Zirabev® 100mg/4mL koncentrat za rastvor za infuziju

Lek Zirabev je u kombinaciji sa hemioterapijom na bazi fluoropirimidina indikovan za terapiju odraslih pacijenata sa metastatskim karcinomom kolona ili rektuma.

Lek Zirabev je u kombinaciji sa paklitakselom indikovan za prvu liniju terapije odraslih pacijenata sa metastatskim kancerom dojke. Za dodatne informacije o statusu receptora za humani epidermalni faktor rasta 2 (engl. human epidermal growth factor receptor 2, HER2) videti odeljak 5.1.

Lek Zirabev je u kombinaciji sa kapecitabinom indikovan za prvu liniju terapije odraslih pacijenata sa metastatskim kancerom dojke kod kojih se terapija drugim hemioterapijskim protokolima, uključujući taksane ili antracikline, ne smatra prikladnim. Ukoliko su pacijenti u proteklih 12 meseci primali adjuvantnu terapiju koja sadrži taksane ili antracikline ne smeju da primaju lek Zirabev u kombinaciji sa kapecitabinom . Za dodatne informacije o statusu HER2 videti odeljak 5.1.

Lek Zirabev je u kombinaciji sa hemioterapijom na bazi platine indikovan za prvu liniju terapije odraslih pacijenata sa neresektabilnim uznapredovalim, metastatskim ili rekurentnim nemikrocelularnim kancerom pluća kod kojeg histološki ne preovlađuju skvamozne ćelije.

Lek Zirabev je u kombinaciji sa erlotinibom indikovan za prvu liniju terapije odraslih pacijenata sa neresektabilnim uznapredovalim, metastatskim ili rekurentnim neskvamoznim nemikrocelularnim kancerom pluća sa aktivirajućim mutacijama receptora epidermalnog faktora rasta (engl. epidermal growth factor receptor, EGFR) (videti odeljak 5.1).

Lek Zirabev je u kombinaciji sa interferonom alfa-2a indikovan za prvu liniju terapije odraslih pacijenata sa uznapredovalim i/ili metastatskim kancerom bubrežnih ćelija.

Lek Zirabev je u kombinaciji sa karboplatinom i paklitakselom indikovan za prvu liniju terapije odraslih pacijenata sa uznapredovalim (stadijumi IIIB, IIIC i IV prema Međunarodnoj federaciji ginekologije i akušerstva (engl. International Federation of Gynecology and Obstetrics, FIGO)) epitelijalnim kancerom jajnika, kancerom jajovoda ili primarnim peritonealnim kancerom (videti odeljak 5.1).

Lek Zirabev je u kombinaciji sa karboplatinom i gemcitabinom ili u kombinaciji sa karboplatinom i paklitakselom indikovan za terapiju odraslih pacijenata sa prvim recidivom epitelijalnog kancera jajnika, kancera jajovoda ili primarnog peritonealnog kancera osetljivih na platinu, koji prethodno nisu bili lečeni bevacizumabom, drugim VEGF inhibitorima ili lekovima koji deluju na VEGF receptore.

Lek Zirabev je u kombinaciji sa paklitakselom, topotekanom ili pegilovanim lipozomalnim doksorubicinom indikovan za lečenje odraslih pacijenata sa rekurentnim epitelijalnim kancerom jajnika, kancerom jajovoda ili primarnim peritonealnim kancerom rezistentnim na platinu, koji prethodno nisu primili više od dva hemioterapijska protokola i koji prethodno nisu bili lečeni bevacizumabom, drugim VEGF inhibitorima ili lekovima koji deluju na VEGF receptore (videti odeljak 5.1).

Lek Zirabev u kombinaciji sa paklitakselom i cisplatinom ili, alternativno, sa paklitakselom i topotekanom kod pacijenata koji ne mogu da primaju terapiju sa platinom, indikovan je za terapiju odraslih pacijenata sa perzistentnim, rekurentnim ili metastatskim karcinomom grlića materice (videti odeljak 5.1).

Nemojte tresti bočicu.

Lek Zirabev se mora primenjivati pod nadzorom lekara sa iskustvom u primeni antineoplastičnih lekova.

Doziranje

Metastatski karcinom kolona ili rektuma (eng. Metastatic colorectal carcinoma, mCRC)

Preporučena doza leka Zirabev, primenjenog putem intravenske infuzije, je 5 mg/kg ili 10 mg/kg telesne mase jednom u svake 2 nedelje, odnosno 7,5 mg/kg ili 15 mg/kg telesne mase jednom u svake 3 nedelje.

Preporučuje se nastavak lečenja do progresije osnovne bolesti ili do pojave neprihvatljive toksičnosti.

Metastatski kancer dojke (eng. metastatic breast cancer, mBC)

Preporučena doza leka Zirabev, primenjenog putem intravenske infuzije, je 10 mg/kg telesne mase jednom u svake 2 nedelje ili 15 mg/kg telesne mase jednom u svake 3 nedelje.

Preporučuje se nastavak lečenja do progresije osnovne bolesti ili do pojave neprihvatljive toksičnosti.

Nemikrocelularni kancer pluća (engl. non-small cell lung cancer, NSCLC)

Prva linija lečenja neskvamoznog NSCLC u kombinaciji sa hemioterapijom na bazi platine

Lek Zirabev se primenjuje uz hemioterapiju na bazi platine u najviše 6 ciklusa lečenja, nakon čega se primenjuje lek Zirabev kao monoterapija do progresije bolesti.

Preporučena doza leka Zirabev, primenjenog putem intravenske infuzije na svake 3 nedelje, iznosi 7,5 mg/kg ili 15 mg/kg telesne mase.

Klinička korist kod pacijenata sa nemikrocelularnim kancerom pluća dokazana je i uz primenu doze od 7,5 mg/kg i uz primenu doze od 15 mg/kg telesne mase (videti odeljak 5.1).

Preporučuje se nastavak lečenja do progresije osnovne bolesti ili do pojave neprihvatljive toksičnosti.

Prva linija lečenja neskvamoznog NSCLC sa aktivirajućim mutacijama EGFR u kombinaciji sa erlotinibom

Pre početka lečenja kombinacijom leka Zirabev i erlotiniba treba sprovesti testiranje mutacije EGFR. Važno je odabrati dobro validiranu i robustnu metodu kako bi se izbegli lažno negativni ili lažno pozitivni rezultati.

Preporučena doza leka Zirabev, kada se primenjuje uz erlotinib putem intravenske infuzije na svake 3 nedelje, iznosi 15 mg/kg telesne mase.

Preporučuje se nastavak lečenja lekom Zirabev uz primenu erlotiniba do progresije bolesti.

Za informacije o doziranju i načinu primene erlotiniba pogledajte Sažetak karakteristika leka erlotinib.

Uznapredovali i/ili metastatski kancer bubrežnih ćelija (engl. advanced and/or metastatic renal cell cancer mRCC)

Preporučena doza leka Zirabev, primenjenog putem intravenske infuzije jednom u svake 2 nedelje, iznosi 10 mg/kg telesne mase.

Preporučuje se nastavak lečenja do progresije osnovne bolesti ili do pojave neprihvatljive toksičnosti.

Epitelijalni kancer jajnika, jajovoda i primarni peritonealni kancer

Prva linija terapije: Lek Zirabev se primenjuje u kombinaciji sa karboplatinom i paklitakselom u najviše 6 ciklusa lečenja, nakon čega se lek Zirabev primenjuje kao monoterapija do progresije bolesti ili najduže 15 meseci, ili do pojave neprihvatljive toksičnosti, u zavisnosti od toga šta nastupi pre.

Preporučena doza leka Zirabev, primenjenog putem intravenske infuzije jednom u svake 3 nedelje, iznosi 15 mg/kg telesne mase.

Terapija rekurentne bolesti osetljive na platinu: Lek Zirabev se primenjuje u kombinaciji sa karboplatinom i gemcitabinom tokom 6 ciklusa, do najviše 10 ciklusa, ili u kombinaciji sa karboplatinom i paklitakselom tokom 6 ciklusa, do najviše 8 ciklusa, nakon čega se lek Zirabev primenjuje kao monoterapija do progresije bolesti. Preporučena doza leka Zirabev, primenjenog putem intravenske infuzije jednom u svake 3 nedelje, iznosi 15 mg/kg telesne mase.

Terapija rekurentne bolesti rezistentne na platinu: Lek Zirabev se primenjuje u kombinaciji sa jednim od sledećih lekova – paklitakselom, topotekanom (primenjenim jednom nedeljno) ili pegilovanim lipozomalnim doksorubicinom. Preporučena doza leka Zirabev, primenjenog putem intravenske infuzije jednom na svake 2 nedelje, iznosi 10 mg/kg telesne mase. Kada se primenjuje u kombinaciji sa topotekanom (koji se daje od 1. do 5. dana na svake 3 nedelje), preporučena doza leka Zirabev, primenjenog putem intravenske infuzije jednom na svake 3 nedelje, iznosi 15 mg/kg telesne mase. Preporučuje se nastavak lečenja do progresije bolesti ili do pojave neprihvatljive toksičnosti (videti odeljak 5.1, studija MO22224).

Kancer grlića materice

Lek Zirabev primenjuje se u kombinaciji sa jednim od sledećih režima hemioterapije: paklitaksel i cisplatin ili paklitaksel i topotekan.

Preporučena doza leka Zirabev, primenjenog putem intravenske infuzije jednom na svake 3 nedelje, iznosi 15 mg/kg telesne mase.

Preporučuje se nastavak lečenja do progresije osnovne bolesti ili do pojave neprihvatljive toksičnosti (videti odeljak 5.1).

Posebne populacije

Stariji pacijenti

Nije potrebno prilagođavanje doze kod pacijenata starosti ≥ 65 godina.

Pacijenti sa oštećenjem funkcije bubrega

Bezbednost i efikasnost nisu ispitivane kod pacijenata sa oštećenjem funkcije bubrega (videti odeljak 5.2).

Pacijenti sa oštećenjem funkcije jetre

Bezbednost i efikasnost nisu ispitivane kod pacijenata sa oštećenjem funkcije jetre (videti odeljak 5.2).

Pedijatrijska populacija

Bezbednost i efikasnost bevacizumaba kod dece uzrasta manje od 18 godina nisu ustanovljene. Trenutno dostupni podaci opisani su u odeljcima 4.8, 5.1 i 5.2, međutim, nije moguće dati preporuku o doziranju.

Ne postoje podaci o relevantnoj primeni bevacizumaba u pedijatrijskoj populaciji za terapiju kancera kolona, rektuma, dojke, pluća, jajnika, jajovoda, peritoneuma, cerviksa i bubrega.

Način primene

Lek Zirabev je namenjen za intravensku primenu. Početna doza se mora primeniti intravenskom infuzijom u trajanju od 90 minuta. Ako je pacijent dobro podneo prvu infuziju, drugu je infuziju moguće primeniti u trajanju od 60 minuta. Ako je pacijent dobro podneo 60-minutnu infuziju, sve sledeće infuzije mogu se primeniti u trajanju od 30 minuta.

Lek se ne sme primeniti brzom intravenskom injekcijom, niti u obliku bolus injekcije.

Ne preporučuje se smanjivanje doze zbog neželjenih reakcija. Ako je indikovano, terapiju je potrebno trajno obustaviti ili privremeno prekinuti, kako je opisano u odeljku 4.4.

Mere opreza koje je potrebno poduzeti pre rukovanja lekom ili pre primene leka

Za uputstvo o razblaživanju leka pre primene, videti odeljak 6.6. Infuzije leka Zirabev se ne smeju primenjivati niti mešati sa rastvorima glukoze. Ovaj lek se ne sme mešati sa drugim lekovima, osim sa onima koji su navedeni u odeljku 6.6.

• Preosetljivost na aktivnu supstancu ili na bilo koju od pomoćnih supstanci navedenih u odeljku 6.1.
• Preosetljivost na ćelijske proizvode jajnika kineskog hrčka (engl. Chinese hamster ovary, CHO) ili druga rekombinantna humana ili humanizovana antitela.
• Trudnoća (videti odeljak 4.6).

Sledljivost

Kako bi se poboljšala mogućnost praćenja bioloških lekova, potrebno je jasno evidentirati zaštićeni naziv i broj serije primenjenog leka.

Gastrointestinalne (GI) perforacije i fistule (videti odeljak 4.8)

Pacijenti mogu biti izloženi povećanom riziku od nastanka gastrointestinalne perforacije i perforacije žučne kese tokom lečenja bevacizumabom. Intraabdominalni zapaljenski proces može biti faktor rizika za gastrointestinalne perforacije kod pacijenata sa metastatskim karcinomom kolona ili rektuma, stoga je prilikom lečenja takvih pacijenata potreban oprez. Prethodna terapija zračenjem je faktor rizika za gastrointestinalnu perforaciju kod pacijenata lečenih bevacizumabom zbog perzistentnog, rekurentnog ili metastatskog kancera grlića materice, a svi pacijenti sa gastrointestinalnom perforacijom prethodno su bili na terapiji zračenjem. Kod pacijenata kod kojih dođe do gastrointestinalne perforacije lečenje treba trajno obustaviti.

Gastrointestinalno-vaginalne fistule u studiji GOG-0240

Pacijenti lečeni bevacizumabom zbog perzistentnog, rekurentnog ili metastatskog kancera grlića materice izložene su povećanom riziku od nastanka fistula između vagine i bilo kojeg dela gastrointestinalnog trakta (gastrointestinalno-vaginalne fistule). Prethodna terapija zračenjem značajan je faktor rizika za nastanak gastrointestinalno-vaginalnih fistula, a svi pacijenti sa gastrointestinalno- vaginalnim fistulama prethodno bile na terapiji zračenjem. Recidiv kancera unutar područja koje je prethodno bilo zračeno dodatan je važan faktor rizika za razvoj gastrointestinalno-vaginalnih fistula.

Fistule izvan gastrointestinalnog trakta (videti odeljak 4.8)

Tokom terapije bevacizumabom pacijenti mogu biti izloženi povećanom riziku od nastanka fistula. Potrebno je trajno obustaviti primenu leka Zirabev kod pacijenata sa traheoezofagealnom (TE) fistulom ili bilo kojom fistulom stepena 4 [prema Opštim terminološkim kriterijumima za neželjene događaje Nacionalnog instituta za kancer SAD, verzija 3 (engl. National Cancer Institute-Common Terminology Criteria for Adverse Events, NCI-CTCAE v.3)]. Podaci o nastvku primene bevacizumaba kod pacijenata sa drugim fistulama su ograničeni.

U slučajevima nastanka unutrašnje fistule van gastrointestinalnog trakta, potrebno je razmotriti prekid primene leka Zirabev.

Komplikacije pri zarastanju rana (videti odeljak 4.8)

Bevacizumab može imati nepovoljan uticaj na proces zarastanja rana. Prijavljene su ozbiljne komplikacije pri zarastanju rana, uključujući komplikacije povezane sa anastomozom, sa smrtnim ishodom. Ne sme se započinjati sa terapijim najmanje 28 dana nakon veće operacije ili dok rana od operacije u potpunosti ne zaraste. Kod pacijenata koji su tokom terapije imali komplikacije pri zarastanju rana treba privremeno prekinuti terapiju dok rana u potpunosti ne zaraste. U slučaju planirane operacije, lečenje treba privremeno prekinuti.

Kod pacijenata lečenih bevacizumabom retko je prijavljen nekrotizujući fasciitis, uključujući slučajeve sa smrtnim ishodom. Ovo stanje se obično javlja kao posledica komplikacija pri zarastanju rana, gastrointestinalne perforacije ili nastanka fistule. Kod pacijenata kod kojih se razvije nekrotizujući fasciitis, terapiju lekom Zirabev treba prekinuti i odmah započeti odgovarajuću terapiju.

Hipertenzija (videti odeljak 4.8)

Kod pacijenata na terapiji bevacizumabom uočena je povećana incidenca hipertenzije. Klinički podaci o bezbednosti primene upućuju na to da incidenca hipertenzije verovatno zavisi od doze. Pre početka terapije lekom Zirabev postojeću hipertenziju potrebno je regulisati na odgovarajući način. Nema informacija o dejstvu bevacizumaba na pacijente sa neregulisanom hipertenzijom u vreme početka lečenja.

Generalno se preporučuje kontrolisanje krvnog pritiska tokom terapije.

U većini slučajeva hipertenzija se dobro regulisala primenom standardnog lečenja antihipertenzivima, prilagođenog stanju datog pacijenta. Primena diuretika za regulaciju hipertenzije ne preporučuje se kod pacijenata koji primaju režim hemioterapije na bazi cisplatina. Potrebno je trajno obustaviti primenu leka Zirabev ako se medicinski značajna hipertenzija ne može na odgovarajući način kontrolisati antihipertenzivnom terapijom ili ako se kod pacijenta razvije hipertenzivna kriza ili hipertenzivna encefalopatija.

Aneurizme i disekcije arterije

Primena inhibitora VEGF puta kod pacijenata sa hipertenzijom ili bez nje može podstaći stvaranje aneurizmi i/ili disekcija arterije. Pre početka primene leka Zirabev potrebno je pažljivo razmotriti ovaj rizik kod pacijenata sa faktorima rizika kao što su hipertenzija ili aneurizma u anamnezi.

Sindrom posteriorne reverzibilne encefalopatije (engl. Posterior reversible encephalopathy syndrome, PRES) (videti odeljak 4.8)

Kod pacijenata na terapiji bevacizumabom retko je zabeležena pojava znakova i simptoma povezanih sa PRES-om, retkim neurološkim poremećajem, koji se, između ostalog, manifestuje sledećim znakovima i simptomima: epileptičnim napadima, glavoboljom, promenom psihičkog stanja, poremećajem vida ili kortikalnim slepilom, sa povezanom hipertenzijom ili bez nje. Dijagnozu PRES- a treba potvrditi snimanjem mozga, najbolje snimanjem magnetnom rezonancom (MR). Kod pacijenata kod kojih se razvije PRES, uz prekid primene leka Zirabev preporučuje se i terapija specifičnih simptoma, uključujući terapiju hipertenzije. Nije poznata bezbednost ponovnog uvođenja terapije bevacizumabom kod pacijenata koji su prethodno imali PRES.

Proteinurija (videti odeljak 4.8)

Kada su na terapiji bevacizumabom, pacijenti sa anamnezom hipertenzije mogu biti izloženi povećanom riziku od razvoja proteinurije. Postoje dokazi koji upućuju na to da svi stepeni proteinurije (prema Opštim terminološkim kriterijumima za neželjene događaje Nacionalnog instituta za kancer SAD [NCI-CTCAE v.3]) mogu zavisiti od doze. Pre početka i tokom terapije preporučuje se kontrola proteinurije analizom mokraće pomoću test traka. Proteinurija stepena 4 (nefrotski sindrom) primećena

je kod najviše 1,4% pacijenata na terapiji bevacizumabom. Kod pacijenata kod kojih se razvije nefrotski sindrom (NCI-CTCAE v.3) treba trajno obustaviti terapiju.

Arterijska tromboembolija (videti odeljak 4.8)

U kliničkim ispitivanjima incidenca arterijskih tromboembolijskih reakcija, uključujući cerebrovaskularne događaje (engl. cerebrovascular accident, CVA), tranzitorne ishemijske napade (TIA) i infarkte miokarda (MI), bila je veća kod pacijenata koji su primali bevacizumab u kombinaciji sa hemioterapijom u poređenju sa pacijentima koji su primali samo hemioterapiju.

Pacijenti koji primaju bevacizumab zajedno sa hemioterapijom i koji u anamnezi imaju arterijsku tromboemboliju, dijabetes ili su stariji od 65 godina imaju povećan rizik za razvoj arterijskih tromboembolijskih reakcija tokom lečenja. Potreban je oprez prilikom primene leka Zirabev kod takvih pacijenata.

Kod pacijenata kod kojih se razviju arterijske tromboembolijske reakcije terapiju treba trajno obustaviti.

Venska tromboembolija (videti odeljak 4.8)

Kod pacijenata na terapiji bevacizumabom postoji rizik za razvoj venskih tromboembolijskih reakcija, uključujući plućnu emboliju.

Pacijenti koji su na terapiji bevacizumabom u kombinaciji sa paklitakselom i cisplatinom zbog perzistentnog, rekurentnog ili metastatskog kancera grlića materice mogu biti izloženi povećanom riziku od pojave venskih tromboembolijskih događaja.

Primenu leka Zirabev treba prekinuti kod pacijenata sa tromboembolijskim reakcijama opasnim po život (stepen 4), uključujući plućnu emboliju (NCI-CTCAE v.3). Pacijente sa tromboembolijskim reakcijama stepena ≤ 3 treba pažljivo nadgledati (NCI-CTCAE v.3).

Hemoragija

Pacijenti na terapiji bevacizumabom izloženi su povećanom riziku od hemoragije, a posebno hemoragije povezane sa tumorom. Potrebno je trajno obustaviti primenu leka Zirabev kod pacijenata kod kojih tokom terapije lekom Zirabev nastupi krvarenje stepena 3 ili 4 (NCI-CTCAE v.3) (videti odeljak 4.8).

Pacijenti sa nelečenim metastazama u centralnom nervnom sistemu bili su rutinski isključeni iz kliničkih ispitivanja bevacizumaba, na osnovu dijagnostičkih procedura ili praćenja simptoma i znakova. Stoga rizik od hemoragija u centralnom nervnom sistemu kod takvih pacijenata nije prospektivno procenjen u randomizovanim kliničkim studijama (videti odeljak 4.8). Pacijente je potrebno nadgledati kako bi se uočili eventualni znakovi i simptomi krvarenja u centralnom nervnom sistemu i u slučaju intrakranijalnog krvarenja treba prekinuti terapiju lekom Zirabev.

Nema podataka o bezbednosnom profilu bevacizumaba kod pacijenata sa kongenitalnom hemoragijskom dijatezom, stečenom koagulopatijom niti kod pacijenata koji su pre početka terapije bevacizumabom primali punu dozu antikoagulansa za terapiju tromboembolije jer takvi pacijenti nisu bili uključeni u klinička ispitivanja. Zato je potreban oprez pre početka terapije kod ove grupe pacijenata. Međutim, pacijenti kod kojih se tokom terapije razvila venska tromboza nisu imali povećan rizik od krvarenja stepena 3 ili višeg stepena pri istovremenoj terapiji punom dozom varfarina i bevacizumaba (NCI-CTCAE v.3).

Plućna hemoragija/hemoptiza

Pacijenti sa nemikrocelularnim kancerom pluća na terapiji bevacizumabom mogu biti izloženi riziku od ozbiljne, a u nekim slučajevima i sa smrtnim ishodom, plućne hemoragije/hemoptize. Pacijenti koji

su nedavno imali plućnu hemoragiju/hemoptizu (> 2,5 mL sveže krvi) ne smeju primenjivati lek Zirabev.

Kongestivna srčana insuficijencija (engl. congestive heart failure, CHF) (videti odeljak 4.8)

U kliničkim ispitivanjima su prijavljene reakcije koje odgovaraju kongestivnoj srčanoj insuficijenciji. Nalazi su se kretali od asimptomatskih smanjenja ejekcione frakcije leve komore do simptomatske kongestivne srčane insuficijencije koja je zahtevala terapiju ili hospitalizaciju. Potreban je oprez kod primene leka Zirabev kod pacijenata sa klinički značajnim kardiovaskularnim oboljenjem, poput postojećeg oboljenja koronarnih arterija ili kongestivne srčane insuficijencije.

Većina pacijenata kod kojih je nastupila kongestivna srčana insuficijencija imala je metastatski kancer dojke, zbog čega su prethodno bili na terapiji antraciklinima, radioterapiji levog zida grudnog koša ili su postojali drugi faktori rizika za kongestivnu srčanu insuficijenciju.

U studiji AVF3694g, kod pacijenata na terapiji antraciklinima koji ranije nisu primali antracikline nije uočena povećana incidenca kongestivne srčane insuficijencije bilo kojeg stepena u grupi koja je primala antraciklin + bevacizumab u poređenju sa grupom koja je primala samo antracikline. Kongestivna srčana insuficijencija stepena 3 ili višeg stepena bila je nešto češća kod pacijenata koji su primali bevacizumab u kombinaciji sa hemioterapijom nego kod pacijenata koji su primali samo hemioterapiju. To se podudara sa nalazima pacijenata iz drugih studija metastatskog kancera dojke koji nisu istovremeno lečeni antraciklinima (NCI-CTCAE v.3) (videti odeljak 4.8).

Neutropenija i infekcije (videti odeljak 4.8)

Kod pacijenata na terapiji nekim mijelotoksičnim hemioterapijskim protokolima u kombinaciji sa bevacizumabom, u poređenju sa primenom samo hemioterapije, uočene su povećane stope teške neutropenije, febrilne neutropenije ili infekcije praćene teškom neutropenijom ili bez nje (uključujući neke slučajeve sa smrtnim ishodom). To je uglavnom uočeno kod kombinacije sa terapijama na bazi platine ili taksana u lečenju nemikrocelularnog kancera pluća, metastatskog kancera dojke, kao i kod kombinacije sa paklitakselom i topotekanom u lečenju perzistentnog, rekurentnog ili metastatskog kancera grlica materice.

Reakcije preosetljivosti (uključujući anafilaktički šok)/reakcije pri primeni infuzije (videti odeljak 4.8)

Pacijenti mogu biti izloženi riziku od razvoja reakcija pri primeni infuzije odnosno reakcija preosetljivosti (uključujući anafilaktički šok). Preporučuje se pažljivo nadgledanje pacijenta tokom i nakon primene bevacizumaba, kao što je i uobičajeno kod svake primene infuzije humanizovanog monoklonskog antitela. Ako se razvije reakcija, infuziju treba prekinuti i primeniti odgovarajuću terapiju. Sistemska premedikacija nije potrebna.

Osteonekroza vilice (engl. osteonecrosis of the jaw, ONJ) (videti odeljak 4.8)

Prijavljeni su slučajevi osteonekroze vilice kod pacijenata sa kancerom koji su bili na terapiji bevacizumabom, od kojih je većina prethodno ili istovremeno primala intravenske bisfosfonate, kod čije primene osteonekroza vilice predstavlja poznat rizik. Potreban je oprez kada se lek Zirabev i intravenski bisfosfonati primenjuju istovremeno ili jedan posle drugoga.

Invazivni stomatološki zahvati takođe su prepoznati kao faktor rizika. Pre početka terapije lekom Zirabev, potrebno je razmotriti stomatološki pregled i odgovarajuće preventivne stomatološke mere. Kod pacijenata koji su prethodno primali ili primaju intravenske bisfosfonate po mogućnosti treba izbegavati invazivne stomatološke zahvate.

Intravitrealna primena

Lek Zirabev nije namenjen za intravitrealnu primenu.

Poremećaji oka

Prijavljeni su pojedinačni slučajevi i grupe ozbiljnih neželjenih reakcija na nivou oka nakon neodobrene intravitrealne primene bevacizumaba pripremljenog iz bočica odobrenih za intravensku primenu kod pacijenata sa kancerom. Te reakcije su uključivale infektivni endoftalmitis, intraokularno zapaljenje poput sterilnog endoftalmitisa, uveitisa i vitritisa, ablaciju mrežnjače, oštećenje pigmentnog epitela mrežnjače, povećan intraokularni pritisak, intraokularnu hemoragiju poput hemoragije u staklastom telu ili hemoragiju u mrežnjači i vežnjači. Neke od ovih reakcija imale su za posledicu gubitak vida različitog stepena, uključujući i trajno slepilo.

