Actawell® XR 150mg tableta sa produženim oslobađanjem

Lek Actawell XR je indikovan za:

• terapiju shizofrenije
• terapiju bipolarnog poremećaja:
• za terapiju umerenih do teških maničnih epizoda kod bipolarng poremećaja.
• za terapiju velikih depresivnih epizoda kod bipolarnog poremećaja.
• za prevenciju recidiva maničnih ili depresivnih epizoda kod pacijenata sa bipolarnim poremećajem koji su prethodno odgovorili na terapiju kvetiapinom.
• dodatnu terapiju velikih depresivnih epizoda kod pacijenata sa velikim depresivnim poremećajem (Major Depressive Disorder, MDD) koji su imali suboptimalni odgovor na monoterapiju antidepresivima (videti odeljak 5.1). Pre početka terapije, kliničari moraju uzeti u obzir bezbednosni profil leka kvetiapin (videti odeljak 4.4)

Za svaku indikaciju postoji različit raspored doziranja. Stoga se mora osigurati da pacijenti dobiju jasnu informaciju o adekvatnom doziranju za njihovo stanje.

Lek Actawell XR treba uzimati jednom dnevno, bez hrane. Tablete se moraju progutati cele, ne smeju se lomiti, žvakati ili drobiti.

Odrasli

Za terapiju shizofrenije i umerenih do teških maničnih epizoda kod bipolarnog poremećaja

Lek Actawell XR treba uzimati najmanje jedan sat pre obroka. Dnevna doza na početku terapije iznosi 300 mg prvoga dana i 600 mg drugoga dana. Preporučena dnevna doza je 600 mg, međutim ukoliko je to

klinički opravdano može se povećati do 800 mg/dan. Dozu treba prilagoditi u okviru raspona efikasne doze od 400 do 800 mg/dan, u zavisnosti od kliničkog odgovora i podnošljivosti kod svakog pojedinačnog pacijenata. U terapiji održavanja kod shizofrenije nije potrebno prilagođavanje doze.

Za terapiju velikih depresivnih epizoda kod bipolarnog poremećaja

Lek Actawell XR treba uzimati pre spavanja. Ukupna dnevna doza za prva četiri dana terapije iznosi: 50 mg (prvoga dana), 100 mg (drugog dana), 200 mg (trećeg dana) i 300 mg (četvrtog dana). Preporučena dnevna doza je 300 mg. U kliničkim studijama nije zabeležena dodatna korist u grupi koja je primala dozu od

600 mg u odnosu na grupu koja je primala dozu od 300 mg (videti odeljak 5.1). Pojedini pacijenti mogu imati koristi od primene doze od 600 mg. Primenu doze veće od 300 mg mora započeti lekar sa iskustvom u lečenju bipolarnog poremećaja. Klinička ispitivanja su ukazala da se kod pojedinih pacijenata, ukoliko postoji zabrinutost vezana za podnošljivosti leka, može razmotriti smanjenje doze na minimum od 200 mg.

Za prevenciju recidiva epizoda bolesti kod bipolarnog poremećaja

Za prevenciju recidiva maničnih, mešovitih ili depresivnih epizoda kod bipolarnog poremećaja, kod pacijenata koji su odgovorili na lek Actawell XR tokom akutne terapije bipolarnog poremećaja, potrebno je nastaviti terapiju podjednakom dozom kvetiapina pre spavanja. Doza leka Actawell XR se može prilagoditi u rasponu od 300 mg do 800 mg/dan, u zavisnosti od kliničkog odgovora i podnošljivosti kod svakog pojedinačnog pacijenata. Važno je koristiti najnižu efikasnu dozu leka u terapiji održavanja.

Za dodatno lečenje velikih depresivnih epizoda kod velikog depresivnog poremećaju (MDD)

Lek Actawell XR treba uzimati pre spavanja. Dnevna doza na početku terapije je 50 mg prvog i drugog dana i 150 mg trećeg i četvrtog dana. Antidepresivno dejstvo je zabeleženo pri dozama od 150 i 300 mg/dan u kratkotrajnim kliničkim studijama kada je lek primenjivan kao dodatna terapija (sa amitriptilinom, bupropionom, citalopramom, duloksetinom, escitalopramom, fluoksetinom, paroksetinom, sertralinom i venlafaksinom - videti odeljak 5.1) i pri 50 mg/dan u kratkotrajnim kliničkim studijama kao monoterapija.

Postoji povećan rizik od neželjenih događaja pri većim dozama. Zato kliničari treba da osiguraju da se u terapiji koristi najmanja efikasna doza, počevši od 50 mg/dan. Potreba za povećanjem doze sa 150 na 300 mg/dan treba da se zasniva na proceni svakog pojedinačnog pacijenta.

Prelazak sa kvetiapin tableta sa trenutnim oslobađanjem

Radi praktičnijeg doziranja, pacijenti koji se trenutno leče podeljenim dozama kvetiapin tableta sa trenutnim oslobađanjem aktivne supstance (engl. immediate-release) mogu se prebaciti na Actawell XR, primenjen u ekvivalentnoj ukupnoj dnevnoj dozi. Može biti potrebno individualno podešavanje doze.

Stariji pacijenti

Kao i pri primeni drugih antipsihotika i antidepresiva, starijim pacijentima kvetiapin treba davati oprezno, posebno u početnom periodu uvođenja leka u terapiju. Titriranje doze kvetiapina će možda morati da bude sporije, a dnevna terapijska doza manja od one koja se primenjuje kod mlađih pacijenata. Srednja vrednost klirensa kvetiapina iz plazme kod starijih pacijenata smanjena je za 30-50% u poređenju sa mlađim pacijentima. Kod starijih pacijenata terapiju treba započeti dozom od 50 mg/dan. Doza se može povećavati za po 50 mg/dan do postizanja efikasne doze, u zavisnosti od kliničkog odgovora i podnošljivosti kod svakog pojedinačnog pacijenta.

Kod starijih pacijenata sa velikim depresivnim epizodama kod velikog depresivnog poremećaja, doziranje je potrebno započeti sa 50 mg/dan prvog, drugog i trećeg dana, povećavajući dozu na 100 mg/dan četvrtog dana i na 150 mg/dan osmog dana. Treba koristiti najmanju efikasnu dozu, počevši od 50 mg/dan. Na osnovu individualne procene pacijenata, ukoliko je potrebno povećanje doze na 300 mg/dan, ona se ne sme povećati pre 22. dana terapije.

Efikasnost i bezbednost nije procenjivana kod pacijenata starijih od 65 godina koji pate od depresivnih epizoda u okviru bipolarnog poremećaja.

Pedijatrijska populacija

Ne preporučuje se primena kvetiapina kod dece i adolescenata mlađih od 18 godina, zbog nedostatka podataka koji bi podržali primenu u ovoj uzrasnoj grupi. Podaci dobijeni iz placebom kontrolisanih kliničkih studija su prikazani u odeljcima 4.4, 4.8, 5.1 i 5.2.

Oštećenje funkcije bubrega

Kod pacijenata sa oštećenom funkcijom bubrega nije potrebno prilagođavanje doze.

Oštećenje funkcije jetre

Kvetiapin se u velikoj meri metaboliše u jetri. Zbog toga kvetiapin treba sa oprezom koristiti kod pacijenata za koje se zna da imaju oštećenje funkcije jetre, posebno tokom uvođenja leka u terapiju. Kod pacijenata sa oštećenom funkcijom jetre terapiju treba započeti dozom od 50 mg/dan. Doza se zatim može povećavati za po 50 mg/dan do postizanja efikasne doze, u zavisnosti od kliničkog odgovora i podnošljivosti kod svakog pacijenta pojedinačno.

Preosetljivost na aktivnu supstancu ili na bilo koju od pomoćnih supstanci navedenih u odeljku 6.1..

Kontraindikovana je istovremena primena sa inhibitorima citohroma P450 3A4, kao što su inhibitori HIV- proteaze, azolni antimikotici, eritromicin, klaritromicin i nefazodon (videti odeljak 4.5).

Budući da Actawell XR ima nekoliko indikacija, bezbednosni profil leka treba razmotriti uzimajući u obzir dijagnozu kod svakog pojedinačnog pacijenta i dozu koja se primenjuje.

Dugoročna efikasnost i bezbednost primene kao dodatne terapije kod pacijenata sa velikim depresivnim poremećajem (MDD) nije procenjivana, ali je procenjivana dugoročna efikasnost i bezbednost primene kao monoterapije kod odraslih pacijenata (videti odeljak 5.1).

Pedijatrijska populacija

Ne preporučuje se primena kvetiapina kod dece i adolescenata mlađih od 18 godina zbog nedostatka podataka za tu uzrasnu grupu. Kliničke studije sa kvetiapinom su pokazale da su se osim poznatih neželjenih efekata kvetiapina koji se javljaju kod odraslih (videti odeljak 4.8), kod dece i adolescenata određeni

neželjeni događaji javljali češće nego kod odraslih (povećan apetit, povećanje koncentracije serumskog prolaktina, povraćanje, rinitis i sinkopa) ili mogu imati drugačije implikacije kod dece i adolescenata (ekstrapiramidalni simptomi i razdražljivost), a zabeležen je i jedan neželjeni događaj koji prethodno nije uočen u studijama kod odraslih (povećanje krvnog pritiska). Zabeležene su i promene u vrednostima rezultata testova funkcije štitaste žlezde kod dece i adolescenata.

Takođe, bezbednost dugotrajne terapije kvetiapinom i njegov uticaj na rast i razvoj nisu ispitivani duže od 26 nedelja. Dugoročni efekat na kognitivni i bihevioralni razvoj nije poznat.

U placebom kontrolisanim kliničkim studijama, u koje su bila uključena deca i adolescenti, kvetiapin je bio povezan sa povećanom incidencom ekstrapiramidalnih simptoma u poređenju sa placebom kod pacijenata lečenih od shizofrenije, bipolarne manije i bipolarne depresije (videti odeljak 4.8).

Suicid/suicidalne misli ili kliničko pogoršanje

Depresija je udružena sa povećanim rizikom od pojave suicidalnih misli, samopovređivanja i suicida (događaja povezanih sa suicidom). Ovaj rizik je prisutan sve dok se ne postigne značajna remisija. S obzirom na to da se poboljšanje ne mora javiti tokom prvih nekoliko nedelja terapije ili duže, pacijente treba pažljivo pratiti sve dok ne dođe do takvog poboljšanja. Generalno, kliničko iskustvo je pokazalo da se rizik od suicida može povećati u ranim fazama oporavka.

Osim toga, lekari treba da uzmu u obzir i potencijalni rizik od događaja povezanih sa suicidom nakon naglog prekida terapije kvetiapinom, zbog poznatih faktora rizika bolesti od koje se leči.

Druga psihijatrijska stanja za koja se propisuje kvetiapin mogu takođe biti udružena sa povećanim rizikom od događaja povezanih sa suicidom. Osim toga, ova stanja mogu biti komorbiditeti prisutni uz velike depresivne epizode. Pri lečenju pacijenata sa drugim psihijatrijskim poremećajima treba preduzeti iste mere predostrožnosti kao i kod lečenja pacijenata sa velikim depresivnim epizodama.

Poznato je da su pacijenti sa ranijim događajima povezanim sa suicidom u anamnezi ili oni koji pre početka terapije pokazuju značajni stepen suicidalnih ideja, izloženi većem riziku od suicidalnih misli ili pokušaja suicida pa ih treba pažljivo pratiti tokom terapije. Meta-analiza placebom kontrolisanih kliničkih studija antidepresiva kod odraslih pacijenata sa psihijatrijskim poremećajima je pokazala povećani rizik od suicidalnog ponašanja pri uzimanju antidepresiva u poređenju sa placebom kod pacijenata mlađih od 25 godina.

Pacijente, posebno one izložene visokom riziku, treba pažljivo pratiti tokom terapije lekovima, posebno u ranoj fazi terapije i posle promena doze. Pacijente (i njihove staratelje) treba upozoriti da je potrebno pratiti bilo kakvo kliničko pogoršanje, suicidalno ponašanje ili misli i neobične promene ponašanja i da treba odmah da potraže savet lekara ukoliko su ovi simptomi prisutni.

U kratkotrajnim placebom kontrolisanim kliničkim studijama kod pacijenata sa velikim depresivnim epizodama kod bipolarnog poremećaja primećen je povećan rizik od događaja povezanih sa suicidom kod mlađih odraslih pacijenata (mlađi od 25 godina) koji su lečeni kvetiapinom u poređenju sa pacijentima koji su primali placebo (3,0% u odnosu na 0%). U kliničkim studijama pacijenata sa velikim depresivnim poremećajem (MDD) incidenca događaja povezanih sa suicidom kod mladih, odraslih pacijenata (mlađih od 25 godina) bila je 2,1% (3/144) za kvetiapin i 1,3% (1/75) za placebo.

Rizik od metaboličkih poremećaja

S obzirom na rizik od pogoršanja metaboličkog profila koji je zabeležen u kliničkim studijama, koji uključuje promene telesne mase, glukoze u krvi (videti odeljak o hiperglikemiji) i lipidnog statusa, potrebno je proceniti metaboličke parametre pacijenata pri započinjanju terapije, a promene tih parametara redovno kontrolisati tokom terapije. Pogoršanje navedenih parametara treba tretirati na klinički adekvatan način (videti odeljak 4.8).

Ekstrapiramidalni simptomi

U placebom kontrolisanim kliničkim studijama sa odraslim pacijentima, kvetiapin je bio povezan sa povećanom incidencom ekstrapiramidalnih simptoma (EPS) u poređenju sa placebom kod pacijenata lečenih od velikih depresivnih epizoda kod bipolarnog poremećaja i kod velikog depresivnog poremećaja (videti odeljak 4.8 i 5.1).

Upotreba kvetiapina je udružena sa razvojem akatizije, koju karakteriše nemir uz subjektivni osjećaj nelagodnosti ili uznemirenosti i potrebe za kretanjem, što je često praćeno nemogućnošću mirnog sedenja ili stajanja. Ovo će se najverovatnije javiti tokom prvih nekoliko nedelja terapije. Kod pacijenata kod kojih se pojave ovi simptomi povećanje doze može biti štetno.

Tardivna diskinezija

Ukoliko se pojave znaci i simptomi tardivne diskinezije, treba razmotriti smanjenje doze ili prekid uzimanja kvetiapina. Simptomi tardivne diskinezije mogu se pogoršati ili čak pojaviti nakon prestanka terapije (videti odeljak 4.8).

