ZEPATIER® 50mg+100mg film tableta

Lek ZEPATIER je indikovan za lečenje hroničnog hepatitisa C (engl. chronic hepatitis C, CHC) kod odraslih i pedijatrijskih pacijenata uzrasta od 12 godina i starijih, telesne mase najmanje 30 kg (videti odeljke 4.2, 4.4 i 5.1).

Za aktivnost protiv specifičnih genotipova virusa hepatitisa C (HCV), videti odeljke 4.4 i 5.1.

Terapiju lekom ZEPATIER treba da započne i prati lekar koji ima iskustva u lečenju pacijenata sa hroničnim hepatitisom C (CHC).

Doziranje

Preporučena doza je jedna tableta jednom dnevno.

Preporučeni režimi i trajanje terapije su prikazani u Tabeli 1 u nastavku (videti odeljke 4.4 i 5.1):

Tabela 1: Preporučena terapija lekom ZEPATIER za lečenje hronične infekcije virusom hepatitisa C kod pacijenata sa kompenzovanom cirozom ili bez nje (samo Child-Pugh klasa A)

AU kliničkim ispitivanjima kod odraslih, doza ribavirina se određivala prema telesnoj masi (< 66 kg = 800 mg/dan, 66 kg do 80 kg = 1000 mg/dan, 81 kg do 105 kg = 1200 mg/dan, > 105 kg = 1400 mg/dan), a primenjivala se podeljena u dve doze, zajedno sa hranom.

Za specifična uputstva za doziranje ribavirina, uključujući prilagođavanje doze, videti Sažetak karakteristika leka za ribavirin.

Pacijente treba uputiti da ako se povraćanje javi tokom 4 sata od primene doze, mogu uzeti dodatnu tabletu do 8 sati pre sledeće doze. Ako se povraćanje javi više od 4 sata od primene doze, nije potrebna dodatna doza.

Ako pacijent propusti da uzme dozu leka ZEPATIER tokom 16 sati od vremena kada obično uzima lek ZEPATIER, pacijenta treba savetovati da uzme lek ZEPATIER što je pre moguće i zatim uzme sledeću dozu leka ZEPATIER u uobičajeno vreme. Ako je od vremena kada se lek ZEPATIER obično uzima prošlo više od 16 sati, pacijentu treba reći da NE SME da uzme propuštenu dozu i da sledeću dozu uzme prema uobičajenom rasporedu. Pacijente treba upozoriti da ne smeju da uzimaju dvostruku dozu.

Starije osobe

Nije potrebno prilagođavanje doze leka ZEPATIER kod starijih pacijenata (videti odeljke 4.4 i 5.2).

Oštećenje funkcije bubrega i završni stadijum bolesti bubrega (engl. end stage renal disease, ESRD) Nije potrebno prilagođavanje doze leka ZEPATIER kod pacijenata sa blagim, umerenim ili teškim oštećenjem funkcije bubrega (uključujući pacijente na hemodijalizi ili peritonealnoj dijalizi) (videti odeljak 5.2).

Oštećenje funkcije jetre

Nije potrebno prilagođavanje doze leka ZEPATIER kod pacijenata sa blagim oštećenjem funkcije jetre (Child-Pugh klasa A). Lek ZEPATIER je kontraindikovan kod pacijenata sa umerenim ili teškim oštećenjem funkcije jetre (Child-Pugh klase B ili C) (videti odeljke 4.3 i 5.2).

Bezbednost i efikasnost leka ZEPATIER nisu ustanovljeni kod pacijenata koji su imali transplantaciju jetre.

Pedijatrijska populacija

Nije potrebno prilagođavati dozu leka ZEPATIER kod pedijatrijskih pacijenata uzrasta od 12 godina i starijih telesne mase najmanje 30 kg (videti odeljke 5.1 i 5.2).

Bezbednost i efikasnost leka ZEPATIER kod dece mlađe od 12 godina nisu ustanovljeni. Način primene

Za oralnu upotrebu.

Film tablete treba progutati cele, a mogu se uzeti sa hranom ili bez hrane (videti odeljak 5.2).

Preosetljivost na aktivne supstance ili na bilo koju od pomoćnih supstanci navedenih u odeljku 6.1.

Pacijenti sa umerenim ili teškim oštećenjem funkcije jetre (Child-Pugh klase B ili C) (videte odeljke 4.2 i 5.2).

Istovremena primena sa inhibitorima polipeptidnog prenosnika organskih anjona 1B (engl. organic anion transporting polypeptide 1B, OATP1B), poput rifampicina, atazanavira, darunavira, lopinavira, sakvinavira, tipranavira, kobicistata ili ciklosporina (videti odeljke 4.4 i 4.5).

Istovremena primena sa induktorima citohroma P450 3A (CYP3A) ili P-glikoproteina (P-gp), poput efavirenza, fenitoina, karbamazepina, bosentana, etravirina, modafinila ili kantariona (Hypericum perforatum) (videti odeljke 4.4 i 4.5).

Povećane vrednosti ALT-a

Nivo kasnih povećanja vrednosti ALT-a tokom terapije direktno je povezan sa izloženošću grazopreviru u plazmi. Tokom kliničkih ispitivanja leka ZEPATIER sa ribavirinom ili bez njega, kod <1% ispitanika zabeležena su povećanja vrednosti ALT-a iznad normalnih vrednosti do više od 5 puta iznad gornje granice normale (GGN) (videti odeljak 4.8). Veći nivoi kasnih povećanja vrednosti ALT-a zabeleženi su kod žena (2% [11/652], Azijata (2% [4/165] i ispitanika uzrasta od ≥ 65 godina (2% [3/187]) (videti odeljke 4.8 i 5.2). Ta kasna povećanja ALT-a su obično nastupila u 8. nedelji terapije ili nakon 8. nedelje terapije.

Potrebno je uraditi laboratorijske analize funkcije jetre pre početka terapije, u 8. nedelji terapije, i u skladu sa kliničkom potrebom. Kod pacijenata koji primaju terapiju tokom 16 nedelja potrebno je uraditi i dodatne laboratorijske analize funkcije jetre u 12. nedelji terapije.

• Pacijente treba uputiti da se bez odlaganja obrate svom zdravstvenom radniku ako primete zamor, slabost, gubitak apetita, mučninu i povraćanje, žuticu ili promenu boje fecesa.
• Treba razmotriti prekid terapije lekom ZEPATIER ako se potvrdi da su vrednosti ALT-a veće od 10 puta iznad GGN-a.
• Terapiju lekom ZEPATIER treba prekinuti ako se uz povećane vrednosti ALT-a pojave i znakovi ili simptomi zapaljenja jetre ili porast vrednosti konjugovanog bilirubina, alkalne fosfataze ili internacionalnog normalizovanog odnosa (engl. international normalised ratio, INR).

Aktivnost protiv pojedinih genotipova

Efikasnost leka ZEPATIER nije dokazana kod pacijenata sa HCV-om genotipa 2, 3, 5 i 6. Ne preporučuje se primena leka ZEPATIER kod pacijenata zaraženih tim genotipovima.

Ponovljena terapija

Nije dokazana efikasnost leka ZEPATIER kod pacijenata prethodno izloženih leku ZEPATIER ili lekovima iz istih klasa lekova kojima pripada lek ZEPATIER (inhibitori NS5A ili inhibitori NS3/4A, osim telaprevira, simeprevira, boceprevira) (videti odeljak 5.1).

Interakcije sa lekovima

Istovremena primena leka ZEPATIER i inhibitora OATP1B je kontraindikovana jer može značajno da poveća koncentracije grazoprevira u plazmi.

Istovremena primena leka ZEPATIER i induktora CYP3A ili P-gp-a je kontraindikovana jer može značajno smanjiti koncentracije elbasvira i grazoprevira u plazmi i oslabiti terapijsko dejstvo leka ZEPATIER (videti odeljke 4.3, 4.5 i 5.2).

Istovremena primena leka ZEPATIER i snažnih inhibitora CYP3A povećava koncentracije elbasvira i grazoprevira i zbog toga se ne preporučuje (videti odeljak 4.5).

Istovremena infekcija HCV-om i HBV-om (virusom hepatitisa B)

Tokom ili nakon lečenja antiviroticima sa direktnim delovanjem, zabeleženi su slučajevi reaktivacije virusa hepatitisa B (HBV), neki od njih sa smrtnim ishodom. HBV skrining treba sprovesti kod svih pacijenata pre početka terapije. Pacijenti istovremeno zaraženi HBV-om/HCV-om izloženi su riziku od reaktivacije HBV-a, pa ih treba pratiti i lečiti u skladu sa važećim kliničkim smernicama.

Primena kod pacijenata sa dijabetesom

Nakon uvođenja terapije HCV infekcije lekovima sa direktnim delovanjem na viruse (DAA), pacijenti sa dijabetesom mogu da imaju bolju kontrolu glukoze u krvi, što može da dovede do simptomatske hipoglikemije. Koncentracije glukoze kod pacijenata sa dijabetesom koji započinju terapiju lekovima sa direktnim delovanjem na viruse trebalo bi pažljivo posmatrati, posebno tokom prva tri meseca, i prema potrebi prilagoditi lek za dijabetes. Lekar koji je zadužen za praćenje dijabetesa kod pacijenta mora biti obavešten o uvođenju terapije lekovima sa direktnim delovanjem na viruse.