Sistemski efekti nakon intravitrealne primene

Nakon intravitrealne primene anti-VEGF terapije, zabeleženo je smanjenje koncentracije VEGF-a u cirkulaciji. Prijavljene su sistemske neželjene reakcije, uključujući hemoragije van predela oka i arterijske tromboembolijske reakcije nakon intravitrealne injekcije VEGF inhibitora.

Disfunkcija jajnika/plodnost

Bevacizumab može da dovede do smanjenja plodnosti kod žena (videti odeljke 4.6 i 4.8). Stoga je sa ženama u reproduktivnom periodu potrebno razgovarati o strategijama očuvanja plodnosti pre početka terapije lekom Zirabev.

Pomoćne supstance

Zirabev, 100 mg/4 mL, koncentrat za rastvor za infuziju

Ovaj lek sadrži 3,0 mg natrijuma po bočici od 4 mL, što odgovara 0,15% maksimalnog dnevnog unosa od 2 g natrijuma prema preporukama Svetske zdravstvene organizacije (SZO) za odrasle.

Zirabev, 400 mg/16 mL, koncentrat za rastvor za infuziju

Ovaj lek sadrži 12,1 mg natrijuma po bočici od 16 mL, što odgovara 0,61% maksimalnog dnevnog unosa od 2 g natrijuma prema preporukama Svetske zdravstvene organizacije (SZO) za odrasle.

Dejstvo antineoplastičnih lekova na farmakokinetiku bevacizumaba

Rezultati analiza populacione farmakokinetike pokazali su da nema klinički značajne interakcije istovremeno primenjene hemioterapije na farmakokinetiku bevacizumaba. Nije bilo ni statistički ni klinički značajnih razlika u klirensu bevacizumaba između pacijenata koji su primali samo bevacizumab i pacijenata koji su primali bevacizumab u kombinaciji sa interferonom alfa-2a, erlotinibom ili hemioterapeuticima (IFL, 5-FU/LV, karboplatin/paklitaksel, kapecitabin, doksorubicin ili cisplatin/gemcitabin).

Dejstvo bevacizumaba na farmakokinetiku drugih antineoplastičnih lekova

Nije uočena klinički značajna interakcija bevacizumaba na farmakokinetiku istovremeno primenjenog interferona alfa-2a, erlotiniba (i njegovog aktivnog metabolita OSI-420) ni hemioterapeutika irinotekana (i njegovog aktivnog metabolita SN38), kapecitabina, oksaliplatina (što je utvrđeno određivanjem slobodne i ukupne platine) i cisplatina. Ne mogu se doneti zaključci o uticaju bevacizumaba na farmakokinetiku gemcitabina.

Kombinovana primena bevacizumaba i sunitinib malata

U dva klinička ispitivanja metastatskog karcinoma bubrežnih ćelija kod 7 od 19 pacijenata na terapiji kombinacijom bevacizumaba (10 mg/kg na svake dve nedelje) i sunitinib malata (50 mg dnevno) prijavljena je mikroangiopatska hemolitička anemija (MAHA).

MAHA je hemolitički poremećaj koji se može manifestovati fragmentacijom eritrocita, anemijom i trombocitopenijom. Osim toga, kod nekih od ovih pacijenata uočeni su hipertenzija (uključujući hipertenzivnu krizu), povećana vrednost kreatinina i neurološki simptomi. Svi ovi nalazi su bili reverzibilni po prestanku primene bevacizumaba i sunitinib malata (videti Hipertenzija, Proteinurija i Sindrom posteriorne reverzibilne encefalopatije u odeljku 4.4).

Kombinacija sa terapijama na bazi platine ili taksana (videti odeljke 4.4 i 4.8)

Povećane stope teške neutropenije, febrilne neutropenije ili infekcije praćene teškom neutropenijom ili bez nje (uključujući neke slučajeve sa smrtnim ishodom) uočene su uglavnom kod pacijenata koji su primali terapiju na bazi platine ili taksana u lečenju nemikrocelularnog kancera pluća i metastatskog kancera dojke.

Radioterapija

Bezbednost i efikasnost istovremene primene radioterapije i bevacizumaba nisu ustanovljene. EGFR monoklonska antitela u kombinaciji sa režimima hemioterapije koji uključuju bevacizumab

Nisu sprovedene studije interakcija. EGFR monoklonska antitela u lečenju metastatskog kancera kolona ili rektuma ne smeju se primenjivati u kombinaciji sa hemioterapijom koja sadrži bevacizumab. Rezultati randomizovanih studija faze III, PACCE i CAIRO-2, kod pacijenata sa metastatskim kancerom kolona ili rektuma ukazuju na to da je primena anti-EGFR monoklonskih antitela, panitumumaba odnosno cetuksimaba, u kombinaciji sa bevacizumabom i hemioterapijom povezana sa kraćim preživljavanjem bez progresije bolesti (engl. progression free survuval, PFS) i/ili ukupnim preživljavanjem (engl. overall survival, OS), kao i sa povećanom toksičnošću u poređenju sa primenom samo bevacizumaba i hemioterapije.

Žene u reproduktivnom periodu

Žene u reproduktivnom periodu moraju da koristite efekasne mere kontracepcije tokom i do 6 meseci nakon lečenja.

Trudnoća

Nema podataka iz kliničkih studija o primeni bevacizumaba kod trudnica. Ispitivanja na životinjama pokazale su reproduktivnu toksičnost, uključujući i malformacije (videti odeljak 5.3). Poznato je da IgG antitela mogu proći kroz placentu, a pretpostavlja se da bevacizumab može da spreči angiogenezu fetusa i zbog toga se sumnja da bi mogao izazvati teške urođene malformacije ako se primenjuje tokom trudnoće. Nakon stavljanja leka u promet, primećeni su slučajevi fetalnih abnormalnosti kod žena na terapiji bevacizumabom samostalno ili u kombinaciji sa poznatim embriotoksičnim hemioterapeuticima (videti odeljak 4.8). Bevacizumab je kontraindikovan u trudnoći (videti odeljak 4.3).

Dojenje

Nije poznato da li se bevacizumab izlučuje u majčino mleko. Budući da se majčina IgG antitela izlučuje u mleko, a bevacizumab može da naškodi rastu i razvoju odojčeta (videti odeljak 5.3), žene moraju prestati da doje tokom terapije i ne smeju dojiti najmanje šest meseci nakon poslednje doze bevacizumaba.

Plodnost

Studije toksičnosti ponovljenih doza sprovedene na životinjama pokazale su da bevacizumab može imati neželjeno dejstvo na žensku plodnost (videti odeljak 5.3). U kliničkoj studiji faze III adjuvantnog lečenja pacijenata sa kancerom kolona, u podstudiji žena u premenopauzi pokazala se veća incidenca novih slučajeva oštećene funkcije jajnika u grupi koja je primala bevacizumab u odnosu na kontrolnu grupu. Kod većine pacijenata funkcija jajnika se oporavila nakon prekida terapije bevacizumabom. Nisu poznata dugoročna dejstva terapije bevacizumabom na plodnost.

Lek bevacizumab nema ili ima zanemarljiv uticaj na sposobnost upravljanja vozilima i rukovanja mašinama. Međutim, tokom primene bevacizumaba prijavljene su somnolencija i sinkopa (videti Tabelu 1 u odeljku 4.8). Ukoliko pacijenti imaju simptome koji utiču na njihov vid, koncentraciju ili sposobnost reagovanja, moraju se upozoriti da ne upravljaju vozilima i ne rukuju mašinama dok se simptomi ne povuku.

Sažetak bezbednosnog profila

Ukupan bezbednosni profil bevacizumaba zasniva se na podacima prikupljenim od više od 5700 pacijenata sa raznim malignim oboljenjima, koji su u kliničkim ispitivanjima uglavnom bili na terapiji bevacizumabom u kombinaciji sa hemioterapijom.

Najozbiljnije neželjene reakcije bile su:

• Gastrointestinalne perforacije (videti odeljak 4.4).
• Hemoragija, uključujući plućnu hemoragiju/hemoptizu, koje je češće kod pacijenata koji boluju od nemikrocelularnog kancera pluća (videti odeljak 4.4).
• Arterijska tromboembolija (videti odeljak 4.4).

Najčešće zabeležene neželjene reakcije u svim kliničkim ispitivanjima kod pacijenata koji su primali bevacizumab bile su hipertenzija, umor ili astenija, dijareja i bol u abdomenu.

Analize kliničkih podataka o bezbednosti primene upućuju na to da su pojava hipertenzije i proteinurije tokom terapije bevacizumabom verovatno dozno zavisne.

Tabelarni prikaz neželjenih reakcija

Neželjene reakcije navedene u ovom odeljku svrstavaju se u sledeće kategorije učestalosti: veoma česte (≥ 1/10); česte (≥ 1/100 i < 1/10); povremene (≥ 1/1000 i < 1/100); retke (≥ 1/10.000 i < 1/1000); veoma retke (< 1/10.000); nepoznate (ne može se proceniti iz dostupnih podataka).

U Tabelama 1 i 2 navedene su neželjene reakcije povezane sa primenom bevacizumaba u kombinaciji sa različitim režimima hemioterapije u većem broju indikacija, prema MedDRA klasifikaciji sistema organa.

U Tabeli 1 po učestalosti su navedene sve neželjene reakcije za koje je utvrđena uzročno-posledičnu veza sa primenom bevacizumaba:

• poređenjem njihove incidence u pojedinim terapijskim grupama u kliničkim ispitivanjima (sa razlikom od najmanje 10% u odnosu na kontrolnu grupu za reakcije stepena 1–5 prema NCI- CTCAE ili sa razlikom od najmanje 2% u odnosu na kontrolnu grupu za reakcije stepena 3–5 prema NCI-CTCAE),
• iz studija o bezbednosti primene leka nakon dobijanja odobrenja,
• iz spontanih prijava,
• iz epidemioloških studija odnosno neintervencijskih ili opservacionih studija
• ili procenom prijava o pojedinačnim slučajevima.

U Tabeli 2 navedena je učestalost ozbiljnih neželjenih reakcija. Ozbiljne neželjene reakcije definišu se kao neželjene reakcije sa razlikom od najmanje 2% u odnosu na kontrolnu grupu u kliničkim studijama reakcija stepena 3–5 prema NCI-CTCAE. U Tabelu 2 uključene su i neželjene reakcije koje nosilac dozvole za stavljanje leka u promet smatra klinički značajnim ili teškim.

Neželjene reakcije prijavljene nakon stavljanja leka u promet uključene su u Tabele 1 i 2, gde je to primenljivo. Detaljne informacije o tim neželjenim reakcijama prijavljenim nakon stavljanja leka u promet date su u Tabeli 3.

U tabelama u nastavku neželjene reakcije razvrstane su u odgovarajuću kategoriju učestalosti na osnovu najveće zabeležene incidence u bilo kojoj indikaciji.

U okviru svake kategorije učestalosti neželjene reakcije su prikazane u opadajućem nizu prema ozbiljnosti.

Neke od neželjenih reakcija su reakcije koje se uobičajeno javljaju uz hemioterapiju. Međutim, bevacizumab može da pogorša te reakcije kada se primenjuje u kombinaciji sa hemioterapeuticima. Primeri uključuju sindrom palmarno-plantarne eritrodizestezije kod primene sa pegilovanim lipozomalnim doksorubicinom ili kapecitabinom, perifernu senzornu neuropatiju kod primene sa paklitakselom ili oksaliplatinom, poremećaje noktiju ili alopeciju kod primene sa paklitakselom, i paronihiju kod primene sa erlotinibom.

Tabela 1: Neželjene reakcije prema učestalosti

Klasifikacija	Veoma često	Često	Povremeno	Retko	Veoma	Nepoznata
Infekcije i		Sepsa,		Nekrotizu
infestacije		apscesb,d,		jući
		celulitis,		fasciitisa
		infekcija,
		infekcija
		urinarnog
		sistema
Poremećaji krvi i	Febrilna	Anemija,
limfnog sistema	neutropenija,	limfopenija
	leukopenija,
	neutropenijab,
	trombocitopenija
Poremećaji imunskog sistema		Preosetljivost, reakcije pri primeni		Anafilakt ički šoka,d
Poremećaji	Anoreksija,	Dehidratacij
metabolizma i	hipomagnezemi	a
ishrane	ja,
	hiponatremija
Poremećaji	Periferna	Cerebrovasku		Sindrom	Hipertenz
nervnog sistema	senzorna	larni incident,		posteriorn	ivna
	neuropatijab,	sinkopa,		e	encefalop
	dizartrija,	somnolencija		reverzibiln	atijaa
	glavobolja,			e
	disgeuzija			encefalopa tijea,b,d
Poremećaji oka	Poremećaj oka,

Klasifikacija sistema organa	Veoma često	Često	Povremeno	Retko	Veoma retko	Nepoznata učestalost
Kardiološki poremećaji		Kongestivna srčana insuficijenci jab,d, supraventrik ularna
Vaskularni poremećaji	Hipertenzijab,d, tromboembolija (venska)b,d	Tromboembol ija (arterijska)b,d, hemoragijab,d, duboka venska				Aneurizme i disekcije arterije, bubrežna trombotička
Respiratorni, torakalni i medijastinalni poremećaji	Dispneja, rinitis, epistaksa, kašalj	Plućna hemoragija/ hemoptizab,d				Plućna hipertenzijaa, perforacija nosne pregradea
Gastrointestinalni	Rektalna	Gastrointesti				Gastrointestinal
poremećaji	hemoragija,	nalna				ni ulkusa
	stomatitis,	perforacijab,d
	konstipacija,	, perforacija
	dijareja,	creva, ileus,
	mučnina,	opstrukcija
	povraćanje, bol	creva, rekto-
	u abdomenu	vaginalna
		fistulad,e,
		gastrointesti
		nalni
		poremećaj,
		proktalgija
Hepatobilijarni poremećaji						Perforacija žučne kesea,b
Poremećaji kože i	Komplikacije	Sindrom
potkožnog tkiva	pri zarastanju	palmarno-
	ranab,d,	plantarne
	eksfolijativni	eritrodizeste
	dermatitis, suva	zije
	koža, promena
	boje kože
Poremećaji	Artralgija,	Fistulab,d,				Osteonekroza
mišićno-koštanog	mijalgija	mišićna				vilicea,b,
sistema i		slabost, bol				nemandibularna
vezivnog tkiva		u leđima				osteonekrozaa,f
Poremećaji	Proteinurijab,d
Poremećaji reproduktivnog	Gubitak funkcije	Bol u karlici
Kongenitalni,						Fetalne
familijarni i						abnormalnostia,
genetski						b
poremećaj

Klasifikacija sistema organa	Veoma često	Često	Povremeno	Retko	Veoma retko	Nepoznata učestalost
Opšti poremećaji i reakcije na mestu primene	Astenija, umor, pireksija, bol, zapaljenje	Letargija
Ispitivanja	Smanjenje

Za događaje koji su zabeleženi kao neželjene reakcije na lek u kliničkim ispitivanjima svih stepena težine i stepena težine 3–5, prijavljena je najveća zabeležena učestalost kod pacijenata. Podaci nisu usklađeni s obzirom na različito trajanje terapije.

a Za dodatne informacije videti tabelu 3 „Neželjene reakcije prijavljene nakon stavljanja leka u promet“

b Pojmovi označavaju skup događaja koji opisuju određeni medicinski koncept, a ne pojedinačno stanje ili preferirani pojam prema MedDRA (engl. Medical Dictionary for Regulatory Activities). Ovaj skup medicinskih pojmova može imati istu patofiziološku podlogu (npr. arterijske tromboembolijske reakcije uključuju cerebrovaskularni incident, infarkt miokarda, tranzitorni ishemijski napad i druge arterijske tromboembolijske reakcije).

c Na osnovu podataka iz podstudije u okviru studije NSABP C-08 sa 295 pacijenata

d Za dodatne informacije videti odeljak „Opis odabranih ozbiljnih neželjenih reakcija“ u nastavku.

e Rektovaginalne fistule su najčešće fistule u kategoriji gastrointestinalno-vaginalnih fistula.

f Zabeleženo samo u pedijatrijskoj populaciji.

Tabela 2: Ozbiljne neželjene reakcije po učestalosti

Klasifikacija sistema	Veoma često	Često	Povremeno	Retko	Veoma retko	Nepoznata učestalost
Infekcije i		Sepsa,				Nekrotizujući
infestacije		celulitis,				fasciitisc
		apscesa,b,
		infekcija,
		infekcija
		urinarnog
		sistema
Poremećaji	Febrilna	Anemija,
krvi i	neutropenija,	limfopenija
limfnog	leukopenija,
sistema	neutropenijaa,
	trombocitopen
	ija
Poremećaji imunskog sistema		Preosetljivost, reakcije pri primeni		Anafilaktički šoka,d
Poremećaji metabolizma		Dehidratacija, hiponatremija
Poremećaji	Periferna	Cerebrovaskul				Sindrom
nervnog	senzorna	arni incident,				posteriorne
sistema	neuropatijaa	sinkopa,				reverzibilne
		somnolencija,				encefalopatijea,
		glavobolja				b,c,
						hipertenzivna
						encefalopatijac
Kardiološki		Kongestivna
poremećaji		srčana
		insuficijencij
		aa,b,
		supraventriku
		larna
		tahikardija

Klasifikacija sistema	Veoma često	Često	Povremeno	Retko	Veoma retko	Nepoznata učestalost
Vaskularni poremećaji	Hipertenzijaa,b	Tromboembol ija (arterijska)a,b, hemoragijaa,b, tromboemboli ja (venska)a,b, duboka venska				Aneurizme i disekcije arterije, bubrežna trombotička mikroangiopat ijab,c
Respiratorni, torakalni i medijastinaln i poremećaji		Plućna hemoragija/h emoptizaa,b, plućna embolija, epistaksa, dispneja,				Plućna hipertenzijac, perforacija nosne pregradec
Gastrointesti nalni poremećaji	Dijareja, mučnina, povraćanje, bol u abdomenu	Perforacija creva, ileus, opstrukcija creva, rektovaginaln a fistulac,d, Gastrointestin alni poremećaj, stomatitis, proktalgija				Gastrointestin alna perforacijaa,b, gastrointestina lni ulkusc, rektalna hemoragija
Hepatobilijar ni poremećaji						Perforacija žučne keseb,c
Poremećaji kože i potkožnog tkiva		Komplikacije pri zarastanju ranaa,b, sindrom palmarno- plantarne
Poremećaji mišićno- koštanog sistema i vezivnog		Fistulaa,b, Mijalgija, artralgija, mišićna slabost, bol u				Osteonekroza viliceb,c
Poremećaji bubrega i		Proteinurijaa,b
Poremećaji reproduktivn og sistema i		Bol u karlici				Gubitak funkcije jajnikaa,b
Kongenitalni, familijarni i genetski						Fetalne abnormalnosti

Klasifikacija sistema	Veoma često	Često	Povremeno	Retko	Veoma retko	Nepoznata učestalost
Opšti poremećaji i reakcije na	Astenija, umor	Bol, letargija, zapaljenje sluzokože

U Tabeli 2 navedena je učestalost ozbiljnih neželjenih reakcija. Ozbiljne neželjene reakcije definišu se kao neželjene reakcije stepena 3–5 prema NCI-CTCAE, sa razlikom od najmanje 2% u odnosu na kontrolnu grupu u kliničkim ispitivanjima. U Tabelu 2 uključene su i neželjene reakcije koje nosilac dozvole za stavljanje leka u promet smatra klinički značajnim ili ozbiljnim. Te klinički značajne neželjene reakcije bile su prijavljene u kliničkim ispitivanjima, ali reakcije stepena 3–5 nisu prešle prag od najmanje 2% razlike u odnosu na kontrolnu grupu. Tabela 2 takođe uključuje klinički značajne neželjene reakcije koje su zabeležene samo nakon stavljanja leka u promet, pa njihova učestalost i stepen prema NCI-CTCAE nisu poznati. Te klinički značajne reakcije zbog toga su u Tabelu 2 uvrštene u kolonu pod naslovom „Nepoznata učestalost“.

a Pojmovi označavaju skup događaja koji opisuju određeni medicinski koncept, a ne pojedinačno stanje ili preferirani pojam prema MedDRA. Ovaj skup medicinskih pojmova može imati istu patofiziološku podlogu (npr. arterijske tromboembolijske reakcije uključuju cerebrovaskularni incident, infarkt miokarda, tranzitorni ishemijski napad i druge arterijske tromboembolijske reakcije).

b Za dodatne informacije videti odeljak „Opis odabranih ozbiljnih neželjenih reakcija“ u nastavku.

c Za dodatne informacije videti Tabelu 3 „Neželjene reakcije prijavljene nakon stavljanja leka u promet“.

d Rektovaginalne fistule su najčešće fistule u kategoriji gastrointestinalno-vaginalnih fistula.

Opis odabranih ozbiljnih neželjenih reakcija

Gastrointestinalne (GI) perforacije i fistule (videti odeljak 4.4)

Bevacizumab se povezuje sa ozbiljnim slučajevima gastrointestinalne perforacije.

Gastrointestinalne perforacije su u kliničkim ispitivanjima prijavljene sa incidencom manjom od 1% kod pacijenata sa neskvamoznim nemikrocelularnim kancerom pluća, najviše 1,3% kod pacijenata sa metastatskim kancerom dojke, najviše 2,0% kod pacijenata sa metastatskim kancerom bubrežnih ćelija ili pacijenata sa kancerom jajnika i najviše 2,7% (uključujući gastrointestinalne fistule i apscese) kod pacijenata sa metastatskim kolorektalnim kancerom. U kliničkoj studiji kod pacijenata sa perzistentnim, rekurentnim ili metastatskim kancerom grlića materice (studija GOG-0240), gastrointestinalne perforacije (svih stepena) prijavljene su kod 3,2% pacijenata, a kod svih njih je prethodno sprovedeno zračenje karlice. Pojava ovih reakcija razlikovala se po tipu i težini, u rasponu od slobodnog vazduha vidljivog na rendgenskom snimku abdomena, koji se povukao bez lečenja, do perforacije creva sa abdominalnim apscesom i smrtnim ishodom. U nekim slučajevima bilo je prisutno latentno intraabdominalno zapaljenje, uzrokovano ulkusom želuca, nekrozom tumora, divertikulitisom ili kolitisom povezanim sa hemioterapijom.

Smrtni ishod bio je prijavljen kod približno trećine teških slučajeva gastrointestinalnih perforacija, što predstavlja između 0,2% i 1% svih pacijenata na terapiji bevacizumabom.

U kliničkim studijama bevacizumaba prijavljen je nastanak gastrointestinalnih fistula (svih stepeni) sa incidencom do 2% kod pacijenata sa metastatskim kolorektalnim kancerom i kancerom jajnika, ali one su prijavljene ređe i kod pacijenata sa drugim tipovima kancera.

Gastrointestinalno-vaginalne fistule u studiji GOG-0240

U studiji kod pacijenata sa perzistentnim, rekurentnim ili metastatskim kancerom grlića materice, incidenca gastrointestinalno-vaginalnih fistula iznosila je 8,3% kod pacijenata na terapiji bevacizumabom i 0,9% u kontrolnoj grupi, a kod svih njih prethodno je sprovedeno zračenje karlice. Učestalost gastrointestinalno-vaginalnih fistula u grupi na terapiji bevacizumabom u kombinaciji sa hemioterapijom bila je veća kod pacijenata sa recidivom unutar područja koje je prethodno bilo zračeno (16,7%) nego kod onih koje prethodno nisu primale zračenje i/ili onih bez recidiva unutar

područja koje je prethodno bilo zračeno (3,6%). Odgovarajuća učestalost u kontrolnoj grupi koja je primala samo hemioterapiju iznosila je 1,1% odnosno 0,8%. Pacijenti kod kojih se pojave gastrointestinalno-vaginalne fistule mogu imati i opstrukciju creva, što može zahtevati hiruršku intervenciju kao i sprovođenje stome.

Fistule van gastrointestinalnog trakta (videti odeljak 4.4)

Primena bevacizumaba povezuje se sa ozbiljnim slučajevima fistula, uključujući reakcije sa smrtnim ishodom.

U kliničkoj studiji kod pacijenata sa perzistentnim, rekurentnim ili metastatskim kancerom cerviksa (studija GOG-0240), fistule van gastrointestinalnog trakta, i to u predelu vagine, mokraćne bešike ili ženskog genitalnog sistema, prijavljene su kod 1,8% pacijenata na terapiji bevacizumabom i kod 1,4% pacijenata u kontrolnoj grupi.

U ispitivanjima u okviru raznih indikacija, prijavljivane su povremeno (od ≥ 0,1% do < 1%) fistule u delovima tela izvan gastrointestinalnog trakta (npr. bronhopleuralne i bilijarne fistule). Fistule su prijavljivane i u periodu nakon stavljanja leka u promet.

Reakcije su prijavljivane u različitim periodima tokom terapije, od jedne nedelje do više od godinu dana nakon početka primene bevacizumaba, sa tim da se većina njih pojavila u prvih 6 meseci lečenja.

Zarastanje rana (videti odeljak 4.4)

Pošto bevacizumab može nepovoljno uticati na zarastanje rana, pacijenti koji su bili podvrgnuti većem hirurškom zahvatu u prethodnih 28 dana nisu bili uključeni u klinička ispitivanja faze III.

U kliničkim ispitivanjima metastatskog karcinoma kolona ili rektuma nije zabeležen povećan rizik od postoperativnog krvarenja ili komplikacija pri zarastanju rana kod pacijenata koji su bili podvrgnuti većem hirurškom zahvatu od 28 do 60 dana pre početka primene bevacizumaba. Uočena je povećana incidenca postoperativnog krvarenja ili komplikacija pri zarastanju rana u periodu od 60 dana od većeg hirurškog zahvata kod pacijenata na terapiji bevacizumabom u vreme hirurškog zahvata. Incidenca je varirala između 10% (4/40) i 20% (3/15).

Prijavljene su ozbiljne komplikacije pri zarastanju rana, uključujući komplikacije povezane sa anastomozom, od kojih su neke imale smrtni ishod.

U ispitivanjima lokalno rekurentnog ili metastatskog kancera dojke, komplikacije pri zarastanju rana stepena 3–5 primećene su kod najviše 1,1% pacijenata koje su primali bevacizumab, u poređenju sa najviše 0,9% pacijenata u kontrolnoj grupi (NCI-CTCAE v.3).

U kliničkim ispitivanjima kancera jajnika, komplikacije pri zarastanju rana stepena 3–5 primećene su kod najviše 1,8% pacijenata u grupi koja je primala bevacizumab u odnosu na 0,1% u kontrolnoj grupi (NCI-CTCAE v.3).

Hipertenzija (videti odeljak 4.4)

U kliničkim ispitivanjima, osim u studiji JO25567, ukupna incidenca hipertenzije (svih stepena) dostizala je 42,1% u grupama koje su primale bevacizumab, u poređenju sa najviše 14% u kontrolnim grupama. Ukupna incidenca hipertenzije stepena 3 i 4 prema NCI-CTC kriterijumima kod pacijenata koji su primali bevacizumab kretala se u rasponu od 0,4% do 17,9%. Hipertenzija stepena 4 (hipertenzivna kriza) nastupila je kod najviše 1,0% pacijenata na terapiji bevacizumabom u kombinaciji sa hemioterapijom u poređenju sa najviše 0,2% pacijenata koji su primali samo hemioterapiju.