Somnolencija i vrtoglavica

Lečenje kvetiapinom je udruženo sa somnolencijom i povezanim simptomima, kao što je sedacija (videti odeljak 4.8). U kliničkim studijama u kojima je kvetiapin primenjivan u terapiji pacijenata koji boluju od bipolarne depresije i velikog depresivnog poremećaja, ovi simptomi su se obično javljali tokom prva tri dana terapije i pretežno su bili blagog do umerenog intenziteta. Pacijentima kod kojih se javi somnolencija jačeg intenziteta mogu biti potrebne češće kontrole tokom minimalno 2 nedelje od javljanja somnolencije ili dok se simptomi ne poboljšaju. Kod takvih pacijenata će možda biti potrebno da se razmotri prekid terapije.

Ortostatska hipotenzija

Terapija kvetiapinom može dovesti do pojave ortostatske hipotenzije i posledično vrtoglavice (videti odeljak 4.8) koja se, kao i somnolencija, obično javlja tokom početnog perioda titracije doze. Ovo može dovesti do češćih slučajnih povreda (padova), posebno kod starije populacije. Zbog toga pacijentima treba savetovati da budu oprezni sve dok se ne upoznaju sa mogućim dejstvima leka.

Kvetiapin se mora davati oprezno pacijentima za koje se zna da imaju kardiovaskularne bolesti, cerebrovaskularne bolesti ili ostala stanja koja predstavljaju predispoziciju za razvoj hipotenzije. Ako dođe do ortostatske hipotenzije, potrebno je razmotriti smanjenje doze ili postepenije titriranje doze, posebno kod pacijenata kod kojih već postoje kardiovaskularne bolesti.

Sindrom apneje u snu

Sindrom apneje u snu prijavljen je kod pacijenata koji uzimaju kvetiapin. Kod pacijenata koji istovremeno primaju depresore centralnog nervnog sistema i koji su ranije imali ili kod kojih postoji rizik od javljanja apneje u snu, poput osoba sa prekomernom telesnom masom/gojaznih osoba ili muškaraca, kvetiapin treba upotrebljavati oprezno.

Konvulzije

U kontrolisanim kliničkim studijama nije uočena razlika u učestalosti konvulzija kod pacijenata koji su uzimali kvetiapin i kod onih koji su primali placebo. Nema raspoloživih podataka o učestalosti javljanja konvulzija kod pacijenata sa konvulzijama u anamnezi. Kao i kod drugih antipsihotika, potreban je oprez u lečenju pacijenata kod kojih su se ranije javljale konvulzije (videti odeljak 4.8).

Neuroleptični maligni sindrom

Neuroleptični maligni sindrom se može javiti kao posledica terapije antipsihoticima, uključujući i kvetiapin (videti odeljak 4.8). Klinički znaci uključuju hipertermiju, promenjen mentalni status, ukočenost mišića, nestabilnost autonomnog sistema i povećanu vrednost kreatin fosfokinaze. U takvim slučajevima terapiju kvetiapinom treba prekinuti i odmah primeniti odgovarajuće terapijske mere.

Teška neutropenija i agranulocitoza

U kliničkim studijama kvetiapina prijavljena je teška neutropenija (broj neutrofila <0,5 x 109/L). U većini slučajeva se teška neutropenija javljala u toku nekoliko meseci od početka terapije kvetiapinom. Nije bilo

vidljive povezanosti sa primenjenom dozom kvetiapina. Tokom postmarketinške primene, neki slučajevi su bili fatalni. Mogući faktori rizika za pojavu neutropenije su postojeći manji broj belih krvnih ćelija (leukocita), kao i neutropenija izazvana lekovima u anamnezi pacijenata. Ipak, bilo je slučajeva pojave neutropenije kod pacijenata bez prethodno postojećih faktora rizika. Primena kvetiapina se mora prekinuti kod pacijenata kod kojih je broj neutrofila <1,0 x 109/L. Pacijente treba pratiti kako bi se uočili znaci i simptomi infekcije i kontrolisati broj neutrofila (dok se ne dostigne broj od 1,5 x 109/L) (videti odeljak 5.1).

Na neutropeniju treba posumnjati kod pacijenata koji imaju infekciju ili povišenu temperaturu, posebno bez očiglednih predisponirajućih faktora i treba je lečiti na klinički adekvatan način.

Pacijentima treba savetovati da odmah prijave pojavu znakova/simptoma koji odgovaraju agranulocitozi ili infekciji (npr. povišenu telesnu temperaturu, slabost, letargiju ili bol u grlu) u bilo kom momentu tokom terapije kvetiapinom. Kod tih pacijenata treba odmah proveriti broj belih krvnih ćelija i apsolutan broj neutrofila, posebno ako ne postoje predisponirajući faktori.

Antiholinergička (muskarinska) dejstva

Norkvetiapin, aktivni metabolit kvetiapina, ima umeren do jak afinitet za nekoliko podtipova muskarinskih receptora. To doprinosi razvoju neželjenih reakcija na lek koje su posledica antiholinergičkih dejstava kada se kvetiapin uzima u preporučenim dozama, kada se uzima istovremeno sa drugim lekovima koji imaju antiholinergička dejstva i u slučaju predoziranja. Kvetiapin treba primenjivati oprezno kod pacijenata koji istovremeno uzimaju lekove sa antiholinergičkim (muskarinskim) dejstvima. Kvetiapin treba primenjivati oprezno kod pacijenata sa postojećom dijagnozom ili prethodnom istorijom retencije urina, klinički značajnom hipertrofijom prostate, opstrukcijom creva ili povezanim stanjima, povećanim intraokularnim pritiskom ili glaukomom zatvorenog ugla (videti odeljke 4.5, 4.8, 5.1 i 4.9).

Interakcije

Videti i odeljak 4.5.

Istovremena primena kvetiapina sa snažnim induktorima enzima jetre, kao što su karbamazepin ili fenitoin, znatno smanjuje koncentraciju kvetiapina u plazmi, što može uticati na efikasnost terapije kvetiapinom. Kod pacijenata koji se već leče induktorima enzima jetre, terapija kvetiapinom se može započeti samo ukoliko lekar smatra da koristi kvetiapina nadmašuju rizike vezane za prekid terapije induktorom enzima jetre.

Važno je da se bilo kakva promena u doziranju induktora sprovodi postepeno i ako je neophodno, da se zameni drugim lekom koji ne indukuje enzime jetre (npr. natrijum valproat).

Telesna masa

Povećanje telesne mase je prijavljeno kod pacijenata lečenih kvetiapinom i mora se pratiti i regulisati primenom odgovarajućih kliničkih mera, prema preporukama vodiča za primenu antipsihotika (videti odeljke 4.8 i 5.1).

Hiperglikemija

Hiperglikemija i/ili razvoj ili egzacerbacija dijabetesa, povremeno udružena sa ketoacidozom ili komom, uključujući i neke smrtne slučajeve, prijavljivani su retko tokom terapije kvetiapinom (videti odeljak 4.8). U nekim slučajevima je prijavljeno prethodno povećanje telesne mase, što može biti predisponirajući faktor.

Preporučuje se odgovarajuće kliničko praćenje u skladu sa vodičem za primenu antipsihotika. Pacijente lečene bilo kojim antipsihotikom, uključujući kvetiapin treba pratiti kako bi se uočili znakovi i simptomi hiperglikemije (kao što su polidipsija, poliurija, polifagija i slabost) a pacijente sa dijabetesom ili one sa faktorima rizika za dijabetes treba redovno pratiti i kontrolisati koncentraciju glukoze. Telesna masa se mora redovno kontrolisati.

Lipidi

U kliničkim studijama sa kvetiapinom zabeleženo je povećanje nivoa triglicerida, LDL-a i ukupnog holesterola kao i smanjenje nivoa HDL holesterola (videti odeljak 4.8). Poremećaje lipidnog statusa treba lečiti u skladu sa kliničkom praksom.

Produženje QT intervala

U kliničkim studijama kao i kod primene u skladu sa Sažetkom karakteristika leka, lečenje kvetiapinom nije bilo dovedeno u vezu sa perzistentnim produženjem apsolutnog QT intervala. Tokom postmarketinškog perioda uočeno je produženje QT intervala tokom primene kvetiapina u terapijskim dozama (videti odeljak 4.8) i prilikom predoziranja (videti odeljak 4.9). Kao i pri primeni drugih antipsihotika, treba biti oprezan pri propisivanju kvetiapina kod pacijenata sa kardiovaskularnim bolestima ili pacijentata u čijoj porodičnoj istoriji postoji podatak o produženju QT intervala. Takođe treba biti oprezan pri propisivanju kvetiapina sa lekovima za koje se zna da produžavaju QT interval kao i pri istovremenoj primeni neuroleptika, posebno kod starijih pacijenata, kod pacijenata sa kongenitalnim sindromom produženog QT intervala, kongestivnom srčanom insuficijencijom, hipertrofijom srca, hipokalemijom ili hipomagnezemijom (videti odeljak 4.5).

Kardiomiopatija i miokarditis

U kliničkim studijama i tokom postmarketinškog perioda prijavljeni su kardiomiopatija i miokarditis; međutim, nije utvrđena njihova uzročna povezanost sa kvetiapinom. Kod pacijenata kod kojih se sumnja na kardiomiopatiju ili miokarditis treba ponovno proceniti terapiju kvetiapinom.

Simptomi obustave leka

Akutni simptomi obustave leka, opisani nakon naglog prekida uzimanja kvetiapina su: nesanica, mučnina, glavobolja, dijareja, povraćanje, vrtoglavica i razdražljivost. Zbog toga se savetuje postepeno prekidanje primene leka tokom perioda najmanje jedne do dve nedelje (videti odeljak 4.8).

Stariji pacijenti sa psihozom povezanom sa demencijom

Kvetiapin nije odobren za lečenje psihoze povezane sa demencijom.

Približno trostruko povećanje rizika od nastanka cerebrovaskularnih neželjenih događaja zabeleženo je u placebom kontrolisanim, randomizovanim studijama kod populacije sa demencijom na terapiji nekim atipičnim antipsihoticima. Mehanizam ovog povećanog rizika nije poznat. Povećanje rizika se ne može isključiti ni za druge antipsihotike ili druge populacije pacijenata. Kvetiapin se mora oprezno primenjivati kod pacijenata sa faktorima rizika za razvoj moždanog udara.

U meta-analizi atipičnih antipsihotika, zabeležen je povećan rizik od smrti kod starijih pacijenata obolelih od psihoze povezane sa demencijom u poređenju sa kontrolnom grupom koja je uzimala placebo. Međutim, u dve placebom kontrolisane studije kvetiapina u trajanju od 10 nedelja kod iste populacije pacijenata (n=710; prosečna starost: 83 godine, raspon: 56-99 godina), učestalost smrtnih ishoda u grupi pacijenata koji su uzimali kvetiapin iznosila je 5,5% u poređenju sa 3,2% u grupi koja je primala placebo. Pacijenti iz ovih studija su umrli iz različitih uzroka koji su bili u skladu očekivanjima za tu populaciju. Na osnovu ovih podataka se ne može ustanoviti uzročni odnos između terapije kvetiapinom i smrti kod starijih pacijenata sa demencijom.

Disfagija

Disfagija (videti odeljak 4.8) je zabeležena tokom terapije kvetiapinom. Kvetiapin treba oprezno primenjivati kod pacijenata kod kojih postoji rizik za razvoj aspiracione pneumonije.

Konstipacija i intestinalna opstrukcija

Konstipacija predstavlja faktor rizika za intestinalnu opstrukciju. Konstipacija i intestinalna opstrukcija prijavljene su kod primene kvetiapina (videti odeljak 4.8). Ovo uključuje i fatalne slučajeve kod pacijenata koji su pod većim rizikom od intestinalne opstrukcije, uključujući one koji istovremeno primaju više lekova koji smanjuju intestinalni motilitet i/ili nisu prijavili simptome konstipacije. Pacijente sa intestinalnom opstrukcijom/ileusom treba zbrinjavati pažljivim praćenjem i hitnim lečenjem.

Venska tromboembolija (VTE)

Tokom primene antipsihotika zabeleženi su slučajevi venske tromboembolije (VTE). Kod pacijenata koji se leče antipsihoticima često su prisutni stečeni faktori rizika za nastanak VTE. Zbog toga treba identifikovati sve moguće faktore rizika za nastanak VTE pre i tokom terapije kvetiapinom i preduzeti preventivne mere.

Pankreatitis

Pankreatitis je prijavljen i u kliničkim studijama i tokom postmarketinškog perioda. U izveštajima tokom postmarketinškog perioda, iako nisu svi slučajevi bili povezani sa faktorima rizika, mnogi pacijenti su imali faktore za koje se zna da su povezani sa pankreatitisom, kao što su povišeni nivoi triglicerida (videti odeljak 4.4), kamen u žuči i konzumiranje alkohola.

Dodatne informacije

Ograničeni su podaci o primeni kvetiapina u kombinaciji sa divalproeksom ili litijumom u akutnoj terapiji umerenih do teških maničnih epizoda. Ipak, kombinovana primena se dobro podnosila (videti odeljke 4.8 i 5.1). Podaci su pokazali aditivno dejstvo u trećoj nedelji terapije.

Pogrešna upotreba i zloupotreba leka

Prijavljeni su slučajevi pogrešne upotrebe i zloupotrebe leka. Potreban je oprez kod propisivanja kvetiapina pacijentima sa istorijom zloupotrebe alkohola ili lekova.

S obzirom na to da kvetiapin primarno deluje na centralni nervni sistem, on se mora koristiti uz oprez u kombinaciji sa drugim lekovima koji deluju na centralni nervni sistem kao i sa alkoholom.

Potreban je oprez kod lečenja pacijenata koji uzimaju druge lekove koji imaju antiholinergičke (muskarinske) efekte (videti odeljak 4.4).

Citohrom P450 (CYP) 3A4 je enzim koji je primarno odgovoran za metabolisanje kvetiapina posredovano citohromom P450. U studiji ispitivanja interakcija sprovedenoj na grupi zdravih dobrovoljaca, istovremena primena kvetiapina (u dozi od 25 mg) sa ketokonazolom, inhibitorom CYP3A4, uzrokovala je 5-8 puta povećanje površine ispod krive (PIK) za kvetiapin. Na osnovu toga, kontraindikovana je istovremena upotreba kvetiapina sa CYP3A4 inhibitorima. Takođe se ne preporučuje konzumiranje soka od grejpfruta tokom terapije kvetiapinom.