Pedijatrijska populacija

Primena leka ZEPATIER nije indikovana kod dece mlađe od 12 godina. Pomoćne supstance

Lek ZEPATIER sadrži laktozu, monohidrat. Pacijenti sa retkim naslednim oboljenjem intolerancije na galaktozu, nedostatkom ukupne laktaze ili glukozno-galaktoznom malapsorpcijom, ne smeju koristiti ovaj lek.

Lek ZEPATIER sadrži 69,85 mg natrijuma po tableti, što odgovara 3,5% maksimalnog dnevnog unosa od 2 g natrijuma prema preporukama SZO za odraslu osobu.

Mogućnost uticaja drugih lekova na lek ZEPATIER

Grazoprevir je supstrat transportera lekova OATP1B. Istovremena primena leka ZEPATIER sa lekovima koji inhibiraju transportere OATP1B je kontraindikovana jer može dovesti do značajnog povećanja koncentracije grazoprevira u plazmi (videti odeljke 4.3 i 4.4).

Elbasvir i grazoprevir su supstrati za CYP3A i P-gp. Istovremena primena induktora CYP3A ili P-gp-a sa lekom ZEPATIER je kontraindikovana jer bi mogla smanjiti koncentracije elbasvira i grazoprevira u plazmi, što bi moglo smanjiti terapijsko dejstvo leka ZEPATIER (videti odeljke 4.3 i 4.4).

Istovremena primena leka ZEPATIER sa snažnim inhibitorima CYP3A povećava koncentracije elbasvira i grazoprevira u plazmi i zbog toga se ne preporučuje (videti Tabelu 2 i odeljak 4.4).

Očekuje se da će istovremena primena leka ZEPATIER sa inhibitorima P-gp-a minimalno uticati na koncentracije leka ZEPATIER u plazmi.

Ne može se isključiti mogućnost da je grazoprevir supstrat za protein koji uzrokuje rezistenciju raka dojke na terapiju (engl. breast cancer resistance protein, BCRP).

Mogućnost uticaja leka ZEPATIER na druge lekove

Elbasvir i grazoprevir su inhibitori transportera lekova BCRP-a u crevima ljudi i mogu povećati koncentracije istovremeno primenjenih supstrata BCRP-a u plazmi. Elbasvir ne inhibira CYP3A in vitro, a grazoprevir je slab inhibitor CYP3A kod ljudi. Istovremena primena sa grazoprevirom nije klinički značajno povećala izloženost supstratima CYP3A. Zbog toga nije potrebno prilagođavati dozu supstrata CYP3A pri njihovoj istovremenoj primeni sa lekom ZEPATIER.

Elbasvir uzrokuje minimalnu inhibiciju P-gp-a u crevima ljudi i ne prouzrokuje klinički značajno povećanje koncentracija digoksina (supstrata P-gp-a), ali povećava PIK u plazmi za 11%. Prema podacima in vitro, grazoprevir nije inhibitor P-gp-a. Elbasvir i grazoprevir nisu inhibitori OATP1B kod ljudi. Prema podacima in vitro, ne očekuju se klinički značajne interakcije sa lekom ZEPATIER kao inhibitorom drugih CYP enzima, UGT1A1, esteraza (CES1, CES2 i CatA), OAT1, OAT3 i OCT2. Prema podacima in vitro ne može se isključiti mogućnost da grazoprevir inhibira BSEP (pumpa za izbacivanje žučnih soli, engl. bile salt export pump, BSEP). Prema podacima in vitro, nije verovatno da će primena višestrukih doza elbasvira ili grazoprevira indukovati metabolizam lekova koji se metabolišu putem izoformi CYP enzima.

Pacijenti na terapiji antagonistima vitamina K

Kako se tokom terapije lekom ZEPATIER može promeniti fukcija jetre, preporučuje se pažljivo praćenje vrednosti INR.

Uticaj terapije direktno delujućim antiviroticima na lekove koji se metabolišu putem jetre

Slaba inhibicija CYP3A grazoprevirom može da poveća nivoe CYP3A supstrata. Dodatno, koncentracije lekova u plazmi koji su supstrati CYP3A mogu biti snižene poboljšanjem funkcije jetre nastalog tokom terapije direktno delujućim antiviroticima, a koja je povezana sa klirensom HCV-a. Zbog toga, tokom terapije možda će biti potrebno pažljivo praćenje i eventualno prilagođavanje doze supstrata CYP3A sa uskim terapijskim indeksom (npr. inhibitora kalcineurina), s obzirom na to da se koncentracije leka mogu promeniti (videti Tabelu 2).

Interakcije između leka ZEPATIER i drugih lekova

U Tabeli 2 prikazana je lista ustanovljenih ili potencijalnih interakcija između lekova. Strelica usmerena prema gore ("↑") ili dole ("↓") predstavlja promenu izloženosti koja zahteva praćenje ili prilagođavanje doze tog leka ili znači da se istovremena primena ne preporučuje ili je kontraindikovana. Vodoravna strelica "↔" znači da nije došlo do klinički značajne promene izloženosti.

Opisane interakcije između lekova baziraju se na rezultatima iz ispitivanja sprovedenih ili sa lekom ZEPATIER ili sa elbasvirom (EBR) i grazoprevirom (GZR) kao pojedinačnim lekovima ili predstavljaju predviđene interakcije između lekova koje bi mogle nastupiti kod primene elbasvira ili grazoprevira. Tabela ne uključuje sve interakcije.

Tabela 2: Interakcije i preporuke za doziranje kod primene sa drugim lekovima

Pedijatrijska populacija

Ispitivanja interakcija sprovedena su samo kod odraslih.

Ako se lek ZEPATIER primenjuje istovremeno sa ribavirinom, informacije koje se odnose na kontracepciju, testiranje na trudnoću, trudnoću, dojenje i plodnost kod primene ribavirina važe i za ovaj kombovani režim lečenja (za dodatne informacije pročitajte Sažetak karakteristika leka koji se istovremeno primenjuje).

Žene u reproduktivnom periodu/kontracepcija kod muškaraca i žena

Kada se lek ZEPATIER koristi u kombinaciji sa ribavirinom, žene u reproduktivnom periodu ili njihovi partneri muškog pola moraju da koriste efektivan oblik kontracepcije tokom terapije i još neko vreme nakon završetka terapije.

Trudnoća

Nisu sprovedena odgovarajuća i dobro kontrolisana ispitivanja leka ZEPATIER kod trudnica. Studije na životinjama ne ukazuju na štetna dejstva u pogledu reproduktivne toksičnosti. Budući da se iz ispitivanja reprodukcije na životinjama ne može uvek predvideti odgovor kod ljudi, lek ZEPATIER se tokom trudnoće može primenjivati samo ako moguća korist za majku opravdava mogući rizik za plod.

Dojenje

Nije poznato da li se elbasvir ili grazoprevir i njihovi metaboliti izlučuju u majčino mleko. Raspoloživi farmakokinetički podaci dobijeni ispitivanjima na životinjama pokazuju da se elbasvir i grazoprevir izlučuju u mleko. Odluka o tome da li da se prekine dojenje ili da se prekine/odloži terapija lekom ZEPATIER mora se doneti uzimajući u obzir korist od dojenja za dete i korist od terapije za majku.

Plodnost

Nema dostupnih podataka o dejstvu elbasvira i grazoprevira na plodnost kod ljudi. Ispitivanja na životinjama ne ukazuju na štetna dejstva elbasvira ili grazoprevira na plodnost pri većoj izloženosti elbasviru i grazopreviru od one koja se postiže kod ljudi nakon primene preporučene kliničke doze (videti odeljak 5.3).

Malo je verovatno da će lek ZEPATIER (primenjen samostalno ili u kombinaciji sa ribavirinom) imati uticaj na sposobnost upravljanja vozilima i rukovanja mašinama. Pacijente treba upozoriti da je tokom terapije lekom ZEPATIER prijavljen zamor (videti odeljak 4.8).

Sažetak bezbednosnog profila

Bezbednost leka ZEPATIER procenjivana je na osnovu 3 placebo kontrolisana ispitivanja i 7 nekontrolisanih kliničkih ispitivanja faze 2 i 3 sprovedenih kod približno 2000 ispitanika sa hroničnom infekcijom virusom hepatitisa C i kompenzovanom bolešću jetre (sa cirozom ili bez nje).

