuziju ili 5% (50 mg/mL) rastvora glukoze za infuziju. Lagano promešajte infuziju okretanjem kese u rukama.

Primena:

Lek Yervoy ne sme da se primenjuje kao intravenska injekcija ili bolus injekcija. Infuziju leka Yervoy treba primeniti intravenski tokom perioda od 30 minuta.

Lek Yervoy ne treba primenjivati infuzijom istovremeno sa drugim lekovima kroz istu vensku liniju. Za infuziju upotrebite poseban infuzioni sistem.

Upotrebite infuzioni set i ugrađeni, sterilni, nepirogeni filter male sposobnosti vezivanja proteina (veličine pora od 0,2 mikrometra do 1,2 mikrometra).

Infuzija Yervoy kompatibilna je sa:

• PVC infuzionim setovima
• Linijskim ugrađenim filterima od polietarsulfona (veličina pora od 0,2 mikrometra do 1,2 mikrometra) i najlona (veličine pora 0,2 mikrometra).

Po završetku primene infuzije isperite liniju 0,9% (9 mg/mL) rastvorom natrijum-hlorida za infuziju ili 5% (50 mg/mL) rastvorom glukoze za infuziju.

Uslovi čuvanja i rok upotrebe:

Neotvorena bočica:

Čuvati u frižideru (na temperaturi od 2 °C do 8 °C). Ne zamrzavati.

Čuvati u originalnom pakovanju radi zaštite od svetlosti.

Na smete koristiti lek Yervoy posle isteka roka upotrebe naznačenog na kutiji i nalepnici na bočici nakon „Važi do:“. Datum isteka roka upotrebe odnosi se na poslednji dan navedenog meseca.

Nakon otvaranja

Sa mikrobiološke tačke gledišta, lek se nakon otvaranja mora odmah primeniti infuzijom ili razblažiti i primeniti infuzijom. Dokazana je hemijska i fizička stabilnost nerazblaženog ili razblaženog koncentrata (između 1 i 4 mg/mL) u toku 24 sata na sobnoj temperaturi (od 20 °C

do 25°C) ili u frižideru(na temperaturi od 2 °C do 8 °C). Ukoliko se ne primeni odmah, rastvor za infuziju (nerazblažen ili razblažen) mora se primeniti u roku od 24 sata ukoliko se čuva ili u frižideru (na temperaturi od 2 °C do 8 °C) ili na sobnoj temperaturi (od 20 °C do 25 °C). Za drugačije trajanje i uslove čuvanja odgovoran je korisnik.

Odlaganje:

Neupotrebljeni rastvor za infuziju ne sme se čuvati za ponovnu upotrebu. Svu neiskorišćenu količinu leka ili otpadnog materijala nakon njegove upotrebe treba ukloniti u skladu sa važećim propisima.