U studiji sa primenom višestrukih doza kod pacijenata, sprovedenoj sa ciljem da se proceni farmakokinetika kvetiapina koji se daje pre i tokom terapije karbamazepinom (poznatim induktorom enzima jetre), istovremena primena karbamazepina značajno je povećala klirens kvetiapina. Ovo povećanje klirensa smanjilo je sistemsku izloženost kvetiapinu (merenu na osnovu PIK) na prosečno 13% izloženosti tokom primene samog kvetiapina, premda je kod nekih pacijenata ovo dejstvo bio još izraženije. Kao posledica te interakcije, može doći do smanjenja koncentracije kvetiapina u plazmi, što može uticati na efikasnost terapije kvetiapinom. Istovremena primena kvetiapina i fenitoina (drugog induktora mikrozomalnih enzima jetre) dovela je do značajnog povećanja klirensa kvetiapina, za približno 450%. Kod pacijenata koji su na terapiji induktorima enzima jetre, terapija kvetiapinom se može započeti samo ukoliko lekar proceni da korist od primene kvetiapina nadmašuje rizike od prekida terapije induktorom enzima jetre. Važno je da se svaka promena u doziranju induktora enzima jetre sprovodi postepeno, i ako je neophodno, treba ga zameniti lekom koji ne indukuje enzime jetre (npr. natrijum-valproat) (videti odeljak 4.4).

Farmakokinetika kvetiapina nije se značajnije promenila kada je primenjivan istovremeno sa antidepresivom imipraminom (poznati inhibitor CYP2D6) ili fluoksetinom (poznati inhibitor CYP3A4 i CYP2D6).

Farmakokinetika kvetiapina nije se značajnije promenila kada je primenjivan istovremeno sa antipsihoticima risperidonom ili haloperidolom. Istovremena upotreba kvetiapina i tioridazina povećala je, međutim, klirens kvetiapina za približno 70%.

Farmakokinetika kvetiapina nije se promenila nakon istovremene primene sa cimetidinom. Farmakokinetika litijuma nije se promenila kada je primenjivan istovremeno sa kvetiapinom.

U šestonedeljnoj, randomizovanoj studiji primene kvetiapin, tablete sa produženim oslobađanjem u kombinaciji sa litijumom u poređenju sa kombinacijom kvetiapin, tablete sa produženim oslobađanjem plus placebo, kod odraslih pacijenata sa akutnom manijom, zabeležena je veća incidenca ekstrapiramidalnih

neželjenih događaja (posebno tremora), somnolencije i povećanja telesne mase u grupi koja je dobijala litijum u odnosu na grupu koja je dobijala placebo (videti odeljak 5.1).

Farmakokinetika natrijum-valproata i kvetiapina nije se promenila u klinički značajnom obimu kada su istovremeno primenjivani. Retrospektivna studija kod dece i adolescenata koji su primali valproat, kvetiapin ili oba leka, pokazala je veću incidencu leukopenije i neutropenije u grupi koja je primala kombinaciju tih lekova u odnosu na grupe koje su dobijale samo jedan lek.

Nisu sprovedene zvanične studije interakcije sa često korišćenim kardiovaskularnim lekovima.

Potreban je oprez kada se kvetiapin primenjuje istovremeno sa lekovima za koje je poznato da izazivaju disbalans elektrolita ili produženje QT intervala.

Prijavljeni su slučajevi lažno pozitivnih rezultata enzimskih imunotestova na metadon i tricikličke antidepresive kod pacijenata koji su uzimali kvetiapin. Preporučuje se potvrda nepouzdanih rezultata imunotestovima, odgovarajućom hromatografskom medotom.

Trudnoća

Prvi trimestar

Ograničeni broj objavljenih podataka o izloženosti tokom trudnoće (tj. između 300 i 1000 ishoda trudnoće), uključujući pojedinačne izveštaje i neke opservacione studije, ne ukazuju na povećan rizik od malformacija izazvanih terapijom. Međutim, na osnovu svih dostupnih podataka ne može se doneti konačan zaključak.

Studije na životinjama ukazale su na reproduktivnu toksičnost (videti odeljak 5.3). Prema tome kvetiapin treba koristiti tokom trudnoće samo ako korist od terapije opravdava mogući rizik.

Treći trimestar

Kod novorođenčadi koja su tokom trećeg trimestra trudnoće bila izložena antipsihoticima (uključujući i kvetiapin) postoji rizik od neželjenih reakcija, uključujući ekstrapiramidalne i/ili simptome obustave leka čija težina i trajanje mogu varirati posle porođaja. Prijavljeni su agitacija, hipertonija, hipotonija, tremor, somnolencija, respiratorni distres ili poremećaj hranjenja. Shodno tome, novorođenčad treba pažljivo pratiti.

Dojenje

Na osnovu veoma ograničenih podataka iz objavljenih izveštaja o izlučivanju kvetiapina u majčino mleko, čini se da je izlučivanje kvetiapina nakon primene terapijskih doza neujednačeno. Zbog nedostatka čvrstih podataka, odluku o tome da li će se prekinuti dojenje ili terapija kvetiapinom treba doneti uzimajući u obzir koristi od dojenja za dete i koristi od terapije za ženu.

Plodnost

Uticaj kvetiapina na plodnost kod ljudi nije procenjivan. Kod pacova su uočeni efekti povezani sa povećanim koncentracijama prolaktina, mada oni nemaju direktan značaj za ljude (videti odeljak 5.3).

S obzirom na to da je primarno dejstvo kvetiapina na centralni nervni sistem, kvetiapin može da utiče na aktivnosti koje zahtevaju mentalnu budnost. Prema tome, pacijentima se ne savetuje upravljanje vozilima ili rukovanje mašinama, pre nego što se ustanovi individualna osetljivost na lek.

Najčešće zabeležene neželjene reakcije na lek koje izaziva kvetiapin (≥10%) su: somnolencija, vrtoglavica, glavobolja, suva usta, simptomi obustave (prekid primene leka), povećanje nivoa triglicerida u serumu, povećanje nivoa ukupnog holesterola (pretežno LDL holesterola), smanjenje nivoa HDL holesterola, povećanje telesne mase, smanjenje vrednosti hemoglobina i ekstrapiramidalni simptomi.

Zabeležene su teške kožne reakcije (engl. severe cutaneous adverse reactions, SCARs), uključujući Stevens_Johnson-ov sindrom, toksičnu epidermalnu nekrolizu (TEN), osip izazvan lekom sa eozinofilijom i sistemskim simptomima (engl. drug reaction with eosinophilia and systemic symptoms, DRESS), tokom terapije kvetiapinom.

Učestalost pojave neželjenih reakcija koja su povezana sa terapijom kvetiapinom, prikazana je u sledećoj tabeli (Tabela 1) u formatu koji je preporučila radna grupa Council for International Organizations of Medical Sciences (CIOMS III Working Group) godine 1995.

Tabela 1 Neželjena dejstva povezana sa terapijom kvetiapinom

Prema učestalost neželjena dejstva su klasifikovana na sledeći način: veoma često (>1/10), često (≥1/100 do

<1/10), povremeno (≥1/1 000 do <1/100 ), retko (≥1/10000 do < 1/1000), veoma retko (<1/ 10000) i nepoznato (ne može se proceniti na osnovu dostupnih podataka).

• Videti odeljak 4.4.
• Do pojave somnolencije obično dolazi tokom prve dve nedelje uzimanja leka i ona generalno prolazi tokom dalje primene kvetiapina.
• Asimptomatske povećane vrednosti (promena sa normalnih na >3x ULN u bilo kom momentu) serumskih transaminaza (ALT, AST) ili gama-GT zabeležene su kod nekih pacijenata koji su uzimali kvetiapin. Ta povećanja su obično reverzibilna tokom dalje terapije kvetiapinom.
• Kao što je slučaj i sa drugim antipsihoticima koji blokiraju aktivnost alfa 1 adrenergičnih receptora, kvetiapin često može da izazove ortostatsku hipotenziju, udruženu sa vrtoglavicom, tahikardijom i kod nekih pacijenata sa sinkopom, posebno tokom perioda početne titracije doze leka (videti odeljak 4.4).
• Izračunavanje učestalosti ovih neželjenih reakcija na lek je zasnovano samo na postmarketinškim podacima koji se odnose na formulaciju tableta kvetiapina sa trenutnim oslobađanjem.
• Najmanje jednom izmerena koncentracija glukoze u krvi pre obroka ≥ 126 mg/dL (≥ 7,0 mmol/L), ili najmanje jednom izmerena koncentracija glukoze u krvi nakon uzimanja obroka ≥ 200 mg /dL (≥ 11,1 mmol/L).
• Povećanje stope disfagije izazvane kvetiapinom u odnosu na placebo je zabeleženo samo u kliničkim studijama u lečenju bipolarne depresije.
• Zasnovano na povećanju telesne mase > 7% u odnosu na početnu vrednost. Pojavljuje se posebno u prvim nedeljama terapije kod odraslih.
• Sledeći simptomi obustave su češće beleženi u akutnim placebom kontrolisanim kliničkim studijama monoterapije, u kojima su procenjivani simptomi nakon prekida primene leka: nesanica, mučnina, glavobolja, proliv, povraćanje, vrtoglavica i razdražljivost. Učestalost ovih reakcija se značajno smanjila nedelju dana nakon prekida terapije.
• Najmanje jednom izmeren nivo triglicerida ≥ 200 mg/dL (≥ 2,258 mmol/L) (pacijenti ≥ 18 godina starosti) ili

≥150 mg/dL (≥1,694 mmol/L) (pacijenti < 18 godina starosti).

• Najmanje jednom izmeren nivo holesterola ≥ 240 mg/dL (> 6,2064 mmol/L) (pacijenti ≥ 18 godina starosti) ili

≥200 mg/dL (≥5,172 mmol/L) (pacijenti < 18 godina starosti). Povećanje LDL holesterola od ≥ 30 mg/dL (≥ 0,769 mmol/L) bilo je veoma često beleženo. Srednja vrednost promene među pacijentima koji su imali ovo povećanje je bila 41,7 mg/dL (≥ 1,07 mmol/L).

• Videti tekst ispod.
• Najmanje jednom izmerena vrednost trombocita ≤100 x 109/L.
• Na osnovu izveštaja o neželjenim događajima iz kliničkih studija, povećanje kreatin fosfokinaze u krvi nije udruženo sa neuroleptičkim malignim sindromom.
• Koncentracija prolaktina (pacijenti > 18 godina) u bilo kom momentu: > 20µg/L (> 869,56 pmol/L) muškarci;

> 30µg/L (> 1304,34 pmol/L) žene.

• Može dovesti do padova.
• HDL holesterol u bilo kom momentu: < 40 mg/dL (1,025 mmol/L) muškarci; < 50 mg/dL (1,282 mmol/L) žene.
• Incidenca pacijenata koji imaju QT promenu od < 450 milisekundi do ≥ 450 milisekundi sa povećanjem od

≥ 30 milisekundi. U placebom kontrolisanim studijama sa kvetiapinom srednja vrednost promene i incidenca pacijenata koji imaju klinički značajnu promenu je slična između kvetiapina i placeba.

• Najmanje jednom izmerena promena sa > 132 mmol/L na ≤ 132 mmol/L..
• Slučajevi suicidalnih misli i suicidalnog ponašanja su prijavljeni za vreme terapije kvetiapinom ili ubrzo nakon prestanka terapije (videti odeljke 4.4 i 5.1).
• Videti odeljak 5.1.
• Sniženje vrednosti hemoglobina na ≤ 13 g/dL (8,.07 mmol/L) za muškarce i na ≤ 12 g/dL (7,45 mmol/L) za žene, najmanje jednom se javilo kod 11% pacijenata koji su uzimali kvetiapin u svim studijama uključujući i produžetke otvorenog tipa. Kod ovih pacijenata, srednja vrednost maksimalnog smanjenja hemoglobina u bilo kom momentu je bila -1,50 g/dL.
• Ovi izveštaji su se često pojavljivali u prisustvu tahikardije, vrtoglavice, ortostatske hipotenzije, i/ili osnovne srčane/respiratorne bolesti.
• Na osnovu promena sa normalnih početnih vrednosti na potencijalno klinički važne vrednosti u bilo kom momentu tokom primene leka u svim studijama. Promene u ukupnom T4, slobodnom T4, ukupnom T3 i slobodnom T3 su definisana kao <0,8 x dozvoljena donja granica (LLN) (pikomol/L), a promena TSH je > 5 mIU/L u bilo kom momentu.
• Zasnovano na povećanoj stopi povraćanja kod starijih pacijenata (≥ 65 godina).
• Na osnovu promene vrednosti neutrofila sa >=1,5 x 109/L na početku terapije na < 0,5 x 109/L u bilo kom momentu za vreme terapije i na osnovu rezultata kod pacijenata sa teškom neutropenijom (<0,5 x 109/L) i infekcijom tokom svih kliničkih studija kvetiapina (videti odeljak 4.4).
• Zasnovano na promeni sa normalnih početnih vrednosti na potencijalno klinički značajne vrednosti u bilo kom momentu tokom primene leka u svim studijama. Promene vrednosti eozinofila su definisane kao > 1 x 109 ćelija/L u bilo kom momentu.
• Zasnovano na promeni sa normalnih početnih vrednosti na potencijalno klinički značajne vrednosti u bilo kom momentu tokom primene leka u svim studijama. Promene leukocita su definisane kao ≤ 3 x 109 ćelija/L u bilo kom momentu.
• Zasnovano na prijavama neželjenog događaja metaboličkog sindroma iz svih kliničkih studija sa kvetiapinom.
• Kod nekih pacijenata, u kliničkim studijama primećena su pogoršanja više od jednog metaboličkog faktora – telesne mase, glukoze u krvi i lipida (videti odeljak 4.4).
• Videti odeljak 4.6.
• Može se javiti na početku ili ubrzo nakon početka terapije i biti praćena hipotenzijom i/ili sinkopom. Učestalost se zasniva na prijavama bradikardije i povezanih događaja u svim kliničkim studijama sa kvetiapinom.

Pri terapijskoj primeni neuroleptika zabeleženi su slučajevi produženja QT intervala, ventrikularnih aritmija, iznenadne neobjašnjive smrti, srčanog zastoja i aritmije poznate pod nazivom „torsades de pointes" i smatraju se dejstvima karakterističnim za tu klasu lekova.

Pedijatrijska populacija

Prethodno opisana neželjena dejstva zabeležena kod odraslih potrebno je uzeti u obzir i kod dece i adolescenata. U sledećoj tabeli prikazana su neželjena dejstva čija je učestalost kod dece i adolescenata (10 - 17 godina) bila veća nego kod odraslih i neželjena dejstva koja nisu zabeležena kod odraslih.

