Ademola® 200mg prašak za rastvor za infuziju

Lek Ademola je antigljivični lek širokog spektra dejstva iz grupe triazola, indikovan za primenu kod odraslih i dece uzrasta od 2 godine i stariju za:

• terapiju invazivne aspergiloze
• terapiju kandidemije kod pacijenata bez neutropenije
• terapiju flukonazol-rezistentnih, teških, invazivnih Candida infekcija (uključujući i C. krusei)
• terapiju ozbiljnih gljivičnih infekcija izazvanih sa Scedosporium spp. i Fusarium spp.

Lek Ademola treba primenjivati primarno kod pacijenata sa progresivnim gljivičnim infekcijama koje mogu da ugroze život.

Profilaksa invazivnih gljivičnih infekcija kod visokorizičnih primalaca alogenog transplantata hematopoetskih matičnih ćelija (eng. hematopoietic stem cell transplant, HSCT).

Doziranje

Poremećaje elektrolita kao što su hipokalemija, hipomagnezemija i hipokalcemija treba pratiti i korigovati, ako je potrebno, pre i tokom primene vorikonazola (videti odeljak 4.4).

Preporučuje se da se lek Ademola primenjuje maksimalnom brzinom od 3 mg/kg na sat, tokom 1 do 3 sata.

Lek Ademola je u Republici Srbiji registrovan kao prašak za rastvor za infuziju, 200 mg. U slučaju potrebe za oralnom primenom vorikonazola, koristiti odgovarajući lek dostupan na tržištu Republike Srbije.

Terapija

Odrasli

Terapija se mora započeti posebnim udarnim dozama i kod intravenske i kod oralne primene leka Ademola, da bi se već prvog dana postigle koncentracije u plazmi slične onima u ravnotežnom stanju. Zbog visoke bioraspoloživosti nakon oralne primene (96%; videti odeljak 5.2), moguć je prelazak sa intravenske na oralnu primenu i obrnuto, ukoliko je klinički indikovan.

Detaljne informacije o preporučenom doziranju se nalaze u sledećoj tabeli:

*Odnosi se takođe na pacijente uzrasta 15 godina i starije

Trajanje terapije

Trajanje terapije treba da bude što kraće u zavisnosti od kliničkog i mikološkog odgovora pacijenta. Dugotrajno izlaganje vorikonazolu, duže od 180 dana (6 meseci) zahteva pažljivu procenu odnosa koristi i rizika (videti odeljke 4.4 i 5.1).

Prilagođavanje doze (odrasli)

Ukoliko pacijent ne podnosi intravensku dozu od 4 mg/kg dva puta dnevno, dozu treba smanjiti na 3 mg/kg dva puta dnevno.

Ako odgovor pacijenta na terapiju nije zadovoljavajući, doza održavanja može se povećati na 300 mg dva puta dnevno, kod oralne primene. Za pacijente sa telesnom masom < 40 kg oralna doza može da se poveća na 150 mg dva puta dnevno.

Ako pacijent ne podnosi terapiju većim dozama, oralnu dozu održavanja treba postepeno smanjivati za po 50 mg do 200 mg, dva puta dnevno (ili 100 mg dva puta dnevno, za pacijente sa telesnom masom < 40 kg).

U slučaju primene kod profilakse pogledajte tekst ispod.

Deca (uzrasta 2 do <12 godina) i mlađi adolescenti sa nižom telesnom masom (uzrasta od 12 do 14 godina i

< 50 kg telesne mase)

Vorikonazol se dozira kao kod dece jer je metabolizam vorikonazola kod mlađih adolescenata sličniji metabolizmu kod dece nego kod odraslih.

Preporučuje se sledeći režim doziranja:

Napomena: navedeni režim doziranja zasniva se na populacionoj farmakokinetičkoj analizi podataka dobijenih na 112 imunokompromitovanih pedijatrijskih pacijenata uzrasta od 2 do < 12 godina i 26 imunokompromitovanih adolescenata uzrasta od 12 do < 17 godina.

Preporuka je da se terapija započne intravenskom infuzijom, a oralnu primenu treba razmotriti samo kada se postigne značajno kliničko poboljšanje. Treba imati u vidu da će se sa intravenskom dozom od 8 mg/kg dobiti približno 2 puta veća izloženost vorikonazolu u odnosu na onu koja se postiže sa oralnom dozom od 9 mg/kg.

Ostali adolescenti (uzrasta od 12 do 14 godina i ≥ 50 kg telesne mase; uzrasta od 15 do 17 godina, bez obzira na telesnu masu)

Vorikonazol se dozira kao kod odraslih pacijenata.

Prilagođavanje doze (deca uzrasta od 2 do <12 godina i mlađi adolescenti uzrasta od 12 do 14 godina sa telesnom masom < 50 kg)

Ukoliko odgovor pacijenta na terapiju nije zadovoljavajući, intravenska doza se može povećati postepeno za po 1 mg/kg. Ukoliko pacijent ne podnosi terapiju, intravensku dozu treba postepeno smanjivati za po 1 mg/kg.

Upotreba kod pedijatrijskih pacijenata uzrasta od 2 do < 12 godina sa insuficijencijom jetre ili bubrega nije ispitivana (videti odeljke 4.8 i 5.2).

Profilaksa kod odraslih i dece

Profilaksu je potrebno započeti na dan transplantacije i može se primenjivati najviše 100 dana. Profilaksa treba da traje što kraće, u zavisnosti od rizika za razvoj invazivne gljivične infekcije (eng. invasive fungal infection, IFI) definisane neutropenijom ili imunosupresijom. Sme se nastaviti najviše 180 dana nakon transplantacije samo u slučaju kontinuirane imunosupresije ili odbacivanja grafta (eng. graft versus host disease, GvHD) (videti odeljak 5.1).

Doziranje

Preporučeni režim doziranja za profilaksu je isti kao u terapiji kod odgovarajućih starosnih grupa. Pogledajte tabelu za preporučeno doziranje u tekstu iznad.

Trajanje profilakse

Bezbednost i efikasnost upotrebe vorikonazola duže od 180 dana nije adekvatno ispitana u kliničkim studijama.

Upotreba vorikonazola u profilaksi duže od 180 dana (6 meseci) zahteva pažljivu procenu odnosa korist i rizik (videti odeljke 4.4 i 5.1).

Sledeće informacije se odnose i na terapiju i na profilaksu

Prilagođavanje doze

Kod primene u profilaksi, nije preporučljivo prilagođavanje doze u slučaju neželjenih događaja povezanih sa lečenjem ili izostanka efikasnosti. U slučaju da se jave neželjeni događaji povezani sa lečenjem, treba razmotriti prekid terapije vorikonazolom i upotrebu alternativnog antimikotika (videti odeljke 4.4 i 4.8).

Prilagođavanje doze u slučaju istovremene primene

Rifabutin ili fenitoin mogu se istovremeno primeniti sa vorikonazolom ukoliko se doza održavanja vorikonazola poveća na 5 mg/kg intravenski, dva puta na dan, videti odeljke 4.4 i 4.5.

Efavirenz se može istovremeno primeniti sa vorikonazolom ako se doza održavanja vorikonazola poveća na 400 mg svakih 12 sati, a doza efavirenza smanji za 50%, odnosno na 300 mg jednom dnevno. Kada se terapija vorikonazolom prekine, treba vratiti početnu dozu leka efavirenz (videti odeljke 4.4. i 4.5).

Stariji pacijenti

Nije potrebno posebno podešavanje režima doziranja kod starijih pacijenata (videti odeljak 5.2). Oštećenje funkcije bubrega

Kod pacijenata sa umerenim do teškim poremećajem funkcije bubrega (klirens kreatinina < 50 mL/min), dolazi do akumulacije vehikuluma iz intravenske formulacije, hidroksipropilbetadeksa. Ovim pacijentima treba dati oralnu formulaciju vorikonazola, osim ukoliko se nakon procene koristi i rizika ne utvrdi da je opravdano primeniti intravensku formulaciju. Kod ovih pacijenata treba pažljivo pratiti koncentracije kreatinina u serumu, i ukoliko dođe do njegovog porasta, treba razmotriti prelazak na oralnu primenu vorikonazola (videti odeljak 5.2).

Vorikonazol podleže hemodijalizi sa klirensom od 121 mL/min. Ipak, četvoročasovnom hemodijalizom ne uklanja se dovoljna količina vorikonazola koja bi opravdala prilagođavanje doze.

Oštećenje funkcije jetre

Kod pacijenata sa blagom do umerenom cirozom jetre (Child-Pugh klase A i B) preporučuje se primena standardnih udarnih doza vorikonazola, ali doze održavanja treba da budu upola manje kod ove populacije pacijenata (videti odeljak 5.2).

Vorikonazol nije ispitivan kod pacijenata sa teškom hroničnom cirozom jetre (Child-Pugh klase C).

Postoje ograničeni podaci o bezbednosti primene leka Ademola kod pacijenata sa izmenjenim vrednostima funkcionalnih testova jetre (aspartat-transaminaza [AST], alanin-transaminaza [ALT], alkalna fosfataza [ALP] ili ukupni bilirubin > 5 puta veći od gornje granice normalnih vrednosti).

