Pentiax® 25mg film tableta

Kvetiapin je indikovan za:

• terapiju shizofrenije
• terapiju bipolarnog poremećaja, uključujući:
• terapiju umerenih do teških maničnih epizoda u bipolarnom poremećaju
• terapiju velikih depresivnih epizoda bipolarnog poremećaja
• za prevenciju rekurencije maničnih ili depresivnih epizoda kod pacijenata sa bipolarnim poremećajem, koji su prethodno odgovorili na terapiju kvetiapinom.

Za svaku od indikacija je drugačiji režim doziranja. Zbog toga se mora osigurati da pacijenti dobiju jasne informacije o adekvatno prihvatljivom doznom režimu u skladu sa njihovim stanjem.

Kvetiapin film tablete se uzimaju sa ili bez hrane.

Odrasli

Za terapiju shizofrenije:

U terapiji shizofrenije kvetiapin treba uzimati dva puta na dan. Ukupna dnevna doza za prva 4 dana lečenja iznosi 50 mg (1. dan), 100 mg (2. dan), 200 mg (3. dan) i 300 mg (4. dan).

Nakon četvrtog dana dozu treba titrirati do uobičajene efikasne doze u rasponu od 300 do 450 mg/dan.

U zavisnosti od kliničkog odgovora i podnošljivosti od strane svakog pacijenta pojedinačno doza se može prilagoditi u rasponu od 150 do 750 mg/dan.

Lečenje umerenih do teških maničnih epizoda kod bipolarnog poremećaja

Za terapiju maničnih epizoda povezanih sa bipolarnim premećajem, kvetiapin se dozira dva puta na dan. Ukupna dnevna doza, za prva četiri dana terapije iznosi po sledećem redosledu 100 mg (1. dan), 200 mg (2. dan), 300 mg (3. dan) i 400 mg (4. dan).

Ukoliko je i dalje potrebno prilagođavanje doze, doza se može povećati do maksimalnih 800 mg dnevno do šestog dana, uz povećanja doze ne veća od 200 mg na dan.

Za svakog pacijenta pojedinačno doza se može prilagođavati u zavisnosti od kliničkog odgovora i podnošljivosti leka, i to u rasponu od 200 do 800 mg na dan. Uobičajena terapijski efektivna doza kreće se u rasponu od 400 do 800 mg na dan.

Lečenje velikih depresivnih epizoda u bipolarnom poremećaju

Kvetiapin se uzima jedanput na dan, uveče pre odlaska na spavanje. Ukupna dnevna doza za prva četiri dana terapije iznosi kao što sledi: 50 mg (1. dan), 100 mg (2. dan), 200 mg (3. dan) i 300 mg (4. dan). Preporučena dnevna doza iznosi 300 mg dnevno. Kliničke studije pokazale su da kod pacijenata koji su uzimali 600 mg dnevno u odnosu na pacijente koji su uzimali 300 mg dnevno nije došlo do značajnog kliničkog poboljšanja (videti odeljak 5.1). Pojedini pacijenti mogu imati bolji terapijski odgovor na 600 mg kvetiapina dnevno. U lečenju depresivnih epizoda kod bipolarnog poremećaja, terapijsku dozu veću od 300 mg treba da uvodi lekar koji ima iskustva u lečenju bipolarnog poremećaja. Klinička ispitivanja su pokazala da se kod nekih pacijenata u slučaju pojave problema sa podnošljivošću uzimanja leka, može se razmotriti smanjenje doze do minimalnih 200 mg dnevno.

Za prevenciju recidiva kod pacijenata sa bipolarnim poremećajem

U cilju prevencije recidiva maničnih, mešovitih ili depresivnih epizoda u bipolarnom poremećaju, kod pacijenata kod kojih je došlo do odgovora na akutnu terapiju bipolarnog poremećaja kvetiapinom, potrebno je nastaviti terapiju istom dozom kvetiapina. U zavisnosti od kliničkog odgovora i tolerancije na lek kod pojedinačnih pacijenata, doza može da se prilagodi u opsegu od 300 do 800 mg dnevno i propisuje se dva puta na dan. Veoma je važno da se za terapiju održavanja primenjuju najmanje efikasne doze.

Stariji pacijenti

Kao što je slučaj i sa drugim antipsihoticima, neophodan je oprez prilikom primene leka kvetiapin kod starijih pacijenata, naročito u početnom periodu uvođenja leka u terapiju. Titriranje doze može bit sporije, a dnevna terapijska doza može biti manja nego kod mlađih pacijenata, individualna je i zavisi od kliničkog odgovora i tolerancije podnošljivosti.

Vrednost klirensa kvetiapina u plazmi je smanjena kod starijih pacijenata za 30-50% u poređenju sa mlađim pacijentima.

Efikasnost i bezbednost kvetiapina nije utvrđena kod pacijenata starijih od 65 godina sa depresivnom epizodom u okviru bipolarnog poremećaja.

Pedijatrijska populacija

Ne preporučuje se primena kvetiapina kod dece i adolescenata mlađih od 18 godina, zbog nedostatka podataka koji bi podržali upotrebu u ovoj uzrasnoj grupi. Dostupni podaci iz placebo-kontrolisanih kliničkih studija prikazani su u odeljcima 4.4, 4.8, 5.1 i 5.2.

Oštećenje funkcije bubrega

Nije neophodno prilagođavanje doze kod pacijenata sa poremećajem funkcije bubrega.

Oštećenje funkcije jetre

Kvetiapin se u potpunosti metaboliše u jetri i zbog toga ga treba oprezno primenjivati kod pacijenata za koje se zna da imaju oštećenje funkcije jetre, naročito tokom inicijalnog perioda uvođenja leka u terapiju. Kod pacijenata sa poremećajem funkcije jetre, lečenje je potrebno započeti dozom od 25 mg/dan. Svakog dana dozu bi trebalo povećati za 25 do 50 mg do postizanja terapijski efikasne doze leka, individualno, u zavisnosti od kliničkog odgovora i tolerantnosti svakog pacijenta.

Kontraindikovana je primena kvetiapina kod:

• preosetljivosti na aktivnu supstancu ili na bilo koju od pomoćnih supstanci navedenih u odeljku 6.1.;
• istovremene primene sa inhibitorima citohroma P 450 3A4, kao što su inhibitori HIV-proteaze, azolni antimikotici, eritromicin, klaritromicin i nefazodon (videti odeljak 4.5).

Kako se kvetiapin primejuje u nekoliko terapijskih indikacija, njegov bezbednosni profil treba razmotriti individualno, za svakog pacijenta, u odnosu na postavljenu dijagnozu i propisanu dozu.

Pedijatrijska populacija

Ne preporučuje se primena kvetiapina kod dece i adolescenata mlađih od 18 godina zbog nedostatka podataka za tu uzrasnu grupu. Podaci dobijeni u kliničkim studijama sprovedenim sa kvetiapinom u pedijatrijskoj populaciji pokazali su da se pored poznatih neželjenih efekata kvetiapina koji se javljaju kod odraslih (videti odeljak 4.8), kod dece i adolescenata pojedini neželjeni efekti javljaju se sa većom frekvencijom u poređenju sa odraslima (pojačan apetit, povećane vrednosti prolaktina u serumu, povraćanje, rinitis i sinkopa) ili mogu imati drugačije implikacije kod dece i adolescenta (ekstrapiramidalni simptomi i iritabilnost). Identifikovan je jedan novi neželjeni efekat koji nije uočen kod odraslih pacijenata: povećanje krvnog pritiska). Kod dece i adolescenata uočene su i promene u rezultatima vrednosti funkcije štitaste žlezde.

Dugotrajni uticaj lečenja kvetiapinom na rast i sazrevanje dece i adolescenata nije ispitivan duže od 26 nedelja. Takođe nisu poznati dugoročni efekti ovog leka na kongnitivni i bihevioralni razvoj.

U placebo-kontrolisanim kliničkim studijama koje su sprovedene kod dece i adolescenata sa shizofrenijom, bipolarnom manijom i bipolarnom depresijom, kvetiapin je, u poređenju sa placebom, bio povezan s povećanom incidencijom ekstrapiramidalnih simptoma (videti odeljak 4.8).

Suicid/suicidalne misli ili kliničko pogoršanje

Depresija u bipolarnom poremećaju povezana je sa povećanim rizikom od pojave suicidalnih misli, samopovređivanja i suicida (događaji povezani sa suicidom). Ovaj rizik postoji sve dok ne dođe do značajne remisije. Pacijenti moraju biti pažljivo praćeni sve dok ne nastane poboljšanje, jer ono ne mora da se javi tokom prvih nekoliko nedelja lečenja, a u pojedinim slučajevima i duže. Kliničke studije pokazuju da rizik od suicida može da se poveća u početnim stadijumima oporavka.

Dodatno, lekari treba da imaju u vidu potencijalni rizik od događaja povezanih sa suicidom nakon naglog prekida terapije kvetiapinom, zbog poznatih faktora rizika karakterističnih za bolest koja se leči.

Druga psihijatrijska oboljenja, za koja se propisuje kvetiapin, takođe,mogu biti povezana sa povećanim rizikom od događaja povezanih sa suicidom. Dodatno, ova stanja mogu predstavljati komorbiditete za episode velike depresije. Iste mere opreza koje se primenjuju pri lečenju pacijenata sa epizodama velike depresije, takođe, treba da budu preduzete i pri lečenju pacijenata sa drugim psihijatrijskim poremećajima.

Pacijenti koji u anamnezi imaju događaje povezane sa suicidom u anamnezi, ili oni koji značajno ispoljavaju suicidalne ideacije pre početka primene terapije, smatra se da imaju veći rizik od suicidalnih misli ili siucidalnih pokušaja i treba da budu pod pažljivim monitoringom tokom terapije. Meta analiza placebom kontrolisanih kliničkih studija koje su ispitivale primenu antidepresiva kod odraslih pacijenata sa psihijatrijskim poremećajima, pokazala je povećanje rizika od suicidalnog ponašanja kod onih koji su primali antidepresive, u odnosu na one koji su primali placebo, kod pacijenata mlađih od 25 godina.

Tokom terapije potrebno je pažljivo pratiti pacijente, a posebno one sa povećanim rizikom od suicida, naročito u ranoj fazi lečenja prilikom uvođenja terapije i nakon promene doze leka. Pacijente (i njihove staratelje) treba upozoriti da pažljivo prate simptome koji ukazuju na pogoršanje bolesti, u smislu suicidalnog ponašanja ili misli i neuobičajene promene u ponašanju, i da odmah zatraže medicinsku pomoć, ako se ovakvi simptomi pojave.

U kratkotrajnim placebom kontrolisanim kliničkim studijama kod pacijentima sa velikim depresivnim epizodama u bipolarnom poremećaju, uočen je povećan rizik od događaja povezanih sa suicidom kod mladih odraslih pacijenata, (mlađih od 25 godina), koji su lečeni kvetiapinom u poređenju sa onima koji su primali placebo (3,0% u odnosu na 0%).

Retrospektivna populaciona studija kvetiapina u terapiji pacijenata sa velikom depresivnom epizodom pokazala je povećan rizik od samopovređivanja i suicida kod pacijenata između 25 i 64 godine starosti, kod kojih nije bilo samopovređivanja tokom primene kvetiapina sa drugim antidepresivima.

Rizik od metaboličkih poremećaja

S obzirom na uočeni rizik od pogoršanja metaboličkog profila uključujući promene u telesnoj masi, koncentraciji glukoze u krvi (videti deo hiperglikemija) i lipidnom statusu, koji je zabeležen u kliničkim studijama, metabolički parametri kod pacijenata se moraju procenjivati u vreme započinjanja terapije i promene ovih parametara se moraju redovno kontrolisati tokom terapije. Pogoršanje ovih parametara se mora tretirati na klinički odgovarajući način (videti i odeljak 4.8).

Ekstrapiramidalni simptomi

U placebo kontrolisanim kliničkim studijama kod odraslih pacijenata, kvetiapin je povezivan sa povećanom incidencom ekstrapiramidalnih simptoma (EPS) u poređenju sa placebom, kod pacijenata lečenih od velikih depresivnih epizoda u bipolarnom poremećaju (videti odeljke 4.8 i 5.1).

Primena kvetiapina je povezana sa razvojem akatizije, okarakterisane subjektivnom neprijatnošću ili mučnim nemirom i potrebom za kretanjem, koja je praćena nemogućnošću da se mirno sedi ili stoji.

Ovakvi neželjeni efekti javljaju se najčešće u prvih nekoliko nedelja od početka terapije. Kod pacijenata kod kojih se razviju ovi simptomi, povećanje doze kvetiapina može biti štetno.

Tardivna diskinezija

Ako se pojave znaci i simptomi tardivne diskinezije, treba razmotriti smanjenje doze ili prekid terapije kvetiapinom. Simptomi tardivne diskinezije mogu da se pogoršaju ili čak nastanu nakon prekida terapije (videti odeljak 4.8).

Pospanost i vrtoglavica

Lečenje kvetiapinom povezano je sa pospanošću i sličnim simptoma, kao što je sedacija (videti odeljak 4.8). U kliničkim studijama sprovedenim na pacijentima sa bipolarnom depresijom, ovi simptomi su se obično javljali u prva tri dana od započinjanja terapije i uglavnom su bili blagog do umerenog intenziteta. Pacijente sa bipolarnom depresijom kod kojih se javi pospanost jakog intenziteta treba pratiti minimum 2 nedelje od početka pojave pospanosti, odnosno sve dok se simptomi ne poboljšaju. Takođe se može razmotriti i mogućnost obustavljanja terapije.