U studiji JO25567, hipertenzija svih stepeni primećena je kod 77,3% pacijenata koji su primali bevacizumab u kombinaciji sa erlotinibom kao prvu liniju terapije neskvamoznog nemikrocelularnog

kancer pluća sa EGFR aktivirajućim mutacijama u poređenju sa 14,3% pacijenata na terapiji samo erlotinibom. Hipertenzija stepena 3 zabeležena je kod 60,0% pacijenata koji su primali bevacizumab u kombinaciji sa erlotinibom u poređenju sa 11,7% pacijenata na terapiji samo erlotinibom. Nisu zabeleženi slučajevi hipertenzije stepena 4 ili 5.

Hipertenzija se uglavnom dobro kontrolisala primenom oralnih antihipertenziva poput inhibitora angiotenzin-konvertujućeg enzima, diuretika i blokatora kalcijumovih kanala. Retko je došlo do prekida terapije bevacizumabom ili hospitalizacije.

Veoma retko su zabeleženi slučajevi hipertenzivne encefalopatije, od kojih su neki imali smrtni ishod.

Rizik od hipertenzije povezane sa bevacizumabom nije bio u korelaciji sa karakteristikama pacijenta na početku terapije, osnovnom bolešću ili istovremenom terapijom.

Sindrom posteriorne reverzibilne encefalopatije (videti odeljak 4.4)

Kod pacijenata na terapiji bevacizumabom retko je prijavljivana pojava znakova i simptoma povezanih sa PRES-om, retkim neurološkim poremećajem. On se može manifestovati epileptičnim napadima, glavoboljom, promenom psihičkog stanja, poremećajem vida ili kortikalnim slepilom, sa povezanom hipertenzijom ili bez nje. Klinička manifestacija PRES-a često je nespecifična, pa zato dijagnozu PRES-a treba potvrditi snimanjem mozga, najbolje snimanjem magnetnom rezonancom.

Kod pacijenata kod kojih se razvije PRES, uz obustavljanje terapije bevacizumabom preporučuje se rano prepoznavanje simptoma i brzo lečenje određenih simptoma, uključujući regulisanje hipertenzije (ako je sindrom povezan sa teškom nekontrolisanom hipertenzijom). Simptomi se obično povlače ili poboljšavaju u roku od nekoliko dana nakon prekida lečenja, iako su neki pacijenti imali određene neurološke posledice. Nije poznata bezbednost ponovnog uvođenja terapije bevacizumabom kod pacijenata koji su prethodno imali PRES.

U kliničkim studijama prijavljeno je ukupno 8 slučajeva PRES-a. U dva od tih osam slučajeva nije bilo radiološke potvrde snimanjem magnetnom rezonancom.

Proteinurija (videti odeljak 4.4)

U kliničkim ispitivanjima proteinurija je prijavljena u rasponu od 0,7% do 54,7% pacijenata koji su primali bevacizumab.

Težina proteinurije kretala se od klinički asimptomatske, prolazne proteinurije u tragovima do nefrotskog sindroma, ali u najvećem broju slučajeva radilo se o proteinuriji stepena 1 (NCI-CTCAE v.3). Proteinurija stepena 3 prijavljena je kod najviše 10,9% lečenih pacijenata. Proteinurija stepena 4 (nefrotski sindrom) zabeležena je kod najviše 1,4% lečenih pacijenata. Pre početka terapije lekom Zirabev preporučuje se testiranje na proteinuriju. U većini kliničkih studija, nivoi proteina u urinu

≥ 2 g/24 h doveli su do prekida terapije bevacizumaba dok se nivo nije vratio na < 2 g/24 h.

Hemoragija (videti odeljak 4.4)

U kliničkim ispitivanjima, u svim indikacijama, ukupna incidenca hemoragijskih reakcija stepena 3–5 prema NCI-CTCAE v.3 kretala se u rasponu od 0,4% do 6,9% kod pacijenata na terapiji bevacizumabom u odnosu na najviše 4,5% kod pacijenata u kontrolnoj grupi koja je primala samo hemioterapiju.

U kliničkoj studiji kod pacijenata sa perzistentnim, rekurentnim ili metastatskim kancerom grlića materice (studija GOG-0240), hemoragijske reakcije stepena 3–5 prijavljene su kod najviše 8,3% pacijenata na terapiji bevacizumabom u kombinaciji sa paklitakselom i topotekanom u poređenju sa najviše 4,6% pacijenata koji su primali paklitaksel i topotekan.

Hemoragijske reakcije prijavljene u kliničkim ispitivanjima odnosile su se uglavnom na hemoragije povezane sa tumorom (videti u nastavku) i manje mukokutane hemoragije (npr. epistaksa).

Hemoragije povezane sa tumorom (videti odeljak 4.4)

Velike ili masivne plućne hemoragije/hemoptize uočene su prvenstveno u studijama sprovedenim kod pacijenata sa nemikrocelularnim kancerom pluća. Mogući faktori rizika obuhvataju histologiju skvamoznih ćelija, terapija antireumatskim/antiinflamatornim lekovima, terapija antikoagulansima, prethodnu radioterapiju, terapiju bevacizumabom, anamnezu ateroskleroze, kao i centralnu lokalizaciju i kavitaciju tumora pre terapije ili tokom nje. Jedine promenljive koje su pokazale statistički značajne korelacije sa krvarenjem bile su terapija bevacizumabom i histologija skvamoznih ćelija. Pacijenti koji su imali nemikrocelularni kancer pluća sa poznatom histologijom skvamoznih ćelija ili mešovitog ćelijskog tipa sa prevladavajućom histologijom skvamoznih ćelija nisu bili uključeni u dalja ispitivanja faze III, dok su pacijenti sa tumorom nepoznate histologije bili uključeni.

Kod pacijenata sa nemikrocelularnim kancerom pluća, osim u slučaju prevladavajuće histologije skvamoznih ćelija, hemoragije svih stepena zabeležene su sa učestalošću do 9,3% kada su bili na terapiji bevacizumabom i hemioterapijom, u poređenju sa najviše 5% kod pacijenata koji primaju samo hemioterapijom. Hemoragije stepena 3–5 uočene su kod najviše 2,3% pacijenata na terapiji bevacizumabom u kombinaciji sa hemioterapijom u poređenju sa < 1% kod pacijenata koji su primali samo hemioterapu (NCI-CTCAE v.3). Jake ili masivne plućne hemoragije/hemoptize mogu nastupiti iznenada, a do dve trećine slučajeva ozbiljnih plućnih hemoragija imalo je smrtni ishod.

Za gastrointestinalne hemoragije prijavljene kod pacijenata sa kolorektalnim kancerom, uključujući krvarenje iz rektuma i melenu, ocenjeno je da se radi o hemoragiji povezanoj sa tumorom.

Hemoragije povezane sa tumorom retko su primećena i kod drugih tipova tumora i drugih lokacija, uključujući slučajeve krvarenja u centralnom nervnom sistemu (CNS) kod pacijenata sa metastazama u centralnom nervnom sistemu (videti odeljak 4.4).

Incidenca krvarenja u centralnom nervnom sistemu kod pacijenata sa nelečenim metastazama u centralnom nervnom sistemu koji su primali bevacizumab nije prospektivno ocenjena u randomizovanim kliničkim ispitivanjima. U istraživačkoj retrospektivnoj analizi podataka iz 13 završenih randomizovanih studija kod pacijenata sa različitim tipovima tumora, 3 pacijenta od njih 91 (3,3%) sa metastazama na mozgu imala su krvarenja u centralnom nervnom sistemu (svi stepena 4) kada su primali bevacizumab, u poređenju sa 1 pacijentom (stepen 5) od njih 96 (1%) koji nisu bili primali bevacizumab. U dve kasnije studije kod pacijenata sa lečenim metastazama na mozgu (koje su obuhvatale približno 800 pacijenata) kod 83 pacijenta na terapiji bevacizumabom prijavljen je jedan slučaj hemoragije u centralnom nervnom sistemu stepena 2 (1,2%) (NCI-CTCAE v.3) u vreme međuanalize bezbednosti primene.

U svim kliničkim ispitivanjima mukokutane hemoragije su zabeležene kod najviše 50% pacijenata na terapiji bevacizumabom. Najčešće se radilo o epistaksi stepena 1 prema NCI-CTCAE v.3, koja je trajala manje od 5 minuta i povukla se bez medicinske intervencije, pa nije zahtevala promene u terapijskom režimu bevacizumaba. Klinički podaci o bezbednosti primene upućuju na to da bi incidenca blažih mukokutanih hemoragija (npr. epistaksa) mogla da zavisi od doze.

Bilo je i manje čestih slučajeva blažih mukokutanih hemoragija na drugim mestima, poput krvarenja iz gingive ili vaginalnog krvarenja.

Tromboembolija (videti odeljak 4.4)

Arterijska tromboembolija

Kod pacijenata na terapiji bevacizumabom u svim indikacijama uočena je povećana incidenca arterijskih tromboembolijskih reakcija, uključujući cerebrovaskularne događaje, infarkt miokarda, tranzitorne ishemijske napade i druge arterijske tromboembolijske reakcije.

U kliničkim ispitivanjima ukupna incidenca arterijskih tromboembolijskih reakcija dostizala je najviše 3,8% u grupama čija je terapija obuhvatala bevacizumab u odnosu na najviše 2,1% u kontrolnim grupama koje su primale samo hemioterapiju. Smrtni ishod je prijavljen kod 0,8% pacijenata koji su primali bevacizumab u odnosu na 0,5% pacijenata koji su primali samo hemioterapiju. Cerebrovaskularni incidenti (uključujući i tranzitorne ishemijske napade) prijavljeni su kod najviše 2,7% pacijenata na terapiji bevacizumabom u kombinaciji sa hemioterapijom u odnosu na najviše 0,5% pacijenata koji su primali samo hemioterapiju. Infarkt miokarda prijavljen je kod najviše 1,4% pacijenata koji su primali bevacizumab u kombinaciji sa hemioterapijom u poređenju sa najviše 0,7% pacijenata koji su primali samo hemioterapiju.

U jedno kliničko ispitivanje AVF2192g, u kojem se bevacizumab ispitivao u kombinaciji sa 5-fluorouracilom/folinskom kiselinom, uključeni su pacijenti sa metastatskim kolorektalnim kancerom koji nisu bili kandidati za lečenje irinotekanom. U tom ispitivanju arterijske tromboembolijske reakcije uočene su kod 11% (11/100) pacijenata u poređenju sa 5,8% (6/104) u kontrolnoj grupi koja je primala samo hemioterapiju.

Venska tromboembolija

Incidenca venskih tromboembolijskih reakcija u kliničkim ispitivanjima bila je slična kod pacijenata koji su primali bevacizumab u kombinaciji sa hemioterapijom i pacijenata u kontrolnoj grupi koji su primali samo hemioterapiju. Venske tromboembolijske reakcije uključuju duboku vensku trombozu, plućnu emboliju i tromboflebitis.

U kliničkim ispitivanjima u svim indikacijama ukupna incidenca venskih tromboembolijskih reakcija kretala se u rasponu od 2,8% do 17,3% kod pacijenata na terapiji bevacizumabom, a u rasponu od 3,2% do 15,6% u kontrolnim grupama.

Venske tromboembolijske reakcije stepena 3–5 (NCI-CTCAE v.3) prijavljene su kod najviše 7,8% pacijenata koji su primali hemioterapiju u kombinaciji sa bevacizumabom u poređenju sa najviše 4,9% kod pacijenata koji su primali samo hemioterapijom (u svim indikacijama osim perzistentnog, rekurentnog ili metastatskog kancera grlića materice).

U kliničkoj studiji kod pacijenata sa perzistentnim, rekurentnim ili metastatskim kancerom grlića materice (studija GOG-0240), venski tromboembolijski događaji stepena 3–5 prijavljeni su kod najviše 15,6% pacijenata na terapiji bevacizumabom u kombinaciji sa paklitakselom i cisplatinom u poređenju sa najviše 7,0% pacijenata na terapiji paklitakselom i cisplatinom.

Pacijenti koji su imali vensku tromboembolijsku reakciju mogu biti izloženi većem riziku od recidiva ako prime bevacizumab u kombinaciji sa hemioterapijom nego ako prime samo hemioterapiju.

Kongestivna srčana insuficijencija (CHF)

U kliničkim studijama bevacizumaba, kongestivna srčana insuficijencija uočena je u svim do sada ispitivanim onkološkim indikacijama, ali najčešće se javljala kod pacijenata sa metastatskim kancerom dojke. U četiri ispitivanja faze III (AVF2119g, E2100, BO17708 i AVF3694g) kod pacijenata sa metastatskim kancerom dojke, kongestivna srčana insuficijencija stepena 3 ili višeg stepena (NCI- CTCAE v.3) prijavljena je kod najviše 3,5% pacijenata na terapiji bevacizumabom u kombinaciji sa hemioterapijom, u poređenju sa najviše 0,9% pacijenata u kontrolnim grupama. Kod pacijenata iz studije AVF3694g koji su primali antracikline istovremeno sa bevacizumabom, incidenca kongestivne srčane insuficijencije stepena 3 ili višeg stepena bila je i u grupi na bevacizumabu i u kontrolnoj grupi slična incidenci u drugim studijama metastatskog kancera dojke: 2,9% u grupi koja je primala antraciklin + bevacizumab i 0% u grupi koja je primala antraciklin + placebo. Pored toga, u studiji AVF3694g, incidenca kongestivne srčane insuficijencije bilo kojeg stepena bila je slična u grupi koja je primala antraciklin + bevacizumab (6,2%) i grupi koja je primala antraciklin + placebo (6,0%).

Kod većine pacijenata koji su u toku studija metastatskog kancera dojke razvili kongestivnu srčanu insuficijenciju nakon odgovarajuće terapije došlo je do poboljšanja simptoma i/ili poboljšanja funkcije leve komore.

Pacijenti sa postojećom kongestivnom srčanom insuficijencijom stepena II-IV prema klasifikaciji NYHA (engl. New York Heart Association – Njujorška asocijacija za srce) nisu bili uključeni u većinu kliničkih studija bevacizumaba, pa zato nema dostupnih informacija o riziku za razvoj kongestivne srčane insuficijencije u toj populaciji pacijenata.

Prethodna izloženost antraciklinima i/ili prethodno zračenje grudnog koša mogući su faktori rizika za razvoj kongestivne srčane insuficijencije.

Uočena je povećana incidenca kongestivne srčane insuficijencije u kliničkoj studiji pacijenata sa difuznim limfomom velikih B-limfocita kada su primali bevacizumab sa doksorubicinom u kumulativnoj dozi većoj od 300 mg/m2. U toj kliničkoj studiji faze III upoređeno je lečenje kombinacijom lekova rituksimab/ciklofosfamid/doksorubicin/vinkristin/prednizon (R-CHOP) uz bevacizumab sa R-CHOP protokolom bez bevacizumaba. Dok je incidenca kongestivne srčane insuficijencije u obe grupe bila viša od one prethodno uočene kod terapije doksorubicinom, stopa je bila viša u grupi koja je primala R-CHOP uz bevacizumab. Ovi rezultati upućuju na potrebu pažljivog kliničkog nadzora uz odgovarajuću procenu srčane funkcije kod pacijenata izloženih kumulativnim dozama doksorubicina većim od 300 mg/m2 u kombinaciji sa bevacizumabom.

Reakcije preosetljivosti (uključujući anafilaktički šok)/reakcije pri primeni infuzije (videti odeljak 4.4 i

„Iskustvo nakon stavljanja leka u promet“ u nastavku)

U nekim kliničkim studijama anafilaksa i anafilaktičke reakcije prijavljene su češće kod pacijenata koji su u kombinaciji sa hemioterapijom primali bevacizumab nego kod pacijenata koji su primali samo hemioterapiju. Incidenca ovih reakcija je u pojedinim kliničkim stidijama bevacizumaba bila česta (do 5% kod pacijenata na terapiji bevacizumabom).

Infekcije

U kliničkom ispitivanju kod pacijenata sa perzistentnim, rekurentnim ili metastatskim kancerom grlića materije (studija GOG-0240), infekcije stepena 3–5 prijavljene su kod najviše 24% pacijenata na terapiji bevacizumabom u kombinaciji sa paklitakselom i topotekanom u poređenju sa najviše 13% pacijenata na terapiji paklitakselom i topotekanom.

Disfunkcija jajnika/plodnost (videti odeljke 4.4 i 4.6)

U studiji NSABP C-08, ispitivanju faze III adjuvantne terapije bevacizumabom pacijenata sa kancerom kolona, kod 295 žena u premenopauzi ispitana je incidenca novih slučajeva disfunkcije jajnika, definisanih kao amenoreja u trajanju od 3 meseca ili više, nivo FSH ≥ 30 mIU/mL i negativan serumski β-HCG test na trudnoću. Novi slučajevi disfunkcije jajnika prijavljeni su kod 2,6% pacijenata u grupi mFOLFOX-6 u poređenju sa 39% njih u grupi mFOLFOX-6 u kombinaciji sa bevacizumabom. Nakon prekida terapije bevacizumabom, funkcija jajnika se oporavila kod 86,2% evaluiranih žena. Nisu poznata dugoročna dejstva terapije bevacizumabom na plodnost.

Izmenjene vrednosti laboratorijskih nalaza

Smanjen broj neutrofila, smanjen broj leukocita i prisustvo proteina u mokraći mogu biti povezani sa terapijom bevacizumabom.

U svim kliničkim studijama sledeća odstupanja laboratorijskih nalaza stepena 3 i 4 (NCI-CTCAE v.3) javljala su se sa razlikom od najmanje 2% između pacijenata na terapiji bevacizumabom i odgovarajućih kontrolnih grupa: hiperglikemija, sniženi nivo hemoglobina, hipokalemija, hiponatremija, smanjen broj leukocita, povišena vrednost INR-a (engl. International Normality Ratio – protrombinsko vreme izračunato kao INR).

Kliničke studije su pokazale da su prolazna povećanja serumskog nivoa kreatinina (u rasponu od 1,5 do 1,9 puta iznad početne vrednosti), koja su se javljala uz istovremenu proteinuriju kao i bez nje,

povezana sa primenom bevacizumaba. Uočeno povećanje serumskog nivoa kreatinina nije bilo povezano sa većom incidencom kliničkih manifestacija oštećenja bubrežne funkcije kod pacijenata na terapiji bevacizumabom.

Ostale posebne populacije

Stariji pacijenti

U randomizovanim kliničkim studijama pokazalo se da pacijenti starosti > 65 godina imaju povećan rizik za razvoj arterijskih tromboembolijskih reakcija, uključujući cerebrovaskularne događaje (CVA), tranzitorne ishemijske napade (TIA) i infarkte miokarda (MI). Ostale reakcije kod terapije bevacizumabom zabeležene češće kod pacijenata starijih od 65 godina u poređenju sa pacijentima starosti ≤ 65 godina bile su leukopenija i trombocitopenija stepena 3–4 (NCI-CTCAE v.3) i neutropenija, dijareja, mučnina, glavobolja i umor bilo kojeg stepena (videti odeljke 4.4 i 4.8, pod

„Tromboembolija“). U jednoj kliničkoj studiji incidenca hipertenzije stepena ≥ 3 bila je dvostruko veća kod pacijenata starosti > 65 godina nego u mlađoj starosnoj grupi (< 65 godina). U studiji rekurentnog kancera jajnika rezistentnog na platinu prijavljene su i alopecija, zapaljenje sluzokože, periferna senzorna neuropatija, proteinurija i hipertenzija, a stopa njihovog pojavljivanja u grupi koja je primala hemioterapiju i bevacizumab bila je najmanje 5% veća kod pacijenata na terapiji bevacizumabom starosti ≥ 65 godina nego kod pacijenata na terapiji bevacizumabom starosti < 65 godina.

Kod starijih pacijenata (> 65 godina) koji su primali bevacizumab, u odnosu na pacijente starosti ≤ 65 godina koji su primali bevacizumab, nije primećen porast incidence drugih reakcija, uključujući gastrointestinalne perforacije, komplikacije pri zarastanju rana, kongestivnu srčanu insuficijenciju i hemoragiju.

Pedijatrijska populacija

Bezbednost i efikasnost bevacizumaba kod dece mlađe od 18 godina nisu ustanovljene.

U studiji BO25041, u kojoj se ispitivala primena bevacizumaba kao dodatak postoperativnoj radioterapiji (RT) uz istovremenu i adjuvantnu primenu temozolomida kod pedijatrijskih pacijenata sa novodijagnostikovanim supratentorijalnim, infratentorijalnim, cerebelarnim ili pedunkularnim gliomom visokog stepena, bezbednosni profil bio je uporediv sa onim uočenim kod drugih tipova tumora kod odraslih osoba na terapiji bevacizumabom.

U studiji BO20924, u kojoj se ispitivala primena bevacizumaba sa trenutnom standardnom terapijom za metastatski rabdomiosarkom i sarkom mekog tkiva koji nije rabdomiosarkom, bezbednosni profil kod dece na terapiji bevacizumabom bio je uporediv sa onim primećenim kod odraslih osoba na terapiji bevacizumabom.

Bevacizumab nije odobren za primenu kod pacijenata mlađih od 18 godina. U izveštajima objavljenim u literaturi zabeleženi su slučajevi nemandibularne osteonekroze kod pacijenata mlađih od 18 godina na terapiji bevacizumabom.

Iskustvo nakon stavljanja leka u promet

Tabela 3: Neželjene reakcije prijavljene nakon stavljanja leka u promet

Klasifikacija sistema organa	Neželjene reakcije (učestalost*)
Infekcije i infestacije	Nekrotizirajući fasciitis, obično kao posledica komplikacija pri zarastanju rana, gastrointestinalne perforacije ili stvaranja fistula

Klasifikacija sistema organa	Neželjene reakcije (učestalost*)
Poremećaji imunskog sistema	Reakcije preosetljivosti i reakcije pri primeni infuzije (često), sa sledećim mogućim pratećim znakovima: dispneja/otežano disanje, naleti vrućine/crvenilo/osip, hipotenzija ili hipertenzija, smanjena saturacija kiseonikom, bol u grudima, rigor i mučnina/povraćanje (videti i odeljak 4.4 i „Reakcije preosetljivosti/reakcije pri primeni infuzije“ u prethodnom delu teksta)
Poremećaji nervnog sistema	Hipertenzivna encefalopatija (veoma retko) (videti i odeljak 4.4 i
Vaskularni poremećaji	Bubrežna trombotička mikroangiopatija, koja se klinički može manifestovati kao proteinurija (nepoznata učestalost), kod istovremene primene sunitiniba ili bez njega. Za dodatne informacije o proteinuriji videti odeljak 4.4 i „Proteinurija“ u odeljku 4.8.
Respiratorni, torakalni i medijastinalni poremećaji	Perforacija nosne pregrade (nepoznata učestalost) Plućna hipertenzija (nepoznata učestalost)
Gastrointestinalni	Gastrointestinalni ulkus (nepoznata učestalost)
Hepatobilijarni poremećaji	Perforacija žučne kese (nepoznata učestalost)
Poremećaji mišićno- koštanog sistema i vezivnog tkiva	Prijavljeni su slučajevi osteonekroze vilice (ONJ) kod pacijenata na terapiji bevacizumabom, većinom kod pacijenata koji su imali poznate faktore rizika za osteonekrozu vilice, posebno izloženost intravenskim bisfosfonatima i/ili bolest zuba u anamnezi koja je zahtevala invazivne
	Kod pedijatrijskih pacijenata na terapiji bevacizumabom zabeleženi su slučajevi nemandibularne osteonekroze (videti odeljak 4.8, „Pedijatrijska
Kongenitalni, familijarni i genetski poremećaji	Primećeni su slučajevi fetalnih abnormalnosti kod žena na terapiji bevacizumabom samostalno ili u kombinaciji sa poznatim embriotoksičnim hemioterapeuticima (videti odeljak 4.6)

* Ako je učestalost navedena, izvedena je na osnovu podataka prikupljenih tokom kliničkih studija

Prijavljivanje neželjenih reakcija

Prijavljivanje sumnji na neželjene reakcije posle dobijanja dozvole za lek je važno. Time se omogućava kontinuirano praćenje odnosa koristi i rizika leka. Zdravstveni radnici treba da prijave svaku sumnju na neželjene reakcije na ovaj lek Agenciji za lekove i medicinska sredstva Srbije (ALIMS):

Agencija za lekove i medicinska sredstva Srbije Nacionalni centar za farmakovigilancu Vojvode Stepe 458, 11221 Beograd

Republika Srbija

faks: +381 11 39 51 131

website: www.alims.gov.rs

e-mail: nezeljene.reakcije@alims.gov.rs

Najveća doza ispitana kod ljudi (20 mg/kg telesne mase, primenjena intravenski na svake 2 nedelje) kod nekoliko pacijenata dovela je do pojave teške migrene.

Farmakoterapijska grupa: Antineoplastici; monoklonska antitela.

ATC šifra: L01FG01

Lek Zirabev je biološki sličan lek. Mehanizam dejstva

Bevacizumab se vezuje za vaskularni endotelni faktor rasta (engl. vascular endothelial growth factor, VEGF), ključni medijator vaskulogeneze i angiogeneze, i time inhibira vezivanje VEGF-a za receptore Flt-1 (VEGFR-1) i KDR (VEGFR-2) na površini endotelnih ćelija. Neutralizacijom biološke aktivnosti VEGF-a smanjuje se vaskularizacija tumora, normalizuje preostala vaskularizacija tumora i inhibira se stvaranje novih krvnih sudova tumora, a time i inhibira njegov rast.

Farmakodinamsko dejstvo

Primena bevacizumaba ili njegovog parentalnog mišjeg antitela na ksenotransplantacijske modele kancera kod golih miševa rezultovala je ekstenzivnom antitumorskom aktivnošću u ljudskim kancerima, uključujući kancer kolona, dojke, pankreasa i prostate. Inhibirana je metastatska progresija bolesti i smanjena je mikrovaskularna permeabilnost.

Klinička efikasnost i bezbednost

Metastatski karcinom kolona ili rektuma (mCRC)

Bezbednost i efikasnost preporučene doze (5 mg/kg telesne mase na svake dve nedelje) u terapiji metastatskog karcinoma kolona ili rektuma ispitane su u tri randomizovane, aktivno kontrolisane kliničke studije u kombinaciji sa hemioterapijom prve linije zasnovanom na fluoropirimidinu. Bevacizumab je kombinovan sa dva režima hemioterapije:

• AVF2107g: Nedeljna primena kombinacije irinotekan/bolus 5-fluorouracil/folinska kiselina (IFL) u trajanju od ukupno 4 nedelje za svaki šestonedeljni ciklus (Salcov režim).
• AVF0780g: U kombinaciji sa bolusom 5-fluorouracila/folinske kiseline (5-FU/FA) u trajanju od ukupno 6 nedelja za svaki osmonedeljni ciklus (Rozvel-Parkov režim).
• AVF2192g: U kombinaciji sa bolusom 5-FU/FA u trajanju od ukupno 6 nedelja za svaki osmonedeljni ciklus (Rozvel-Parkov režim) kod pacijenata koji nisu bili optimalni kandidati za primenu irinotekana u prvoj liniji terapije.