Primena vorikonazola je udružena sa porastom vrednosti funkcionalnih testova jetre i kliničkim znacima oštećenja jetre, kao što je žutica, tako da se ovaj lek kod pacijenata sa teškim oštećenjem funkcije jetre sme primenjivati samo ako se proceni da će korist za pacijenta biti veća od potencijalnog rizika. Pacijenti sa teškim oštećenjem jetre moraju biti pažljivo praćeni zbog toksičnosti leka (videti odeljak 4.8).

Pedijatrijska populacija

Efikasnost i bezbednost primene leka Ademola nije ustanovljena kod dece mlađe od 2 godine. Trenutno dostupni podaci opisani su u odeljcima 4.8 i 5.1, ali se preporuke o doziranju ne mogu dati.

Način primene

Lek Ademola se mora rekonstituisati i razblažiti (videti odeljak 6.6) pre primene u vidu intravenske infuzije. Lek nije namenjen za primenu u obliku bolus injekcije.

Preosetljivost na aktivnu supstancu ili na bilo koju od pomoćnih supstanci navedenih u odeljku 6.1.

Istovremena primena sa CYP3A4 supstratima, terfenadinom, astemizolom, cisapridom, pimozidom ili hinidinom, jer porast koncentracije ovih lekova u plazmi može da dovede do produženja QTc intervala i retko do pojave torsades de pointes (videti odeljak 4.5).

Istovremena primena sa rifampicinom, karbamazepinom i fenobarbitalom jer ovi lekovi verovatno dovode do značajnog smanjenja koncentracije vorikonazola u plazmi (videti odeljak 4.5).

Istovremena primena standardnih doza vorikonazola sa dozama efavirenza od 400 mg jednom dnevno ili većim je kontraindikovana, zato što efavirenz u ovim dozama značajno smanjuje koncentracije vorikonazola u plazmi kod zdravih dobrovoljaca. Takođe, vorikonazol značajno povećava koncentracije efavirenza u plazmi (videti odeljak 4.5; za manje doze videti odeljak 4.4).

Kontraindikovana je istovremena primena sa velikim dozama ritonavira (400 mg i veće dva puta na dan), zato što ritonavir u ovoj dozi značajno smanjuje koncentracije vorikonazola u plazmi kod zdravih dobrovoljaca (videti odeljak 4.5; za manje doze videti odeljak 4.4).

Istovremena primena sa ergot alkaloidima (ergotamin, dihidroergotamin), koji su CYP3A4 supstrati, je kontraindikovana jer povećanje koncentracije ovih lekova u plazmi može prouzrokovati ergotizam (videti odeljak 4.5).

Kontraindikovana je istovremena primena sa sirolimusom, jer vorikonazol verovatno dovodi do značajnog povećanja koncentracija sirolimusa u plazmi (videti odeljak 4.5).

Istovremena primena sa kantarionom je kontraindikovana (videti odeljak 4.5).

Preosetljivost

Potreban je oprez kada se lek Ademola propisuje pacijentima koji su preosetljivi na druge azole (videti odeljak 4.8).

Trajanje terapije

Lečenje intravenskim oblikom leka ne treba da traje duže od 6 meseci (videti odeljak 5.3).

Kardiovaskularne reakcije

Primena vorikonazola je udružena sa produženjem QTc intervala. Postoje retki slučajevi pojave “torsades de pointes” kod pacijenata koji su uzimali vorikonazol, a uz to su imali i faktore rizika, kao što su prethodna kardiotoksična hemioterapija, kardiomiopatija, hipokalemija i istovremena primena lekova koji su mogli doprineti pojavi ovog poremećaja. Vorikonazol treba primenjivati sa oprezom kod pacijenata koji imaju potencijalna proaritmijska stanja, kao što su:

• Kongenitalni ili stečeni produženi QTc interval.
• Kardiomiopatija, a posebno ako je prisutna srčana insuficijencija.
• Sinusna bradikardija.
• Postojeće simptomatske aritmije.
• Istovremena primena lekova za koje se zna da produžavaju QTc interval. Elektrolitne poremećaje, kao što su hipokalemija, hipomagnezemija i hipokalcemija treba pratiti i korigovati ukoliko je potrebno, pre početka i za vreme terapije vorikonazolom (videti odeljak 4.2). U ispitivanju sprovedenom kod zdravih dobrovoljaca ispitivao se efekat na QTc interval uz primenu pojedinačnih doza i do 4 puta većih od uobičajene dnevne doze. Ni kod jednog ispitanika nije primećeno produženje intervala iznad potencijalno značajne kliničke granice od 500 milisekundi (videti odeljak 5.1).

Reakcije povezane sa primenom infuzije

U toku intravenske primene vorikonazola, primećene su reakcije povezane sa primenom infuzije, pretežno napadi crvenila praćeni osećajem vrućine i mučnina. Zavisno od težine simptoma, treba razmotriti prekid terapije (videti odeljak 4.8).

Hepatotoksičnost

U kliničkim ispitivanjima, zabeleženi su povremeni slučajevi teških hepatičnih reakcija za vreme terapije vorikonazolom (uključujući klinički hepatitis, holestazu i fulminantnu insuficijenciju jetre, uključujući i smrtne ishode). Primećeno je da su se slučajevi hepatotoksičnih reakcija uglavnom javljali kod pacijenata sa teškim osnovnim bolestima (uglavnom hematološki malignitet). Prolazne hepatične reakcije, uključujući hepatitis i žuticu, javljale su se kod pacijenata bez drugih poznatih faktora rizika. Oštećenje funkcije jetre je obično bilo reverzibilno nakon prekida terapije (videti odeljak 4.8).

Praćenje funkcije jetre

Pacijenti koji primaju lek Ademola moraju se pažljivo pratiti zbog rizika od hepatotoksičnosti. Kliničko praćenje treba da obuhvata laboratorijsku procenu funkcije jetre (posebno AST i ALT) na početku lečenja lekom Ademola i najmanje jednom nedeljno u toku prvog meseca lečenja. Trajanje terapije treba da bude najkraće moguće; međutim, ukoliko se nakon procene odnosa korist/rizik lečenje ipak nastavi (videti odeljak 4.2.), učestalost praćenja se može smanjiti na jednom mesečno ukoliko nije bilo promene u rezultatima funkcionalnih testova jetre.

Ukoliko dođe do značajnog porasta vrednosti testova funkcije jetre, treba prekinuti terapiju lekom Ademola, osim ukoliko medicinska procena rizika i koristi lečenja za pacijenta opravda nastavak terapije.

Praćenje funkcije jetre treba sprovoditi i kod dece i odraslih. Ozbiljne neželjene reakcije na koži

• Fototoksičnost

Dodatno vorikonazol se povezuje sa pojavom fototoksičnosti, uključujući efelide, lentigo, aktiničnu keratozu i pseudoporfiriju. Preporučuje se da svi pacijenti, uključujući decu, izbegavaju direktno izlaganje sunčevim zracima u toku terapije lekom Ademola, i da sprovode mere prevencije poput zaštitne odeće i sredstva za sunčanje sa visokim zaštitnim faktorom (sun protection factor - SPF).

• Karcinom skvamoznih ćelija kože (eng. squamous cell carcinoma, SCC)

Karcinom skvamoznih ćelija kože (eng. squamous cell carcinoma, SCC) je prijavljen kod pacijenata, od kojih su neki prethodno prijavili fototoksične reakcije. Ukoliko dođe do pojave fototoksične reakcije, treba tražiti savet multidisciplinarnog tima, razmotriti prekid terapije lekom Ademola i primenu alternativnog antimikotika i uputiti pacijenta dermatologu. Dermatološku procenu treba sprovoditi sistemski i redovno, ukoliko se, uprkos pojavi lezija povezanih sa fototoksičnošću , nastavlja sa primenom leka Ademola, da bi se obezbedila rana detekcija i terapija premalignih lezija. U slučaju otkrivanja premalignih kožnih lezija ili karcinoma svamoznih ćelija, treba prekinuti primenu leka Ademola (videti dalje u tekstu “Dugotrajna terapija”).

• Teške neželjene reakcije na koži

Za vreme primene vorikonazola zabeležene su teške neželjene reakcije na koži koje mogu biti životno- ugrožavajuće ili sa fatalnim ishodom, kao što su Stevens Johnson-ov sindrom, toksična epidermalna nekroliza TEN i DRESS sindrom (reakcija na lek praćena eozinofilijom i sistemskim simptomima).

U slučaju pojave osipa pacijente treba pažljivo pratiti i ukoliko dođe do progresije lezija, terapiju lekom Ademola treba prekinuti.

Neželjeni događaji vezani za nadbubrežnu žlezdu

Zabeležena je insuficijencija nadbubrežne žlezde kod pacijenata koji primaju druge azole (npr. ketokonazol). Kod pacijenata koji su primali vorikonazol zabeleženi su reverzibilni slučajevi insuficijencije nadbubrežne žlezde.

Pacijente na dugotrajnoj terapiji vorikonazolom i kortikosteroidima (uključujući inhalacijske kortikosteroide, npr. budesonid i intranazalni kortikosteroidi) treba pažljivo pratiti zbog eventualne pojave disfunkcije kore nadbubrežne žlezde tokom lečenja i kada se terapija vorikonazolom prekine.