Ortostatska hipotenzija

Terapija kvetiapinom je povezivana sa ortostatskom hipotenzijom i vrtoglavicom (videti odeljak 4.8), koje su se, kao i pospanost, javljale obično tokom početnog perioda titracije doze. Ove neželjene reakcije mogu dovesti do porasta broja slučajnih povreda (padova), naročito kod starije populacije. Zbog toga, se pacijentima savetuje povećan oprez dok se ne upoznaju sa mogućim potencijalnim efektima leka.

Neophodan je oprez prilikom uzimanja kvetiapina kod pacijenata sa kardiovaskularnim i cerebrovaskularnim oboljenjima, kao i kod stanja kod kojih postoji rizik od razvoja hipotenzije.

Zbog toga će možda biti neophodno smanjenje doze ili još postepenije titriranje doze. Sporiju titraciju doze treba uzeti u razmatranje kod pacijenata sa potvrđenim kardiovaskularnim oboljenjem.

Sindrom apneje u snu

Sindrom apneje u snu prijavljen je kod pacijenata koji uzimaju kvetiapin. Kod pacijenata koji istovremeno primaju depresore centralnog nervnog sistema i koji su tokom istorije bolesti pod rizikom od apneje u snu, poput osoba s prekomernom telesnom masom/gojaznih osoba ili muškaraca, kvetiapin treba uzimati sa oprezom.

Konvulzije

U kontrolisanim kliničkim ispitivanjima nije uočena razlika u učestalosti epileptičnih napada kod pacijenata koji su uzimali kvetiapin i onih koji su uzimali placebo. Nema podataka o incidenci broja napada kod pacijenata kod kojih u anamnezi postoje podaci o epileptičnim napadima. Kao i pri lečenju drugim antipsihoticima potreban je oprez kod pacijenata koji su u anamnezi imali epileptične napade (videti odeljak 4.8).

Neuroleptični maligni sindrom

Neuroleptični maligni sindrom povezan je sa primenom antipsihotika, uključujući i kvetiapin (videti odeljak 4.8). Klinički se manifestuje hipertermijom, promenama psihičkog stanja, ukočenošću mišića, nestabilnošću autonomnog nervnog sistema i povećanjem vrednosti kreatinin fosfokinaze. U takvim slučajevima lečenje kvetiapinom treba prekinuti i primeniti odgovarajuće terapijske mere.

Teška neutropenija i agranulocitoza

Pojava teške neutropenije (broj neutrofila < 0,5 x 109/L) povremeno je bila zabeležena tokom kliničkih ispitivanja tokom uzimanja kvetiapina. Većina slučajeva sa teškom neutropenijom je nastupila unutar nekoliko meseci od početka terapije kvetiapinom, pri čemu nije utvrđena dozna povezanost. U postmarketinškom periodu, zabeleženi su i smrtni ishodi. Potencijalni faktori rizika za pojavu neutropenije uključuju prethodno male vrednosti broja leukocita i anamnestički podatak o pojavi neutropenije prilikom primene drugih lekova. Ipak, neki slučajevi su registrovani kod pacijenata kod kojih nisu postojali faktori rizika. Primenu kvetiapina treba prekinuti kod pacijenata sa brojem neutrofilnih leukocita < 0,1 x 109/L. Kod tih pacijenata neophodno je pratiti pojavu znakova i simptoma infekcije, kao i broj neutrofila u krvi sve dok on ne bude iznad 1,5 x 109/L (videti odeljak 5.1).

Na neutropeniju treba posumnjati kod pacijenata sa infekcijom ili povišenom telesnom temperaturom, posebno u odsustvu jednog ili više očitih predisponirajućih faktora i potrebno ju je lečiti kao što je klinički opravdano.

Pacijente treba savetovati da odmah (u bilo kom momentu tokom terapije lekom Pentiax) prijave pojavu znakova/simptoma karakterističnih za agranulociitizu ili infekciju (npr. povišena telesna temperatura, slabost, letargija ili boli u grlu) u bilo kom trenutku tokom terapije kvetiapinom. Tim pacijentima, naročito ukoliko nemaju faktore predispozicje, treba odmah proveriti broj belih krvnih ćelija i apsolutni broj neutrofila.

Antiholinergički (muskarinski) efekti

Norkvetiapin, aktivni metabolit kvetiapina, ima umeren do jak afinitet za nekoliko podtipova muskarinskih receptora. To doprinosi razvoju neželjenih reakcija koje su posledica antiholinergičkih efekata kada se kvetiapin primenjuje u preporučenim dozama, kada se primenjuje istovremeno sa drugim lekovima koji imaju antiholinergičke efekte i u slučaju predoziranja. Kvetiapin treba sa oprezom primenjivati kod pacijenata koji su na terapiji lekovima koji imaju antiholinergičke (muskarinske) efekte. Kvetiapin treba sa oprezom primenjivati kod pacijenata sa trenutnom dijagnozom ili prethodnom istorijom retencije urina, klinički značajne hipertrofije prostate, intestinalne opstrukcije ili povezanih stanja, povećanog intraokularnog pritiska ili glaukoma zatvorenog ugla (videti odeljke 4.5, 4.8, 5.1 i 4.9).

Interakcije

Videti i odeljak 4.5.

Istovremena primena kvetiapina i snažnih induktora enzima jetre, kao što su karbamazepin ili fenitoin, može značajno smanjiti sistemsku koncentraciju kvetiapina, što može uticati na efikasnost terapije kvetiapinom. Kod pacijenata koji primaju induktore enzima jetre, terapiju lekom kvetiapin treba uvoditi samo ako lekar smatra da su koristi od ovog leka veće od rizika od uklanjanja induktora enzima jetre. Veoma je važno da promene u primeni induktora, ako su potrebne, budu postepene i da takav lek bude zamenjen lekom koji ne indukuje enzime (npr. natrijum-valproat).

Telesna masa

Povećanje telesne mase zabeleženo je kod pacijenata lečenih kvetiapinom. Neophodno je kontrolisati telesnu masu i sporovoditi odgovarajuće mere u skladu sa vodičem za primenu antipsihotika (videti odeljak 4.8 i 5.1).

Hiperglikemija

Slučajevi hiperglikemije ili pogoršanja već postojeće šećerne bolesti, povremeno udruženi sa ketoacidozom i komom, uključujući i pojedine slučajeve sa smrtnim ishodom, retko su zabeleženi tokom lečenja kvetiapinom (videti odeljak 4.8). U pojedinim slučajevima prethodno zabeleženo povećanje telesne mase moglo je da bude predisponirajući faktor, pa se zbog toga savetuje adekvatno kliničko praćenje u skladu sa vodičem za primenu antipsihotika. Pacijenti lečeni bilo kojim antipsihotikom, uključujući i kvetiapin, zahtevaju kliničko praćenje znakova i simptoma hiperglikemije kao što su: polidipsija, poliurija, polifagija i slabost, dok kod pacijenata sa šećernom bolešću ili faktorima rizika za šećernu bolest treba redovno kontrolisati koncentraciju glukoze, kako ne bi došlo do pogoršanja. Takođe je neophodno redovno kontrolisati telesnu masu.

Lipidi

U kliničkim studijama sa kvetiapinom zabeleženo je povećanje vrednosti triglicerida, LDL-a i ukupnog holesterola, a smanjenje HDL-a. (videti odeljak 4.8). Povećanje vrednosti lipida treba kontrolisati kako je to klinički primereno.

Prolongacija QT intervala

Kliničkim istraživanjima i kada se primenjuje kako je propisano u Sažetku karakteristika leka nije dokazana povezanost kvetiapina sa apsolutnim porastom QT intervala. Međutim, u postmarketinškom periodu prolongacije QT interval je prijavljena pri primeni kvetiapina u terapijskim dozama (videti odeljak 4.8) i kod predoziranja ovim lekom (videti odeljak 4.9). Kao i prilikom primene drugih antipsihotika neophodan je oprez prilikom propisivanja ili prolongacijom QT interval u porodičnoj anamnezi. Takođe, neophodan je oprez i prilikom istovremene primene kvetiapina sa lekovima koji produžavaju QT interval, ili pri istovremenoj primeni neuroleptika, naročito kod starijih pacijenata, kod pacijenata sa sindromom urođeno produženog QT intervala, kongestivnom srčanom insuficijencijom, srčanom hipertrofijom, hipokalemijom ili hipomagnezemijom (videti odeljak 4.5).

Kardiomiopatija i miokarditis

U kliničkim studijama i tokom postmarketinškog ispitivanja prijavljeni su slučajevi kardiomiopatije i miokarditisa, međutim nije pokazana uzročna veza sa primenom kvetiapina. Mora se izvršiti ponovna procena terapije kvetiapinom kod pacijenata sa suspektnom kardiomiopatijom i miokarditisom.

Teške neželjene reakcije na koži

Teške neželjene reakcije na koži (engl. Severe cutaneous adverse reactions - SCARs), uključujući Stevens- Johnson-ov sindrom (SJS), toksičnu epidermalnu nekrolizu (TEN), akutnu generalizovanu egzantematoznu pustulozu (AGEP), multiformni eritem (engl. erytema multiforme - EM) i reakciju na lekove praćenu eozinofilijom i sistemskim simptomima (DRESS) koji mogu biti životno ugrožavajući ili smrtonosni, veoma retko su prijavljeni pri terapiji kvetiapinom.

Teške neželjenje reakcije se obično javljaju sa jednim ili više od sledećih simptoma: izraženi kožni osip koji može biti praćen svrabom ili pustulama, eksfolijativni dermatitis, povišena telesna temperatura, limfadenopatija i moguća eozinofilija ili neutrofilija.

Većina ovih reakcija se javila u roku od 4 nedelje nakon početka terapije kvetiapinom, a neke DRESS reakcije su se javile i u roku od 6 nedelja nakon početka terapije kvetiapinom. Ako se pojave znaci i simptomi koji ukazuju na ove teške kožne reakcije, treba odmah prestati sa primenom kvetiapina i razmotriti alternativnu terapiju.

Apstinencijalni simptomi (simptomi obustave)

Akutni apstinencijalni simptomi koji su opisani nakon naglog prekida primene kvetiapina su: nesanica, mučnina, glavobolja, dijareja, povraćanje, vrtoglavica i razdražljivost. Zbog toga se preporučuje postepen prekid terapije u trajanju od najmanje 1-2 nedelje (videti odeljak 4.8).

Stariji pacijenti sa psihozama i udruženi sa demencijom

Nije odobrena primena kvetiapina kod pacijenata sa psihozama i udruženi sa demencijom.

U randomizovanim, placebo kontrolisanim studijama na populaciji sa demencijom i nekim atipičnim antipsihoticima zabeležen je približno trostruki porast rizika od neželjenih cerebrovaskularnih događaja. Mehanizam kojim dolazi do ovog povećanja nije utvrđen. Povećani rizik se ne može isključiti ni za druge antipsihotike, ni za druge populacije pacijenata. Kvetiapin treba oprezno primenjivati kod pacijenata sa faktorima rizika za razvoj moždanog udara.

U jednoj meta analizi atipičnih antipsihotičnih lekova zabeleženo je da su pacijenti starijeg životnog doba sa psihozom povezanom sa demencijom izloženi povećanom riziku od smrti u poređenju sa placebom.

Međutim, u dve placebo kontrolisane studije kvetiapina u trajanju od 10 nedelja na istoj populaciji pacijenata (n=710), srednja starost 83 godine, raspon 56-99 godina, incidenca mortalitata kod pacijenata koji su primali kvetiapin iznosila je 5,5% u poređenju sa 3,2% u grupi koja je primala placebo. Uzroci smrti bili su različiti i očekivani za datu populaciju pacijenata.

Stariji pacijenti sa Parkinsonovom bolešću

Populaciona retrospektivna studija sprovedena kod pacijenata sa velikom depresijom, u kojoj je primenjivan kvetiapina pokazala je povećan rizik od smrti tokom uzimanja kvetiapina kod pacijenata starosti >65 godina.

Kada su pacijenti sa Parkinsonovom bolešću bili isključeni iz ispitivanja, ova pojava se nije uočavala. Potreban je oprez pri primeni kvetiapina kod starijih pacijenata sa Parkinsonovom bolešću.

Disfagija

Zabeležena je pojava disfagije kod primene kvetiapina (videti odeljak 4.8). Kvetiapin treba oprezno primenjivati kod pacijenata koji imaju povećan rizik od nastanka aspiracione pneumonije.

Konstipacija i intestinalna opstrukcija

Konstipacija predstavlja faktor rizika za intestinalnu opstrukciju. Konstipacija i intestinalna opstrukcija prijavljene su kod primene kvetiapina (videti odeljak 4.8). Ovo uključuje i slučajeve sa smrtnim ishodom kod pacijenata koji su pod većim rizikom od intestinalne opstrukcije, uključujući i one koji primaju višestruku kombinovanu terapiju koja smanjuje intestinalni motilitet i/ili nisu prijavili simptome konstipacije. Pacijenti sa

intestinalnom opstrukcijom/ ileusom se moraju tretirati pod pažljivim praćenjem i hitnom medicinskom negom.

Venska tromboembolija

Zabeleženi su slučajevi venske tromboembolije (VTE) kod primene antipsihotika. Kod pacijenata lečenih antipsihoticima veoma često su prisutni stečeni faktori rizika za razvoj VTE, međutim treba identifikovati sve moguće faktore rizika pre i za vreme lečenja kvetiapinom i preduzeti odgovarajuće preventivne mere.