Sprovedene su tri dodatne studije bevacizumaba kod pacijenata sa metastatskim kancerom kolona ili rektuma: studija u prvoj liniji terapije (NO16966), studija u drugoj liniji terapije bez prethodne primene bevacizumaba (E3200) i studija u drugoj liniji terapije nakon progresije bolesti uz prethodnu primenu bevacizumaba u prvoj liniji terapije (ML18147). U tim studijama bevacizumab je primenjivan u kombinaciji sa protokolima FOLFOX-4 (5-FU/LV/oksaliplatin), XELOX (kapecitabin/oksaliplatin) i fluoropirimidin/irinotekan i fluoropirimidin/oksaliplatin u sledećim režimima doziranja:

• NO16966: Bevacizumab u dozi od 7,5 mg/kg telesne mase na svake 3 nedelje u kombinaciji sa oralno primenjenim kapecitabinom i intravenski primenjenim oksaliplatinom (XELOX) ili bevacizumab u dozi od 5 mg/kg na svake 2 nedelje u kombinaciji sa leukovorinom i bolusom 5-fluorouracila nakon čega sledi infuzija 5-fluorouracila i intravenski primenjen oksaliplatin (FOLFOX-4).
• E3200: Bevacizumab u dozi od 10 mg/kg telesne mase na svake 2 nedelje u kombinaciji sa leukovorinom i bolusom 5-fluorouracila nakon čega sledi infuzija 5-fluorouracila i intravenski primenjen oksaliplatin (FOLFOX-4) kod pacijenata koji prethodno nisu primali bevacizumab.
• ML18147: Bevacizumab u dozi od 5,0 mg/kg telesne mase na svake 2 nedelje ili bevacizumab u dozi od 7,5 mg/kg telesne mase na svake 3 nedelje u kombinaciji sa fluoropirimidinom/irinotekanom ili fluoropirimidinom/oksaliplatinom kod pacijenata kod kojih je došlo do progresije bolesti nakon terapije bevacizumabom u prvoj liniji. Primena režima koji sadrže irinotekan ili oksaliplatin promenjena je u zavisnosti od toga da li je u prvoj liniji primenjen oksaliplatin ili irinotekan.

AVF2107g

Randomizovana, dvostruko slepa, aktivno kontrolisana klinička studija faze III, koja je proučavala primenu bevacizumaba u kombinaciji sa IFL hemioterapijom kao prvu liniju terapije metastatskog karcinoma kolona ili rektuma. Uzorak od 813 pacijenata randomizovan je tako da je prva grupa dobijala IFL + placebo, a druga grupa IFL+ bevacizumab (u dozi od 5 mg/kg telesne mase na svake 2 nedelje). Treća grupa sa 110 pacijenata primala je bolus 5-FU/FA + bevacizumab. Prema planu ispitivanja, uključivanje u grupu 3 prekinuto je čim je utvrđena i ocenjena prihvatljivom bezbednost primene bevacizumaba u kombinaciji sa režimom IFL. Terapija je kod svih pacijenata nastavljena do progresije bolesti. Ukupna prosečna starost iznosla je 59,4 godine; 56,6% pacijenata imalo je ECOG funkcionalni status 0 (engl. Eastern Cooperative Oncology Group), njih 43% status 1, a 0,4% status 2. 15,5% pacijenata prethodno je primilo radioterapiju, a 28,4% hemioterapiju.

Primarna promenljiva korišćena za ocenu efikasnosti terapije bila je ukupno preživljavanje. Dodatak bevacizumaba IFL-u rezultovao je statistički značajnim porastom ukupnog preživljavanja, preživljavanja bez progresije bolesti i ukupne stope odgovora (videti tabelu 4). Klinička korist, merena ukupnim preživljavanjem, uočena je u svim unapred definisanim podgrupama pacijenata, uključujući i one određenog uzrasta, pola, funkcionalnog statusa, lokacije primarnog tumora, broja zahvaćenih organa i trajanja metastatske bolesti.

Rezultati efikasnosti bevacizumaba u kombinaciji sa IFL hemioterapijom prikazani su u Tabeli 4.

Tabela 4: Rezultati efikasnosti iz studije AVF2107g

	AVF2107g
	Grupa 1	Grupa 2
Broj pacijenata	411	402
Ukupno preživljavanje
Medijana vremena (meseci)	15,6	20,3
CI 95%	14,29–16,99	18,46–24,18
Hazard ratiob	0,660
Preživljavanje bez progresije bolesti
Medijana vremena (meseci)	6,2	10,6
Hazard ratio	0,54
Ukupna stopa odgovora
Stopa (%)	34,8	44,8
	(p-vrednost = 0,0036)

a 5 mg/kg na svake 2 nedelje

b U odnosu na kontrolnu grupu

Za 110 pacijenata randomizovanih u grupu 3 (5-FU/FA + bevacizumab) pre prekida uključivanja u tu grupu medijana ukupnog preživljavanja iznosila je 18,3 meseca, a srednja medijana preživljavanja bez progresije bolesti 8,8 meseci.

AVF2192g

Randomizovana, dvostruko slepa, aktivno kontrolisana klinička studija faze II, koja je određivala efikasnost i bezbednost bevacizumaba u kombinaciji sa režimom 5-FU/FA kao prve linije terapije metastatskog kolorektalnog kancera kod pacijenata koji nisu bili optimalni kandidati za primenu irinotekana u prvoj liniji terapije. Ukupno 105 pacijenata je randomizovano u grupu 5-FU/FA + placebo, a 104 pacijenta u grupu 5-FU/FA + bevacizumab (5 mg/kg na svake 2 nedelje). Terapija je kod svih pacijenata nastavljena do progresije bolesti. Dodavanjem bevacizumaba u dozi od 5 mg/kg na svake

2 nedelje režimu 5-FU/FA povećala se stopa objektivnog odgovora, značajno je produženo preživljavanje bez progresije bolesti uz tendenciju dužeg preživljavanja u poređenju sa primenom samo režima hemioterapije 5-FU/FA.

AVF0780g

Randomizovana, aktivno kontrolisana, otvorena klinička studija faze II, koja je ispitivala primenu bevacizumaba u kombinaciji sa režimom 5-FU/FA u prvoj liniji terapije metastatskog kolorektalnog kancera. Medijana starosti iznosila je 64 godine. 19% pacijenata prethodno je primilo hemioterapiju, a 14% radioterapiju. Od njih je 71 pacijent randomizovan za bolus 5-FU/FA ili za 5-FU/FA + bevacizumab (5 mg/kg na svake 2 nedelje). Treća grupa od 33 pacijenta primala je bolus 5-FU/FA + bevacizumab (10 mg/kg na svake 2 nedelje). Pacijenti su lečeni do progresije bolesti. Primarni parametar praćenja ishoda ispitivanja bile su stopa objektivnog odgovora i preživljavanje bez progresije bolesti. Dodavanjem bevacizumaba u dozi od 5 mg/kg na svake 2 nedelje režimu 5-FU/FA povećala se stopa objektivnog odgovora, produžilo se preživljavanje bez progresije bolesti uz tendenciju dužeg preživljavanja u poređenju sa primenom samo režima hemioterapije 5-FU/FA (videti Tabelu 5). Ovi podaci o delotvornosti podudaraju se sa rezultatima iz ispitivanja AVF2107g.

Podaci o efikasnosti iz studija AVF0780g i AVF2192g, u kojim je ispitivana primena bevacizumaba u kombinaciji sa režimom hemioterapijom 5-FU/FA, sažeti su u Tabeli 5.

Tabela 5: Rezultati efikasnosti za studije AVF0780g i AVF2192g

	AVF0780g	AVF2192g
	5-FU/FA	5-FU/FA +	5-FU/FA +	5-FU/FA	5-FU/FA +
Broj pacijenata	36	35	33	105	104
Ukupno preživljavanje
Medijana vremena	13,6	17,7	15,2	12,9	16,6
CI 95%				10,35–	13,63–19,32
Hazard ratioc	-	0,52	1,01		0,79
p-vrednost		0,073	0,978		0,16
Preživljavanje bez progresije bolesti
Medijana vremena (meseci)	5,2	9,0	7,2	5,5	9,2
Hazard ratioc		0,44	0,69		0,5
p-vrednost	-	0,0049	0,217		0,0002
Ukupna stopa odgovora
Stopa (%)	16,7	40,0	24,2	15,2	26
CI 95%	7,0–33,5	24,4–57,8	11,7–42,6	9,2–23,9	18,1–35,6
p-vrednost		0,029	0,43		0,055
Trajanje odgovora
Medijana vremena	ND	9,3	5,0	6,8	9,2
25–75 percentil	5,5 – ND	6,1 – ND	3,8–7,8	5,59–9,17	5,88–13,01

a 5 mg/kg na svake 2 nedelje

b 10 mg/kg na svake 2 nedelje

c U odnosu na kontrolnu grupu ND = nije dostignuto

NO16966

Randomizovana, dvostruko slepa (za bevacizumab) klinička studija faze III koja je ispitivala primenu bevacizumaba u dozi od 7,5 mg/kg na svake 3 nedelje u kombinaciji sa oralno primenjenim kapecitabinom i intravenski primenjenim oksaliplatinom (XELOX), odnosno primena bevacizumaba u dozi od 5 mg/kg na svake 2 nedelje u kombinaciji sa leukovorinom i bolusom 5-fluorouracila, nakon čega je sledila infuzija 5-fluorouracila uz intravensku primenu oksaliplatina (FOLFOX-4). Studija se sastojala iz dva dela: u početnom otvorenom delu sa 2 grupe (deo I) pacijenti su randomizovani u dve različite terapijske grupe (XELOX i FOLFOX-4). U sledećem delu (deo II) sastavljenom od 4 grupe prema faktorijalnom nacrtu 2 x 2 pacijenti su randomizovani u četiri terapijske grupe (XELOX + placebo, FOLFOX-4 + placebo, XELOX + bevacizumab, FOLFOX-4 + bevacizumab). Randomizacija pacijenata u delu II bilo je dvostruko slepo u odnosu na bevacizumab.

U svaku od 4 grupe u delu II studije randomizovano je približno 350 pacijenata.

Tabela 6: Terapijski režimi u studiji NO16966 (mCRC)

	Terapija	Početna doza	Raspored
FOLFOX-4 ili FOLFOX-4 +	Oksaliplatin leukovorin	85 mg/m2 intravenski 2 h	Oksaliplatin 1. dana
	Placebo ili	5 mg/kg intravenski 30–90	1. dana pre primene protokola
XELOX	Oksaliplatin Kapecitabin	130 mg/m2 intravenski 2 h 1000 mg/m2 oralno dva puta na dan	Oksaliplatin 1. dana Kapecitabin, oralno, dva puta na
	Placebo ili	7,5 mg/kg intravenski 30–90	1. dana, pre primene režima
5-fluorouracil: intravenska bolus injekcija odmah nakon leukovorina

Primarni parametar efikasnosti u ispitivanju bilo je trajanje preživljavanja bez progresije bolesti (PFS). Ova studija je imalo dva primarna cilja: da pokaže neinferiornost režima XELOX u odnosu na režim FOLFOX-4 i da pokaže da je primena bevacizumaba u kombinaciji sa hemioterapijskim režimima FOLFOX-4 ili XELOX superiornija od lečenja samo hemioterapijom. Oba primarna cilja su postignuta:

• Neinferiornost terapije režimom XELOX u odnosu na terapiju režimom FOLFOX-4 u celokupnom poređenju dokazana je s obzirom na preživljavanje bez progresije bolesti i ukupno preživljavanje u populaciji pacijenata lečenih prema protokolu koje je bilo moguće oceniti.
• Superiornost terapije režimom koji obuhvata bevacizumab u odnosu na samu hemioterapiju u celokupnom poređenju dokazana je s obzirom na preživljavanje bez progresije bolesti u populaciji pacijenata u kojoj je planirana terapija (engl. Intent-to-treat – ITT) (tabela 7).

Sekundarne analize preživljavanje bez progresije bolesti, zasnovane na proceni odgovora tokom terapije, potvrdile su značajno superiorniju kliničku korist za pacijente na terapiji bevacizumabom (analize su prikazane u Tabeli 7), što je u skladu sa statistički značajnom koristi uočenoj u objedinjenoj analizi.

Tabela 7: Ključni rezultati efikasnosti analize superiornosti (ITT populacija, studija NO16966)

Parametar praćenja (meseci)	FOLFOX-4 ili XELOX	FOLFOX-4 ili XELOX	P-vrednost
Primarni parametar praćenja
Medijana PFS**	8,0	9,4	0,0023
Hazard ratio (97,5% CI) a	0,83 (0,72–0,95)
Sekundarni parametar praćenja
Medijana PFS (na terapiji)**	7,9	10,4	< 0,0001
Hazard ratio (97,5% CI)	0,63 (0,52–0,75)
Ukupna stopa odgovora (procena istraživača)**	49,2%	46,5%
Medijana ukupnog preživljavanja*	19,9	21,2	0,0769
Hazard ratio (97,5% CI)	0,89 (0,76–1,03)

* Analiza ukupnog preživljavanja, zaključno sa 31. januarom 2007.

** Primarna analiza zaključno sa 31. januarom 2006.

a U odnosu na kontrolnu grupu

U podgrupi pacijenata na terapiji režimom FOLFOX, medijana preživljavanja bez progresije bolesti iznosila je 8,6 meseci kod pacijenata koji su primali placebo, a 9,4 meseca kod pacijenata koji su primali bevacizumab: hazard ratio (HR) = 0,89; 97,5% CI = [0,73; 1,08]; p-vrednost = 0,1871. U podgrupi pacijenata na terapiji režimom XELOX medijana preživljavanja bez progresije bolesti je iznosila

7,4 meseca kod pacijenata koji su primali placebo, u poređenju sa 9,3 meseca kod pacijenata koji su primali bevacizumab: HR = 0,77; 97,5% CI = [0,63; 0,94]; p-vrednost = 0,0026.

Medijana ukupnog preživljavanja iznosila je 20,3 meseca kod pacijenata u podgrupi na terapiji režimom FOLFOX koji su primali placebo, a 21,2 meseca kod onih na terapiji bevacizumabom, HR = 0,94;

97,5% CI = [0,75; 1,16]; p-vrednost = 0,4937. U podgrupi na terapiji režimom XELOX, medijana ukupnog preživljavanja bila je 19,2 meseca kod pacijenata koji su dobijali placebo, u poređenju sa 21,4 meseca kod pacijenata na terapiji bevacizumabom, HR = 0,84; 97,5% CI = [0,68; 1,04]; p-

vrednost = 0,0698.

ECOG E3200

Randomizovana, aktivno kontrolisana, otvorena klinička studija faze III koja je ispitivala primenu bevacizumaba u dozi od 10 mg/kg na svake 2 nedelje u kombinaciji sa leukovorinom i bolusom 5-fluorouracila, a zatim infuzijom 5-fluorouracila uz intravensku primenu oksaliplatina (FOLFOX-4) kod prethodno lečenih pacijenata (druga linija) sa uznapredovalim kolorektalnim kancerom. U grupama koje su primale hemioterapiju, u terapiji režimom FOLFOX-4 koristile su se iste doze i raspored doziranja kao oni prikazani u Tabeli 6 za ispitivanje NO16966.

Primarni parametar efikasnosti studije bilo je ukupno preživljavanje (OS), definisano kao vreme od randomizovanja do smrti iz bilo kog razloga. Randomizovano je 829 pacijenata (292 za režim FOLFOX-4, 293 za bevacizumab + FOLFOX-4 i 244 za monoterapiju bevacizumabom). Dodatak bevacizumaba režimu FOLFOX-4 doveo je do statistički značajnog produženja preživljavanja. Uočeno je i statistički značajno produženje preživljavanja bez progresije bolesti i povećanje stope objektivnog odgovora (videti Tabelu 8).

Tabela 8: Rezultati efikasnosti za studiju E3200

	E3200
	FOLFOX-4	FOLFOX-4 +
Broj pacijenata	292	293

	E3200
	FOLFOX-4	FOLFOX-4 +
Ukupno preživljavanje
Medijana (meseci)	10,8	13,0
CI 95%	10,12–11,86	12,09–14,03
Hazard ratiob	0,751
Preživljavanje bez progresije bolesti
Medijana (meseci)	4,5	7,5
Hazard ratiob	0,518
Stopa objektivnog odgovora
Stopa	8,6%	22,2%
	(p-vrednost < 0,0001)

a 10 mg/kg svake 2 nedelje

b U odnosu na kontrolnu grupu

Nije uočena značajna razlika u dužini ukupnog preživljavanja između pacijenata koji su primali bevacizumab u monoterapiji i pacijenata na terapiji režimom FOLFOX-4. Preživljavanje bez progresije bolesti i stopa objektivnog odgovora bili su lošiji u grupi koja je primala bevacizumab u monoterapiji nego u grupi na terapiji režimom FOLFOX-4.

ML18147

Randomizovana, kontrolisana, otvorena studija faze III koja je ispitivala primenu bevacizumaba u dozi od 5,0 mg/kg na svake 2 nedelje ili 7,5 mg/kg na svake 3 nedelje u kombinaciji sa hemioterapijom na bazi fluoropirimidina u poređenju sa primenom samo hemioterapije na bazi fluoropirimidina kod pacijenata sa metastatskim kancerom kolona ili rektuma kod kojih je došlo do progresije bolesti nakon prve linije terapije koja je obuhvatala bevacizumab.

Pacijenti sa histološki potvrđenim metastatskim kancerom kolona ili rektuma i progresijom bolesti su u periodu od 3 meseca posle prekida primene bevacizumaba u prvoj liniji terapije randomizovani u razmeri 1:1 da primaju hemioterapiju na bazi fluoropirimidina/oksaliplatina ili fluoropirimidina/irinotekana (ta je hemioterapija bila promenjena u zavisnosti od hemioterapije u prvoj liniji), sa bevacizumabom ili bez njega. Terapija se nastavila do progresije bolesti ili do pojave neprihvatljive toksičnosti. Primarna mera ishoda bilo je ukupno preživljavanje, definisano kao vreme od randomizacije do smrti iz bilo kog razloga.

Ukupno je randomizovano 820 pacijenata. Dodavanje bevacizumaba hemioterapiji na bazi fluoropirimidina dovelo je do statistički značajnog produženja preživljavanja kod pacijenata sa metastatskim kancerom kolona ili rektuma kod kojih je došlo do progresije bolesti nakon prve linije terapije koja je sadržala bevacizumab (ITT = 819) (videti Tabelu 9).

Tabela 9: Rezultati efikasnosti za studiju ML18147 (ITT populacija)

	ML18147
	Hemioterapija na bazi fluoropirimidina/irinotekana	Hemioterapija na bazi fluoropirimidina/irinotekana ili fluoropirimidina/oksaliplatina
Broj pacijenata	410	409
Ukupno preživljavanje
Medijana (meseci)	9,8	11,2
Hazard ratio (95% CI)	0,81 (0,69; 0,94)

	ML18147
	Hemioterapija na bazi fluoropirimidina/irinotekana	Hemioterapija na bazi fluoropirimidina/irinotekana ili fluoropirimidina/oksaliplatina
Preživljavanje bez progresije bolesti
Madijana (meseci)	4,1	5,7
Hazard ratio (95% CI)	0,68 (0,59; 0,78)
Stopa objektivnog odgovora (ORR)
Pacijenti uključeni u analizu	406	404
Stopa	3,9%	5,4%
	(p-vrednost = 0,3113)

a 5,0 mg/kg svake na 2 nedelje ili 7,5 mg/kg na svake 3 nedelje

Uočeno je i statistički značajno produženje preživljavanja bez progresije bolesti. Stopa objektivnog odgovora bila je niska u obe terapijske grupe, a razlika nije bila značajna.

U studiji E3200 kod pacijenata koji prethodno nisu bili na terapiji bevacizumabom primenjena je doza bevacizumaba ekvivalentna dozi od 5 mg/kg nedeljno, dok je u studiji ML18147 kod pacijenata koji su prethodno bili na terapiji bevacizumabom primenjena doza bevacizumaba ekvivalentna dozi od 2,5 mg/kg nedeljno. Poređenje podataka o efikasnosti i bezbednosti između te dve studije ograničeno je razlikama pre svega u populacijama pacijenata, prethodnoj izloženosti bevacizumabu i hemioterapijskim režimima. Doza bevacizumaba ekvivalentna dozi od 5 mg/kg nedeljno i ona ekvivalentna dozi od 2,5 mg/kg nedeljno pružile su statistički značajno poboljšanje s obzirom na ukupno preživljavanje (HR 0,751 u studiji E3200; HR 0,81 u studiji ML18147) i preživljavanje bez progresije bolesti (HR 0,518 u studiji E3200; HR 0,68 u studiji ML18147). Što se tiče bezbednosti primene, u studiji E3200 ukupna incidenca neželjenih događaja stepena 3–5 bila je veća nego u studiji ML18147.

Metastatski kancer dojke (mBC)

Efikasnost terapije bevacizumabom u kombinaciji sa dva zasebna hemioterapijska leka ispitana je u dve velike studije faze III, u kojima je primarni parametar ishoda bio preživljavanje bez progresije bolesti. U oba ispitivanja je uočeno klinički i statistički značajno produženje preživljavanja bez progresije bolesti.

Sumirani rezultati preživljavanja bez progresije bolesti za pojedinačne hemioterpisjke lekove uključene u indikacije su sledeći:

• Studija E2100 (paklitaksel)
• Povećanje medijane preživljavanja bez progresije bolesti, koja iznosi 5,6 meseci, HR = 0,421 (p<0,0001; 95% CI = 0,343; 0,516)
• Studija AVF3694g (kapecitabin)
• Povećanje medijane preživljavanja bez progresije bolesti, koja iznosi 2,9 meseci, HR = 0,69 (p=0,0002; 95% CI = 0,56; 0,84)

Detalji i rezultati svake studije navedeni su u nastavku.

ECOG E2100

Otvorena, randomizovana, aktivno kontrolisana multicentrična studija koja je ispitivala primenu bevacizumaba u kombinaciji sa paklitakselom u lečenju lokalno rekurentnog ili metastatskog kancera

dojke kod pacijenata koji prethodno nisu primali hemioterapiju za lokalno rekurentno ili metastatsko oboljenje. Pacijenti su randomizovani u grupu koja je primala samo paklitaksel (90 mg/m2 intravenski u trajanju od 1 sata, jednom nedeljno tokom 3 od 4 nedelje) ili u grupu koja je primala paklitaksel u kombinaciji sa bevacizumabom (10 mg/kg intravenskom infuzijom na svake 2 nedelje). Bila je dozvoljena prethodna hormonska terapija radi lečenja metastatske bolesti. Adjuvantna terapija taksanom bila je dozvoljena samo ako se završila najmanje 12 meseci pre uključivanja u studiju. Od 722 pacijenta koji su učestvovali u studiji većina je imala HER2-negativan oblik bolesti (90%), uz mali broj pacijenata kod kojih status nije bio poznat (8%) ili su imali potvrđen HER2-pozitivan status (2%) i prethodno su bili na terapiji trastuzumabom ili nisu bili smatrani pogodnim za terapiju trastuzumabom. Pored toga, 65% pacijenata je primilo adjuvantnu hemioterapiju, uključujući 19% prethodno lečenih taksanimai 49% antraciklinima. U studiju nisu bili uključeni pacijenti sa metastazama u centralnom nervnom sistemu, uključujući prethodno lečene ili odstranjene lezije mozga.

U studiji E2100 pacijenti su primali terapiju do progresije bolesti. U situacijama u kojim je bilo potrebno pre vremena prekinuti hemioterapiju, nastavljena je monoterapija bevacizumabom do progresije bolesti. Karakteristike pacijenata bile su slične u obe ispitivane grupe. Primarni parametar praćenja ovog ispitivanja bilo je preživljavanje bez progresije bolesti, na osnovu procene progresije bolesti od strane istraživača u studiji. Dodatno je sprovedena i nezavisna revizija primarnog parametra praćenja. Rezultati ove studije prikazani su u Tabeli 10.

Tabela 10: Rezultati efikasnosti za studiju E2100

Preživljavanje bez progresije bolesti
	Procena istraživača*	Procena nezavisne komisije (IRF)
	Paklitaksel	Paklitaksel/ bevacizumab (n = 368)	Paklitaksel	Paklitaksel/ bevacizumab (n = 368)
Medijana PFS (meseci)	5,8	11,4	5,8	11,3
Hazard ratio	0,421	0,483
p-vrednost	< 0,0001	< 0,0001
Stope odgovora (za pacijente sa merljivim oboljenjem)
	Procena istraživača	Procena nezavisne komisije (IRF)
	Paklitaksel	Paklitaksel/ bevacizumab (n = 252)	Paklitaksel	Paklitaksel/ bevacizumab (n = 229)
% pacijenata sa objektivnim	23,4	48,0	22,2	49,8
p-vrednost	< 0,0001	< 0,0001

* primarna analiza

Ukupno preživljavanje
	Paklitaksel (n = 354)	Paklitaksel/bevacizumab (n = 368)
Medijana OS (meseci)	24,8	26,5
Hazard ratio	0,869
p-vrednost	0,1374

Klinička korist bevacizumaba, određena prema preživljavanju bez progresije bolesti, uočena je u svim unapred definisanim ispitanim podgrupama (uključujući period bez bolesti, broj metastatskih mesta, prethodno primanje adjuvantne hemioterapije i status estrogenskih receptora (ER)).

AVF3694g

Multicentrična, randomizivana, placebom kontrolisana studija faze III koja je ispitivala efikasnost i bezbednost bevacizumaba u kombinaciji sa hemioterapijom u odnosu na hemioterapiju uz placebo, u prvoj liniji terapije pacijenata sa HER2 negativnim metastatskim ili lokalno rekurentnim kancerom dojke.

Hemioterapija je bila izabrana od strane istraživača pre randomizovanja u razmeri 2:1 za hemioterapiju uz bevacizumab u odnosu na hemioterapiju uz placebo. Moguća hemioterapija obuhvatala je kapecitabin, taksan (paklitaksel vezan za proteine, docetaksel) i lekove na bazi antraciklina (doksorubicin/ciklofosfamid, epirubicin/ciklofosfamid, 5-fluorouracil/doksorubicin/ciklofosfamid, 5- fluorouracil/epirubicin/ciklofosfamid) koji su primenjivani na svake 3 nedelje. Bevacizumab odnosno placebo primenjivani su u dozi od 15 mg/kg na svake 3 nedelje.

Ova studija je obuhvatala tri faze: slepu fazu terapije, opcionu otvorenu fazu nakon progresije bolesti i fazu praćenja preživljavanja. Tokom slepe faze terapije pacijenti su primali hemioterapiju i lek (bevacizumab odnosno placebo) na svake 3 nedelje do nastupa progresije bolesti, toksičnosti koja ograničava dalje lečenje ili smrtnog ishoda. Čim bi se potvrdila progresija bolesti, pacijenti koji su ušli u neobaveznu otvorenu fazu ispitivanja mogli su da primaju bevacizumab u kombinaciji sa širokim izborom lekova druge linije.

