Zylaxera® 15mg tableta

Lek Zylaxera je indikovan u terapiji shizofrenije kod odraslih i adolescenata uzrasta od 15 godina i starijih.

Lek Zylaxera je indikovan u terapiji umerenih do teških maničnih epizoda kod pacijenata sa bipolarnim poremećajem tip I, i za prevenciju novih maničnih epizoda kod odraslih pacijenata kod kojih se predominantno javljaju manične epizode, i koji su u maničnoj fazi odgovorili na terapiju ovim lekom (videti odeljak 5.1).

Lek Zylaxera je indikovan u terapiji umerenih do teških maničnih epizoda kod adolescenata uzrasta 13 godina i starijih, sa bipolarnim poremećajem tip I, u trajanju do 12 nedelja (videti odeljak 5.1).

Doziranje

Odrasli:

Shizofrenija: Preporučena početna doza aripiprazola je 10 mg/dan ili 15 mg/dan, sa dozom održavanja od 15 mg/dan, koja se primenjuje jednom dnevno, bez obzira na obroke.

Aripiprazol je efikasan u rasponu doza od 10 mg/dan do 30 mg/dan. Bolja efikasnost leka pri primeni većih doza od 15 mg dnevno nije dokazana, iako pojedini pacijenti mogu imati koristi od veće doze. Maksimalna dnevna doza ne sme biti veća od 30 mg.

Manične epizode u bipolarnom poremećaju tipa I: Preporučena početna doza aripiprazola je 15 mg, koja se primenjuje jednom dnevno, bez obzira na obroke, kao monoterapija ili kombinovana terapija (videti odeljak 5.1). Pojedini pacijenti mogu imati koristi od veće doze. Maksimalna dnevna doza ne sme biti veća od 30 mg.

Prevencija rekurencije maničnih epizoda u bipolarnom poremećaju tipa I: Za prevenciju rekurentnih maničnih epizoda kod pacijenata koji su primali aripiprazol kao monoterapiju ili u kombinovanoj terapiji, treba nastaviti terapiju istim dozama. Prilagođavanje dnevnih doza, uključujući i redukciju doze treba razmotriti na osnovu kliničkog stanja.

Pedijatrijski pacijenti:

Shizofrenija kod adolescenata uzrasta 15 godina i starijih: Preporučena početna doza aripiprazola je 10 mg/dan, koja se primenjuje jednom dnevno, bez obzira na obroke. Terapiju treba započeti dozom od 2 mg (primenom oralnog rastvora aripiprazola od 1 mg/mL) tokom prva 2 dana, a zatim titrirati do 5 mg tokom sledeća 2 dana do postizanja preporučene dnevne doze od 10 mg. Po potrebi, doza se dalje može povećavati u doznim režimima od 5 mg, ali se ne sme prekoračiti maksimalna dnevna doza od 30 mg (videti odeljak 5.1).*

Aripiprazol je efikasan u rasponu doza od 10 mg/dan do 30 mg/dan. Bolja efikasnost leka za doze veće od 10 mg dnevno nije dokazana, iako pojedini pacijenti mogu imati koristi od veće doze.

Aripiprazol se ne preporučuje kod pacijenata sa shizofrenijom mlađih od 15 godina, zbog nedovoljnih podataka o bezbednosti i efikasnosti leka (videti odeljak 4.8 i 5.1).

Manične epizode u bipolarnom poremećaju tipa I kod adolescenata uzrasta 13 godina i starijih: Preporučena doza aripiprazola je 10 mg/dnevno, koja se primenjuje jednom dnevno, bez obzira na obroke. Terapiju treba započeti dozom od 2 mg (primenom oralnog rastvora aripiprazola od 1 mg/mL), tokom prva 2 dana, a zatim titrirati do 5 mg tokom sledeća 2 dana, kako bi se postigla preporučena dnevna doza od 10 mg.*

Terapija treba da traje samo onoliko koliko je neophodno za kontrolu simptoma i ne sme trajati duže od 12 nedelja. Povećana efikasnost sa dozama većim od 10 mg dnevno nije dokazana, a doza od 30 mg dnevno je povezana sa znatno većom incidencom pojave značajnih neželjenih reakcija, uključujući ekstrapiramidalne simptome, somnolenciju, umor i povećanje telesne mase (videti odeljak 4.8). Stoga,

doze veće od 10 mg/dan treba koristi samo u izuzetnim slučajevima i uz neposredan klinički nadzor (videti odeljak 4.4, 4.8 i 5.1).

Kod mlađih pacijenata postoji povećan rizik od pojave neželjenih događaja tokom primene aripiprazola. Stoga se lek Zylaxera ne preporučuje za primenu kod dece mlađe od 13 godina (videti odeljke 4.8 i 5.1).

*Napomena: Odgovarajuću dozu kod adolescenata na početku terapije (2 mg/dan tokom 2 dana) sa lekom Zylaxera tablete nije moguće postići. Odgovarajući farmaceutski oblik (npr. oralni rastvor od 1 mg/mL) leka Zylaxera nije dostupan. Za postizanje doze od 2 mg/dan treba primenjivati drugi odgovarajući lek sa istom aktivnom supstancom.

Razdražljivost povezana sa autističnim poremećajem: Bezbednost i efikasnost aripiprazola kod dece i adolescenata mlađih od 18 godina još nije utvrđena. Trenutno dostupni podaci su opisani u odeljku 5.1, ali preporuke za doziranje se ne mogu dati.

Tikovi povezani sa Tourette-ovim poremećajem: Bezbednost i efikasnost upotrebe aripiprazola kod dece i adolescenata uzrasta od 6 do 18 godina još nije utvrđena. Trenutno dostupni podaci su opisani u odeljku 5.1, ali preporuke za doziranje se ne mogu dati.

Posebne populacije

Oštećenje funkcije jetre

Nije potrebno prilagođavati dozu kod pacijenata sa blagim do umerenim oštećenjem jetre. Kod pacijenata sa teškim oštećenjem jetre, dostupni podaci su nedovoljni da bi se dale preporuke. Kod ovih pacijenata treba pažljivo dozirati lek. Međutim, maksimalanu dozu od 30 mg dnevno treba pažljivo primenjivati kod pacijenata sa teškim oštećenjem jetre (videti odeljak 5.2).

Oštećenje funkcije bubrega

Nije potrebno prilagođavati dozu kod pacijenata sa oštećenjem bubrega.

Stariji pacijenti

Bezbednost i efikasnost aripiprazola u lečenju shizofrenije ili manične epizode bipolarnog poremećaja tip I kod pacijenata starosti 65 i starijih nije ustanovljena. Zbog povećane osetljivosti pacijenata iz ove populacije pacijenata, potrebno je razmotriti primenu niže početne doze, kada to zahtevaju klinički faktori (videti odeljak 4.4).Pol

Nije potrebno prilagođavati dozu kod pacijenata ženskog pola u poređenju sa pacijentima muškog pola (videti odeljak 5.2).

Pušači

S obzirom na metabolički put aripiprazola nije potrebno prilagođavati dozu kod pušača (videti odeljak 4.5).

Prilagođavanje doze zbog interakcija

Kada se istovremeno sa aripiprazolom primenjuju jaki inhibitori enzima CYP3A4 ili CYP2D6, potrebno je smanjiti dozu aripiprazola. Kada se prestane sa primenom inhibitora enzima CYP3A4 ili CYP2D6 u sklopu terapijske kombinacije, dozu aripiprazola treba povećati (videti odeljak 4.5).

Kada se istovremeno sa aripiprazolom primenjuju snažni induktori enzima CYP3A4, potrebno je povećati dozu aripiprazola. Kada se prestane s primenom induktora enzima CYP3A4 u sklopu kombinovane terapije, dozu aripiprazola treba smanjiti na preporučenu dozu (videti odeljak 4.5).

Način primene leka

Lek Zylaxera je namenjen za oralnu upotrebu.

Oralne disperzibilne tablete ili oralni rastvor aripiprazola se mogu koristiti kod pacijenata koji imaju poteškoće sa gutanjem tableta aripiprazola (videti odeljak 5.2).

Preosetljivost na aktivnu supstancu ili na bilo koju od pomoćnih supstanci navedenih u odeljku 6.1.

Tokom antipsihotične terapije, poboljšanje kliničkog stanja pacijenta može trajati od nekoliko dana do nekoliko nedelja. Tokom ovog perioda pacijente treba pažljivo pratiti.

Suicidalno ponašanje

Pojava suicidalnog ponašanja je svojstvena psihičkim oboljenjima i poremećajima raspoloženja, pa je i u nekim slučajevima bila prijavljena neposredno nakon početka ili promene terapije antipsihoticima, uključujući terapiji aripiprazolom (videti odeljak 4.8). Pažljivo praćenje stanja pacijenata iz grupe sa visokim rizikom, treba da prati terapiju antipsihoticima.

Kardiovaskularni poremećaji

Aripiprazol treba upotrebljavati sa oprezom kod pacijenata koji imaju kardiovaskularna oboljenja (infarkt miokarda ili ishemijska bolest srca, srčana insuficijencija ili poremećaj sprovodljivosti u anamnezi), cerebrovaskularna oboljenja, stanja koja predisponiraju razvoju hipotenzije (dehidratacija, hipovolemija i lečenje antihipertenzivnim lekovima) ili hipertenziju, uključujući ubrzanu ili malignu hipertenziju.

Uz primenu antipsihotika zabeleženi su slučajevi venske tromboembolije (VTE). Budući da pacijenti lečeni antipsihoticima često već imaju stečene faktore rizika za VTE, pre ili tokom lečenja aripiprazolom, moraju se utvrditi svi mogući faktori rizika za VTE i preduzeti preventivne mere.

Produženje QT intervala

U kliničkim ispitivanjima aripiprazola, incidenca pojave produženja QT intervala bila je uporediva sa placebom. Potreban je oprez kada se aripiprazol upotrebljava u lečenju pacijenata sa sindromom produženja QT intervala u anamnezi (videti odeljak 4.8).

Tardivna diskinezija

U jednogodišnjim ili kraćim kliničkim studijama, tokom terapije aripiprazolom, retko je bila zabeležena pojava diskinezija koje su zahtevale urgentno lečenje. Ako se kod pacijenata na terapiji aripirazolom jave znaci i simptomi tardivne diskinezije, treba uzeti u obzir smanjenje doze ili prekid terapije (videti odeljak 4.8). Ovi simptomi se mogu privremeno pogoršati ili pojaviti nakon prekida terapije.

Ostali ekstrapiramidalni simptomi

U kliničkim ispitivanjima sa aripiprazolom u pedijatrijskoj populaciji, zabeleženi su akatizija i parkinsonizam. Ukoliko se pojave znaci i simptomi ekstrapiramidalnog sindroma tokom lečenja aripiprazolom, potrebno je smanjiti dozu i pažljivo klinički pratiti pacijenta.

Maligni neuroleptični sindrom (MNS)

MNS je potencijalno životno ugrožavajuće stanje udruženo sa primenom antipsihotika. U kliničkim ispitivanjima prijavljeni su retki slučajevi MNS udruženog sa primenom aripiprazola. Kliničke manifestacije MNS su hiperpireksija, rigidnost mišića, promena mentalnog statusa i pokazatelji nestabilnosti autonomnog nervnog sistema (nepravilni puls ili krvni pritisak, tahikardija, dijaforeza i srčana disritmija). Dodatni znaci mogu biti porast kreatin fosfokinaze, mioglobinurija (rabdomioliza) i akutna bubrežna insuficijencija.