Dugotrajna terapija

Dugotrajna primena (lečenje ili profilaksa) duže od 180 dana (6 meseci), zahteva pažljivu procenu odnosa korist/rizik i iz tog razloga lekari treba da razmotre potrebu da se izloženost leku Ademola ograniči (videti odeljke 4.2 i 5.1).

Karcinom skvamoznih ćelija kože (eng. squamous cell carcinoma, SCC) je prijavljen u vezi sa dugotrajnom primenom vorikonazola.

Neinfektivni periostitis sa povišenim vrednostima fluorida i alkalne fosfataze je prijavljen kod pacijenata kod kojih je izvršena transplantacija. Ukoliko se kod pacijenata javi bol u kostima i radiološki nalazi upućuju na periostitis, nakon multidisciplinarnog savetovanja, treba razmotriti prekid terapije lekom Ademola.

Neželjene rakcije vezane za vid

Postoje izveštaji o produženim neželjenim reakcijama vezanim za čulo vida, uključujući zamućen vid, optički neuritis i edem papile (videti odeljak 4.8).

Neželjene reakcije na bubrege

Akutna bubrežna insuficijencija je zapažena kod pacijenata sa teškim oboljenjima koji su primali vorikonazol. Pacijenti koji primaju vorikonazol često istovremeno primaju nefrotoksične lekove i imaju druga pridružena stanja koja mogu da rezultiraju smanjenjem bubrežne funkcije (videti odeljak 4.8).

Praćenje bubrežne funkcije

Pacijente treba pratiti kako bi se uočila pojava izmenjene bubrežne funkcije. To uključuje laboratorijska ispitivanja, posebno određivanje vrednosti kreatinina u serumu.

Praćenje funkcije pankreasa

Pacijente, posebno decu, koji imaju faktore rizika za razvoj akutnog pankreatitisa (npr. nedavna hemioterapija, transplantacija hematopoetskih matičnih ćelija [HSCT]) treba intenzivno pratiti za vreme terapije lekom Ademola. U ovim kliničkim situacijama može se razmotriti praćenje vrednosti amilaze ili lipaze u serumu.

Pedijatrijska populacija

Bezbednost i efikasnost primene ovog leka kod pedijatrijskih ispitanika mlađih od 2 godine nije utvrđena (videti odeljke 4.8 i 5.1). Vorikonazol je indikovan kod pedijatrijskih pacijenata uzrasta 2 godine ili starijih. Zabeležena je češća pojava povećanih vrednosti enzima jetre u krvi kod pedijatrijske populacije (videti odeljak 4.8). Funkciju jetre treba pratiti kod dece i kod odraslih.

Oralna bioraspoloživost vorikonazola može biti ograničena kod pedijatrijskih pacijenata uzrasta od 2 do 12 godina sa malapsorpcionim sindromom i veoma malom telesnom masom za njihov uzrast. U tom slučaju, preporučuje se intravenska primena vorikonazola.

• Ozbiljne neželjene reakcije na koži (uključujući SCC)

Učestalost fototoksičnih reakcija je veća kod pedijatrijske populacije. Budući da je prijavljen razvoj SCC-a, potrebne su rigorozne mere u pogledu fotozaštite kod ove populacije pacijenata. Kod dece sa promenama na koži kao što su lentigo ili pege, uzrokovane fotostarenjem, preporučuje se izbegavanje izlaganja suncu i dermatološko praćenje, čak i nakon prekida terapije.

Profilaksa

U slučaju neželjenih događaja povezanih sa lečenjem (hepatotoksičnost, teške kožne reakcije, uključujući fototoksičnost i SCC, teško ili produženo oštećenje vida i periostitis), mora se razmotriti prekid terapije lekom Ademola i primena alternativnih antimikotika.

Fenitoin (CYP2C9 supstrat i snažan induktor CYP450)

Preporučuje se pažljivo praćenje koncentracije fenitoina kada se fenitoin istovremeno primenjuje sa vorikonazolom. Treba izbegavati istovremenu primenu vorikonazola i fenitoina, osim u slučaju kada korist prevazilazi rizik (videti odeljak 4.5).

Efavirenz (CYP450 induktor, CYP3A4 inhibitor i supstrat)

Kada se vorikonazol primenjuje istovremeno sa efavirenzom, dozu vorikonazola treba povećati na 400 mg svakih 12 sati, a dozu efavirenza treba smanjiti na 300 mg svaka 24 sata (videti odeljke 4.2, 4.3 i 4.5).

Rifabutin (snažan CYP450 induktor)

Pažljivo praćenje kompletne krvne slike i neželjenih reakcija rifabutina (npr. uveitis) se preporučuje ukoliko se rifabutin primenjuje istovremeno sa vorikonazolom. Treba izbegavati istovremenu primenu vorikonazola i rifabutina, osim u slučaju kada korist prevazilazi rizik (videti odeljak 4.5).

Ritonavir (snažan CYP450 induktor; CYP3A4 inhibitor i supstrat)

Istovremenu primenu vorikonazola sa malim dozama ritonavira (100 mg dva puta dnevno) treba izbegavati, osim kada procena odnosa korist/rizik za pacijenta opravdava primenu vorikonazola (videti odeljke 4.3 i 4.5).

Everolimus (CYP3A4 supstat, P-gp supstrat)

Istovremena primena vorikonazola i everolimusa se ne preporučuje zato što se očekuje da vorikonazol značajno poveća koncentracije everolimusa. Za sada nema dovoljno podataka koji bi omogućili davanje preporuka za primenu u ovoj situaciji (videti odeljak 4.5).

Naloksegol (CYP3A4 supstrat)

Ne preporučuje se istovremena primena vorikonazola i naloksegola, jer se očekuje da će vorikonazol značajno povećati koncentracije naloksegola. Trenutno nema dovoljno podataka koji bi omogućili davanje preporuka za primenu u ovoj situaciji (videti odeljak 4.5).

Metadon (CYP3A4 supstrat)

Kada se metadon primenjuje istovremeno sa vorikonazolom, preporučuje se često praćenje neželjenih reakcija i toksičnosti izazvanih metadonom, uključujući i produženje QTc intervala, zbog povećane koncentracije metadona. Možda će biti potrebno smanjenje doze metadona (videti odeljak 4.5).

Opijati kratkog delovanja (CYP3A4 supstrati)

Treba razmotriti smanjenje doze alfentanila, fentanila i drugih opijata kratkog delovanja slične strukture kao alfentanil i koji se metabolišu preko CYP3A4 (npr. sufentanil) pri istovremenoj primeni sa vorikonazolom (videti odeljak 4.5). Pošto se poluvreme eliminacije alfentanila produžava četiri puta kada se alfentanil primenjuje istovremeno sa vorikonazolom i, s obzirom da je jedna nezavisna objavljena studija pokazala da istovremena primena vorikonazola sa fentanilom dovodi do povećanja prosečne vrednosti PIK0-∞ fentanila, može biti potrebno često praćenje u cilju otkrivanja neželjenih reakcija povezanih sa opijatima (uključujući praćenje respiratorne funkcije u dužem periodu).

Opijati dugog delovanja (CYP3A4 supstrati)

Potrebno je razmotriti smanjenje doze oksikodona i drugih opijata dugog delovanja koji se metabolišu putem CYP3A4 (npr. hidrokodon) kada se ovi lekovi primenjuju istovremeno sa vorikonazolom. Može biti potrebno često praćenje u cilju otkrivanja neželjenih reakcija povezanih sa opijatima (videti odeljak 4.5).

Flukonazol (CYP2C9, CYP2C19 i CYP3A4 inhibitor)

Istovremena oralna primena vorikonazola i flukonazola imala je za posledicu značajno povećanje Cmax i PIKτ vorikonazola kod zdravih ispitanika. Nije utvrđeno koja bi smanjena doza i/ili učestalost primene vorikonazola i flukonazola eliminisala ovaj efekat. Praćenje neželjenih reakcija povezanih sa vorikonazolom preporučuje se ako se vorikonazol primenjuje posle flukonazola (videti odeljak 4.5).

Vorikonazol se metaboliše putem citohrom P450 izoenzima CYP2C19, CYP2C9 i CYP3A4 i inhibira njihovu aktivnost. Inhibitori ovih izoenzima mogu da povećaju, a njihovi induktori smanje koncentracije vorikonazola u plazmi, a vorikonazol ima potencijal da poveća koncentracije u plazmi lekova koji se metabolišu putem CYP450 izoenzima, posebno lekova koji se metabolišu putem CYP3A4 izoenzima jer je vorikonazol snažan inhibitor CYP3A4 iako je porast PIK zavistan od supstrata (videti donju tabelu).

Ako nije navedeno drugačije, ispitivanja interakcija lekova su sprovedena kod zdravih odraslih ispitanika muškog pola koji su oralno primali 200 mg vorikonazola, dva puta dnevno pri ponovljenom doziranju do postizanja stanja ravnoteže. Ovi rezultati su važni i za druge populacije i načine primene.