U kliničkim ispitivanjima, najčešće prijavljivane neželjene reakcije (više od 10%) su bile zamor i glavobolja. Manje od 1% ispitanika na terapiji lekom ZEPATIER u kombinaciji sa ribavirinom ili bez njega imalo je ozbiljne neželjene reakcije (bol u abdomenu, tranzitorni ishemijski atak i anemija). Manje od 1% ispitanika na terapiji lekom ZEPATIER u kombinaciji sa ribavirinom ili bez njega trajno je prekinulo terapiju zbog neželjenih reakcija. Učestalost ozbiljnih neželjenih reakcija i prekida terapije zbog neželjenih reakcija kod ispitanika sa kompenzovanom cirozom bila je uporediva sa onom opaženom kod ispitanika bez ciroze.

Kada se elbasvir/grazoprevir ispitivao u kombinaciji sa ribavirinom, najčešće neželjene reakcije kod primene kombinovane terapije elbasvirom/grazoprevirom + ribavirinom bile su u skladu sa poznatim bezbednosnim profilom ribavirina.

Tabelarni prikaz neželjenih reakcija

Sledeće neželjene reakcije su identifikovane kod pacijenata koji su uzimali lek ZEPATIER bez ribavirina tokom 12 nedelja. Neželjene reakcije su klasifikovane u nastavku prema klasifikaciji sistema organa i učestalosti. Učestalost se definiše kao: veoma česta (≥ 1/10), česta (≥ 1/100 do < 1/10), povremena (≥ 1/1000 do < 1/100), retka (≥ 1/10000 do <1/1000) ili veoma retka (< 1/10000).

Tabela 3: Neželjene reakcije identifikovane kod primene leka ZEPATIER*

*Na osnovu integrisanih podataka prikupljenih kod pacijenata na terapiji lekom ZEPATIER bez ribavirina tokom 12 nedelja

Opis odabranih neželjenih reakcija

Odstupanja u nalazima laboratorijskih analiza

Promene u odabranim laboratorijskim vrednostima prikazane su u Tabeli 4.

Tabela 4: Odabrana odstupanja u laboratorijskim vrednostima koja su se pojavila tokom terapije

*Na osnovu integrisanih podataka prikupljenih od pacijenata na terapiji lekom ZEPATIER bez ribavirina tokom 12 nedelja.

†

GGN: gornja granica normale prema laboratorijskim testovima.

Kasna povećanja vrednosti ALT-a u serumu

Tokom kliničkih ispitivanja leka ZEPATIER sa ribavirinom ili bez njega, nezavisno od dužine terapije, kod

< 1% (13/1690) ispitanika vrednosti ALT-a porasle su iznad normalnih vrednosti do više od 5 puta iznad GGN-a, obično u 8. nedelji terapije ili nakon nje (srednja vrednost vremena nastupa: 10 nedelja; raspon: 6– 12 nedelja). Ta kasna povećanja vrednosti ALT-a obično su bila asimptomatska. Većina kasnih povećanja vrednosti ALT-a se povukla sa nastavkom terapije lekom ZEPATIER ili nakon završetka terapije (videti odeljak 4.4). Učestalost kasnih povećanja vrednosti ALT-a bila je veća među ispitanicima sa većom koncentracijom grazoprevira u plazmi (videti odeljke 4.4, 4.5 i 5.2). Trajanje terapije nije uticalo na učestalost kasnog povećanja vrednosti ALT-a. Ciroza nije bila faktor rizika za kasno povećanje vrednosti ALT-a. Kod manje od 1% ispitanika na terapiji lekom ZEPATIER sa ribavirinom ili bez njega došlo je do povećanja vrednosti ALT-a > 2,5–5 puta iznad GGN-a tokom terapije; nijedan ispitanik nije prekinuo terapiju zbog tih povećanja vrednosti ALT-a.

Pedijatrijska populacija

Procena bezbednosti leka ZEPATIER kod pedijatrijskih pacijenata uzrasta od 12 godina i starijih zasnovana je na podacima iz faze 2b, otvorenog kliničkog ispitivanja koje je uključilo 22 pacijenta koji su lečeni lekom ZEPATIER tokom 12 nedelja. Uočene neželjene reakcije bile su u skladu sa onima uočenim u kliničkim ispitivanjima leka ZEPATIER kod odraslih.

Prijavljivanje neželjenih reakcija

Prijavljivanje sumnji na neželjene reakcije posle dobijanja dozvole za lek je važno. Time se omogućava kontinuirano praćenje odnosa koristi i rizika leka. Zdravstveni radnici treba da prijave svaku sumnju na neželjene reakcije na ovaj lek Agenciji za lekove i medicinska sredstva Srbije (ALIMS):

Agencija za lekove i medicinska sredstva Srbije Nacionalni centar za farmakovigilancu Vojvode Stepe 458, 11221 Beograd

Republika Srbija

fax: +381 11 39 51 131

website: www.alims.gov.rs

e-mail: nezeljene.reakcije@alims.gov.rs

Iskustvo sa predoziranjem lekom ZEPATIER kod ljudi je ograničeno. Najveća doza elbasvira bila je 200 mg jednom dnevno tokom 10 dana i pojedinačna doza od 800 mg. Najveća doza grazoprevira bila je 1000 mg jednom dnevno tokom 10 dana i pojedinačna doza od 1600 mg. U tim ispitivanjima na zdravim dobrovoljcima, učestalost i težina neželjenih reakcija bile su slične onima prijavljenim u grupama koje su primale placebo.

U slučaju predoziranja, preporučuje se praćenje pacijenta zbog moguće pojave znakova ili simptoma neželjenih reakcija i uvođenje odgovarajuće simptomatske terapije.

Elbasvir i grazoprevir se ne mogu ukloniti hemodijalizom. Ne očekuje se da će se elbasvir i grazoprevir ukloniti peritonealnom dijalizom.

Farmakoterapijska grupa: Antivirusni lekovi za sistemsku primenu; antivirusni lekovi za terapiju HCV infekcija.

ATC šifra: J05AP54 Mehanizam dejstva

Lek ZEPATIER je kombinacija dva direktno delujuća antivirusna leka sa različitim mehanizmima dejstva i profilima rezistencije koji se međusobno ne preklapaju, što omogućuje ciljano delovanje na HCV u više različitih stadijuma životnog ciklusa virusa.

Elbasvir je inhibitor HCV NS5A, koji je neophodan za replikaciju virusnog RNK i stvaranje viriona.

Grazoprevir je inhibitor proteaze NS3/4A HCV-a, koja je potrebna za proteolitičko cepanje poliproteina koji kodira HCV (u zrele oblike proteina NS3, NS4A, NS4B, NS5A i NS5B) i neophodna za virusnu replikaciju. U biohemijskom testu, grazoprevir je inhibirao proteolitičku aktivnost rekombinantnih enzima proteaze NS3/4A HCV-a genotipa 1a, 1b, 3 i 4a, uz vrednosti IC50 u rasponu od 4 do 690 pM.

Antivirusna aktivnost

Vrednosti EC50 elbasvira i grazoprevira protiv replikona pune dužine ili himernih replikona koji kodiraju sekvence NS5A ili NS3 iz referentnih sekvenci i kliničkih izolata navedene su u Tabeli 5.

Tabela 5: Aktivnost elbasvira i grazoprevira u ćelijama replikona sa referentnim sekvencama GT1a, GT1b i GT4 i ćelijama replikona sa sekvencama iz kliničkih izolata

Rezistencija

U ćelijskoj kulturi

U ćelijskoj kulturi su izdvojeni replikoni HCV-a smanjene osetljivosti na elbasvir i grazoprevir za genotipove 1a, 1b i 4.

Kada je reč o elbasviru, kod replikona HCV-a genotipa 1a, pojedinačne supstitucije Q30D/E/H/R, L31M/V i Y93C/H/N u proteinu NS5A smanjile su antivirusnu aktivnost elbasvira od 6 do 2000 puta. Kod replikona genotipa 1b, pojedinačne supstitucije L31F i Y93H u proteinu NS5A su smanjile antivirusnu aktivnost elbasvira 17 puta. Kod replikona genotipa 4, pojedinačne supstitucije L30S, M31V i Y93H u proteinu NS5A su smanjile antivirusnu aktivnost elbasvira od 3 do 23 puta. Uopšteno, kod replikona HCV-a genotipa 1a, 1b ili 4, kombinacije supstitucija koje se povezuju sa rezistencijom na elbasvir dodatno su smanjile antivirusnu aktivnost elbasvira.

Kada je reč o grazopreviru, kod replikona HCV-a genotipa 1a, pojedinačne supstitucije D168A/E/G/S/V u proteinu NS3 su smanjile antivirusnu aktivnost grazoprevira od 2 do 81 puta. Kod replikona genotipa 1b, pojedinačne supstitucije F43S, A156S/T/V i D168A/G/V u proteinu NS3 smanjile su antivirusnu aktivnost grazoprevira od 3 do 375 puta. Kod replikona genotipa 4, pojedinačne supstitucije D168A/V u proteinu NS3 smanjile su antivirusnu aktivnost grazoprevira od 110 do 320 puta. Uopšteno, kod replikona HCV-a genotipa 1a, 1b ili 4, kombinacije supstitucija koje se povezuju sa rezistencijom na grazoprevir dodatno su smanjile antivirusnu aktivnost grazoprevira.