Međutim, porast kreatin fosfokinaze i rabdomioliza nisu obavezno povezani sa MNS. Ako se kod pacijenta jave znaci i simptomi koji ukazuju na MNS, mora se prekinuti sa primenom svih antipsihotika, uključujući i aripiprazol.

Epileptični napadi

U kliničkim studijama, povremeni slučajevi konvulzija su prijavljeni tokom lečenja aripiprazolom.

Zbog toga aripiprazol treba pažljivo davati pacijentima koji imaju konvulzije ili imaju stanja povezana sa konvulzijama u anamnezi (videti odeljak 4.8).

Stariji pacijenti sa psihozom povezanom sa demencijom

Povišena stopa smrtnosti

U tri placebo kontrolisane studije (n=938; prosečna starost 82,4 godine; raspon: 56-99 godina) ispitivanja aripiprazola kod starijih pacijenata sa psihozom povezanom sa Alchajmerovom bolešću, pacijenti lečeni aripiprazolom su imali veći rizik od smrti nego pacijenti u placebo grupi. Stopa smrtnosti kod pacijenata lečenih aripiprazolom je bila 3,5% u odnosu na 1,7% u placebo grupi. Iako su uzroci smrti bili različiti, većinom su se javljali usled kardiovaskularnih oboljenja (npr. otkazivanje srca, iznenadna smrt) ili infekcija (npr. pneumonija) (videti odeljak 4.8).

Cerebrovaskularne neželjene reakcije

U istim kliničkim ispitivanjima, cerebrovaskularne neželjene reakcije (npr. moždani udar, tranzitorni ishemijski napad), uključujući smrtni ishod, prijavljeni su kod pacijenata (prosečna starost: 84; raspon: 78-88 godina). Ukupno 1,3% pacijenata lečenih aripiprazolom prijavilo je cerebrovaskularne neželjene reakcije u odnosu na 0,6% pacijenata iz placebo grupe. Razlika nije bila statistički značajna.

Međutim, u jednoj od ovih studija, studija fiksne doze, bila je značajna povezanost u odgovoru na dozu i cerebrovaskularne neželjene reakcije kod pacijenata lečenih aripiprazolom (videti odeljak 4.8).

Aripiprazol nije indikovan za lečenje psihoze povezane sa demencijom. Hiperglikemija i dijabetes

Hiperglikemija, u nekim slučajevima izrazito visoka i povremeno udružena sa ketoacidozom ili hiperosmolarnom komom, uključujući i neke fatalne ishode, prijavljena je kod pacijenata lečenih atipičnim antipsihotičnim lekovima, uključujući aripiprazol. Faktori rizika koji mogu predisponirati pojavu ozbiljnih komplikacija uključuju gojaznost i dijabetes u porodičnoj istoriji bolesti. U kliničkim studijama sa aripiprazolom nije bilo značajne razlike u incidenci neželjenih reakcija povezanih sa hiperglikemijom (uključujući dijabetes) ili u abnormalnim vrednostima glikemije poređenim sa placebo grupom. Precizne procene rizika za neželjene reakcije povezane sa hiperglikemijom kod pacijenata lečenih aripiprazolom i drugim antipsihotičnim lekovima nisu dostupne za direktno poređenje. Pacijente koji se leče bilo kojim antipsihotikom, uključujući i aripiprazol, treba kontrolisati zbog moguće pojave znakova i simptoma hiperglikemije (kao što su polidipsija, poliurija, polifagija i slabost), a pacijente sa dijabetes melitusom ili sa faktorima rizika za dijabetes melitus treba redovno kontrolisati zbog mogućeg pogoršanja kontrole glukoze (videti odeljak 4.8).

Hipersenzitivnost

Prilikom primene aripiprazola mogu se javiti reakcije hipersenzitivnosti, karakteristične po alergijskim simptomima (videti odeljak 4.8).

Povećanje telesne mase

Povećanje telesne mase je uobičajeno kod pacijenata sa shizofrenijom i bipolarnim poremećajem zbog komorbiditeta, upotrebe antipsihotika koji uzrokuju povećanje telesne mase kao i nezdravog načina života, i može dovesti do ozbiljnih komplikacija. Povećanje telesne mase je prijavljeno nakon puštanja u promet leka, kod pacijenata kojima je propisan aripiprazol. Kada se pojavi, obično je kod pacijenata sa visokim faktorima rizika kao što su dijabetes, oboljenja tireoidne žlezde ili adenom hipofize u anamnezi. U kliničkim ispitivanjima aripiprazol nije pokazao klinički značajan porast telesne mase (videti odeljak 5.1). U kliničkim ispitivanjima kod adolescenata sa bipolarnom manijom, pokazano je da je primena aripiprazola povezana sa povećanjem telesne mase nakon 4 nedelje terapije. Povećanje telesne mase mora se pažljivo pratiti kod adolescenata sa bipolarnom manijom. Ukoliko je povećanje telesne mase klinički značajno, potrebno je razmotriti smanjenje doze (videti odeljak 4.8).

Disfagija

Dismotilitet jednjaka i aspiracija su povezani sa lečenjem antipsihoticima, uključujući i aripiprazol. Aripiprazol i drugi antipsihotici se moraju oprezno davati pacijentima sa rizikom od aspiracione pneumonije.

Patološko kockanje i ostali poremećaji kontrole impulsa

Pacijenti mogu imati povećane nagone, pogotovo za kockanjem, kao i nemogućnost da kontrolišu iste dok koriste aripiprazol. Drugi primećeni nagoni: povećan seksualni nagon, kompulsivna kupovina, prejedanje ili kompulsivno jedenje i druga impulsivna i kompulsivna ponašanja. Naročito je važno da doktor pita pacijenta ili njegovog negovatelja za pojavu novih ili pogoršanje postojećih kockarskih ili seksualnih nagona,

kompulsivne kupovine, prejedanja ili kompulsivnog jedenja, ili drugih nagona za vreme trajanja terapije aripiprazolom. Treba imati u vidu da simptomi poremećaja kontrole impulsa mogu biti povezani sa osnovnim poremećajem, međutim, u nekim slučajevima prijavljeno je da su nagoni prestali nakon smanjenja doze leka ili potpunog prestanka korišćenja. Poremećaji kontrole impulsa mogu naškoditi pacijentu ili drugima ukoliko se na vreme ne prepoznaju. Razmotriti smanjenje doze leka ili prekid terapije ukoliko pacijent razvije ovakve nagone dok uzima aripiprazol (videti odeljak 4.8).

Pacijenti sa hiperkinetskim sindromom sa poremećajem pažnje (ADHD)

Uprkos visokoj učestalosti komorbiditerta bipolarnog poremećaja tipa I i ADHD-a, veoma oskudni podaci su dostupni o istovremenoj primeni aripiprazola i stimulanasa CNS-a; stoga je neophodan poseban oprez kada se ovi lekovi kombinuju.

Padovi

Aripiprazol može izazvati pospanost, posturalnu hipotenziju, motornu i senzornu nestabilnost što može dovesti do padova. Oprez je potreban kod pacijenata sa povećanim rizikom, i potrebno je razmotriti primenu niže početne doze (kod starijih ili kod pacijenata sa narušenim zdravstvenim stanjem ) (videti odeljak 4.2).

Posebna upozorenja o pomoćnim supstancama

Lek Zylaxera sadrži laktozu. Pacijenti sa retkim naslednim oboljenjem intolerancije na galaktozu, nedostatkom Lapp laktaze ili glukozno-galaktoznom malapsorpcijom, ne smeju koristiti ovaj lek.

Zbog svog antagonističkog dejstva na α1- adrenergičke receptore, aripiprazol ima potencijal da poboljša dejstva pojednih antipsihotika.

Zbog primarnog efekta aripiprazola na CNS, mora se voditi računa pri upotrebi aripiprazola u kombinaciji sa alkoholom ili drugim lekovi koji deluju na CNS i čija se neželjena dejstva, kao što je sedacija, preklapaju (videti odeljak 4.8).

Ako se aripiprazol daje istovremeno sa drugim lekovima kod kojih je poznato da izazivaju produženje QT intervala ili disbalans elektrolita, treba voditi računa prilikom upotrebe ovog leka.

Potencijal drugih lekova da utiču na aripiprazol:

Blokator želudačne kiseline, H2 antagonist famotidin, smanjuje stepen apsorpcije aripiprazola, ali ovaj efekat se ne smatra klinički značajnim. Aripiprazol se metaboliše na nekoliko načina, uključujući i CYP2D6 i CYP3A4 enzime, ali ne i CYP1A enzime. Stoga, nije potrebno podešavanje doze za pušače.

Hinidin i drugi CYP2D6 inhibitori

U kliničkom ispitivanju sa zdravim ispitanicima, snažan inhibitor CYP2D6 (hinidin) povećao je površinu ispod krive (PIK) aripiprazola za 107%, dok je Cmax ostala nepromenjena. PIK i Cmax dehidro-aripiprazola, aktivnog metabolita, smanjili su se za 32% i 47%. Dozu aripiprazola treba smanjiti za oko polovinu propisane doze kada se u terapiji daje i hinidin. Drugi snažni inhibitori CYP2D6, kao što su fluoksetin i paroksetin, mogu imati slične efekte i stoga se predlaže primena sličnog smanjenja doze.

Ketokonazol i drugi CYP3A4 inhibitori

U kliničkom ispitivanju sa zdravim ispitanicima, snažan inhibitor CYP3A4 (ketokonazol) je povećavo PIK aripiprazola za 63% i Cmax za 37%. PIK i Cmax za dehidro – aripiprazol povećani su za 77%, odnosno za 43%. Kod sporih CYP2D6 metabolizatora, istovremena upotreba snažnih inhibitora CYP3A4 može da dovede do povećanja koncentracije aripiprazola u plazmi u odnosu na brze CYP2D6 metabolizatore.

Prilikom razmatranja mogućnosti istovremene primene ketokonazola ili drugih snažnih CYP3A4 inhibitora sa aripiprazolom, potencijalna korist od istovremene primene treba da prevazilazi sve potencijalne rizike za pacijenta. Kada se aripiprazol primenjuje istovremeno sa ketokonazolom, dozu aripiprazola treba smanjiti za oko jednu polovinu propisane doze. Drugi snažni inhibitori CYP3A4, kao što su itrakonazol i inhibitori HIV proteaza, mogu imati slične efekte i stoga se predlaže primena sličnog smanjenja doze (videti odeljak 4.2).

Po prekidu CYP2D6 ili 3A4 inhibitora, doza aripiprazola treba da bude povećana na nivo pre početka istovremene terapije tim lekovima. Kada se slabi inhibitori CYP3A4 (npr. Diltiazem) ili CYP2D6 (npr. escitalopram) primenjuju istovremeno sa aripiprazolom, mogu se očekivati mala povišenja koncentracije aripiprazola u plazmi.