Tabela 2: Neželjena dejstva kod dece i adolescenata povezana sa terapijom kvetiapinom čija je učestalost veća nego kod odraslih ili koja nisu zabeležena kod odrasle populacije

Učestalost neželjenih dejstava klasifikovana je na sledeći način: veoma često (≥ 1/10), često (≥ 1/100 do

<1/10), povremeno (≥ 1/ 1000 do < 1/100), retko (≥ 1/10000 do < 1/1000) i veoma retko (< 1/ 10000).

• Koncentracije prolaktina (pacijenti < 18 godina starosti) u bilo kom trenutku: > 20 mikrograma/L (> 869,56 pikomol/L) muškarci; > 26 mikrograma/L (> 1130,428 pikomol/L) žene. Manje od 1% pacijenata je imalo povećanje koncentracije prolaktina > 100 mikroggrama/L.
• Povećanje iznad klinički značajnih vrednosti (na osnovu kriterijuma „National Institutes of Health criteria") ili povećanju od > 20 mmHg za sistolni ili > 10 mmHg za dijastolni krvni pritisak u bilo kom trenutku u dve akutne (3-6 nedelja) placebom kontrolisane kliničke studije kod dece i adolescenata.
• Napomena: Učestalost je u skladu sa onom koja je zabeležena kod odraslih, ali kod dece i adolescenata neželjena dejstva na lek mogu biti udružena sa drugačijim kliničkim implikacijama u poređenju sa odraslima.
• Videti odeljak 5.1.

Prijavljivanje neželjenih reakcija

Prijavljivanje sumnji na neželjene reakcije posle dobijanja dozvole za lek je važno. Time se omogućava kontinuirano praćenje odnosa koristi i rizika leka. Zdravstveni radnici treba da prijave svaku sumnju na neželjene reakcije na ovaj lek Agenciji za lekove i medicinska sredstva Srbije (ALIMS):

Agencija za lekove i medicinska sredstva Srbije Nacionalni centar za farmakovigilancu Vojvode Stepe 458, 11221 Beograd

Republika Srbija

fax: +381 11 39 51 131

website: www.alims.gov.rs

e-mail: nezeljene.reakcije@alims.gov.rs

Simptomi

Generalno, prijavljeni znaci i simptomi su bili rezultat prenaglašenih poznatih farmakoloških dejstava aktivne supstance, tj. ošamućenost i sedacija, tahikardija, hipotenzija i antiholinergička dejstva.

Predoziranje može dovesti do produženja QT-intervala, konvulzija, status epilepticus-a, rabdomiolize, respiratorne depresije, retencije urina, konfuzije, delirijuma i/ili agitacije, kome i smrti. Pacijenti sa prethodno prisutnom teškim kardiovaskularnim bolestima mogu biti izloženi većem riziku od efekata predoziranja (videti odeljak 4.4, Ortostatska hipotenzija).

U slučaju predoziranja kvetiapinom sa produženim oslobađanjem, dolazi do odložene maksimalne sedacije i maksimalne vrednosti pulsa i odloženog oporavka od sedacije u poređenju sa kvetiapinom sa trenutnim oslobađanjem.

U slučaju predoziranja kvetiapinom sa produženim oslobađanjem registrovano je stvaranje želudačnog bezoara i preporučuje se primena odgovarajuće dijagnostičke metode snimanja kako bi se odredio dalji tok lečenja pacijenta.

Endoskopsko uklanjanje farmakobezoara je u nekim slučajevima dalo rezultate.

Terapija predoziranja

Nema specifičnog antidota u slučaju predoziranja kvetiapinom. U slučaju teških znakova trovanja potrebno je uzeti u obzir mogućnost unosa više različitih lekova pa se preporučuju mere intenzivne nege, uključujući uspostavljanje i održavanje prohodnosti disajnih puteva, obezbeđivanje adekvatne oksigenacije i ventilacije i praćenje kardiovaskularng statusa pacijenta.

Na osnovu objavljene literature, pacijenti sa delirijumom i agitacijom, koji imaju jasan antiholinergički sindrom, mogu biti lečeni fizostigminom, 1-2 mg (uz kontinuirano EKG praćenje). To se ne preporučuje kao standardni tretman zbog potencijalnog negativnog dejstva fizostigmina na srčanu provodljivost. Fizostigmin se može primeniti ukoliko nema EKG aberacija. Fizostigmin se ne sme primenjivati u slučaju disritmija, bilo kog stepena srčanog bloka ili proširenja QRS intervala.

Iako prevencija resorpcije u slučaju predoziranja nije ispitivana, ispiranje želuca u slučaju jakih trovanja može biti indikovano i ukoliko je moguće treba ga primeniti u roku od jedan sat od ingestije. Potrebno je razmotriti i primenu aktivnog uglja.

U slučaju predoziranja kvetiapinom, refraktornu hipotenziju treba lečiti odgovarajućim merama, kao što su intravenska primena tečnosti i/ili simpatomimetika. Adrenalin i dopamin treba izbegavati, budući da beta stimulacija može pogoršati hipotenziju u uslovima alfa blokade izazvane kvetiapinom.

Pacijente treba pažljivo i stalno pratiti sve do oporavka.

Farmakoterapijska grupa: Psiholeptici; diazepini, oksazepini, tiazepini i oksepini

ATC šifra: N05AH04

Mehanizam delovanja

Kvetiapin je atipičan antipsihotik. Kvetiapin i njegov aktivni metabolit u ljudskoj plazmi, norkvetiapin, deluju na širok spektar neurotransmiterskih receptora. Kvetiapin i norkvetiapin pokazuju afinitet za moždane serotoninske (5HT2) receptore i dopaminske D1 i D2 receptore. Smatra se da upravo ova kombinacija antagonizma između receptora, sa većom selektivnošću prema 5HT2 u odnosu na D2 receptore, doprinosi kliničkim antipsihotičnim svojstvima i slabijim ekstrapiramidalnim neželjenim dejstvima (EPS) kvetiapina u poređenju sa tipičnim antipsihoticima. Kvetiapin i norkvetiapin nemaju značajniji afinitet za receptore benzodiazepina, ali pokazuju visok afinitet za histaminske i adrenergičke a1-receptore i umeren afinitet za adrenergičke α2-receptore. Kvetiapin takođe ima nizak ili nema afinitet za muskarinske receptore, dok norkvetiapin ima umeren do visok afinitet za nekoliko muskarinskih receptora, što može objasniti antiholinergička (muskarinska) dejstva. Inhibicija noradrenalinskih transportera i delimično agonističko

dejstvo norkvetiapina na mesta 5HT1A receptora može da doprinese terapijskoj efikasnosti kvetiapina kao antidepresiva.

Farmakodinamska dejstva

Kvetiapin je aktivan u testovima za antipsihotičku aktivnost, kao što je uslovljeno izbegavanje. On takođe blokira aktivnost dopaminskih agonista, što se određuje elektrofiziološki ili promenama u ponašanju i povećava koncentraciju dopaminskih metabolita - neurohemijski indeks blokade D2 receptora.

U pretkliničkim studijama u cilju predviđanja podložnosti ekstrapiramidalnim simptomima (EPS), kvetiapin za razliku od tipičnih antipsihotika ima atipični profil. Kvetiapin ne dovodi do preosetljivoti dopaminskih D2 receptora nakon hronične primene. Kvetiapin izaziva samo blagu katalepsiju u dozama koje efikasno blokiraju dopaminske D2 receptore. Nakon hronične primene, izazivanjem blokade depolarizacije mezolimbičkih, ali ne i nigrostrijatnih neurona koji sadrže dopamin, kvetiapin pokazuje selektivnost prema limbičkom sistemu. Kvetiapin pokazuje minimalni uticaj u nastanku distonije kod dve grupe kapucin majmuna, onih senzitivisanih haloperidolom i onih koji prethodno nisu bili izloženi leku, kako nakon akutne tako i nakon hronične primene. (videti odeljak 4.8).

Klinička efikasnost:

Shizofrenija

Efikasnost kvetiapina sa produženim oslobađanjem u lečenju shizofrenije pokazana je u jednoj 6-nedeljnoj, placebom kontrolisanoj studiji sprovedenoj kod pacijenata koji su ispunjavali DSM-IV (The Diagnostic and Statistical manual of Mental Disorders) kriterijume za dijagnostikovanje shizofrenije i u jednoj studiji sa aktivnom kontrolom koja se bavila uticajem prelaska klinički stabilnih, ambulantno lečenih pacijenata obolelih od shizofrenije, sa kvetiapin tableta sa trenutnim oslobađanjem na kvetiapin tablete sa produženim oslobađanjem.

Primarni ishod u placebom kontrolisanoj studiji bila je promena ukupnog skora na PANSS skali od početka studije do finalne procene, odnosno promena u ukupnom rezultatu bodovanja postignutom pre i posle lečenja. Kvetiapin tablete sa produženim oslobađanjem u dozi od 400 mg/dan, 600 mg/dan i 800 mg/dan mg bile su povezane sa statistički značajnim poboljšanjima simptoma psihoze u odnosu na placebo. Dejstvo doza leka od 600 mg i 800 mg bilo je veće od dejstva doze od 400 mg.

U jednoj 6-nedeljnoj aktivno kontrolisanoj studiji u kojoj su ispitivana dejstva prelaska sa jedne formulacije kvetiapina na drugu, varijabla koja je smatrana primarnim ishodom bila je udeo pacijenata kod kojih terapija nije bila efikasna tj. pacijenata koji su prekinuli tretman zbog nedostatka efikasnosti ili čiji se ukupni rezultat bodovanja na PANSS (Positive and Negative Syndrom Scale) skali povećao za 20% ili više nakon randomizacije do nekog od kontrolnih pregleda. Kod pacijenata kod kojih je došlo do stabilizacije primenom kvetiapina sa trenutnim oslobađanjem u dozi od 400 mg do 800 mg, efikasnost se održala i pošto su pacijenti prebačeni na jednokratnu ekvivalentnu dnevnu dozu kvetiapina sa produženim oslobađanjem.

U jednoj dugoročnoj studiji sprovedenoj kod klinički stabilnih pacijenata sa shizofrenijom kod kojih se u terapiji održavanja koristio kvetiapin sa produženim oslobađanjem tokom 16 nedelja, taj lek je bio efikasniji od placeba u sprečavanju recidiva. Procenjeni rizik od recidiva osnovne bolesti nakon 6 meseci terapije, u grupi lečenoj kvetiapinom sa produženim oslobađanjem iznosio je 14,3% u poređenju sa 68,2% u grupi koja je dobijala placebo. Prosečna terapijska doza leka iznosila je 669 mg. Nije bilo dodatnih bezbednosnih pitanja udruženih sa terapijom kvetiapinom sa produženim oslobađanjem tokom perioda do 9 meseci (medijana 7 meseci). Pre svega, nije bilo više prijavljenih neželjenih događaja povezanih sa EPS-om i povećanjem telesne mase pri dugotrajnijoj terapiji kvetiapin tabletama sa produženim oslobađanjem.

Bipolarni poremećaj

U dva ispitivanja, gde je kvetiapin korišćen kao monoterapija kod umerenih do teških maničnih epizoda, kvetiapin je pokazao superiornu efikasnost u odnosu na placebo u smanjenju simptoma manije u trećoj i dvanaestoj nedelji terapije. Efikasnost kvetiapina sa produženim oslobađanjem je dodatno dokazana u jednoj tronedeljnog studiji, a razlika u efikasnosti je bila značajna u odnosu na placebo. Korišćene su doze kvetiapina sa produženim oslobađanjem u rasponu od 400 mg do 800 mg/dan, a srednja je doza iznosila otprilike 600 mg/dan. Ograničeni su podaci o korišćenju kvetiapina u kombinaciji sa divalproeksom ili

litijumom u akutnoj terapiji umerenih do teških maničnih epizoda tokom tri i šest nedelja. Međutim, pokazalo se da se kombinovana terapija dobro podnosila. Podaci su pokazali aditivno dejstvo u trećoj nedelji terapije. Druga studija nije pokazala aditivno dejstvo tokom šeste nedelje.

U kliničkoj studiji sprovedenoj kod pacijenata koji pate od depresivnih epizoda kod bipolarnog I poremećaja ili bipolarnog II poremećaja, dnevne doze od 300 mg kvetiapina sa produženim oslobađanjem su pokazale superiornu efikasnost u smanjenju ukupnog MADRS skora (Montgomery Asberg Depression Rating Scale) u odnosu na placebo.

U četiri dodatne kliničke studije u trajanju od 8 nedelja u kojima je kvetiapin primenjivan kod pacijenata sa umerenim do teškim depresivnim epizodama kod bipolarnog I poremećaja ili bipolarnog II poremećaja, kvetiapin tablete sa trenutnim oslobađanjem od 300 mg i 600 mg su bile značajno superiornije od placeba u relevantnim merama ishoda: srednjem poboljšanju ukupnog MADRS skora i najmanje 50% poboljšanju ukupnog MADRAS skora u odnosu na početne vrednosti. Nije bilo razlike u magnitudi dejstva između pacijenata koji su dobijali 300 mg kvetiapina sa trenutnim oslobađanjem i onih koji su dobijali dozu od 600 mg.

U fazi nastavka ove dve studije, pokazano je da je dugotrajna terapija kod pacijenata koji su odgovorili na kvetiapin sa trenutnim oslobađanjem u dozi od 300 mg ili 600 mg bila efikasna u odnosu na tretman placebom po pitanju simptoma depresije, ali ne i simptoma manije.

U dve studije u kojima je procenjivana prevencija recidiva pri primeni kvetiapina u kombinaciji sa stabilizatorima raspoloženja kod pacijenata sa maničnim, depresivnim ili mešovitim epizodama, kombinacija kvetiapina se pokazala superiornijom u odnosu na monoterapiju stabilizatorima raspoloženja u smislu produženja vremena do pojave recidiva bilo koje epizode (manične, mešovite ili depresivne). Kvetiapin je primenjivan kao kombinovana terapija sa litijumom ili valproatom dva puta dnevno u ukupnoj dozi od

400 mg do 800 mg na dan.

U šestonedeljnoj randomizovanoj studiji u kojoj je poređena primena litijuma i kvetiapin sa produženim oslobađanjem u odnosu na placebo i kvetiapin sa produženim oslobađanjem kod odraslih pacijenata sa akutnom manijom, razlika u srednjoj vrednosti poboljšanja rezultata na YMRS (Young Mania Rating Scale) skali između grupe kojoj je dodavan litijum i grupe kojoj je dodavan placebo iznosila je 2,8 bodova, a razlika u procentu pacijenata koji su odgovorili na terapiju (što je definisano kao poboljšanje za 50% od početnog rezultata na YMRS skali) iznosila je 11% (79% u grupi kojoj je dodavan litijum u odnosu na 68% u grupi kojoj je dodavan placebo).