Statističke analize izvršene su posebno za: 1) pacijente koji su primali kapecitabin u kombinaciji sa bevacizumabom odnosno placebom i 2) pacijente koji su primali hemioterapiju na bazi taksana ili antraciklina u kombinaciji sa bevacizumabom odnosno placebom. Primarni parametar praćenja studije bilo je preživljavanje bez progresije bolesti prema oceni istraživača. Osim toga, primarni parametar praćenja je procenjivala i nezavisna komisija (engl. independent review committee, IRC).

U Tabeli 11 prikazani su rezultati ove studije za preživljavanja bez progresije bolesti i stope odgovora na lečenje dobijeni analizama prema konačnom protokolu za nezavisnu kohortu koja je primala kapecitabin u okviru studije AVF3694g. Uz to su prikazani i rezultati eksplorativne analize ukupnog preživljavanja, koji obuhvataju dodatnih 7 meseci praćenja (približno kod 46% pacijenata je došlo do smrtnog ishoda). Procenat pacijenata koji su u otvorenoj fazi primali bevacizumab iznosio je 62,1% u grupi kapecitabin + placebo i 49,9% u grupi kapecitabin + bevacizumab.

Tabela 11: Rezultati efikasnosti za studiju AVF3694g: – Kapecitabina i bevacizumab/placebo (Kap +bevacizumab/pl)

Preživljenje bez progresije bolestib
	Procena istraživača	Procena nezavisne komisije (IRC)
	Kap + pl (n = 206)	Kap +	Kap + pl (n = 206)	Kap +
Medijana PFS (meseci)	5,7	8,6	6,2	9,8
Hazard ratio u	0,69 (0,56; 0,84)	0,68 (0,54; 0,86)
p-vrednost	0,0002	0,0011
Stopa odgovora (za pacijente sa merljivim oboljenjem)b
	Kap + pl (n = 161)	Kap + bevacizumab (n = 325)
% pacijenata sa	23,6	35,4
p-vrednost	0,0097
Ukupno preživljavanjeb
Hazard ratio	0,88 (0,69; 1,13)

a 1000 mg/m2 oralno 2 puta dnevno tokom 14 dana, na svake 3 nedelje

b Stratifikovana analiza obuhvatila je sve događaje progresije i smrtne ishode, osim kod onih pacijenata kod kojih je započeta terapija koja nije po protokolu (engl. non-protocol therapy, NPT) pre dokumentovane progresije; podaci o ovim pacijentima su izostavljeni kod poslednje procene tumora pre uvođenja terapije koja nije obuhvaćena protokolom.

Sprovedena je i nestratifikovana analiza preživljavanja bez progresije bolesti (prema proceni istraživača) koja nije isključila pacijente koji su pre progresije bolesti primali terapiju koja nije bila obuhvaćena protokolom. Rezultati ove analize bili su veoma slični primarnim rezultatima preživljavanja bez progresije.

Nemikrocelularni kancer pluća (NSCLC)

Prva linija terapije neskvamoznog NSCLC-a u kombinaciji sa hemioterapijom na bazi platine

Bezbednost i efikasnost bevacizumaba u kombinaciji sa hemioterapijom na bazi platine kao prvom linijom terapije pacijenata koji boluju od neskvamoznog nemikrocelularnog kancera pluća ispitana je u studijama E4599 i BO17704. Korist za ukupno preživljavanje dokazana je u ispitivanju E4599 uz primenu bevacizumaba u dozi od 15 mg/kg na svake 3 nedelje. Studija BO17704 pokazala je da bevacizumab i u dozi od 7,5 mg/kg na svake 3 nedelje i u dozi od 15 mg/kg na svake 3 nedelje povećava preživljavanje bez progresije bolesti i povećava stopu odgovora na lečenje.

E4599

Otvorena, randomizovana, aktivno kontrolisana, multicentrična studija koja je procenjivala primenu bevacizumaba u prvoj liniji terapije pacijenata sa lokalno uznapredovalim (stadijum IIIb sa malignim pleuralnim izlivom), metastatskim ili rekurentnim nemikrocelularnim kancerom pluća u kojem histološki ne prevladavaju skvamozne ćelije.

Pacijenti su randomizovani u grupu koja je primala hemioterapiju na bazi platine (paklitaksel 200 mg/m2) i karboplatin PIK = 6,0, oba intravenskom infuzijom (PK) 1. dana svakog tronedeljnog ciklusa u trajanju do najviše 6 ciklusa ili u grupu koja je primala isti hemioterapijski protokol na bazi platine (PK) u kombinaciji sa bevacizumabom u dozi od 15 mg/kg primenjen intravenskom infuzijom

1. dana svakog tronedeljnog ciklusa. Nakon završetka 6 ciklusa hemioterapije sa karboplatinom i paklitakselom ili preuranjenog prekida hemioterapije, pacijenti u grupi koja je primala bevacizumab + karboplatin i paklitaksel nastavili su da primaju samo bevacizumab na svake 3 nedelje do progresije bolesti. U te dve grupe randomizovano je 878 pacijenata.

Od pacijenata koji su tokom studije primali ispitivani lek, njih 32,2% (136/422) je primilo bevacizumab 7-12 puta, a 21,1% (89/422) je primilo bevacizumab 13 ili više puta.

Primarni parametar praćenja bilo je trajanje preživljavanja. Rezultati su prikazani u Tabeli 12.

Tabela 12: Rezultati efikasnosti za studiju E4599

	Grupa 1 Karboplatin/paklitaksel	Grupa 2
Broj pacijenata	444	434
Ukupno preživljavanje
Medijana (meseci)	10,3	12,3
Hazard ratio	0,80 (p = 0,003)
Preživljavanje bez progresije bolesti

	Grupa 1 Karboplatin/paklitaksel	Grupa 2
Medijana (meseci)	4,8	6,4
Hazard ratio	0,65 (p < 0,0001)
Ukupna stopa odgovora
Stopa (procenat)	12,9	29,0 (p < 0,0001)

U eksplorativnoj analizi je utvrđeno da je opseg koristi terapije bevacizumabom u pogledu ukupnog preživljavanja bio manje izražen u podgrupi pacijenata koji histološki nisu imali adenokarcinom.

BO17704

Randomizovana, dvostruko slepa studija faze III koja je upoređivala bevacizumab kao dodatak cisplatinu i gemcitabinu sa terapijom koja se sastojala od placeba, cisplatina i gemcitabina kod pacijenata sa lokalno uznapredovalim (stadijum IIIb sa metastazama u supraklavikularnim limfnim čvorovima ili sa malignim pleuralnim ili perikardijalnim izlivom), metastatskim ili rekurentnim neskvamoznim nemikrocelularnim kancerom pluća, koji ranije nisu primali hemioterapiju. Primarni parametar praćenja bilo je preživljavanje bez progresije bolesti, dok su sekundarni parametri praćenja obuhvatali i trajanje ukupnog preživljavanja.

Pacijenti su randomizovani u grupu koja je primala hemioterapiju na bazi platine, i to cisplatin u dozi od 80 mg/m2 primenjen intravenskom infuzijom 1. dana i gemcitabin u dozi od 1250 mg/m2 primenjen intravenskom infuzijom 1. i 8. dana svakog tronedeljnog ciklusa u trajanju do najviše 6 ciklusa (CG) i placebo ili u grupu koja je primala CG u kombinaciji sa bevacizumabom u dozi od 7,5 mg/kg ili 15 mg/kg, primenjenim intravenskom infuzijom 1. dana svakog tronedeljnog ciklusa. U grupama koje su primale bevacizumab, pacijenti su mogli da dobiju bevacizumab kao jedini lek na svake 3 nedelje do progresije bolesti ili razvoja neprihvatljive toksičnosti. Rezultati ispitivanja pokazuju da je 94% (277/296) pacijenata koji su ispunjavali uslove u 7. ciklusu nastavilo terapiju samo bevacizumabom. Visok udeo pacijenata (oko 62%) u nastavku terapije primao je različite lekove protiv kancera koji nisu navedeni u protokolu, a koji su mogli uticati na analizu ukupnog preživljavanja.

Rezultati efikasnosti prikazani su u Tabeli 13.

Tabela 13: Rezultati efikasnosti za studiju BO17704

		Cisplatin/gemcitabin	Cisplatin/gemcitabin
Broj pacijenata	347	345	351
Preživljavanje bez
Medijana (meseci)	6,1	6,7	6,5
Hazard ratio		0,75	0,82
Najbolja stopa	20,1%	34,1%	30,4%

a pacijenti sa merljivim oboljenjem pre uvođenja terapije

Ukupno preživljavanje
Medijana (meseci)	13,1	13,6	13,4
		(p = 0,4203)	(p = 0,7613)
Hazard ratio		0,93	1,03
		[0,78; 1,11]	[0,86, 1,23]

Prva linija terapije neskvamoznog NSCLC sa EGFR aktivnim mutacijama u kombinaciji sa erlotinibom

JO25567

Randomizovana, otvorena, multicentrična studija faze II sprovedena u Japanu koja je procenjivala efikasnost i bezbednost bevacizumaba primenjenog uz erlotinib kod pacijenata sa neskvamoznim nemikrocelularnim kancerom pluća sa EGFR aktivirajućim mutacijama (delecija egzona 19 ili mutacija L858R egzona 21) koji nisu prethodno primili sistemsku terapiju za stadijum IIIB/IV ili rekurentnu bolest.

Primarni parametar praćenja studije bilo je preživljavanje bez progresije bolesti (PFS) prema nezavisnoj proceni. Sekundarni parametri praćenja uključivali su ukupno preživljavanje, stopu odgovora, stopu kontrole bolesti, trajanje odgovora i bezbednost.

Status mutacije EGFR-a određen je za svakog od pacijenata pre skrininga, pa su 154 pacijenta randomizovana u grupu koja je primala bilo kombinaciju erlotinib + bevacizumab (150 mg erlotiniba oralno svaki dan + bevacizumab [15 mg/kg intravenski na svake 3 nedelje]) ili erlotinib u monoterapiji (150 mg oralno svaki dan) do progresije bolesti ili neprihvatljive toksičnosti. U odsustvu progresije bolesti, prekid primene jedne od ispitivanih terapija u grupi koja je primala kombinaciju erlotinib + bevacizumab nije doveo do prekida primene drugog leka uključenog u ispitivanje prema protokolu studije.

Rezultati efikasnosti studije prikazani su u Tabeli 14.

Tabela 14: Rezultati efikasnosti za studiju JO25567

	Erlotinib N = 77#	Erlotinib
Preživljavanje bez progresije bolesti^ (meseci) Medijana	9,7	16,0
	0,54 (0,36; 0,79)
Stopa ukupnog odgovora	63,6% (49)	69,3% (52)
	0,4951
Ukupno preživljavanje* (meseci) Medijana	47,4	47,0
	0,81 (0,53; 1,23)

# Randomizovana su ukupno 154 pacijenta (ECOG funkcionalni status 0 ili 1). Međutim, dva randomizovana pacijenta napustila su studiju pre terapijske faze ispitivanja.

^ Slepa nezavisna ocena podataka (primarna analiza određena protokolom).

* Eksplorativna analiza: Završna analiza ukupnog preživljavanja prilikom prekida kliničkog posmatranja 31. oktobra 2017, umrlo je približno 59% pacijenata.

CI - interval pouzdanosti (engl. confidence interval); HR - hazard ratio iz nestratifikovane Cox regresione analize; ND - nije dostignuto.

Uznapredovali i/ili metastatski kancer bubrežnih ćelija (mRCC)

Bevacizumab u kombinaciji sa interferonom alfa-2a u prvoj liniji terapije uznapredovalog i/ili metastatskog kancera bubrežnih ćelija (BO17705)

Randomizovana, dvostruko slepa studija faze III koja je upoređivala efikasnost i bezbednost bevacizumaba u kombinaciji sa interferonom (IFN) alfa-2a u odnosu na primenu samog interferona alfa-2a u prvoj liniji terapije metastatskog kancera bubrežnih ćelija. Randomizovano je 649 pacijenata (od kojih je 641 lečen) funkcionalnog statusa prema Karnofskom (engl. KarnofskyPerformance Status (KPS)) ≥ 70%, bez metastaza u centralnom nervnom sistemu i sa zadovoljavajućom funkcijom organa. Pacijentima je prethodno urađena nefrektomija zbog primarnog karcinoma bubrežnih ćelija. Bevacizumab se primenjivao u dozi od 10 mg/kg na svake 2 nedelje do progresije bolesti. Interferon alfa-2a se primenjivao najduže 52 nedelje ili do progresije bolesti u preporučenoj početnoj dozi od

9 miliona IU tri puta nedeljno, uz mogućnost postepenog (u dva koraka) smanjenja doze na 3 miliona IU tri puta nedeljno. Pacijenti su bili stratifikovani prema zemljama i Motzer-ovom skoru, a terapijske grupe su bile dobro uravnotežene u pogledu prognostičkih faktora.

Primarni parametar praćenja bilo je ukupno preživljavanje, dok su sekundarne mere ishoda obuhvatale i preživljavanje bez progresije bolesti. Dodavanjem bevacizumaba uz IFN alfa-2a značajno se povećalo preživljavanje bez progresije bolesti i povećala stopa objektivnog tumorskog odgovora. Ti rezultati su potvrđeni nezavisnim radiološkim pregledom. Međutim, povećanje ukupnog preživljavanja, kao primarnog parametra praćenja, za 2 meseca nije bilo značajno (HR = 0,91). Veliki udeo pacijenata (oko 63% za IFN/placebo; 55% za bevacizumab/IFN) nakon završetka studije primao je različite nedefinisane terapije protiv kancera, uključujući antineoplastične lekove, što je moglo uticati na analizu ukupnog preživljavanja.

Rezultati efikasnosti prikazani su u Tabeli 15.

Tabela 15: Rezultati efikasnosti za studiju BO17705

	BO17705
	Placebo + IFNa	Bvb + IFNa
Broj pacijenata	322	327
Preživljavanje bez progresije bolesti
Medijana (meseci)	5,4	10,2
Hazard ratio	0,63
95% CI	0,52; 0,75
	(p-vrednost < 0,0001)
Stopa objektivnog odgovora (%) kod pacijenata
sa merljivim oboljenjem
N	289	306
Stopa odgovora	12,8%	31,4%
	(p-vrednost < 0,0001)

a Interferon alfa-2a 9 miliona IU 3 puta nedeljno

b Bevacizumab 10 mg/kg svake 2 nedelje

Ukupno preživljavanje Medijana (meseci)	21,3 23,3
Hazard ratio	0,91
95% CI	0,76; 1,10

Eksplorativni multivarijantni Cox-ov regresioni model sa selekcijom unazad (engl. backward selection) pokazao je da su sledeći osnovni prognostički faktori izrazito povezani sa preživljavanjem, nezavisno od terapije: pol, broj belih krvnih zrnaca, trombociti, gubitak telesne mase u poslednjih 6 meseci pre uključenja u studiju, broj metastaza, zbir najdužeg prečnika ciljnih lezija i Motzer-ov skor. Nakon prilagođavanja za navedene osnovne faktore dobijen je hazard ratio terapije od 0,78 (95% CI [0,63;0,96]; p = 0,0219), koji ukazuje da je rizik od smrti u grupi bevacizumab + IFN alfa-2a bio 22% manji nego u grupi pacijenata koji su primali IFN alfa-2a.

Kod 97 pacijenata koji su primali IFN alfa-2a i 131 pacijenta koji je primao bevacizumab, doza interferona alfa-2a smanjena je sa 9 miliona IU na 6 ili 3 miliona IU tri puta nedeljno, kako je prethodno utvrđeno u protokolu studije. Analiza podgrupa pokazala je da smanjenje doze IFN alfa-2a nije uticalo na efikasnost kombinacije bevacizumaba i IFN alfa-2a, sudeći po udelima preživljavanja bez progresije bolesti u posmatranom vremenu. Kod 131 pacijenta koji su primali bevacizumab + IFN alfa-2a i kojima je doza IFN alfa-2a smanjena i održana tokom ispitivanja na 6 ili 3 miliona IU, stopa preživljavanja bez progresije bolesti iznosila je 73% nakon 6 meseci, 52% nakon 12 meseci i 21% nakon 18 meseci, u poređenju sa 61%, 43% odnosno 17% u ukupnoj populaciji pacijenata koji su primali bevacizumab + IFN alfa-2a.

AVF2938

Randomizovana, dvostruko slepa studija faze II koja je ispitivala primenu bevacizumaba u dozi od 10 mg/kg na svake 2 nedelje u poređenju sa istom dozom bevacizumaba u kombinaciji sa erlotinibom u dozi od 150 mg na dan, kod pacijenata sa metastatskim svetloćelijskim kancerom bubrežnih ćelija. U ovoj studiji su randomizovana ukupno 104 pacijenta: 53 za terapiju bevacizumabom u dozi od 10 mg/kg na svake 2 nedelje u kombinaciji sa placebom, a 51 za terapiju bevacizumabom u dozi od 10 mg/kg na svake 2 nedelje u kombinaciji sa erlotinibom u dozi od 150 mg na dan. Analiza primarnih parametara praćenja pokazala je da nema razlike između grupe koja je primala kombinaciju bevacizumab + placebo i grupe koja je primala kombinaciju bevacizumab + erlotinib (medijana PFS-a 8,5 u odnosu na 9,9 meseci). Sedam pacijenata u svakoj grupi postiglo je objektivan odgovor. Dodavanje erlotiniba bevacizumabu nije dovelo do produženja ukupnog preživljavanja (HR = 1,764; p = 0,1789), trajanje objektivnog odgovora (6,7 u odnosu na 9,1 mesec) niti vreme do progresije simptoma (HR = 1,172; p = 0,5076).

AVF0890

Randomizovana studija faze II koja je upoređivala efikasnost i bezbednost bevacizumaba u odnosu na placebo. Ukupno je 116 pacijenata bilo randomizovano u tri grupe. Jedna grupa je primala bevacizumab u dozi od 3 mg/kg na svake 2 nedelje (n = 39), druga u dozi od 10 mg/kg na svake 2 nedelje (n = 37), a treća grupa je primala placebo (n = 40). Preliminarna analiza pokazala je značajno produženje vremena do progresije bolesti u grupi koja je primala bevacizumab u dozi od 10 mg/kg u poređenju sa grupom koja je primala placebo (hazard ratio, 2,55; p < 0,001). Istovremeno je utvrđena mala razlika, granične značajnosti, u vremenu do progresije bolesti u grupi koja je primala bevacizumab u dozi od 3 mg/kg u odnosu na grupu koja je primala placebo (hazard ratio, 1,26; p = 0,053). Kod četiri pacijenta koji su primali bevacizumab u dozi od 10 mg/kg postignut je objektivan (delimičan) odgovor, a stopa objektivnog odgovora na terapiju za dozu od 10 mg/kg iznosila je 10%.

Epitelijalni kancer jajnika, jajovoda i primarni peritonealni kancer Prva linija terapije kancera jajnika

Bezbednost i efikasnost bevacizumaba u prvoj liniji terapije pacijenata sa epitelijalnim kancerom jajnika, jajovoda ili primarnim peritonealnim kancerom ispitivane su u dve studije faze III (GOG-0218 i BO17707), koje su procenjivale efekat dodavanja bevacizumaba karboplatinu i paklitakselu u poređenju sa terapijom samo tim hemioterapijskim protokolom.

GOG-0218

Multicentrična, randomizovana, dvostruko slepa, placebom kontrolisana studija faze III u tri grupe, koja je procenjivala uticaj dodavanja bevacizumaba odobrenom hemioterapijskom protokolu (karboplatin i paklitaksel) kod pacijenata sa uznapredovalim (stadijumi IIIB, IIIC i IV prema FIGO klasifikaciji, verzija iz 1988. godine) epitelijalnim kancerom jajnika, jajovoda ili primarnim peritonealnim kancerom.

Pacijenti koji su prethodno bili na terapiji bevacizumabom ili sistemskoj terapiji za lečenje kancera jajnika (npr. hemioterapiji, terapiji monoklonskim antitelima, terapiji inhibitorom tirozin kinaze ili hormonskoj terapiji) ili radioterapiji abdomena ili karlice bili su isključeni iz studije.

Ukupno je randomizovano 1873 pacijenta u jednakim razmerama u sledeće tri grupe:

• Grupa CPP: Pet ciklusa placeba (počevši od 2. ciklusa) u kombinaciji sa 6 ciklusa karboplatina (PIK 6) i paklitaksela (175 mg/m2), nakon čega je sledio samo placebo u ukupnom trajanju do 15 meseci terapije.
• Grupa CPB15: Pet ciklusa bevacizumaba (15 mg/kg na svake 3 nedelje, počevši od 2. ciklusa) u kombinaciji sa 6 ciklusa karboplatina (PIK 6) i paklitaksela (175 mg/m2), nakon čega je sledio samo placebo u ukupnom trajanju do 15 meseci terapije.
• Grupa CPB15+: Pet ciklusa bevacizumaba (15 mg/kg na svake 3 nedelje, počevši od 2. ciklusa) u kombinaciji sa 6 ciklusa karboplatina (PIK 6) i paklitaksela (175 mg/m2), nakon čega je sledila primena bevacizumaba (15 mg/kg na svake 3 nedelje) kao jedinog leka u ukupnom trajanju do 15 meseci terapije.

Većina pacijenata obuhvaćenih studijom bila je bele rase (87% u sve tri grupe), medijana starosti iznosila je 60 godina u grupama CPP i CPB15, a 59 godina u grupi CPB15+, dok je 29% pacijenata u grupama CPP i CPB15 i 26% u grupi CPB15+ bilo starije od 65 godina. Sveukupno je približno 50% pacijenata imalo GOG (Gynecologic Oncology Group) funkcionalni status 0 (Performance Status (PS)) na početku terapije, njih 43% imalo je GOG funkcionalni status 1, a 7% GOG funkcionalni status 2. Većina pacijenata bolovala je od epitelijalnog kancera jajnika (82% u grupama CPP i CPB15, a 85% u grupi CPB15+), nakon čega je po učestalosti sledio primarni peritonealni kancer (16% u grupi CPP, 15% u grupi CPB15, 13% u grupi CPB15+) i kancer jajovoda (1% u grupi CPP, 3% u grupi CPB15, 2% u grupi CPB15+). Većina pacijenata je po histološkom tipu imala serozni adenokarcinom (85% u grupama CPP i CPB15, a 86% u grupi CPB15+). Približno 34% pacijenata imalo je po FIGO klasifikaciji bolest stadijuma III uz optimalno odstranjenu tumorsku masu (engl. debulking), ali uz velik rezidualni tumor; 40% pacijenata bolest stadijuma III uz suboptimalno odstranjenu tumorsku masu, a 26% pacijenata je bilo u stadijumu IV.

Primarni parametar praćenja bilo je preživljavanje bez progresije bolesti, na osnovu procene istraživača o progresiji bolesti na osnovu radioloških snimaka, nivoa CA-125 ili simptomatskog pogoršanja po protokolu. Dodatno je sprovedena i unapred određena analiza podataka u koju nisu bili uključeni slučajevi porasta nivoa CA-125, kao i nezavisna procena preživljavanja bez progresije bolesti na osnovu radioloških snimaka.

Studija je ispunila svoj primarni cilj – produženje preživljavanja bez progresije bolesti. U poređenju sa pacijentima koji su primali samo hemioterapiju (karboplatin i paklitaksel) u prvoj liniji terapije, pacijenti koji su primali 15 mg/kg bevacizumaba na svake tri nedelje u kombinaciji sa hemioterapijom i nastavili da primaju samo bevacizumab (CPB15+) imali su klinički i statistički značajno produženje preživljavanja bez progresije bolesti.

Kod pacijenata koji su primali bevacizumab samo u kombinaciji sa hemioterapijom i nisu nastavili da primaju samo bevacizumab (CPB15) nisu uočena klinički značajna poboljšanja u preživljavanju bez progresije bolesti.

Rezultati ove studije prikazani su u Tabeli 16.

Tabela 16: Rezultati efikasnosti za studiju GOG-0218

Preživljavanje bez progresije bolesti (PFS)1
	CPP (n = 625)	CPB15 (n = 625)	CPB15+ (n = 623)
Objektivna stopa odgovora 5
	CPP	CPB15	CPB15 +
	(n = 396)	(n = 393)	(n = 403)
% pacijenata sa objektivnim	63,4	66,2	66,0
odgovorom
p-vrednost		0,2341	0,2041
Ukupno preživljavanje (OS) 6
	CPP	CPB15	CPB15 +
	(n = 625)	(n = 625)	(n = 623)
Medijana (meseci)	40,6	38,8	43,8
Hazard ratio (95% CI)2		1,07 (0,91; 1,25)	0,88 (0,75; 1,04)
p-vrednost 3		0,2197	0,0641

1 Analiza preživljavanja bez progresije bolesti po proceni istraživača u skladu sa protokolom GOG (nije cenzurisana za porast nivoa CA-125 ni za terapiju van protokola pre progresije bolesti), prema podacima do

25. februara 2010.

2 U odnosu na kontrolnu grupu, stratifikovani odnos rizika.

3 P-vrednost jednostranog log-rang testa

4 U zavisnosti od granične p-vrednosti od 0,0116.

5 Pacijenti sa merljivim oboljenjem na početku studije.

6 Krajnja analiza ukupnog preživljavanja izvršena je nakon što je kod 46,9% pacijenata prijavljen smrtni ishod.

Sprovedene su unapred definisane analize preživljavanja bez progresije bolesti; u svima je završni datum prikupljanja podataka bio 29. septembra 2009. Rezultati tih analiza su sledeći:

• Protokolom definisana analiza preživljavanja bez progresije bolesti prema proceni istraživača (bez cenzurisanja za porast nivoa CA-125 ili terapiju van protokola) pokazuje stratifikovani hazard ratio od 0,71 (95% CI: 0,61–0,83; p-vrednost jednostranog log-rang testa < 0,0001) kada se grupa CPB15+ poredi sa grupom CPP, uz medijanu preživljavanja bez progresije bolesti od 10,4 meseca u grupi CPP i 14,1 mesec u grupi CPB15+.
• Primarna analiza preživljavanja bez progresije bolesti prema proceni istraživača (cenzurisana za porast nivoa CA-125 i terapiju van protokola) pokazuje stratifikovani hazard ratio od 0,62 (95% CI: 0,52–0,75; p-vrednost jednostranog log-rang testa < 0,0001) kada se grupa CPB15+ poredi sa grupom CPP, uz medijanu preživljavanja bez progresije bolesti od 12,0 meseci u grupi CPP i 18,2 meseca u grupi CPB15+.
• Analiza preživljavanja bez progresije bolesti prema proceni nezavisne komisije (cenzurisana za terapiju van protokola) pokazuje stratifikovani hazard ratio od 0,62 (95% CI: 0,50–0,77; p-vrednost jednostranog log-rang testa < 0,0001) kada se grupa CPB15+ poredi sa grupom CPP, uz medijanu preživljavanja bez progresije bolesti od 13,1 mesec u grupi CPP i 19,1 mesec u grupi CPB15+.

Analize preživljavanja bez progresije bolesti po podgrupama prema stadijumu bolesti i statusu smanjenja tumorske mase prikazani su u Tabeli 17. Ti rezultati pokazuju robusnost analize preživljavanja bez progresije bolesti koja je prikazana u Tabeli 16.

