Zometa® 4mg/5mL koncentrat za rastvor za infuziju

• Prevencija komplikacija na kostima (patoloških fraktura, kompresija kičme, zračenje ili operacija kostiju ili hiperkalcemije izazvane tumorom) kod odraslih pacijenata sa uznapredovalim malignitetom koji zahvata i kosti.
• Terapija odraslih pacijenata sa hiperkalcemijom izazvanom tumorom (engl.Tumor-induced hypercalaemia (TIH)).

Lek Zometa može propisivati i primenjivati samo lekar sa iskustvom u primeni intravenskih bisfosfonata. Pacijentima koji su na terapiji lekom Zometa potrebno je dati Uputstvo za lek i Karticu - podsetnik za pacijenta.

Doziranje

Prevencija komplikacija na skeletu kod pacijenata sa uznapredovalim malignitetom koji zahvata i kosti Odrasli i stariji pacijenti

Za prevenciju komplikacija na skeletu kod pacijenata sa uznapredovalim malignitetom koji zahvata i kosti preporučuje se doza od 4 mg zoledronske kiseline svake 3 do 4 nedelje.

Pacijenti treba svakodnevno da dobijaju i 500 mg suplemenata kalcijuma oralno i 400 i.j. vitamina D.

Prilikom odlučivanja o tome da li prevenciju komplikacija na kostima sprovoditi kod pacijenata sa metastazama na kostima, potrebno je imati u vidu da pojavu terapijskih efekata treba očekivati tek za 2-3 meseca.

Terapija hiperkalcemije izazvane tumorom

Odrasli i stariji pacijenti

Preporučena doza kod hiperkalcemije (serumski kalcijum korigovan albuminom ≥ 12,0 mg/dL ili 3,0 mmol/L) je pojedinačna doza od 4 mg zoledronske kiseline.

Oštećenje funkcije bubrega

Hiperkalcemija izazvana tumorom:

Kod pacijenata sa hiperkalcemijom izazvanom tumorom koji takođe imaju teško oštećenje funkcije bubrega, lek Zometa se može uvesti u terapiju tek posle procene odnosa koristi i rizika terapije. U kliničkim ispitivanjima lek nisu dobijali pacijenti sa koncentracijom kreatinina u serumu 400 mikromola/L ili 4,5 mg/dL. Kod pacijenata sa hiperkalcemijom izazvanom tumorom i sa koncentracijom kreatinina u serumu

< 400 mikromola/L ili < 4,5 mg/dL (videti odeljak 4.4), nije neophodno podešavanje doze.

Prevencija komplikacija na skeletu kod pacijenata sa uznapredovalim malignitetom koji zahvata i kosti:

Kada se Zometa uvodi u terapiju kod pacijenata sa multiplim mijelomom ili metastatskim lezijama na kostima, poreklom od solidnih tumora, neophodno je odrediti koncentracije kreatinina u serumu i klirens kreatinina (CLCr). CLCr se izračunava na osnovu koncentracije kreatinina u serumu pomoću Cockcroft- Gault formule. Zometa se ne preporučuje pacijentima koji imaju teško oštećenje funkcije bubrega pre započinjanja terapije, a koje se u ovoj populaciji definiše kao CLCr  30 mL/min. U kliničkim ispitivanjima sa lekom Zometa, bili su isključeni pacijenti čija je koncentracije kreatinina u serumu bila 265 mikromola/L ili 3,0 mg/dL.

Kod pacijenata sa metastazama na kostima i blagim do umerenim oštećenjem funkcije bubrega, pre započinjanja terapije, koja se za ovu populaciju definiše kao CLCr 30-60 mL/min, preporučuje se primena leka Zometa u sledećim dozama (videti takođe odeljak 4.4):

Početne vrednosti klirensa kreatinina (mL/min) Preporučene doze leka Zometa*

• 60

50-60

40-49

30-39

4,0 mg zoledronske kiseline 3,5 mg zoledronske kiseline 3,3 mg zoledronske kiseline 3,0 mg zoledronske kiseline

*Doze se računaju u odnosu na ciljne vrednosti PIK-a od 0,66 (mg•h/L) (CLCr=75 mL/min). Redukovane doze za pacijente sa oštećenjem funkcije bubrega izražene su tako da se očekuje da postignu isti PIK kao što je kod pacijenata sa klirensom kreatinina od 75 mL/min.

Nakon započinjanja terapije, trebalo bi odrediti kreatinin u serumu pre primene svake doze leka Zometa, a terapiju treba obustaviti ako se bubrežna funkcija pogorša. U kliničkim ispitivanjima, pogoršanje bubrežne funkcije definiše se na sledeći način:

• za pacijente sa normalnim početnim koncentracijama kreatinina u serumu (1,4 mg/dL odnosno < 124 mikromola/L), porast od 0,5 mg/dL ili 44 mikromola/L;
• za pacijente sa abnormalnom početnom koncentracijom kreatinina u serumu (1,4 mg/dL ili > 124 mikromola/L), porast od = 1,0 mg/dL ili 88 mikromola/L.

U kliničkim studijama, lek Zometa je ponovo uključivan u terapiju samo kada su se koncentracije kreatinina vratile na koncentraciju koja je u okviru 10% veća od početnih koncentracija (videti odeljak 4.4 ). Terapiju lekom Zometa trebalo bi ponovo započeti sa istim dozama kao i pre prekidanja terapije.

Pedijatrijska populacija

Bezbednost i efikasnost primene zoledronske kiseline kod dece uzrasta od 1 do 17 godina nisu utvrđene. Podaci koji su trenutno dostupni opisani su u odeljku 5.1, ali ne može se dati preporuka o doziranju.

Način primene Intravenska upotreba.

Lek Zometa, 4 mg, koncentrat za rastvor za infuziju, dalje se razblažuje sa 100 mL (videti odeljak 6.6) i primenjuje se kao jednokratna intravenska infuzija u trajanju od najmanje 15 minuta.

Kod pacijenata sa blagim do umerenim oštećenjem funkcije bubrega, preporučuju se redukovane doze leka Zometa (videti deo „Doziranje“ i odeljak 4.4).

Uputstva za pripremanje redukovanih doza

Izvucite potrebnu količinu koncentrata, na sledeći način:

• 4,4 mL za dozu od 3,5 mg
• 4,1 mL za dozu od 3,3 mg
• 3,8 mL za dozu od 3,0 mg

Za informacije o rekonstituciji i razblaživanju leka pre primene, videti odeljak 6.6. Izvučena količina koncentrata mora se zatim razblažiti u 100 mL sterilnog 0,9% rastvora NaCl ili 5% rastvora glukoze. Doza se mora primeniti kao jednokratna intravenska infuzija u trajanju od najmanje 15 minuta.

Lek Zometa koncentrat za rastvor za infuziju se ne sme mešati sa infuzionim rastvorima koji sadrže kalcijum ili druge dvovalentne katjone kao što je laktatni Ringerov rastvor i treba da se primenjuje kao jednokratna intravenska infuzija u posebnoj infuzionoj liniji.

Pacijenti moraju biti dobro hidrirani pre i nakon primene leka Zometa.

• Preosetljivost na aktivnu supstancu, na druge bisfosfonate ili na bilo koju od pomoćnih supstanci koje su navedene u odeljku 6.1.
• Dojenje (videti odeljak 4.6.)

Opšta

Pacijenti moraju biti pregledani pre nego što prime lek Zometa da bi se utvrdilo da li su dovoljno hidrirani. Treba izbegavati preveliki unos tečnosti kod pacijenata kod kojih postoji rizik od srčane insuficijencije.

Nakon započinjanja terapije lekom Zometa treba pažljivo kontrolisati standardne metaboličke parametre vezane za hiperkalcemiju, kao što su: koncentracije kalcijuma, fosfata i magnezijuma u serumu. Ako se pojave hipokalcemija, hipofosfatemija ili hipomagnezijemija, može biti neophodna kratkotrajna terapija nadoknade (suplementna terapija). Pacijenti sa nelečenom hiperkalcemijom generalno imaju izvestan stepen poremećaja bubrežne funkcije, zbog čega je neophodno pažljivo kontrolisati funkciju bubrega.

Lek Zometa sadrži istu aktivnu supstancu kao i lek Aclasta (zoledronska kiselina). Pacijenti koji koriste lek Zometa ne treba istovremeno da primaju i lek Aclasta ili bilo koje druge bisfosfonate, s obzirom na to da su kombinovani efekti ovih lekova nepoznati.

Bubrežna insuficijencija

Kod pacijenata sa hiperkalcemijom izazvanom tumorom i dokazanim pogoršanjem funkcije bubrega, neophodno je na odgovarajući način proceniti da li potencijalna korist od terapije lekom Zometa prevazilazi mogući rizik.

Prilikom odlučivanja o tome da bi prevenciju komplikacija na kostima trebalo sprovoditi kod pacijenata sa metastazama na kostima, potrebno je imati u vidu da pojavu terapijskih efekata treba očekivati tek za 2-3 meseca.