Karbamazepin i drugi CYP3A4 induktori

Nakon istovremene primene karbamazepina, snažnog induktora CYP3A4 i aripriprazola uzetog oralno kod pacijenata sa shizofrenijom ili shizoafektivnim poremećajem, geometrijska sredina od Cmax i PIK za aripiprazol bila je 68%, odnosno73% niža, u odnosu na to kada je aripiprazol (30 mg) primenjen sam. Slično tome, za dehidro–aripiprazo, l geometrijska sredina Cmax i PIK nakon istovremene primene sa karbamazepinom je bila 69%, odnosno 71% niža u odnosnu na one koji se leče samo aripiprazolom. Doza aripiprazola treba da bude udvostručena, kada se istovremeno primenjuje sa karbamazepinom. Istovremena upotreba aripiprazola i drugih induktora CYP3A4 (kao što su rifampicin, rifabutin, fenitoin, fenobarbital, primidon, efavirenz, nevirapin i kantarion) mogu da imaju slične efekte i stoga, slično povećavanje doza treba primeniti. Po prekidu davanja snažnog CYP3A4 induktora, dozu aripiprazola treba svesti na preporučenu dozu.

Valproat i litijum

Kada su valproat ili litijum istovremeno primenjivani sa aripiprazolom, nije bilo klinički značajnih promena u koncentracijama aripiprazola i stoga nije potrebno prilagođavanje doze kada se valproat ili litijum koriste zajedno sa aripiprazolom.

Potencijal aripiprazola da utiče na druge lekove:

U kliničkim studijama, doze od 10 mg do 30 mg na dan aripiprazola nije imala značajan uticaj na metabolizam supstrata za CYP2D6 (dekstrometorfan/3-metoksimorfiski odnos), CYP2C9 (varfarin), CYP2C19 (omeprazol), i CYP3A4 (dekstrometorfan). Pored toga, aripiprazol i dehidro-aripiprazol nisu pokazali potencijal za menjanje CYP1A2 posredovane metabolizme in vitro. Dakle, malo je verovatno da će aripiprazol da izazove klinički značajnu interakciju sa drugim lekovima koji se metabolišu putem navedenih enzima.

Kada je aripiprazol istovremeno bio propisan sa valproatom, litijumom ili lamotriginom, nije bilo klinički značajnih promena u koncentracijama valproata, litijuma ili lamotrigina.

Serotoninski sindrom

Slučajevi serotoninskog sindroma bili su zabeleženi kod pacijenata koji su na terapiji aripiprazolom, i mogući znaci i simptomi karakteristični za ovo stanje mogu se pojaviti naročito tokom istovremene primene sa drugim serotonergičkim lekovima kao što su SSRI/SNRI, ili sa lekovima za koje se zna da povećavaju koncentraciju aripiprazola (videti odeljak 4.8).

Trudnoća

Ne postoje adekvatne i dobro kontrolisane studije aripiprazola kod trudnica. Kongenitalne anomalije su prijavljene, međutim, uzročno-posledična veza sa aripiprazolom nije mogla biti uspostavljena. Studije na životinjama ne mogu da isključe potencijalnu razvojnu toksičnost (videti odeljak 5.3). Pacijentkinje treba savetovati da obaveste svog lekara ako ostanu trudne ili nameravaju da zatrudne tokom lečenja aripiprazolom. Zbog nedovoljnih informacija o bezbednosti primene kod ljudi i zabrinjavajućih rezultata ispitivanja reproduktivne toksičnosti kod životinja, ovaj lek ne treba koristiti u trudnoći, osim ako očekivana korist po majku jasno opravdana potencijalni rizik za fetus.

Novorođenčad izložena antipsihoticima (uključujući i aripiprazol) tokom trećeg trimestra trudnoće, nakon porođaja su pod rizikom od neželjenih dejstava, uključujući ekstrapiramidalne i/ili simptome obustave primene leka, koji se mogu razlikovati u težini i trajanju. Zabeleženi su agitacija, hipertonija, hipotonija,

tremor, somnolencija, respiratorni distres ili poremećaj hranjenja. Posledično, novorođenčad se moraju pažljivo pratiti (videti odeljak 4.8).

Laktacija

Aripiprazol se izlučuje u mleko dojilja. Uzimajući u obzir dobrobit dojenja deteta i dobrobit terapije za majku, mora se doneti odluka o prestanku dojenja ili prekidu terapije aripiprazolom/apstinenciji.

Plodnost

Podaci iz studije reproduktivne toksičnosti pokazuju da aripiprazol nije imao uticaja na plodnost.

Aripiprazol ima mali do srednji uticaj na sposobnost upravljanja vozilom i korišćenja mašina usled potencijalnih posledica na nervni sistem i vid kao što su sedacija, somnolencija, sinkopa, zamućen vid i diplopija.

Sažetak bezbednosnog profila

Najčešće prijavljena neželjena dejstva u placebo kontrolisanim studijama su akatizija i mučnina, od kojih se svaka javlja kod više od 3% pacijenata lečenih oralnim aripiprazolom.

Tabelarni prikaz neželjenih reakcija

Učestalost neželjenih reakcija na lek povezanih sa terapijom aripiprazolom je u tabeli ispod. Tabela je bazirana na naželjenim događajima prijavljenih tokom kliničkih studija i/ili postmarketinške upotrebe.

Sve neželjene reakcije su navedene prema klasi sistema organa i učestalosti: veoma često (≥ 1/10), često (≥ 1/100 do < 1/10), povremeno (≥ 1/1000 do < 1/100), retko (≥ 1/10000 do < 1/1,000), veoma retko (< 1/10000) i nepoznato (ne može se proceniti iz dostupnih podataka). Unutar svake grupe učestalosti, neželjene reakcije su navedene po opadajućem stepenu ozbiljnosti.

Učestalost neželjenih reakcija zabeleženih tokom postmarketinškog perioda se ne može odrediti, jer su oni izvedeni iz spontanih izveštaja. Prema tome, učestalost ovih neželjenih događaja je klasifikovana kao “nepoznata učestalost“.

Opis pojedinih neželjenih reakcija

Odrasli

Ekstrapiramidalni simptomi (EPS)

Shizofrenija: u dugotrajnom kontrolisanom ispitivanju u trajanju od 52 nedelje, pacijenti lečeni aripiprazolom su imali nižu ukupnu učestalost (25,8%) EPS-a, uključujući parkinsonizam, akatiziju, distoniju i diskineziju u poređenju sa onima koji su lečeni haloperidolom (57,3%). U dugotrajnom placebo kontrolisanom ispitivanju u trajanju od 26 nedelja, učestalost EPS-a bila je 19% za pacijenate lečene aripiprazolom i 13,1% za pacijenate koji su primali placebo. U drugom dugotrajnom kontrolisanom ispitivanju u trajanju od 26 nedelja, učestalost EPS-a bila je 14,8% za pacijenate lečene aripiprazolom i 15,1% za pacijente lečene olanzapinom.

Manične epizode kod bipolarnog poremećaja tipa I: u kontrolisanom ispitivanju u trajanju od 12 nedelja, učestalost EPS-a bila je 23,5% za pacijente lečene aripiprazolom i 53,3% za pacijente lečene haloperidolom. U drugom ispitivanju u trajanju od 12 nedelja, učestalost EPS-a bila je 26,6% za pacijenate lečene sa aripiprazolom i 17,6% za pacijente na terapiji litijumom. U dugotrajnoj fazi terapije održavanja u trajanju od 26 nedelja u sklopu jednog placebo kontrolisanog ispitivanja, učestalost EPS-a bila je 18,2% kod pacijenata na terapiji aripiprazolom i 15,7% za pacijente na placebu.

Akatizija

U placebo kontrolisanim ispitivanjima, učestalost akatizije kod pacijenata sa bipolarnim poremećajem bila je 12,1% prilikom primene aripirazola i 3,2% prilikom primene placeba. Kod pacijenata sa shizofrenijom učestalost akatizije je bila 6,2% prilikom primene aripiprazola i 3,0% prilikom primene placeba.

Distonija

Klasni efekat: Simptomi distonije, produžene abnormalne kontrakcije mišićnih grupa, mogu se javiti kod osetljivih osoba tokom prvih nekoliko dana lečenja. Simptomi distonije uključuju: spazam vratnih mišića, koji ponekad napreduje do spazma grla, teškoće pri gutanju, teškoće pri disanju, i/ili protruzija jezika. Ovi simptomi mogu se javiti pri malim dozama, mada se češće i sa većom ozbiljnošću javljaju pri višim dozama

prve generacije antipsihotika. Povišen rizik od akutne distonije je primećen kod muškaraca i mlađih starosnih grupa.

Prolaktin

U kliničkim ispitivanjima u odobrenim indikacijama i u postmarketinškom periodu, zapaženo je povećanje i smanjenje vrednosti prolaktina u serumu prilikom primene aripiprazola u poređenju sa početnim vrednostima (videti odeljak 5.1).

Laboratorijski parametri

Poređenja između aripiprazola i placeba u odnosima pacijenata kod kojih su se razvile potencijalno klinički značajne promene u rutinskim laboratorijskim i lipidnim parametrima (videti odeljak 5.1) nemaju medicinski značajne razlike. Povećanja CPK (kreatin fosfokinaze), generalno su prolazna i asimptomatska, zapažena su u 3,5% pacijenata lečenih aripiprazolom u poređenju sa 2,0% pacijenata koji su primali placebo.

Pedijatrijska populacija:

Shizofrenija kod adolescenata uzrasta 15 i više godina

U kratkoročnoj, placebo kontrolisanoj kliničkoj studiji u kojoj su učestvovala 302 adolescenta (13-17 godina) sa shizofrenijom, učestalost i vrsta neželjenih efekata bili su slični onima kod odraslih, osim za sledeće reakcije koje su prijavljene češće kod adolescenata lečenih aripiprazolom nego kod odraslih lečenih aripiprazolom (i češće nego placebom): pospanost/sedacija i ekstrapiramidalni poremećaj su prijavljeni veoma često (≥1/ 10), a suva usta, povećan apetit i ortostatska hipotenzija su često prijavljeni (≥1/100,

<1/10).

Bezbednosni profil u 26-o nedeljnom, otvorenom, produžetku ispitivanja, bio je sličan profilu zabeleženom u kratkoročnom placebo kontrolisanom ispitivanju.

Bezbednosni profil dugoročne, dvostruko-slepe placebo kontrolisane studije je takođe sličan izuzev za prateće reakcije koje su prijavljivane češće nego kod pedijatrijskih pacijenata koji su koristili placebo: smanjenje telesne težine, povećan insulin u krvi, aritmija i leukopenija (≥ 1/100, < 1/10).

U celokupno ispitanoj populaciji adolescenata sa shizofrenijom (13-17 godina) koji su primali lek u trajanju do 2 godine, učestalost pojavljivanja niskog serumskog prolaktina kod žena (<3 nanograma/mL) i muškaraca (<2 nanograma/mL) je 29,5%, odnosno 48,3%. U populaciji adolescenata sa shizofrenijom (13-17 godina) koji su bili izloženi aripiprazolu u dozi od 5 mg do 30 mg do 72 meseca, učestalost pojavljivanja niskog serumskog prolaktina kod žena (< 3 nanograma/mL) i muškaraca (< 2 nanograma/mL) je bila 25,6%, odnosno 45,0%.

U dve dugoročne kliničke studije sa adolescentnim (13-17 godina), shizofrenim i bipolarnim pacijentima tretiranih aripiprazolom, incidenca niskog nivoa prolaktina u serumu kod žena (<3 nanograma/mL) i muškaraca (<2 nanograma/mL) bila je 37% i 59,4%.