U kliničkim ispitivanjima

U analizi integrisanih podataka prikupljenih od ispitanika na terapijskim režimima koji su sadržali elbasvir/grazoprevir ili elbasvir + grazoprevir, sa ribavirinom ili bez njega, klinička ispitivanja faze 2 i 3, analize rezistencije sprovedene su kod 50 ispitanika kod kojih je izostao virusološki odgovor i za koje su bili dostupni podaci o sekvencama (6 kod kojih je izostao virusološki odgovor tokom terapije, 44 sa relapsom nakon terapije).

Tabela 6 prikazuje supstitucije nastale tokom terapije zapažene u virusnim populacijama kod tih ispitanika, prema genotipovima. Supstitucije nastale tokom terapije pronađene su u oba ciljna mesta na koja deluju lekovi za HCV kod 23/37 (62%) ispitanika sa genotipom 1a, 1/8 (13%) ispitanika sa genotipom 1b i 2/5 (40%) ispitanika sa genotipom 4.

Tabela 6: Supstitucije aminokiselina nastale tokom terapije prema analizi integrisanih podataka za režim terapije lekom ZEPATIER sa ribavirinom ili bez njega u kliničkim ispitivanjima faze 2 i faze 3

*Referentne sekvence za NS5A na aminokiselini 28 su M (genotip 1a) i L (genotip 1b i genotip 4a i 4d).

†Referentne sekvence za NS5A na aminokiselini 31 su L (genotip 1a i genotip 1b) i M (genotip 4a i 4d).

‡Referentne sekvence za NS5A na aminokiselini 58 su H (genotip 1a) i P (genotip 1b i genotip 4a i 4d). Unakrsna rezistencija

Elbasvir je aktivan in vitro protiv sledećih supstitucija u proteinu NS5A, M28V i Q30L kod genotipa 1a,

L28M/V, R30Q, L31V i Y93C kod genotipa 1b i M31V kod genotipa 4; sve one uzrokuju rezistenciju na druge inhibitore NS5A. Uopšteno, ostale supstitucije u proteinu NS5A koje uzrokuju rezistenciju na inhibitore NS5A mogu uzrokovati takođe rezistenciju i na elbasvir. Supstitucije u proteinu NS5A koje uzrokuju rezistenciju na elbasvir mogu smanjiti antivirusnu aktivnost drugih inhibitora NS5A.

Kod genotipa 1a, grazoprevir je aktivan in vitro protiv sledećih supstitucija u proteinu NS3 koje uzrokuju rezistenciju na druge inhibitore proteaze NS3/4A: V36A/L/M, Q41R, F43L, T54A/S, V55A/I, Y56F, Q80K/R, V107I, S122A/G/R/T, I132V, R155K, A156S, D168N/S, I170T/V. Kod

genotipa 1b, grazoprevir je aktivan in vitro protiv sledećih supstitucija u proteinu NS3 koje uzrokuju rezistenciju na druge inhibitore proteaze NS3/4A: V36A/I/L/M, Q41L/R, F43S, T54A/C/G/S, V55A/I, Y56F, Q80L/R, V107I, S122A/G/R, R155E/K/N/Q/S, A156G/S, D168E/N/S, V170A/I/T. Neke

supstitucije u proteinu NS3 na mestima A156 i D168 smanjuju antivirusnu aktivnost grazoprevira, kao i drugih inhibitora proteaze NS3/4A.

Supstitucije povezane sa rezistencijom na inhibitore NS5B ne utiču ni na aktivnost elbasvira ni grazoprevira.

Postojanost supstitucija povezanih sa rezistencijom

Postojanost supstitucija aminokiselina u proteinima NS5A i NS3 koje nastaju tokom terapije elbasvirom, odnosno grazoprevirom procenjivala se u ispitivanjima faze 2 i 3 sekvenciranjem populacije (ili Sangerovim sekvenciranjem) kod ispitanika sa infekcijom genotipa 1 kod kojih je virus na ciljnom mestu imao supstituciju povezanu sa rezistencijom nastalu tokom terapije i za koje su bili dostupni podaci za period od najmanje 24 nedelje nakon terapije.

Virusne populacije sa supstitucijama povezanima sa rezistencijom u NS5A koje su nastale tokom terapije uglavnom su bile postojanije nego supstitucije povezane sa rezistencijom u NS3. Među ispitanicima sa infekcijom genotipom 1a, supstitucije povezane sa rezistencijom u NS5A bile su i dalje prisutne u merljivim količinama kod 95% (35/37) ispitanika u 12. nedelji praćenja i kod 100% (9/9) ispitanika u 24. nedelji praćenja. Među ispitanicima sa infekcijom genotipom 1b, supstitucije povezane sa rezistencijom u NS5A bile su i dalje prisutne u merljivim količinama kod 100% (7/7) ispitanika u 12. nedelji praćenja i kod 100% (3/3) ispitanika u 24. nedelji praćenja.

Među ispitanicima sa infekcijom genotipom 1a, supstitucije povezane sa rezistencijom u NS3 bile su i dalje prisutne u merljivim količinama kod 31% (4/13) ispitanika u 24. nedelji praćenja. Među ispitanicima sa infekcijom genotipom 1b, supstitucije povezane sa rezistencijom u NS3 bile su i dalje prisutne u merljivim količinama kod 50% (1/2) ispitanika u 24. nedelji praćenja.

Zbog ograničenog broja ispitanika sa infekcijom genotipom 4 kod kojih su se tokom terapije razvile supstitucije povezane sa rezistencijom u NS5A i NS3, za taj se genotip nisu mogli utvrditi trendovi postojanosti supstitucija nastalih tokom terapije.

Dugotrajni klinički uticaj pojave ili postojanosti virusa koji sadrži supstitucije povezane sa rezistencijom na lek ZEPATIER nije poznat.

Uticaj polimorfizama HCV-a prisutnih na početku ispitivanja na terapijski odgovor

U analizama integrisanih podataka prikupljenih kod ispitanika koji su postigli SVR12 (trajni virološki odgovor, eng sustained virologic response SVR12) ili zadovoljili kriterijume za izostanak virusološkog odgovora procenjivali su se prevalenca i uticaj polimorfizama NS5A (uključujući M28T/A, Q30E/H/R/G/K/D, L31M/V/F, H58D i Y93C/H/N) i polimorfizama NS3 (supstitucije na položajima 36, 54, 55, 56, 80, 107, 122, 132, 155, 156, 158, 168, 170 i 175) koji smanjuju antivirusnu aktivnost elbasvira, odnosno grazoprevira in vitro više od 5 puta. Primećene razlike u odgovoru na terapiju prema režimu terapije u posebnim populacijama pacijenta u prisutnosti ili odsutnosti polimorfizama NS5A ili NS3 na početku ispitivanja sažeto su navedene u Tabeli 7.

Tabela 7: SVR kod ispitanika sa infekcijom GT1a, ispitanika sa infekcijom GT1b ili prethodno lečenih ispitanika sa infekcijom GT4 koji su imali polimorfizme NS5A ili NS3 na početku ispitivanja

Klinička efikasnost i bezbednost

Bezbednost i efikasnost elbasvira/grazoprevira (istovremeno primenjeni kao kombinacija fiksnih doza; EBR/GZR) ili elbasvira + grazoprevira (istovremeno primenjeni kao pojedinačni lekovi; EBR + GZR) procenjivani su u 8 kliničkih studija kod odraslih i u 1 pedijatrijskoj kliničkoj studiji koje su sprovedene kod približno 2000 ispitanika (videti Tabelu 8).

Tabela 8: Studije sprovedene sa lekom ZEPATIER

GT = genotip

PN = prethodno nisu bili lečeni

PL = prethodno lečeni (nisu uspešno odgovorili na prethodnu terapiju interferonom [IFN] ili peginterferonom alfa [peg-IFN], sa ribavirinom [RBV] ili bez njega, ili nisu podnosili prethodnu terapiju)

* EBR = elbasvir 50 mg; GZR = grazoprevir 100 mg; EBR/GZR = istovremeno primenjeni kao kombinacija fiksnih doza; EBR + GZR = primenjeni istovremeno kao pojedinačni lekovi

†RBV se primjenjivao u ukupnoj dnevnoj dozi od 800 mg do 1400 mg, određenoj na osnovu telesne mase (videti odeljak 4.2)

‡ Nisu uspešno odgovorili na prethodnu terapiju boceprevirom, telaprevirom ili simeprevirom u kombinaciji sa peg-IFN+RBV

U svim studijama je primarni parametar efikasnosti bio stabilan virusološki odgovor (engl. sustained virologic response, SVR), koji je definisan kao vrednost HCV RNK ispod donje granice kvantifikacije (engl. lower limit of quantification, LLOQ: 15 HCV RNK i.j./mL, osim u studijama C-WORTHY i C- SCAPE [25 HCV RNK i.j./mL]) 12 nedelja nakon prestanka terapije (SVR12).