Primena leka Zometa je povezana sa prijavljivanjem poremećaja bubrežne funkcije. Faktori koji mogu da povećaju mogućnost za pogoršanje funkcije bubrega su dehidratacija, postojeće oboljenje bubrega, višestruko ponavljanje ciklusa terapije lekom Zometa i drugim bisfosfonatima kao i upotreba drugih nefrotoksičnih lekova. Iako je tada rizik manji, do pogoršanja funkcije bubrega može doći i kada se lek Zometa u dozi od 4 mg prima u vremenskom periodu dužem od 15 minuta. Posle početne ili jednokratne doze od 4 mg zoledronske kiseline prijavljivani su slučajevi pogoršanja funkcije bubrega koji su progredirali do bubrežne insuficijencije i dijalize. Ne tako često se može javiti porast kreatinina u serumu kod nekih pacijenata kod kojih se lek Zometa hronično primenjuje u preporučenim dozama za prevenciju komplikacija na kostima.

Koncentracije kreatinina u serumu potrebno je određivati pre svake sledeće doze leka Zometa. Posle započinjanja terapije, kod pacijenata sa metastazama kostiju sa blagim do umerenim oštećenjem funkcije bubrega preporučuju se niže doze zoledronske kiseline. Kod pacijenata koji pokazuju znakove pogoršanja bubrežne funkcije tokom lečenja, terapiju lekom Zometa treba prekinuti. Terapiju lekom Zometa treba ponovo započeti samo kada se koncentracija kreatinina u serumu vrati do unutar 10% od početnih vrednosti. Terapiju lekom Zometa treba ponovo započeti sa istom dozom koja je primenjivana pre prekida terapije.

S obzirom na potencijalni uticaj zoledronske kiseline na bubrežnu funkciju, nedostatak kliničkih podataka o bezbednosti primene leka kod pacijenata sa teškim poremećajem bubrežne funkcije (u kliničkim ispitivanjima to su pacijenti sa hiperkalcemijom izazvanom tumorom čija je koncentracija kreatinina u serumu ≥400 mikromol/L ili ≥ 4,5 mg/dL kao i pacijenti sa karcinomom i metastazama kostiju, čija je koncentracija kreatinina u serumu ≥ 265 mikromol/L ili ≥ 3,0 mg/dL) na početku i na samo ograničene farmakokinetičke podatke kod pacijenata sa teškim oštećenjem bubrežne funkcije (klirens kreatinina < 30 mL/min), primena leka Zometa se ne preporučuje kod pacijenata sa teškim oštećenjem bubrežne funkcije.

Insuficijencija jetre

Pošto postoje samo ograničeni klinički podaci za pacijente sa teškim oštećenjem funkcije jetre, ne mogu se dati specifične preporuke za ovu populaciju pacijenata.

Osteonekroza

Osteonekroza vilice

Osteonekroza vilice je bila povremeno prijavljivana u kliničkim ispitivanjima kod pacijenata koji su primali lek Zometa. Iskustva nakon stavljanja leka u promet i iz literature, pokazuju veću učestalost prijavljivanja osteonekroze vilice na osnovu tipa tumora (uznapredovao karcinom dojke, multipli mijelom). Ispitivanje pokazuje da je osteonekroza vilice češća kod pacijenata sa mijelomom u poređenju sa drugim tipovima karcinoma (videti odeljak 5.1).

Kod pacijenata koji imaju nezarasle otvorene rane mekog tkiva u ustima, treba odložiti početak terapije ili novi ciklus terapije, osim u hitnim medicinskim situacijama. Pre početka terapije bisfosfonatima, kod pacijenata sa pratećim faktorima rizika, preporučuje se stomatološki pregled uz obavljanje odgovarajućih preventivnih stomatoloških zahvata i individualna procena koristi i rizika.

Prilikom procene individualnog rizika od razvoja osteonekroze vilice, treba uzeti u obzir sledeće faktore rizika:

• Potentnost bisfosfonata (veći rizik kod visoko potentnih jedinjenja), način primene (veći rizik kod parenteralne primene) i kumulativnu dozu bisfosfonata.
• Karcinom, komorbiditetna stanja (npr. anemija, koagulopatije, infekcija), pušenje.
• Istovremene terapije: hemoterapija, inhibitori angiogeneze (videti odeljak 4.5), radioterapija vrata i glave, kortikosteroidi.
• Bolest zuba u anamnezi, lošu oralnu higijenu, periodontalnu bolest, invazivne dentalne zahvate (npr. vađenje zuba) i zubnu protezu koja loše prijanja.

Tokom terapije lekom Zometa, sve pacijente treba ohrabrivati da održavaju dobru oralnu higijenu, idu na redovne preglede i kontrole kod stomatologa i odmah prijave bilo koji oralni simptom kao što su klaćenje zuba, bol ili otok, ili ranice koje ne zarastaju ili ranice sa sekrecijom i iscedkom.

U toku terapije, trebalo bi oprezno razmotriti da li da se izvode invazivni zahvati na zubima i trebalo bi ih izbegavati u bliskom vremenskom periodu od primene zoledronske kiseline.

Kod pacijenata kod kojih se razvila osteonekroza vilice dok su na terapiji bisfosfonatima, oralna hirurška intervencija može da pogorša stanje. Nema raspoloživih podataka o pacijentima kojima je neophodna stomatološka procedura koji bi ukazali na potrebu za obustavljanjem terapije bisfosfonatima u cilju redukcije rizika od osteonekroze vilice.

Plan terapije pacijenata kod kojih se razvije osteonekroza vilice treba da bude određen u bliskoj saradnji lekara koji vodi terapiju i stomatologa ili oralnog hirurga sa iskustvom u lečenju osteonekroze vilice.

Ukoliko je moguće treba razmotriti privremeni prekid terapije zoledronskom kiselinom do izlečenja i ublažavanja pratećih faktora rizika.

Osteonekroza drugih anatomskih mesta

Osteonekroza spoljašnjeg ušnog kanala prijavljena sa bisfosfonatima, uglavnom je povezana sa dugotrajnom terapijom. Mogući faktori rizika osteonekroze spoljašnjeg ušnog kanala uključuju primenu steroida i hemioterapiju i/ili lokalne faktore rizika poput infekcije ili traume. Mogućnost osteonekroze spoljašnjeg ušnog kanala potrebno je razmotriti kod pacijenata koji primaju bisfosfonate, a koji imaju simptome koji zahvataju uho uključujući hronične infekcije uha.

Dodatno, bilo je sporadičnih prijava osteonekroze drugih anatomskih mesta, uključujući kuk i femur, koje su prijavljivane uglavnom kod odraslih pacijenata obolelih od raka koji su lečeni lekom Zometa.

Mišićno-koštani bol

U postmarketinškom iskustvu, prijavljivani su slučajevi teškog i povremeno onesposobljavajućeg bola u kostima, zglobovima, i/ili mišićima kod pacijenata koji primaju lek Zometa. Međutim, takvi izveštaji nisu česti. Vreme do pojave simptoma variralo je od jednog dana do nekoliko meseci posle početka terapije. Većina pacijenata je imala olakšanje ovih simptoma posle prestanka uzimanja terapije. Kod manje grupe pacijenata simptomi su se ponovo pojavili kada je lek Zometa ili drugi bisfosfonat ponovo uveden.

Atipične frakture femura

Kod terapije bisfosfonatima prijavljivane su atipične suptrohanterične i dijafizalne frakture femura, prvenstveno kod pacijenta koji primaju dugotrajnu terapiju zbog osteoporoze. Ove transverzalne (poprečne) ili kratke dijagonalne (kose) frakture se mogu pojaviti bilo gde na femuru odmah ispod malog trohantera do odmah iznad suprakondilarnog dela. Ove frakture se javljaju ili u slučaju kada nema traume ili kod minimalne traume, i neki pacijenti osećaju bol u butini ili preponi, koji je često povezan sa radiološkim nalazom stres fraktura, nedeljama pre nego što se ispolji kompletna fraktura femura. Frakture su često obostrane, tako da se mora pregledati i femur druge noge kod pacijenata koji su na terapiji bisfosofonatima i koji su imali frakturu vrata femura. Prijavljivano je takođe sporo zarastanje ovih fraktura. Prekid terapije bisfosofonatima kod pacijenata za koje se sumnja da imaju atipičnu frakturu femura trebalo bi razmotriti na osnovu procene pacijenta, zasnovane na individualnom odnosu korist

/rizik.

Tokom terapije bisfosfonatima pacijente bi trebalo savetovati da prijave bilo kakav bol u butini, kuku ili preponi i svaki pacijent kod koga se jave ovi simptomi se mora pregledati zbog nekompletne frakture femura.

Hipokalcemija

Prijavljeni su slučajevi hipokalcemije kod pacijenata koji su lečeni lekom Zometa. Srčana aritmija i neurološki neželjeni događaji (uključujući konvulzije, hipoesteziju i tetaniju) prijavljeni su sekundarno uz slučajeve teške hipokalcemije. Prijavljeni su i slučajevi teške hipokalcemije koji su zahtevali hospitalizaciju. U nekim slučajevima, hipokalcemija može biti opasna po život (videti odeljak 4.8).