Vorikonazol se mora koristiti sa oprezom kod pacijenata koji istovremeno primaju lekove za koje se zna da produžavaju QTc interval. Kako vorikonazol može da poveća koncentracije u plazmi lekova koji se metabolišu preko CYP3A4 izoenzima (neki antihistaminici, hinidin, cisaprid, pimozid) njihova istovremena primena je kontraindikovana (videti tekst u nastavku i odeljak 4.3).

Tabela interakcija

Interakcije vorikonazola sa drugim lekovima prikazane su u sledećoj tabeli. Smer strelice za svaki farmakokinetički parametar se zasniva na 90%-tnom intervalu poverenja geometrijske srednje vrednosti, gde je (↔) u okviru, (↓) ispod ili (↑) iznad raspona od 80-125%. Zvezdica (*) ukazuje na uzajamnu interakciju. PIKτ predstavlja površinu ispod krive u okviru doznog intervala, PIKt površinu ispod krive od nultog trenutka do trenutka detekcije i PIK0-∞ površinu ispod krive od nultog trenutka do beskonačnosti.

Interakcije su u tabeli prikazane sledećim redosledom: kontraindikacije, interakcije koje zahtevaju prilagođavanje doze i pažljivo kliničko i/ili biološko praćenje i na kraju slučajevi kod kojih nema značajne farmakokinetičke interakcije, ali mogu biti od kliničkog interesa u okviru terapijske oblasti.

Trudnoća

Nema dostupnih odgovarajućih podataka o primeni vorikonazola kod trudnica.

Ispitivanja na životinjama su pokazala reproduktivnu toksičnost (videti odeljak 5.3). Potencijalni rizik za ljude je nepoznat.

Ademola se ne sme primenjivati za vreme trudnoće, osim ukoliko korist za majku jasno ne prevazilazi mogući rizik za plod.

Žene u reproduktivnom periodu

Žene u reproduktivnom periodu moraju uvek da primene efikasnu kontracepciju za vreme terapije.

Dojenje

Izlučivanje vorikonazola u majčino mleko nije ispitivano. Dojenje se mora prekinuti pre početka lečenja lekom Ademola.

Plodnost

U ispitivanju na životinjama nije pokazano oštećenje plodnosti mužjaka i ženki pacova (videti odeljak 5.3).

Lek Ademola ima umereni uticaj na sposobnost upravljanja vozilima i rukovanja mašinama. Može prouzrokovati prolazne i reverzibilne promene vida, uključujući zamućenje vida, izmenjenu/pojačanu vizuelnu percepciju i/ili fotofobiju. Pacijenti moraju da izbegavaju potencijalno rizične situacije, kao što su vožnja ili upravljanje mašinama za vreme trajanja ovih simptoma.

Sažetak bezbednosnog profila

Bezbednosni profil vorikonazola se bazira na integrativnoj bazi podataka o bezbednosti primene kod više od 2000 ispitanika (uključujući 1603 odraslih pacijenata u terapijskim ispitivanjima i 270 odraslih pacijenata u ispitivanjima profilakse). Ona predstavlja heterogenu populaciju, koja sadrži pacijente sa hematološkim malignitetima, pacijente sa HIV infekcijom sa ezofagealnom kandidijazom i refraktarnim gljivičnim infekcijama, pacijente bez neutropenije sa kandidemijom ili aspergilozom i zdrave dobrovoljce.

Najčešće prijavljene neželjene reakcije su bile smetnje u vidu, povišena telesna temperatura, osip, povraćanje, mučnina, dijareja, glavobolja, periferni edemi, izmenjene vrednosti testova funkcije jetre, respiratorni distres i bol u stomaku.

Težina ovih neželjenih reakcija je uglavnom blaga do umerena. Nisu otkrivene klinički značajne razlike kada su se podaci o bezbednosti primene analizirali prema godinama, rasi ili polu.

Tabelarni prikaz neželjenih reakcija

S obzirom da je većina ispitivanja bila otvorenog tipa, neželjene reakcije svih uzroka i učestalosti, koje su zabeležene kod 1873 odraslih, ukupno iz terapijskih (1603) i profilaktičkih (270) studija, klasifikovane su prema organskim sistemima i date u niže navedenoj tabeli.

Kategorije učestalosti su izražene kao: veoma česta (≥ 1/10), česta (≥ 1/100 do < 1/10), povremena (≥ 1/1000 do < 1/100), retka (≥ 1/10000 do < 1/1000), veoma retka (< 1/10000), nepoznata (ne može se proceniti na osnovu dostupnih podataka).

U okviru svake grupe učestalosti, neželjena dejstva su prikazana odgovarajućim redosledom po kriterijumu od ozbiljnijih ka manje ozbiljnim.

Neželjena dejstva prijavljena kod ispitanika koji su primali vorikonazol:

*Neželjene reakcije zabeležene nakon stavljanja leka u promet

1 uključuje febrilnu neutropeniju i neutropeniju

2 uključuje imunsku trombocitopenijsku purpuru

3 uključuje rigiditet vrata i tetaniju

4 uključuje hipoksičko-ishemijsku encefalopatiju i metaboličku encefalopatiju

5 uključuje akatiziju i parkinsonizam

6 videti odeljak Oštećenje vida u nastavku teksta, u odeljku 4.8

7 postmarketinški je prijavljen produženi optički neuritis, videti odeljak 4.4

8 videti odeljak 4.4

9 uključujući dispneju i dispneju pri naporu

10uključujući poremećaj jetre uzrokovan lekom, toksični hepatitis, hepatocelularna oštećenja i hepatotoksičnost

11 uključujući periorbitalni edem, edem usana i usne duplje.

Opis odabranih neželjenih reakcija

Oštećenje vida

Oštećenja vida (uključujući zamućen vid, fotofobiju, hloropsiju, hromatopsiju, slepilo za boje (daltonizam), cijanopsiju, poremećaj oka, haloe (oreol oko slika), noćno slepilo, oscilopsiju, fotopsiju, svetlucajuće skotome, smanjenu oštrinu vida, blještanje, defekte u vidnom polju, skotome (staklaste mrlje u vidnom polju) i ksantopsiju), povezana sa primenom vorikonazola bila su veoma česta u kliničkim ispitivanjima. Ova oštećenja vida su bila prolazna i potpuno reverzibilna, a većina ih se spontano povukla u toku 60 minuta i nisu primećena klinički značajna dugotrajna oštećenja vida. Postoje dokazi da su pri ponovnoj primeni vorikonazola ovi poremećaji slabili. Oštećenja vida su uglavnom bila blaga, retko su rezultirala prekidom terapije i nisu bila povezana sa dugoročnim posledicama. Oštećenja vida mogu biti udružena sa većom koncentracijom leka u plazmi i/ili većim dozama.

Mehanizam ovog neželjenog dejstva je nepoznat, iako je mesto njihovog nastanka najverovatnije u retini. U ispitivanju na zdravim dobrovoljcima kod kojih je ispitivan uticaj vorikonazola na funkciju retine, vorikonazol je prouzrokovao smanjenje amplitude talasa na elektroretinogramu (ERG). ERG meri električnu sprovodljivost retine. ERG promene nisu se pogoršavale tokom 29 dana primene leka i bile su u potpunosti reverzibilne po prekidu terapije vorikonazolom.

Postoje postmarketinški izveštaji o produženim neželjenim događajima na čulo vida (videti odeljak 4.4). Kožne reakcije

Kožne reakcije bile su veoma česte kod pacijenata koji su učestvovali u kliničkim ispitivanjima sa vorikonazolom, ali ovi pacijenti su imali druge teške osnovne bolesti i primali su istovremeno više lekova. Većina osipa koji su se javili bili su blage do umerene težine. Kod pacijenata su se za vreme primene vorikonazola javljale i teške kožne reakcije, uključujuću Stevens-Johnson–ov sindrom (povremeno), toksičnu epidermalnu nekrolizu (retko), reakciju na lek sa eozinofilijom i sistemskim simptomima (DRESS) (retko) i eritema multiforme (retko) (videti odeljak 4.4).

Pacijenta kod koga se javi osip treba pažljivo pratiti, a primenu leka Ademola obustaviti u slučaju progresije lezija. Prijavljene su i fotosenzitivne reakcije, kao što su efelide, lentigo i aktinična keratoza, naročito za vreme dugotrajne terapije (videti odeljak 4.4).

Prijavljeni su i slučajevi karcinoma skvamoznih ćelija kože kod pacijenata na dugotrajnoj terapiji vorikonazolom; mehanizam još uvek nije utvrđen (videti odeljak 4.4).

Funkcionalni testovi jetre

Ukupna incidenca povećanja vrednosti transaminaza u krvi na vrednosti više od tri puta većih od gornje granice referentnih vrednosti (koji se ne mora obavezno smatrati neželjenim događajem) u kliničkim ispitivanjima je iznosila 18% (319/1768) kod odraslih i 25,8% (73/283) kod dece, koji su primali vorikonazol, i u terapijske i profilaktičke svrhe. Moguće je da su poremećaji testova funkcije jetre bili povezani sa većim koncentracijama u plazmi i/ili većim dozama. Većina odstupanja od normalnih vrednosti funkcionalnih testova jetre normalizuje se nastavkom terapije, bez prilagođavanja doze ili nakon prilagođavanja doze, uključujući i prekid terapije.