U jednoj dugoročnoj studiji (do dve godine terapije), u kojoj je ispitivana prevencija recidiva kod pacijenata sa maničnim, depresivnim ili mešovitim epizodama, kvetiapin je bio superiorniji u odnosu na placebo u produženju vremena do recidiva bilo koje epizode poremećaja raspoloženja (manične, mešovite ili depresivne) kod pacijenata sa bipolarnim I poremećajem. Broj pacijenata kod kojih je došlo do epizode poremećaja raspoloženja iznosio je 91 (22,5%) u grupi koja je dobijala kvetiapin, 208 (51,5%) u grupi koja je dobijala placebo i 95 (26,1%) u grupi koja je lečena litijumom. Kada je kod pacijenata kod kojih je došlo do odgovora na kvetiapin poređen nastavak terapije kvetiapinom u odnosu na prelazak na terapiju litijumom, rezultati su pokazali da prelazak na terapiju litijumom kako izgleda nije bio povezan sa produženjem vremena do recidiva epizode poremećaja raspoloženja.

Velike depresivne epizode kod velikog depresivnog poremećaja

U dve kratkotrajne studije (6 nedelja) uključeni su pacijenti koji su pokazali neadekvatan odgovor na najmanje jedan antidepresiv. Kvetiapin 150 mg i 300 mg dnevno, primenjen kao dodatna terapija uz postojeću terapiju antidepresivima (amitriptilin, bupropion, citalopram, duloksetin, escitalopram, fluoksetin, paroksetin, sertralin ili venlafaksin), pokazao je superiornost u odnosu na monoterapiju antidepresivima u smanjenju depresivnih simptoma merenih prema poboljšanju ukupnog skora na Montgomery-Asbergovoj skali težine depresije (Montgomery-Asberg Depression Rating Scale (MADRS)) - srednja promena LS-a (od eng. Least Square) u odnosu na placebo od 2-3,3 boda.

Dugoročna efikasnost i bezbednost primene kod pacijenata sa velikim depresivnim poremećajem nije ispitivana kao dodatna terapija, međutim dugoročna efikasnost i bezbednost primene su ispitivane kod odraslih pacijenata kao monoterapija (videti ispod).

Sledeće studije su sprovedene sa kvetiapinom kao monoterapijom ali kvetiapin je indikovan za upotrebu samo kao dodatna terapija:

U tri od četiri kratkotrajne (do 8 nedelja) studije monoterapije kod pacijenata sa velikim depresivnim poremećajem, kvetiapin 50 mg , 150 mg i 300 mg dnevno je pokazao superiornu efikasnost u odnosu na placebo u smanjenju depresivnih simptoma merenih prema poboljšanju ukupnog skora po Montgomery- Asbergovoj skali težine depresije (Montgomery-Asberg Depression Rating Scale (MADRS)) - srednja promena LS-a u odnosu na placebo od 2-4 boda.

U otvorenoj studiji primene kvetiapina kao monoterapije u prevencije recidiva, pacijenti sa depresivnim epizodama stabilizovani na terapiji kvetiapinom tokom najmanje 12 nedelja bili su randomizovani u grupu koja je dobijala kvetiapin jednom dnevno ili u grupu koja je dobijala placebo, tokom 52 nedelje. Srednja doza kvetiapina tokom faze randomizacije bila je 177 mg/dan. Incidenca recidiva kod ispitanika koji su uzimali kvetiapin je bila 14,2% a kod pacijenata koji su uzimali placebo 34,4%.

U jednoj kratkotrajnoj studiji (9 nedelja) kod starijih pacijenata bez demencije (od 66 do 89 godina) sa velikim depresivnim poremećajem, kvetiapin fleksibilno doziran u rasponu od 50 mg do 300 mg/dan pokazao je superiornu efikasnost u odnosu na placebo u smanjenju depresivnih simptoma merenih prema poboljšanju ukupnog skora po Montgomery-Asbergovoj skali težine depresije (Montgomery-Asberg Depression Rating Scale (MADRS)) - srednja promena LS u odnosu na placebo - 7,54 boda. U ovoj studiji pacijenti randomizovani u grupu koja je dobijala kvetiapin primali su 50 mg/dan prvog, drugog i trećeg dana, a doza se mogla povećati na 100 mg/dan četvrtog dana, na 150 mg/dan osmog dana i do 300 mg/dan u zavisnosti od kliničkog odgovora i podnošljivosti. Srednja doza kvetiapina bila je 160 mg/dan. Osim incidence ekstrapiramidalnih simptoma (videti odeljak 4.8 i "Klinička bezbednost" ispod), podnošljivost kvetiapina primenjivanog jednom dnevno kod starijih pacijenata je uporediva sa onom koja je zabeležena kod odraslih (18 - 65 godina). Udeo randomizovanih pacijenata starijih od 75 godina bio je 19%.

Klinička bezbednost

U kratkorotrajnim, placebom kontrolisanim kliničkim studijama kod ispitanika sa shizofrenijom i bipolarnom manijom, ukupna incidenca ekstrapiramidalnih simptoma bila je slična kao i kod placeba (shizofrenija: 7,8% za kvetiapin i 8,0% za placebo; bipolarna manija: 11,2% za kvetiapin i 11,4% za placebo). Veće incidence ekstrapiramidalnih simptoma zabeležene su kod pacijenata lečenih kvetiapinom u poređenju sa pacijentima koji su dobijali placebo u kratkotrajnim, placebom kontrolisanim kliničkim studijama kod velikog depresivnog poremećaja i bipolarne depresije. U kratkotrajnim, placebom kontrolisanim studijama bipolarne depresije zbirna incidenca ekstrapiramidalnih simptoma bila je 8,9% za kvetiapin u odnosu na 3,8% za placebo. U kratkotrajnim, placebom kontrolisanim kliničkim studijama monoterapije kod velikog depresivnog poremećaja zbirna incidenca ekstrapiramidalnih simptoma bila je 5,4% za kvetiapin i 3,2% za placebo. U kratkotrajnim, placebom kontrolisanim kliničkim studijama monoterapije kod starijih pacijenata sa velikim depresivnim poremećajem, zbirna incidenca ekstrapiramidalnih simptoma je bila 9,0% za kvetiapin i 2,3% za placebo. I kod bipolarne depresije i kod velikog depresivnog poremećaja incidenca pojedinih neželjenih događaja (npr. akatizija, ekstrapiramidalni poremećaj, tremor, diskinezija, distonija, nemir, nevoljne mišićne kontrakcije, psihomotorna hiperaktivnost i mišićna rigidnost) nisu prelazile 4% ni u jednoj terapijskoj grupi.

U kratkotrajnim, placebom kontrolisanim studijama, u trajanju od 3 do 8 nedelja sa fiksnim dozama (50 mg/dan do 800 mg/dan), srednja vrednost povećanja telesne mase pacijenata lečenih kvetiapinom je varirala od 0,8 kg za dozu od 50 mg/dan do 1,4 kg za dozu od 600 mg/dan (sa manjim povećanjem na

telesnoj masi za dozu od 800 mg/dan), u poređenju sa 0,2 kg kod pacijenata koji su primali placebo. Procenat pacijenata lečenih kvetiapinom čija se telesna masa povećala za ≥ 7% telesne mase, kretao se od 5,3% za dozu od 50 mg/dan do 15,5% za dozu od 400 mg/dan (sa manjim povećanjem telesne mase za doze od

600 mg/dan i 800 mg/dan), u poređenju sa 3,7% za pacijente koji su primali placebo.

Jedna šestonedeljna randomizovana studija u kojoj je poređena primena litijuma i leka kvetiapin sa produženim oslobađanjem u odnosu na placebo i kvetiapin sa produženim oslobađanjem kod odraslih pacijenata sa akutnom manijom, ukazala je da kombinacija kvetiapina sa produženim oslobađanjem i litijuma dovodi do većeg broja neželjenih događaja (63% u odnosu na 48% kod primene leka kvetiapin sa produženim oslobađanjem u kombinaciji sa placebom). Rezultati vezani za bezbednost pokazali su veću incidencu ekstrapiramidalnih simptoma, koji su prijavljeni kod 16,8% pacijenata u grupi kojoj je dodavan litijum i kod 6,6% pacijenata u grupi kojoj je dodavan placebo, od kojih je većina obuhvatala tremor, prijavljen kod 15,6% pacijenata u grupi kojoj je dodavan litijum i kod 4,9% pacijenata u grupi kojoj je dodavan placebo. Incidenca somnolencije bila je veća u grupi koja je primala kvetiapin sa produženim oslobađanjem i litijum (12,7%) nego u grupi koja je primala kvetiapin sa produženim oslobađanjem i placebo (5,5%). Osim toga, veći procenat pacijenata u grupi kojoj je dodavan litijum (8,0%) imao je povećanje telesne mase (≥ 7%) na kraju terapije u poređenju sa pacijentima u grupi kojoj je dodavan placebo (4,7%).

Dugoročnije studije prevencije recidiva imale su i period otvorenog tipa (u trajanju od 4 do 36 nedelja) tokom koga su pacijenti lečeni kvetiapinom, nakon čega je sledio period randomizovane apstinencije tokom koda su pacijenti randomizovani u grupe koje su dobijale kvetiapin ili placebo. Kod pacijenata koji su randomizovani u grupu koja je dobijala kvetiapin, srednje povećanje telesne mase tokom otvorenog dela studije iznosilo je 2,56 kg, a do 48. nedelje randomizacionog perioda srednje povećanje telesne mase iznosilo je 3,22 kg u poređenju sa početnim vrednostima otvorenog perioda studije. Kod pacijenata koji su randomizovani u grupu koja je dobijala placebo srednje povećanje telesne težine tokom otvorenog perioda studije iznosilo je 2,39 kg, a do 48. nedelje randomizacionog perioda srednje povećanje telesne mase iznosilo je 0,89 kg u poređenju sa početnim vrednostima otvorenog perioda studije.

U placebom kontrolisanim studijama starijih pacijenata sa psihozom koja je povezana sa demencijom, incidenca cerebrovaskularnih neželjenih događaja na 100 pacijent-godina nije bila veća kod pacijenata lečenih kvetiapinom u odnosu na pacijente koji su dobijali placebo.

U svim kratkotrajnim, placebom kontrolisanim kliničkim studijama u kojima je kvetiapin primenjivan kao monoterapija, kod pacijenata koji su pre početka terapije imali broj neutrofila ≥ 1,5 x 109/L, incidenca najmanje jedne pojave promene do broja neutrofila nižeg od 1,5 x 109/L, je bila 1,9% u grupi pacijenata koji su lečeni kvetiapinom u poređenju sa 1,5% kod pacijenata tretiranih placebom. Incidenca promene na >0,5 -

<1,0 x 109/L je bila jednaka (0,2%) kod pacijenata lečenih kvetiapinom kao i kod pacijenata tretiranih placebom. U svim kliničkim studijama (placebom kontrolisanim, otvorenim studijama, studijama sa aktivnim komparatorom) kod pacijenata koji su pre početka terapije imali broj neutrofila ≥ 1,5 x 109/L, incidenca najmanje jedne pojave promena na broj neutrofila manji od <1,5 x 109/L je bila 2,9% i na < 0,5 x 109/L je bila 0,21% kod pacijenata lečenih kvetiapinom.

Terapija kvetiapinom bila je udružena sa dozno zavisnim smanjenjem koncentracije hormona štitaste žlezde. Incidence promene koncentracije TSH su bile 3,2% za kvetiapin u odnosu na 2,7% za placebo. Incidenca recipročnih, potencijalno klinički značajnih promena koncentracija T3 ili T4 i TSH u ovim studijama je bila retka, a zabeležene promene u koncentracijama hormona štitaste žlezde nisu bile udružene sa klinički simptomatskim hipotireoidizmom. Smanjenje ukupnog i slobodnog T4 bilo je maksimalno tokom prvih šest nedelja terapije kvetiapinom, bez daljeg smanjenja tokom dugoročne terapije. U oko 2/3 slučajeva, prestanak terapije kvetiapinom je bio povezan sa reverzijom dejstva na ukupni i slobodni T4, bez obzira na dužinu terapije.

Katarakta / zamućenje sočiva

U kliničkoj studiji u kojoj je procenjivan kataraktogeni potencijal kvetiapina (200-800 mg/dan) u odnosu na risperidon (2-8 mg/dan) kod pacijenata sa shizofrenijom ili shizoafektivnim poremećajem, procenat pacijenata sa povećanim stepenom zamućenja sočiva nije bio veći sa kvetiapinom (4%) u poređenju sa risperidonom (10%) kod pacijenata kod kojih je izloženost trajala najmanje 21 mesec.

Pedijatrijska populacija Klinička efikasnost

Efikasnost i bezbednost kvetiapina je ispitivana u jednoj tronedeljnoj placebom kontrolisanoj studiji u terapiji manije (n=284 pacijenata iz SAD-a, uzrasta od 10 do17 godina). Oko 45% populacije pacijenata je imalo dodatnu dijagnozu ADHD (od engl. Attention deficit hyperactivity disorder/ Deficit pažnje sa hiperaktivnošću). Dodatno je sprovedena 6-nedeljna placebom kontrolisana studija vezana za lečenje shizofrenije (n=222 pacijenata, 13-17 godina). Iz obe studije, isključeni su pacijenti sa poznatim izostankom odgovora na kvetiapin. Terapija kvetiapinom je započeta dozom od 50 mg/dan, drugoga dana doza je povećana na 100 mg/dan a potom je doza titrirana do ciljane doze (manija 400-600 mg/dan; shizofrenija 400- 800 mg/dan) povećavanjem za po 100 mg/dan i ona je primenjivana dva do tri puta na dan.

U studiji manije, razlika u srednjoj vrednosti promene (određeno metodom najmanjih kvadrata (engl. least squares LS) u odnosu na početnu vrednost ukupnog skora na YMRS skali (Young Mania Rating Scale) (aktivna supstanca minus placebo) bila je -5,21 za kvetiapin u dozi od 400 mg/dan i -6,56 za kvetiapin u dozi od 600 mg/dan. Stopa odgovora (YMRS poboljšanje ≥ 50%) bila je 64% za kvetiapin 400 mg/dan, 58% za dozu od 600 mg/dan i 37% za placebo.