Manične epizode u bipolarnom poremećaju tipa I i kod adolescenata uzrasta 13 i više godina

Učestalost i tip neželjenih reakcija kod adolescenata sa bipolarnim poremećajem tip I bili su slični kao kod odraslih, izuzev za sledeće reakcije: veoma često (≥ 1/10) somnolencija (23,0%), ekstrapiramidalni poremećaji (18,4%), akatizija (16,0%), i umor (11,8%); i često (≥ 1/100, < 1/10) bol u gornjem abdomenu, ubrzan srčani ritam, povećanje telesne mase, povećan apetit, trzanje mišića i diskinezija.

Sledeće neželjene reakcije su potencijalno dozno-zavisne; ekstarpiramidalni poremećaji (incidenca je bila 9,1% za dozu od 10 mg, 28,8% za dozu od 30 mg i 1,7% za placebo); i akatizija (incidenca je bila 12,1% za dozu od 10 mg, 20,3% za dozu od 30 mg i 1,7% za placebo).

Srednje vrednosti promene telesne mase kod adolescenata sa bipolarnim poremećajem tip I lečenih aripiprazolom u trajanju od 12 nedelja i 30 nedelja bile su 2,4 kg, odnosno 5,8 kg, a za placebo 0,2 kg, odnosno 2,3 kg.

U pedijatrijskoj populaciji, somnolencija i umor bili su znatno češće zabeleženi kod pacijenata sa bipolarnim poremećajem u poređenju sa pacijentima sa shizofrenijom.

U pedijatrijskoj populaciji sa bipolarnim poremećajem (10-17 godina) koja je bila izložena leku tokom najviše 30 nedelja, učestalost pojavljivanja niskog serumskog prolaktina kod žena (<3 nanograma/mL) i muškaraca (<2 nanograma/mL) je bila 28,0%, odnosno 53,3%.

Patološko kockanje i drugi poremećaji kontrole impulsa

Patološko kockanje, hiperseksualnost, kompulsivna kupovina i prejedanje ili kompulsivno jedenje mogu da se jave kod pacijenata koji koriste aripiprazol (videti odeljak 4.4).

Prijavljivanje sumnji na neželjene reakcije

Prijavljivanje sumnji na neželjene reakcije posle dobijanja dozvole za lek je važno. Time se omogućava kontinuirano praćenje odnosa koristi i rizika leka. Zdravstveni radnici treba da prijave svaku sumnju na neželjene reakcije na ovaj lek Agenciji za lekove i medicinska sredstva Srbije (ALIMS):

Agencija za lekove i medicinska sredstva Srbije Nacionalni centar za farmakovigilancu Vojvode Stepe 458, 11221 Beograd

Republika Srbija

fax: +381 11 39 51 131

website: www.alims.gov.rs

e-mail: nezeljene.reakcije@alims.gov.rs

Simptomi i znaci

U kliničkim ispitivanjima i postmarketinškom iskustvu, kod odraslih pacijenata bila su zabeležena slučajna ili namerna akutna predoziranja samo aripiprazolom, u dozama koje su, prema proceni, iznosile do 1260 mg, bez smrtnih slučajeva. Primećeni, potencijalno medicinski značajni znaci i simptomi su letargija, povećan krvni pritisak, pospanost, tahikardija, mučnina, povraćanje i dijareja. Pored toga, kod dece su prijavljeni izveštaji o slučajnom predoziranju sa aripiprazolom (do 195 mg), bez smrtnih slučajeva. Prijavljeni potencijalno medicinski ozbiljni znaci i simptomi su pospanost, prolazan gubitak svesti i ekstrapiramidalni simptomi.

Terapija predoziranja

Terapija predoziranja treba da se usmeri na suportivnu terapiju, održavanje prohodnosti disajnih puteva, oksigenaciju i ventilaciju, kao i kontrolu simptoma. Treba uzeti u obzir mogućnost predoziranja većim brojem lekova. Zbog toga treba odmah početi sa praćenjem rada kardiovaskulrnog sistema. Neophodno je kontinuirano elektrokardiografsko praćenje da bi se otkrile moguće aritmije. Nakon potvrde ili sumnje na predoziranje aripiprazolom, pažljiv medicinski nadzor i praćenje treba nastaviti sve dok se pacijent ne oporavi.

Aktivni ugalj (50 g), dat jedan sat posle aripiprazola, smanjuje Cmax aripiprazola za oko 41% i PIK za oko 51%, što ukazuje na to da ugalj može biti efikasan u lečenju kod predoziranja.

Hemodijaliza

Iako ne postoji informacija o efektu hemodijalize u lečenju predoziranja aripiprazolom, nije verovatno da će hemodijaliza biti korisna u lečenju kod predoziranja, jer se aripiprazol u velikoj meri vezuje za proteine plazme.

Farmakoterapijska grupa: Psiholeptici; ostali antipsihotici

ATC šifra: N05AX12 Mehanizam dejstva

Predloženo je tumačenje da je efikasnost aripiprazola kod shizofrenije i bipolarnog poremećaja tipa I posredovana kombinacijom parcijalnog agonističkog dejstva na dopaminske D2 i serotoninske 5HT1a receptore i antagonističkog dejstva na serotoninske 5HT2a receptore. Aripiprazol je pokazao antagonistička svojstva kod životinjskih modela dopaminergičke hiperaktivnosti i agonistička svojstva kod životinjskih modela dopaminergičke hipoaktivnosti. Aripiprazol je pokazao visoki afinitet vezivanja u in vitro uslovima za dopaminske D2 i D3, serotoninske 5HT1a i 5HT2a receptore i umereni afinitet za

vezivanje za dopaminske D4, serotoninske 5HT2c i 5HT7, alfa-1 adrenergičke i histaminske H1 receptore. Aripiprazol je takođe pokazao umereni afinitet vezivanja za mesto ponovnog preuzimanja serotonina i zanemarljiv afinitet za muskarinske receptore. Interakcija sa receptorima osim dopaminskih i serotoninskih podtipova može objasniti neke druge kliničke efekte aripiprazola.

Doze aripiprazola u rasponu od 0,5 mg do 30 mg primenjene jednom dnevno kod zdravih ispitanika u trajanju od 2 nedelje dovele su do dozno-zavisne redukcije vezivanja 11C-rakloprida, liganda D2/D3 receptora, u nucleus caudatus-u i putamen-u, kako je detektovano pozitronskom emisionom tomografijom.

Klinička efikasnost i bezbednost

Odrasli

Shizofrenija

U tri kratkotrajna (4 do 6 nedelja) placebo kontrolisana ispitivanja koja su uključivala 1228 odraslih pacijenata sa pozitivnim ili negativnim simptomima shizofrenije, primena aripiprazola je bila povezana sa statistički značajno većim poboljšanjima psihotičnih simptoma u poređenju sa placebom.

Aripiprazol je efikasan u održavanju kliničkog poboljšanja tokom kontinuirane terapije kod odraslih pacijenata koji su pokazali odgovor na početnu terapiju. U haloperidolom kontrolisanoj studiji, udeo pacijenata kod kojih se održao terapijski odgovor na lek do 52. nedelje je bio sličan u obe grupe (aripiprazol 77% i haloperidol 73%). Ukupna stopa zavšetka ispitivanja bila je značajno viša kod pacijenata koji su primali aripiprazol (43%) nego kod onih koji su primali haloperidol (30%). Stvarni rezultati u skalama za ocenjivanje upotrebljeni kao sekundarni parametri praćenja, uključujući PANSS i Montgomeri-Asberg skale za ocenjivanje depresije (engl. Montgomery–Åsberg-Depression-Rating-Scale, MADRS), su pokazali značajno poboljšanje u poređenju sa haloperidolom.

U 26-nedeljnom, placebo kontrolisanom ispitivanju, kod odraslih stabilizovanih pacijenata sa hroničnom shizofrenijom, u grupi lečenoj aripiprazolom je bilo značajno veće smanjenje stope relapsa od 34% u poređenju sa 57% u placebo grupi.

Povećanje telesne mase

U kliničkim ispitivanjima nije dokazano da aripiprazol indukuje klinički značajano povećanje telesne mase. U 26-nedeljnom, olanzapinom kontrolisanom, dvostruko slepom, multinacionalnom ispitivanju lečenja shizofrenije, koje je uključivalo 314 odraslih pacijenata sa shizofrenijom i gde je primarni parametar praćenja bilo povećanje telesne mase, značajno manje pacijenata je imalo za najmanje 7% povećanje telesne mase u odnosu na početnu vrednost (npr. povećanje mase od najmanje 5,6 kg na prosečnu početnu telesnu masu od ~ 80,5 kg) na aripiprazolu (N = 18, ili 13% od procenjenih pacijenata), u odnosu na olanzapin (N = 45, odnosno 33% od procenjenih pacijenata).

Lipidni parametari

U objedinjenoj analizi lipidnih parametara prikupljenih u placebo kontrolisanim kliničkim ispitivanjima kod odraslih pacijenata, nije dokazano da aripiprazol indukuje klinički značajne promene u nivoima ukupnog holesterola, triglicerida, lipoproteina visoke gustine (HDL) i lipoproteina niske gustine (LDL).

Prolaktin

Vrednosti prolaktina bile su procenjivane u svim ispitivanjima svih doza aripiprazola (n = 28242). Učestalost pojave hiperprolaktinemije ili povećanog prolaktina u serumu kod pacijenata lečenih aripiprazolom (0,3%) bila je slična rezultatima placebo ispitivanja (0,2%). Za pacijente lečene aripiprazolom, srednje vreme od početka hiperprolaktinemije je bilo 42 dana, a srednje vreme trajanja terapije je bilo 34 dana.

Pojava hipoprolaktinemije ili smanjenog prolaktina u serumu kod pacijenata lečenih aripiprazolom je 0,4% u poređenju sa 0,02% za pacijente lečene placebom. Za pacijente lečene aripiprazolom, srednje vreme do početka hipoprolaktinemije bilo je 30 dana, a srednje vreme trajanja terapije bilo je 194 dana.

Manične epizode kod bipolarnog poremećaja tipa I

U dva, tronedeljna, placebo kontrolisana ispitivanja monoterapije fleksibilnom dozom kod pacijenata sa maničnim ili mešovitim epizodama bipolarnog poremećaja tipa I, aripiprazol je pokazao bolju efikasnost u odnosu na placebo u smanjenju maničnih simptoma tokom 3 nedelje. Ova ispitivanja su vršena kod pacijenata sa ili bez psihotičnih obeležja i sa ili bez brzih ciklusa.

U jednom tronedeljnom, placebo kontrolisanom ispitivanju monoterapije fiksnom dozom kod pacijenata sa maničnim ili mešovitim epizodama bipolarnog poremećaja tipa I, aripiprazol nije pokazao bolju efikasnost u odnosu na placebo.

U dva placebo i aktivno kontrolisana ispitivanja monoterapije u trajanju od 12 nedelja kod pacijenata sa maničnim ili mešovitim epizodama bipolarnog poremećaja tipa I, sa ili bez psihotičnih obeležja, aripiprazol je pokazao superiornu efikasnost u odnosu na placebo u 3. nedelji, i održavanje efekata je bilo uporedivo sa litijumom ili haloperidolom u 12. nedelji. Sličan udeo pacijenata je imao simptomatsku remisiju manije uz primenu aripiprazola kao i uz primenu litijuma ili haloperidola u 12. nedelji.