Kod pacijenata koji imaju druge ozbiljne osnovne bolesti primena vorikonazola bila je povremeno udružena sa slučajevima ozbiljne hepatotoksičnosti. Ovo uključuje slučajeve žutice, hepatitisa i hepatične insuficijencije koja može imati smrtni ishod (videti odeljak 4.4).

Reakcije povezane sa infuzijom

Kod zdravih dobrovoljaca je za vreme intravenske infuzije vorikonazola opisana pojava anafilaktoidnih reakcija, uključujući napade crvenila praćene osećajem vrućine, groznicu, znojenje, tahikardiju, stezanje u grudima, dispneju, nesvesticu, mučninu, svrab i osip. Simptomi su se pojavili odmah po započinjanju infuzije (videti odeljak 4.4).

Profilaksa

U otvorenom, komparativnom, multicentričnom ispitivanju, u kome su poređeni vorikonazol i itrakonazol kao primarna profilaksa kod odraslih pacijenata i adolescenata primalaca alogenog transplantata hematopoetskih matičnih ćelija, bez ranije potvrđene ili suspektne invazivne gljivične infekcije, prijavljen je trajni prekid lečenja vorikonazolom zbog neželjenih događaja kod 39,3% pacijenata u odnosu na 39,6% pacijenata u grupi koja je primala itrakonazol. Neželjeni događaji na jetri izazvani lečenjem rezultirali su trajnim prekidom primene ispitivanog leka kod 50 pacijenata (21,4%) lečenih vorikonazolom i 18 pacijenata (7,1%) lečenih itrakonazolom.

Pedijatrijska populacija

Bezbednost vorikonazola ispitivana je kod 288 pedijatrijskih pacijenata, uzrasta od 2 do < 12 godina (169) i uzrasta 12 do <18 godina (119) koji su u kliničkim studijama primali vorikonazol u profilaktičke (183) i terapijske svrhe (105). Bezbednost vorikonazola je takođe ispitivana kod dodatnih 158 pedijatrijskih pacijenata uzrasta 2 do <12 godina u okviru “compassionate use” programa. Sveukupno, bezbednosni profil vorikonazola kod pedijatrijskih pacijenata je bio sličan onom kod odraslih. Ipak, kod dece je primećena veća učestalost porasta enzima jetre kod pedijatrijske populacije, u poređenju sa odraslima (14,2% kod dece, u poređenju sa 5,3% kod odraslih). Postmarketinški podaci ukazuju na to da se reakcije na koži (naročito eritem) mogu češće javiti u pedijatrijskoj populaciji u poređenju sa odraslima. Kod 22 pacijenta mlađa od 2 godine koji su primali vorikonazol u okviru “compassionate use” programa, prijavljene su sledeće neželjene reakcije (za koje povezanost sa vorikonazolom ne može biti isključena): fotosenzitivne reakcije (1), aritmija (1), pankreatitis (1), povećanje vrednosti bilirubina u krvi (1), povećanje vrednosti enzima jetre (1), osip (1) i edem papile (1). U postmarketinškom periodu prijavljeni su slučajevi pankreatitisa kod pedijatrijskih pacijenata.

Prijavljivanje neželjenih reakcija

Prijavljivanje sumnji na neželjene reakcije posle dobijanja dozvole za lek je važno. Time se omogućava kontinuirano praćenje odnosa koristi i rizika leka. Zdravstveni radnici treba da prijave svaku sumnju na neželjene reakcije na ovaj lek Agenciji za lekove i medicinska sredstva Srbije (ALIMS):

Agencija za lekove i medicinska sredstva Srbije Nacionalni centar za farmakovigilancu Vojvode Stepe 458, 11221 Beograd

Republika Srbija

fax: +381 11 39 51 131

website: www.alims.gov.rs

e-mail: nezeljene.reakcije@alims.gov.rs

U kliničkim ispitivanjima zabeležena su 3 slučajna predoziranja. Sva su zabeležena kod dece, koja su primila do pet puta veću dozu vorikonazola od preporučene intravenske doze. Prijavljena je samo jedna neželjena reakcija fotofobije u trajanju od 10 minuta.

Antidot za vorikonazol nije poznat.

Vorikonazol se uklanja hemodijalizom sa klirensom od 121 mL/min.

Kod predoziranja, hemodijaliza može pomoći za uklanjanje vorikonazola iz organizma.

Farmakoterapijska grupa: Antimikotici za sistemsku primenu, derivati triazola

ATC šifra: J02AC03

Mehanizam dejstva

Vorikonazol je antigljivični lek, derivat triazola. Njegov primarni mehanizam delovanja je inhibicija citohrom P-450-zavisne demetilacije 14 alfa-lanosterola gljivica, što predstavlja esencijalni korak u biosintezi ergosterola gljivica. Akumulacija 14 alfa-metilsterola je u korelaciji sa posledičnim gubitkom ergosterola iz ćelijske membrane gljivica što može biti mehanizam antigljivične aktivnosti vorikonazola. Vorikonazol je pokazao veću selektivnost za enzime gljivičnog citohroma P-450 nego za različite citohrom P-450 enzimske sisteme sisara.

Odnos farmakokinetike i farmakodinamike

U 10 terapijskih studija, vrednost medijane prosečnih i maksimalnih koncentracija vorikonazola u plazmi pojedinačnih ispitanika bila je 2425 nanograma/mL (interkvartilni raspon od 1193 do 4380 nanograma/mL), odnosno 3742 nanograma/mL (interkvartilni raspon od 2027 do 6302 nanograma/mL). Pozitivna korelacija između srednje, maksimalne i minimalne koncentracije vorikonazola u plazmi i efikasnosti u terapijskim studijama nije ustanovljena niti je utvrđena u studijama profilakse.

Farmakokinetičke-farmakodinamske analize podataka iz kliničkih studija ustanovile su pozitivnu korelaciju između koncentracija vorikonazola u plazmi i poremećaja vrednosti funkcionalnih testova jetre, kao i oštećenje vida. Prilagođavanje doze u studijama profilakse nije istraženo.

Klinička efikasnost i bezbednost

Pokazano je in vitro da vorikonazol ima širok spektar antigljivične aktivnosti protiv Candida spp (uključujući flukonazol-rezistentnu C. krusei i rezistentne sojeve C. glabrata i C. albicans) i da deluje fungicidno protiv svih testiranih vrsta iz roda Aspergillus-a. Takođe, vorikonazol pokazuje in vitro fungicidnu aktivnost protiv novijih vrsta gljivičnih patogena, uključujući Scedosporium ili Fusarium koji pokazuju ograničenu osetljivost na postojeće antigljivične lekove.

Klinička efikasnost, definisana kao parcijalni ili potpuni odgovor, pokazana je za Aspergillus spp. uključujući A. flavus, A. fumigatus, A. terreus, A. niger, A. nidulans; Candida spp. uključujući C. albicans,

C. glabrata, C. krusei, C. parapsilosis i C. tropicalis i ograničeni broj C. dubliniensis, C. inconspicua i C. guilliermondii, Scedosporium spp., uključujući S. apiospermum, S. prolificans i Fusarium spp.

Druge tretirane gljivične infekcije (često sa parcijalnim ili kompletnim odgovorom) uključuju izolovane slučajeve Alternaria spp., Blastomyces dermatitidis, Blastoschizomyces capitatus, Cladosporium spp., Coccidioides immitis, Conidiobolus coronatus, Cryptococcus neoformans, Exserohilum rostratum, Exophiala spinifera, Fonsecaea pedrosoi, Madurella mycetomatis, Paecilomyces lilacinus, Penicillium spp. uključujući P. marneffei, Phialophora richardsiae, Scopulariopsis brevicaulis i Trichosporon spp., uključujući T. beigelii infekcije.

In vitro aktivnost protiv kliničkih izolata uočena je za Acremonium spp., Alternaria spp., Bipolaris spp., Cladophialophora spp. i Histoplasma capsulatum, gde je najveći broj sojeva bio inhibiran pri koncentracijama vorikonazola u rasponu od 0,05 do 2 mikrograma/mL.

In vitro aktivnost vorikonazola pokazana je i protiv sledećih patogena: Curvularia spp. i Sporothrix spp., ali klinički značaj ovih podataka nije poznat.

Granične vrednosti

Uzorke za gljivične kulture i druga relevantna laboratorijska ispitivanja (serologija, histopatologija) treba uzeti pre početka terapije, kako bi se izolovali i identifikovali uzročnici infekcije. Terapija se može započeti i pre nego što rezultati kultura i drugih laboratorijskih ispitivanja budu gotovi; međutim, kada ti rezultati budu dostupni, treba prilagoditi antiinfektivnu terapiju na osnovu njih.

Vrste koje su najčešći uzročnici infekcija kod ljudi uključuju C. albicans, C. parapsilosis, C. tropicalis, C. glabrata i C. krusei, i za sve njih minimalne inhibitorne koncentracije (MIK) vorikonazola obično ne prelaze 1 mg/L.