Među ispitanicima sa infekcijom genotipom 1b/1drugo, medijana starosne dobi iznosila je 55 godina (raspon: 22 do 82); 61% ispitanika su bili muškarci; 60% su bili belci; 20% su bili crnci ili Afroamerikanci; 6% su bili hispanoameričkog ili latinoameričkog porekla; 82% ispitanika prethodno nije bilo na terapiji, dok je njih 18% prethodno primalo terapiju; srednja vrednost indeksa telesne mase iznosila je 26 kg/m2; 64% ispitanika je na početku ispitivanja imalo vrednost HCV RNK iznad 800000 i.j./mL; 22% je imalo cirozu; 71% je imalo alele IL28B koji nisu bili genotipa C/C (CT ili TT), a njih 18% je imalo istovremeno HCV/HIV-1 infekciju.

Ishodi terapija kod ispitanika sa infekcijom genotipom 1b na terapiji elbasvirom/grazoprevirom tokom 12 nedelja prikazani su u Tabeli 9.

Tabela 9: SVR kod ispitanika sa infekcijom¶ genotipom 1b†

†

Uključuje četiri ispitanika sa infekcijom virusom genotipa 1 podtipa koji nije 1a ili 1b.

¶ Uključuje ispitanike iz studija C-EDGE TN, C-EDGE COINFECTION, C-EDGE TE, C-WORTHY i C- SURFER.

• Uključuje ispitanike sa virusološkim probojem.

‡ Drugo, uključuje ispitanike koji su prekinuli terapiju zbog neželjenih događaja, koji su nestali u periodu praćenja ili one koji su prekinuli ispitivanje.

Među ispitanicima sa infekcijom genotipom 1a, medijana uzrasne dobi iznosila je 54 godine (raspon: od 19 do 76); 71% ispitanika bili su muškarci; 71% su bili belci; 22% su bili crnci ili Afroamerikanci; 9% su bili hispanoameričkog ili latinoameričkog porekla; 74% ispitanika prethodno nije bilo na terapiji, dok je njih 26% prethodno primalo terapiju; srednja vrednost indeksa telesne mase iznosila je 27 kg/m2;75% ispitanika je na početku ispitivanja imalo vrednost HCV RNK iznad 800000 i.j./mL; 23% imalo je cirozu; 72% imalo je alele IL28B koji nisu bili genotipa C/C (CT ili TT), a njih 30% imalo je istovremenu HCV/HIV-1 infekciju.

Ishodi terapije kod ispitanika sa infekcijom genotipom 1a na terapiji elbasvirom/grazoprevirom tokom 12 nedelja ili elbasvirom/grazoprevirom u kombinaciji sa ribavirinom tokom 16 nedelja prikazani su u Tabeli 10.

Tabela 10: SVR kod ispitanika sa infekcijom genotipom 1a¶

¶ Uključuje ispitanike iz studija C-EDGE TN, C-EDGE COINFECTION, C-EDGE TE, C-WORTHY i C- SURFER.

• Uključuje ispitanike sa virusološkim probojem.

‡ Drugo, uključuje ispitanike koji su prekinuli terapiju zbog neželjenih događaja, koji su nestali u periodu praćenja ili one koji su prekinuli ispitivanje.

† Uključuje ispitanike za koje su postojali podaci prikupljeni sekvenciranjem na početku ispitivanja i koji su ili postigli SVR12 ili zadovoljili kriterijume za izostanak virusološkog odgovora.

§Polimorfizmi NS5A kod infekcije GT1a: M28T/A, Q30E/H/R/G/K/D, L31M/V/F, H58D i Y93C/H/N.

Među ispitanicima sa infekcijom genotipom 4, medijana uzrasne dobi iznosila je 51 godinu (raspon: od 28 do 75); 66% ispitanika su bili muškarci; 88% su bili belci; 8% su bili crnci ili Afroamerikanci; 11% su bili hispanoameričkog ili latinoameričkog porekla; 77% ispitanika prethodno nije bilo na terapiji, dok je njih 23% prethodno bilo na terapiji; srednja vrednost indeksa telesne mase iznosila je 25 kg/m2; 56% ispitanika je na početku ispitivanja imalo vrednost HCV RNK iznad 800000 i.j./mL; 22% je imalo cirozu; 73% je imalo alele IL28B koji nisu bili genotipa C/C (CT ili TT), a njih 40% je imalo istovremenu HCV/HIV-1 infekciju.

Ishodi terapije kod ispitanika sa infekcijom genotipom 4 lečenih elbasvirom/grazoprevirom tokom 12 nedelja ili elbasvirom/grazoprevirom u kombinaciji sa ribavirinom tokom 16 nedelja prikazani su u Tabeli 11.

Tabela 11: SVR kod ispitanika sa infekcijom genotipom 4¶

¶ Uključuje ispitanike iz studija C-EDGE TN, C-EDGE COINFECTION, C-EDGE TE i C-SCAPE.

*Uključuje ispitanike sa virusološkim probojem.

† Oba ispitanika sa relapsom imala su početnu vrednost HCV RNK > 800000 i.j./mL.

‡ Oba ispitanika koja nisu uspela da postignu SVR zbog nekog drugog razloga osim izostanka virusološkog odgovora imala su početnu vrednost HCV RNK ≤ 800000 i.j./mL.

§ Uključuje 1 ispitanika sa statusom ciroze "nepoznato" u studiji C-SCAPE.

Kliničko ispitivanje kod ispitanika sa hroničnom infekcijom virusom hepatitisa C genotipa 1 i uznapredovalom hroničnom bolešću bubrega

U studiji C-SURFER, ukupni SVR postiglo je 94% (115/122) ispitanika koji su primali EBR + GZR tokom 12 nedelja.

Pedijatrijska populacija

Efikasnost leka ZEPATIER je procenjena u otvorenoj kliničkoj studiji kod 22 pedijatrijska ispitanika uzrasta od 12 godina do manje od 18 godina koji su primali lek ZEPATIER tokom 12 nedelja. HCV GT1a zaraženi ispitanici sa jednom ili više osnovnih NS5A supstitucija povezanih sa rezistencijom su bili isključeni iz studije.

U ovoj studiji pedijatrijski ispitanici koji prethodno nisu bili na terapiji ili koji su prethodno primali terapiju, uzrasta od 12 godina do manje od 18 godina starosti, sa genotipom 1 ili 4 CHC, bez ciroze, bili su lečeni lekom ZEPATIER tokom 12 nedelja. Medijana starosne dobi iznosila je 13,5 godina (raspon: 12 do 17); 50 % je bilo ženskog pola; 95 % je bilo belaca; raspon telesne mase je bio od 28,1 kg do 96,5 kg; 95,5

% imalo je genotip 1, a 4,5 % genotip 4; 63,6% prethodno nije bilo na terapiji, 36,4 % je prethodno primalo terapiju; 45,5% ispitanika je na početku ispitivanja imalo vrednost HCV RNK iznad 800.000 i.j./mL. Ukupna stopa SVR12 bila je 100 % (22/22). Bezbednost, farmakokinetika i efikasnost primećena u ovoj studiji bila je uporediva sa onima primećenim kod odraslih.

Resorpcija

Nakon primene elbasvira/grazoprevira kod ispitanika sa infekcijom HCV-om, elbasvir postiže maksimalne koncentracije u plazmi nakon medijana Tmax od 3 sata (raspon od 3 do 6 sati), a grazoprevir nakon medijana Tmax od 2 sata (raspon od 30 minuta do 3 sata). Za elbasvir je procenjeno da je apsolutna biološka raspoloživost 32%. Za grazoprevir, apsolutna biološka raspoloživost nakon pojedinačne doze od 200mg u rasponu od 15 do 27% i nakon višestrukih doza od 200 mg u rasponu od 20 do 40%.

U odnosu na primenu natašte, primena pojedinačne doze elbasvira/grazoprevira uz obrok sa visokim procentom masti (900 kcal, 500 kcal iz masti) kod zdravih ispitanika smanjila je PIK0-∞ i Cmax elbasvira za približno 11%, odnosno 15% i povećala PIK0-∞ i Cmax grazoprevira za približno 1,5 puta, odnosno 2,8 puta. Te razlike u izloženosti elbasviru i grazopreviru nisu klinički značajne; zbog toga se elbasvir/grazoprevir može uzimati nezavisno od hrane.

Farmakokinetika elbasvira je slična kod zdravih ispitanika i onih zaraženih HCV-om. Izloženost grazopreviru nakon oralne primene približno je 2 puta veća kod ispitanika zaraženih HCV-om nego kod zdravih ispitanika. Populacijsko farmakokinetičko modelovanje sprovedeno kod ispitanika zaraženih HCV- om bez ciroze, pokazalo je da geometrijska srednja vrednost PIK0-24 i Cmax elbasvira u stanju dinamičke ravnoteže nakon primene doze od 50 mg iznosi 2180 nM•h, odnosno 137 nM, dok geometrijska srednja vrednost PIK0-24 i Cmax grazoprevira u stanju dinamičke ravnoteže nakon primene doze od 100 mg iznosi 1860 nM•h, odnosno 220 nM. Nakon primene elbasvira/grazoprevira jednom dnevno kod ispitanika sa infekcijom HCV-om, elbasvir i grazoprevir postigli su stanje dinamičke ravnoteže unutar približno 6 dana.