Pankreatitis

Pankreatitis je prijavljen i u kliničkim studijama i u postmarketinškom periodu sa kvetiapinom. Među slučajevima iz postmarketinškog perioda, mnogi pacijenti (iako nisu svi) slučajevi bili povezani sa faktorima rizika, mnogi pacijenti su imali faktore rizika za koje se zna da su povezani sa pankreatitisom, kao što su povećani nivoi triglicerida (videti odeljak 4.4), kamen u žučnoj kesi i konzumiranje alkohola.

Dodatne informacije

Podaci o upotrebi kvetiapina u kombinaciji sa divalproeksom (valproat seminatrijum) ili litijumom kod akutnih umerenih do teških maničnih epizoda su ograničeni. Međutim, kombinovana terapija se dobro podnosila (videti odeljke 4.8 i 5.1). Podaci pokazuju aditivno delovanje od treće nedelje.

Pomoćne supstance sa potvrđenim dejstvom Ovaj lek sadrži laktozu.

Pacijenti sa retkim naslednim oboljenjem intolerancije na galaktozu, nedostatkom laktaze ili glukozno- galaktoznom malapsorpcijom ne smeju uzimati ovaj lek.

Ovaj lek sadrži natrijum

Ovaj lek sadrži manje od 1 mmol (23 mg) natrijuma po tableti,tj. suštinski je “bez natrijuma”. Pogrešna primena i zloupotreba

Prijavljeni su slučajevi pogrešne primene i zloupotrebe. Potreban je oprez prilikom propisivanja kvetiapina pacijentima sa anamnezom zloupotrebe alkohola ili droga.

S obzirom da kvetiapin prvenstveno deluje na centralni nervni sistem, treba biti oprezan prilikom primene kvetiapin u kombinaciji sa ostalim lekovima koji deluju na centralni nervni sistem i sa alkoholom.

Potreban je oprez kod lečenja pacijenata koji primaju druge lekove koji imaju antiholinergičke (muskarinske) efekte (videti odeljak 4.4).

Citohrom P450 (CYP) 3A4 je primarni enzim odgovoran za metabolizam kvetiapina posredovan citohromom P450. U studiji ispitivanja interakcija kod zdravih ispitanika, istovremena primena kvetiapina (doza od 25 mg)

sa ketokonazolom, inhibitorom CYP3A4, dovela je do povećanja PIK-a kvetiapina za 5-8 puta. Na osnovu ovoga, uvedena je kontraindikacija za istovremenu primenu kvetiapina sa inhibitorima CYP3A4. Takođe ne preporučuje se ni uzimanje kvetiapina sa sokom od grejpfruta.

U ispitivanjima sa višestrukim dozama kod pacijenata u cilju procene farmakokinetike kvetiapina pre I tokom terapije karbamazepinom (za koji se zna da indukuje enzime jetre), istovremena primena karbamazepina značajno je povećavala klirens kvetiapina. Ovo povećanje klirensa smanjivalo je sistemsko izlaganje kvetiapinu (mereno vrednošću PIK-a) do prosečno 13% izlaganja kada se daje samo kvetiapin, iako je kod nekih pacijenata ovo dejstvo bilo veće. Kao posledica ove interakcije, može doći do smanjenih koncentracija u plazmi, što može da utiče na efikasnost terapije kvetiapinom. Istovremeno primena kvetiapina i fenitoina (još jednog od induktora mikrozomnih enzima) dovodilo je do znatno povećanog klirensa kvetiapina za približno 450%. Kod pacijenata koji primaju induktore hepatičkih enzima, lekar treba da razmotri započinjanje terapije kvetiapinom isključivo posle pažljive procene koristi i rizika od ukidanja induktora hepatičkih enzima. Veoma je važno da se ukidanje induktora hepatičkih enzima vrši postepeno ili da se zamene sa lekom koji ne indukuje enzime jetre (kao što je natrijum-valproat) (videti odeljak 4.4).

Farmakokinetika kvetiapina nije značajno izmenjena pri istovremenoj primeni sa antidepresivom imipraminom (za koji se zna da inhibira CYP 2D6) ili fluoksetinom (za koji se zna da inhibira CYP 3A4 i CYP 2D6).

Farmakokinetika kvetiapina se nije značajno promenila pri istovremenoj primeni sa drugim antipsihoticima kao što je risperidon ili haloperidol. Istovremeno davanje kvetiapina sa tioridazinom dovodi do pojačanog klirensa kvetiapina za oko 70%.

Farmakokinetika kvetiapina se ne menja kada se daje istovremeno sa cimetidinom. Farmakokinetika litijuma se ne menja pri istovremenoj primeni sa kvetiapinom.

U šestonedeljnoj, randomizovanoj studiji primene leka kvetiapin, tablete sa produženim oslobađanjem u kombinaciji sa litijumom u poređenju sa kombinacijom kvetiapin, tablete sa produženim oslobađanjem plus placebo, kod odraslih pacijenata sa akutnom manijom, uočena je veća incidenca ekstrapiramidalnih neželjenih događaja (posebno tremor), somnolencije i povećanje telesne mase u grupi koja je dobijala kvetiapin, tablete sa produženim oslobađanjem sa litijumom u odnosu na grupu koja je dobijala kvetiapin, tablete sa produženim oslobađanjem sa placebom (videti odeljak 5.1).

Farmakokinetika natrijum-valproata i kvetiapina nije se promenila u klinički značajnom rasponu pri istovremenoj primeni. Retrospektivna analiza studije sprovedene na deci i adolescentima koji su dobijali valproat, kvetiapin ili oba leka zajedno, pokazala je incidencu leukopenije i neutropenije u grupi koja je bila na kombinovanoj terapiji u odnosu na grupe sa monoterapijom.

Nisu rađene formalne studije interakcije sa kardiovaskularnim lekovima koji se uobičajeno primenjuju. Neophodan je oprez i prilikom istovremene primene kvetiapina sa lekovima koji mogu da dovedu do poremećaja ravnoteže elektrolita ili produženja QT intervala.

Prijavljeni su slučajevi lažno pozitivnih rezultata enzimskih imunskih testova na metadon i triciklične antidepresive kod pacijenata koji su uzimali kvetiapin. Preporučuje se potvrda rezultata imunskih testova koji su pod znakom pitanja, odgovarajućom hromatografskom metodom.

Trudnoća

Prvi trimestar

Ograničen broj objavljenih podataka o izloženosti tokom trudnoće (tj. između 300-1000 ishoda trudnoće), uključujući individualne izveštaje i neke opservacione studije ne ukazuju na povećani rizik od malformacija usled terapije. Međutim, ne može se doneti konačni zaključak na osnovu dostupnih podataka. Studije na

životinjama pokazale su reproduktivnu toksičnost (videti odeljak 5.3). Prema tome, kvetiapin treba primenjivati u trudnoći samo ako korist opravdava potencijalni rizik.

Treći trimestar

Novorođenčad koja su bila izložena antipsihoticima (uključujući i kvetiapin) tokom trećeg trimestra trudnoće, su u riziku od pojave neželjenih dejstava, uključujući ekstrapiramidalne i/ili simptome obustave leka koji mogu da variraju u ozbiljnosti i dužini trajanja nakon rođenja. Bilo je izveštaja o agitaciji, hipertoniji, hipotoniji, tremoru, pospanosti, respiratornim poremećajima i poremećajima ishrane. Zbog toga se novorođenčad koja su tokom trećeg trimestra trudnoće bila izložena kvetiapinu moraju pažljivo pratiti.

Dojenje

Na osnovu veoma ograničenog broja objavljenih podataka o ekskreciji kvetiapina u humano mleko, čini se da ekskrecija kvetiapina pri terapijskim dozama nije ujednačena. Usled nedostatka čvrstih podataka, odluku da li prekinuti dojenje ili terapiju kvetiapinom treba doneti imajući u vidu korist dojenja za dete i korist terapije za majku.

Plodnost

Nije procenjen uticaj kvetiapina na plodnost kod ljudi. Kod pacova su uočeni efekti povezani sa povećanom koncentracijom prolaktina, iako ovo nije direktno relevantno za ljude (videti odeljak 5.3).

Budući da kvetiapin primerno deluje na centralni nervni sistem, može da izazove somnolenciju i može uticati na aktivnosti koje zahtevaju koncentraciju.

Zbog toga pacijentima traba savetovati da za vreme terapije ne upravljaju vozilima i ne rukuju mašinama dok se ne utvrdi individualna osetljivost na lek.

Najčešće zabeležena neželjena dejstva prilikom primene kvetiapina (≥10%) su: pospanost, vrtoglavica, glavobolja, suva usta, sindrom obustave (prekida primene leka), povećanje vrednosti triglicerida u serumu, povećanje ukupnog holesterola (predominantno LDL holesterola), smanjenje HDL holesterola, povećanje telesne mase, smanjenje vrednosti hemoglobina i ekstrapiramidalni simptomi.

Incidenca neželjenih dejstava prilikom primene kvetiapina navedena je u sledećoj tabeli u obliku koji je preporučila radna grupa CIOMS III (engl. Council for International Organizations of Medical Science, Working Group, 1995).

Tabela 1: neželjene reakcije povezane sa terapijom kvetiapinom

1 Vidi odeljak 4.4.

2 Pospanost se može pojaviti obično u toku prve dve nedelje od početka lečenja, najčešće nestaje bez prekida primene kvetiapina.

3 Asimptomatsko povećanje (pomak sa normalnih na >3x ULN (dozvoljena gornja granica) u bilo kom trenutku) vrednosti transaminaza (ALT, AST) ili gam-GT u serumu kod nekih pacijenata koji su uzimali kvetiapin. Porast je obično reverzibilan pri nastavku primene leka.

4 Kao kod primene drugih antipsihotika sa inhibitornim delovanjem na α1 adrenergičke receptore, primena kvetiapina može dovesti do pojave: ortostatske hipotenzije udružene sa vrtoglavicom, tahikardijom, a kod pojedinih pacijenata sinkopom, naročito tokom početnog perioda titracije doze (videti odeljak 4.4.).

5 Učestalost ovih neželjenih dejstava rađena je samo na osnovu postmarketinških podataka.

6 Koncentracija glukoze u krvi natašte ≥126 mg/dL (≥7,0 mmol/L), odnosno koncentracija glukoze posle obroka ≥200 mg/dL (≥11,1 mmol/L) na bar jednom merenju.

7 Povećanje stope disfagija kada se porede kvetiapin i placebo primećeno je samo u kliničkim ispitivanjima sa bipolarnom depresijom.

8 Bazirano na povećanju telesne mase > od 7% od početne mase. Javlja se najčešće tokom prvih nedelja od početka lečenja.

9 Sledeći apstinencijalni simptomi ispitivani su najčešće kod akutnih placebo kontrolisanih, monoterapijskih kliničkih ispitivanja, koja procenjuju apstinencijalne simptome (simptome usled naglog prestanka primene leka): nesanica, mučnina, glavobolja, dijareja, povraćanje, vrtoglavica i preosetljivost. Incidenca ovih simptoma značajno opada posle prve nedelje od prekida primene leka.

10 Trigliceridi ≥ 200 mg/dL (≥2,258 mmol/L) (pacijenti ≥18 godina) ili ≥150 mg/dL (≥1,694 mmol/L) (pacijenti <18 godina) pri najmanje jednom merenju.

11 Holesterol ≥240 mg/dL (≥6,2064 mmol/L) (pacijenti ≥18 godina) ili ≥200 mg/dL (≥5,172 mmol/L)

(pacijenti <18 godina) na bar jednom merenju. Povećanje LDL holesterola ≥30 mg/dL (≥0,769 mmol/L) treba često kontrolisati. Prosečna promena između pacijenata koji su imali ovo povećanje bilo je 41,7 mg/dL (≥1,07 mmol/L).

12 Videti tekst u nastavku.

13 Trombociti ≤ 100 x 109/L na bar jednom merenju.

14 Zasnovano na izveštajima o neželjenim događajima iz kliničkih ispitivanja, povećanje kreatinin fosfokinaze u krvi nije povezano sa neuroleptičkim malignim sindromom.

15 Koncentracije prolaktina (pacijenti >18 godina starosti); >20 mikrograma/L (> 869,56 pikomol/L) muškarci; >30 mikrograma/ L(>1304,34 pikomol/L) žene u bilo koje vreme.

16 Može dovesti do pada.

17 HDL holesterol: < 40 mg/dL (1,025 mmol/L) muškarci; < 50 mg/dL (1,282 mmol/L) žene u bilo koje vreme.

18 Incidenca pacijenata koji imaju pomeren QT interval sa < 450 msec do ≥ 450 msec sa povećanjem ≥30 msec. U placebo kontrolisanim studijama sa kvetiapinom glavna promena u incidenci pacijenata koji su imali pomerene ili klinički značajne intervale je slična između kvetiapina i placebo grupe.

19 Promena sa >132 mmol/L do ≤132 mmol/L pri najmanje jednom merenju.

20 Slučajevi suicidalnih ideacija i suidalnog ponašanja su izveštavani tokom terapije kvetiapinom ili ubrzo po prekidu lečenja (videti odeljak 4.4 i 5.1).

21 Videti odeljak 5.1 .

22 Smanjenje hemoglobina na ≤ 13 g/dL (8,07 mmol/L) za muškarce, ≤ 12 g/dL (7,45 mmol/L) za žene na bar

jednom merenju javljaju se kod 11% pacijenata koji uzimaju kvetiapin u svim studijama uključujući i otvorene studije. Kod ovih pacijenata, srednje maksimalno smanjenje hemoglobina u bilo koje vreme je bilo

-1,5 g/dL

23 Prijave smanjenja hemoglobina često su bile propraćene tahikardijom, vrtoglavicom, ortostatskom hipotenzijom i/ili prisutnom respiratornom/srčanom bolešću.