Međutim, in vitro aktivnost vorikonazola protiv Candida spp. nije ujednačena. Posebno kod C. glabrata, MIK vorikonazola za flukonazol rezistentne izolate proporcionalno su veći nego vrednosti MIK za flukonazol osetljive izolate. Zbog toga, treba učiniti sve da se identifikuje vrsta Candida. Ukoliko su dostupni rezultati ispitivanja osetljivosti na antimikotike, rezultati MIK mogu se interpretirati pomoću graničnih vrednosti koje je ustanovila Evropska komisija za ispitivanje antimikrobne osetljivosti (eng. European Committee on Antimicrobial Susceptibility Testing, EUCAST).

EUCAST granične vrednosti

Kliničko iskustvo

Uspešan ishod u ovom delu definisan je kao potpun ili parcijalni odgovor.

Aspergillus infekcije - efikasnost kod pacijenata sa aspergilozom i lošom prognozom

Vorikonazol je in vitro pokazao fungicidnu aktivnost protiv Aspergillus spp. Efikasnost i korist vorikonazola s obzirom na preživljavanje, u odnosu na konvencionalnu terapiju amfotericinom B u primarnoj terapiji akutne invazivne aspergiloze, pokazani su u jednoj otvorenoj, randomizovanoj, multicentričnoj studiji na 277 imunokompromitovanih pacijenata, lečenih 12 nedelja. Vorikonazol je primenjivan intravenski u udarnoj dozi od 6 mg/kg na 12 sati tokom prva 24 sata, posle čega je usledila doza održavanja od 4 mg/kg svakih 12 sati tokom najmanje 7 dana. Zatim se terapija može nastaviti primenom oralnog farmaceutskog oblika u dozi od 200 mg na svakih 12 sati. Medijana trajanja intravenske terapije vorikonazolom bilo je 10 dana (od 2 do 85 dana). Nakon intravenske terapije vorikonazolom, medijana trajanja terapije oralnim oblikom vorikonazola bilo je 76 dana (od 2 do 232 dana).

Zadovoljavajući opšti odgovor (potpuno ili parcijalno povlačenje svih simptoma, znakova, radiografskih/bronhoskopskih abnormalnosti prisutnih na početku) uočen je kod 53% pacijenata lečenih vorikonazolom, u odnosu na 31% pacijenata lečenih komparativnim lekom. Stopa preživljavanja posle 84 dana je bila statistički značajno veća u grupi na vorikonazolu u odnosu na komparativni lek. Klinički i statistički značajan benefit pokazan je u korist vorikonazola i u odnosu na vreme do smrti i u odnosu na vreme do prekida terapije zbog pojave toksičnosti.

Ova studija je potvrdila nalaze jedne ranije sprovedene, prospektivne studije gde je dobijen pozitivan ishod kod pacijenata sa faktorima rizika za lošu prognozu, uključujući odbacivanje grafta, a naročito cerebralne infekcije (obično udružene sa skoro 100% smrtnošću).

U studije su bili uključeni pacijenti nakon transplatacije koštane srži i organa, sa hematološkim malignitetima, karcinomom i AIDS-om koji su imali cerebralnu, sinusnu, plućnu i diseminovanu aspergilozu.

Kandidemija kod pacijenata bez neutropenije

U otvorenoj, komparativnoj studiji pokazana je efikasnost vorikonazola u poređenju sa terapijskim režimom amfotericin B pa flukonazol, u primarnoj terapiji kandidemije. Tri stotine sedamdeset (370) ne- neutropenijskih pacijenata (preko 12 godina starosti) sa dokumentovanom kandidemijom bili su uključeni u studiju, od kojih je 248 lečeno vorikonazolom. 9 ispitanika u vorkonazol grupi i 5 u grupi na amfotericinu B i flukonazolu imali su mikološki dokazane infekcije dubokih tkiva. Pacijenti sa insuficijencijom bubrega su isključeni iz studije.

Medijana trajanja terapije bila je 15 dana u obe grupe. U primarnoj analizi, uspešan odgovor je procenjen od strane nezavisne Komisije za procenu podataka (eng. Data Review Committee, DRC), koja nije znala koji su lek ispitanici uzimali, a bio je definisan kao povlačenje/poboljšanje svih kliničkih znakova i simptoma infekcije sa eradikacijom Candida-e iz krvi i sa mesta infekcije u dubokim tkivima, 12 nedelja posle završetka terapije. Pacijenti koji nisu bili na pregledu 12 nedelja posle završetka terapije smatrani su terapijskim neuspehom. U ovoj analizi uspešan odgovor postignut je kod 41% pacijenata, u obe terapijske grupe.

U sekundarnoj analizi, koja je izvršena na osnovu procene Komisije za procenu podataka (DRC) na poslednjem pregledu pacijenata (kraj terapije, ili 2, 6 ili 12 nedelja posle kraja terapije), uspešan odgovor postignut je kod 65% pacijenata u grupi na vorikonazolu i kod 71% pacijenata u grupi na amfotericinu B i flukonazolu.

Procena istraživača o uspešnosti ishoda terapije prikazana je u sledećoj tabeli prema navedenom vremenu pregleda:

Ozbiljne refraktorne infekcije gljivicom Candida

Studija je obuhvatila 55 pacijenata sa ozbiljnim, refraktornim sistemskim Candida infekcijama (uključujući kandidemiju, diseminovanu i druge invazivne kandidijaze) kod kojih je prethodna antifungalna terapija, pre svega sa flukonazolom, bila bez efekta. Uspešan odgovor je postignut kod 24 pacijenta (15 kompletan, 9 parcijalan odgovor). Kod flukonazol-rezistentnih ne-albicans vrsta, uspešan ishod dobijen je kod 3/3 C. krusei infekcije (kompletan odgovor) i 6/8 C. glabrata (5 kompletnih, 1 parcijalni odgovor) infekcija. Ove podatke o kliničkoj efikasnosti podržavaju ograničeni podaci o osetljivosti.

Infekcije izazvane gljivicama Scedosporium i Fusarium

Pokazano je da je vorikonazol efikasan protiv sledećih retkih gljivičnih patogena:

Scedosporium spp.: Uspešan odgovor na terapiju vorikonazolom postignut je kod 16 (6 kompletan, 10 parcijalni odgovor) od 28 pacijenata sa S. apiospermum i 2 (oba parcijalni odgovor) od 7 pacijenata sa S. prolificans infekcijom. Dodatno, uspešan odgovor je postignut kod 1 od 3 pacijenta sa infekcijom prouzrokovanom sa više od jednog mikroorganizma, uključujući i Scedosporium spp.

Fusarium spp.: 7 (3 kompletan, 4 parcijalni odgovor) od 17 pacijenata je bilo uspešno lečeno sa vorikonazolom. Od ovih 7 pacijenata, 3 su imala infekciju oka, 1 sinusa, a 3 diseminovanu infekciju. Četiri dodatna pacijenta sa fuzariozom imali su infekciju prouzrokovanu sa nekoliko mikroorganizama; dvoje od njih imalo je uspešan ishod.

Većina pacijenata koji su primali terapiju vorikonazolom za gore pomenute retke infekcije, nisu podnosili ili su bili refraktorni na prethodnu antifungalnu terapiju.

Primarna profilaksa invazivnih gljivičnih infekcija - efikasnost kod primalaca transplantata hematopoetskih matičnih ćelija bez prethodno potvrđene ili suspektne invazivne gljivične infekcije

Primena vorikonazola u primarnoj profilaksi je upoređivana sa itrakonazolom u otvorenoj, komparativnoj, multicentričnoj studiji kod odraslih i adolescenata koji su primaoci alogenog transplantata hematopoetskih matičnih ćelija bez prethodne potvrđene ili suspektne invazivne gljivične infekcije. Terapijski uspeh je definisan kao mogućnost da se nastavi profilaksa primenom ispitivanog leka 100 dana nakon izvršene transplantacije hematopoetskih matičnih ćelija (bez prestanka duže od 14 dana) i preživljavanja bez potvrđene ili suspektne invazivne gljivične infekcije u toku 180 dana nakon izvršene transplantacije hematopoetskih matičnih ćelija. Modifikovanu intent-to-treat (eng. modified intent-to-treat, MITT) grupu činilo je 465 primalaca alogenog transplantata hematopoetskih matičnih ćelija, od kojih je 45% imalo akutnu mijeloidnu leukemiju (AML). Od svih pacijenata, 58% je podvrgnuto postupku mijeloablacije. Profilaksa ispitivanim lekom je započeta neposredno nakon transplantacije hematopoetskih matičnih ćelija: 224 ispitanika je primilo vorikonazol, a 241 je primilo itrakonazol. Medijana trajanja profilakse ispitivanim lekom iznosilo je 96 dana za vorikonazol, odnosno 68 dana za itrakonazol u MITT grupi.

Stope uspeha i drugi sekundarni parametri praćenja ishoda su prikazani u donjoj tabeli:

⃰Primarni parametar praćenja ishoda studije

⃰⃰ ⃰ Razlika proporcija, 95%-tni CI i p-vrednost dobijeni nakon prilagođavanja za randomizaciju

U tabelama u nastavku prikazana je stopa razvoja probojne invazivne gljivične infekcije do 180. dana, kao i primarni parametar praćenja ishoda studije (uspeh 180. dana) kod pacijenata sa akutnom mijeloidnom leukemijom, odnosno pacijenata podvrgnutih mijeloablativnom postupku.