Savetuje se oprez kada se lek Zometa primenjuje sa lekovima za koje se zna da dovode do hipokalcemije, jer mogu imati sinergističko delovanje koje rezultuje teškom hipokalcemijom (videti odeljak 4.5). Pre uvođenja terapije lekom Zometa, potrebno je odrediti koncentraciju kalcijuma u serumu i korigovati hipokalcemiju.

Pacijentima treba davati adekvatne količine suplemenata kalcijuma i vitamina D. Lek Zometa sadrži natrijum

Ovaj lek sadrži manje od 1 mmol (23 mg) natrijuma po dozi, tj. zanemarive količine natrijuma. Međutim, ukoliko se fiziološki rastvor (0,9% rastvor natrijum hlorida) koristi za rastvaranje leka Zometa pre primene, doza primljenog natrijuma bi u tom slučaju bila veća.

U kliničkim ispitivanjima, lek Zometa je primenjivan istovremeno sa uobičajenim antikancerskim lekovima, diureticima, antibioticima i analgeticima bez pojave klinički uočljivih interakcija. Zoledronska kiselina se ne vezuje u značajnoj meri za proteine plazme i ne inhibira humane enzime P450 in vitro (videti odeljak 5.2), ali zvanična ispitivanja kliničkih interakcija nisu obavljena.

Savetuje se oprez kad se bisfosfonati primenjuju sa aminoglikozidima, kalcitoninom ili diureticima Henleove petlje, pošto ovi lekovi mogu imati aditivni efekat, koji rezultuje nižim koncentracijama kalcijuma u serumu (serumskog kalcijuma) koji traje duže nego što je potrebno (videti odeljak 4.4).

Treba biti oprezan kad se lek Zometa koristi sa drugim potencijalno nefrotoksičnim lekovima. Takođe treba obratiti pažnju na mogućnost da se tokom lečenja razvije hipomagnezijemija.

Kod pacijenata sa multiplim mijelomom, može se povećati rizik od bubrežne disfunkcije kada se lek Zometa koristi u kombinaciji sa talidomidom.

Savetuje se oprez prilikom primene leka Zometa sa lekovima koji imaju antiangiogeno dejstvo jer je uočena povećana učestalost osteonekroze vilice kod pacijenata koji su istovremeno lečeni ovim lekovima.

Trudnoća

Ne postoje adekvatni podaci o primeni zoledronske kiseline u trudnoći. Reproduktivne studije na životinjama sa zoledronskom kiselinom pokazale su reproduktivnu toksičnost (videti odeljak 5.3). Nije poznat potencijalni rizik primene kod ljudi. Lek Zometa ne treba da se koristi u toku trudnoće. Žene u reproduktivnom periodu treba posavetovati da izbegavaju da zatrudne.

Dojenje

Nije poznato da li se zoledronska kiselina izlučuje u humano mleko. Lek Zometa je kontraindikovan kod žena koje doje (videti odeljak 4.3).

Plodnost

Potencijalni neželjeni efekti zoledronske kiseline na plodnost su procenjivani na pacovima na roditeljskoj i F1 generaciji. Došlo je do preteranog farmakološkog efekta za koji se smatra da je povezan sa inhibicijom metabolizma kalcijuma u kostima od strane jedinjenja, i dovodi do hipokalcemije u periodu okota, kao klasni efekat bisfosofonata, distocije i ranog završavanja studije. Zbog toga se na osnovu ovih rezultata ne može utvrditi definitivno delovanje zoledronske kiseline na plodnost kod ljudi.

Neželjene reakcije kao što su vrtoglavica i pospanost, mogu imati uticaj na sposobnost upravljanja vozilom ili korišćenja mašina, zbog toga je neophodno biti oprezan kada se lek Zometa koristi u isto vreme tokom upravljanja vozilom i rukovanja mašinama.

Sažetak bezbednosnog profila

U toku tri dana od primene leka Zometa, često se prijavljuje reakcija akutne faze sa simptomima koji uključuju bol u kostima, groznicu, zamor, artralgiju, mijalgiju, ukočenost i artritis sa posledičnim otokom zglobova; ovi simptomi obično nestaju tokom nekoliko dana (videti opis izabranih neželjenih dejstava).

Utvrđeni su sledeći važni rizici primene leka Zometa u odobrenim indikacijama: oštećenje bubrežne funkcije, osteonekroza vilice, reakcija akutne faze, hipokalcemija, atrijalna fibrilacija, anafilaksa, intersticijalna bolest pluća. Učestalost za svaki određeni rizik je prikazana u Tabeli 1.

Tabelarni prikaz neželjenih reakcija

Sledeće neželjene reakcije leka, navedene u Tabeli 1, prikupljene su iz kliničkih studija i postmarketinških izveštaja koje prate uglavnom hroničnu terapiju sa 4 mg zoledronske kiseline:

Tabela 1

Neželjena dejstva su rangirana prema učestalosti, i to prvo od najčešćih, koristeći sledeću konvenciju:

veoma često (≥l/10), često (≥l/100, <1/10), povremeno (≥l/l000, <1/100), retk (≥l/10000, <1/1000), veoma retko (<1/10000), nepoznato (ne mogu se proceniti na osnovu dostupnih podataka).

Opis izabranih neželjenih reakcija

Oštećenje funkcije bubrega

Lek Zometa je povezana sa izveštajima o bubrežnoj disfunkciji. U objedinjenim analizama bezbednosnih podataka iz registracionih studija leka Zometa za prevenciju komplikacija na kostima kod pacijenata sa uznapredovalim malignitetom koji zahvata i kosti, učestalost neželjenih dejstava vezanih za poremećaj bubrežne funkcije za koje se sumnja da su povezani sa lekom Zometa (neželjena dejstva) je bila sledeća: mutipli mijelom (3,2 %), kancer prostate (3,1 %), kancer dojke (4,3,%), kancer pluća i drugi solidni tumori (3,2 %).

Faktori koji mogu da povećaju mogućnost pogoršanje bubrežne funkcije uključuju dehidrataciju, prethodno postojeće oštećenje funkcije bubrega, višestruku terapiju lekom Zometa ili drugim bisfosfonatima, kao i istovremenu primenu nefrotoksičnih lekova ili davanje leka kroz infuziju u kraćem vremenskom periodu nego što je propisano. Pogoršanje bubrežne funkcije, progresija do bubrežne insuficijencije i dijalize su prijavljeni kod pacijenata posle inicijalne doze ili jednokratne doze od 4 mg zoledronske kiseline (videti odeljak 4.4).

Osteonekroza vilice

Slučajevi osteonekroze vilice prijavljivani su, pre svega kod onkoloških pacijenata koji su lečeni lekovima koji inhibiraju resorpciju kosti, kao što je lek Zometa (videti odeljak 4.4). Mnogi od ovih pacijenata takođe

su primali hemoterapiju i kortikosteroide i imali su znakove lokalne infekcije uključujući osteomijelitis. Većina izveštaja se odnosi na onkološke pacijente nakon vađenja zuba ili nekih drugih oralno hirurških intervencija.

Atrijalna fibrilacija

U jednoj 3-godišnjoj, randomizovanoj, dvostruko-slepoj kontrolisanoj studiji kojom je procenjena efikasnost i bezbednost primene 5 mg zoledronske kiseline jednom godišnje u odnosu na placebo u terapiji postmenopauzne osteoporoze (PMO), ukupna incidenca atrijalne fibrilacije bila je 2,5% (96 od 3862) kod pacijenata koji su primali 5 mg zoledronske kiseline i 1,9% (75 od 3852) kod pacijenata koji su primali placebo. Stopa teških atrijalnih fibrilacija bila je 1,3% (51 od 3862) kod pacijenata koji su primali 5 mg zoledronske kiseline i 0,6% (22 od 3852) kod pacijenata koji su primali placebo.

Neravnoteža uočena u ovom ispitivanju nije bila uočena u drugim ispitivanjima sa zoledronskom kiselinom, uključujući one sa lekom Zometa (zoledronska kiselina) 4 mg svake 3-4 nedelje kod onkoloških pacijenata. Mehanizam koji stoji iza povećane incidence atrijalnih fibrilacija u ovom pojedinačnom kliničkom ispitivanju nije poznat.

Reakcija akutne faze

Ova neželjena reakcija na lek sastoji se od skupa simptoma koji uključuju groznicu, mialgiju, glavobolju, bol u ekstremitetima, mučninu, povraćanje, dijareju, artralgiju i artritis sa posledičnim oticanjem zglobova. Vreme početka je ≤3 dana posle infuzije leka Zometa, i kada se ova reakcija takođe se koriste termini kao što su simptomi ’’slični gripu’’ ili simptomi ’’nakon doziranja’’.

Atipični prelomi butne kosti

Tokom postmarketinškog iskustva sledeće neželjene reakcije su prijavljene (učestalost retka): atipični suptrohanterični i dijafizalni prelomi butne kosti (klasna neželjena reakcija bisfosfonata).