U šestonedeljnom, placebo kontrolisanom ispitivanju pacijenata sa maničnim ili mešovitim epizodama bipolarnog poremećaja tipa I, sa ili bez psihotičnih obeležja, koji imaju delimičan nedostatak odgovora na monoterapiju litijumom ili valproatom tokom 2 nedelje, a koji su bili pri terapijskim nivoima tih lekova u serumu, dodavanje aripiprazola kao adjuvantne terapije rezultovalo je superiornijom efikasnošću u redukciji simptoma manije u odnosu na monoterapiju litijumom ili valproatom.

U placebo kontrolisanom ispitivanju u trajanju od 26 nedelja, nakon kojeg je usledio produžetak u trajanju od 74 nedelje, kod maničnih pacijenata koji su postigli remisiju pomoću aripiprazola tokom faze stabilizacije pre randomizacije, aripiprazol je pokazao superiornost u odnosu na placebo u sprečavanju ponavljanja bipolarnog poremećaja, pre svega u sprečavanju ponavljanja maničnih napada ali nije uspeo da dokaže superiornost nad placebom u sprečavanju ponavljanja depresije.

U placebo kontrolisanoj studiji, koja je trajala 52 nedelje, kod pacijenata sa trenutno prisutnim maničnim ili mešovitim epizodama bipolarnog poremećaja tipa I, koji su postigli kontinuiranu remisiju (Y-MRS i MADRS ukupni broj bodova ≤12) sa aripiprazolom (10 mg/dan do 30 mg/dan) kao adjuvantnom terapijom uz litijum ili valproat tokom 12 uzastopnih nedelja, adjuvantna terapija aripiprazolom je pokazala superiornost nad placebom sa 46% smanjenim rizikom (odnos rizika 0,54) u prevenciji ponavljanja bipolarnog poremećaja i sa 65% smanjenim rizikom (odnos rizika 0,35) u prevenciji ponavljanja manija u odnosu na adjuvantnu terapiju placebom, ali nije uspela da pokaže superiornost nad placebom u prevenciji ponavljanja depresije. Adjuvantna terapija aripiprazolom pokazala je superiornost nad placebom u sekundarnom parametru praćenja, rezultatu na CGI-BP skali težine bolesti (manija). U ovom otvorenom ispitivanju, ispitivači su rasporedili pacijente tako da primaju monoterapiju litijumom ili valproatom za utvrđivanje delimičnog izostanka odgovora. Pacijenti su bili stabilizovani tokom najmanje 12 uzastopnih nedelja sa kombinacijom aripiprazola i istog stabilizatora raspoloženja.

Stabilizovani pacijenti su zatim randomizovani u dvostruko slepu studiju u kojoj su nastavili sa primenom istog stabilizatora raspoloženja u kombinaciji sa aripiprazolom ili placebom. Četiri podgrupe stabilizatora raspoloženja su ocenjivane u randomiziranoj fazi: aripiprazol + litijum; aripiprazol + valproat; placebo+ litijum; placebo + valproat. Kaplan-Meier-ove stope učestalosti relapsa bilo koje epizode poremećaja raspoloženja za adjuvantnu

terapijsku grupu bile su 16% kod kombinacije aripiprazol + litijum i 18% kod kombinacije aripiprazol + valproat u poređenju sa 45% kod kombinacije placebo + litijum i 19% kod kombinacije placebo + valproat.

Pedijatrijska populacija:

Shizofrenija kod adolescenata:

U šestonedeljnom, placebo kontrolisanom ispitivanju u kojem je učestvovalo 302 adolescenata sa shizofrenijom (uzrasta od 13 do 17 godina) i prisutnim pozitivnim ili negativnim simptomima, aripiprazol je bio povezan sa statistički značajno većim poboljšanjem kliničke slike psihotičnih simptoma u odnosu na placebo.

U podanalizi adolescentnih pacijenata uzrasta od 15 do 17 godina, koji su činili 74% ukupne populacije uključene u ispitivanje, primećeno je održavanje efekta tokom 26-nedeljnog otvorenog produžetka ispitivanja.

U randomizovanom, dvostruko slepom, placebo-kontrolisanom ispitivanju u trajanju od 60 do 89 nedelja kod adolescenata (n = 146; uzrasta od 13 do 17 godina) sa shizofrenijom, primećena je statistički značajna razlika u stopi relapsa psihotičnih simptoma između grupe koja je primala aripiprazol (19,39%) i grupe koja je primala placebo (37,50%).

Najpribližniji odnos rizika (HR) iznosio je 0,461 (95% interval pouzdanosti, 0,242-0,879) u ukupnoj populaciji. U analizama podgrupa, najpribližniji odnos rizika iznosio je 0,495 za pacijente uzrasta od 13 do 14 godina u poređenju sa 0,454 za pacijente uzrasta od 15 do 17 godina. Međutim, procena odnosa rizika u mlađoj (13-14 godina) grupi nije bila precizna, jer se odnosio na manji broj ispitanika u toj grupi (aripiprazol, n = 29; placebo, n = 12), kao ni interval pouzdanosti ove procene (u rasponu od 0,151 do 1,628), stoga zaključci o postojanju terapijskog efekta nisu mogli da se donesu. Nasuprot tome, 95% interval pouzdanosti procene rizika u starijoj podgrupi (aripiprazol, n = 69; placebo, n = 36) iznosio je od 0,242 do 0,879 i stoga se može zaključiti da kod starijih pacijenata postoji terapijski efekat.

Manične epizode u bipolarnom poremećaju tipa I kod dece i adolescenata

Aripiprazol je ispitivan u placebo kontrolisanom ispitivanju u trajanju od 30 nedelja, koje je uključivalo 296 dece i adolescenata (10-17 godina), koji su ispunjavali DSM-IV kriterijume (kriterijume prema četvrtom izdanju Dijagnostičkog i statističkog priručnika za duševne poremećaje, engl. Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders) za bipolarni poremećaj tip I sa maničnim ili mešovitim epizodama, sa ili bez psihotičnih karakteristika i koji su na početku lečenja imali Y-MRS skor ≥20. Među pacijentima uključenim u primarnu analizu efikasnosti, njih 139 u tom trenutku je imalo dijagnostifikovan ADHD kao propratnu bolest.

Aripiprazol je bio superioran u poređenju sa placebom, kada je u pitanju promena ukupnog Y-MRS skora u

4. i 12. nedelji u odnosu na početne vrednosti. U post-hoc analizi, poboljšanje u odnosu na placebo bilo je više izraženo kod pacijenata sa ADHD-om kao komorbiditetom, u poređenju sa grupom koja nije imala ADHD-a, i u kojoj nije zabeležena razlika u odnosu na placebo. Prevencija recidiva nije dokazana.

Najčešći neželjeni događaji koji su zahtevali hitno lečenje kod pacijenata koji su dobijali 30 mg aripiprazola su bili: ekstrapiramidalni poremećaji (28,3%), somnolencija (27,3%), glavobolja (23,2%), i mučnina (14,1%). Prosečno uvećanje telesne mase tokom lečenja u intervalu od 30 nedelja je bilo 2,9 kg u poređenju sa 0,98 kg kod pacijenata lečenih placebom.

Razdražljivost povezana sa autističnim poremećajem kod pedijatrijskih pacijenata (videti odeljak 4.2) Aripiprazol je ispitivan kod pacijenata uzrasta od 6 do 17 godina u dve placebo kontrolisana ispitivanja u trajanju od 8 nedelja [jedno sa fleksibilnom dozom (2-15 mg/dan) i drugo sa fiksnom dozom (5 mg/dan, 10 mg/dan ili 15 mg/dan)] i u jednom otvorenom ispitivanju u trajanju od 52 nedelje. Početna doza u ovim

ispitivanjima iznosila je 2 mg/dan, pa je povećana na 5 mg/dan posle jedne nedelje, a potom je povećana za 5 mg/dan nedeljno postupno do postizanja ciljne doze. Više od 75% pacijenata imalo je manje od 13 godina.

Aripiprazol je pokazao statistički bolju efikasnost u odnosu na placebo prema rezultatima na podskali Razdražljivosti ABC skale (engl. Aberrant Behaviour Checklist Irritability). Međutim, klinički značaj ovog nalaza nije utvrđen. Bezbednosni profil je uključivao povećanje telesne mase i promene u nivoima prolaktina. Trajanje dugoročnog ispitivanja bezbednosti bilo je ograničeno na 52 nedelje.

U objedinjenim podacima iz ispitivanja, incidenca niskog nivoa prolaktina u serumu kod

devojčica (< 3 nanograma/mL) i dečaka (< 2 nanograma/mL) kod aripiprazolom lečenih pacijenata je bila 27/46 (58,7%), odnosno 258/298 (86,6%). U placebo kontrolisanom ispitivanju, srednje povećanje telesne mase je iznosilo 0,4 kg za placebo i 1,6 kg za aripiprazol grupu.

Aripiprazol je takođe ispitivan u placebo kontrolisanom ispitivanju dugotrajnog praćenja. Nakon stabilizacije stanja na aripiprazolu (2 mg/dan do15 mg/dan) tokom 13 do 26 nedelja, pacijenti sa stabilnim odgovorom su sledećih 16 nedelja održavani na aripiprazolu ili su prebačeni na placebo. Kaplan-Meier-ova stopa recidiva u

16. nedelji je bila 35% za aripiprazol i 52% za placebo; odnos rizika (HR) za relaps unutar 16 nedelja (aripiprazol/placebo) je bio 0,57 (razlika nije statistički značajna). Srednje povećanje telesne mase tokom faze stabilizacije (do 26 nedelja) kod pacijenata na terapiji aripiprazolom je bilo 3,2 kg, a u drugoj fazi ispitivanja (16 nedelja) zabeleženo je dodatno srednje povećanje od 2,2 kg u poređenju sa 0,6 kg kod pacijenata koji su primali placebo. Ekstrapiramidalni simptomi su bili uglavnom zabeleženi tokom faze stabilizacije kod 17% pacijenata, pri čemu se kod 6,5% pacijenata pojavio i tremor.

Tikovi udruženi sa Tourette-ovim poremećajem kod pedijatrijskih pacijenata (videti odeljak 4.2)

Efikasnost aripirazola je ispitivana kod pedijatrijskih pacijenata sa Tourette-ovim sindromom (aripiprazol: n=99, placebo:n=44) u randomizovanom, dvostruko slepom, placebo kontrolisanom ispitivanju u trajanju od 8 nedelja, u kojem su korišćene fiksne doze u zavisnosti od telesne mase u opsegu od 5-20 mg/dan sa početnom dozom od 2 mg. Pacijenti su bili uzrasta 7-17 godina i na početku su imali prosečno 30 bodova za ukupni broj tikova na na Yale-ovoj globalnoj skali težine tikova (eng. Total Tic Score – Yale Global Tic Severity Scale –TTS-YGTSS). Aripiprazol je pokazao poboljšanje na skali TTS-YGTSS od početne vrednosti do one u 8. nedelji od 13,35 u grupi koja je primala nisku dozu (5 mg i 10 mg) i 16,94 za grupu koja je dobijala visoku dozu (10 mg ili 20 mg) u poređenju sa poboljšanjem od 7,09 u placebo grupi.