24 Zasnovano na izmenama od normalnih do potencijalno klinički značajnih vrednosti u bilo kom vremenu u svim kliničkim ispitivanjima. Promene u ukupnom T4, slobodnom T4, ukupnom T3, slobodnom T3 je definisano kao <0,8 x dozvoljena donja granica (pikomol/L) i promena u TSH je > 5 mIU/L u bilo koje vreme.

25 Zasnovano na porastu učestalosti povraćanja kod starijih pacijenata (≥ 65 godina)

26 Promene u broju neutrofila od početne vrednosti ≥ 1,5 x 109/L do < 0,5 x 109/L u bilo koje vreme tokom terapije.

27 Zasnovano na izmenama od normalnih do potencijalno klinički značajnih vrednosti u bilo kom vremenu u svim ispitivanjima. Promene eozinofila su definisane kao >1 x 109 ćelija/L u bilo koje vreme.

28 Zasnovano na izmenama od normalnih do potencijalno klinički značajnih vrednosti u bilo kom vremenu u svim ispitivanjima. Promene belih krvnih ćelija je definisano kao ≤ 3x 109 ćelija/L u bilo koje vreme.

29 Zasnovano na izveštajima neželjenih dejstava o pojavi metaboličkog sindroma, u svim kliničkim studijama sa kvetiapinom.

30 Kod pojedinih pacijenata je tokom trajanja kliničkih studija primećeno pogoršanje u više nego jednom metaboličkom parametru: telesnoj masi, glikemiji i lipidnom profilu (videti odeljak 4.4).

31 Videti odeljak 4.6.

32 Može se javiti ubrzo po početku lečenja i biti povezana sa hipotenzijom i/ili sinkopom. Učestalost se bazira na izveštajima o pojavi bradikardije i povezanih neželjenih reakcija u svim klinilčkim studijama sa kvetiapinom.

Slučajevi prolongacije QT inrtervala, ventrikularne aritmije, iznenadne smrti, kardijačnog aresta i torsades de pointes, izveštavani su veoma retko tokom primene antipsihotika i smatraju se njihovim klasnim efektima. Registrovane su teške kožne neželjene rekcije uključujući Stevens-Johnson-ov sindrom (SJS), toksičnu epidermalnu nekrolizu (TEN), reakcije na lek sa eozinofilijom i sistemskim simptomima (DRESS) povezane sa terapijom kvetiapnom.

Pedijatrijska populacija

Neželjena dejstva koja su navedena za odrasle mogu se pojaviti i kod dece i adolescenata. Ovde su nabrojana neželjena dejstva koja se češće javljaju kod dece i adolescenata (uzrasta od 10 do 17 godina) nego kod odraslih ili ona koja nisu primećena kod odraslih.

Tabela 2: Neželjene reakcije kod dece i adolescenata povezane sa terapijom kvetiapinom koje se javljaju sa većom učestalošću nego kod odraslih ili nisu uočena kod odraslih

1 Vrednosti prolaktina (pacijenti mlađi od 18 godina): dečaci: > 20 mikrograma/L (> 869,56 pikomola/L); devojčice: > 26 mikrograma/L (> 1130,428 pikomola /L), u bilo koje doba. Manje od 1% pacijenata je imalo povećanje koncentracije prolaktina >100 mikrograma/L.

2 Povećanje iznad klinički značajnih vrednosti (na osnovu kriterijuma „National Institutes of Health“) ili povećanje > 20 mmHg za sistolni ili > 10 mmHg za dijastolni krvni pritisak u bilo koje vreme, u dve kratkotrajne (3-6 nedelja) placebo kontrolisane studije sprovedene na deci i adolscentima.

3 Napomena: Učestalost je konzistentna sa onom kod odraslih, ali može biti povezana sa drugim kliničkim implikacijama kod dece i adolescenata u odnosu na odrasle.

4 Videti odeljak 5.1

Prijavljivanje neželjenih reakcija

Prijavljivanje sumnji na neželjene reakcije posle dobijanja dozvole za lek je važno. Time se omogućava kontinuirano praćenje odnosa koristi i rizika leka. Zdravstveni radnici treba da prijave svaku sumnju na neželjene reakcije na ovaj lek Agenciji za lekove i medicinska sredstva Srbije (ALIMS):

Agencija za lekove i medicinska sredstva Srbije Nacionalni centar za farmakovigilancu Vojvode Stepe 458, 11221 Beograd

Republika Srbija

fax: +381 11 39 51 131

website: www.alims.gov.rs

e-mail: nezeljene.reakcije@alims.gov.rs

Simptomi

Generalno, zabeleženi simptomi i znakovi rezultat su predoziranja kvetiapinom i bili su rezultat pojačanja poznatih farmakoloških efekata kvetiapina: pospanost, sedacija, tahikardija, hipotenzija i antiholinergički efekti. Predoziranje može dovesti do produženja QT intervala, konvulzivnih napada, stanja status epilepticus, rabdomiolize, respiratorne depresije, retencije urina, konfuzije, delirijuma i/ili agitacije, kome i smrti. Pacijenti sa prethodno postojećom teškom kardiovaskularnom bolešću mogu imati povećan rizik od predoziranja (videti odeljak 4.4, Ortostatska hipotenzija).

Terapija

Ne postoji specifičan antidot u slučaju predoziranja kvetiapinom. U slučaju teške intoksikacije, potrebno je razmotriti mogućnost uzimanja više vrsta lekova, takođe se preporučuju mere intenzivnog lečenja, uključujući uspostavljanje i održavanje prohodnosti disajnih puteva, adekvatnu oksigenaciju i ventilaciju, praćenje i podršku funkcije kardiovaskularnog sistema.

Na temelju objavljene literature, pacijenti sa delirijumom i agitacijom i jasnim antiholinergičkim sindromom mogu se lečiti fizostigminom, 1 – 2 mg (uz kontinuirano praćenje EKG-a). Ovo se ne preporučuje kao standardna terapija zbog potencijalno mogućeg negativnog efekta fizostigmina na srčanu provodljivost. Fizostigmin se može primeniti ako ne postoje EKG aberacije. Fizostigmin ne treba primenjivati u slučaju disritmija, bilo kojeg stepena srčanog bloka ili proširenja QRS-intervala.

S obzirom da prevencija apsorpcije u predoziranju nije istražena, lavaža gastrointestinalnog trakta indikovana je kod teške intoksikacije i treba je uraditi unutar jednog sata od predoziranja.

Treba razmotriti i mogućnost primene aktivnog uglja.

U slučaju predoziranja kvetiapinom uporna hipotenzija treba da bude tretirana adekvatnim merama kao što su intravenska nadoknada tečnosti i/ili simpatomimetički lekovi (epinefrin i dopamin treba izbegavati s obzirom da beta stimulacija može da pogorša hipotenziju izazvanu kvetiapin-indukovanom alfa blokadom).

Neophodno je neprekidno praćenje i nadzor pacijenta do potpunog oporavka.

Farmakoterapijska grupa: Psiholeptici; diazepini, oksazepini i tiazepini

ATC šifra: N05AH04

Mehanizam dejstva

Kvetiapin spada u grupu atipičnih antipsihotika. Kvetiapin i njegov aktivni metabolit u plazmi ljudi, norkvetiapin, deluju na veliki broj neurotransmiterskih receptora. Kvetiapin i norkvetiapin imaju afinitet za serotoninske (5-HT2) i dopaminske receptore D1 i D2 u mozgu. Smatra se da ova kombinacija receptorskog antagonizma sa velikom selektivnošću za 5-HT2 u odnosu na D2 receptore doprinosi kliničkim antipsihotičnim svojstvima i malom ekstrapiramidnom neželjenom dejstvu (EPS) kvetiapina u poređenju sa tipičnim antipsihoticima. Kvetiapin i norkvetiapin nemaju značajan afinitet za benzodiazepinske receptore, ali imaju veliki afinitet za histaminske i alfa-1 adrenergičke receptore i umeren afinitet za adrenergičke alfa-2 receptore. Kvetiapin nema značajniji afinitet za muskarinske receptore, dok norkvetiapin ima umeren do veliki afinitet za nekoliko muskarinskih receptora, što može objasniti anti-holinergičke (muskarinske) efekte. Inhibicija norepinefrinskog transporta i parcijalni agonizam na 5HT1A receptorima od strane norkvetiapina mogu doprineti terapijskoj efikasnosti kvetiapina kao antidepresiva.

Farmakodinamsko dejstvo

Kvetiapin je pokazao antipsihotičku aktivnost na različitim sprovedenim testovima kao što je uslovno izbegavanje. Takođe on blokira aktivnost dopaminskih agonista, što se može utvrditi bilo elektrofiziološki ili promenama u ponašanju I tako podiže koncentraciju metabolite dopamine, kao neurohemijski indeks blokade D2 receptora.

Rezultat pretkliničkih ispitivanja u cilju predviđanja podložnosti ekstrapiramidnim neželjenim dejstvima otkrili su da kvetiapin ima atipičan profil i nije kao standardni antipsihotici. Kvetiapin ne dovodi do dopaminske D2 receptorske supersenzitivnosti po hroničnoj upotrebi. Kvetiapin dovodi do samo blage katalepsije pri efektivnim dozama blokatora D2 dopaminskih receptora.

Kvetiapin pokazuje selektivnost za limbički sistem, izazivajući depolarizacionu blokadu mezolimbičkih neurona, ali ne i nigrostrijatnih neurona, koji sadrže dopamin, nakon hronične primene. Kvetiapin pokazuje minimalnu sklonost za distoniju kod obe grupe Cebus majmuna, koji sui ili prethodno senzitivisani haloperidolom i onih koji ranije nisu primali bilo kakve lekove, nakon akutne i hronične primene (videti odeljak 4.8).

Klinička efikasnost

Shizofrenija

Rezultati tri placebo kontrolisane kliničke studije kod pacijenata sa shizofrenijom, u kojima su korišćene različite doze kvetiapina, nisu pokazale razliku između kvetiapina i placeba u odnosu na učestalost pojave ekstrapiramidalnih neželjenih dejstava ili istovremenu primenu antiholinergičkih lekova.

Placebom kontrolisana studija u kojoj su ispitivane fiksne doze kvetiapina u rasponu od 75 do 750 mg/dan nije pokazala povećanje učestalosti EPS ili istovremenu primenu antiholinergičkih lekova.

Dugoročna efikasnost kvetiapina, u prevenciji relapsa shizofrenije, nije potvrđena u slepim kliničkim studijama. U otvorenim ispitivanjima na pacijentima obolelim od shizofrenije, kvetiapin je bio efikasan u održavanju kliničkog poboljšanja tokom kontinuirane primene kod pacijenata koji su reagovali pri inicijalnoj terapiji, što može nagovestiti određenu dugoročnu efikasnost.

Bipolarni poremećaj

U četiri placebo kontrolisana klinička istraživanja, ispitivane su doze kvetiapina do najviše 800 mg dnevno u lečenju umerenih do teških maničnih epizoda od kojih je u dva ispitivanja kao monoterapiju primenjivala kvetiapin, a u ostala dva kao dodatna terapija uz litijum ili seminatrijum-valproat (divalproeks). U ispitivanim

grupama nije utvrđena razlika između kvetiapina i placeba u odnosu na učestalost pojave ekstrapiramidalnih neželjenih dejstava ili istovremenu primenu antiholinergičkih lekova.

U terapiji umerenih do maničnih epizoda, kvetiapin je pokazao superiornu efikasnost u poređenju sa placebom u smanjenju maničnih simptoma u 3. i 12. nedelji, u dve studuje, kao monoterapija. Nema podataka iz dugoročnih studija koje bi pokazale efikasnost kvetiapina u prevenciji sledećih maničnih ili depresivnih epizoda. Podaci za kvetiapin u kombinaciji sa (seminatrijum-valproat) divalproex ili litijumom u akutnoj umerenoj do teškoj maničnoj epizodi u 3. i 6. nedelji su ograničeni. Ipak, kombinovana terapija se dobro podnosila. Podaci pokazuju dodatni efekat posle 3 nedelje. Druga studija nije pokazala dodatni efekat posle 6 nedelja.

Prosečna srednja doza kvetiapina primenjena poslednje nedelje kod ispitanika koji su reagovali na terapiju je bila približno oko 600 mg dnevno i oko približno 85% ovih ispitanika koji su odgovorili na terapiju primalo je doze između 400 mg do 800 mg dnevno.

U četiri kliničke studije u trajanju od 8 nedelja, kod ispitanika s umerenim do teškim depresivnim epizodama u bipolarnim poremećajima tip I i tip II, lečenih kvetiapinom 300 mg i 600 mg pokazano je signifikantno poboljšanje u odnosu na placebo u odnosu na relevantne mere ishoda: srednje poboljšanje MADRS skora i odgovor koji se definiše kao minimum 50% poboljšanje u ukupnom MADRS skoru, u odnosu na vrednosti pre primene terapije. Nije bilo razlike u magnitudi efekta kod ispitanika koji su primali dozu od 300 mg i onih koji su primali dozu od 600 mg.

U fazi nastavka u dvema od ovih studija, pokazano je da je dugoročna tearpija ispitanika koji su odgovorili na kvetiapin 300 mg i 600 mg bila efikasna u poređenju sa placebom u odnosu na simptome depresije, ali ne i na simptome manije.