Akutna mijeloidna leukemija

* Primarni parametar praćenja ishoda studije

⃰ ⃰ Uz primenu granice od 5%, pokazana je neinferiornost

⃰ ⃰ ⃰ Razlika proporcija, 95% CI dobijena nakon prilagođavanja za randomizaciju

Mijeloablativni postupci lečenja

* Primarni parametar praćenja ishoda studije

⃰ ⃰ Uz primenu granice od 5%, pokjazana je neinferiornost

⃰ ⃰ ⃰ Razlika proporcija, 95%-tni CI dobijena nakon prilagođavanja za randomizaciju

Sekundarna profilaksa invazivnih gljivičnih infekcija - efikasnost kod primalaca transplantata hematopoetskih matičnih ćelija sa prethodno potvrđenom ili suspektnom invazivnom gljivičnom infekcijom

Primena vorikonazola u sekundarnoj profilaksi ispitivana je u otvorenoj, nekomparativnoj, multicentričnoj studiji kod odraslih primalaca alogenog transplantata hematopoetskih matičnih ćelija sa prethodno potvrđenom ili suspektnom invazivnom gljivičnom infekcijom. Primarni parametar praćenja ishoda je stopa pojave potvrđene ili suspektne invazivne gljivične infekcije tokom prve godine nakon transplantacije hematopoetskih matičnih ćelija. Modifikovanu intent-to-treat (MITT) grupu činilo je 40 pacijenata sa prethodnom invazivnom gljivičnom infekcijom, uključujući 31 sa aspergilozom, 5 pacijenata sa kandidijazom i 4 pacijenta sa drugim tipom invazivne gljivične infekcije. Prosečno trajanje profilakse ispitivanim lekom iznosilo je 95,5 dana u MITT grupi.

Kod 7,5% pacijenata (3/40) razvila se potvrđena ili suspektna invazivna gljivična infekcija tokom prve godine nakon transplantacije hematopoetskih matičnih ćelija, uključujući jedan slučaj kandidemije, jedan slučaj scedosporioze (oba slučaja predstavljala su relaps prethodne invazivne gljivične infekcije) i jedan slučaj zigomikoze. Stopa preživljavanja 180. dana iznosila je 80,0% (32/40), a prve godine 70,0% (28/40).

Trajanje terapije

U kliničkim studijama, 705 pacijenata lečeno je vorikonazolom duže od 12 nedelja, a 164 pacijenata primalo je vorikonazol i duže od 6 meseci.

Pedijatrijska populacija

Pedeset tri pedijatrijska pacijenta uzrasta od 2 do < 18 godina je lečeno vorikonazolom u dve prospektivne, otvorene, nekomparativne, multicentrične kliničke studije. Jedna studija je obuhvatila 31 pacijenta sa mogućom, dokazanom ili verovatnom invazivnom aspergilozom (IA), od kojih je 14 pacijenata imalo dokazanu ili verovatnu IA i bilo je uključeno u MITT analizu efikasnosti. Druga studija je obuhvatila 22 pacijenta sa invazivnom kandidijazom uključujući i kandidemiju (ICC) i ezofagealnu kandidijazu (EC) koje su zahtevale ili primarnu ili salvage terapiju (terapija koja se primenjuje kad pacijent ne odgovori na primarnu terapiju), od kojih je 17 pacijenata bilo uključeno u MITT analizu efikasnosti. Za pacijente sa IA ukupna stopa globalnog odgovora nakon 6 nedelja je bila 64,3% (9/14), stopa globalnog odgovora za pacijente uzrasta od 2 do < 12 godina je bila 40% (2/5), a za pacijente uzrasta od 12 do < 18 godina je bila 77,8% (7/9). Stopa globalnog odgovora na kraju terapije za pacijente sa ICC je bila 85,7% (6/7), a za pacijente sa EC je bila 70% (7/10). Ukupna stopa globalnog odgovora (ICC i EC zajedno) za pacijente uzrasta 2 do < 12 godina je bila 88,9% (8/9), a za pacijente uzrasta 12 do < 18 godina je bila i 62,5% (5/8).

Kliničke studije u kojima je ispitivan QTc interval

U placebo-kontrolisanoj, randomizovanoj, ukrštenoj studiji sa pojedinačnom dozom, na zdravim dobrovoljcima, ispitivani su efekti tri oralne doze vorikonazola i ketokonazola na QTc interval. Prosečno maksimalno produženje QTc intervala (korigovano za placebo) u odnosu na početne vrednosti iznosilo je 5,1 milisekunde kod primene doze vorikonazola od 800 mg, 4,8 milisekundi kod primene doze od 1200 mg i 8,2 milisekunde kod primene doze od 1600 mg, dok je kod primene ketokonazola u dozi od 800 mg produženje iznosilo 7,0 milisekundi. Nijedan ispitanik u obe grupe nije imao produženje QTc ≥ 60 milisekundi u odnosu na početne vrednosti. Takođe, nijedan ispitanik nije imao produženje QTc intervala preko potencijalno klinički značajne granične vrednosti od 500 milisekundi.

Opšte farmakokinetičke osobine

Farmakonetika vorikonazola definisana je kod zdravih ispitanika, kod posebnih populacija i kod pacijenata. Farmakokinetički parametri koji pokazuju brzu i konzistentnu resorpciju, akumulaciju i nelinearnu farmakokinetiku, dobijeni pri oralnoj primeni 200 mg ili 300 mg vorikonazola, dva puta dnevno, tokom 14

dana, na pacijentima sa rizikom od aspergiloze (uglavnom pacijenti sa malignim neoplazmama limfatičnog ili hematopoetskog tkiva) u saglasnosti su sa podacima koji su zabeleženi kod zdravih ispitanika.

Farmakokinetika vorikonazola je nelinearna zbog saturacije njegovog metabolizma. Sa porastom doze dolazi do više nego proporcionalnog povećanja izloženosti leku. Izračunato je da, u proseku, povećanje oralne doze sa 200 mg dva puta dnevno na 300 mg, dva puta dnevno, dovodi do 2,5 puta veće izloženosti (PIKτ).

Primenom oralne doze održavanja od 200 mg (ili 100 mg za pacijente sa telesnom masom < od 40 kg) obezbeđuje se izloženost vorikonazolu slična onoj koja se dobija posle primene intravenske doze od 3 mg/kg. A oralnom dozom održavanja od 300 mg (ili 150 mg za pacijente sa telesnom masom < od 40 kg) obezbeđuje se izloženost slična onoj koja se dobija posle primene intravenske doze od 4 mg/kg. Kada se primeni preporučeni intravenski ili oralni udarni režim doziranja, koncentracije u plazmi približne koncentracijama u stanju ravnoteže postižu se u prvih 24 sata nakon primene doze. Bez udarne doze, pri višestrukoj primeni dva puta dnevno, do akumulacije sa ravnotežnim koncentracijama vorikonazola u plazmi, dolazi, kod većine ispitanika, do šestog dana.

Resorpcija

Vorikonazol se brzo i skoro kompletno resorbuje nakon oralne primene, a maksimalne koncentracije u plazmi (Cmax) postižu se 1 - 2 sata nakon primene leka. Procenjuje se da apsolutna bioraspoloživost vorikonazola posle oralne primene iznosi 96%. Kada se višestruke doze vorikonazola primene sa hranom koja je bogata mastima, Cmax i PIKτ se smanjuju za 34%, odnosno 24%, redom. Na resorpciju vorikonazola ne utiču promene pH u želucu.

Distribucija

Volumen distribucije vorikonazola u ravnotežnom stanju iznosi 4,6 L/kg, što ukazuje na obimnu distribuciju u tkiva. Procenjuje se da je vezivanje za proteine plazme 58%.

Kod 8 pacijenata koji su učestvovali u programu primene leka iz milosrđa (engl. compassionate use) u uzorcima cerebrospinalne tečnosti otkrivene su merljive koncentracije vorikonazola.

Biotransformacija

U in vitro ispitivanjima pokazano je da se vorikonazol metaboliše putem citohrom P450 izoenzima jetre CYP2C19, CYP2C9 i CYP3A4.

Postoje velike inter-individualne razlike u farmakokinetici vorikonazola.

In vivo studije su pokazale da je CYP2C19 značajno uključen u metabolizam vorikonazola. Ovaj enzim pokazuje genetski polimorfizam. Na primer, za 15-20% azijske populacije se može očekivati da su spori metabolizeri. Za populaciju bele i crne rase prevalencija sporih metabolizera je 3-5%. Studije sprovedene na populaciji zdravih ispitanika bele rase i Japana pokazale su da spori metabolizeri imaju u proseku 4-puta veću izloženost (PIKτ) vorikonazolu nego odgovarajući homozigotni brzi metabolizeri. Ispitanici koji su heterozigotni brzi metabolizeri imaju u proseku 2-puta veći PIKτ vorikonazola u odnosu na odgovarajuće homozigotne brze metabolizere.

Glavni metabolit vorikonazola je N-oksid, koji čini 72% cirkulišućih, radioaktivno obeleženih metabolita u plazmi. Ovaj metabolit ima minimalnu antigljivičnu aktivnost i ne doprinosi ukupnoj efikasnosti vorikonazola.