Efikasnost aripirazola kod pedijatrijskih pacijenata sa Tourette-ovim sindromom (aripiprazol:n=32, placebo:n=29) je takođe procenjivana u fleksibilnom opsegu doza od 2 mg/dan do 20 mg/dan i sa početnom dozom od 2 mg, u randomizovanom, dvostruko slepom, placebo kontrolisanom ispitivanju u trajanju od 10 nedelja, sprovedenom u Južnoj Koreji. Pacijeni su bili uzrasta 6-18 godina i na početku su imali prosečnu vrednost 29 na skali TTS-YGTSS. Grupa koja je primala aripiprazol je u 10. nedelji pokazala poboljšanje od 14,97 na skali TTS-YGTSS u odnosu na početnu vrednost u poređenju sa poboljšanjem od 9,62 u grupi koja je primala placebo.

S obzirom na veličinu terapijskog učinka u odnosu na veliki učinak placeba i nejasne učinke u pogledu psihosocijalnog funkcionisanja, u ova dva kratkotrajna ispitivanja nije ustanovljena klinička značajnost pronađene efikasnosti. Nisu dostupni podaci o dugotrajnoj efikasnosti i bezbednosti aripiprazola u ovom promenljivom poremećaju.

Evropska agencija za lekove je odložila obavezu podnošenja rezultata ispitivanja aripiprazola u jednoj ili više podgrupa pedijatrijske populacije u lečenju shizofrenije i u lečenju bipolarnog afektivnog poremećaja (videti odeljak 4.2 za informacije o pedijatrijskoj primeni).

Resorpcija:

Aripiprazol se dobro resorbuje, maksimalne koncentracije u plazmi se postižu u roku od 3-5 sati nakon doziranja. Aripiprazol prolazi minimalno kroz presistemski metabolizam. Apsolutna bioraspoloživost nakon primene oralne tablete je 87%. Obrok bogat mastima ne utiče farmakokinetiku aripiprazola.

Distribucija:

Aripiprazol se široko distribuira po celom telu sa volumenom distribucije od 4,9 L/kg, ukazujući na obilnu ektravaskularnu distribuciju. Pri terapijskim koncentracijama, aripiprazol i dehidro-aripiprazol se više od 99% vezuju za proteine seruma, pre svega za albumin.

Biotransformacija: Aripiprazol se intenzivno metaboliše u jetri pre svega preko tri biotransformacijska puta: dehidrogenaciju, hidroksilaciju, i N- dealkilaciju. Na osnovu in vitro studija, CYP3A4 i CYP2D6 enzimi su odgovorni za dehidrogenaciju i hidroksilaciju aripiprazola, i N-dealkilacija je katalizovana enzimom CYP3A4. Aripiprazol je dominantan oblik leka u sistemskoj cirkulaciji. U stanju ravnoteže, dehidro- aripiprazol, aktivni metabolit, čini oko 40% PIK-a aripiprazola u plazmi.

Eliminacija:

Srednja vrednost poluvremena eliminacije za aripiprazol je oko 75 časova kod osoba sa brzim metabolizmom CYP2D6 i oko 146 sati kod osoba sa sporim metabolizmom CYP2D6.

Ukupni klirens aripiprazola je 0,7 mL/min/kg i primarno se odvija putem jetre.

Nakon jednokratne oralne doze aripiprazola obeleženog izotopom [14C], oko 27% primenjene radioaktivnosti se pojavi u urinu i oko 60% u fecesu. Manje od 1% nepromenjenog aripiprazola izluči se u urinu i oko 18% nepromenjenog leka se izluči u fecesu.

Pedijatrijska populacija

Farmakokinetika aripiprazola i dehidro-aripiprazola kod pedijatrijskih pacijenata od 10 do 17 godina starosti bila je slična onoj kod odraslih pacijenata, nakon korekcije za razlike u telesnoj masi.

Farmakokinetika u posebnih grupa pacijenata

Stariji pacijenti

Ne postoje razlike u farmakokinetikici aripiprazola između zdravih starijih osoba i mlađih odraslih osoba, niti postoji ikakav prepoznatljiv efekat dobi u populacionoj farmakokinetičkoj analizi kod pacijenata sa shizofenijom.

Pol

Ne postoje razlike u farmakokinetici aripiprazola između zdravih muškaraca i žena, niti postoji ikakav prepoznatljiv efekat pola u populacionoj farmakokinetičkoj analizi kod pacijenata sa shizofenijom.

Pušenje

Procenom populacione farmakokinetike je pokazano da nema dokaza o klinički značajnim efektima pušenja na farmakokinetiku aripiprazola.

Rasa

Populaciona farmakokinetička procena nije dala nikakve dokaze da postoje razlike povezane sa rasom u farmakokinetici aripiprazola.

Oštećenje funkcije bubrega:

Utvrđeno je da su farmakokinetički parametri aripiprazola i dehidro-aripiprazola slični kod pacijenata sa teškim oboljenjem bubrega i mladih, zdravih ispitanika.

Oštećenje funkcije jetre:

Ispitivanje primene pojedinačne doze kod pacijenata sa različitim stepenima ciroze jetre (Child Pugh klase A, B i C) nije otkrilo značajan efekat oštećenja funkcije jetre na farmakokinetiku aripiprazola i dehidro- aripiprazola, ali ispitivanje je obuhvatilo samo 3 pacijenta sa cirozom jetre iz klase C, što je nedovoljno za donošenje zaključaka o njihovom metaboličkom kapacitetu.

Pretklinički podaci o leku ne ukazuju na poseban rizik za ljude na osnovu konvencionalnih ispitivanja bezbednosne farmakologije, toksičnosti ponovljenih doza, genotoksičnosti, kancerogenog potencijala, reproduktivne i razvojne toksičnosti.

Toksikološki značajni efekti primećeni su samo pri dozama ili izloženosti koje su dovoljno puta veće od maksimalne (ljudske) doze ili izloženosti, što ukazuje na to da su ovi efekti ograničeni ili bez značaja u kliničkoj upotrebi. Među njima su: dozno-zavisna adrenokortikalna toksičnost (akumulacija pigmenta lipofuscina i/ili gubitak parenhimalnih ćelija) kod pacova posle 104 nedelje primene doze od 20 do 60 mg/kg/dan (3 do 10 puta veće od srednje vrednosti PIK-a u stanju dinamičke ravnoteže pri maksimalnoj preporučenoj dozi za ljude) i povećana učestalost adrenokortikalnog karcinoma i kombinovanog adrenokortikalnog adenoma/karcinoma kod ženki pacova koje su primale dozu od 60 mg/kg/dan (10 puta veće od srednje vrednosti PIK-a u stanju dinamičke ravnoteže pri maksimalnoj preporučenoj dozi za ljude). Najveća netumorogena ekspozicija kod ženki pacova je bila 7 puta veća od izloženosti ljudi pri preporučenoj dozi.

Dodatni nalaz je holelitijaza kao posledica taloženja sulfatnih konjugata hidroksi metabolita aripiprazola u žučnoj kesi majmuna, nakon primene ponovljenih oralnih dozaod 25 do 125 mg/kg/dan (1 do 3 puta veće od srednje vrednosti PIK-a u stanju dinamičke ravnoteže pri maksimalnoj preporučenoj kliničkoj dozi ili 16 do 81 puta veća od maksimalne preporučene doze za ljude zasnovane na mg/m2). Međutim, koncentracija sulfatnih konjugata hidroksiaripiprazola u ljudskoj žuči pri najvišoj predloženoj dozi od 30 mg dnevno, nije bila veća od 6% od koncentracije pronađene u žuči majmuna u ispitivanju u trajanju od 39 nedelja i daleko su ispod (6%) svoje granice u in vitro rastvorljivosti.

U ispitivanjima ponovljenih doza kod potomstva pacova i pasa, profil toksičnosti aripiprazola je bio uporediv sa toksičnošću primećenom kod odraslih životinja, i nije bilo dokaza o neurotoksičnosti ili neželjenom efektu na razvoj.

Na osnovu rezultata kompletnog obima standardnih testova genotoksičnosti, smatra se da aripiprazol nije genotoksičan. Aripiprazol nije umanjio plodnost u studijama reproduktivne toksičnosti. Razvojna toksičnost, uključujući i dozno-zavisnu odloženu fetalnu osifikaciju i moguće teratogene efekte,bila je zabeležena kod pacova u dozama koje dovode do subterapijske izloženosti (na osnovu PIK) i kod zečeva u dozama koje dovode do izloženosti 3 i 11 puta veću od srednje vrednosti PIK-a u stanju dinamičke ravnoteže uz maksimalnu preporučenu kliničku dozu. Toksičnost za majku je nastupila pri dozama sličnim onima koje izazivaju pojavu razvojne toksičnosti.

Zylaxera, tablete, 5 mg:

Laktoza, monohidrat;

Mikrokristalna celuloza;

Skrob, kukuruzni;

Hidroksipropilceluloza;

Magnezijum stearat;

Indigo karmin aluminijum lak (E132).

Zylaxera, tablete, 10 mg:

Laktoza, monohidrat;

Mikrokristalna celuloza;

Skrob, kukuruzni;

Hidroksipropilceluloza;

Magnezijum stearat;

Gvožđe (III) oksid, crveni (E172).

Zylaxera, tablete, 15 mg:

Laktoza, monohidrat;

Mikrokristalna celuloza;

Skrob, kukuruzni;

Hidroksipropilceluloza;

Magnezijum stearat;

Gvožđe (III) oksid, žuti (E172).

Zylaxera, tablete, 30 mg:

Laktoza, monohidrat;

Mikrokristalna celuloza;

Skrob, kukuruzni;

Hidroksipropilceluloza;

Magnezijum stearat;

Gvožđe (III) oksid, crveni (E172).

Inkompatibilije nisu poznate.

3 godine.

Ne postoje posebni uslovi čuvanja.

Unutrašnje pakovanje: Blister (OPA/Al/PVC//Al) sa 10 tableta.

Spoljnje pakovanje: Složiva kartonska kutija sa 3 blistera (ukupno 30 tableta) od po 10 tableta i Uputstvom za lek.

Neupotrebljeni lek se uništava u skladu sa važećim propisima.

Lek Zylaxera sadrži aktivnu supstancu aripiprazol i pripada grupi lekova koji se nazivaju antipsihotici. Upotrebljava se za lečenje odraslih i adolescenata uzrasta od 15 i više godina koji pate od bolesti koju karakterišu simptomi kao što su da pacijent čuje, vidi ili oseća stvari koje ne postoje, pogrešno verovanje, neuobičajena sumnjičavost, nepovezan govor i ponašanje, kao i emocionalna monotonija. Osobe sa ovim oboljenjem takođe se mogu osećati depresivno, nervozno ili napeto i mogu osećati krivicu.

Lek Zylaxera se koristi za lečenje odraslih i adolescenata uzrasta od 13 i više godina sa bolestima koje se manifestuju simptomima kao što su osećaj ushićenosti, višak energije, smanjena potreba za snom, vrlo brz govor i ubrzan tok misli i ponekad teška razdražljivost. Aripiprazol takođe sprečava povratak ovog stanja kod odraslih pacijenata koji su pozitivno reagovali na lečenje aripiprazolom.

• ako ste alergični (preosetljivi) na aripiprazol ili na bilo koji od sastojaka leka Zylaxera (videti odeljak 6).

Upozorenja i mere opreza

Posavetujte se sa Vašim lekarom pre upotrebe leka Zylaxera.

Tokom terapije aripiprazolom primećena je pojava suicidalnih misli i ponašanja. Odmah obavestite Vašeg lekara ukoliko razmišljate o samopovređivanju.