U studiji shizofrenije, razlika u LS srednjoj vrednosti promene u odnosu na početnu vrednost ukupnog skora na PANSS skali (aktivna supstanca minus placebo) bila je -8,16 za kvetiapin u dozi od 400 mg/dan i -9,29 za kvetiapin u dozi od 800 mg/dan. Kvetiapin nije bio superioran u odnosu na placebo, ni pri primeni manje doze (400 mg/dan), ni pri primeni veće doze (800 mg/dan) kvetiapina nisu bile superiornije u odnosu na placebo po pitanju procenta pacijenata kod kojih je došlo do odgovora na terapiju, koji je definisan kao smanjenje ≥ 30% u odnosu na početnu vrednost ukupnog skora na PANSS skali.

I kod manije i kod shizofrenije veće doze dovele su do numerički manje stope odgovora.

U trećoj kratkotrajnoj, placebom kontrolisanoj studiji monoterapije lekom kvetiapin sa produženim oslobađanjem kod dece i adolescenata (uzrasta od 10 do 17 godina) sa bipolarnom depresijom, efikasnost nije dokazana.

Nisu dostupni podaci o održavanju dejstva ili sprečavanju recidiva kod ove starosne grupe pacijenata. Klinička bezbednost

U prethodno opisanim kratkotrajnim pedijatrijskim studijama kvetiapina stope ekstrapiramidalnih simptoma u aktivno lečenim grupama u odnosu na grupe koje su primale placebo bile su sledeće: 12,9% u odnosu na 5,3% u studiji shizofrenije, 3,6% u odnosu na 1,1% u studiji bipolarne manije i 1,1% u odnosu na 0% u studiji bipolarne depresije. Stope povećanja telesne mase za ≥ 7% od početne vrednosti telesne mase u aktivno lečenim grupama u odnosu na grupe koje su primale placebo bile su sledeće: 17% u odnosu na 2,5% u studijama shizofrenije i bipolarne manije i 13,7% u odnosu na 6,8% u studiji bipolarne depresije. Stope događaja povezanih sa samoubistvom u aktivno lečenim grupama u odnosu na grupe koje su primale placebo bile su sledeće: 1,4% u odnosu na 1,3% u studiji shizofrenije, 1,0% u odnosu na 0% u studiji bipolarne manije i 1,1% u odnosu na 0% u studiji bipolarne depresije. Tokom produžene faze praćenja nakon terapije u studiji bipolarne depresije, zabeležena su dva dodatna događaja povezana sa samoubistvom kod dva pacijenata, od kojih je jedan u vreme događaja bio na terapiji kvetiapinom.

Dugoročna bezbednost

U otvorenom akutnom produženom ispitivanju (n=380 pacijenata) u trajanju od 26 nedelja, sa fleksibilnim doziranjem kvetiapina u rasponu od 400 do 800 mg/dan, dobijeni su dodatni bezbednosni podaci. Povećanje krvnog pritiska prijavljeno je kod dece i adolescenata, a povećan apetit, ekstrapiramidalni simptomi i povećanje serumskog prolaktina prijavljeni su sa većom učestalošću kod dece i adolescenata nego kod odraslih pacijenata (videti odeljke 4.4 i 4.8). Što se tiče povećanja telesne mase, nakon dugoročnog prilagođavanja za normalan rast, kao mera klinički značajne promene koristi se povećanje od najmanje 0,5 standardne devijacije od početne vrednosti indeksa telesne mase (BMI); taj kriterijum je zadovoljilo 18,3% pacijenata lečenih kvetiapinom najmanje 26 nedelja.

Resorpcija

Nakon oralne primene, kvetiapin sa produženim oslobađanjem se dobro resorbuje. Pri primeni kvetiapina sa produženim oslobađanjem, maksimalne koncentracije kvetiapina i norkvetiapina u plazmi se dostižu približno 6 sati nakon primene (Tmax). U stanju ravnoteže, maksimalne molarne koncentracije aktivnog metabolita norkvetiapina iznose 35% koncentracija koje su zabeležene za kvetiapin.

Farmakokinetika kvetiapina i norkvetiapina je linearna i srazmerna sa dozom pri primeni leka u dozi od 800 mg jednom dnevno. Kada se kvetiapin sa produženim oslobađanjem, koji se primenjuje jednom dnevno, poredi sa istom ukupnom dnevnom dozom kvetiapin-fumarata sa trenutnim oslobađanjem (kvetiapin sa trenutnim oslobađanjem) koji je primenjivan dva puta na dan, površina ispod krive koncentracija u plazmi (PIK) je ekvivalentna, ali maksimalna koncentracija leka u plazmi (Cmax) je 13% niža u stanju ravnoteže.

Kada se porede kvetiapin sa produženim oslobađanjem i kvetiapin sa trenutnim oslobađanjem, PIK metabolita norkvetiapina je 18% niža.

U studiji u kojoj je ispitivan uticaj hrane na biološku raspoloživost kvetiapina, pokazalo se da pri primeni kvetiapina sa produženim oslobađanjem, obrok bogat mastima dovodi do statistički značajnog povećanja Cmax od približno 50%, i povećanja PIK od 20%. Nije isključeno da uticaj obroka bogatog mastima može biti i veći. Poređenja radi, lak obrok nema značajnog uticaja na Cmax, odnosno PIK kvetiapina. Preporučuje se da se kvetiapin sa produženim oslobađanjem uzima jednom dnevno, bez hrane.

Distribucija:

Kvetiapin se približno 83% vezuje za proteine plazme.

Biotransformacija:

Kvetiapin se u velikoj meri metaboliše u jetri. Nakon uzimanja radioaktivno obeleženog kvetiapina, na osnovno jedinjenje otpada manje od 5% leka u nepromenjenom obliku izlučenog u urinu i fecesu.

In vitro ispitivanja su utvrdila da je enzim CYP3A4 primarno odgovoran za metabolizam kvetiapina posredovan preko citohroma P450. Norkvetiapin se primarno stvara i eliminiše preko CYP3A4.

Kvetiapin i nekoliko njegovih metabolita (uključujući norkvetiapin) pokazali su se kao slabi inhibitori aktivnosti humanog citohroma P450 1A2, 2C9, 2C19, 2D6 i 3A4 in vitro. Inhibicija CYP in vitro zabeležena je samo pri koncentracijama približno 5 do 50 puta većim od onih zabeleženih pri rasponu doza od 300 do 800 mg/dan kod ljudi. Na osnovu ovih in vitro rezultata, nije verovatno da će istovremena primena kvetiapina sa drugim lekovima dovesti do klinički značajne inhibicije metabolizma tog drugog leka posredovane citohromom P450. Iz studije na životinjama, pokazalo se da kvetiapin može da indukuje enzime citohroma P450. Međutim, u jednoj specifičnoj studiji interakcija kod psihotičnih pacijenata, nije dokazana povećana aktivnost citohroma P450 nakon primene kvetiapina.

Eliminacija:

Poluvreme eliminacije kvetiapina je približno 7 sati, a norkvetiapina 12 sati. Približno 73% radioaktivno obeleženog leka se izlučuje urinom a 21% fecesom, pri čemu je udeo nepromenjenog leka u ukupnoj radioaktivnosti biološkog materijala manji od 5%. Prosečna molarna frakcija doze slobodnog kvetiapina i aktivnog metabolita iz ljudske plazme, norkvetiapina, izlučenog u urinu je manja od 5%.

Posebne populacije

Pol

Farmakokinetika kvetiapina se ne razlikuje kod muškaraca i žena.

Stariji pacijenti

Srednja vrednost klirensa kvetiapina kod starijih osoba je približno 30% do 50% manja nego kod odraslih osoba starosti između 18 do 65 godina.

Oštećenje funkcije bubrega

Srednja vrednost klirensa kvetiapina iz plazme se smanjuje za približno 25% kod pacijenata sa teškim oštećenjem funkcije bubrega (klirens kreatinina manji od 30 mL/min/1,73 m2), ali individualne vrednosti klirensa nalaze se u rasponu normalnih vrednosti.

Oštećenje funkcije jetre

Srednja vrednost klirensa kvetiapina iz plazme se smanjuje za približno 25% kod pacijenata za koje se zna da imaju oštećenje funkcije jetre (stabilna ciroza jetre izazvana alkoholom). S obzirom da se kvetiapin ekstenzivno metaboliše u jetri, kod populacije sa oštećenjem funkcije jetre očekuje se povećanje nivoa kvetiapina u plazmi. Kod tih pacijenata može biti potrebno prilagođavanje doze (videti odeljak 4.2).

Pedijatrijska populacija

Farmakokinetički podaci dobijeni su na uzorku od devetoro dece uzrasta 10-12 godina i 12 adolescenata, koji su bili u stanju ravnoteže terapijom od 400 mg kvetiapina dva puta dnevno. U stanju ravnoteže, koncentracija osnovnog jedinjenja u plazmi, kvetiapina, kod dece i adolescenata (10-17 godina) uglavnom je bila slična kao i kod odraslih, iako je Cmax kod dece bila na gornjoj granici opsega zabeleženog kod odraslih. PIK i Cmax aktivnog metabolita, norkvetiapina, bili su veći, približno 62% i 49% kod dece (10-12 godina) odnosno 28% i 14% kod adolescenata (13-17 godina) u poređenju sa odraslima.

Nema dostupnih informacija koje se odnose na kvetiapin sa produženim oslobađanjem kod dece i adolescenata.

U seriji in vitro i in vivo studija, genotoksičnost nije bila dokazana. Na laboratorijskim životinjama, pri klinički značajnim nivoima izlaganja leku, zabeležene su sledeće devijacije, koje još nisu potvrđene u dugoročnom kliničkom istraživanju:

Kod pacova je zabeleženo deponovanje pigmenta u štitastoj žlezdi, kod cynomolgus majmuna hipertrofija folikularnih ćelija štitaste žlezde, smanjenje koncentracije T3 hormona u plazmi i smanjenje koncentracije hemoglobina i pad broja crvenih i belih krvnih ćelija; a kod pasa zamućenje sočiva i katarakta. (za kataraktu/zamućenje sočiva videti odeljak 5.1)

U studiji embriofetalne toksičnosti kod kunića fetalna incidenca karpalne/tarzalne fleksure bila je povećana. Ovi efekti su se javili u prisustvu očiglednih efekata na majkama, kao što je smanjeno povećanje telesne mase. Ova dejstva su bili vidljiva pri nivoima izloženosti majke koji su bili slični ili neznatno veći od izloženosti kod ljudi pri maksimalnoj terapijskoj dozi. Važnost ovog nalaza za ljude nije poznata.

U studijama uticaja leka na fertilitet kod pacova, zabeleženo je marginalno smanjenje muške plodnosti i lažna trudnoća, produženje perioda diestrusa, produžen prekoitalni interval i smanjena stopa trudnoća. Ovi efekti su povezani sa povećanim koncentracijama prolaktina i nisu direktno relevantna za ljude zbog razlika među vrstama u hormonskoj kontroli reprodukcije.

Actawell XR, 50 mg: Jezgro tablete: Hipromeloza;

Celuloza, mikrokristalna; Magnezijum-stearat; Natrijum-citrat, bezvodni.

Film (obloga):

Titan-dioksid (E171); Hipromeloza;

Makrogol 400;

Polisorbat 80;

Gvožđe (III)-oksid, žuti (E 172); Gvožđe (III)-oksid, crveni (E 172); Gvožđe (III)-oksid, crni (E 172).

Actawell XR, 150 mg: Jezgro tablete: Hipromeloza;

Celuloza, mikrokristalna; Magnezijum-stearat; Natrijum-citrat, bezvodni.

Film (obloga):

Titan-dioksid (E171); Hipromeloza; Makrogol 400;

Polisorbat 80.

Actawell XR, 200 mg: Jezgro tablete: Hipromeloza;

Celuloza, mikrokristalna; Magnezijum-stearat; Natrijum-citrat, bezvodni.

Film (obloga):

Titan-dioksid (E171); Hipromeloza; Makrogol 400;

Polisorbat 80;

Gvožđe (III)-oksid, žuti (E 172); Gvožđe (III)-oksid, crveni (E 172).

Actawell XR, 300 mg: Jezgro tablete: Hipromeloza;

Celuloza, mikrokristalna; Magnezijum-stearat; Natrijum-citrat, bezvodni.

Film (obloga):

Titan-dioksid (E171); Hipromeloza; Makrogol 400;

Polisorbat 80;

Gvožđe (III)-oksid, žuti (E 172); Gvožđe (III)-oksid, crveni (E 172); Gvožđe (III)-oksid, crni (E 172).

Actawell XR, 400 mg: Jezgro tablete: Hipromeloza;

Celuloza, mikrokristalna; Magnezijum-stearat;

Natrijum-citrat, bezvodni.

Film (obloga):

Titan-dioksid (E171); Hipromeloza; Makrogol 400;

Polisorbat 80.

Nije primenljivo.

2 godine

Ovaj lek ne zahteva posebne uslove čuvanja.

Unutrašnje pakovanje je PVC/Aclar – Aluminijumski blister sa 10 tableta sa produženim oslobađanjem. Spoljašnje pakovanje je kartonska kutija sa 6 blistera sa po 10 tableta sa produženim oslobađanjem (ukupno 60 tableta sa produženim oslobađanjem) i Uputstvo za lek.

Svu neiskorišćenu količinu leka ili otpadnog materijala nakon njegove upotrebe treba ukloniti, u skladu sa važećim propisima.

Lek Actawell XR sadrži aktivnu supstancu koja se zove kvetiapin. Ona pripada grupi lekova koji se nazivaju antipsihotici. Lek Actawell XR se može koristiti u lečenju različitih bolesti kao što su:

• Bipolarna depresija i velike depresivne epizode kod velikog depresivnog poremećaja: stanja kod kojih možete osećati tugu. Isto tako, možete se osećati potišteno, imati osećaj krivice, nedostatak energije, gubitak apetita ili nesanicu.
• Manija: stanje u kom se možete osećati veoma uzbuđeno, ushićeno, uznemireno, entuzijastično (poletno) ili hiperaktivno ili možete imati poremećeno rasuđivanje, kao i da budete agresivni ili destruktivni.
• Shizofrenija: stanje u kom možete čuti ili osećati nešto što ne postoji (halucinacije), verovati u nešto što nije istinito ili osećati neobičnu sumnjičavost, anksioznost, konfuziju, krivicu, napetost ili potištenost.

Kada se lek Actawell XR koristi u terapiji velikih depresivnih epizoda kod velikog depresivnog poremećaja, on se uzima kao dodatna terapija uz drugi lek za lečenje ove bolesti.

Lekar Vam može produžiti terapiju lekom Actawell XR čak i kada se budete osećali bolje.