Hipokalcemija- neželjena dejstva u vezi sa hipokalcemijom

Hipokalcemija je važan identifikovani rizik vezan sa primenom leka Zometa u odobrenim indikacijama. Na osnovu pregleda podataka iz kliničkog ispitivanja i iz postmarketinških slučajeva, postoji dovoljno dokaza koji podržavaju povezanost terapije lekom Zometa, prijavljenih slučajeva hipokalcemije i sekundarnog razvoja srčane aritmije. Takođe, postoji povezanost hipokalcemije i prijavljenih sekundarnih neuroloških poremećaja uključujući: konvulzije, hipoesteziju i tetaniju ( videti odeljak 4.4).

Prijavljivanje neželjenih reakcija

Prijavljivanje sumnji na neželjene reakcije posle dobijanja dozvole za lek je važno. Time se omogućava kontinuirano praćenje odnosa koristi i rizika leka. Zdravstveni radnici treba da prijave svaku sumnju na neželjene reakcije na ovaj lek Agenciji za lekove i medicinska sredstva Srbije (ALIMS):

Agencija za lekove i medicinska sredstva Srbije Nacionalni centar za farmakovigilancu Vojvode Stepe 458, 11221 Beograd

Republika Srbija

fax: +381 11 39 51 131

website: www.alims.gov.rs

e-mail: nezeljene.reakcije@alims.gov.rs

Kliničko iskustvo sa akutnim predoziranjem lekom Zometa je ograničeno. Prijavljena je greškom data doza od 48 mg zoledronske kiseline. Pacijente koji su primili doze veće od preporučenih treba pažljivo kontrolisati (videti odeljak 4.2), pošto su uočeni poremećaji bubrežne funkcije (uključujući bubrežnu

insuficijenciju) i poremećaji koncentracije elektrolita u serumu (uključujući kalcijum, fosfor i magnezijum). U slučaju hipokalcemije treba dati infuzije kalcijum-glukonata ako je klinički indikovano.

Farmakoterapijska grupa: Lekovi u terapiji oboljenja kostiju, bisfosofonati

ATC šifra: M05BA08

Zoledronska kiselina pripada klasi bisfosfonata i deluje prvenstveno na kosti. Ona je inhibitor osteoklastne resorpcije kosti.

Selektivno dejstvo bisfosfonata na kost zasnovano je na njihovom visokom afinitetu za mineralizovanu kost, ali tačan molekularni mehanizam koji dovodi do inhibicije osteoklastne aktivnosti još uvek je nejasan. U dugotrajnim ispitivanjima sprovedenim na životinjama, zoledronska kiselina inhibira resorpciju kosti bez nepovoljnih dejstava na stvaranje, mineralizaciju ili mehanička svojstva kosti.

Osim što je moćan inhibitor resorpcije kosti, zoledronska kiselina takođe poseduje nekoliko antitumorskih svojstava koja mogu da doprinesu ukupnoj efikasnosti terapije metastatske bolesti kostiju. U pretkliničkim studijama pokazana su sledeća svojstva:

• In vivo: Inhibicija osteoklastne resorpcije kosti, koja menja mikrookruženje koštane srži, čineći je manje pogodnom za rast tumorskih ćelija, antiangiogenu aktivnost i analgetsku aktivnost.
• In vitro: Inhibicija osteoblastne proliferacije, direktna citostatska i pro-apoptozna aktivnost na tumorske ćelije, sinergistički citostatski efekat sa drugim antikancerskim lekovima, antiadhezivna /invazivna aktivnost.

Rezultati kliničkih ispitivanja u prevenciji komplikacija na kostima kod pacijenata sa uznapredovalim malignitetima koji zahvataju kosti

Prva randomizovana, dvostruko-slepa, placebo-kontrolisana studija poredila je 4 mg zoledronske kiseline sa placebom u prevenciji komplikacija vezanih za kosti kod pacijenata sa kancerom prostate. 4 mg zoledronske kiseline značajno je smanjila proporciju pacijenata koji su imali najmanje jednu komplikaciju vezanu za kosti, produžavala je srednje vreme do prve komplikacije vezane za kosti za > 5 meseci, a smanjivala godišnju incidencu događaja po pacijentu–stopa morbiditeta skeleta. Višestruka analiza događaja pokazala je 36% smanjenja rizika od razvoja komplikacija vezanih za kosti u grupi sa 4 mg zoledronske kiseline u poređenju sa placebom. Pacijenti koji su primali 4 mg zoledronske kiseline prijavili su manji porast intenziteta bola od onih na placebu, a razlika je dostigla značajnost u 3., 9., 21. i

24. mesecu. Manji broj pacijenata, koji su dobijali 4 mg zoledronske kiseline imao je patološke frakture. Efekti terapije bili su manje izraženi kod pacijenata sa blastnim lezijama. Rezultati efikasnosti dati su u Tabeli 2.

U drugoj studiji koja je uključivala solidne tumore osim dojke i prostate, 4 mg zoledronske kiseline značajno je smanjilo proporciju pacijenata sa komplikacijama na kostima, odložila prosečno vreme do prve komplikacije na kostima za > 2 meseca i smanjila stopu morbiditeta skeleta. Analiza multiplih događaja pokazala je 30,7% smanjenja rizika od razvoja komplikacija na kostima u grupi sa 4 mg zoledronske kiseline u poređenju sa placebom. Rezultati efikasnosti dati su u Tabeli 3.

Tabela 2: Rezultati efikasnosti (pacijenti sa kancerom prostate koji primaju hormonsku terapiju)

* Uključuje vertebralne i ne-vertebralne frakture

** Odnosi se na sve kompikacije na kostima, ukupan broj kao i vreme do pojave svake komplikacije na kostima tokom ispitivanja

ND Nije dostignuto NP Nije primenjljivo

Tabela 3: Rezultati efikasnosti (solidni tumori osim kancera dojke ili prostate)

* Uključuje vertebralne i ne-vertebralne frakture

** Odnosi se na sve kompikacije na kostima, ukupan broj kao i vreme do pojave svake komplikacije na kostima tokom ispitivanja

ND Nije dostignuto NP Nije primenjljivo

U trećoj randomizovanoj, dvostruko-slepoj studiji faze III, 4 mg zoledronske kiseline ili 90 mg pamidronata datih svake 3 do 4 nedelje poređeni su kod pacijenata sa multiplim mijelomom ili kancerom dojke sa makar jednom koštanom lezijom. Rezultati su pokazali da je 4 mg zoledronske kiseline ispoljilo uporedivu efikasnost sa 90 mg pamidronata u prevenciji komplikacija na kostima. Analiza višestrukih događaja otkrila je značajno smanjenje rizika za 16% kod pacijenata na terapiji sa 4 mg zoledronske kiseline u poređenju sa pacijentima koji su primali pamidronat. Rezultati efikasnosti prikazani su u Tabeli 4.

Tabela 4: Rezultati efikasnosti (pacijenti sa kancerom dojke ili multiplim mijelomom)

* Uključuje vertebralne i ne-vertebralne frakture

** Odnosi se na sve komplikacije na kostima, ukupan broj kao i vreme do pojave svake komplikacije na kostima tokom ispitivanja

ND Nije dostignuto NP Nije primenjljivo

Zoledronska kiselina 4 mg je takođe ispitivana u dvostruko-slepoj, randomizovanoj, placebom kontrolisanoj studiji na 228 pacijenata sa dokazanim metastazama na kostima poreklom od kancera dojke da bi se procenilo dejstvo 4 mg zoledronske kiseline na veličinu stope komplikacija na kostima izračunatu za ukupan broj komplikacija na kostima (isključujući hiperkalcemiju i prilagođenu za prethodne frakture), podeljen sa ukupnim periodom rizika. Pacijenti su primali ili 4 mg zoledronske kiseline ili placebo na svake četiri nedelje tokom jedne godine. Pacijenti su bili ravnomerno raspoređeni u grupu koja dobija zoledronsku kiselinu i grupu koja dobija placebo.

Stopa komplikacija na kostima (komplikacija/osoba po godini) iznosila je 0,628 kod terapije zoledronskom kiselinom u odnosu na 1,096 kod pacijenata koji su primali placebo. Proporcija pacijenata sa najmanje jednim događajem koji se odnosi na skelet (izuzev hiperkalcemije) iznosila je 29,8% kod pacijenata lečenih zoledronskom kiselinom nasuprot 49,6% kod placebo grupe (p=0,003). Prosečno vreme do pojave prve komplikacije na skeletu nije postignuto u grupi koja je na terapiji zoledronskom kiselinom do kraja studije i bilo je značajno produženo u poređenju sa placebom (p=0,007).

Prema analizi vešestrukih događaja, zoledronska kiselina u dozi od 4 mg smanjuje rizik od komplikacija na skeletu za 41% (stopa rizika=0,59, p=0,019) u poređenju sa placebom.