Pre uzimanja leka aripiprazol, recite svom lekaru ako imate neku od sledećih bolesti:

• povišen šećer u krvi (karakterišu ga simptomi poput prevelike žeđi, učestalog mokrenja, povećanog apetita i osećaja slabosti) ili šećernu bolest u porodičnoj istoriji bolesti,
• napade (konvulzije), nakon kojih će Vaš lekar možda predložiti detaljnije praćenje,
• nevoljne, neuobičajene mišićne pokrete, posebno mišića lica,
• kardiovaskularna oboljenja (bolesti srca i cirkulacije), kardiovaskularna oboljenja u porodičnoj istoriji bolesti, istoriju šloga (moždani udar) ili prolaznog moždanog udara, abnormalnog krvnog pritiska,
• krvne ugruške, krvne ugruške u porodičnoj istoriji bolesti, pošto su antipsihotici povezani sa stvaranjem krvnih ugrušaka,
• ako ste u prošlosti imali problema sa prekomernim kockanjem.

Ako primetite povećanje telesne mase, pojavu neuobičajenih pokreta, izrazitu pospanost koja ometa Vaše dnevne aktivnosti, poteškoće sa gutanjem ili alergijske simptome, molimo Vas da se javite Vašem lekaru.

Ako ste starija osoba koja pati od demencije (gubitka pamćenja i bilo koje druge mentalne sposobnosti), Vi i Vaš negovatelj/srodnik treba da obavestite Vašeg lekara ako ste ikada imali šlog ili prolazni moždani udar.

Recite svom lekaru odmah, ako imate misli o samopovređivanju ili osećate da biste mogli sebi da naudite. Suicidalne misli i ponašanja su prijavljeni u toku lečenja aripiprazolom.

Recite svom lekaru odmah, ako patite od mišićne ukočenosti ili nefleksibilnosti sa visokom temperaturom, znojenjem, promenjenim mentalnim statusom ili vrlo brzim ili nepravilnim otkucajima srca.

Obavestite Vašeg lekara ukoliko Vi ili neko od članova Vaše porodice/negovatelj primeti da se kod Vas stvara želja ili nagon da se ponašate na neuobičajen način pri čemu ne možete da se oduprete impulsu, nagonu ili iskušenju sprovođenja određenih aktivnosti koje mogu naškoditi Vama ili drugima. Skup ovih aktivnosti se naziva poremećaj kontrole impulsa i može obuhvatiti ponašanja kao što su patološko kockanje, prejedanje ili prekomerno trošenje, abnormalno visok seksualni nagon ili povećana opterećenost seksualnim mislima ili osećanjima.

Možda će biti potrebno da Vaš lekar prilagodi dozu leka ili prekine terapiju.

Aripiprazol može izazvati pospanost, pad krvnog pritiska prilikom naglog ustajanja, vrtoglavicu i poremećaj kretanja i ravnoteže što može dovesti do padova. Potreban je oprez, naročito ako ste stariji ili Vam je zdravstveno stanje narušeno.

Deca i adolescenti

Aripiprazol nije namenjen deci i adolescentima mlađim od 13 godina. Nije poznato da li je lek Zylaxera efikasan i bezbedan za primenu kod tih pacijenata.

Drugi lekovi i lek Zylaxera

Obavestite svog lekara ili farmaceuta ako uzimate, ako ste donedavno uzimali ili ako biste mogli da uzmete neki drugi lek, uključujući i one koji se nabavljaju bez lekarskog recepta.

Lekovi za sniženje krvnog pritiska: Lek Zylaxera može povećati efekat lekova za sniženje krvnog pritiska. Obavezno recite svom lekaru ako pijete lekove za regulisanje krvnog pritiska.

Pri istovremenom uzimanja leka Zylaxera sa nekim lekovima, možda će biti potrebno da lekar promeni dozu leka Zylaxera ili drugog leka. U slučaju da uzimate sledeće lekove, obavezno o tome obavestite svog lekara:

• lekove za regulisanje srčanog ritma (kao što su hinidin, amjodaron, flekainid),
• antidepresive ili biljne lekove za lečenje depresije i uznemirenosti (kao što su fluoksetin, paroksetin, venlafaksin, kantarion),
• lekove za terapiju gljivičnih infekcija (kao što su ketokonazol, itrakonazol),
• određene lekove za lečenje HIV infekcije (kao što su efavirenz, nevirapin i inhibitori proteaze poput indinavira, ritonavira),
• antikonvulzive koji se koriste u lečenju epilepsije (kao što su karbamazepin, fenitoin, fenobarbital),
• određene antibiotike koji se koriste u terapiji tuberkuloze (rifabutin, rifampicin).

Ovi lekovi povećavaju rizik za nastanak neželjenih reakcija ili mogu da smanje terapijski efekat leka Zylaxera; ukoliko primetite bilo koji neuobičajeni simptom tokom uzimanja leka Zylaxera istovremeno sa nekim od ovih lekova, molimo Vas obratite se lekaru.

Lekovi koji povećavaju vrednost serotonina se obično koriste u stanjima poput depresije, generalizovanog anksioznog poremećaja, opsesivno-kompulsivnog poremećaja (OCD), socijalne fobije kao i migrene i bola:

• triptani, tramadol i triptofan se koriste kod depresije, generalizovanog anksioznog poremećaja, opsesivno-kompulsivnog poremećaja (OCD), socijalne fobije kao i migrene i bola
• SSRI (kao što su paroksetin i fluoksetin) koriste se kod depresije, OCD-a, paničnog poremećaja i anksioznosti
• drugi antidepresivi (poput venlafaksina i triptofana) koriste se kod teške depresije
• triciklični antidepresivi (kao što su klomipramin i amitriptilin) koriste se za depresiju
• Kantarion (Hypericum perforatum) koristi se kao biljni lek za blagu depresiju
• analgetici (kao što su tramadol i petidin) koriste se za smanjenje bola
• triptani (kao što su sumatriptan i zolmitriptan) koriste se u terapiji migrene.

Ovi lekovi mogu povećati rizik od neželjenih efekata; ako primetite neki neuobičajeni simptom dok koristite neki od gore navedenih lekova istovremeno sa lekom Zylaxera, obratite se Vašem lekaru.

Uzimanje leka Zylaxera sa hranom, pićima i alkoholom

Lek Zylaxera se može uzeti bez obzira na hranu. Alkohol treba izbegavati prilikom uzimanja ovog leka.

Trudnoća, dojenje i plodnost

Ako ste trudni ili dojite, mislite da biste mogli biti trudni ili planirate da imate dete, obratite se svom lekaru za savet pre nego što uzmete ovaj lek.

Sledeći simptomi se mogu javiti kod novorođenčadi majki koje su uzimale lek Zylaxera u poslednjem trimestru trudnoće (poslednja tri meseca trudnoće): drhtavica, ukočenost i/ili slabost mišića, pospanost,

uznemirenost, poteškoće sa disanjem i poteškoće sa hranjenjem. Ako se kod Vaše bebe razvije bilo koji od ovih simptoma, treba obavestiti lekara.

Ukoliko koristite lek Zylaxera, lekar će u dogovoru sa Vama odlučiti o nastavku dojenja uzimajući u obzir dobrobit terapije za Vas ili dobrobit dojenja za bebu. Ne biste smeli da dojite dok ste na terapiji. Posavetujte se sa Vašim lekarom o najboljem načinu hranjenja Vaše bebe ukoliko uzimate ovaj lek.

Upravljanje vozilima i rukovanje mašinama

Vrtoglavica i problemi sa vidom mogu se desiti tokom terapije ovim lekom (videti odeljak 4).

Ovo treba imati u vidu u slučajevima kada je neophodna potpuna budnost, npr. tokom vožnje automobila ili upravljanja mašinama.

Lek Zylaxera sadrži laktozu

U slučaju intolerancije na pojedine šećere, obratite se Vašem lekaru pre upotrebe ovog leka.

Lek Zylaxera uzimajte uvek tačno onako kako Vam je to objasnio Vaš lekar. Ako niste sasvim sigurni, proverite sa svojim lekarom ili farmaceutom.

Uobičajena doza je 15 mg jednom dnevno. Međutim, Vaš lekar Vam može propisati višu ili nižu dozu do maksimalnih 30 mg jednom dnevno.

Deca i adolescenti

Lečenje ovim lekom se može započeti nižom dozom aripiprazola u obliku oralnog rastvora (tečni oblik leka). Doza se može postepeno povećavati do preporučene doze za adolescente od 10 mg jednom dnevno.

Međutim, Vaš lekar može propisati i manje ili veće doze do maksimalno preporučene od 30 mg na dan.

Ako Vam se čini da je efekat leka Zylaxera previše jak ili preslab, razgovarajte sa Vašim lekarom ili farmaceutom.

Probajte da pijete lek Zylaxera svakog dana u isto vreme. Nije bitno da li lek uzimate sa hranom ili bez hrane. Uvek uzmite tabletu sa vodom i progutajte je celu.

Čak iako se osećate bolje, ne smete menjati dozu niti prekidati svakodnevno uzimanje leka Zylaxera bez prethodnog savetovanja sa lekarom.

Ako ste uzeli više leka Zylaxera nego što treba

Ako shvatite da ste uzeli više leka Zylaxera nego što Vam je lekar rekao (ili ako je neko drugi uzeo neku od Vaših tableta), odmah se javite svom lekaru. Ako ne možete da dobijete svog lekara odmah idite u najbližu bolnicu i ponesite pakovanje leka sa sobom.

Pacijenti koji su uzeli previše aripiprazola, imali su sledeće simptome:

• ubrzani otkucaji srca, uznemirenost/agresivnost, problemi sa govorom,
• neuobičajeni pokreti (pogotovo lica ili jezika) i smanjen nivo svesti.

Ostali simptomi:

• akutna konfuzija, napadi (epilepsija), koma, kombinacija groznice, bržeg disanja, znojenja,
• ukočenost mišića, mamurluk ili pospanost, usporeno disanje, gušenje, visok ili nizak krvni pritisak, poremećaji srčanog ritma.

Ukoliko osetite ovakve simptome, odmah kontaktirajte Vašeg lekara ili bolnicu.

Ako ste zaboravili da uzmete lek Zylaxera

Ako propustite dozu, uzmite je kada se setite, ali ne uzimajte dve doze u jednom danu kako biste nadoknadili propuštenu dozu.

Ako naglo prestanete da uzimate lek Zylaxera

Nemojte prekinuti lečenje samo zato što se osećate bolje. Važno je da nastavite da uzimate Zylaxera tablete onoliko dugo koliko Vam je to rekao lekar.

Ako imate bilo kakva dodatna pitanja o korišćenju ovog leka, obratite se lekaru ili farmaceutu.

Kao i svi lekovi, ovaj lek može da prouzrokuje neželjena dejstva, iako ona ne moraju da se jave kod svih pacijenata koji uzimaju ovaj lek.

Česta neželjena dejstva (mogu da se jave kod najviše 1 na 10 pacijenata koji uzimaju lek):

• šećerna bolest,
• poteškoće sa spavanjem,
• anksioznost (osećaj napetosti),
• osećaj uznemirenosti i nemogućnost mirovanja, poteškoće sa mirnim sedenjem,
• akatizija (nemir, nemogućnost mirovanja),
• nekontrolisano trzanje mišića, trzajni ili savijajući pokreti, nemirne noge,
• drhtanje,
• glavobolja,
• umor,
• pospanost,
• ošamućenost,
• tresenje i zamućen vid,
• ređe ili otežano pražnjenje creva,
• problemi sa varenjem,
• mučnina,
• veća količina pljuvačke u ustima nego što je uobičajeno,
• povraćanje,
• osećaj umora.