Distribucija

Elbasvir i grazoprevir se u velikoj meri (> 99,9%, odnosno 98,8%) vezuju za proteine u plazmi kod ljudi. I elbasvir i grazoprevir vezuju se za albumin i alfa1-kiseli glikoprotein u serumu kod ljudi. Vezivanje za proteine u plazmi nije značajno izmenjeno kod pacijenta sa oštećenjem funkcije bubrega ili funkcije jetre.

Eliminacija

Geometrijska srednja vrednost prividnog terminalnog poluvremena eliminacije (% geometrijske srednje vrednosti koeficijenta varijacije) kod ispitanika zaraženih HCV-om iznosi približno 24 (24%) sata za elbasvir u dozi od 50 mg i približno 31 (34%) sat za grazoprevir u dozi od 100 mg.

Metabolizam

Elbasvir i grazoprevir se delimično eliminišu oksidativnim metabolizmom, prvenstveno putem CYP3A. U plazmi kod ljudi nisu pronađeni cirkulišući metaboliti ni elbasvira ni grazoprevira.

Izlučivanje

Primarni put eliminacije elbasvira i grazoprevira je putem fecesa; gotovo je sva (> 90%) radioaktivno obeležena doza pronađena u fecesu, dok je u urinu pronađeno < 1% doze.

Linearnost/nelinearnost

Farmakokinetika elbasvira bila je približno proporcionalna primenjenoj dozi u rasponu doza od 5 do 100 mg jednom dnevno. Farmakokinetika grazoprevira povećala se više nego proporcionalno primenjenoj dozi u rasponu doza od 10 mg do 800 mg primenjenih jednom dnevno kod ispitanika zaraženih HCV-om.

Farmakokinetikakod posebnih populacija

Oštećenje funkcije bubrega

Kod ispitanika bez infekcije HCV-om koji su imali teško oštećenje funkcije bubrega (eGFR< 30 mL/min/1,73 m2) i nisu bili na dijalizi, vrednosti PIK elbasvira i grazoprevira povećale su se za 86%, odnosno 65% u odnosu na ispitanike bez infekcije HCV-om sa normalnom funkcijom bubrega (eGFR > 80 mL/min/1,73 m2). Kod ispitanika bez infekcije HCV-om koji su imali teško oštećenje funkcije bubrega zavisni od dijalize, vrednosti PIK elbasvira i grazoprevira nisu se promenile u odnosu na ispitanike sa normalnom funkcijom bubrega. Koncentracije elbasvira u uzorcima dijalizata nisu bile merljive. Manje od 0,5% grazoprevira pronađeno je u dijalizatu tokom 4-satne dijalize.

Populacione farmakokinetičke analize sprovedene kod pacijenata sa HCV infekcijom pokazale su da je među pacijentima sa teškim oštećenjem funkcije bubrega PIK elbasvira i grazoprevira bio 25%, odnosno 10% veći kod pacijenata zavisnih od dijalize i 46%, odnosno 40% veći kod pacijenata koji nisu zavisili od dijalize u poređenju sa PIK-om elbasvira i grazoprevira kod pacijenata bez teškog oštećenja funkcije bubrega.

Oštećenje funkcije jetre

Kod ispitanika bez infekcije HCV-om koji su imali blago oštećenje funkcije jetre (Child-Pugh klasa A [CP- A], rezultat: 5-6), PIK0-∞ elbasvira smanjio se za 40%, dok se PIK0-24 grazoprevira u stanju dinamičke ravnoteže povećao za 70% u poređenju sa zdravim kontrolnim ispitanicima.

Kod ispitanika bez infekcije HCV-om koji su imali umereno oštećenje funkcije jetre (Child-Pugh klasa B [CP-B], rezultat: 7-9) i teško oštećenje funkcije jetre (Child-Pugh klasa C [CP-C], rezultat:10-15), PIK elbasvira smanjio se za 28%, odnosno 12%, dok se PIK0-24 grazoprevira u stanju dinamičke ravnoteže povećao 5 puta, odnosno 12 puta u poređenju sa zdravim kontrolnim ispitanicima (videti odeljke 4.2 i 4.3).

Populacione farmakokinetičke analize kod pacijenata sa HCV infekcijom iz ispitivanja faze 2 i 3 pokazale su da se PIK0-24 grazoprevira u stanju dinamičke ravnoteže povećao za približno 65% kod pacijenata sa HCV infekcijom sa kompenzovanom cirozom (svi su bili klasa CP-A) u poređenju sa onima bez ciroze, dok je PIK elbasvira u stanju dinamičke ravnoteže bio sličan (videti odeljak 4.2).

Pedijatrijska populacija

Farmakokinetika elbasvira i grazoprevira procenjena je kod 22 pedijatrijska ispitanika uzrasta od 12 godina i starijih koji su primali dnevnu dozu leka ZEPATIER (50 mg elbasvira/100 mg grazoprevira). Izloženost elbasviru i grazopreviru kod pedijatrijskih ispitanika bila je uporediva sa onima primećenim kod odraslih.

Kod pedijatrijskih ispitanika uzrasta od 12 godina i starijih, geometrijska srednja vrednost PIK0-24 i Cmax elbasvira u stanju dinamičke ravnoteže nakon primene doze od 50 mg iznosila je 2.410 nanoM•hr odnosno 190 nanoM, dok je geometrijska srednja vrednost PIK0-24 i Cmax grazoprevira u stanju dinamičke ravnoteže

nakon primene doze od 100 mg iznosila 1,450 nanoM•hr odnosno 246 nanoM.

Starije osobe

Prema populacionim farmakokinetičkim analizama, procenjuje se da je PIK elbasvira 16% veći, a PIK grazoprevira 45% veći kod ispitanika u uzrasnoj dobi od ≥ 65 godina nego kod ispitanika mlađih od 65 godina. Te promene nisu klinički značajne; zbog toga se ne preporučuje prilagođavanje doze elbasvira/grazoprevira na osnovu uzrasta (videti odeljke 4.2 i 4.4).

Pol

Prema populacionim farmakokinetičkim analizama, procenjuje se da je PIK elbasvira 50% veći, a PIK grazoprevira 30% veći kod žena u poređenju sa muškarcima. Te promene nisu klinički značajne; zbog toga se ne preporučuje prilagođavanje doze elbasvira/grazoprevira na osnovu pola (videti odeljak 4.4).

Telesna masa/indeks telesne mase

Prema populacionim farmakokinetičkim analizama, telesna masa nije uticala na farmakokinetiku elbasvira. Procenjuje se da je PIK grazoprevira 15% veći kod ispitanika telesne mase 53 kg nego kod ispitanika telesne mase 77 kg. Ta promena nije klinički značajna za grazoprevir. Zbog toga se ne preporučuje prilagođavanje doze elbasvira/grazoprevira na osnovu telesne mase/indeksa telesne mase (videti odeljak 4.4).

Rasa/etničko poreklo

Prema populacionim farmakokinetičkim analizama, procenjuje se da je PIK elbasvira 15% veći, a PIK grazoprevira 50% veći kod Azijata nego kod belaca. Populacione farmakokinetičke procene izloženosti elbasviru i grazopreviru bile su uporedive između belaca i crnaca/Afroamerikanaca. Te promene nisu klinički značajne; zbog toga se ne preporučuje prilagođavanje doze elbasvira/grazoprevira na osnovu rase/etničkog porekla (videti odeljak 4.4).

Pretklinički podaci ne ukazuju na poseban rizik za ljude na osnovu konvencionalnih studija bezbednosne farmakologije, toksičnosti ponovljenih doza, genotoksičnosti i reproduktivne i razvojne toksičnosti grazoprevira ili elbasvira. U pretkliničkim ispitivanjima zapaženi su efekti samo pri izloženosti dozama koje su znatno veće od maksimalne izloženosti kod ljudi, što ukazuje na njihov mali značaj za kliničku primenu. Nisu sprovedena ispitivanja karcinogenosti grazoprevira i elbasvira.

Embriofetalni i postnatalni razvoj

Elbasvir

Nisu zapaženi štetni uticaji na embriofetalni ni postnatalni razvoj kada se elbasvir davao pacovima i kunićima u dozama sve do najvećih ispitivanih doza (kojima se kod pacova i kunića postiže izloženost približno 9 puta, odnosno 17 puta veća od one koja se postiže kod ljudi). Utvrđeno je da elbasvir prolazi

kroz placentu kod pacova i kunića. Elbasvir se izlučivao u mleko ženki pacova u laktaciji u koncentracijama 4 puta većim od koncentracija u majčinoj plazmi.