• ako ste alergični (preosetljivi) na kvetiapin ili na bilo koju od pomoćnih supstanci ovog leka (navedene u odeljku 6.).
• ako uzimate bilo koji od sledećih lekova:
• neke lekove za terapiju HIV infekcije
• lekove iz grupe azola (lekovi za lečenje gljivičnih infekcija)
• eritromicin ili klaritromicin (lekovi za lečenje infekcija)
• nefazodon (lek za terapiju depresije).

Ne uzimajte lek Actawell XR ukoliko niste sigurni da li se nešto od gore navedenog odnosi na Vas. Ukoliko imate bilo kakve nedoumice, razgovarajte sa svojim lekarom ili farmaceutom pre nego što uzmete lek Actawell XR.

Upozorenja i mere opreza

Razgovarajte sa svojim lekarom ili farmaceutom pre nego uzmete lek Actawell XR:

• ako Vi ili neko od članova Vaše porodice, ima ili je imao bilo kakve probleme sa srcem, na primer poremećaje srčanog ritma, slabljenje srčanog mišića ili upalu srca, ili ako uzimate bilo kakve lekove koji mogu uticati na rad srca.
• ako imate nizak krvni pritisak.
• ako ste imali moždani udar, posebno ukoliko ste u starijem životnom dobu.
• ako imate problema sa jetrom.
• ako ste bilo kada u životu imali epileptične napade (konvulzije).
• ako imate šećernu bolest (dijabetes mellitus) ili imate faktore rizika da dobijete šećernu bolest. U tom slučaju, tokom terapije lekom Actawell XR lekar može da kontroliše Vaše vrednosti šećera u krvi
• ako znate da ste nekada ranije imali smanjen broj belih krvnih zrnaca (koji su mogli ali nisu morali da budu izazvani uzimanjem drugih lekova).
• ako ste starija osoba i bolujete od demencije (smanjene moždane funkcije). U tom slučaju ne smete uzimati lek Actawell XR zato što grupa lekova kojoj pripada Actawell XR može povećati rizik od moždanog udara ili u nekim slučajevima i rizik od smrti kod starijih osoba sa demencijom.
• ako ste Vi ili neko od članova Vaše porodice ikada imali krvne ugruške, s obzirom da lekovi poput ovog mogu dovesti do formiranja krvnih ugrušaka.
• ako imate ili ste imali stanje koje karakteriše pojava kratkotrajnog prestanka disanja tokom kraćih perioda za vreme Vašeg normalnog noćnog sna (tzv. „apneja u snu") i uzimate lekove koji usporavaju normalnu aktivnost mozga („depresori").
• ako ste ikada imali stanje kada ne možete u potpunosti da ispraznite mokraćnu bešiku (retencija urina), imate uvećanu prostatu, zastoj u radu creva ili povećan očni pritisak. Ova stanja su ponekad uzrokovana lekovima (tzv. „antiholinergicima") koji utiču na način funkcionisanja nervnih ćelija kako bi se lečila određena medicinska stanja.

Odmah se obratiteVašem lekaru ako se pojave sledeći simptomi nakon uzimanja leka Actawell XR:

• ukoliko dobijete u isto vreme visoku telesnu temperaturu, tešku ukočenost mišića, znojenje i smanjen nivo svesti (poremećaj koji se zove "neuroleptički maligni sindrom"). Može biti potrebno hitno lečenje.
• nekontrolisani pokreti, posebno Vašeg lica ili jezika.
• vrtoglavica ili snažan osećaj pospanosti. Ovo može povećati rizik od slučajnog povređivanja (padova) kod starijih pacijenata.
• epileptični napadi (konvulzije).
• dugotrajna i bolna erekcija (prijapizam).

Ova stanja mogu biti izazvana ovom vrstom lekova. Što pre obavestite svog lekara ako imate:

• povišenu temperaturu, simptome slične gripu, bol u grlu ili bilo koju drugu infekciju jer to može biti

posledica veoma malog broja belih krvnih zrnaca, zbog čega ćete možda morati da prekinete terapiju lekom Actawell XR i/ili primate odgovarajuću terapiju.

• konstipaciju (otežano pražnjenje creva) praćeno upornim bolom u stomaku ili konstipaciju koja ne reaguje na lečenje, jer to može dovesti do ozbiljnije blokade creva.

Misli o samoubistvu i pogoršanje Vaše depresije

Ukoliko ste depresivni, ponekad Vam se mogu javiti misli o samopovređivanju ili samoubistvu. Ovakve misli mogu biti češće na početku terapije, s obzirom da ovoj grupi lekova treba određeno vreme, obično oko dve nedelje, ali ponekad i duže, da počnu da deluju. Ove misli mogu biti češće i pri naglom prestanku uzimanja leka. Takođe, verovatnije je da ćete imati takve misli ako ste mlađa odrasla osoba. Podaci iz kliničkih studija su pokazali povećan rizik od pojave misli o samoubistvu i/ili suicidalnog ponašanja kod odraslih osoba mlađih od 25 godina, koje boluju od depresije.

Ukoliko Vam se u bilo kom momentu pojave misli o samopovređivanju ili samoubistvu, odmah se javite svom lekaru ili idite u najbližu bolnicu. Možda će Vam pomoći ako kažete rođaku ili bliskom prijatelju da ste depresivni i zamolite ih da pročitaju ovo uputstvo. Takođe, možete ih zamoliti da Vam kažu da li misle da se Vaša depresija pogoršava i da li su zabrinuti zbog promena u Vašem ponašanju.

Povećanje telesne mase

Primećeno je povećanje telesne mase kod pacijenata koji uzimaju lek Actawell XR. Vi i Vaš lekar treba redovno da kontrolišete Vašu telesnu masu.

Deca i adolescenti

Lek Actawell XR nije namenjen za primenu kod dece i adolescenata mlađih od 18 godina.

Drugi lekovi i Actawell XR

Obavestite svog lekara ili farmaceuta ukoliko uzimate, donedavno ste uzimali ili ćete možda uzimati bilo koje druge lekove.

Nemojte uzimati lek Actawell XR ukoliko uzimate bilo koji od sledećih lekova:

• neke lekove za terapiju HIV-a,
• lekove iz grupe azola (lekovi za lečenje gljivičnih infekcija),
• eritromicin ili klaritromicin (lekovi za lečenje infekcija),
• nefazodon (lek za terapiju depresije).

Recite svom lekaru ako uzimate bilo koji od sledećih lekova:

• lekove za epilepsiju (kao što su fenitoin ili karbamazepin),
• lekove za lečenje povišenog krvnog pritiska,
• barbiturate (lekove za lečenje nesanice),
• tioridazin ili litijum (drugi antipsihotici),
• lekove koji imaju uticaj na srčani ritam, npr. lekovi koji mogu izazvati disbalans elektrolita (male koncentracije kalijuma ili magnezijuma) kao što su diuretici (lekovi za izbacivanje viška tečnosti) ili određeni antibiotici (lekovi za lečenje infekcija).
• lekove koji mogu izazvati otežano pražnjenje creva (konstipaciju).
• lekove (tzv. „antiholinergike") koji utiču na način funkcionisanja nervnih ćelija kako bi se lečila određena medicinska stanja.

Pre nego što prestanete da uzimate bilo koji od Vaših lekova, obavezno prvo porazgovarajte sa Vašim lekarom.

Uzimanje leka Actawell XR sa hranom, pićima i alkoholom

• Hrana može imati uticaj na efikasnost leka Actawell XR pa zbog toga ovaj lek treba uzimati najmanje jedan sat pre obroka ili pre spavanja.
• Neophodan je oprez sa konzumiranjem alkoholnih pića, jer lek Actawell XR u kombinaciji sa alkoholom može izazvati pospanost.
• Tokom terapije lekom Actawell XR nemojte piti sok od grejpfruta s obzirom da on može da utiče na dejstvo leka.

Trudnoća, dojenje i plodnost

Ukoliko ste trudni ili dojite, mislite da ste trudni ili planirate trudnoću, obratite se Vašem lekaru za savet pre nego što uzmete ovaj lek. Lek Actawell XR ne treba da uzimate tokom trudnoće ukoliko prethodno o tome niste razgovarali sa Vašim lekarom. Lek Actawell XR ne treba da uzimate ukoliko dojite.

Sledeći simptomi, koji mogu predstavljati znake simptoma obustave, mogu da se jave kod novorođenih beba čije su majke koristile lek Actawell XR tokom poslednjeg trimestra (poslednja tri meseca) trudnoće: podrhtavanje, ukočenost i/ili slabost mišića, pospanost, uznemirenost, problemi sa disanjem i problemi sa ishranom. Ukoliko Vaše novorođenče ima bilo koji od ovih simptoma, obavezno se obratite lekaru.

Upravljanje vozilima i rukovanje mašinama

Lek Actawell XR može izazvati pospanost. Ne smete upravljati vozilima i rukovati mašinama ili bilo kojim alatima sve dok se ne utvrdi kako ovaj lek utiče na Vas.

Uticaj na testove za utvrđivanje lekova u urinu

Ukoliko ste podvrgnuti testovima urina za utvrđivanje prisustva lekova, uzimanje leka Actawell XR može dati pozitivan rezultat na metadon ili određene lekove protiv depresije koji se zovu triciklički antidepresivi (TCA) kada se koriste određene metode testiranja, iako Vi možda ne uzimate metadon ili tricikličke antidepresive. U ovom slučaju, može se koristiti neki specifičniji test.

Uvek uzimajte ovaj lek tačno onako kako Vam je to objasnio Vaš lekar. Proverite sa svojim lekarom ili farmaceutom ako niste sigurni.

O početnoj dozi leka odlučiće Vaš lekar. Doza održavanja (dnevna doza) će zavisiti od Vaše bolesti i potreba, ali obično će se kretati između 150 mg i 800 mg.

• Tabletu leka Actawell XR uzimajte jednom dnevno.
• Tablete nemojte deliti, žvakati, niti drobiti.
• Tablete progutajte cele, sa vodom.
• Tablete uzimajte bez hrane (najmanje jedan sat pre obroka ili pre spavanja). Lekar će Vas uputiti o tome u koje vreme ćete uzimati tablete.
• Tokom terapije lekom Actawell XR nemojte piti sok od grejpfruta. On može da utiče na način delovanja leka u organizmu.
• Nemojte prekidati da uzimate lek Actawll XR, čak i ako se osećate bolje, sve dok Vam to ne kaže Vaš lekar.

Pacijenti sa oštećenom funkcijom jetre

Ukoliko imate problema sa jetrom, lekar može da promeni Vašu dozu.

Stariji pacijenti

Ukoliko ste starijeg životnog doba, lekar može da promeni Vašu dozu.

Primena kod dece i adolescenata

Lek Actawell XR ne treba da koriste deca i adolescenti mlađi od 18 godina.

Ako ste uzeli više leka Actawell XR nego što treba

Ukoliko uzmete više leka Actawell XR nego što Vam je propisao lekar, možete osetiti pospanost, vrtoglavicu i nepravilne otkucaje srca. Odmah se obratite svom lekaru ili najbližoj bolnici. Tablete Actawell XR ponesite sa sobom.

Ako ste zaboravili da uzmete lek Actawell XR

Ukoliko zaboravite da uzmete svoju dozu leka Actawell XR, uzmite je čim se setite. Ukoliko se prbližilo vreme za narednu dozu, ne uzimajte propuštenu dozu leka već sledeću uzmite u uobičajeno vreme. Ne uzimajte duplu dozu da bi nadoknadili propuštenu tabletu.

Ako naglo prestanete da uzimate lek Actawell XR

Ukoliko naglo prestanete da uzimate lek Actawell XR može se javiti nesanica (insomnija), možete osetiti mučninu, ili se mogu javiti glavobolja, proliv, povraćanje, vrtoglavica ili razdražljivost. Lekar Vam može savetovati da postepeno smanjujete dozu leka pre nego što potpuno prestanete da ga uzimate.

Ukoliko imate bilo kakva dodatna pitanja vezana za upotrebu ovog leka, obratite se svom lekaru ili farmaceutu.

Kao i svi lekovi, ovaj lek može da prouzrokuje neželjena dejstva, iako ona ne moraju da se jave kod svih pacijenata koji uzimaju ovaj lek.

Ukoliko se kod Vas javi neko od sledećih ozbiljnih neželjenih dejstava, prestanite da uzimate lek Actawell XR i odmah idite kod svog lekara ili u najbližu bolnicu.

Česta neželjena dejstva (mogu da se jave kod najviše 1 na 10 pacijenata koji uzimaju lek):

• Razmišljanje o samoubistvu ili pogoršanje Vaše depresije.

Povremena neželjena dejstva (mogu da se jave kod najviše 1 na 100 pacijenata koji uzimaju lek):

• Naglo povećanje telesne temperature, posebno praćeno bolom u grlu i drugim simptomima nalik na grip. To mogu biti znaci abnormalno niske koncentracije belih krvnih zrnaca (neutropenija).
• Znaci kožnih reakcija kao što su osip na koži, koprivnjača, čvorići, crvenilo, svrab, eventualno sa

otokom lica, kapaka i usana. To može dodatno da dovede do otežanog disanja, nesvestice ili šoka.

• Epileptični napadi (konvulzije).
• Nekontrolisani pokreti, uglavnom lica i jezika (tardivna diskinezija).
• Subjektivni osećaj da Vam srce udara ili ubrzano lupa zajedno sa osećajem vrtoglavice ili nesvestice. Ovo mogu biti znaci ozbiljnih problema sa srčanim ritmom i u teškim slučajevima mogu biti fatalni.

Retka neželjena dejstva (mogu da se jave kod najviše 1 na 1000 pacijenata koji uzimaju lek):

• Jak bol i/ili otok i crvenilo jedne noge, iznenadan jak bol u grudima koji može da se širi u levu ruku ili iznenadan nedostatak daha. To mogu biti znaci krvnih ugrušaka u venama.
• Jak bol u gornjem delu stomaka, koji se često širi u leđa, ponekad zajedno sa mučninom i

povraćanjem. To može biti znak upale pankreasa.

• Konstipacija (zatvor) praćen upornim bolom u stomaku ili konstipacija koja ne reaguje na tretman, s obzirom da to može da dovede do ozbiljnije opstrukcije (blokade) creva.
• Žuta boja kože i očiju (žutica), tamna boja urina, posebno zajedno sa neuobičajenim umorom ili povišenom temperaturom (znaci hepatitisa).
• Dugotrajna i bolna erekcija.
• Istovremena pojava povišene temperature, znojenje, ukočenosti mišića, izražen osećaj ošamućenosti ili nesvestice (poremećaj koji se naziva „neuroleptični maligni sindrom“).
• Kombinacija groznice, simptoma nalik gripu, bola u grlu ili infekcije, udruženo sa malim brojem belih krvnih ćelija, stanje koje se naziva agranulocitoza.