U dvema studijama za prevenciju relapsa koje su evaluirale kvetiapin u kombinaciji sa stabilizatorima raspoloženja, kod pacijenata sa epizodama maničnog, depresivnog ili mešovitog raspoloženja, kombinacija sa kvetiapinom je bila superiorna u odnosu na monoterapiju stabilizatorima raspoloženja u produženju vremena do relapsa bilo kog raspoloženja (maničnog, mešovitog, depresivnog). Kvetiapin je primenjivan dva puta dnevno, ukupno 400 mg do 800 mg dnevno, kao kombinovana terapija sa litijumom ili valproatom.

U šestonedeljnoj, randomizovanoj studiji primene leka kvetiapin, tablete sa produženim oslobađanjem u kombinaciji sa litijumom u poređenju sa kombinacijom kvetiapin, plus placebo, kod odrasiih ispitanika sa akutnom manijom, razlika u prosečnom poboljšanju YMRS skale, u grupi kvetiapin, plus litijum u odnosu na kvetiapin, plus placebo iznosila je 2,8 poena, a razlika u broju ispitanika koji su odgovorili na terapiju (definisano kao poboljšanje od 50% u odnosu na bazalne vrednosti YMRS skale) bila je 11% (79% u grupi kojoj je dodat litijum u odnosu na 68% u grupi kojoj je dodat placebo).

U jednoj dugotrajnoj kliničkoj studiji (u trajanju do 2 godine, sa prosečnom primenom kvetiapina tokom 191 dan) kvetiapin se pokazao superiornim u odnosu na placebo u prevenciji ponovne pojave maničnih, depresivnih ili mešovitih epizoda povezanih s bipolarnim poremećajem tipa I. U ovoj studiji broj ispitanika kod kojih je došlo do rekurencije epizode poremećaja raspoloženja iznosio je 91 (22,5%) u grupi koja je dobijala kvetiapin, 208 (51,5%) u placebo grupi i 95 (26,1%) u grupi koja je lečena litijumom.

Kod pacijenata koji su odgovorili na kvetiapin, kada se porede kontinuirana terapija kvetiapinom sa terapijom u kojoj se prelazi na litijum, rezultati pokazuju da prelazak na terapiju litijumom verovatno nije povezan sa produžetkom vremena do relapsa događaja vezanih za raspoloženje.

Klinička ispitivanja su pokazala da je kvetiapin efikasan kod shizofrenije i manije kada se primenjuje dva puta dnevno, iako je farmakokinetika kvetiapina takva da je poluvremevreme eliminacije aproksimativno 7 sati. Ovo je dalje podržano podacima sa pozitronske emisione tomografije (PET) kojom je identifikovano da za kvetiapin ostaje vezan za 5HT2- i D2- receptore u trajanju do 12 sati. Bezbednost i efikasnost doza većih od 800 mg dnevno nije procenjivana.

Bezbednost u kliničkim studijama

U kratkotrajnim placebom kontrolisanim kliničkim istraživanjima kod ispitanika sa shizofrenijom i bipolarnom manijom, ukupna incidenca ekstrapiramidalnih simptoma bila je slična placebu (shizofrenija: 7,8% kvetiapin i 8,0% placebo; bipolarna manija: 11,2% za kvetiapin i 11,4% za placebo). U kratkoročnim, placebo kontrolisanim

kliničkim ispitivanjima bipolarne depresije uočena je veća stopa ekstrapiramidalnih simptoma kod pacijenata lečenih kvetiapinom u odnosu na one tretirane placebom. U kratkoročnim kliničkim istraživanjima, kontrolisanim placebom, sa bipolarnom depresijom ukupna incidenca ekstrapiramidalnih simptoma bila je 8,9% za kvetiapin, u poređenju sa 3,8% kod placeba. U kratkotrajnom placebo kontrolisanom kliničkom ispitivanju monoterapije kod velikog depresivnog poremećaja, ukupna incidenca ekstrapiramidalnih simptoma je bila 5,4% za kvetiapin i 3,2% za placebo. U kratkotrajnom placebo kontrolisanom kliničkom ispitivanju monoterapije kod starijih pacijenata sa velikim depresivnim poremećajem, ukupna incidenca ekstrapiramidalnih simptoma je bila 9,0% za kvetiapin i 2,3% za placebo. I kod bipolarne depresije i kod velikog depresivnog poremećaja, incidenca individualnih neželjenih reakcija (akatizija, ekstrapiramidalni poremećaji, tremor, diskinezija, distonija, nemir, nekontrolisane mišićne kontrakcije, psihomotorna hiperaktivnost i ukočenost mišića) nisu prelazili 4% u bilo kojoj ispitivanoj grupi.

U kratkoročnim, placebo kontrolisanim kliničkim ispitivanjima sa fiksnim dozama (50 mg/dan do 800 mg/dan), trajanja 3 do 8 nedelja, prosečno povećanje telesne mase za pacijente lečene kvetiapinom bilo je od 0,8 kg pri dozi od 50 mg/dan do 1,4 kg pri dozi od 600 mg/dan (sa manjim porastom telesne mase pri dozi od 800 mg/dan) u odnosu na povećanje od 0,2 kg kod pacijenta tretiranih placebom. Procenat pacijenata lečenih kvetiapinom koji su dobili ≥ 7% telesne mase, bio je u rangu od 5,3%, pri dozi od 50 mg/dan, do 15,5%, pri dozi od 400 mg/dan (sa manjim porastom telesne mase pri dozama od 600 mg i 800 mg/dan), u odnosu na 3,7% pacijenata koji su bili lečeni placebom, a dobili su takođe ≥ 7% telesne mase.

Šestonedeljna, randomizovana studija primene leka kvetiapin u kombinaciji sa litijumom u poređenju sa kombinacijom kvetiapina plus placebo kod odraslih pacijenata sa akutnom manijom, utvrđeno je da kombinovanje leka kvetiapin sa litijumom dovodi do više neželjenih događaja (63% u odnosu na 48% u kombinaciji kvetiapina sa placebom). Bezbednosni rezultati su pokazali veću incidencu ekstrapiramidnih simptoma što je prijavljeno kod 16,8% pacijenata u grupi sa dodatkom litijuma i 6,6% u grupi koja je primala placebo, od kojih se većina manifestovala kao tremor, prijavljen kod 15,6% pacijenata u grupi sa dodatkom litijuma i 4,9% u grupi koja je primala placebo.

Incidencija somnolencije bila je veća u grupi koja je uzimala kvetiapin sa litijumom (12,7%) u poređenju sa grupom koja je uzimala kvetiapin i placebo (5,5%). Pored toga, veći procenat ispitanika iz grupe koja je primala kvetiapin i litijum (8,0%) dobio je na telesnoj masi (≥7%) na kraju terapije u odnosu na grupu kvetiapin plus placebo (4,7%).

Dugoročnije studije, koje su ispitivale prevenciju relapsa, imale su otvoreni period (u proseku od 4 do 36 nedelja) tokom kojeg su ispitanici tretirani kvetiapinom, a zatim je sledio period randomizovanog povlačenja, tokom kog su ispitanici randomizovani u grupe sa kvetiapinom ili placebom. Za pacijente randomizovane u grupu sa kvetiapinom, prosečno povećanje telesne mase, tokom otvorenog perioda, bilo je 2,56 kg, a do 48 nedelje randomizovanog perioda, prosečno povećanje telesne mase je iznosilo 3,22 kg, u odnosu na početne vrednosti telesne mase tokom otvorenog perioda. Za pacijente koji su randomizovani u grupu sa placebom, prosečno povećanje telesne mase, tokom otvorenog perioda, iznosilo je 2,39 kg, a do 48 nedelje randomizovanog perioda, prosečno povećanje telesne mase je bilo 0,89 kg, u odnosu na početne vrednosti telesne mase tokom otvorenog perioda.

U placebo kontrolisanim studijama kod starijih pacijenata sa psihozama udruženim sa demencijom, incidenca cerebrovaskularnih neželjenih događaja na 100 pacijent godina nije bila veća u grupi pacijenata tretiranih kvetiapinom, u odnosu na grupu pacijenata tretiranih placebom.

U svim kratkoročnim, placebo kontrolisanim istraživanjima monoterapije kod pacijenata sa početnim brojem neutrofila ≥1,5 x 109/L, incidenca najmanje jedne pojave broja neutrofila <1,5 x 109/L bila je 1,9% kod pacijenata koji su lečeni kvetiapinom, u poređenju sa 1,3% kod pacijenta koji su primali placebo. Incidenca promene broja neutrofila na >0,5 - < 1,0 x 109/L bila je ista (0,2%) kod pacijenata lečenih kvetiapinom kao i kod pacijenta koji su primali placebo. U svim kliničkim istraživanjima (kontrolisana placebom, otvorena, komparativna) kod pacijenata sa početnim brojem neutrofila ≥1,5 x 109/L, incidenca najmanje jedne pojave broja neutrofila <1,5 x 109/L bila je 2,9%, a za broj neutrofila <0,5 x 109/L bila je 0,21%, kod ispitanika na terapiji kvetiapinom.

Terapija kvetiapinom bila je povezana sa dozno-zavisnim smanjenjem koncentracije tiroidnih hormona. Incidenca promene u vrednostima TSH je bila 3,2% za kvetiapin prema 2,7% za placebo. Incidenca recipročnih, klinički potencijalno značajnih promena u kombinaciji T3 i T4, i TSH u ovim studijama bila je retka, a primećene promene u koncentraciji tiroidnih hormona nisu dovedene u vezu sa kliničkim simptomima

hipotireoidizma.

Smanjenje vrednosti ukupnog I slobodnog T4 hormona bilo je maksimalno u prvih 6 nedelja od početka terapije kvetiapinom, i nije došlo do njihove dalje redukcije tokom dugotrajne terapije. U odprilike 2/3 svih slučajeva, obustava terapije kvetiapinom došlo je do vraćanja vrednosti ukupnog i slobodnog T4, hormona na početne vrednosti bez obzira na dužinu prethodnog trajanja tretmana kvetiapinom

Katarakta/zamućenje sočiva

U kliničkoj studiji procenjivan je katarogeni potencijal kvetiapina (200-800 mg/dan) u odnosu na risperidon (2-8 mg) kod ispitanika sa shizofrenijom ili shizoafektivnim poremećajima. Procenat ispitanika sa povećanim stepenom zamućenja sočiva nije bio veći u grupu koja je primala kvetiapin (4%) u odnosu na risperidon (10%), pri čemu su pacijenti primali lek najmanje 21 mesec.

Pedijatrijska populacija

Klinička efikasnost

Efikasnost i bezbednost primene kvetiapina u lečenju manije, ispitivana je u placebo kontrolisanoj studiji, u trajanju od tri nedelje (n=284 ispitanika iz SAD, uzrasta od 10 do 17 godina). Oko 45% populacije ispitanika dodatno je imalo i dijagnozu poremećaja pažnje s hiperaktivnošću (ADHD). U drugoj placebo-kontrolisanoj studiji, u trajanju od 6 nedelja, kvetiapin je ispitivan u terapiji shizofrenije (n=222 ispitanika uzrasta od 13 do17 godina). U obe studije isključeni su ispitanici za koje je poznato da ne reaguju na lek kvetiapin. Terapija lekom kvetiapin je započeta dozom od 50mg/dan koja je drugog dana povećana na 100 mg/dan; zatim je je doza titrirana do ciljne doze za terapiju manije 400-600 mg/dan; shizofrenija 400-800 mg/dan koristeći količine od 100 mg/dan primenjivane dva do tri puta na dan.

U studiji terapije manije, razlika u srednjoj vrednosti promene LS od osnovne vrednosti u YMRS ukupnom rezultatu (aktivan minus placebo) iznosila je -5,21 za kvetiapin u dozi od 400 mg/dan i -6,56 za one koji su primali kvetiapin u dozi od 600 mg/dan. Poboljšanje ≥ 50% prema YMRS skali zabeleženo je kod 64% lečenih sa 400 mg/dan i 58% onih koji su primali 600 mg/dan kvetiapina, i 37% u placebo grupi.

U studiji lečenja shizofrenije razlika u srednjoj vrednosti promene LS od početne vrednosti u PANSS ukupnom rezultatu (skala za ocenjivanje pozitivnih i negativnih simptoma), aktivan minus placebo, iznosila je

-8,16 za pacijente lečene dozom od 400 mg/dan i -9,29 za one lečene dozom od 800 mg/dan kvetiapina. Ni najmanja (400 mg/dan) ni najveća doza (800 mg/dan) kvetiapina nisu pokazale superiorniji efekat u odnosu na placebo u odnosu na procenat pacijenata koji su odgovorili na terapiju, mereno kao ≥ 30% smanjenje od osnovne vrednosti izmerene prema PANSS skali. Slabiji odgovor na terapiju velikim dozama kvetiapina uočen je kod terapije manije i shizofrenije.

U trećoj kratkotrajnoj placebo kontrolisanoj studiji monoterapije kvetiapinom kod dece i adolescenata uzrasta od 10 do 17 godina sa bipolarnom depresijom, nije dokazana efikasnost.