Grazoprevir

Nisu zapaženi štetni uticaji na embriofetalni ni postnatalni razvoj kada se grazoprevir davao pacovima i kunićima u dozama sve do najvećih ispitivanih doza (kojima se kod pacova i kunića postiže izloženost približno 79 puta, odnosno 39 puta veća od one koja se postiže kod ljudi). Utvrđeno je da grazoprevir prolazi kroz placentu kod pacova i kunića. Grazoprevir se izlučivao u mleko ženki pacova u laktaciji u koncentracijama < 1 puta od koncentracije u majčinoj plazmi.

Jezgro tablete natrijum-laurilsulfat

vitamin E polietilenglikol-sukcinat kopovidon

hipromeloza 2910 celuloza, mikrokristalna manitol

laktoza, monohidrat kroskarmeloza-natrijum natrijum-hlorid

silicijum-dioksid, koloidni, bezvodni magnezijum-stearat

Sastav film obloge Opadry® II Beige 39K170006 Laktoza, monohidat

Hipromeloza 2910 titan-dioksid triacetin

gvožđe(III)-oksid, žuti (E172) gvožđe(III)-oksid, crveni (E172) gvožđe(II, III)-oksid, crni (E172) karnauba vosak

Nije primenjivo.

3 godine.

Ovaj lek ne zahteva posebne temperaturne uslove čuvanja. Čuvati u originalnom pakovanju, radi zaštite od vlage.

Unutrašnje pakovanje leka je Al-Al blister sa 7 film tableta.

Spoljašnje pakovanje leka je složiva kartonska kutiju koja sadrži dva (2) kartonska omota sa po 2 Al-Al blistera sa 7 film tableta (ukupno 28 tableta) označene na blisteru za svaki dan u nedelji i Uputstvo za lek.

Svu neiskorišćenu količinu leka ili otpadnog materijala nakon njegove upotrebe treba ukloniti, u skladu sa važećim propisima.

Šta je lek ZEPATIER

Lek ZEPATIER je antivirusni lek koji sadrži aktivne supstance elbasvir i grazoprevir.

Za šta se koristi lek ZEPATIER

Lek ZEPATIER se koristi za lečenje dugotrajne infekcije virusom hepatitisa C kod odraslih osoba i dece uzrasta od 12 godina i starije, telesne mase najmanje 30 kilograma.

Kako deluje lek ZEPATIER

Virus hepatitisa C je virus koji inficira jetru. Aktivne supstance u leku deluju zajedno tako što blokiraju dva različita proteina koja su virusu hepatitisa C potrebna za rast i razmnožavanje. To omogućava trajno uklanjanje infekcije iz organizma.

Lek ZEPATIER se ponekad uzima sa drugim lekom, ribavirinom.

Veoma je važno da takođe pročitate i Uputstva za lek za druge lekove koje ćete uzimati sa lekom ZEPATIER. Ako imate bilo kakva pitanja o lekovima koje uzimate, obratite se svom lekaru ili farmaceutu.

• ukoliko ste alergični (preosetljivi) na elbasvir, grazoprevir ili na bilo koju od pomoćnih supstanci ovog leka (navedene u odeljku 6)
• ukoliko imate određeno umereno ili teško oštećenje jetre
• ukoliko uzimate neki od sledećih lekova:
• rifampicin, obično se daje za lečenje tuberkuloze
• inhibitore HIV proteaze, poput atazanavira, darunavira, lopinavira, sakvinavira ili tipranavira
• efavirenz ili etravirin, za lečenje infekcije HIV-om
• elvitegravir/kobicistat/emtricitabin/tenofovir dizoproksil fumarat ili elvitegravir/kobicistat/emtricitabin/tenofovir alafenamid, za lečenje infekcije HIV-om
• ciklosporin, za sprečavanje odbacivanja presađenog organa ili lečenje ozbiljnih zapaljenjskih bolesti očiju, bubrega, zglobova ili kože
• bosentan, za lečenje plućne arterijske hipertenzije
• karbamazepin ili fenitoin, uglavnom se koriste za lečenje epilepsije i epileptičnih napada
• modafinil, kao pomoć osobama koje ne mogu ostati budne
• kantarion (Hypericum perforatum, biljni lek), za lečenje depresije ili drugih tegoba.

Ako uzimate lek ZEPATIER sa ribavirinom, molimo Vas da obavezno pročitate odeljak „Ne smete uzimati” u Uputstvu za lek za ribavirin. Ako niste sigurni oko bilo koje informacije u Uputstvu za lek, obratite se svom lekaru ili farmaceutu.

Upozorenja i mere opreza

Razgovarajte sa svojim lekarom ili farmaceutom pre nego što uzmete lek ZEPATIER ako:

• imate ili ste prethodno imali infekciju virusom hepatitisa B, jer će lekar možda hteti bliže da Vas prati
• ako ste nekada uzimali bilo koji lek za lečenje hepatitisa C
• imate i bilo koja druga oboljenja jetre osim hepatitisa C
• Vam je presađena jetra
• imate šećernu bolest. Nakon što počnete sa uzimanjem leka ZEPATIER, možda ćete morati da pažljivije pratite koncentracije glukoze u krvi i/ili prilagodite lek za šećernu bolest. Kod nekih pacijenata sa šećernom bolešću zabeležene su niske koncentracije šećera u krvi (hipoglikemija) nakon početka terapije

lekovima kao što je lek ZEPATIER

• imate bilo koju drugu bolest.

Analize krvi

Vaš lekar će uraditi analizu krvi pre, tokom i nakon lečenja lekom ZEPATIER. Na taj način Vaš lekar može:

• odlučiti da li treba da uzimate lek ZEPATIER i koliko dugo
• odlučiti koje druge lekove treba da uzimate sa lekom ZEPATIER i koliko dugo
• proveriti da li su se pojavila neželjena dejstva
• proveriti da li je lečenje efikasno i da li ste se izlečili od hepatitisa C
• proveriti kako Vam radi jetra – odmah obavestite svog lekara ako imate bilo koji od sledećih znakova oboljenja jetre: gubitak apetita; mučninu ili povraćanje; osećaj zamora ili slabosti; žutu prebojenost kože ili beonjača; promene boje stolice. Ako razvijete neki od tih simptoma, lekar će možda hteti da uradi analizu krvi kako bi proverio kako Vam radi jetra.

Deca

Lek ZEPATIER nije namenjen za upotrebu kod dece mlađe od 12 godina.

Drugi lekovi i lek ZEPATIER

Obavestite svog lekara ili farmaceuta ukoliko uzimate, donedavno ste uzimali ili ćete možda uzimati bilo koje druge lekove. Ovo uključuje biljne lekove i druge lekove koji se mogu nabaviti bez lekarskog recepta. Čuvajte listu svih lekova koje uzimate i pokažite je svom lekaru ili farmaceutu kada dobijete novi lek.

Neki lekovi se ne smeju uzimati sa lekom ZEPATIER. Pogledajte spisak u odeljku „Lek ZEPATIER ne smete uzimati ukoliko uzimate neki od sledećih lekova.”

Obavestite Vašeg lekara ili farmaceuta ako uzimate bilo koji od ovih lekova:

• ketokonazol koji se uzima oralno, za lečenje gljivičnih infekcija
• takrolimus, za sprečavanje odbacivanja presađenog organa
• dabigatran, za sprečavanje nastanka krvnih ugrušaka
• rosuvastatin, atorvastatin, fluvastatin, simvastatin ili lovastatin, za smanjenje vrednosti holesterola u krvi
• sunitinib za lečenje određenih vrsta raka
• varfarin ili druge slične lekove koji se zovu antagonisti vitamina K koji se koriste za razređivanje krvi. Vaš lekar će možda morati da poveća učestalost analiza krvi da bi proverio koliko se dobro zgrušava Vaša krv.

Lečenjem hepatitisa C funkcija Vaše jetre može da se poboljša, što može da utiče na druge lekove koji se razgrađuju putem jetre. Vaš lekar će možda morati pažljivo da prati druge lekove koje uzimate i da prilagodi njihovu dozu tokom lečenja lekom ZEPATIER.

Vaš će lekar možda morati da promeni lekove koje uzimate ili prilagodi njihovu dozu.

Ako se bilo šta od navedenog odnosi na Vas (ili niste sigurni), razgovarajte sa svojim lekarom ili farmaceutom pre nego što uzmete lek ZEPATIER.

Trudnoća i kontracepcija

Uticaji leka ZEPATIER na trudnoću nisu poznati. Ukoliko ste trudni, mislite da ste trudni ili planirate trudnoću, obratite se Vašem lekaru za savet pre nego što uzmete ovaj lek.

Lek ZEPATIER sa ribavirinom

• Ne smete ostati trudni ako uzimate lek ZEPATIER zajedno sa ribavirinom. Ribavirin može biti veoma štetan za plod. Pacijenti oba pola moraju preduzeti posebne mere predostrožnosti tokom seksualnih aktivnosti ukoliko postoji nekakva mogućnost za trudnoću.
• Vi ili Vaš partner morate koristiti efektivnu metodu kontracepcije tokom lečenja lekom ZEPATIER sa ribavirinom i još neko vreme po završetku lečenja. Razgovarajte sa svojim lekarom o različitim

metodama kontracepcije prikladnim za Vas.