Tabela 17: Rezultati preživljavanja bez progresije bolesti1 prema stadijumu bolesti i statusu smanjenja tumorske mase iz studije GOG-0218

Randomizovani pacijenti u stadijumu III bolesti uz optimalno smanjenu tumorsku masu2,3
	CPP (n = 219)	CPB15 (n = 204)	CPB15+ (n = 216)
Randomizovani pacijenti u stadijumu III bolesti uz suboptimalno smanjenu tumorsku masu3
	CPP (n = 253)	CPB15 (n = 256)	CPB15+ (n = 242)
Randomizovani pacijenti u stadijumu IV bolesti
	CPP (n = 153)	CPB15 (n = 165)	CPB15+ (n = 165)

1 Analiza preživljavanja bez progresije bolesti po proceni istraživača u skladu sa protokolom GOG (nije cenzurisana za porast nivoa CA-125 ni za terapiju van protokola pre progresije bolesti), prema podacima do 25. februara 2010.

2 Sa velikim rezidualnim tumorom.

3 3,7% ukupne populacije randomizovanih pacijenata bilo je u stadijumu bolesti IIIB.

4 U odnosu na kontrolnu grupu.

BO17707 (ICON7)

Multicentrična, randomizovana, kontrolisana, otvorena studija faze III, sa dve grupe, koja je upoređivala efekat dodavanja bevacizumaba terapiji karboplatinom i paklitakselom kod pacijenata sa epitelijalnim kancerom jajnika, jajovoda ili primarnim peritonealnim kancerom FIGO stadijuma I ili IIA (samo stepena 3 ili sa histologijom svetlih ćelija, n = 142) ili FIGO stadijuma IIB – IV (svih stepeni i svih histoloških tipova, n = 1386) nakon hirurške intervencije (NCI-CTCAE v.3). U ovoj studiji se koristila verzija FIGO klasifikacije iz 1988. godine.

Pacijenti koji su prethodno primali terapiju bevacizumabom ili sistemsku antitumorsku terapiju za lečenje kancera jajnika (npr. hemioterapiju, terapiju monoklonskim antitelima, terapiju inhibitorom tirozin kinaze ili hormonsku terapiju) ili radioterapiju abdomena ili karlice bili su isključeni iz studije.

Ukupno 1528 pacijenata randomizovano je u jednakim razmerama u sledeće dve grupe:

• Grupa CP: Karboplatin (PIK 6) i paklitaksel (175 mg/m2) u 6 tronedeljnih ciklusa
• Grupa CPB7.5+: Karboplatin (PIK 6) i paklitaksel (175 mg/m2) tokom 6 tronedeljnih ciklusa uz bevacizumab (7,5 mg/kg na svake 3 nedelje) najviše 12 meseci (primena bevacizumaba započela je u drugom ciklusu hemioterapije ako je od hirurške intervencije do terapije prošlo manje od

4 nedelje ili u prvom ciklusu ako je od hirurške intervencije do terapije prošlo više od 4 nedelje).

Većina pacijenata obuhvaćenih studijom bila je bele rase (96%), medijana starosti u obe grupe je iznosila 57 godina, a 25% pacijenata u svakoj grupi imalo je 65 ili više godina; približno 50% pacijenata je imalo ECOG funkcionalni status 1, dok je 7% pacijenata u svakoj grupi imalo ECOG status 2. Većina pacijenata bolovala je od epitelijalnog kancera jajnika (87,7%), nakon kojeg po učestalosti slede primarni peritonealni kancer (6,9%) i kancer jajovoda (3,7%) ili kombinacija ta tri oboljenja (1,7%). Većina pacijenata je bila u FIGO stadijumu III bolesti (68% u obe grupe), nakon čega je najčešći bio FIGO stadijum IV (13% odnosno 14%), FIGO stadijum II (10% odnosno 11%) i FIGO stadijum I (9% odnosno 7%). Kod većine pacijenata u svakoj grupi (74% odnosno 71%) primarni tumori na početku terapije bili su slabo diferencirani (stepen 3). Incidenca svakog histološkog podtipa epitelijalnog kancera jajnika bila je slična u obe grupe; 69% pacijenata u svakoj grupi bolovalo je od seroznog adenokarcinoma.

Primarni parametar praćenja bilo je preživljavanje bez progresije bolesti po proceni istraživača prema RECIST (engl. Response Evaluation Criteria In Solid Tumors).

Studija je ispunila svoj primarni cilj – produženje preživljavanja bez progresije bolesti. U poređenju sa pacijentima koji su primali samo hemioterapiju (karboplatin i paklitaksel) u prvoj liniji lečenja, kod pacijenata koji su primali 7,5 mg/kg bevacizumaba na svake 3 nedelje u kombinaciji sa hemioterapijom i nastavili da primaju bevacizumab tokom najviše 18 ciklusa zabeleženo je statistički značajno produženje preživljavanja bez progresije bolesti.

Rezultati ove studije prikazani su u Tabeli 18.

Tabela 18: Rezultati efikasnosti za studiju BO17707 (ICON7)

Preživljavanje bez progresije bolesti (PFS)
	CP	CPB7.5+ (n = 764)
	0,86 [0,75; 0,98]
Stopa objektivnog odgovora1
	CP	CPB7.5+
	(n = 277)	(n = 272)
Stopa odgovora	54,9%	64,7%
	(p-vrednost = 0,0188)
Ukupno preživljavanje3
	CP	CPB7.5+
	(n = 764)	(n = 764)
Medijana (meseci)	58,0	57,4
Hazard ratio (95% CI)	0,99 [0,85; 1,15]
	(p-vrednost = 0,8910)

1 Kod pacijenata sa merljivim oboljenjem na početku ispitivanja.

2 Analiza preživljavanja bez progresije bolesti po proceni istraživača, prema podacima do 30. novembra 2010.

3 Konačna analiza ukupnog preživljavanja izvršena je nakon što je kod 46,7% pacijenata prijavljen smrtni ishod, prema podacima do 31. marta 2013.

Primarna analiza preživljavanja bez progresije bolesti prema proceni istraživača i na osnovu podataka prikupljenih do 28. februara 2010. pokazuje nestratifikovani hazard ratio od 0,79 (95% CI: 0,68–0,91; p-vrednost dvostranog log-rang testa = 0,0010), sa medijanom preživljavanja bez progresije bolesti od 16,0 meseci u grupi CP i 18,3 meseca u grupi CPB7.5+.

Analize preživljavanja bez progresije bolesti po podgrupama prema stadijumu bolesti i statusu smanjenja tumorske mase prikazani su u Tabeli 19. Ti rezultati pokazuju robusnost analize preživljavanja bez progresije bolesti koja je prikazana u Tabeli 18.

Tabela 19: Rezultati preživljavanja bez progresije bolesti1 prema stadijumu bolesti i statusu smanjenja tumorske mase za studiju BO17707 (ICON7)

Randomizovani pacijenti u stadijumu III bolesti uz optimalno smanjenu tumorsku masu2,3
	CP	CPB7.5+ (n = 383)
Randomizovani pacijenti u stadijumu III bolesti uz suboptimalno smanjenu tumorsku masu3
	CP	CPB7.5+
	(n = 154)	(n = 140)
Medijana PFS (meseci)	10,1	16,9
Hazard ratio (95% CI)4		0,67
		(0,52; 0,87)
Randomizovani pacijenti u stadijumu IV bolesti
	CP	CPB7.5+
	(n = 97)	(n = 104)
Medijana PFS (meseci)	10,1	13,5
Hazard ratio (95% CI)4		0,74
		(0,55; 1,01)

1 Analiza preživljavanja bez progresije bolesti po proceni istraživača, prema podacima do 30. novembra 2010.

2 Sa velikim rezidualnim tumorom ili bez njega.

3 5,8% ukupne populacije randomizovanih pacijenata bilo je u stadijumu bolesti IIIB.

4 U odnosu na kontrolnu grupu.

Rekurentni kancer jajnika

Bezbednost i efikasnost bevacizumaba u terapiji rekurentnog epitelijalnog kancera jajnika, jajovoda ili primarnog peritonealnog kancera ispitivane su u tri studije faze III (AVF4095g, MO22224 i GOG-0213) sa različitim populacijama pacijenata i različitim hemioterapijskim protokolima.

• U studiji AVF4095g ocenjene su efikasnost i bezbednost bevacizumaba u kombinaciji sa karboplatinom i gemcitabinom, nakon čega se bevacizumab primenjivao kao monoterapija, kod pacijenata sa rekurentnim epitelijanim kancerom jajnika, jajovoda ili primarnim peritonealnim kancerom osetljivim na platinu.
• U studiji GOG-0213 ocenjene su efikasnost i bezbednost bevacizumaba u kombinaciji sa karboplatinom i paklitakselom, nakon čega se bevacizumab primenjivao kao monoterapija, kod pacijenata sa rekurentnim epitelijanim kancerom jajnika, jajovoda ili primarnim peritonealnim kancerom osetljivim na platinu..
• U studiji MO22224 ocenjene su efikasnost i bezbednost bevacizumaba u kombinaciji sa paklitakselom, topotekanom ili pegilovanim lipozomalnim doksorubicinom kod pacijenata sa rekurentnim epitelijanim kancerom jajnika, jajovoda ili primarnim peritonealnim kancerom osetljivim na platinu.

AVF4095g

Bezbednost i efikasnost bevacizumaba u terapiji pacijenata sa rekurentnim epitelijalnim kancerom jajnika, jajovoda ili primarnim peritonealnim kancerom osetljivim na platinu, koji nisu prethodno primali hemioterapiju za rekurentnu bolest i nisu prethodno primali bevacizumab, ispitivana su u randomizovanoj, dvostruko slepoj, placebo kontrolisanoj studiji faze III (AVF4095g). U ovoj studiji se upoređivao efekat dodavanja bevacizumaba hemioterapiji koja se sastoji od karboplatina i gemcitabina i nastavka primene bevacizumaba kao monoterapije do progresije, u odnosu na primenu samo karboplatina i gemcitabina.

U studiju su uključeni samo pacijenti sa histološki potvrđenim kancerom jajnika, jajovoda ili primarnim peritonealnim kancerom kod kojih se pojavila rekurentna bolest nakon više od 6 meseci od hemioterapije zasnovane na platini, a koji nisu primali hemioterapiju za rekurentnu bolest i nisu prethodno primali bevacizumab, druge VEGF inhibitore niti lekove koji deluju na VEGF receptore.

Ukupno 484 pacijenta sa merljivim oboljenjem randomizovano je u razmeri 1:1 da primaju:

• Karboplatin (PIK4, 1. dan) i gemcitabin (1000 mg/m2, 1. i 8. dan) uz placebo na svake 3 nedelje tokom 6, a najviše 10 ciklusa, a zatim samo placebo (na svake 3 nedelje) do progresije bolesti ili razvoja neprihvatljive toksičnosti, ili
• karboplatin (PIK4, 1. dan) i gemcitabin (1000 mg/m2, 1. i 8. dan) uz bevacizumab (15 mg/kg, 1. dan) na svake 3 nedelje tokom 6, a najviše 10 ciklusa, a zatim samo bevacizumab (15 mg/kg na svake 3 nedelje) do progresije bolesti ili razvoja neprihvatljive toksičnosti.

Primarni parametar praćenja bilo je preživljavanje bez progresije bolesti po proceni istraživača prema RECIST-u 1.0. Dodatni parametri praćenja obuhvatali su objektivan odgovor, trajanje odgovora, ukupno preživljavanje i bezbednost primene. Sprovedena je i nezavisna analiza primarnog parametra praćenja.

Rezultati ove studije prikazani su u Tabeli 20.

Tabela 20: Rezultati efikasnosti za studiju AVF4095g

Preživljavanje bez progresije bolesti
	Procena istraživača	Procena nezavisne komisije (IRC)
	Placebo + C/G (n = 242)	Bevacizumab	Placebo + C/G (n=242)	Bevacizumab
Nisu cenzurisani za terapiju
Medijana PFS (meseci)	8,4	12,4	8,6	12,3
Hazard ratio (95% CI)	0,524 [0,425; 0,645]	0,480 [0,377; 0,613]
p–vrednost	<0,0001	<0,0001
Cenzurisani za terapiju van
Medijana PFS (meseci)	8,4	12,4	8,6	12,3
Hazard ratio (95% CI)	0,484 [0,388; 0,605]	0,451 [0,351; 0,580]
p–vrednost	<0,0001	<0,0001
Stopa objektivnog odgovora
	Procena istraživača	Procena nezavisne komisije (IRC)
	Placebo + C/G (n =242)	Bevacizumab	Placebo + C/G (n = 242)	Bevacizumab
% pacijenata sa objektivnim odgovorom	57,4%	78,5%	53,7%	74,8%
p–vrednost	< 0,0001	< 0,0001
Ukupno preživljavanje

	Placebo + C/G (n=242)	Bevacizumab + C/G (n = 242)
Medijana (meseci)	32,9	33,6
Hazard ratio (95% CI)	0,952 [0,771; 1,176]
p-vrednost	0,6479

Analize preživljavanja bez progresije bolesti po podgrupama prema nastupu recidiva u odnosu na poslednju terapiju platinom prikazane su u Tabeli 21.

Tabela 21: Preživljenje bez progresije bolesti prema vremenu od poslednje terapije platinom do pojave recidiva

	Procena istraživača
Vreme od poslednje terapije platinom do pojave recidiva	Placebo + C/G (n=242)	Bevacizumab + C/G
6–12 meseci (n=202)
Medijana	8,0	11,9
Hazard ratio (95% CI)	0,41 (0,29 – 0,58)
> 12 meseci (n=282)
Medijana	9,7	12,4
Hazard ratio (95% CI)	0,55 (0,41 – 0,73)

GOG-0213

Randomizovana, kontrolisana, otvorena studija faze III, koja je ispitivala bezbednost i efikasnost bevacizumaba u terapiji pacijenata sa rekurentnim epitelijalnim kancerom jajnika, jajovoda ili primarnim peritonealnim kancerom osetljivim na platinu, koji prethodno nisu primali hemioterapiju za rekurentnu bolest. Prethodna antiangiogena terapija nije bila kriterijum isključivanja. U ovoj studiji se ocenjivao uticaj dodavanja bevacizumaba karboplatinu i paklitakselu, a zatim nastavka primene samo bevacizumaba do progresije bolesti ili razvoja neprihvatljive toksičnosti u odnosu na terapiju samo karboplatinom i paklitakselom.

Ukupno 673 pacijenta randomizovano je u jednakim udelima u sledeće dve terapijske grupe:

• Grupa CP: Karboplatin (PIK5) i paklitaksel (175 mg/m2 intravenski) na svake 3 nedelje tokom 6, a najviše 8 ciklusa.
• Grupa CPB: Karboplatin (PIK5) i paklitaksel (175 mg/m2 intravenski) uz bevacizumab (15 mg/kg) na svake 3 nedelje tokom 6, a najviše 8 ciklusa, a zatim samo bevacizumab (15 mg/kg na svake 3 nedelje) do progresije bolesti ili razvoja neprihvatljive toksičnosti.

Većina pacijenata i u grupi CP (80,4%) i u grupi CPB (78,9%) bila je bele rase. Medijana starosti iznosila je 60,0 godina u grupi CP i 59,0 godina u grupi CPB. Većina pacijenata je (CP: 64,6%; CPB: 68,8%) bila u starosnoj grupi < 65 godina. Na početku ispitivanja, većina pacijenata u obe terapijske grupe imala je GOG funkcionalni status 0 (CP: 82,4%: CPB: 80,7%) ili 1 (CP: 16,7%: CPB: 18,1%). GOG funkcionalni status 2 na početku ispitivanja zabeležen je kod 0,9% pacijenata u grupi CP i kod 1,2% pacijenata u grupi CPB.

Primarni parametar efikasnosti bilo je ukupno preživljavanje (OS). Glavni sekundarni parametar za procenu efikasnosti bilo je preživljavanje bez progresije bolesti (PFS). Rezultati su prikazani u Tabeli 22.

Tabela 22: Rezultati efikasnosti1,2 za studiju GOG-0213

Primarni parametar praćenja
Ukupno preživljavanje (OS)	CP	CPB
Medijana OS (meseci)	37,3	42,6
Hazard ratio (95% CI) (eCRF)a	0,823 [CI: 0,680; 0,996]

p-vrednost	0,0447
Hazard ratio (95% CI) (registracioni	0,838 [CI: 0,693, 1,014]
p-vrednost	0,0683
Sekundarni parametar praćenja
Preživljavanje bez progresije (PFS)	CP	CPB
Medijana PFS (meseci)	10,2	13,8
Hazard ratio (95% CI)	0,613 [CI: 0,521; 0,721]
p-vrednost	< 0,0001

1 Završna analiza

2 Procenu tumora i evaluaciju odgovora sprovodili su istraživači na osnovu GOG RECIST kriterijuma (odobrena RECIST smernica (verzija 1.1). Eur J Cancer. 2009;45:228Y247).

a Hazard ratio procenjivao se Cox-ovim modelima proporcionalnog rizika stratifikovanim prema dužini perioda bez primene platine pre uključivanja u ovu studiju u skladu sa navodima u elektronskim test listama ispitanika (engl. electronic case report form, eCRF) i statusu sekundarnog smanjenja tumorske mase hirurškim putem: Da/Ne (Da = randomizovan za citoredukciju ili randomizovan za nesprovođenje citoredukcije; Ne = nije pogodan kandidat ili ne pristaje na citoredukciju).

b Stratifikovani prema dužini perioda bez primene terapije pre uključivanja u ovu studiju u skladu sa navodima u registracionim obrascima i statusu sekundarnog smanjenja tumorske mase hirurškim putem: Da/Ne.

Ispitivanje je postiglo svoj primarni cilj – produženje ukupnog preživljavanja. Terapija bevacizumabom u dozi od 15 mg/kg na svake 3 nedelje u kombinaciji sa hemioterapijom (karboplatinom i paklitakselom) tokom 6, a najviše 8 ciklusa, a zatim bevacizumabom do progresije bolesti ili do pojave neprihvatljive toksičnosti, dovela je, kada su prikupljeni podaci dobijeni putem eCRF, do klinički važnog i statistički značajnog produženja ukupnog preživljavanja u poređenju sa terapijom samo karboplatinom i paklitakselom.

MO22224

U studiji MO22224 ocenjene su efikasnost i bezbednost bevacizumaba u kombinaciji sa hemioterapijom za lečenje rekurentnog epitelijalnog kancera jajnika, jajovoda ili primarnog peritonealnog kancera rezistentnog na platinu. Ta studija je osmišljena kao otvoreno, randomizovano ispitivanje faze III u dve grupe, u kojem se ocenjivala primena bevacizumaba i hemioterapije (CT+BV) u odnosu na primenu samo hemioterapije (engl. chemiotherapy, CT).

U studiju je uključen ukupno 361 pacijent. Pacijenti su primali ili samo hemioterapiju (paklitaksel, topotekan ili pegilovani lipozomalni doksorubicin (PLD)) ili hemioterapiju u kombinaciji sa bevacizumabom:

• Grupa CT (samo hemioterapija):
• Paklitaksel 80 mg/m2 u obliku jednosatne intravenske infuzije 1, 8, 15. i 22. dana na svake 4 nedelje.
• Topotekan 4 mg/m2 u obliku 30-minutne intravenske infuzije 1, 8. i 15. dana na svake 4 nedelje. Alternativno se mogla primenjivati doza od 1,25 mg/m2 tokom 30 minuta od 1. do 5. dana na svake 3 nedelje.
• PLD 40 mg/m2 u obliku intravenske infuzije brzinom od 1 mg/min samo 1. dana na svake 4 nedelje. Nakon 1. ciklusa lek se mogao primenjivati u obliku jednosatne infuzije.
• Grupa CT+BV (hemioterapija i bevacizumab):
• Odabrana hemioterapija kombinovana je sa bevacizumabom primenjenim u dozi od 10 mg/kg intravenski na svake 2 nedelje (ili sa bevacizumabom u dozi od 15 mg/kg na svake 3 nedelje ako se radilo o kombinaciji sa topotekanom u dozi od 1,25 mg/m2 od 1. do

5. dana na svake 3 nedelje).

Pacijenti koji su mogli da se uključe u ispitivanje imali su epitelijalni kancer jajnika, jajovoda ili primarni peritonealni kancer koji je napredovao u periodu od < 6 meseci od prethodne terapije platinom, koja je obuhvatala najmanje 4 ciklusa terapije platinom. Pacijenti su morali imati očekivan životni vek od ≥ 12 nedelja i prethodno nisu smeli biti lečeni radioterapijom karlice ili abdomena. Većina pacijenata je imala bolest stadijuma IIIC ili stadijuma IV prema FIGO klasifikaciji. Većina

pacijenata u obe grupe imala je ECOG funkcionalni status (engl. Performance Status, PS) 0 (CT: 56,4% u odnosu na CT+BV: 61,2%). Procenat pacijenata sa ECOG funkcionalnim statusom 1 odnosno

≥ 2 iznosio je 38,7% odnosno 5,0% u grupi koja je primala CT i 29,8% odnosno 9,0% u grupi koja je primala CT + BV. Podaci o rasi dostupni su za 29,3% pacijenata i skoro svi su bili bele rase. Medijana starosti pacijenata bila je 61,0 godina (raspon: 25–84 godine). Ukupno 16 pacijenata (4,4%) bilo je starije od 75 godina. Ukupna stopa prekida terapije zbog neželjenih dejstava iznosila je 8,8% u grupi CT i 43,6% u grupi CT+BV (uglavnom zbog neželjenih dejstava stepena 2–3), a medijana vremena do prekida terapije u grupi CT+BV bilo je 5,2 meseca u poređenju sa 2,4 meseca u grupi CT. Stope prekida terapije zbog neželjenih dejstava u podgrupi pacijenata starijih od 65 godina iznosile su 8,8% u grupi CT i 50,0% u grupi CT+BV. Hazard ratio za preživljavanje bez progresije bolesti iznosio je 0,47 (95% CI: 0,35; 0,62) za podgrupu pacijenata mlađih od 65 godina, odnosno 0,45 (95% CI: 0,31; 0,67) za podgrupu starosti ≥ 65 godina.

Primarni parametar praćanja bilo je preživljavanje bez progresije bolesti, dok su sekundarni parametri praćenja obuhvatali stopu objektivnog odgovora i ukupno preživljavanje. Rezultati su prikazani u Tabeli 23.

Tabela 23: Rezultati efikasnosti za studiju MO22224

Primarni parametar praćenja
Preživljenje bez progresije bolesti*
	CT	CT + BV
Medijana (meseci)	3,4	6,7
Hazard ratio (95% CI)	0,379 [0,296; 0,485]
p-vrednost	<0,0001
Sekudarni parametri praćenja
Stopa objektivnog odgovora**
	CT	CT + BV
% pacijenata sa objektivnim odgovorom	18 (12,5%)	40 (28,2%)
p-vrednost	0,0007
Ukupno preživljavanje (završna analiza) ***
	CT	CT + BV
Medijana ukupnog preživljavanja (meseci)	13,3	16,6
Hazard ratio (95% CI)	0,870 [0,678; 1,116]
p-vrednost	0,2711

Sve analize prikazane u ovoj tabeli su stratifikovane.

* Završni dan prikupljanja podataka za primarnu analizu bio je 14. novembar 2011.

** Randomizovani pacijenti sa merljivim oboljenjem na početku ispitivanja.

***Završna analiza ukupnog preživljavanja sprovedena je nakon što je prijavljen smrtni ishod kod 266 pacijenata, što predstavlja 73,7% uključenih pacijenata.

Ispitivanje je ispunilo svoj primarni cilj – produženje preživljavanja bez progresije bolesti. U poređenju sa pacijentima koji su zbog rekurentne bolesti rezistentne na platinu lečeni samo hemioterapijom (paklitaksel, topotekan ili PLD), pacijenti koji su primali bevacizumab u dozi od 10 mg/kg na svake 2 nedelje (ili 15 mg/kg na svake 3 nedelje ako se radilo o kombinaciji sa topotekanom u dozi od 1,25 mg/m2 od 1. do 5. dana na svake 3 nedelje) u kombinaciji sa hemioterapijom i nastavili da primaju bevacizumab do progresije bolesti ili do pojave neprihvatljive toksičnosti imali su statistički značajno produženje preživljavanja bez progresije bolesti (PFS). Eksplorativne analize PFS- a i OS-a (ukupno preživljavanje) prema hemioterapijskoj kohorti (paklitaksel, topotekan i PLD) su objedinjene u Tabeli 24.

Tabela 24: Eksplorativne analize PFS-a i OS-a prema hemioterapijskoj kohorti

	CT	CT + BV
Paklitaksel	n=115
Medijana PFS (meseci)	3,9	9,2
Hazard ratio (95% CI)	0,47 [0,31; 0,72]
Medijana OS (meseci)	13,2	22,4
Hazard ratio (95% CI)	0,64 [0,41; 0,99]
Topotekan	n=120
Medijana PFS (meseci)	2,1	6,2
Hazard ratio (95% CI)	0,28 [0,18; 0,44]
Medijana OS (meseci)	13,3	13,8
Hazard ratio (95% CI)	1,07 [0,70; 1,63]
PLD	n=126
Medijana PFS (meseci)	3,5	5,1
Hazard ratio (95% CI)	0,53 [0,36; 0,77]
Medijana OS (meseci)	14,1	13,7
Hazard ratio (95% CI)	0,91 [0,61; 1,35]

Kancer grlića materice

GOG-0240

Efikasnost i bezbednost bevacizumaba u kombinaciji sa hemioterapijom (paklitakselom i cisplatinom ili paklitakselom i topotekanom) u terapiji pacijenata sa perzistentnim, rekurentnim ili metastatskim karcinomom grlića materice ispitivane su u studiji GOG-0240, randomizovanoj, otvorenoj, multicentričnoj studiji faze III sa četiri grupe.

Ukupno 452 pacijenta randomizovana su kako bi primali jedan od sledećih protokola:

• Paklitaksel u dozi od 135 mg/m2 intravenski tokom 24 sata 1. dana i cisplatin u dozi od 50 mg/m2 intravenski 2. dana, na svake 3 nedelje; ili

paklitaksel u dozi od 175 mg/m2 intravenski tokom 3 sata 1. dana i cisplatin u dozi od 50 mg/m2 intravenski 2. dana, na svake 3 nedelje; ili

paklitaksel u dozi od 175 mg/m2 intravenski tokom 3 sata 1. dana i cisplatin u dozi od 50 mg/m2 intravenski 1. dana, na svake 3 nedelje

• Paklitaksel u dozi od 135 mg/m2 intravenski tokom 24 sata 1. dana i cisplatin u dozi od 50 mg/m2 intravenski 2. dana u kombinaciji sa bevacizumabom u dozi od 15 mg/kg intravenski 2. dana, na svake 3 nedelje; ili

Paklitaksel u dozi od 175 mg/m2 intravenski tokom 3 sata 1. dana i cisplatin u dozi od 50 mg/m2 intravenski 2. dana u kombinaciji sa bevacizumabom u dozi od 15 mg/kg intravenski 2. dana, na svake 3 nedelje; ili

paklitaksel u dozi od 175 mg/m2 intravenski tokom 3 sata 1. dana i cisplatin u dozi od 50 mg/m2 intravenski 1. dana u kombinaciji sa bevacizumabom u dozi od 15 mg/kg intravenski 1. dana, na svake 3 nedelje.