Podaci o održavanju delovanja ili ponavljanoj primeni ne postoje za ovu uzrasnu grupu. Klinička bezbednost

U prethodno opisanim kratkotrajnim pedijatrijskim studijama sa kvetiapinom, procenat EPS događaja u grupama koje su primenjivale lek naspram placebo grupa bio je 12,9% prema 5,3% u studiji sa ispitanicima sa shizofrenijom, 3,6% prema 1,1% u studiji sa ispitanicima sa bipolarnom manijom i 1,1% prema 0% u studiji sa pacijentima sa bipolarnom depresijom. Dobitak na telesnoj masi ≥7% u odnosu na početne vrednosti u grupama koje su primenjivale lek prema placebo grupama iznosio je 17% u odnosu na 2,5% u studijama sa ispitanicima sa shizofrenijom i bipolarnom manijom i 13,7% u odnosu na 6,8% u studiji sa ispitanicima sa bipolarnom depresijom. Procenat događaja povezanih sa suicidom u grupama koje su primenjivale lek u odnosu na placebo grupe bio je: 1,4% u odnosu na 1,3% u studiji sa ispitanicima sa shizofrenijom, 1,0% u odnosu na 0% u studiji sa ispitanicima sa bipolarnom manijom, 1,1% u odnosu na 0% u studiji sa pacijentima sa bipolarnom depresijom. Tokom produžene faze praćenja nakon lečenja u studiji sa bipolarnom depresijom, zabeležena su još dva dodatna događaja povezana sa suicidom kod dva ispitanika; jedan od ovih ispitanika bio je na terapiji kvetiapinom u vreme događaja.

Dugotrajna bezbednost

U otvorenom akutnom produženom ispitivanju (380 pacijenata), u trajanju od 26 nedelja, sprovedenih sa lekom kvetiapin u fleksibilnim dozama, dobijeni su dodatni podaci o bezbednosti ovog leka kod pedijatrijskih pacijenata. Povećanje krvnog pritiska prijavljeno je kod dece i adolescenata a povećan apetit ekstrapirimidalni simptomi i povećanje koncentracije prolaktina u serumu primećeni su sa većom frekvencijom kod dece i adolescenata u odnosu na odrasle (videti odeljake 4.4 i 4.8). Što se tiče povećanja telesne mase, posle prilagođavanja potrebnog zbog normalnog rasta tokom dužeg vremenskog perioda, povećanje od najmanje 0,5 standardne devijacije u indeksu telesne mase (BMI), u odnosu na početne vrednosti, uzeto je kao mera klinički značajne promene: 18,3% pacijnata lečenih kvetiapinom najmanje 26 nedelja ispunilo je ovaj kriterijum.

Resorpcija

Kvetiapin se dobro resorbuje i ekstenzivno metaboliše nakon oralne primene. Uzimanje hrane ne utiče u značajnoj meri na bioraspoloživost kvetiapina. Maksimalna molarna koncentracija u stanju ravnoteže, aktivnog metabolita norkvetiapina, je 35% od one koja je zabeležena za kvetiapin.

Farmakokinetika kvetiapina i norkvetiapina je linearna unutar odobrenog raspona doziranja. Distribucija

Kvetiapin se približno 83% vezuje za proteine plazme. Biotransformacija

Kvetiapin se ekstenzivno metaboliše u jetri, sa početnim jedinjenjem koje učestvuje sa manje od 5% u nepromenjenom obliku u materijalu koji je bio povezan sa lekom iz urina ili fecesa, nakon primene radioizotopski obeleženog kvetiapina. Istraživanjimaa in vitro utvrđeno je da je CYP3A glavni enzim koji je odgovoran za metabolizam kvetiapina, u kome posreduje citohrom P450. Norkvetiapin se prvenstveno formira i eliminiše putem CYP3A4.

Približno 73% radioaktivno obeleženog leka iuluči se urinom a 21% u fecesom.

Kvetiapin i nekoliko njegovih metabolita (uključujuči norkvetiapin) pokazali su se slabim inhibitorima aktivnosti humanog citohroma P450 1A2, 2C9, 2C19, 2D6 i 3A4 u in vitro uslovima. In vitro inhibicija CYP se beleži samo pri koncentracijama koje su približno 5 do 50 puta veće od onih koje se beleže u doznom rasponu od 300 do 800 mg/dnevno kod ljudi. Na osnovu ovih rezultata dobijenih in vitro, malo je verovatno da će istovremena primena kvetiapina sa drugim lekovima dovesti do klinički značajne inhibicije metabolizma drugog leka putem citohroma P450. Ispitivanja na životinjama ukazuju na to da kvetiapin može da indukuje enzime citohroma P450. Međutim, u specifičnim ispitivanjima interakcija kod psihotičnih ispitanika nije utvrđena pojačana aktivnost citohroma P450 nakon primene kvetiapina.

Eliminacija

Poluvremena eliminacije kvetiapina iznosi 7 sati, a norkvetiapina 12 sati. Prosečna molarna frakcija slobodnog kvetiapina i aktivni metabolit u humanoj plazmi, norkvetiapina, se izlučuje urinom u količini od <5%.

Posebne populacije

Pol

Kinetika kvetiapina se ne razlikuje između muškaraca i žena.

Stariji pacijenti

Srednja vrednost klirensa kvetiapina kod starijih osoba je približno 30% do 50% manja nego kod odraslih osoba starosti između 18 i 65 godina.

Pacijenti sa oštećenjem funkcije bubrega

Srednja vrednost klirensa kvetiapina iz plazme bila je smanjena za približno 25% kod ispitanika sa teškim oštećenjem funkcije bubrega (klirens kreatinina manji od 30 mL/min/1,73m2), ali individualne vrednosti klirensa nalaze se unutar opsega normalnih vrednosti.

Pacijenti sa oštećenjem funkcije jetre

Srednja vrednost klirensa kvetiapina iz plazme smanjena je za približno 25% kod ispitanika za koje zna da imaju oštećenje funkcije jetre (stabilna ciroza jetre izazvana alkoholom). Pošto se kvetiapin ekstenzivno metaboliše u jetri, očekuju se povećane koncentracije u plazmi kod pacijenata sa oštećenjem funkcije jetre. Možda će kod ovih pacijenata biti neophodno prilagođavanje doze (videti odeljak 4.2).

Pedijatrijska populacija

Farmakokinetički podaci dobijeni su na uzorku od devetoro dece uzrasta 10–12 godina i 12 adolescenata, koji su postigli stanje dinamičke ravnoteže terapijom od 400 mg kvetiapina dva puta dnevno. U stanju dinamičke ravnoteže koncentracija osnovnog jedinjenja u plazmi, kvetiapina, kod dece i adolescenata (uzrasta od 10 do 17 godina) bila je uopšteno slična kao kod odraslih, mada je Cmax kod dece bila na gornjoj granici opsega zabeleženog kod odraslih. Za aktivni metabolit norkvetiapin vrednosti PIK i Cmax bile su približno veće 62% kod dece (uzrasta 10 do12 godina), i za približno 28% kod adolescenata (uzrasta od 13 do 17 godina) i Cmax je bila veća za približno 49% kod dece (uzrasta 10 do 12 godina) i za približno 14% kod adolescenata (uzrasta 13 do 17 godina) u poređenju sa odraslima.

Nije bilo dokaza o genotoksičnosti u in vitro i in vivo ispitivanjima genotoksičnosti. Kod laboratorijskih životinja pri klinički relevantnom stepenu izloženosti zabeležene su sledeće devijacije, koje još uvek nisu potvrđene u dugoročnim kliničkim istraživanjima:

Kod pacova, zabeleženo je taloženje pigmenata u tireoidnoj žlezdi; kod cinomolgus majmuna hipertrofija tireoidnih folikularnih ćelija, smanjenje vrednosti T3 u plazmi, smanjene koncentracije hemoglobina i smanjenje broja eritrocita i leukocita; kod pasa zamućenje sočiva i katarakta (za kataraktu/zamućenje sočiva (videti odeljak 5.1)).

U studiji embriofetalne toksičnosti sprovedenoj na kunićima uočena je povećana incidenca karpalnotarzalne fleksure kod fetusa. Ovi efekti su se javljali u prisustvu očiglednih efekata na majkama kao što je npr. smanjeno dobijanje na telesnoj masi. Ovi efekti su bili očigledni pri maternalnoj izloženosti sličnoj ili malo većoj u odnosu na izloženost kod ljudi pri maksimalnim terapijskim dozama. Nije poznata relevantnost ovih podataka za ljude.

U studijama ispitivanja uticaja leka na fertilitet, kod pacova, uočeni su: marginalno smanjenje plodnosti mužjaka i pseudotrudnoće, produžen period diestrusa, produzenje prekoitalnog intervala i smanjenje učestalosti trudnoća. Ovi efekti su povezani sa povećanjem koncentracije prolaktina i nisu direktno relevantni za ljude zbog razlika u hormonskoj kontroli reprodukcije među vrstama.

Pentiax, 25 mg, film tablete: Jezgro film tablete:

Povidon K30;

Celuloza, mikrokristalna, tip 101; Kalcijum-hidrogenfosfat, dihidrat; Natrijum-skrobglikolat (tip C);

Silicijum-dioksid, koloidni, bezvodni; Magnezijum-stearat.

Film (obloga) tablete:

Opadry II Pink 33G34413, sastav: Hipromeloza 6cP;

Titan-dioksid;

Laktoza, monohidrat;

Makrogol 3350;

Triacetin;

Gvožđe-oksid, žuti;

Gvožđe-oksid, crveni.

Pentiax, 100 mg, film tablete: Jezgro film tablete:

Povidon K30;

Celuloza, mikrokristalna, tip 101; Kalcijum-hidrogenfosfat, dihidrat; Natrijum-skrobglikolat (tip C); Silicijum-dioksid, koloidni, bezvodni; Magnezijum-stearat.

Film (obloga) tablete:

Opadry II Yellow 33G32578, sastav: Hipromeloza 6cP;

Titan-dioksid;

Laktoza, monohidrat;

Makrogol 3350;

Triacetin;

Gvožđe-oksid, žuti.

Pentiax, 200 mg, film tablete: Jezgro film tablete:

Povidon K30;

Celuloza, mikrokristalna, tip 101; Kalcijum-hidrogenfosfat, dihidrat; Natrijum-skrobglikolat (tip C); Silicijum-dioksid, koloidni, bezvodni; Magnezijum-stearat

Film (obloga) tablete:

Opadry II White 33G28523, sastav: Hipromeloza 6cP;

Titan-dioksid;

Laktoza, monohidrat;

Makrogol 3350;

Triacetin.

Nije primenljivo.

3godine.

Lek ne zahteva posebne uslove čuvanja.

Unutrašnje pakovanje je blister (PVC/AL) sa 10 film tableta.

Spoljašnje pakovanje je složiva kartonska kutija u kojoj se nalazi 6 blistera sa po 10 film tableta (ukupno 60 film tableta) i Upustvo za lek.

Svu neiskorišćenu količinu leka ili otpadnog materijala nakon njegove upotrebe treba ukloniti, u skladu sa važećim propisima.

Lek Pentiax sadrži aktivnu supstancu koja se zove kvetiapin. Kvetiapin pripada grupi lekova koji se zovu antipsihotici. Lek Pentiax se koristi za lečenje nekoliko bolesti kao što su:

• Bipolarna depresija: manifestuje se poremećajem raspoloženja praćenog stanjem duboke potištenosti uz osećaj tuge, depresije, osećaja krivice, nedostatka energije, gubitka apetita ili poremećaja sna.
• Manija: stanje u kojem se možete osećati uzbuđeno, ushićeno, uznemireno, poletno (entuzijastično) hiperaktivno ili imate smanjenu sposobnost rasuđivanja, uključujući agresivno ili destruktivno ponašanje.
• Shizofrenija: halucinacije (priviđanje stvari i glasova koji ne postoje), verovanje u stvari koje nisu istinite, osećaj neuobičajene sumnjičavosti, nervoze, zbunjenosti, osećaj krivice, napetosti i depresije.

Vaš lekar može da nastavi da Vam propisuje lek Pentiax čak i ako se osećate bolje.

• ste alergični (preosetljivi) na kvetiapin ili na bilo koju od pomoćnih supstanci ovog leka (navedene u odeljku 6);
• uzimate neki od sledećih lekova:

-uzimate neke lekove za lečenje HIV infekcije;

-uzimate neke lekove za lečenje gljivičnih infekcija (azoli);

-uzimate lekove za lečenje infekcija (eritromicin ili klaritromicin);

-uzimate lekove za lečenje depresije (nefazodon).

Ne uzimajte lek Pentiax ukoliko niste sigurni da li se nešto od gore navedenog odnosi na Vas. Obratite se Vašem lekaru pre nego što počnete sa uzimanjem leka Pentiax.

Upozorenja i mere opreza

Razgovarajte sa svojim lekarom ili farmaceutom pre nego što uzmete lek Pentiax.

Pre nego što počnete sa uzimanjem leka Pentiax obavestite Vašeg lekara ukoliko:

• Vi ili neko u Vašoj porodici ima ili je imao problema sa srcem (poremećaj srčanog ritma, slabljenje srčanog mišića ili zapaljenje miokarda (srčanog mišiča) srca ili ukoliko uzimate lekove koji mogu uticati na srčani ritam);
• imate nizak krvni pritisak;
• ste imali moždani udar, posebno ukoliko ste starija osoba;
• imate problema sa jetrom;
• ste bilo kada imali epileptične napade;
• imate šećernu bolest (dijabetes mellitus) ili imate faktore rizika za pojavu šećerne bolesti. U tom slučaju Vaš lekar će verovatno proveravati koncentraciju šećera u krvi dok ste na terapiji lekom Pentiax;
• znate da ste bilo kada imali smanjen broj belih krvnih ćelija (što je moglo biti povezano ili ne sa uzimanjem nekog drugog leka);
• ste starija osoba sa demencijom (gubitak moždane funkcije koji se manifestuje gubitkom pamćenja). U tom slučaju ne smete uzimati ovaj lek, jer lek Pentiax pripada grupi lekova koja može da dovede do povećanog rizika od nastanka moždanog udara, a u nekim slučajevima i do povećanog rizika od smrti kod starijih osoba sa demencijom;
• ste starija osoba i imate Parkinsonovu bolest/parkinsonizam;
• ste Vi ili neko iz Vaše porodice imali poremećaj zgrušavanja krvi, ili uzimali lekove koji utiču na zgrušavanje krvi jer su lekovi kao što je ovaj povezani sa formiranjem krvnihugrušaka;
• imate ili ste nekada imali stanje koje karakteriše pojava kratkotrajnog prestanka disanja tokom noćnog spavanja (apneja u snu) i uzimate lekove koji usporavaju normalnu aktivnost mozga (depresori);
• imate ili ste imali stanje koje karakteriše nemogućnost kompletnog pražnjenja mokraćne bešike (zadržavanje urina), imate uvećanu prostatu, zastoj u radu creva ili povišen očni pritisak. Ova

stanja

su ponekad izazvana lekovima (nazivaju se antiholinergici) koji utiču na način funkcionisanja nervnih ćelija kako bi se određena medicinska stanja lečila;

• ste u prošlosti imali zloupotrebu alkohola ili lekova.