Povremena neželjena dejstva (mogu da se jave kod najviše 1 na 100 pacijenata koji uzimaju lek):

• povišene vrednosti hormona prolaktina u krvi,
• previše šećera u krvi,
• depresija,
• promenjen ili pojačan seksualni nagon,
• nekontrolisani pokreti usta, jezika i ekstremiteta (tardivna diskinezija),
• poremećaji mišića koji uzrokuju pokrete uvijanja (distonija),
• nemirne noge,
• duple slike,
• osetljivost oka na svetlost,
• ubrzani otkucaji srca,
• pad krvnog pritiska pri ustajanju koji uzrokuje vrtoglavicu, ošamućenost ili nesvesticu,
• štucanje.

Sledeća neželjena dejstva su prijavljena nakon stavljanja aripiprazola u promet, ali njihova učestalost nije poznata:

• smanjen broj belih krvnih zrnaca,
• smanjen broj krvnih pločica,
• alergijska reakcija (npr. otok usta, jezika, lica i grla, svrab, koprivnjača),
• početak ili pogoršanje šećerne bolesti, ketoacidoza (ketoni u krvi i mokraći) ili koma,
• povišen vrednost šećera u krvi,
• nedovoljna vrednost natrijuma u krvi,gubitak apetita (anoreksija),
• gubitak telesne mase,
• povećanje telesne mase,
• misli o samoubistvu, pokušaj samoubistva ili samoubistvo,
• agresivnost,
• uznemirenost,
• nervoza,
• kombinacija povišene telesne temperature, ukočenosti mišića, ubrzanog disanja, znojenja, smanjene svesnosti i iznenadnih promena krvnog pritiska i brzine otkucaja srca, nesvestica (neuroleptički maligni sindrom),
• napadi (epileptički napadi),
• serotoninski sindrom (reakcija koja može dovesti do osećaja velike sreće, ošamućenosti, nespretnosti, nemira, osećaja pijanstva, groznice, znojenja ili ukočenih mišića),
• poremećaj govora,
• fiksacija očnih jabučica u jednom položaju,
• iznenadna neobjašnjiva smrt,
• životno-ugrožavajući nepravilni otkucaji srca,
• srčani udar,
• usporen rad srca,
• krvni ugrušci u venama, naročito nogu (simptomi uključuju otok, bol i crvenilo noge), koji mogu putovati kroz krvne sudove do pluća i prouzrokovati bol u grudima i otežano disanje (ako primetite neki od navedenih simptoma, odmah potražite medicinsku pomoć),
• visok krvni pritisak,
• nesvestica,
• slučajno udisanje hrane uz rizik od razvoja pneumonije (zapaljenje pluća),
• grč mišića oko organa za govor,
• zapaljenje pankreasa (gušterače),
• otežano gutanje,
• proliv,
• nelagodnost u stomaku,
• nelagodnost u želucu,
• slabost jetre,
• zapaljenje jetre,
• žuta prebojenost kože i beonjača,
• abnormalne vrednosti testova jetre,
• kožni osip,
• osetljivost kože na svetlost,
• ćelavost,
• pojačano znojenje,
• ozbiljna alergijska reakcija kao što je reakcija leka sa eozinofilijom i sistemskim simtomima (DRESS). DRESS se pojavljuje sa početnim simptomima koji su slični simptomima gripa kao što su osip na licu, zatim produženim osipom, visokom temperaturom, uvećanjem limfnih žlezda, povećanim vrednostima enzima jetre u analizama krvi i povećanjim brojem pojedinog tipa belih krvnih zrnaca (eosinofilija),
• abnormalna razgradnja mišića koja može dovesti do problema sa bubrezima,
• bol u mišićima,
• ukočenost,
• nemogućnost kontrole mokrenja (inkontinencija),
• poteškoće pri mokrenju,
• simptomi obustave primene leka kod novorođenčadi u slučaju izloženosti tokom trudnoće,
• produžena i/ili bolna erekcija,
• poteškoće sa kontrolisanjem bazalne telesne temperature ili pregrevanje,
• bol u grudima,
• otok šaka, gležnjeva ili stopala,
• u testovima krvi: povišena vrednostili fluktuacija (promenljive vrednosti) šećera u krvi, povišen glikolizirani hemoglobin,
• nesposobnost da se oduprete impulsu, nagonu ili iskušenju sprovođenja aktivnosti koja može naškoditi Vama ili drugima, uključujući:
• snažan impuls za preteranim kockanjem uprkos ozbiljnim posledicama po Vas ili Vašu porodicu
• izmenjeno ili povećano seksualno interesovanje ili ponašanje od značaja za Vas i druge, npr. povećan seksualni nagon
• nekontrolisana preterana kupovina
• prejedanje (unos velike količine hrane u kratkom vremenskom periodu) ili kompulsivno jedenje (unos veće količine hrane nego što je normalno i više nego što je potrebno da se zadovolji glad)
• sklonost ka lutanju.

Obavestite Vašeg lekara ukoliko iskusite neko od navedenih ponašanja; on/ona će prodiskutovati sa Vama o načinima kontrole ili smanjenja simptoma.

Kod starijih pacijenata sa demencijom bilo je više fatalnih slučajeva prijavljenih za vreme terapije aripiprazolom. Prijavljeni su slučajevi šloga ili prolaznog moždanog udara.

Dodatna neželjena dejstva kod dece i adolescenata

Adolescenti uzrasta 13 i više godina su imali neželjena dejstva koja su bila slične učestalosti i vrste, kao i odrasli pacijenti, osim što su pospanost, nekontrolisano trzanje ili tikovi, nemir i umor bili vrlo česti (mogu da se jave kod više od 1 na 10 pacijenata koji uzimaju lek) i bol u gornjem stomaku, suva usta, ubrzan rad srca, povećanje telesne mase, povećan apetit, grčevi mišića, nekontrolisani pokreti ekstremiteta i vrtoglavica, posebno pri ustajanju iz ležećeg ili sedećeg položaja su bili česti (mogu da se jave kod najviše 1 na 10 pacijenata koji uzimaju lek).

Prijavljivanje neželjenih reakcija

Ukoliko Vam se ispolji bilo koja neželjena reakcija, potrebno je da o tome obavestite lekara ili farmaceuta. Ovo uključuje i svaku moguću neželjenu reakciju koja nije navedena u ovom uputstvu. Prijavljivanjem neželjenih reakcija možete da pomognete u proceni bezbednosti ovog leka. Sumnju na neželjene reakcije možete da prijavite Agenciji za lekove i medicinska sredstva Srbije (ALIMS):

Agencija za lekove i medicinska sredstva Srbije Nacionalni centar za farmakovigilancu Vojvode Stepe 458, 11221 Beograd

Republika Srbija

website: www.alims.gov.rs

e-mail: nezeljene.reakcije@alims.gov.rs

Čuvati lek van vidokruga i domašaja dece.

Nemojte koristiti lek Zylaxera posle isteka roka upotrebe naznačenog na spoljašnjem i unutrašnjem pakovanju nakon “Važi do:”. Datum isteka roka upotrebe se odnosi na poslednji dan navedenog meseca.

Ne postoje posebni zahtevi čuvanja.

Neupotrebljivi lekovi se predaju apoteci u kojoj je istaknuto obaveštenje da se u toj apoteci prikupljaju neupotrebljivi lekovi od građana. Neupotrebljivi lekovi se ne smeju bacati u kanalizaciju ili zajedno sa komunalnim otpadom. Ove mere će pomoći u zaštiti životne sredine.

Šta sadrži lek Zylaxera

• Aktivna supstanca je aripiprazol.

Zylaxera, tableta, 5 mg: Jedna tableta leka Zylaxera sadrži 5 mg aripiprazola. Zylaxera, tableta, 10 mg: Jedna tableta leka Zylaxera sadrži 10 mg aripiprazola. Zylaxera, tableta, 15 mg: Jedna tableta leka Zylaxera sadrži 15 mg aripiprazola. Zylaxera, tableta, 30 mg: Jedna tableta leka Zylaxera sadrži 30 mg aripiprazola.

• Pomoćne supstance:

Zylaxera, tablete, 5 mg:

laktoza, monohidrat; mikrokristalna celuloza; skrob, kukuruzni; hidroksipropilceluloza; magnezijum stearat; indigo karmin aluminijum lak (E132).

Zylaxera, tablete, 10 mg:

laktoza, monohidrat; mikrokristalna celuloza; skrob, kukuruzni; hidroksipropilceluloza; magnezijum stearat; gvožđe (III) oksid, crveni (E172).

Zylaxera, tablete, 15 mg:

laktoza, monohidrat; mikrokristalna celuloza; skrob, kukuruzni; hidroksipropilceluloza; magnezijum stearat; gvožđe (III) oksid, žuti (E172).

Zylaxera, tablete, 30 mg:

laktoza, monohidrat; mikrokristalna celuloza; skrob, kukuruzni; hidroksipropilceluloza; magnezijum stearat; gvožđe (III) oksid, crveni (E172).

Kako izgleda lek Zylaxera i sadržaj pakovanja

Zylaxera, tableta, 5 mg: plave, okrugle tablete zakošenih ivica sa mogućim tamnijim i svetlijim tačkama. Zylaxera, tableta, 10 mg: svetloroze, pravougaone tablete sa mogućim tamnijim i svetlijim tačkama i utisnutom oznakom A10 na jednoj strani.

Zylaxera, tableta, 15 mg: svetložute do smeđežute, okrugle, blago bikonveksne tablete, zakošenih ivica sa mogućim tamnijim i svetlijim tačkama i utisnutom oznakom A15 na jednoj strani.

Zylaxera, tableta, 30 mg: svetloroze, okrugle, bikonveksne tablete, zakošenih ivica sa mogućim tamnijim i svetlijim tačkama i utisnutom oznakom A30 na jednoj strani.

Unutrašnje pakovanje: Blister (OPA/Al/PVC//Al) sa 10 tableta.

Spoljnje pakovanje: Složiva kartonska kutija sa 3 blistera (ukupno 30 tableta) od po 10 tableta i Uputstvom za lek.

Nosilac dozvole i proizvođač

Nosilac dozvole:

KRKA-FARMA D.O.O. BEOGRAD, Jurija Gagarina 26/V/II, Beograd

Proizvođač:

KRKA, D.D., NOVO MESTO, Šmarješka cesta 6, Novo mesto, Slovenija TAD PHARMA GMBH, Heinz-Lohmann-Straβe 5, Cuxhaven, Nemačka

Napomena:

Štampano Uputstvo za lek u konkretnom pakovanju leka mora jasno da označi onog proizvođača koji je odgovoran za puštanje u promet upravo te serije leka o kojoj se radi, tj. da navede samo tog proizvođača, a ostale da izostavi.

Ovo uputstvo je poslednji put odobreno

April, 2022.

Režim izdavanja leka:

Lek se izdaje uz lekarski recept.

Broj i datum dozvole:

Zylaxera, tablete, 30x(5mg): 515-01-01650-21-001 od 18.04.2022.

Zylaxera, tablete, 30x(10mg): 515-01-01651-21-001 od 18.04.2022.

Zylaxera, tablete, 30x(15mg): 515-01-01652-21-001 od 18.04.2022.

Zylaxera, tablete, 30x(30mg): 515-01-01653-21-001 od 18.04.2022.