• Paklitaksel u dozi od 175 mg/m2 intravenski tokom 3 sata 1. dana i topotekan u dozi od 0,75 mg/m2 intravenski tokom 30 minuta od 1. do 3. dana, na svake 3 nedelje.
• Paklitaksel u dozi od 175 mg/m2 intravenski tokom 3 sata 1. dana i topotekan u dozi od 0,75 mg/m2 intravenski tokom 30 minuta od 1. do 3. dana u kombinaciji sa bevacizumabom u dozi od 15 mg/kg intravenski 1. dana, na svake 3 nedelje.

Pacijenti pogodni za uključivanje u ispitivanje imali su perzistentni, rekurentni ili metastatski karcinom skvamoznih ćelija, adenoskvamozni karcinom ili adenokarcinom grlića materice koji nije

odgovorio na terapiju hirurškom intervencijom i/ili radioterapijom i prethodno nisu bili na terapiji bevacizumabom ili drugim VEGF inhibitorima niti lekovima koji deluju na VEGF receptore.

Medijana starosti bila je 46,0 godina (u rasponu od 20 do 83) u grupi koja je primala samo hemioterapiju, a 48,0 godina (u rasponu od 22 do 85) grupi koja je primala hemioterapiju u kombinaciji sa bevacizumabom; 9,3% pacijenata u grupi koja je primala samo hemioterapiju i 7,5% pacijenata u grupi koja je primala hemioterapiju u kombinaciji sa bevacizumabom bilo je starije od 65 godina.

Od randomizovana 452 pacijenta na početku ispitivanja većina je bila bele rase (80,0% u grupi koja je primala samo hemioterapiju i 75,3% u grupi koja je primala hemioterapiju u kombinaciji sa bevacizumabom) i većinom su imali karcinom skvamoznih ćelija (67,1% u grupi koja je primala samo hemioterapiju i 69,6% u grupi koja je primala hemioterapiju u kombinaciji sa bevacizumabom), perzistentnu/rekurentnu bolest (83,6% u grupi koja je primala samo hemioterapiju i 82,8% u grupi koja je primala hemioterapiju u kombinaciji sa bevacizumabom), 1–2 metastatska mesta (72,0% u grupi koja je primala samo hemioterapiju i 76,2% u grupi koja je primala hemioterapiju u kombinaciji sa bevacizumabom), zahvaćene limfne čvorove (50,2% u grupi koja je primala samo hemioterapiju i 56,4% u grupi koja je primala hemioterapiju u kombinaciji sa bevacizumabom) i interval bez primene platine ≥ 6 meseci (72,5% u grupi koja je primala samo hemioterapiju i 64,4% u grupi koja je primala hemioterapiju u kombinaciji sa bevacizumabom).

Primarni parametar praćenja efikasnosti bilo je ukupno preživljavanje. Sekundarni parametri praćenja efikasnosti uključivali su preživljavanje bez progresije bolesti i stopu objektivnog odgovora. Rezultati primarne analize i analize nakon praćenja su prikazani prema terapiji bevacizumabom i prema terapiji iz kliničke studije u Tabeli 25 odnosno Tabeli 26.

Tabela 25: Rezultati efikasnosti za studiju GOG-0240 prema terapiji bevacizumabom

	Hemioterapija	Hemioterapija + bevacizumab
Primarni parametar praćanja
Ukupno preživljavanje – primarna analiza6
Medijana (meseci)1	12,9	16,8
Hazard ratio [95% CI]	0,74 [0,58; 0,94]
Ukupno preživljavanje – analiza praćenja7
Medijana (meseci)1	13,3	16,8
Hazard ratio [95% CI]	0,76 [0,62; 0,94]
Sekundarni parametri praćenja
Preživljenje bez progresije bolesti – primarna analiza6
Medijana PFS (meseci)1	6,0	8,3
Hazard ratio [95% CI]	0,66 [0,54; 0,81]
Najbolji ukupni odgovor – primarna analiza6
Pacijenti sa odgovorom na terapiju (Stopa	76 (33,8%)	103 (45,4%)
95% CI za stope odgovora3	[27,6%; 40,4%]	[38,8%; 52,1%]
Razlika u stopama odgovora	11,60%
95% CI za razliku u stopama odgovora4	[2,4%; 20,8%]
p-vrednost (Hi-kvadrat test)	0,0117

1 Kaplan-Mejerove procene

2 Pacijenti i procenat pacijenata sa najboljim ukupnim odgovorom koji uključuje potvrđeni potpun ili delimičan odgovor; procenat izračunat na osnovu pacijenata sa merljivim oboljenjem na početku ispitivanja

3 95% CI za binomski test na jednom uzorku primenom Pirson-Kloperove metode

4 Približno 95% CI za razliku dva odnosa primenom Hauk-Andersonove metode

5 Log-rank test (stratifikovani)

6 Primarna analiza sprovedena je na osnovu podataka prikupljenih do 12. decembra 2012. i smatra se završnom analizom

7 Analiza nakon praćenja sprovedena je na osnovu podataka prikupljenih do 7. marta 2014.

8 p-vrednost prikazana je u opisne svrhe

Tabela 26: Rezultati ukupnog preživljavanja za studiju GOG-0240 prema terapiji studije

Poređenje terapija	Drugi faktor	Ukupno preživljavanje – primarna analiza1 Hazard ratio (95% CI)	Ukupno preživljavanje – analiza nakon praćenja2
Bevacizumab u	Cisplatin +	0,72 (0,51; 1,02)	0,75 (0,55; 1,01)
odnosu na	paklitaksel	(17,5 u odnosu na 14,3 meseci; p	(17,5 u odnosu na 15,0 meseci; p
terapiju bez		= 0,0609)	= 0,0584)
bevacizumaba
	Topotekan +	0,76 (0,55; 1,06)	0,79 (0,59; 1,07)
	paklitaksel	(14,9 u odnosu na 11,9 meseci; p	(16,2 u odnosu na 12,0 meseci; p
		= 0,1061)	= 0,1342)
Topotekan +	sa bevacizumabom	1,15 (0,82; 1,61)	1,15 (0,85; 1,56)
paklitaksel u		(14,9 u odnosu na 17,5 meseci; p	(16,2 u odnosu na 17,5 meseci; p
odnosu na		= 0,4146)	= 0,3769)
Cisplatin +	bez bevacizumaba	1,13 (0,81; 1,57)	1,08 (0,80; 1,45)
paklitaksel		(11,9 u odnosu na 14,3 meseci; p	(12,0 u odnosu na 15,0 meseci; p
		= 0,4825)	= 0,6267)

1 Primarna analiza sprovedena je na osnovu podataka prikupljenih do 12. decembra 2012. i smatra se završnom analizom

2 Analiza nakon praćenja sprovedena je na osnovu podataka prikupljenih do 7. marta 2014; sve p-vrednosti prikazane su u opisne svrhe

Pedijatrijska populacija

Evropska agencija za lekove izuzela je od obaveze podnošenje rezultata ispitivanja bevacizumaba u svim podgrupama pedijatrijske populacije u indikacijama karcinoma dojke, adenokarcinoma kolona i rektuma, karcinoma pluća (mikrocelularnog i nemikrocelularnog karcinoma), karcinoma bubrega i bubrežne karlice (izuzev nefroblastoma, nefroblastomatoze, sarkoma svetlih ćelija, mezoblastičnog nefroma, medularnog karcinoma bubrega i rabdoidnog tumora bubrega), karcinoma jajnika (osim rabdomiosarkoma i tumora germinativnih ćelija), karcinoma jajovoda (osim rabdomiosarkoma i tumora germinativnih ćelija), peritonealnog karcinoma (osim blastoma i sarkoma) i karcinoma grlića i tela materice.

Gliom visokog stepena

Antitumorska aktivnost nije uočena u dve ranije studije među ukupno 30 dece starosti > 3 godine sa relapsnim ili progresivnim gliomom visokog stepena malignosti, kada su bila lečena bevacizumabom i irinotekanom (CPT-11). Nema dovoljno informacija na osnovu kojih bi se utvrdile bezbednost i efikasnost bevacizumaba kod dece sa novodijagnostikovanim gliomom visokog stepena malignosti.

• U studiji (PBTC-022) koja je uključivala jednu grupu, 18 dece sa rekurentnim ili progresivnim gliomom visokog stepena malignosti koji ne zahvata moždano stablo (uključujući 8 sa glioblastomom [stepena IV prema Svetskoj zdravstvenoj organizaciji], 9 sa anaplastičnim astrocitomom [stepena III] i 1 sa anaplastičnim oligodendrogliomom [stepena III]) bilo je na terapiji bevacizumabom (10 mg/kg) u razmaku od 2 nedelje i zatim bevacizumabom u kombinaciji sa CPT-11 (125–350 mg/m2) jednom na svake 2 nedelje do progresije bolesti. Nije bilo objektivnih (delimičnih ili potpunih) radioloških odgovora (kriterijum prema Makdonaldu). Toksičnost i neželjene reakcije su uključivale arterijsku hipertenziju i umor, kao i ishemiju centralnog nervnog sistema sa akutnim neurološkim deficitom.
• Retrospektivnim praćenjem u jednoj ustanovi, 12 dece (od 2005. do 2008. godine) sa relapsnim ili progresivnim gliomom visokog stepena malignosti (3 stepena IV prema Svetskoj zdravstvenoj organizaciji, 9 stepena III) primalo je terapiju bevacizumabom (10 mg/kg) i

irinotekanom

(125 mg/m2) na svake 2 nedelje. Nije bilo potpunih odgovora na terapiju, a primećena su 2 parcijalna odgovora (kriterijum prema Makdonaldu).

U randomizovanoj studiji faze II (BO25041) ukupno je 121 pacijent starosti ≥ 3 godine do < 18 godina sa novodijagnostikovanim supratentorijalnim ili infratentorijalnim cerebelarnim ili pedunkularnim gliomom visokog stepena malignosti postoperativno je bilo na terapiji radioterapijom (RT) i adjuvantno temozolomidom (T) u kombinaciji sa bevacizumabom ili bez njega: 10 mg/kg na svake 2 nedelje intravenski.

Studija nije postigla svoj primarni parametar praćenja, tj. nije pokazala značajno produženje preživljavanja bez događaja (eng. event free survival, EFS), prema proceni centralne komisije za radiološku procenu (engl. Central Radiology Review Committee, CRRC) nakon dodavanja bevacizumaba kombinaciji RT/T u odnosu na grupu koja je primala samo RT/T (HR = 1,44; 95% CI: 0,90; 2,30). Ti rezultati su bili u skladu sa onima iz različitih analiza osetljivosti u klinički relevantnim podgrupama. Rezultati za sve sekundarne parametre praćenja (preživljavanje bez događaja prema proceni istraživača, kao i stopa objektivnog odgovora-ORR i ukupno preživljavanje-OS) nisu pokazivali poboljšanje povezano sa dodavanjem bevacizumaba kombinaciji RT/T u odnosu na grupu koja je primala samo RT/T.

U studiji BO25041, dodavanje bevacizumaba kombinaciji RT/T nije pokazalo kliničku korist kod 60 pedijatrijskih pacijenata koje je bilo moguće proceniti, a koji su imali novodijagnostikovani supratentorijalni ili infratentorijalni cerebelarni ili pedunkularni gliom visokog stepena malignosti (videti odeljak 4.2 za informacije o pedijatrijskoj primeni).

Sarkom mekog tkiva

U randomizovanoj studiji faze II (BO20924) ukupno 154 pacijenta uzrasta ≥ 6 meseci do < 18 godina sa novodijagnostikovanim metastatskim rabdomiosarkomom ili sarkomom mekog tkiva koji nije rabdomiosarkom primali su standardnu terapiju (uvodno lečenje režimom IVADO/IVA +/- lokalna terapija, a zatim terapiju održavanja vinorelbinom i ciklofosfamidom) uz bevacizumab (2,5 mg/kg nedeljno) ili bez njega, a terapija je ukupno trajala približno 18 meseci. U trenutku završne primarne analize, za primarni parametar praćenja, preživljavanje bez događaja prema proceni nezavisne centralne komisije, nije bilo statistički značajne razlike između dve lečene grupe, uz HR 0,93 (95% CI: 0,61; 1.41; p-vrednost = 0,72).

Prema proceni nezavisne centralne komisije, razlika u stopi objektivnog odgovora (ORR) između dve terapijske grupe iznosila je 18% (CI: 0,6%; 35,3%) kod malobrojnih pacijenta koji su pre početka terapije imali tumor koji se mogao proceniti i potvrđen odgovor pre nego što su primili bilo koju lokalnu terapiju: 27/75 pacijenata (36,0%; 95% CI: 25,2%; 47,9%) u grupi koja je primala hemioterapiju i

34/63 pacijenta (54,0%; 95% CI: 40,9%; 66,6%) u grupi koja je primala bevacizumab u kombinaciji sa hemioterapijom. Finalna analiza ukupnog preživljavanja (OS) nije pokazala značajnu kliničku korist dodavanja bevacizumaba hemioterapiji u ovoj populaciji pacijenata.

U kliničkoj studiji BO20924, dodavanje bevacizumaba standardnoj terapiji nije pokazalo kliničku korist kod 71 pedijatrijskog pacijenta koji se mogao proceniti (uzrasta od 6 meseci do manje od 18 godina) sa metastatskim rabdomiosarkomom i sarkomom mekog tkiva koji ne pripada tipu rabdomiosarkoma.

(videti odeljak 4.2 za informacije o upotrebi u pedijatrijskoj populaciji).

Incidenca neželjenih događaja, uključujući neželjene događaje stepena ≥ 3 i ozbiljne neželjene događaje, bila je slična u obe terapijske grupe. Ni u jednoj terapijskoj grupi nisu nastupili neželjeni događaji koji su doveli do smrtnog ishoda; svi smrtni slučajevi bili su povezani sa progresijom bolesti. Čini se da ova pedijatrijska populacija dobro podnosi dodavanje bevacizumaba multimodalnoj standardnoj terapiji.

Dostupni su farmakokinetički podaci o bevacizumabu iz deset kliničkih studija kod pacijenata sa solidnim tumorima. U svim kliničkim studijama bevacizumab je primenjen u obliku intravenske infuzije. Brzina infuzije zavisila je od podnošljivosti, a početna infuzija trajala je 90 minuta. Farmakokinetika bevacizumaba bila je linearna pri dozama od 1 do 10 mg/kg.

Distribucija

Karakteristična vrednost volumena centralnog odeljka (Vc) bila je 2,73 L za pacijente ženskog pola i 3,28 L za pacijente muškog pola, što je u rasponu opisanom za IgG i druga monoklonska antitela. Kod istovremene primene bevacizumaba sa drugim antineoplastičnim lekovima, karakteristična vrednost volumena perifernog odeljka (Vp) iznosila je 1,69 L za pacijente ženskog pola i 2,35 L za pacijente muškog pola. Uz korekciju s obzirom na telesnu masu, pacijenti muškog pola su imali veći Vc (+ 20%) od pacijenata ženskog pola.

Biotransformacija

Procena metabolizma bevacizumaba kod zečeva nakon jednokratne intravenske doze 125 I-bevacizumaba pokazala je da je njegov metabolički profil sličan onom kakav bi se očekivao od prirodnog molekula IgG koji se ne vezuje za VEGF. Metabolizam i eliminacija bevacizumaba slični su endogenom IgG, tj. primarno se odvijaju putem proteolitičkog katabolizma u čitavom telu, uključujući endotelne ćelije, pa se primarno ne oslanjaju na eliminaciju putem bubrega i jetre. Vezivanje IgG za FcRn receptor pruža zaštitu od ćelijskog metabolizma i dugo terminalno poluvreme eliminacije.

Eliminacija

Vrednost klirensa iznosi u proseku 0,188 L/dan za žene i 0,220 L/dan za muškarce. Uz korekciju s obzirom na telesnu masu, pacijenti muškog pola su imali veći klirens bevacizumaba (+ 17%) od pacijenata ženskog pola. Prema dva uporediva modela, poluvreme eliminacije kod tipičnog pacijenta ženskog pola iznosi 18 dana, a kod tipičnog pacijenta muškog pola 20 dana.

Generalno, male vrednosti albumina i veliko tumorsko opterećenje ukazuju na težinu bolesti. U poređenju sa tipičnim pacijentom sa srednjom vrednosti albumina i tumorskog opterećenja, klirens bevacizumaba bio je oko 30% brži kod pacijenata sa malim vrednostima serumskog albumina i 7% brži kod ipacijenata sa većim tumorskim opterećenjem.

Farmakokinetika kod posebnih populacija

Kod odraslih i pedijatrijskih pacijenata analizirana je populaciona farmakokinetika kako bi se procenili uticaji demografskih karakteristika. Kod odraslih rezultati nisu pokazali značajne razlike u farmakokinetici bevacizumaba s obzirom na uzrast.

Oštećenje funkcije bubrega

Pošto bubrezi nisu glavni organ metabolizma ili izlučivanja bevacizumaba, nije sprovedena nijedna studija farmakokinetike bevacizumaba kod pacijenata sa oštećenjem bubrežne funkcije.

Oštećenje funkcije jetre

Pošto jetra nije glavni organ metabolizma i izlučivanja bevacizumaba, nije sprovedena nijedna studija farmakokinetike bevacizumaba kod pacijenata sa oštećenjem funkcije jetre.

Pedijatrijska populacija

Farmakokinetika bevacizumaba ispitana je kod 152 deteta, adolescenata i mlađih odraslih osoba (7 meseci do 21 godine; odnosno od 5,9 kg do 125 kg) u 4 kliničke studije uz pomoć populacionog

farmakokinetičkog modela. Farmakokinetički podaci pokazuju da su klirens i volumen distribucije bevacizumaba kod pedijatrijskih i mlađih odraslih pacijenata uporedivi kada se koriguju za telesnu masu, uz trend smanjenja izloženosti sa smanjenjem telesne mase. Kada se uzela u obzir telesna masa, uzrast nije bio povezan sa farmakokinetikom bevacizumaba.

Farmakokinetika bevacizumaba dobro je okarakterisana pedijatrijskim populacionim farmakokinetičkim modelom za 70 pacijenata u studiji BO20924 (od 1,4 do 17,6 godina; od 11,6 do 77,5 kg) i 59 pacijenata u studiji BO25041 (od 1 do 17 godina; od 11,2 kg do 82,3 kg). U studiji BO20924, izloženost bevacizumabu bila je manja u poređenju sa odraslim pacijentom pri istoj dozi. U studiji BO25041, izloženost bevacizumabu bila je slična onoj kod odraslih pacijenta pri istoj dozi. U obe studije se izloženost bevacizumabu obično smanjivala sa smanjenjem telesne mase.

U studijama na cinomolgus majmunima u trajanju od najduže 26 nedelja, kod mladih životinja sa otvorenim zonama rasta kosti uočena je fizealna displazija, pri čemu su prosečne koncentracije bevacizumaba u serumu bile niže od očekivanih prosečnih terapijskih koncentracija u serumu kod ljudi. Kod kunića se pokazalo da bevacizumab inhibira zarastanje rana pri dozama nižima od predložene kliničke doze. Efekti na zarastanje rana bili su u potpunosti reverzibilni.

Nisu sprovedena ispitivanja koja bi ocenila mutageni i kancerogeni potencijal bevacizumaba.

Nisu sprovedene posebne studije na životinjama kako bi se procenio uticaj na plodnost. Međutim, može se očekivati neželjeno dejstvo na plodnost žena jer su studije toksičnosti ponovljenih doza na životinjama pokazale inhibiciju sazrevanja folikula u jajnicima i smanjenje/odsutnost žutog tela kao i sa time povezano smanjenje jajnika i materice kao i smanjenje broja menstrualnih ciklusa.

Bevacizumab se pokazao embriotoksičnim i teratogenim u istraživanju sprovedenom na kunićima. Uočeni efekti obuhvataju smanjenja telesne mase majke i fetusa, povećan broj fetalnih resorpcija i veću incidencu specifičnih značajnih i skeletnih fetusnih malformacija. Štetni ishodi za fetus uočeni su pri svim ispitivanim dozama, pri čemu je najniža doza rezultirala prosečnim koncentracijama u serumu otprilike 3 puta većim od onih kod ljudi koji su primali 5 mg/kg na svake 2 nedelje. Informacije o malformacijama fetusa primećenim nakon stavljanja leka u promet navedene su u odeljcima

4.6 „Plodnost, trudnoća i dojenje“ i 4.8 „Neželjena dejstva“.

Saharoza Sukcinska kiselina Dinatrijum-edetat Polisorbat 80

Natrijum-hidroksid (za podešavanje pH vrednosti) Voda za injekcije

Ovaj lek se ne sme mešati sa drugim lekovima, osim sa onima koji su navedeni u odeljku 6.6.

Degradacioni profil bevacizumaba koji zavisi od koncentracije primećen je pri razblaživanju sa rastvorima glukoze (5%).

Rok upotrebe neotvorenog leka: Tri (3) godine.

Rok upotrebe nakon razblaživanja:

Hemijska i fizička stabilnost rastvora pripremljenog sa natrijum-hloridom 9 mg/mL (0,9%) dokazana je za period najviše do 35 dana nakon razblaživanja ako se čuva na temperaturi od 2 °C do 8 °C i za period najviše do 48 sati nakon razblaživanja ako se čuva na temperaturi do 30 °C. Sa mikrobiološke tačke gledišta, proizvod treba odmah upotrebiti. Ako se ne primeni odmah, vreme i uslovi čuvanja do primene predstavljaju odgovornost korisnika i obično ne smeju biti duži od 24 sata na temperaturi od 2

°C do

8 °C, osim ako je razblaživanje sprovedeno u kontrolisanim i validiranim aseptičkim uslovima.

Čuvati u frižideru (na temperaturi od 2 °C do 8 °C). Ne zamrzavati.

Čuvati bočicu u originalnom pakovanju radi zaštite od svetlosti. Za uslove čuvanja nakon razblaživanja leka, videti odeljak 6.3.

Zirabev, 100 mg/4 mL, koncentrat za rastvor za infuziju

Unutrašnje pakovanje je bočica (staklo tip I) sa čepom (butilna guma) koja sadrži 100 mg bevacizumaba u 4 mL koncentrata za rastvor za infuziju.

Spoljašnje pakovanje je složiva kartonska kutija u kojoj se nalazi jedna staklena bočica sa koncentratom za rastvor za infuziju i Uputstvo za lek.

Zirabev, 400 mg/16 mL, koncentrat za rastvor za infuziju

Unutrašnje pakovanje je bočica (staklo tip I) sa čepom (butilna guma) koja sadrži 400 mg bevacizumaba u 16 mL koncentrata za rastvor za infuziju.

Spoljašnje pakovanje je složiva kartonska kutija u kojoj se nalazi jedna staklena bočica sa koncentratom za rastvor za infuziju i Uputstvo za lek.

Nemojte tresti bočicu.

Lek Zirabev treba da pripremi zdravstveni radnik u aseptičnim uslovima kako bi se osigurala sterilnost pripremljenog rastvora.

Treba izvući potrebnu količinu bevacizumaba i razblažiti je sterilnim rastvorom natrijum-hlorida od 9 mg/mL (0,9%) do količine neophodne za primenu. Koncentracija finalnog rastvora sa bevacizumabom treba da bude u rasponu od 1,4 mg/mL do 16,5 mg/mL. U većini slučajeva potrebna količina leka Zirabev može se razblažiti rastvorom natrijum-hlorida 0,9% do ukupne količine od 100 mL.

Lekove za parenteralnu primenu treba vizuelno pregledati pre primene na prisustvo čestica i promenu boje.

Nisu uočene inkompatibilnosti između leka Zirabev i polivinilhloridnih ili poliolefinskih kesa ili setova za infuziju.

Lek Zirabev je namenjen samo za jednokratnu primenu jer ne sadrži konzervanse.

Svu neiskorišćenu količinu leka ili otpadnog materijala nakon njegove upotrebe treba ukloniti, u skladu sa važećim propisima.

Lek Zirabev sadrži aktivnu supstancu bevacizumab, koji je humanizovano monoklonsko antitelo (vrsta proteina koji normalno stvara imuni sistem kako bi pomogao u odbrani organizma od infekcije i kancera). Bevacizumab se selektivno vezuje za protein koji se zove humani vaskularni endotelni faktor rasta (engl. vascular endothelial growth factor, VEGF), a nalazi se na unutrašnjem zidu krvnih i limfnih sudova u telu. Protein VEGF izaziva rast krvnih sudova u tumoru, koji snabdevaju tumor hranljivim materijama i kiseonikom. Kada se bevacizumab veže za VEGF, rast tumora je onemogućen jer je blokiran rast krvnih sudova koji tumoru dovode hranljive materije i kiseonik.

Lek Zirabev se koristi za lečenje odraslih pacijenata sa uznapredovalim kancerom debelog creva, tj kolona ili rektuma. Lek Zirabev se primenjuje u kombinaciji sa hemioterapijom koja sadrži lek na bazi fluoropirimidina.

Lek Zirabev se koristi i za lečenje odraslih pacijenata sa metastatskim kancerom dojke. Kada se koristi kod pacijenata sa kancerom dojke, primenjuje se uz hemioterapijski lek koji se zove paklitaksel ili kapecitabin.

Lek Zirabev se koristi i za lečenje odraslih pacijenata sa uznapredovalim nemikrocelularnim kancerom pluća. Lek Zirabev će se davati zajedno sa režimom hemioterapije koji sadrži platinu.

Lek Zirabev se koristi i za lečenje odraslih pacijenata sa uznapredovalim nemikrocelularnim kancerom pluća kada ćelije kancera imaju posebne mutacije proteina koji se zove receptor epidermalnog faktora rasta (engl. epidermal growth factor receptor, EGFR). Lek Zirabev će se davati u kombinaciji sa erlotinibom.

Lek Zirabev se koristi i za lečenje odraslih pacijenata sa uznapredovalim kancerom bubrega. Kada se koristi za pacijente sa kancerom bubrega, primenjuje se zajedno sa drugim lekom koji se zove interferon.

Lek Zirabev se koristi i za lečenje odraslih pacijenata sa uznapredovalim epitelijalnim kancerom jajnika, jajovoda ili primarnim peritonealnim kancerom. Kada se koristi za pacijente sa uznapredovalim epitelijalnim kancerom jajnika, jajovoda ili primarnim peritonealnim kancerom, primenjuje se u kombinaciji sa karboplatinom i paklitakselom.

Kada se koristi za odrasle pacijente sa uznapredovalim epitelijalnim kancerom jajnika, jajovoda ili primarnim peritonealnim kancerom kod kojih se bolest vratila najmanje 6 meseci nakon poslednje primene režima hemioterapije koja je sadržala platinu, lek Zirabev će se davati u kombinaciji sa karboplatinom i gemcitabinom ili karboplatinom i paklitakselom.

Kada se koristi za odrasle pacijente sa uznapredovalim epitelijalnim kancerom jajnika, jajovoda ili primarnim peritonealnim kancerom kod kojih se bolest vratila manje od 6 meseci nakon poslednje primene režima hemioterapije koja je sadržala platinu, lek Zirabev će se davati u kombinaciji sa paklitakselom ili topotekanom ili pegilovanim lipozomalnim doksorubicinom.

Lek Zirabev se koristi i za lečenje odraslih pacijenata sa perzistentnim, rekurentnim ili metastatskim kancerom grlića materice. Lek Zirabev će se davati u kombinaciji sa paklitakselom i cisplatinom ili, alternativno, paklitakselom i topotekanom kod pacijenata koji ne mogu da primaju terapiju platinom.