Veoma retka neželjena dejstva (mogu da se jave kod najviše 1 na 10000 pacijenata koji uzimaju lek):

• Teške kožne reakcije sa osipom i plikovima, nepravilne crvene mrlje ili fleke i/ili ljuštenje kože koje može da se javi oko usta, očiju, genitalija i često na jeziku uz iznenadno povećanje telesne temperature ili simptome nalik na grip (Stevens-Johnson-ov sindrom). Ove reakcije mogu brzo da se razviju.
• Neobjašnjiv bol u mišićima, osetljivost na dodir ili slabost. To mogu biti rani znaci potencijalno teške mišićne degradacije (rabdomioliza).
• Teška alergijska reakcija (naziva se i anafilaksa) koja može dovesti do otežanog disanja, ili šoka
• Ubrzano oticanje kože, najčešće oko očiju, usana i grla (angioedem).

Nepoznata učestalost

Osip izazvan lekom sa eozinofilijom i sistemskim simptomima (DRESS sindrom).

Široko rasprostranjen osip, visoka telesna temperatura, povećane vrednosti enzima jetre, abnormalnosti krvi (eozinofilija), uvećani limfni čvorovi i uključenost drugih organa (lekom uzrokovan osip sa eozinofolijom i sistemskim simptomima, poznat takođe kao DRESS ili sindrom preosetljivosti na lek). Prestanite da uzimate lek Actawell XR ako vam se jave takvi simptomi i odmah kontaktirajte Vašeg lekara ili potrežite hitnu medicinsku pomoć.

Druga moguća neželjena dejstva

Veoma česta neželjena dejstva (mogu da se jave kod više od 1 na 10 pacijenata koji uzimaju lek):

• Vrtoglavica (može dovesti do padova), glavobolja, suva usta.
• Pospanost (koja tokom dalje primene leka Actawell XR može nestati) (može dovesti do padova).
• Simptomi obustave leka (simptomi koji se javljaju kada prestanete da uzimate lek Actawell XR), koji uključuju nemogućnost spavanja (nesanicu), mučninu, glavobolju, proliv, povraćanje, vrtoglavicu i razdražljivost. Preporučuje se postepeno prekidanje uzimanja leka u periodu od najmanje 1 do 2 nedelje.
• Povećanje telesne mase.
• Abnormalni pokreti mišića. Oni uključuju otežano pokretanje mišića, podrhtavanje, osećaj nemira ili ukočenost mišića bez bola.
• Smanjene vrednosti hemoglobina (protein u crvenim krvnim zrncima koji prenosi kiseonik)
• Promene u nivou određenih masnoća (triglicerida i ukupnog holesterola).

Česta neželjena dejstva (mogu da se jave kod najviše 1 na 10 pacijenata koji uzimaju lek):

• Ubrzani otkucaji srca.
• Osjećaj da Vaše srce lupa, kuca veoma brzo ili preskače otkucaje.
• Konstipacija (zatvor), uznemiren želudac (indigestija)
• Osećaj slabosti.
• Oticanje ruku ili nogu.
• Nizak krvni pritisak pri ustajanju. Ovo može dovesti do toga da osetite nesvesticu ili nesvest (može dovesti do padova).
• Povećanje vrednosti šećera u krvi.
• Zamagljen vid.
• Abnormalni snovi i noćne more.
• Povećan osećaj gladi.
• Osećaj razdražljivosti.
• Poremećaji u govoru i jeziku.
• Otežano disanje.
• Povraćanje (uglavnom kod starijih osoba).
• Povišena telesna temperatura.
• Promene u koncentraciji hormona štitaste žlezde u krvi.
• Promenjen broj određenih vrsta krvnih ćelija.
• Povećana vrednost enzima jetre u krvi.
• Povećana koncentracija hormona prolaktina u krvi. Povećanje koncentracije hormona prolaktina mogu u retkim slučajevima da izazovu sledeće:
• Oticanje dojki i neočekivanu proizvodnju mleka kod muškaraca i žena.
• Izostanak menstruacije ili neredovne menstruacije kod žena

Povremeno (mogu da se jave u do 1 na 100 osoba):

• Neprijatan osećaj u nogama (koji se takođe zove i sindrom nemirnih nogu).
• Teškoće sa gutanjem.
• Seksualna disfunkcija.
• Dijabetes (šećerna bolest).
• Sporiji otkucaji srca od normalnih koji mogu da se jave na početku terapije i mogu biti udruženi sa niskim krvnim pritiskom i nesvesticom.
• Otežano mokrenje.
• Nesvestica (može dovesti do padova).
• Zapušen nos.
• Smanjenje koncentracije natrijuma u krvi.
• Pogoršanje postojećeg dijabetesa.
• Smanjen broj neutrofila.
• Smanjen broj crvenih krvnih zrnaca (anemija).
• Smanjen broj krvnih pločica (trombocitopenija).
• Povećanje vrednosti enzima jetre AST u serumu.
• Smanjene vrednosti T3 hormona i smanjena funkcija štitaste žlezde (hipotireoza).

Retka neželjena dejstva (mogu da se jave kod najviše 1 na 1000 pacijenata koji uzimaju lek):

• Otok dojki i neočekivana proizvodnja mleka (galaktoreja).
• Menstrualni poremećaj.
• Hodanje, govor, jedenje ili druge aktivnosti tokom spavanja.
• Snižena telesna temperatura (hipotermija).
• Stanje koje se naziva „metabolički sindrom", kod koga možete imati kombinaciju 3 ili više od sledećih faktora: povećanje masnog tkiva oko abdomena, smanjenje nivoa „dobrog" (HDL) holesterola, povećanje nivoa jedne vrste masnoća u krvi koja se zove trigliceridi, visok krvni pritisak i povećanje vrednosti šećera u krvi.
• Povećanje vrednosti kreatin fosfokinaze u krvi

Veoma retka neželjena dejstva (mogu da se jave kod najviše 1 na 10000 pacijenata koji uzimaju lek):

• Neodgovarajuće izlučivanje hormona koji kontroliše volumen urina.

Nepoznata učestalost (ne može se proceniti na osnovu dostupnih podataka):

• Simptomi obustave leka mogu da se jave kod novorođenčadi čije su majke uzimale lek Actawell XR tokom trudnoće.

Neka neželjena dejstva na lek se mogu uočiti samo ukoliko se uradi analiza krvi. Tu spadaju promene u nivou određenih masnoća (triglicerida i ukupnog holesterola) ili šećera u krvi, promene vrednosti hormona štitaste žlezde u Vašoj krvi, povećane vrednosti enzima jetre, smanjenje broja određenih vrsta krvnih ćelija, smanjenje količine crvenih krvnih ćelija, povećanje kreatin fosfokinaze (supstanca iz mišića) u krvi, smanjenje koncentracije natrijuma u krvi i povećanje vrednosti hormona prolaktina u krvi. U retkim slučajevima povećanje hormona prolaktina može dovesti do sledećeg:

• Oticanje dojki i neočekivana proizvodnja mleka kod muškaraca i žena.
• Izostanak menstruacije ili neredovite menstruacije kod žena. Vaš lekar može zatražiti da se povremeno podvrgavate analizama krvi.

Neželjena dejstva kod dece i adolescenata

Ista neželjena dejstva koja mogu da se jave kod odraslih mogu takođe da se jave i kod dece i adolescenata.

Sledeća neželjena dejstva su češće beležena kod dece i adolescenata ili nisu bila zabeležena kod odraslih osoba:

Veoma česta neželjena dejstva (mogu da se jave kod više od 1 na 10 pacijenata koji uzimaju lek):

• Povećanje koncentracije hormona koji se zove prolaktin u krvi. U retkim slučajevima povećanje koncentracije hormona prolaktina može dovesti do sledećeg:
• Oticanje dojki i neočekivana proizvodnja mleka kod dečaka i devojčica.
• Izostanak menstruacije ili neredovne menstruacije kod devojčica.
• Povećani apetit.
• Povraćanje.
• Abnormalni pokreti mišića. Oni uključuju otežano pokretanje mišića, podrhtavanje, osećaj nemira ili ukočenost mišića bez bola.
• Povećanje krvnog pritiska.

Česta neželjena dejstva (mogu da se jave kod najviše 1 na 10 pacijenata koji uzimaju lek):

• Osjećaj slabosti, nesvestica (može dovesti do padova).
• Zapušen nos.
• Razdražljivost.

Prijavljivanje neželjenih reakcija

Ukoliko Vam se ispolji bilo koja neželjena reakcija, potrebno je da o tome obavestite lekara ili farmaceuta. Ovo uključuje i svaku moguću neželjenu reakciju koja nije navedena u ovom uputstvu. Prijavljivanjem neželjenih reakcija možete da pomognete u proceni bezbednosti ovog leka. Sumnju na neželjene reakcije možete da prijavite Agenciji za lekove i medicinska sredstva Srbije (ALIMS):

Agencija za lekove i medicinska sredstva Srbije Nacionalni centar za farmakovigilancu Vojvode Stepe 458, 11221 Beograd

Republika Srbija

website: www.alims.gov.rs

e-mail: nezeljene.reakcije@alims.gov.rs

Čuvati lek van vidokruga i domašaja dece.

Ne smete koristiti lek Actawell XR posle isteka roka upotrebe naznačenog na kutiji nakon „Važi do“. Datum isteka roka upotrebe se odnosi na poslednji dan navedenog meseca.

Lek Actawell XR ne zahteva posebne uslove čuvanja.

Neupotrebljivi lekovi se predaju apoteci u kojoj je istaknuto obaveštenje da se u toj apoteci prikupljaju neupotrebljivi lekovi od građana. Neupotrebljivi lekovi se ne smeju bacati u kanalizaciju ili zajedno sa komunalnim otpadom. Ove mere će pomoći u zaštiti životne sredine.

Aktivna supstanca leka Actawell XR je kvetiapin.

Actawell XR, 50 mg: jedna tableta sa produženim oslobađanjem sadrži 50 mg kvetiapina (u obliku kvetiapin-fumarata)

Actawell XR, 150 mg: jedna tableta sa produženim oslobađanjem sadrži 150 mg kvetiapina (u obliku kvetiapin-fumarata)

Actawell XR, 200 mg: jedna tableta sa produženim oslobađanjem sadrži 200 mg kvetiapina (u obliku kvetiapin-fumarata)

Actawell XR, 300 mg: jedna tableta sa produženim oslobađanjem sadrži 300 mg kvetiapina (u obliku kvetiapin-fumarata)

Actawell XR, 400 mg: jedna tableta sa produženim oslobađanjem sadrži 400 mg kvetiapina (u obliku kvetiapin-fumarata)

Pomoćne supstance:

Actawell XR, 50 mg:

Jezgro tablete: hipromeloza; celuloza, mikrokristalna; magnezijum-stearat; natrijum-citrat, bezvodni. Film (obloga): titan-dioksid (E171); hipromeloza; makrogol 400; polisorbat 80; gvožđe (III)-oksid žuti (E 172); gvožđe (III)-oksid, crveni (E 172); gvožđe (III)-oksid, crni (E 172).

Actawell XR, 150 mg:

Jezgro tablete: hipromeloza; celuloza, mikrokristalna; magnezijum-stearat; natrijum-citrat, bezvodni. Film (obloga): titan-dioksid (E171); hipromeloza; makrogol 400; polisorbat 80.

Actawell XR, 200 mg:

Jezgro tablete: hipromeloza; celuloza, mikrokristalna; magnezijum-stearat; natrijum-citrat, bezvodni.

Film (obloga): titan-dioksid (E171); hipromeloza; makrogol 400; polisorbat 80; gvožđe (III)-oksid, žuti (E 172); gvožđe (III)-oksid, crveni (E 172).

Actawell XR, 300 mg:

Jezgro tablete: hipromeloza; celuloza, mikrokristalna; magnezijum-stearat; natrijum-citrat, bezvodni.

Film (obloga): titan-dioksid (E171); hipromeloza; makrogol 400; polisorbat 80; gvožđe (III)-oksid, žuti (E 172); gvožđe (III)-oksid, crveni (E 172); gvožđe (III)-oksid, crni (E 172).

Actawell XR, 400 mg:

Jezgro tablete: hipromeloza; celuloza, mikrokristalna; magnezijum-stearat; natrijum-citrat, bezvodni. Film (obloga): titan-dioksid (E171); hipromeloza; makrogol 400; polisorbat 80.

Kako izgleda lek Actawell XR i sadržaj pakovanja

• Actawell XR 50 mg tablete sa produženim oslobađanjem:

Braon, bikonveksne, duguljaste film tablete sa utisnutim „Q50“ sa jedne strane.

• Actawell XR 150 mg tablete sa produženim oslobađanjem:

Bele, bikonveksne, duguljaste film tablete sa utisnutim „Q150“ sa jedne strane.

• Actawell XR 200 mg tablete sa produženim oslobađanjem:

Žute, bikonveksne, duguljaste film tablete sa utisnutim „Q200“ sa jedne strane.

• Actawell XR 300 mg tablete sa produženim oslobađanjem:

Svetlo žute, bikonveksne, duguljaste film tablete sa utisnutim „Q300“ sa jedne strane.

• Actawell XR 400 mg tablete sa produženim oslobađanjem:

Bele, bikonveksne, duguljaste film tablete sa utisnutim „Q400“ sa jedne strane.

Unutrašnje pakovanje je PVC/Aclar – Aluminijumski blister sa 10 tableta sa produženim oslobađanjem. Spoljašnje pakovanje je kartonska kutija sa 6 blistera sa po 10 tableta sa produženim oslobađanjem (ukupuno 60 tableta) i Uputstvo za lek.

Nosilac dozvole i proizvođač

Nosilac dozvole:

ACTAVIS D.O.O. BEOGRAD

Đorđa Stanojevića 12, Beograd

Ovo uputstvo je poslednji put odobreno

Februar, 2021.

Režim izdavanja leka:

Lek se izdaje uz lekarski recept.

Broj i datum dozvole:

Actawell XR, 60 x 50 mg, tablete sa produženim oslobađanjem: 515-01-03274-18-001 od 17.02.2021.

Actawell XR, 60 x 150 mg, tablete sa produženim oslobađanjem: 515-01-03275-18-001 od 17.02.2021.

Actawell XR, 60 x 200 mg, tablete sa produženim oslobađanjem: 515-01-03276-18-001 od 17.02.2021.

Actawell XR, 60 x 300 mg, tablete sa produženim oslobađanjem: 515-01-03277-18-001 od 17.02.2021.

Actawell XR, 60 x 400 mg, tablete sa produženim oslobađanjem: 515-01-03278-18-001 od 17.02.2021.