U grupi lečenoj zoledronskom kiselinom, došlo je do statistički značajnog poboljšanja skora koji se odnose na bol (korišćen je Brief Pain Inventory, BPI) nakon 4 nedelje i kod svakog sledećeg vremenskog perioda tokom studije, u poređenju sa placebom (Slika 1). Skor bola kod zoledronske kiseline bio je stalno ispod polaznih vrednosti a smanjenje bola bilo je praćeno trendom smanjivanja analgetskog skora.

Slika 1. Srednje promene BPI skorova u odnosu na početne vrednosti. Statistički značajne razlike obeležene su (*p<0,05) za poređenje među terapijama (4 mg zoledronske kiseline vs. placebo)

Vreme provedeno u studiji (nedelje)

Ispitivanje CZOL446EUS122/SWOG

Primarni cilj ovog opservacionog ispitivanja je bio da se proceni kumulativna incidenca osteonekroze vilice nakon 3 godine kod pacijenata obolelih od karcinoma sa metastazama kostiju koji su primali zoledronsku kiselinu. Terapija inhibicije osteoklasta, druge terapije karcinoma i dentalna nega su sprovedeni kako je klinički indikovano da bi se najbolje oslikala akademska saznanja i javna nega (engl. community-based care). Bilo je preporučeno sprovođenje stomatološkog pregleda na početku, ali nije bilo obavezno.

Među 3491 pacijenta koji se mogao oceniti, potvrđeno je bilo 87 slučajeva dijagnoze osteonekroze vilice. Ukupna procenjena kumulativna incidenca potvrđene osteonekroze vilice nakon 3 godine bila je 2,8% (95% CI: 2,3 – 3,5%). Stope su bile 0,8% u prvoj godini i 2,0% u drugoj godini. Stope potvrđene osteonekroze vilice nakon 3 godine bile su najviše kod pacijenata sa mijelomom (4,3%), a najniže kod pacijenata sa karcinomom dojke (2,4%). Broj slučajeva potvrđene osteonekroze vilice je bio statistički značajno viši kod pacijenata sa multiplim mijelomom (p=0,03) u poređenju sa ostalim vrstama karcinoma zajedno.

Rezultati kliničkih ispitivanja u terapiji hiperkalcemije izazvane tumorom

Klinička ispitivanja hiperkalcemije izazvane tumorom pokazale su da je za delovanje zoledronske kiseline karakteristično da smanjuje nivo kalcijuma u serumu i izlučivanje kalcijuma u urinu. U studijama faze I koje su se odnosile na određivanje doze leka kod pacijenata sa blagom do umerenom hiperkalcemijom izazvanom tumorom ispitane efikasne doze bile su u rasponu od približno 1,2–2,5 mg.

Da bi se procenilo dejstvo zoledronske kiseline u dozi od 4 mg naspram pamidronatu 90 mg, rezultati dve pivotalne multicentrične studije u koje su bili uključeni pacijenti sa hiperkalcemijom izazvanom tumorom i iskombinovani su u unapred planiranoj analizi. Došlo je do brže normalizacije korigovanog serumskog kalcijuma što je uočeno četvrtog dana za 8 mg zoledronske kiseline i sedmog dana za 4 mg i 8 mg zoledronske kiseline. Uočene su sledeće stope odgovora:

Tabela 5: Proporcija učesnika sa potpunim odgovorom po danima u kombinovanim ispitivanjima na pacijentima sa hiperkalcemijom izazvanom tumorom

Medijana vremena do postizanja normokalcemije bilo je 4 dana. Medijana vremena do relapsa (ponovnog povećanja albumin korigovanog serumskog kalcijuma ≥2,9 mmol/L) bila je 30 do 40 dana za pacijente na terapiji zoledronskom kiselinom naspram 17 dana za one na terapiji pamidronatom 90 mg (p-vrednosti: 0,001 za 4 mg i 0,007 za 8 mg zoledronske kiseline). Nije bilo statistički značajnih razlika između dve doze zoledronske kiseline.

U okviru kliničkog ispitivanja 69 pacijenata koji su ponovo oboleli ili koji nisu reagovali na terapiju ( 4 mg, 8 mg zoledronske kiseline ili pamidronat 90 mg) ponovo su lečeni sa 8 mg zoledronske kiseline.

Stopa odgovora kod ovih pacijenata je bila približno oko 52%. Obzirom na to da su ovi pacijenti primali

samo dozu od 8mg, ne postoje dostupni podaci koji bi omogućili poređenje sa dozom od 4 mg zoledronske kiseline.

U kliničkim ispitivanjima obavljenim kod pacijenata sa hiperkalcemijom izazvanom tumorom, ukupni bezbednosni profil među sve tri terapijske grupe (zoledronska kiselina 4 i 8 mg i pamidronat 90 mg) bio je sličan po tipu i težini.

Pedijatrijska populacija

Rezultati kliničkih studija u terapiji teške osteogenesis imperfecta kod pedijatrijskih pacijenata starosti 1 do 17 godina

Efekti intravenske primene zoledronske kiseline u terapiji pedijatrijskih pacijenata (starosti 1 do 17 godina) sa teškim oblikom osteogenesis imperfecta (tip I, III i IV) upoređivani su sa efektima intravenski primenjenog pamidronata u jednoj internacionalnoj, multicentričnoj, randomizovanoj, otvorenoj studiji sa 74 pacijenta u jednoj i 76 pacijenata u drugoj terapijskoj grupi zasebno. Vreme trajanja terapijske studije je bilo 12 meseci a prethodio joj je skrining period u trajanju od 4-9 nedelja tokom kojeg su pacijenti uzimali vitamin D i suplemente elementarnog kalcijuma u toku najmanje 2 nedelje. U kliničkom programu, pacijenti starosti 1 do <3 godina primali su 0,025 mg/kg zoledronske kiseline (do maksimalne pojedinačne doze od 0,35 mg) svaka 3 meseca a pacijenti starosti 3 do 17 godina primali su 0,05 mg/kg zoledronske kiseline (do maksimalne pojedinačne doze od 0,83 mg) svaka 3 meseca. Produžena studija je sprovedena da bi se ispitala dugotrajna opšta i bubrežna bezbednost primene zoledronske kiseline jedanput ili dvaput godišnje tokom 12- mesečnog produženja terapijskog perioda kod dece koja su završila jednogodišnju terapiju ili zoledronskom kiselinom ili pamidronatom u osnovnoj studiji.

Primarni ishod studije je bila promena procenta mineralne gustine kostiju lumbalne kičme (BMD) u odnosu na početne vrednosti posle 12 meseci od početka terapije. Procenjeni efekti terapije na BMD su bili slični, ali dizajn studije nije bio dovoljno robustan da bi se utvrdila neinferiornost u pogledu efikasnosti za zoledronsku kiselinu. Posebno, nije postojao jasan dokaz o efikasnosti u pogledu uticaja na incidencu fraktura ili pojavu bola. Neželjene reakcije tipa fraktura dugih kostiju donjih ekstremiteta, kod pacijenata sa teškim oblikom osteogenesis imperfecta prijavljene su kod približno 24% (femur) i 14% (tibia) pacijenata lečenih zoledronskom kiselinom nasuprot 12% i 5% pacijenata lečenih pamidronatom, bez obzira na tip ili uzrok bolesti, ali ukupna incidenca fraktura je bila uporediva kod pacijenata lečenih zoledronskom kiselinom i pamidronatom: 43%(32/74) naspram 41% (31/76). Interpretacija rizika od frakture kod pacijenata sa teškom osteogenesis imperfecta je otežana zbog činjenice da su frakture česte i da su sastavni deo procesa bolesti.

Vrsta neželjenih reakcija zabeležena u ovoj populaciji je slična neželjenim reakcijama prethodno prikazanim u grupi odraslih pacijenata sa uznapredovalim malignitetom koji zahvataju kosti (videti odeljak 4.8).

Neželjene reakcije rangirane prema rastućoj učestalosti su prikazane u Tabeli 6. Korišćena je sledeća uobičajena klasifikacija:

veoma česta (≥l/10), česta (≥l/100, do <1/10), povremena (≥l/l 000, do <1/100), retka (≥l/10 000, do <1/1 000), veoma retka (<1/10 000), nepoznata (ne može se proceniti na osnovu dostupnih podataka).

Tabela 6: Neželjene reakcije kod pedijatrijskih pacijenata sa teškom osteogenesis imperfecta1

1 Neželjene reakcije koje se javljaju sa učestalošću od <5% su medicinski procenjene i pokazano je da se radi o slučajevima koji su skladu sa dobro utvrđenim bezbednosnim profilom leka Zometa (videti odeljak 4.8).

Čini se da je zoledronska kiselina, kod pedijatrijskih pacijenata sa teškim oblikom osteogenesis imperfecta, češće povezana sa rizikom od reakcije akutne faze, hipokalcemije i neobjašnjive tahikardije, u poređenju sa pamidronatom, ali ove razlike se smanjuju posle narednih infuzija.