• Ako Vi ili Vaš partner tokom lečenja lekom ZEPATIER sa ribavirinom ili unutar nekoliko meseci po njegovom završetku ipak ostanete trudni, odmah o tome obavestite svog lekara.
• Veoma je važno da jako pažljivo pročitate informacije o trudnoći i kontracepciji u Uputstvu za lek za ribavirin. Važno je da te informacije pročitaju i muškarci i žene.

Dojenje

Ako dojite, obratite se svom lekaru pre nego što uzmete lek ZEPATIER. Nije poznato da li se dve aktivne supstance koje sadrži lek ZEPATIER izlučuju u majčino mleko.

Ako uzimate lek ZEPATIER sa ribavirinom, obavezno pročitajte i odeljak "Trudnoća i dojenje" u Upustvu za lek za ribavirin.

Upravljanje vozilima i rukovanje mašinama

Nemojte upravljati vozilima niti rukovati mašinama ako se osećate umorno nakon uzimanja leka.

Lek ZEPATIER sadrži laktozu, monohidrat

Lek ZEPATIER sadrži laktozu, monohidrat. U slučaju intolerancije na pojedine šećere, obratite se Vašem lekaru pre upotrebe ovog leka.

Lek ZEPATIER sadrži natrijum

Ovaj lek sadrži 69,85 mg natrijuma (glavni sastojak kuhinjske soli) u jednoj tableti. To odgovara 3,5% preporučenog maksimalnog dnevnog unosa soli natrijuma za odraslu osobu.

Uvek uzimajte ovaj lek tačno onako kako Vam je to objasnio Vaš lekar ili farmaceut. Ukoliko niste sigurni proverite sa Vašim lekarom ili farmaceutom. Pre nego što uzmete lek ZEPATIER, porazgovarajte sa svojim lekarom ili farmaceutom ako ste nekada uzimali lekove za lečenje hepatitisa C ili ako imate i neku drugu bolest.

Koliko leka treba uzeti

Preporučena doza je jedna tableta jednom dnevno, sa hranom ili bez nje. Vaš lekar će Vam reći koliko nedelja treba da uzimate lek ZEPATIER.

Tabletu progutajte celu, sa hranom ili bez nje. Nemojte žvakati, drobiti ni lomiti tabletu. Obavestite svog lekara ili farmaceuta ako imate poteškoća sa gutanjem tableta.

Ako ste uzeli više leka ZEPATIER nego što treba

Ako ste uzeli više leka ZEPATIER nego što treba, odmah se obratite lekaru. Ponesite pakovanje leka sa sobom kako biste mogli da pokažete lekaru koji lek ste uzeli.

Ako ste zaboravili da uzmete lek ZEPATIER

Važno je da ne propustite da uzmete nijednu dozu ovog leka. Ako ipak propustite dozu, izračunajte koliko je vremena prošlo otkad ste trebali da uzmete lek ZEPATIER:

• Ako je prošlo manje od 16 sati otkad ste trebali da uzmete dozu, uzmite propuštenu dozu što je pre moguće. Zatim uzmite sledeću dozu u uobičajeno vreme.
• Ako je prošlo više od 16 sati otkad ste trebali da uzmete dozu, nemojte uzimati propuštenu dozu.

Sačekajte i uzmite sledeću dozu u uobičajeno vreme.

• Ne uzimajte duplu dozu (dve doze odjednom) da biste nadoknadili propuštenu dozu.

Ako naglo prestanete da uzimate lek ZEPATIER

Nemojte da prestajete da uzimate ovaj lek osim ako Vam to ne kaže Vaš lekar. Veoma je važno da završite ceo ciklus terapije. Tada postoji najveća verovatnoća da će lek izlečiti infekciju virusom hepatitisa C.

Ako imate dodatnih pitanja o primeni ovog leka, obratite se svom lekaru ili farmaceutu.

Kao i svi lekovi, ovaj lek može da prouzrokuje neželjena dejstva, iako ona ne moraju da se jave kod svih pacijenata koji uzimaju ovaj lek. Kod upotrebe ovog leka mogu da se jave sledeća neželjena dejstva:

Obavestite svog lekara ili farmaceuta ako primetite bilo koje od sledećih neželjenih dejstava.

Veoma česta neželjena dejstva (mogu da se jave kod više od 1 na 10 pacijenata koji uzimaju lek):

• zamor
• glavobolja

Česta neželjena dejstva (mogu da se jave kod najviše 1 na 10 pacijenata koji uzimaju lek):

• mučnina
• opšta slabost ili nedostatak energije (astenija)
• svrab
• proliv
• problemi sa spavanjem (nesanica)
• bol u zglobovima ili bolni, otečeni zglobovi
• otežano pražnjenje creva (konstipacija)
• vrtoglavica
• gubitak apetita
• razdražljivost
• bolovi u mišićima
• bol u stomaku
• neubičajeno opadanje ili stanjivanje kose
• uznemirenost (anksioznost)
• depresija
• suva usta
• povraćanje

Povremena neželjena dejstva (mogu da se jave kod najviše 1 na 100 pacijenata koji uzimaju lek):

• odstupanja u nalazima laboratorijskih testova funkcije jetre

Prijavljivanje neželjenih reakcija

Ukoliko Vam se ispolji bilo koja neželjena reakcija, potrebno je da o tome obavestite lekara, farmaceuta ili medicinsku sestru. Ovo uključuje i svaku moguću neželjenu reakciju koja nije navedena u ovom uputstvu. Prijavljivanjem neželjenih reakcija možete da pomognete u proceni bezbednosti ovog leka. Sumnju na neželjene reakcije možete da prijavite Agenciji za lekove i medicinska sredstva Srbije (ALIMS):

Agencija za lekove i medicinska sredstva Srbije Nacionalni centar za farmakovigilancu Vojvode Stepe 458, 11221 Beograd

Republika Srbija

website: www.alims.gov.rs

e-mail: nezeljene.reakcije@alims.gov.rs

Čuvati lek van vidokruga i domašaja dece.

Ne smete koristiti lek ZEPATIER posle isteka roka upotrebe naznačenog na blisteru i na kartonskom

pakovanju leka nakon „Važi do:”. Datum isteka roka upotrebe se odnosi na poslednji dan navedenog meseca.

Ovaj lek ne zahteva posebne temperaturne uslove čuvanja. Čuvati u originalnom pakovanju, radi zaštite od vlage.

Neupotrebljivi lekovi se predaju apoteci u kojoj je istaknuto obaveštenje da se u toj apoteci prikupljaju neupotrebljivi lekovi od građana. Neupotrebljivi lekovi se ne smeju bacati u kanalizaciju ili zajedno sa komunalnim otpadom. Ove mere će pomoći u zaštiti životne sredine.

• Aktivne supstance su: elbasvir i grazoprevir. Jedna film tableta sadrži 50 mg elbasvira i 100 mg grazoprevira.
• Pomoćne supstance su:

Jezgro tablete:

natrijum-laurilsulfat; vitamin E polietilenglikol-sukcinat; kopovidon; hipromeloza 2910; celuloza, mikrokristalna; manitol ; laktoza, monohidrat; kroskarmeloza-natrijum; natrijum-hlorid; silicijum- dioksid, koloidni, bezvodni; magnezijum-stearat.

Sastav film obloge Opadry® II Beige 39K170006:

Laktoza, monohidat; hipromeloza 2910; titan-dioksid; triacetin; gvožđe(III)-oksid, žuti (E172); gvožđe(III)-oksid, crveni (E172); gvožđe(III)-oksid, crni (E172); karnauba vosak.

Kako izgleda lek ZEPATIER i sadržaj pakovanja

Ovalne tablete, bež boje, dimenzije 21 mm x 10 mm, sa utisnutom oznakom „770” sa jedne strane i bez oznake na drugoj strani.

Unutrašnje pakovanje leka je Al-Al blister sa 7 film tableta.

Spoljašnje pakovanje leka je složiva kartonska kutiju koja sadrži dva (2) kartonska omota sa po 2 Al-Al blistera sa 7 film tableta (ukupno 28 tableta) označene na blisteru za svaki dan u nedelji i Uputstvo za lek.

Nosilac dozvole i proizvođač

Nosilac dozvole:

MERCK SHARP & DOHME D.O.O.,

Omladinskih brigada 90a/1400, Beograd- Novi Beograd

Proizvođač:

SCHERING-PLOUGH LABO NV,

Industriepark 30, Heist-op-den-Berg, Belgija

Ovo uputstvo je poslednji put odobreno

Januar, 2023.

Režim izdavanja leka:

Lek se može upotrebljavati u stacionarnoj zdravstvenoj ustanovi, izuzetno lek se može izdavati i uz lekarski recept, u cilju nastavka terapije kod kuće, što mora biti naznačeno i overeno na poleđini lekarskog recepta.

Broj i datum dozvole:

515-01-00489-22-001 od 23.01.2023.