Odmah se obratite Vašem lekaru ukoliko se pojave sledeći simptomi pri uzimanju leka Pentiax:

• ukoliko istovremeno dobijete visoku telesnu temperaturu (groznicu), ozbiljne grčeve u mišićima, znojite se ili imate poremećaj svesti. Ovaj poremećaj poznat je kao „neuroleptički maligni sindrom“. U ovom slučaju Vam je potrebna hitna intervencija lekara,
• nekontrolisani pokreti, naročito lica i jezika (tardivna diskinezija),
• vrtoglavica ili osećaj teške pospanosti. Ovo može povećati rizik od slučajnog povređivanja (padova) kod pacijenata starijeg životnog doba,
• konvulzije (epileptični napadi),
• dugotrajna i bolna erekcija (prijapizam),
• imate brz i nepravilan rad srca čak i u stanju mirovanja, palpitacije, problem sa disanjem, bol u grudima ili neobjašnjiv zamor. Vaš lekar će morati da proveri stanje rada Vašeg srca i ako je potrebno odmah će Vas uputiti kardiologu.

Gore navedena stanja mogu biti prouzrokovana uzimanjem ove vrste lekova. Obavestite Vašeg lekara što je pre moguće ako imate:

• Povišenu telesnu temperaturu, simptome slične gripu, bol u grlu ili bilo koju drugu infekciju, jer ovo može biti rezultat veoma malog broja belih krvnih ćelija i može zahtevati prekid terapije lekom Pentiax i/ili primanje terapije.
• Otežano pražnjenje creva (konstipacija) sa stalnim bolovima u trbuhu ili zatvor koji nije reagovao na terapiju, pošto ovo može dovesti do ozbiljnije blokade u crevima.
• Pojava misli o samoubistvu i pogoršanje Vaše depresije

Ukoliko ste depresivni, povremeno Vam se mogu javiti misli o samopovređivanju ili samoubistvu. Ove misli se mogu češće javiti na početku primene leka, jer je ovim lekovima neophodno vreme (otprilike 2 nedelje, a ponekad i duže) da bi ispoljili svoje dejstvo. Ove misli se mogu češće javiti i ukoliko naglo prestanete da uzimate Vaš lek. Ukoliko ste mlađa odrasla osoba, kod Vas postoji veća verovatnoća da se jave ovakve misli. Kliničke studije su pokazale povećan rizik od samoubilačkih misli i / ili samoubilačkog ponašanja kod mladih odraslih osoba sa depresijom (mlađih od 25 godina).

Ukoliko Vam se pojave misli o samopovređivanju ili samoubistvu odmah kontaktirajte Vašeg lekara ili se javite u najbližu zdravstvenu ustanovu. Korisno bi bilo da kažete članovima Vaše porodice ili bliskim prijateljima da ste depresivni i zamolite ih da pročitaju ovo Uputstvo. Takođe, možete ih zamoliti da Vas upozore I kažu svoje mišljenje ukoliko primetite pogoršanje Vaše depresije ili ukoliko se zabrinu zbog promena u Vašem ponašanju.

Ozbiljne neželjene reakcije na koži

Ozbiljne neželjene reakcije na koži koje mogu biti životno ugrožavajuće ili sa smrtnim ishodom, prijavljivane su veoma retko pri terapiji ovim lekom. Najčešće su se manifestovale kao:

• Stevens-Johnson-ov sindrom (SJS), široko rasprostranjeni osip sa plikovima i ljuštenjem kože, posebno oko usta, nosa, očiju i genitalija.
• Toksična epidermalna nekroliza (TEN), teži oblik koji izaziva ekstenzivno ljuštenje kože
• Reakcija na lek sa eozinofilijom i sistemskim simptomima (engl. Drug Rash with Eosinophilia and Systemic Symptoms - DRESS) sa pratećim simptoma sličnih gripu sa osipom, povišenom telesnom temperaturom, otečenim limfnim žlezdama i promenama u laboratorijskim rezultatima funkcionalnih testova (uključujući povećanje belih krvnih ćelija (eozinofiliju) i enzima jetre)
• Akutna generalizovana egzantematozna pustuloza (AGEP), mali plikovi ispunjeni gnojem
• Multiformni eritem (engl. erytema multiforme - EM), kožni osip sa crvenim nepravilnim mrljama koje svrbe

Prestnite sa uzimanjem leka Pentiax ako Vam se jave ovi simptomi i odmah se javite lekaru ili potražite hitnu medicinsku pomoć.

Povećanje telesne mase

Prilikom primene leka može doći do povećanja telesne mase. Vi i Vaš lekar treba redovno da proveravate Vašu telesnu masu.

Deca i adolescenti

Lek Pentiax nije namenjen za decu i adolescente mlađe od 18 godina.

Drugi lekovi i lek Pentiax

Obavestite Vašeg lekara ili farmaceuta ukoliko uzimate, donedavno ste uzimali ili ćete možda uzimati bilo koje druge lekove.

Nemojte uzimajti lek Pentiax ukoliko uzimate bilo koji od sledećih lekova:

• pojedine lekove za lečenje infekcije izazvane HIV virusom;
• lekove iz grupe azola (lekove za lečenje gljivičnih infekcija);
• za lečenje infekcija (eritromicin ili klaritromicin);
• za lečenje depresije (nefazodon).

Veoma je važno da obavestite Vašeg lekara ako uzimate neki od sledećih lekova:

• fenitoin ili karbamazepin (lekovi za lečenje epilepsije);
• lekovi za lečenje povišenog krvnog pritiska (hipertenzija);
• barbiturate (lekove za lečenje nesanice);
• tioridazin ili litijum (lekove za lečenje psihijatrijskih oboljenja);
• lekove koji mogu imati uticaj na srčani ritam, npr. koji mogu da dovu do poremećaja ravnoteže elektrolita (male koncentracije kalijuma ili magnezijuma) kao što su diuretici (lekovi za izbacivanje viška tečnosti) ili određeni antibiotici (lekovi za lečenje infekcija);
• lekove koji mogu izazivati otežano pražnjenje creva;
• lekove koji se nazivaju antiholinergici koji utiču na način funkcionisanja nervnih ćelija sa ciljem lečenja određenih zdravstvenih stanja.

Pre nego što prestanete da uzimate bilo koji od Vaših lekova, obavezno prvo obavestite Vašeg lekara.

Uzimanje leka Pentiax sa hranom, pićima i alkoholom

• Lek Pentiax se može uzimati sa ili bez hrane;
• Neophodna je opreznost sa konzumiranjem alkoholnih pića, jer alkohol u kombinaciji sa lekom Pentiax može izazvati pospanost;
• Ne uzimajte sok od grejpfruta dok uzimate lek Pentiax, jer može imati uticaj na dejstvo leka.

Trudnoća, dojenje i plodnost

Ukoliko ste trudni ili dojite, mislite da ste trudni ili planirate trudnoću, obratite se Vašem lekaru ili farmaceutu za savet pre nego što uzmete ovaj lek. Lek Pentiax ne treba uzimati tokom trudnoće, osim ako niste prethodno razgovarali sa Vašim lekarom. Ovaj lek ne bi trebalo da uzimate ukoliko dojite bebu.

Sledeći simptomi se mogu primetiti kod novorođenčadi čije su majke uzimale lek Pentiax u poslednja tri meseca trudnoće: drhtanje, ukočenost mišića i/ili slabost, pospanost, uznemirenost, problemi sa disanjem i problemi sa ishranom. Ukoliko se kod Vaše bebe pojavi bilo koji od ovih simptoma morate se obratiti lekaru.

Upravljanje vozilima i rukovanje mašinama

Lek ima snažan uticaj na psihofizičke sposobnosti. Za vreme terapije nije dozvoljeno upravljanje vozilima, ni rad na mašinama.

Lek Pentiax sadrži laktozu

Lek Pentiax film tablete sadrže mlečni šećer (laktozu). U slučaju intolerancije na pojednine šećere, obratite se Vašem lekaru pre upotrebe ovog leka.

Lek Pentiax sadrži natrijum

Ovaj lek sadrži manje od 1 mmol (23 mg) natrijuma po tableti, tj. suštinski je „bez natrijuma“.

Uticaj na rezultate testova za prisustvo lekova u urinu

Ukoliko radite analize urina, pri korišćenju nekih testova, uzimanje leka Pentiax može dati pozitivan rezultat na metadon ili određene lekove za depresiju koji se zovu triciklični antidepresivi čak i ako ne uzimate ove lekove. U ovom slučaju se mogu uraditi specifičniji testovi.

Uvek uzimajte ovaj lek tačno onako kako Vam je to objasnio Vaš lekar ili farmaceut. Ukoliko niste sigurni, proverite sa Vašim lekarom ili farmaceutom.

Vaš lekar će odlučiti kolika početna doza Vam je potrebna, a zatim je može postepeno povećavati. Doza održavanja (dnevna doza) će zavisiti od tipa Vaše bolesti i Vaših potreba i to će obično biti između 150 mg i 800 mg.

• Lek Pentiax film tablete se uzimaju jednom dnevno, uveče pred spavanje ili dva puta dnevno u zavisnosti od Vaše bolesti.
• Lek Pentiax film tablete treba progutati cele sa čašom vode. Nemojte ih drobiti ni žvakati.
• Lek Pentiax film tablete se mogu uzimati sa ili bez hrane.
• Nemojte da pijete sok od grejpfruta dok uzimate lek Pentiax, jer može imati uticaj na dejstvo leka.
• Ukoliko se bolje osećate ne prekidajte terapiju lekom Pentiax, čak I ako se osećate bolje, ukoliko se prethodno niste posavetovali sa Vašim lekarom.

Pacijenti sa poremećajem funkcije jetre

Ukoliko imate problema sa jetrom, Vaš lekar Vam može propisti manju dozu leka.

Starije osobe

Ukoliko ste starijeg životnog doba, Vaš lekar Vam može propisati drugačiju manju dozu leka.

Deca i adolescenti

Leka Pentiax se ne sme primenjivati kod dece i adolescenata ispod 18 godina.

Ako ste uzeli više leka Pentiax nego što treba

Ukoliko ste uzeli veću dozu leka Pentiax nego što Vam je propisao Vaš lekar možete da osetite pospanost, vrtoglavicu ili ošamućenost ili možete osetiti nepravilne otkucaje srca. Odmah obavestite Vašeg lekara ili se javite najbližoj zdravstvenoj ustanovi. Ponesite preostale tablete ili Uputstvo za lek sa sobom kako bi zdravstveni radnici kojima ste se obratili znali tačno koji ste lek uzeli.

Ako ste zaboravili da uzmete lek Pentiax

Ako ste zaboravili da uzmete svoju dozu leka u uobičajeno vreme, uzmite je čim se setite. Ukoliko se približilo vreme za uzimanje sledeće doze leka, ne uzimajte propuštenu, već sledeću dozu uzmite u uobičajeno vreme. Nikada nemojte uzimati duplu dozu leka, kako biste nadoknadili onu koju ste zaboravili.

Ako naglo prestanete da uzimate lek Pentiax

Ako naglo prestanete da uzimate lek Pentiax možda nećete moći da spavate (nesanica), možda ćete osećati mučninu ili glavobolju, imati proliv, povraćati, osetiti vrtoglavicu, ili biti razdražljivi. Možda će Vam lekar predložiti da dozu leka postepeno smanjujete pre nego što potpuno prekinete lečenje.

Ako imate bilo kakvih dodatnih pitanja o korišćenju ovog leka, obratite se lekaru ili farmaceutu.

Kao i svi lekovi, ovaj lek može da prouzrokuje neželjena dejstva, iako ona ne moraju da se jave kod svih pacijenata koji uzimaju ovaj lek.

Veoma česta neželjena dejstva (mogu da se jave kod više od 1 na 10 pacijenata koji uzimaju lek):

• Vrtoglavica (može uzrokovati pad usled nestabilnosti), glavobolja, suva usta.
• Osećaj pospanosti (može prestati vremenom, kako budete nastavili sa uzimanjem leka Pentiax) (može uzrokovati pad usled nestabilnosti).
• Simptomi obustave (simptomi koji nastaju usled prekida primene leka Pentiax, uključujući nemogućnost spavanja (nesanica), mučninu, glavobolju, proliv, povraćanje, vrtoglavicu i razdražljivost. Savetuje se period postepenog prekida terapije u toku najmanje 1 do 2nedelje.
• Povećanje telesne mase.
• Abnormalni mišićni pokreti: ovo uključuje otežano započinjanje pokreta, drhtanje, osećaj nemira ili ukočenost mišića bez bolova.
• Promena nivoa masnoća u krvi (trigliceridi i ukupni holesterol).