Evropska agencija za lekove je odobrila izostavaljanje podnošenja rezultata studija sa zolendronskom kiselinom u svim podgrupama pedijatrijskih pacijenata u terapiji hiperkalcemije izazvane tumorom i prevenciji neželjenih događaja vezanih za skelet kod pacijenata sa uznapredovalim malignitetom koji uključuje kosti (videti odeljak 4.2. za informacije o primeni leka u pedijatrijskoj populaciji).

Pojedinačne i višestruke infuzije u trajanju od 5 i 15 minuta sa 2, 4, 8 i 16 mg zoledronske kiseline kod 64 pacijenata sa metastazama na kostima dale su sledeće farmakokinetičke podatke, za koje je utvrđeno da nisu dozno zavisni.

Nakon započinjanja infuzije zoledronske kiseline, koncentracija zoledronske kiseline u plazmi se naglo povećava, dostižući svoj maksimum na kraju perioda infuzije, nakon čega sledi nagli pad do < 10% od maksimalnih koncentracija posle 4 sata i < 1% od maksmalnih koncentracija posle 24 sata, sa narednim produženim periodom veoma niskih koncentracija koji ne prelazi 0,1% maksimalnih vrednosti pre druge infuzije leka 28. dana.

Intravenski primenjena zoledronska kiselina eliminiše se procesom koji ima tri faze: brzim dvofaznim nestankom iz sistemske cirkulacije, sa poluvremenom eliminacije od t1/2α 0,24 i t1/2β 1,87 sati, nakon čega sledi duga faza eliminacije sa terminalnim poluvremenom eliminacije od t1/2γ 146 sati. Nije bilo akumulacije zoledronske kiseline u plazmi posle višestrukih doza leka datih svakih 28 dana. Zoledronska kiselina se ne metaboliše i izlučuje se nepromenjena putem bubrega. Tokom prvih 24 sata, 39 ± 16% date doze javlja se u urinu, dok se ostatak uglavnom vezuje za koštano tkivo. Lek se iz koštanog tkiva oslobađa veoma sporo nazad u sistemsku cirkulaciju i eliminiše putem bubrega. Ukupan klirens u organizmu iznosi 5,04 ± 2,5 L/h, nezavisno od doze, i na njega ne utiče pol, starost, rasa i telesna masa. Povećanje vremena trajanja infuzije od 5 do 15 minuta izazvalo je 30% smanjenja koncentracije zoledronske kiseline na kraju infuzije, ali nije imalo efekta na površinu ispod krive koncentracije u plazmi/vreme.

Kod primene zoledronske kiseline varijabilnost farmakinetičkih parametara između pacijenata je visoka kao i kod drugih bisfosfonata.

Nema raspoloživih farmakokinetičkih podataka za zoledronsku kiselinu koji se odnose na primenu kod pacijenata sa hiperkalcemijom ili sa insuficijencijom jetre. Zoledronska kiselina ne inhibira humane P450 enzime in vitro, ne podleže biotransformaciji, a u studijama na životinjama < 3% primenjene doze pojavljuje se u fecesu, ukazujući da jetra nema značajnu ulogu u farmakokinetici zoledronske kiseline.

Bubrežni klirens zoledronske kiseline povezan je sa klirensom kreatinina, gde bubrežni klirens predstavlja 75 ± 33% klirensa kreatinina, čija je srednja vrednost od 84 ± 29 mL/min (opseg od 22 do 143 mL/min) kod 64 proučenih pacijenata sa kancerom. Populaciona analiza pokazala je da bi kod pacijenta sa

klirensom kreatinina od 20 mL/min (teško oštećenje funkcije bubrega), ili 50 mL/min (umereno oštećenje funkcije), odgovarajući predviđeni klirens zoledronske kiseline iznosio 37% , odnosno 72%, u odnosu na pacijenta koji ima klirens kreatinina od 84 mL/min. Rasploživi su samo ograničeni farmakokinetički podaci za pacijente sa teškom bubrežnom insuficijencijom (klirens kreatinina < 30 mL/min).

U in vitro studiji zoledronska kiselina pokazuje nizak afinitet za ćelijske komponente humane krvi, sa odnosom prosečne koncentracije u krvi i plazmi od 0,59 u rasponu koncentracije od 30 nanograma/mL do 5000 nanograma/mL. Vezivanje za proteine plazme je malo, sa nevezanom frakcijom u rasponu od 60% sa 2 nanograma/mL do 77% sa 2000 nanograma/mL zoledronske kiseline.

Specijalne populacije

Pedijatrijska populacija

Ograničeni farmakokinetički podaci kod dece sa teškom osteogenesis imperfecta sugerišu da je kod dece uzrasta 3 do 17 godina farmakokinetika zoledronske kiseline slična kao kod odraslih sa sličnim doziranjem u mg/kg. Starost, telesna masa, pol i klirens kreatinina izgleda da nemaju dejstvo na sistemsku izloženost zoledronskoj kiselini.

Akutna toksičnost

Najviša neletalna pojedinačna intravenska doza bila je 10 mg/kg telesne mase kod miševa i 0,6 mg/kg kod pacova.

Subhronična i hronična toksičnost

Zoledronska kiselina se dobro podnosila kad se davala supkutano pacovima i intravenski psima u dozama do 0,02 mg/kg dnevno tokom 4 nedelje. Primena doza od 0,001 mg/kg/dnevno supkutano kod pacova i 0,005 mg/kg/dnevno kod pasa intravenski na svake 2-3 nedelje u trajanju do 52 nedelje takođe je bilo dobro podnošeno.

Najčešći nalaz u ispitivanjima sa ponovljenim doziranjem sastojao se od povećane primarne spongioze na metafizama dugih kostiju kod životinja koje rastu, prilikom primene skoro svih doza i predstavlja nalaz koji reflektuje farmakološku antiresorpcijsku aktivnost jedinjenja.

Bezbednosne granice koje se odnose na dejstvo na bubrege bile su uske prilikom ispitivanja dugotrajne parenteralne primene leka na životinjama sa ponovljenim dozama, ali kumulativni nivoi bez neželjenih događaja (NOAELs) u ispitvanjima primene pojedinačnih doza (1,6 mg/kg) i višestrukih doza u periodu od jednog meseca (0,06-0,6 mg/kg/dan) nije ukazao na promene na bubrezima pri dozama ekvivalentnim ili većim od najviše terapijske doze namenjene za primenu kod ljudi. Dugotrajna ponovljena primena doza koje predstavljaju najviše doze zoledronske kiseline namenjene za primenu kod ljudi izazvale su toksikološke efekte na drugim organima, uključujući gastrointestinalni trakt, jetru, slezinu i pluća, kao i na mestima primene intravenskih injekcija.

Reproduktivna toksičnost

Zoledronska kiselina bila je teratogena kod pacova pri supkutanim dozama ≥ 0,2 mg/kg. Mada nije zapažena teratogenost ili fetotoksičnost kod kunića, potvrđena je maternalna toksičnost. Distocija je zapažena kod pacova pri primeni najmanje doze (0,01 mg/kg telesne mase).

Mutagenost i karcinogeni potencijal

Zoledronska kiselina nije ispoljila mutagenost na obavljenim testovima mutagenosti, a testiranje karcinogenosti nije dalo nikakvih dokaza o karcinogenom potencijalu.

Manitol Natrijum-citrat

Voda za injekcije

Da bi se izbegle potencijalne inkompatibilnosti, koncentrat leka Zometa se mora razblažiti sa 0,9% rastvorom natrijum hlorida ili 5% rastvorom glukoze.

Lek Zometa koncentrat se ne sme mešati sa rastvorima koji sadrže kalcijum ili druge dvovalentne katjone kao što je laktatni Ringerov rastvor i treba ga primenjivati samostalno, putem odvojenog infuzionog sistema.

Rok upotrebe neotvorenog leka: 3 godine.

Rok upotrebe nakon razblaženja: Sa mikrobiološke tačke gledišta, razblaženi rastvor za infuziju treba odmah upotrebiti. Ako se ne upotrebi odmah, za vreme i uslove čuvanja pre upotrebe odgovoran je korisnik i normalno ne sme biti duže od 24 h na temperaturi od 2°C-8C. Rashlađeni rastvor treba da dostigne sobnu temperaturu pre primene.

Lek ne zahteva posebne uslove čuvanja.

Za uslove čuvanja razblaženog rastvora za infuziju, videti odeljak 6.3.

Unutrašnje pakovanje je bezbojna plastična bočica od cikloolefin kopolimera (5 mL), zatvorena gumenim čepom od brombutil gume koji je obložen fluoropolimerom i aluminijumskom kapicom sa plastičnim flip-off poklopcem.

Spoljašnje pakovanje je složiva kartonska kutija u kojoj se nalazi jedna bezbojna plastična bočica od 5 mL i Uputstvo za lek.

Pre primene, 5 mL koncentrata iz jedne bočice ili potrebna količina koncentrata koja se izvuče, se dalje razblažuje sa 100 mL rastvora za infuziju koji ne sadrži kalcijum (0,9% rastvora natrijum-hlorida ili 5% rastvora glukoze).

Dodatne informacije o primeni leka Zometa, uključujući način pripreme redukovanih doza, je naveden u odeljku 4.2.