• ukoliko ste alergični (preosetljivi) na bevacizumab ili na bilo koju od pomoćnih supstanci ovog leka

(navedene u odeljku 6.);

• ukoliko ste alergični (preosetljivi) na proizvode ćelija jajnika kineskog hrčka (engl. Chinese hamster ovary, CHO) ili druga rekombinantna humana ili humanizovana antitela;
• ukoliko ste trudni.

Upozorenja i mere opreza

Razgovarajte sa Vašim lekarom, farmaceutom ili medicinskom sestrom pre nego što primite lek Zirabev.

• Vaš lekar treba da zapiše zaštićeni naziv i broj serije leka koji primate.
• Lek Zirabev može povećati rizik od razvoja perforacija (pucanja) zida creva. Ako imate oboljenja koja uzrokuju zapaljenje u stomaku (npr. zapaljenje kesastog proširenja creva (divertikulitis), čir na želucu, zapaljenje debelog creva (kolitis) povezan sa hemioterapijom), porazgovarajte o tome sa Vašim lekarom.
• Lek Zirabev može povećati rizik od stvaranja neuobičajenog spoja (veza) ili prolaza između dva organa ili krvna suda. Rizik od stvaranja spojeva između vagine i bilo kojeg dela creva može biti veći ako imate perzistentni, rekurentni ili metastatski kancer grlića materice.
• Ovaj lek može povećati rizik od krvarenja ili problema sa zarastanjem rana posle operacije. Ako se spremate za operaciju, ako ste imali veći hirurški zahvat u poslednjih 28 dana ili ako nakon operacije imate ranu koja još nije zarasla, ne biste smeli da primate ovaj lek.
• Lek Zirabev može povećati rizik od razvoja ozbiljnih infekcija kože ili dubljih potkožnih slojeva, posebno ako ste imali perforacije zida creva ili probleme sa zarastanjem rana.
• Lek Zirabev može povećati učestalost visokog krvnog pritiska. Ako imate visok krvni pritisak koji se ne reguliše dobro lekovima za krvni pritisak, posavetujte se sa Vašim lekarom jer je važno da Vam krvni pritisak bude stavljen pod kontrolu pre početka terapije lekom Zirabev.
• Ako imate ili ste imali aneurizmu (proširenje i slabljenje zida krvnog suda) ili pucanje zida krvnog suda.
• Ovaj lek povećava rizik od pojave proteina u mokraći, posebno ako već imate visok krvni pritisak.
• Rizik od nastanka krvnih ugrušaka u arterijama (vrsta krvnih sudova) može se povećati ako ste stariji od 65 godina, ako imate dijabetes ili ako ste u prošlosti imali krvne ugruške u arterijama. Porazgovarajte o tome sa Vašim lekarom, jer krvni ugrušci mogu izazvati srčani i moždani udar.
• Lek Zirabev može povećati i rizik od nastanka krvnih ugrušaka u venama (vrsta krvnih sudova).
• Ovaj lek može izazvati krvarenje, naročito ono povezano sa tumorom. Posavetujte se sa Vašim lekarom ako Vi ili neko u Vašoj porodici patite od problema sa krvarenjem ili ako iz bilo kojeg razloga uzimate lekove protiv zgrušavanja krvi.
• Može se dogoditi da lek Zirabev uzrokuje krvarenje u mozgu i oko mozga. Porazgovarajte o tome sa Vašim lekarom ako imate kancer koji je metastazirao na mozgu.
• Lek Zirabev može povećati rizik od krvarenja u plućima, uključujući iskašljavanje krvi ili krvavi ispljuvak. Porazgovarajte sa Vašim lekarom ako ste već primetili te simptome.
• Lek Zirabev može povećati rizik od slabljenja srca. Važno je da Vaš lekar zna ako ste ikada primili antracikline (na primer, doksorubicin, posebnu vrstu hemioterapije koja se koristi za lečenje nekih vrsta kancera) ili ste lečeni zračenjem grudnog koša ili ako imate srčano oboljenje.
• Ovaj lek može izazvati infekcije i smanjenje broja neutrofila (vrsta krvnih zrnaca koja je važna u zaštiti od bakterija).
• Lek Zirabev može prouzrokovati reakcije preosetljivosti (uključujući anafilaktički šok) i/ili reakcije na infuziju (reakcije povezane sa primenom infuzije leka). Obavestite lekara, farmaceuta ili medicinsku sestru ako ste ranije imali tegobe nakon primanja infuzija, poput vrtoglavice/osećaja nesvestice, nedostatka vazduha, oticanja ili osipa kože.
• Terapija bevacizumabom povezana je sa retkim neurološkim neželjenim dejstvom koje nazivamo sindrom posteriorne reverzibilne encefalopatije (engl. posterior reversible encephalopathy syndrome, PRES). Ako imate glavobolju, promene vida, smeteni ste ili imate napade sa ili bez povišenog krvnog pritiska, obratite se Vašem lekaru.

Posavetujte se sa lekarom čak i ako se nešto od gorenavedenog odnosilo na Vas samo u prošlosti. Pre nego što primite lek Zirabev ili tokom terapije lekom Zirabev:

• Ako osećate ili ste osećali bol u ustima, zubima i/ili vilici, ako imate otoke ili ranice u usnoj duplji,

ako osećate utrnulost ili težinu u vilici, ili Vam se klima zub, odmah obavestite Vašeg lekara i stomatologa.

• Ako morate da se podvrgnete invazivnom stomatološkom postupku ili operaciji zuba, recite stomatologu da primate lek Zirabev, a naročito ako primate ili ste primali injekcije bisfosfonata intravenskim putem.

Možda će Vam biti preporučeno da pre početka terapije lekom Zirabev obavite stomatološki pregled.

Deca i adolescenti

Lek Zirabev se ne preporučuje za primenu kod dece i adolescenata mlađih od 18 godina jer bezbednost i efikasnost lečenja nisu ustanovljene u toj populaciji pacijenata.

Kod pacijenata mlađih od 18 godina prijavljeno je odumiranje koštanog tkiva (osteonekroza) u drugim kostima osim viličnih kada su lečeni bevacizumabom.

Drugi lekovi i lek Zirabev

Obavestite Vašeg lekara, farmaceuta ili medicinsku sestru ukoliko uzimate, donedavno ste uzimali ili ćete možda uzimati bilo koje druge lekove.

Kombinacija leka Zirabev i drugog leka koji se zove sunitinib malat (propisuje se za lečenje kancera bubrega i kancera gastrointestinalnog trakta) može izazvati teška neželjena dejstva. Porazgovarajte o tome sa Vašim lekarom kako biste bili sigurni da nećete primati tu kombinaciju.

Obavestite Vašeg lekara ako primate terapiju koja se zasniva na platini ili taksanima za lečenje kancera pluća ili metastatskog kancera dojke. Ove terapije u kombinaciji sa lekom Zirabev mogu povećati rizik od teških neželjenih dejstava.

Obavestite lekara ako ste nedavno primali ili sada primate terapiju zračenjem.

Trudnoća, dojenje i plodnost

Ukoliko ste trudni ili dojite, mislite da ste trudni ili planirate trudnoću, obratite se Vašem lekaru ili farmaceutu za savet pre nego što primite ovaj lek.

Ne smete koristiti ovaj lek ukoliko ste trudni. Lek Zirabev može naškoditi Vašoj bebi tokom trudnoće, jer može zaustaviti stvaranje novih krvnih sudova. Žene u reproduktivnom periodu moraju da koriste efikasnu kontracepciju tokom terapije lekom Zirabev i najmanje još 6 meseci posle uzimanja poslednje doze leka Zirabev.

Ne smete da dojite tokom terapije lekom Zirabev i još najmanje 6 meseci nakon poslednje doze leka Zirabev jer ovaj lek može uticati na rast i razvoj deteta.

Lek Zirabev može da smanji plodnost kod žena. Za više informacija obratite se Vašem lekaru. Obratite se Vašem lekaru, farmaceutu ili medicinskoj sestri za savet pre nego uzmete bilo koji lek.

Upravljanje vozilima i rukovanje mašinama

Nije se pokazalo da bevacizumab smanjuje sposobnost upravljanja motornim vozilima i rukovanja alatima ili mašinama. Međutim, pri primeni bevacizumaba prijavljene su pospanost i nesvestica. Ako primetite simptome koji utiču na vid, koncentraciju ili sposobnost reagovanja, nemojte upravljati motornim vozilima ni rukovati mašinama dok simptomi ne prestanu.

Lek Zirabev sadrži natrijum

Zirabev, 100 mg/4 mL, koncentrat za rastvor za infuziju

Ovaj lek sadrži 3,0 mg natrijuma (glavni sastojak kuhinjske soli) po bočici od 4 mL, što odgovara 0,15% maksimalnog preporučenog dnevnog unosa natrijuma za odrasle.

Zirabev, 400 mg/16 mL, koncentrat za rastvor za infuziju

Ovaj lek sadrži 12,1 mg natrijuma (glavni sastojak kuhinjske soli) po bočici od 16 mL, što odgovara 0,61% maksimalnog preporučenog dnevnog unosa natrijuma za odrasle.

U zavisnosti od Vaše telesne težine i doze leka Zirabev, možete primiti više bočica. Ovo svakako treba uzeti u obzir ako ste na ishrani sa niskim unosom natrijuma.

Doziranje i učestalost primene

Potrebna doza leka Zirabev zavisi od Vaše telesne mase i vrste kancera koji se leči. Preporučena doza je 5 mg, 7,5 mg, 10 mg ili 15 mg po kilogramu telesne mase. Lekar će propisati dozu leka Zirabev koja je primerena za Vas. Lek Zirabev ćete primati jednom na svake 2 ili 3 nedelje. Broj infuzija koje ćete primiti zavisiće od toga kako reagujete na terapiju. Trebalo bi da primate ovaj lek sve dok lek Zirabev uspešno sprečava rast tumora. Vaš lekar će o tome razgovarati sa Vama.

Metoda i način primene

Nemojte tresti bočicu. Lek Zirabev je koncentrat za rastvor za infuziju. U zavisnosti od doze koja Vam je propisana, deo sadržaja ili celi sadržaj bočice leka Zirabev biće pre primene razređen fiziološkim rastvorom. Lekar ili medicinska sestra će Vam taj razređeni rastvor leka Zirabev dati putem intravenske infuzije. Prvu infuziju ćete primati tokom 90 minuta. Ako je dobro podnesete, druga infuzija može trajati 60 minuta.

Kasnije infuzije mogu trajati 30 minuta.

Primenu leka Zirabev treba privremeno prekinuti:

• u slučaju izrazitog povišenja krvnog pritiska koje je potrebno lečiti lekovima za krvni pritisak,
• u slučaju da imate problema sa zarastanjem rana nakon hirurške intervencije,
• u slučaju planirane hirurške intervencije.

Primenu leka Zirabev treba trajno prekinuti:

• u slučaju izrazito povišenog krvnog pritiska koji se ne može kontrolisati lekovima za krvni pritisak ili naglog značajnog povišenja krvnog pritiska,
• u slučaju pojave proteina u Vašoj mokraći uz oticanje tela,
• u slučaju perforacija (naprslina) zida creva,
• u slučaju pojave neuobičajenog spoja (veza) ili prolaza u obliku kanala između dušnika i jednjaka, između unutrašnjih organa i kože, između vagine i bilo kojeg dela creva ili između drugih tkiva koja inače nisu povezana (fistula), i koju Vaš lekar smatra ozbiljnom,
• u slučaju ozbiljne infekcije kože ili dubljih potkožnih slojeva,
• u slučaju krvnog ugruška u arterijama,
• u slučaju krvnog ugruška u krvnim sudovima u plućima,
• u slučaju bilo kojeg teškog krvarenja.

Ako primite više leka Zirabev nego što treba

• možete dobiti tešku migrenu. Ako se to dogodi, morate se odmah obratiti lekaru, farmaceutu ili medicinskoj sestri.

Ako ste zaboravili da primite lek Zirabev

• Vaš lekar će odlučiti kada treba da dobijete sledeću dozu leka Zirabev. Porazgovarajte o tome sa Vašim lekarom.

Ako naglo prestanete da primate lek Zirabev

Prekidom lečenja lekom Zirabev može prestati njegovo dejstvo na rast tumora. Nemojte prekinuti lečenje lekom Zirabev bez prethodnog savetovanja sa lekarom.

Ako imate dodatnih pitanja o primeni ovog leka, obratite se Vašem lekaru, farmaceutu ili medicinskoj sestri.

Kao i svi lekovi, ovaj lek može da prouzrokuje neželjena dejstva, iako ona ne moraju da se jave kod svih pacijenata koji uzimaju ovaj lek.

Ukoliko Vam se ispolji bilo koje neželjeno dejstvo, potrebno je da o tome obavestite lekara, farmaceuta ili medicinsku sestru. Ovo uključuje i svako moguće neželjeno dejstvo koje nije navedeno u ovom uputstvu.

Neželjena dejstva navedena u nastavku uočena su kada se bevacizumab primenjivao zajedno sa hemioterapijom. To ne mora značiti da su ta neželjena dejstva uzrokovana isključivo bevacizumabom.

Alergijske reakcije

Ako se kod Vas pojavi alergijska reakcija, odmah o tome obavestite lekara ili člana medicinskog osoblja. Znakovi mogu obuhvatati otežano disanje ili bol u grudnom košu. Takođe se mogu javiti crvenilo ili crvenilo praćeno osećajem vrućine ili osip kože, jeza i drhtanje, mučnina ili povraćanje, otok, ošamućenost, ubrzan rad srca i gubitak svesti.

Ako imate bilo koje od neželjenih dejstava navedenih u nastavku teksta, morate odmah potražiti pomoć.

Ozbiljna neželjena dejstva koja mogu biti veoma česta (mogu se javiti kod više od 1 na 10 pacijenata koji uzimaju lek) uključuju:

• visok krvni pritisak,
• osećaj utrnulosti ili trnjenja u šakama ili stopalima,
• smanjen broj krvnih zrnaca, uključujući bela krvna zrnca koja pomažu u borbi protiv infekcija (ovo može biti praćeno povišenom telesnom temperaturom) i zrnca koja pomažu u zgrušavanju krvi,
• osećaj slabosti i gubitak energije,
• umor,
• proliv, mučninu, povraćanje i bol u stomaku.

Ozbiljna neželjena dejstva koja mogu biti česta (mogu se javiti kod najviše 1 na 10 pacijenata koji uzimaju lek) uključuju:

• perforacije (pucanje) zida creva,
• krvarenje, uključujući krvarenje u plućima kod pacijenata sa nemikrocelularnim kancerom pluća,
• začepljenje arterija zbog krvnog ugruška,
• začepljenje vena zbog krvnog ugruška,
• začepljenje krvnih sudova u plućima zbog krvnog ugruška,
• začepljenje vena nogu zbog krvnog ugruška,
• insuficijenciju srca (srčana slabost),
• probleme sa zarastanjem rana nakon hirurške intervencije,
• crvenilo, ljuštenje, osetljivost, bol ili plikove na prstima ili stopalima,
• smanjen broj crvenih krvnih zrnaca,
• nedostatak energije,
• poremećaj rada želuca i creva,
• bol u mišićima i zglobovima, slabost mišića,
• suva usta uz osećaj žeđi i/ili smanjenu količinu mokraće ili tamniju mokraću,
• zapaljenje sluznice usta i creva, pluća i disajnih puteva, reproduktivnog i mokraćnog trakta,
• ranice u ustima i jednjaku koje mogu biti bolne i uzrokovati teškoće pri gutanju,
• bol, uključujući glavobolju, bol u leđima, kao i bol u karlici i području anusa,
• lokalizovano nakupljanje gnoja,
• infekcije, a posebno infekcije krvi ili mokraćne bešike,
• smanjen dotok krvi u mozak ili moždani udar,
• pospanost,
• krvarenje iz nosa,
• ubrzane otkucaje srca (puls),
• zastoj rada creva,
• neuredan nalaz mokraće (proteini u mokraći),
• gubljenje daha ili nizak nivo kiseonika u krvi,
• infekcije kože ili dubljih potkožnih slojeva,
• fistulu: neuobičajen spoj (veza) u obliku cevčice između unutrašnjih organa i kože ili drugih tkiva koja inače nisu povezana, uključujući spojeve između vagine i creva kod pacijenata sa kancerom grlića materice,
• alergijske reakcije (znakovi mogu uključivati otežano disanje, crvenilo lica, osip, nizak ili visok krvni pritisak, nizak nivo kiseonika u krvi, bol u grudnom košu ili mučninu/povraćanje).

Ozbiljna neželjena dejstva koja mogu biti retka (mogu se javiti kod najviše 1 na 1000 pacijenata koji uzimaju lek) uključuju:

• Iznenadnu, ozbiljnu alergijsku reakciju sa otežanim disanjem, otokom, ošamućenošću, ubrzanim radom srca, znojenjem i gubitkom svesti (anafilaktički šok).

Ozbiljna neželjena dejstva nepoznate učestalosti (učestalost se ne može proceniti na osnovu dostupnih podataka) uključuju:

• ozbiljne infekcije kože ili dubljih potkožnih slojeva, posebno ako ste imali rane u zidu creva ili probleme sa zarastanjem rana,
• negativno dejstvo na plodnost žene (za dalje preporuke videti odeljkeispod spiska neželjenih dejstava),
• moždane poremećaje čiji simptomi mogu biti napadi (nalik epileptičnim napadima), glavobolja, zbunjenost i promene vida (sindrom posteriorne reverzibilne encefalopatije ili PRES),
• simptome koji upućuju na promene u normalnom radu mozga (glavobolje, promene vida, zbunjenost ili epileptične napade) i visok krvni pritisak,
• proširenje i slabljenje zida krvnog suda ili pucanje zida krvnog suda (aneurizme i disekcije arterije),
• začepljenje veoma malih krvnih sudova u bubregu,
• neuobičajeno visok krvni pritisak u krvnim sudovima pluća zbog čega desna strana srca mora da radi više nego inače,
• otvor u nosnoj hrskavičnoj pregradi koja razdvaja nozdrve,
• pucanje zida želuca ili creva,
• otvorenu ranu ili pucanje zida želuca ili tankog creva (znakovi mogu biti bol u stomaku, osećaj nadutosti, crna katranasta stolica ili krv u stolici (fecesu), kao i krv pri povraćanju),
• krvarenje iz donjeg dela debelog creva,
• oštećenja na desnima sa izloženom viličnom kosti koja ne zarastaju i mogu biti povezana sa bolom i zapaljenjem okolnog tkiva (za dalje preporuke videti odeljke ispod spiska neželjenih dejstava),
• pucanje zida žučne kese (simptomi i znakovi mogu uključivati bol u stomaku, povišenu telesnu temperaturu i mučninu/povraćanje).

Ako imate bilo koje od dole navedenih neželjenih dejstava, morate što pre potražiti pomoć.

Veoma česta neželjena dejstva (mogu se javiti kod više od 1 na 10 pacijenata koji uzimaju lek) koja nisu bila ozbiljna uključuju:

• otežano pražnjenje creva (konstipaciju),
• gubitak apetita,
• povišenu telesnu temperaturu,
• probleme sa očima (uključujući pojačano stvaranje suza),
• promene u govoru,
• promenu čula ukusa,
• curenje iz nosa,
• suvu kožu, perutanje i zapaljenje kože, promenu boje kože,
• gubitak telesne težine,
• krvarenje iz nosa.

Česta neželjena dejstva (mogu se javiti kod najviše 1 na 10 pacijenata koji uzimaju lek) koja nisu bila ozbiljna uključuju:

• promene glasa i promuklost.

Pacijenti stariji od 65 godina imaju povećani rizik od sledećih neželjenih dejstava:

• stvaranje krvnog ugruška u arterijama koji može izazvati moždani ili srčani udar,
• smanjenje broja belih krvnih zrnaca i zrnaca koja pomažu u zgrušavanju krvi,
• proliv,
• mučnina,
• glavobolja,
• umor,
• visok krvni pritisak.

Lek Zirabev može uzrokovati i promene u rezultatima laboratorijskih testova na koje Vas šalje lekar. One uključuju smanjen broj belih krvnih zrnaca, posebno neutrofila (vrsta belih krvnih zrnaca koja pomažu u

zaštiti od infekcija) u krvi; prisustvo proteina u mokraći; smanjeni nivoi kalijuma, natrijuma ili fosfora (mineral) u krvi; povećana koncentracija šećera u krvi; povećana koncentracija alkalne fosfataze (enzim) u krvi; povećana vrednost kreatinina u serumu (protein čiji se nivo određuje analizom krvi kako bi se utvrdilo kako Vam rade bubrezi); smanjen nivo hemoglobina (nalazi se u crvenim krvnim zrncima koja prenose kiseonik), što može biti ozbiljno.

Bol u ustima, zubima i/ili vilici, otoke ili ranice u usnoj duplji, utrnulost ili osećaj težine u vilici ili klimanje zuba. To mogu biti znakovi i simptomi oštećenja vilične kosti (osteonekroze). Ako osetite bilo šta od navedenog, odmah o tome obavestite Vašeg lekara i stomatologa.

Kod žena u premenopauzi (žene koje imaju menstrualni ciklus) menstruacija može postati neredovna ili čak izostati, a može se umanjiti i njihova plodnost. Ako nameravate da imate decu, o tome razgovarajte sa Vašim lekarom pre nego što započnete terapiju.

Lek Zirabev je razvijen i proizveden za terapiju kancera intravenskom primenom u krvotok. Nije razvijen niti proizveden za primenu u oko. Zbog toga nije ni odobren za primenu na taj način. Kada se lek Zirabev ubrizga direktno u oko (neodobrena primena), mogu se javiti sledeće neželjeni efekti:

• infekcija ili zapaljenje očne jabučice,
• crvenilo oka, male čestice ili mrlje u vidnom polju (plutajuće čestice), bol u oku,
• pojava bleskanja u vidnom polju sa plutajućim česticama, što napreduje do delimičnog gubitka vida,
• povišen očni pritisak,
• krvarenje u oku.

Prijavljivanje neželjenih reakcija

Ukoliko Vam se ispolji bilo koja neželjena reakcija, potrebno je da o tome obavestite lekara, farmaceuta ili medicinsku sestru. Ovo uključuje i svaku moguću neželjenu reakciju koja nije navedena u ovom uputstvu. Prijavljivanjem neželjenih reakcija možete da pomognete u proceni bezbednosti ovog leka. Sumnju na neželjene reakcije možete da prijavite i Agenciji za lekove i medicinska sredstva Srbije (ALIMS):

Agencija za lekove i medicinska sredstva Srbije Nacionalni centar za farmakovigilancu Vojvode Stepe 458, 11221 Beograd

Republika Srbija

website: www.alims.gov.rs

e-mail: nezeljene.reakcije@alims.gov.rs

Čuvati lek van vidokruga i domašaja dece.

Ne smete koristiti lek Zirabev posle isteka roka upotrebe naznačenog na spoljašnjem nakon „Važi do”. Datum isteka roka upotrebe se odnosi na poslednji dan navedenog meseca.

Čuvati u frižideru (na temperaturi od 2 °C do 8 °C). Ne zamrzavati.

Čuvati bočicu u originalnom pakovanju radi zaštite od svetlosti. Rok upotrebe nakon razblaživanja:

Hemijska i fizička stabilnost rastvora pripremljenog sa natrijum-hloridom 9 mg/mL (0,9%) dokazana je za period najviše do 35 dana nakon razblaživanja ako se čuva na temperaturi od 2 °C do 8 °C i za period najviše do 48 sati nakon razblaživanja ako se čuva na temperaturi do 30 °C.

Sa mikrobiološke tačke gledišta, proizvod treba odmah upotrebiti. Ako se ne primeni odmah, vreme i uslovi čuvanja do primene predstavljaju odgovornost korisnika i ne smeju biti duži od 24 sata na temperaturi od 2 °C do 8 °C, osim ako je razblaživanje sprovedeno u kontrolisanim i validiranim aseptičkim uslovima.

Nemojte koristiti ovaj lek ako primetite bilo kakve čestice ili promenu boje pre primene.

Neupotrebljivi lekovi se predaju apoteci u kojoj je istaknuto obaveštenje da se u toj apoteci prikupljaju neupotrebljivi lekovi od građana. Neupotrebljivi lekovi se ne smeju bacati u kanalizaciju ili zajedno sa komunalnim otpadom. Ove mere će pomoći u zaštiti životne sredine.

Aktivna supstanca je bevacizumab.

Jedan mililitar koncentrata za rastvor za infuziju sadrži 25 mg bevacizumaba.

Zirabev, 100 mg/4 mL, koncentrat za rastvor za infuziju

Jedna bočica sa 4 mL koncentrata za rastvor za infuziju sadrži 100 mg bevacizumaba

Zirabev, 400 mg/16 mL, koncentrat za rastvor za infuziju

Jedna bočica sa 16 mL koncentrata za rastvor za infuziju sadrži 400 mg bevacizumaba

Pomoćne supstance: saharoza; sukcinska kiselina; dinatrijum-edetat; polisorbat 80; natrijum-hidroksid (za podešavanje pH vrednosti) i voda za injekcije (videti odeljak 2 „Lek Zirabev sadrži natrijum“).

Kako izgleda lek Zirabev i sadržaj pakovanja

Lek Zirabev je koncentrat za rastvor za infuziju (sterilni koncentrat).

Bistar do slabo opalescentan, bezbojan do svetlo braon rastvor, bez mehaničkih onečišćenja.

Zirabev, 100 mg/4 mL, koncentrat za rastvor za infuziju

Unutrašnje pakovanje je bočica (staklo tip I) sa čepom (butilna guma) koja sadrži 100 mg bevacizumaba u 4 mL koncentrata za rastvor za infuziju.

Spoljašnje pakovanje je složiva kartonska kutija u kojoj se nalazi jedna staklena bočica sa koncentratom za rastvor za infuziju i Uputstvo za lek.

Zirabev, 400 mg/16 mL, koncentrat za rastvor za infuziju

Unutrašnje pakovanje je bočica (staklo tip I) sa čepom (butilna guma) koja sadrži 400 mg bevacizumaba u 16 mL koncentrata za rastvor za infuziju.

Spoljašnje pakovanje je složiva kartonska kutija u kojoj se nalazi jedna staklena bočica sa koncentratom za rastvor za infuziju i Uputstvo za lek.

Nosilac dozvole i proizvođač Nosilac dozvole:

PFIZER SRB D.O.O.

Trešnjinog cveta 1/VI, Beograd – Novi Beograd

Proizvođač:

• PFIZER IRELAND PHARMACEUTICALS, Grange Castle Business Park, Clondalkin, Dublin 22, Irska
• PFIZER SERVICE COMPANY BV, Hoge Wei 10, Zaventem, Belgija

Napomena: U štampanom Uputstvu za lek mora jasno biti naveden proizvođač konkretne serije leka (tj. da se navede samo proizvođač date serije leka, a ostali da se izostave).

Ovo uputstvo je poslednji put odobreno

April, 2023.

Režim izdavanja leka:

Lek se može upotrebljavati samo u stacionarnoj zdravstvenoj ustanovi.

Broj i datum dozvole:

Zirabev, 100 mg/4 mL, koncentrat za rastvor za infuziju: 515-01-01485-22-002 od 18.04.2023. Zirabev, 400 mg/16 mL, koncentrat za rastvor za infuziju: 515-01-01486-22-002 od 18.04.2023.