Česta neželjena dejstva (mogu da se jave kod najviše 1 na 10 pacijenata koji uzimaju lek):

• Ubrzani rad srca (tahikardija).
• Osećaj kao da Vam srce kuca veoma jako i brzo ili preskače otkucaje.
• Poremećaj varenja ili otežano pražnjenjenje creva.
• Izraženi osećaj slabosti.
• Oticanje ruku i/ili nogu.
• Povećane vrednosti šećera u krvi.
• Nagli pad krvnog pritiska (posturalna hipotenzija), naročito prilikom ustajanja (može dovesti do poremećaja ravnoteže i pada).
• Zamućenje vida.
• Abnormalni snovi i noćne more.
• Povećan osećaj gladi.
• Razdražljivost.
• Poremećaj govora i otežano sporazumevanje.
• Misli o samoubistvu i pogoršanje depresije.
• Nedostatak vazduha.
• Povraćanje (prevashodno kod starijih).
• Povišena telesna temperatura.
• Promene vrednosti tiroidnih hormona u krvi.
• Smanjen broj određenih tipova krvnih ćelija.
• Povećane vrednosti enzima jetre u krvi.
• Povećane vrednosti hormona prolaktina u krvi. Ovo u retkim slučajevima može dovesti do:
• povećanja dojki kod muškaraca i žena i neočekivanog lučenja mleka;
• kod žena izostanak menstruacije ili neredovne menstruacije.

Povremena neželjena dejstva (mogu da se jave kod najviše 1 na 100 pacijenata koji uzimaju lek):

• Epileptični napadi ili konvulzije.
• Alergijske reakcije koje mogu da uključuju osip, oticanje kože i otok oko usana.
• Neprijatan osećaj u nogama (Sindrom nemirnih nogu).
• Otežano gutanje.
• Nekontrolisani pokreti, najčešće lica i jezika.
• Poremećaj seksualne funkcije.
• Šećerna bolest.
• Promena električne aktivnosti srca vidljiva na EKG-u (produženje QT intervala).
• Usporen rad srca koji se može javiti pri započinjanju lečenja i može biti povezan sa niskim krvnim pritiskom i nesvesticom.
• Otežano mokrenje.
• Nesvestica (može dovesti do padova).
• Zapušen nos.
• Smanjenje broja crvenih krvnih ćelija (anemija).
• Smanjenje koncentracije natrijuma u krvi.
• Pogoršanje postojećeg dijabetesa.

Retka neželjena dejstva (mogu da se jave kod najviše 1 na 1000 pacijenata koji uzimaju lek):

• Kombinacija stanja povišene telesne temperature (groznica), znojenje, ukočenost mišića, osećaj velike pospanosti ili nesvestice (poremećaj koji je poznat kao „neuroleptički maligni sindrom“).
• Žuta prebojenost kože i beonjača (žutica).
• Zapaljenje jetre (hepatitis).
• Dugotrajna i bolna erekcija (prijapizam).
• Uvećanje dojki i neočekivana pojava mleka (galaktoreja).
• Poremećaj menstrualnog ciklusa.
• Pojava krvnih ugrušaka u venama, posebno u venama nogu (simptomi uključuju oticanje,bol i crvenilo nogu) koji mogu putem krvi doći do pluća gde izazivaju bol u grudima i otežano disanje. Ukoliko uočite neki od ovih simptoma, odmah potražite medicinsku pomoć.
• Hodanje, pričanje, konzumiranje hrane ili druge aktivnosti za vreme spavanja.
• Smanjena telesna temperatura (hipotermija).
• Zapaljenje pankreasa.
• Stanje (koje se naziva „metabolički sindrom“) kada imate kombinaciju tri ili više od sledećih simptoma: povećanje masnih naslaga u predelu oko trbuha, smanjene vrednosti „dobrog holesterola“ (HDL-C), povećane vrednosti masnoća u krvi koje se nazivaju trigliceridi, visok krvni pritisak i povećane vrednosti šećera u krvi.
• Kombinacija povišene telesne temperature, simptoma sličnih gripu, bol u grlu, ili bilo koja druga infekcija sa veoma niskin vrednostima belih krvnih ćelija, stanje koje se naziva agranulocitoza.
• Opstrukcija creva.
• Povećanje koncentracije kreatin fosfokinaze u krvi (supstanca poreklom iz mišića).

Veoma retka neželjena dejstva (mogu da se jave kod najviše 1 na 10000 pacijenata koji uzimaju lek):

• Težak osip, plikovi ili crvene fleke na koži.
• Teške alergijske reakcije (nazivaju se anafilaksa) koje mogu izazvati otežano disanje ilišok.
• Naglo oticanje kože, najčešće oko očiju, usana i grla (angioedem).
• Ozbiljno stanje praćeno pojavom plikova na koži, ustima, očima, genitalijama (Stevens-Johnson-ov sindrom). Pogledajte odeljak 2.
• Poremećaj sekrecije hormona koji kontroliše količinu mokraće.
• Oštećenje mišićnih vlakana i bol u mišićima (rabdomioliza).

Nepoznata učestalosti (ne može se proceniti na osnovu dostupnih podataka):

• Kožni osip sa nepravilnim crvenim tačkicama (erytema multiforme). Videti odeljak 2.
• Brza pojava područja crvene kože prošarana malim pustulama (mali plikovi ispunjeni belo/žutom tečnošću koja se naziva akutna generalizovana egzantematozna pustuloza (AGEP). Videti odeljak 2.).
• Ozbiljna, nagla alergijska reakcija sa simptomima kao što su povišena telesna temperature i plikovi na koži, ljuštenje kože (toksična epidermalna nekroliza).
• Reakcija na lek sa eozinofilijom i sistemskim simptomima (DRESS) koja se sastoji od simptoma sličnih gripu sa osipom, povišenom telesanom temperaturom (groznicom), otečenim žlezdama i poremećenim laboratorijskim rezultatima krvnih testova (uključujući povećanje belih krvnih ćelija (eozinofilija) i enzima jetre). Videti odeljak 2.
• Simptomi obustave terapije (apstinencijalni simptomi) mogu da se jave kod novorođenčadi čije su

majke uzimale kvetiapin u trudnoći.

• Moždani udar.
• Oboljenja srčanog mišića (kardiomiopatija)
• Zapaljenje srčanog mišića (miokarditis)
• Zapaljenje krvnih sudova (vaskulitis), često sa kožnim osipom sa malim crvenim ili ljubičastim promenama iznad nivoa kože.

Grupa lekova kojoj pripada lek Pentiax može uzrokovati poremećaje srčanog ritma, koji mogu biti ozbiljni, a u najtežim slučajevima sa smrtnim slučajevima.

Pojedina neželjena dejstva je moguće zapaziti samo prilikom laboratorijske analize krvi. U ova neželjena dejstva spadaju povišen nivo određenih masti (triglicerida i ukupnog holesterola), ili povećane vrednosti šećera u krvi, promene vrednosti tireoidnih hormona u krvi, povećanje vrednosti enzima jetre, smanjenje broja određenog tipa krvnih ćelija, smanjen broj crvenih krvnih ćelija, povećane vrednosti kreatinin fosfokinaze (supstance koje su zastupljene u mišićima), smanjena koncentracija natrijuma u krvi i povećana vrednost hormona prolaktina u krvi. Povećana vrednost hormona prolaktina u krvi u retkim slučajevima može dovesti do:

• uvećanja dojki i neočekivane produkcije mleka kod žena i muškaraca;
• kod žena izostanak ili neredovne menstruacije.

Vaš lekar može tražiti da uradite laboratorijske analize krvi s vremena na vreme tokom terapije lekom Pentiax.

Deca i adolescenati

Neželjena dejstva koja su navedena za odrasle mogu se pojaviti i kod dece i adolescenata.

Sledeća navedena neželjena dejstva zabeležena češće kod dece i adolescenata ili nisu zabeležena kod odraslih:

Veoma česta neželjena dejstva (mogu da se jave kod više od 1 na 10 pacijenata koji uzimaju lek):

• Povećane vrednosti hormona prolaktina u krvi. Povećane vrednosti prolaktina u krvi mogu u retkim slučajevima dovesti do:
• oticanja dojki kod dečaka i devojčica i neočekivanog lučenja mleka;
• izostanka menstruacije ili neredovnih ciklusa kod devojčica.
• Pojačan apetit.
• Povraćanje.
• Nekontrolisani pokreti mišića. Ovo uključuje treškoće pri započinjanju mišićnih pokreta, drhtanje, osećaj nemira ili ukočenosti mišića bez bolova.
• Porast krvnog pritiska.

Česta neželjena dejstva (mogu da se jave kod najviše 1 na 10 pacijenata koji uzimaju lek):

• Osećaj slabosti, nesvestice (može dovesti do pada).
• Zapušen nos.
• Razdražljivost. Prijavljivanje neželjenih reakcija

Ukoliko Vam se ispolji bilo koja neželjena reakcija, potrebno je da o tome obavestite lekara, farmaceuta ili medicinsku sestru. Ovo uključuje i svaku moguću neželjenu reakciju koja nije navedena u ovom uputstvu. Prijavljivanjem neželjenih reakcija možete da pomognete u proceni bezbednosti ovog leka. Sumnju na neželjene reakcije možete da prijavite Agenciji za lekove i medicinska sredstva Srbije (ALIMS):

Agencija za lekove i medicinska sredstva Srbije Nacionalni centar za farmakovigilancu Vojvode Stepe 458, 11221 Beograd

Republika Srbija

website: www.alims.gov.rs

e-mail: nezeljene.reakcije@alims.gov.rs

Čuvati lek van vidokruga i domašaja dece.

Ne smete koristiti lek Pentiax posle isteka roka upotrebe naznačenog na spoljašnjem pakovanju nakon

„Važi do:“. Datum isteka roka upotrebe se odnosi na poslednji dan navedenog meseca. Ovaj lek ne zahteva posebne uslove čuvanja.

Neupotrebljivi lekovi se predaju apoteci u kojoj je istaknuto obaveštenje da se u toj apoteci prikupljaju

neupotrebljivi lekovi od građana. Neupotrebljivi lekovi se ne smeju bacati u kanalizaciju ili zajedno sa komunalnim otpadom. Ove mere će pomoći u zaštiti životne sredine.

Šta sadrži lek Pentiax

Pentiax, 25 mg, film tablete:

• Aktivna supstanca je kvetiapin.

Jedna film tableta sadrži 25 mg kvetiapina (u obliku kvetiapin-fumarata).

• Pomoćne supstance su:

Jezgro film tablete: celuloza, mikrokristalna; povidon K 30; kalcijum-hidrogenfosfat, dihidrat; natrijum- skrobglikolat (tip C); silicijum-dioksid, koloidni, bezvodni; magnezijum-stearat.

Film (obloga) tablete:

Opadry II Pink 33G34413 (sastav: hipromeloza 6cP; titan-dioksid; laktoza, monohidrat; makrogol 3350; triacetin; gvožđe-oksid, žuti; gvožđe-oksid, crveni).

Pentiax, 100 mg, film tablete:

• Aktivna supstanca je kvetiapin.

Jedna film tableta sadrži 100 mg kvetiapina (u obliku kvetiapin-fumarata).

• Pomoćne supstance su:

Jezgro film tablete: celuloza, mikrokristalna; povidon K 30; kalcijum-hidrogenfosfat, dihidrat; natrijum- skrobglikolat (tip C); silicijum-dioksid, koloidni, bezvodni; magnezijum-stearat.

Film (obloga) tablete:

Opadry II Yellow 33G32578 (sastav: hipromeloza 6cP; titan-dioksid; laktoza, monohidrat; makrogol 3350 triacetin; gvožđe-oksid, žuti).

Pentiax, 200 mg, film tablete:

• Aktivna supstanca je kvetiapin.

Jedna film tableta sadrži 200 mg kvetiapina (u obliku kvetiapin-fumarata).

• Pomoćne supstance su:

Jezgro film tablete: celuloza, mikrokristalna; povidon K30; kalcijum-hidrogenfosfat, dihidrat; natrijum- skrobglikolat (tip C); laktoza, monohidrat; magnezijum-stearat.

Film (obloga) tablete:

Opadry II White 33G28523 (sastav: hipromeloza 6cP; titan-dioksid; laktoza, monohidrat; makrogol 3350; triacetin).

Kako izgleda lek Pentiax i sadržaj pakovanja

Film tableta

Pentiax, 25 mg, film tablete: ružičaste, okrugle, bikonveksne, film tablete.

Pentiax, 100 mg, film tablete: žute, okrugle, bikonveksne, film tablete.

Pentiax, 200 mg, film tablete: bele,okrugle, bikonveksne, film tablete.

Unutrašnje pakovanje je blister (PVC/AL) sa 10 film tableta.

Spoljašnje pakovanje je složiva kartonska kutija u kojoj se nalazi 6 blistera sa po 10 film tableta (ukupno 60 film tableta) i Upustvo za lek.

Nosilac dozvole

GOODWILL PHARMA D.O.O. SUBOTICA

Matije Gubca 14, Subotica

Proizvođač:

ZAKLADY FARMACEUTYCZNE POLPHARMA S.A.,ul. Pelplinska 19, Starograd Gdanski, Poljska

Ovo uputstvo je poslednji put odobreno

Januar, 2022.

Režim izdavanja leka:

Lek se izdaje uz lekarski recept.

Broj i datum dozvole:

Pentiax, film tableta, 60 x (25 mg): 515-01-05017-19-001 od 04.01.2022.

Pentiax, film tableta, 60 x (100 mg): 515-01-05018-19-001 od 04.01.2022.

Pentiax, film tableta, 60 x (200 mg): 515-01-05019-19-001 od 04.01.2022.