Infuzija se mora pripremati pod aseptičnim uslovima. Samo za jednokratnu upotrebu. Treba koristiti samo bistar rastvor bez prisutnih čestica i promene boje.

Odlaganje materijala koji treba odbaciti nakon primene leka se obavlja u skladu sa važećim propisima.

Aktivna supstanca leka Zometa je zoledronska kiselina, koja pripada grupi lekova koji se nazivaju bisfosfonati. Zoledronska kiselina deluje tako što se vezuje za kosti i usporava promene na kostima. Upotrebljava se za:

• Sprečavanje komplikacija na kostima, tj. preloma, kod odraslih pacijenata sa metastazama u kostima (širenje kancera sa primarnog mesta na kosti)
• Smanjenje vrednosti kalcijuma u krvi kod odraslih pacijenata u slučajevima gde je ona previsoka zbog prisustva tumora. Tumori mogu da ubrzaju normalne promene na kostima na takav način da se oslobađanje kalcijuma iz kostiju povećava. Ovo stanje je poznato kao hiperkalcemija izazvana tumorom (engl.Tumor-induced hypercalaemia (TIH).

Sledite veoma pažljivo sva uputstva koja Vam je dao lekar.

Vaš lekar će vršiti preglede putem laboratorijskih testova krvi pre nego što započnete sa terapijom lekom Zometa i proveravaće odgovor na terapiju u pravilnim vremenskim intervalima.

Lek Zometa ne smete primati:

• ako dojite;
• ako ste alergični na zoledronsku kiselinu, druge bisfosfonate (grupa supstanci kojoj pripada lek Zometa) ili bilo koju drugu pomoćnu supstancu koja ulazi u sastav leka Zometa (navedene u odeljku 6).

Upozorenja i mere opreza

Pre nego što primite lek Zometa, recite svom lekaru:

• ako imate ili ste imali problema sa bubrezima
• ako imate ili ste imali bol, otok ili utrnulost vilice, osećaj “teške vilice” ili klaćenje zuba. Vaš lekar će Vam preporučiti da uradite pregled zuba pre nego što započnete terapiju lekom Zometa.
• ako ste na stomatološkom lečenju ili bi trebalo da se podvrgnete oralno hirurškoj intervenciji, recite stomatologu da se lečite lekom Zometa, ali i obavestite Vašeg lekara o stomatološkom lečenju.

Dok ste na terapiji lekom Zometa, trebalo bi da održavate dobru higijenu usta (uključujući redovno pranje zuba) i odlazite na rutinske preglede kod stomatologa.

Odmah kontaktirajte Vašeg lekara ili stomatologa ako imate bilo kakve probleme sa ustima ili zubima kao što su klaćenje zuba, bol ili otok, bolne ranice koje ne zarastaju i ranice sa sekrecijom, pošto ovo mogu biti znaci osteonekroze vilice.

Pacijenti koji su na hemioterapiji i/ili radioterapiji, koji uzimaju steroide, koji treba da se podvrgnu oralno- hirurškoj intervenciji, koji ne obavljaju rutinske kontrole zuba kod stomatologa, koji imaju oboljenje desni, pušači, ili koji su se prethodno lečili bisfosfonatima (za terapiju ili prevenciju poremećaja kostiju) mogu imati veći rizik za razvoja osteonekroze vilice.

Kod pacijenta lečenih lekom Zometa, prijavljeni su slučajevi smanjene vrednosti kalcijuma u krvi (hipokalcemija), koji mogu ponekad da dovedu do grčeva u mišićima, suve kože, osećaja pečenja. Nepravilan srčani rad (srčana aritmija), epileptični napadi, spazam i grčevi (tetanija), prijavljivani su kao posledica teške hipokalcemije. U nekim slučajevima hipokalcemija može biti opasna po život. Ukoliko se bilo šta od navedenog odnosi na Vas, odmah obavestite Vašeg lekara. Ako već imate hipokalcemiju, ona se mora korigovati pre započinjanja terapije prvom dozom leka Zometa. Biće Vam date adekvatne količine suplemenata kalcijuma i vitamina D.

Pacijenti starosti 65 godina i stariji

Lek Zometa se može davati osobama starosti 65 godina i starijim. Nema dokaza koji bi ukazali da su potrebne dodatne mere predostrožnosti.

Primena kod dece i adolescenata

Lek Zometa se ne preporučuje za upotrebu kod adolescenata i kod dece mlađe od 18 godina.

Drugi lekovi i lek Zometa

Obavestite svog lekara ako uzimate ili ste do nedavno uzimali neke druge lekove. Naročito je važno da kažete Vašem lekaru ukoliko takođe uzimate:

• Aminoglikozide (lekovi koji se koriste u lečenju teških infekcija), kalcitonin (lek koji se koristi za terapiju postmenopauzne osteoporoze i hiperkalcemije), diuretici Henleove petlje (lekovi koji se koriste za terapiju visokog krvnog pritiska ili edema) ili drugi lekovi koji smanjuju vrednost kalcijuma, pošto kombinacija ovih lekova sa bisfosfonatima može da dovede do preteranog smanjenja vrednosti kalcijuma u krvi.
• Talidomid (lek koji se koristi u lečenju određenih vrsta kancera krvi koji zahvataju kost) ili bilo koje druge lekove koji mogu oštetiti Vaše bubrege.
• Aclasta (lek koji takođe sadrži zoledronsku kiselinu i koristi se u lečenju osteoporoze i drugih ne- malignih oboljenja kostiju), ili bilo koji drugi bisfosfonat, s obzirom na to da su efekti kombinacije ovih lekova sa lekom Zometa nepoznati)
• Antiangiogeni lekovi (koriste se za lečenje kancera) pošto je kombinacija ovih lekova sa lekom Zometa povezana sa povećanim rizikom od pojave osteonekroze vilice.

Trudnoća i dojenje

Ne treba da upotrebljavate lek Zometa ako ste trudni. Ukoliko ste trudni, mislite da ste trudni ili planirate da ostanete u drugom stanju, potrebno je da se obratite Vašem lekaru pre nego što primite lek Zometa.

Ne smete da upotrebljavate lek Zometa ako dojite.

Potražite savet od svog lekara pre nego što uzmete bilo koji lek dok ste trudni ili dojite.

Upravljanje vozilima i rukovanje mašinama

Veoma retko prilikom primene leka Zometa javlja se dremljivost i pospanost. Zato bi trebalo da budete oprezni kad vozite, koristite mašine i obavljate druge poslove za koje je potrebna Vaša puna pažnja.

Lek Zometa sadrži natrijum

Ovaj lek sadrži manje od 1 mmol (23 mg) natrijuma po dozi, tj. zanemarive količine natrijuma. Međutim, ukoliko Vaš lekar koristi fiziološki rastvor za razređivanje leka Zometa, primljena doza natrijuma bi bila veća.

• Lek Zometa sme da daje samo profesionalno medicinsko osoblje koje je obučeno za intravenski način primene bisfosofonata, tj. kroz venu.
• Vaš lekar će Vam preporučiti da pijete dovoljno vode pre svake terapije da biste sprečili pojavu dehidratacije.
• Pažljivo sledite sva uputstva koja Vam daje lekar, farmaceut ili medicinska sestra.

Koliko je potrebno primeniti lek Zometa

• Uobičajena pojedinačna doza je 4 mg.
• Ako imate problema sa bubrezima, lekar može da Vam da manju dozu u zavisnosti od težine Vašeg problema sa bubrezima.

Koliko često će se primeniti lek Zometa

• Ukoliko se lek Zometa primenjuje radi sprečavanja koštanih komplikacija izazvanih metastazama, primićete jednu infuziju leka Zometa svake tri do četiri nedelje.
• Ukoliko ste na terapiji lekom Zometa radi smanjenja količine kalcijuma u krvi, primićete samo jednu infuziju leka Zometa.

Kako se primenjuje lek Zometa

• Lek Zometa se obično primenjuje kao infuzija kap-po-kap u trajanju od najmanje 15 minuta i mora se primeniti kao jednokratna intravenska infuzija u odvojenom infuzionom sistemu.

Pacijentima čija vrednost kalcijuma u krvi nije previsoka biće propisano da svakodnevno uzimaju kalcijum i vitamin D.

Ako ste primili više leka Zometa nego što treba

Ukoliko ste primili više količine leka Zometa nego što je trebalo, Vaš lekar će morati pažljivo da Vas kontroliše. Ovo je važno jer može doći do pojave poremećaja serumskih elektrolita (npr. poremećene vrednosti kalcijuma, fosfora i magnezijuma) i/ili promene bubrežne funkcije, uključujući težak poremećaj funkcije bubrega. Ako Vam se smanji vrednost kalcijuma i bude isuviše mala, možda ćete morati da primite dopunski kalcijum putem infuzije.

Kao i svi lekovi, ovaj lek može da prouzrokuje neželjena dejstva, iako ona ne moraju da se jave kod svih pacijenata koji uzimaju ovaj lek. Najčešća neželjena dejstva su obično blaga i najverovatnije će nestati posle kraćeg vremenskog perioda.

Odmah recite svom lekaru o bilo kom navedenom ozbiljnom neželjenom dejstvu: Često (mogu da se jave kod najviše 1 na 10 pacijenata koji uzimaju lek):

• Teško oštećenje funkcije bubrega (uobičajeno ga određuje lekar preko laboratorijskih testova krvi).
• Niskavrednost kalcijuma u krvi.

Povremeno (mogu da se jave kod najviše 1 na 100 pacijenata koji uzimaju lek):

• Bol u ustima, zubima i/ili vilici, otok i pojava ranica koje ne zarastaju unutar usta ili vilice, ranice sa sekrecijom, trnjenje ili osećaj ”teške vilice” ili klaćenje zuba. Ovo mogu biti znaci oštećenja kosti u vilici (osteonekroza). Odmah recite Vašem lekaru ili stomatologu, ako Vam se pojave ovi simptomi dok ste na terapiji ili nakon završetka terapije lekom Zometa.
• Nepravilan srčani ritam (atrijalna fibrilacija) je zabeležena kod pacijentkinja koje su primale zoledronsku kiselinu zbog postmenopauzne osteoporoze. Trenutno je nejasno da li zoledronska kiselina izaziva nepravilan srčani ritam, ali trebalo bi da prijavite lekaru ako osetite ovakve simptome nakon primanja zoledronske kiseline.
• Teška reakcija preosetljivosti: gubitak daha, otok uglavnom lica i grla.

Retko (mogu da se jave kod najviše 1 na 1000 pacijenata koji uzimaju lek):

• Kao posledica niskih vrednosti kalcijuma: nepravilan srčani rad (srčana aritmija; kao posledica hipokalcemije).
• Poremećaj funkcije bubrega koji se zove Fankonijev sindrom (koji će Vaš lekar odrediti pomoću određenih laboratorijskih ispitivanja urina).

Veoma retko (mogu da se jave kod najviše 1 na 10 000 pacijenata koji uzimaju lek):

• Kao posledica niskih koncentracija kalcijuma: epileptički napadi, ukočenost i tetanija (kao posledica hipokalcijemije).
• Obratite se lekaru ako imate bol u uhu, iscedak iz uha i/ili infekciju uha. Ovo mogu biti znakovi oštećenja kostiju u uhu.
• Uočeno je da se osteonekroza takođe veoma retko javila i na drugim kostima osim vilice, naročito na kuku ili butnoj kosti. Odmah obavestite svog lekara ako za vreme lečenja lekom Zometa ili nakon prestanka lečenja dobijete simptome kao što su novonastali bol ili pogoršanje postojećih bolova ili ukočenost.

Recite što pre Vašem lekaru za bilo koje od sledećih neželjenih dejstava: Veoma često (mogu da se jave kod više od 1 na 10 pacijenata):

• Niska vrednost fosfata u krvi.

Često (mogu da se jave kod manje od 1 na 10 pacijenata):

• Glavobolja i sindrom sličan gripu koji se manifestuje groznicom, zamorom, slabošću, pospanošću, osećajem hladnoće i bolovima u kostima, zglobovima i/ili mišićima. U većini slučajeva nije potrebno specifično lečenje, a simptomi se povlače nakon kratkog vremenskog perioda (nekoliko sati ili dana).
• Gastrointestinalne reakcije kao što su mučnina i povraćanje, kao i gubitak apetita.
• Konjuktivitis.
• Niska vrednost crvenih krvnih zrnaca (anemija).

Povremeno (mogu da se jave kod najviše 1 na 100 pacijenata koji uzimaju lek):

• Reakcija preosetljivosti.
• Nizak krvni pritisak.
• Bol u grudima.
• Reakcije na koži (crvenilo i otok) na mestu primene infuzije, osip, svrab.
• Visok krvni pritisak, otežano disanje, vrtoglavica, uplašenost (anksioznost), poremećaj spavanja, poremećaj čula ukusa, podrhtavanje, bockanje ili trnjenje u šakama ili stopalima, proliv, zatvor, bol u trbuhu, suva usta.
• Nizak broj belih krvnih zrnaca i krvnih pločica.
• Niskavrednost magnezijuma i kalijuma u krvi. Vaš lekar će to pratiti i preduzeti neophodne mere.
• Porast telesne mase.
• Pojačano znojenje.
• Pospanost.
• Zamućen vid, suzenje oka, osetljivost oka na svetlost.
• Iznenadan osećaj hladnoće praćen nesvesticom, ili kolapsom.
• Tegobe sa disanjem praćene zviždanjem u grudima ili kašljem.
• Koprivnjača.

Retko (mogu da se jave kod najviše 1 na 1000 pacijenata koji uzimaju lek):

• Usporen srčani rad.
• Zbunjenost.
• Retko se mogu javiti neobični prelomi butne kosti, posebno kod pacijenata koji su na dugotrajnoj terapiji zbog osteoporoze. Obratite se svom lekaru ako osetite bol, slabost ili nelagodnost u butini, kuku ili preponi jer ovo mogu biti rani znaci moguće frakture butne kosti.
• Intersticijalna bolest pluća (zapaljenje tkiva oko alveola pluća).
• Simptomi slični gripu uključujući artritis i otok zglobova.
• Bolno crvenilo i/ili otok oka.

Veoma retko (mogu da se jave kod najviše 1 na 10000 pacijenata koji uzimaju lek):

• Nesvestica zbog niskog krvnog pritiska.
• Jaki bolovi u kostima, zglobovima i/ili mišićima, ponekad onesposobljavajući.

Prijavljivanje neželjenih reakcija

Ukoliko Vam se ispolji bilo koja neželjena reakcija, potrebno je da o tome obavestite lekara ili farmaceuta. Ovo uključuje i svaku moguću neželjenu reakciju koja nije navedena u ovom uputstvu. Prijavljivanjem neželjenih reakcija možete da pomognete u proceni bezbednosti ovog leka. Sumnju na neželjene reakcije možete da prijavite Agenciji za lekove i medicinska sredstva Srbije (ALIMS):

Agencija za lekove i medicinska sredstva Srbije Nacionalni centar za farmakovigilancu Vojvode Stepe 458, 11221 Beograd

Republika Srbija

website: www.alims.gov.rs

e-mail: nezeljene.reakcije@alims.gov.rs

Čuvati lek van vidokruga i domašaja dece.

Ne smete koristiti lek Zometa nakon isteka roka upotrebe naznačenog na pakovanju („Važi do‟). Rok upotrebe ističe poslednjeg dana navedenog meseca.

Uslovi čuvanja neotvorenog leka: Lek ne zahteva posebne uslove čuvanja.

Rok upotrebe nakon razblaženja: Sa mikrobiološke tačke gledišta, razblaženi rastvor za infuziju treba odmah upotrebiti. Ako se ne upotrebi odmah, za vreme i uslove čuvanja pre upotrebe odgovoran je korisnik i normalno ne sme biti duže od 24 h na temperaturi od 2 °C-8 C. Rashlađeni rastvor treba da dostigne sobnu temperaturu pre primene.

Šta sadrži lek Zometa

Aktivna supstanca leka Zometa je zoledronska kiselina.

Jedna bočica sa 5 mL koncentrata za rastvor za infuziju sadrži:

4 mg zoledronske kiseline što odgovara 4,264 mg zoledronske kiseline, monohidrat. Jedan mL koncentrata sadrži 0,8 mg zoledronske kiseline.

Pomoćne supstance su:

manitol, natrijum-citrat,

voda za injekcije.

Kako izgleda lek Zometa i sadržaj pakovanja

Koncentrat za rastvor za infuziju je rastvor bistar i bezbojan.

Unutrašnje pakovanje je bezbojna plastična bočica od cikloolefin kopolimera (5 mL), zatvorena gumenim čepom od brombutil gume koji je obložen fluoropolimerom i aluminijumskom kapicom sa plastičnim flip-off poklopcem.

Spoljašnje pakovanje je složiva kartonska kutija u kojoj se nalazi jedna bezbojna plastična bočica od 5 mL i Uputstvo za lek.

Nosilac dozvole i proizvođač Nosilac dozvole:

CARSO PHARM D.O.O., Beograd-Palilula

Vlade Ilića 1,

Proizvođač:

NOVARTIS PHARMA STEIN AG,

Švajcarska, Stein Schaffhauserstrasse ili

LABORATORI FUNDACIÓ DAU

Španija, Barselona, Pol. Ind. Consorci Zona Franca. c/ C, 12-14

Štampano Uputstvo za lek u konkretnom pakovanju leka mora jasno da naznači onog proizvođača koji je odgovoran za puštanje upravo te serije leka o kojoj se radi to jest da navede samo tog proizvođača, a ostale da izostavi.

Ovo uputstvo je poslednji put odobreno

Januar, 2023.

Režim izdavanja leka:

Lek se može upotrebljavati samo u stacionarnoj zdravstvenoj ustanovi.

Broj i datum dozvole:

515-01-00062-22-002 od 05.01.2023.