Eliminacija

Vorikonazol se eliminiše putem metabolizma u jetri, a manje od 2% doze eliminiše se nepromenjeno urinom.

Posle primene doze radioaktivno obeleženog vorikonazola, približno 80% radioaktivnosti pojavljuje se u urinu posle višestruke primene intravenske doze, a 83% posle višestruke primene oralne doze. Većina (> 94%) ukupne radioaktivnosti se izlučuje urinom u toku prvih 96 sati i posle oralne i posle intravenske primene leka.

Terminalno poluvreme eliminacije vorikonazola zavisi od doze i iznosi približno 6 sati za dozu od 200 mg (oralna primena). Zbog nelinearne farmakokinetike, terminalno poluvreme eliminacije nije dobar parametar za predviđanje akumulacije ili eliminacije vorikonazola.

Farmakokinetika u specijalnim grupama pacijenata Pol

U studiji višestruke primene oralnih doza, vrednosti Cmax i PIKτ kod zdravih mlađih žena bile su 83%, odnosno 113% veće nego kod zdravih mlađih muškaraca (18-45 godina). U istom studiji, nije bilo značajnih razlika u vrednostima Cmax i PIKτ između zdravih starijih muškaraca i zdravih starijih žena (≥ 65 godina).

U kliničkom programu, nije bilo podešavanja doze u odnosu na pol. Bezbednosni profil i plazma koncentracije bili su slični kod pacijenata muškog i ženskog pola. Zbog toga, nije potrebno podešavati dozu u zavisnosti od pola.

Stariji pacijenti

U studiji višestruke primene oralnih doza Cmax i PIKτ kod zdravih starijih muškaraca (≥ 65 godina) bile su 61%, odnosno 86% veće, nego kod mlađih zdravih muškaraca (18-45 godina). Nisu zabeležene značajne razlike u vrednostima Cmax i PIKτ kod zdravih starijih žena (≥ 65 godina) i zdravih mladih žena (18-45 godina).

U terapijskim studijama nije vršeno podešavanje doze u zavisnosti od godina starosti. Uočena je povezanost između plazma koncentracije i godina starosti. Bezbednosni profil vorikonazola kod mlađih i starijih pacijenata bio je sličan, tako da nije potrebno podešavati dozu kod starijih pacijenata (videti odeljak 4.2).

Pedijatrijska populacija

Preporučene doze kod dece i adolescenata određene su na osnovu populacione farmakokinetičke analize podataka prikupljenih kod 112 imunokompromitovanih pedijatrijskih pacijenata uzrasta od 2 do < 12 godina i 26 imunokompromitovanih adolescenata uzrasta od 12 do < 17 godina. U tri pedijatrijske farmakokinetičke studije ispitivana je primena višestrukih intravenskih doza od 3, 4, 6, 7 i 8 mg/kg, dva puta dnevno i višestrukih oralnih doza (koristeći prašak za oralnu suspenziju) od 4 mg/kg, 6 mg/kg i 200 mg, dva puta dnevno. U jednoj farmakokinetičkoj studiji na adolescentima ispitivana je primena intravenskih udarnih doza od 6 mg/kg, dva puta dnevno prvog dana posle kojih su usledile intravenske doze od 4 mg/kg, dva puta dnevno i primena tableta od 300 mg, dva puta dnevno. Uočena je veća interindividualna varijabilnost kod pedijatrijskih pacijenata u poređenju sa odraslim osobama.

Poređenjem farmakokinetičkih podataka dobijenih na populaciji pedijatrijskih i odraslih pacijenata pokazano je da je očekivana ukupna izloženost (PIKτ) kod dece posle primene intravenske udarne doze od 9 mg/kg bila slična sa vrednostima PIKτ kod odraslih posle intravenske udarne doze od 6 mg/kg. Očekivana ukupna izloženost kod dece posle primene intravenskih doza održavanja od 4 i 8 mg/kg, dva puta dnevno, bila je slična onoj koja je dobijena kod odraslih posle intravenskih doza od 3 i 4 mg/kg, dva puta dnevno. Predviđena ukupna izloženost kod dece posle intravenskih doza održavanja od 9 mg/kg (maksimalno 350 mg), dva puta dnevno, bila je slična onoj kod odraslih posle primene oralne doze od 200 mg, dva puta dnevno. Sa intravenskom dozom od 8 mg/kg dobija se izloženost približno 2 puta veća od one koja se dobija sa oralnom dozom od 9 mg/kg.

Veća intravenska doza održavanja kod pedijatrijskih pacijenata u odnosu na odrasle ukazuje da pedijatrijski pacijenti raspolažu većim kapacitetima za eliminaciju vorikonazola u odnosu na odrasle zbog veće mase jetre u odnosu na telesnu masu. Međutim, kod pedijatrijskih pacijenata sa malapsorpcijom i veoma malom telesnom masom za dati uzrast, oralna bioraspoloživost može biti ograničena. U tom slučaju preporučuje se intravenska primena vorikonazola.

Izloženost vorikonazolu kod većine adolescenata bila je slična kao kod odraslih pacijenata na istom režimu doziranja. Međutim, uočena je manja izloženost kod pojedinih mlađih adolescenata sa malom telesnom masom u odnosu na odrasle. Postoji verovatnoća da je metabolizam vorikonazola kod ovih ispitanika sličniji metabolizmu kod dece nego kod adolescenata/odraslih. Na osnovu populacione farmakokinetičke analize

preporučuje se da adolescenti uzrasta od 12 do 14 godina sa telesnom masom manjom od 50 kg primaju doze za decu (videti odeljak 4.2).

Oštećenje funkcije bubrega

Kod pacijenata sa umerenim do teškim oštećenjem funkcije bubrega (serumski kreatinin > 2,5 mg/dL), dolazi do akumulacije intravenskog vehikuluma, hidroksipropilbetadeksa. (videti odeljke 4.2 i 4.4).

Oštećenje funkcije jetre

Posle pojedinačne oralne doze (200 mg), PIK je bio 233% veći kod ispitanika sa blagom do umerenom cirozom jetre (Child-Pugh klase A i B) u poređenju sa ispitanicima sa normalnom funkcijom jetre. Oštećenje funkcije jetre nije uticalo na vezivanje vorikonazola za proteine plazme.

U studiji višestruke primene oralnih doza, vrednost PIKτ je bila slična kod ispitanika sa umerenom cirozom jetre (Child-Pugh klasa B) koji su dobijali dozu održavanja od 100 mg, dva puta dnevno i ispitanika sa normalnom funkcijom jetre koji su dobijali dozu od 200 mg, dva puta dnevno. Farmakokinetički podaci za pacijente sa teškom cirozom jetre (Child-Pugh klasa C) nisu dostupni (videti odeljke 4.2 i 4.4).

Studije toksičnosti pri ponovljenom doziranju vorikonazola pokazala su da je jetra ciljni organ. Hepatotoksičnost se razvila pri nivoima koncentracija u plazmi koje su slične onima koje se dobijaju sa terapijskim dozama kod ljudi, što je zajedničko sa drugim antigljivičnim lekovima. Kod pacova, miševa i pasa, vorikonazol je takođe indukovao minimalne promene na nadbubrežnoj žlezdi. Konvencionalne studije bezbednosne farmakologije leka, genotoksičnosti ili karcinogenog potencijala ne ukazuju na posebne rizike pri primeni leka kod ljudi.

U studijama reproduktivne toksičnosti, pokazano je da je vorikonazol teratogen kod pacova i embriotoksičan kod kunića pri sistemskoj izloženosti koja je jednaka onoj koja se postiže kod ljudi pri terapijskim dozama leka. U studijma ispitivanjima toksičnosti na prenatalni i postnatalni razvoj kod pacova, pri koncentracijama u plazmi koje su manje od onih koje su dobijene kod ljudi sa terapijskim dozama, vorikonazol je produžio trajanje gestacije i porođaja i prouzrokovao distociju sa posledičnim povećanjem mortaliteta majki i smanjenim perinatalnim preživljavanjem mladunčadi. Efekti na porođaj verovatno su posredovani mehanizmima specifičnim za vrstu, uključujući smanjenje nivoa estradiola, i u saglasnosti su sa onima koji su već otkriveni za druge azolne antimikotike. Primena vorikonazola nije izazvala poremećaj plodnosti kod mužjaka i ženki pacova pri izloženosti koje su slične onima koje se dobijaju kod ljudi pri primeni terapijskih doza.

• hidroksipropilbetadeks
• laktoza, monohidrat.

Infuzija vorikonazola ne sme da se primenjuje preko iste linije ili kanile zajedno sa drugim intravenskim preparatima. Kada se infuzija lekom Ademola završi, ta linija može da se koristi za primenu drugih intravenskih preparata.

Produkti krvi i koncentrovani rastvori elektrolita za kratkotrajnu infuziju:

Poremećaje elektrolita kao što su hipokalemija, hipomagnezemija i hipokalcemija treba korigovati pre početka terapije vorikonazolom (videti odeljke 4.2 i 4.4). Lek Ademola se ne sme primenjivati istovremeno sa bilo kojim preparatima krvi ili bilo kojom kratkotrajnom infuzijom koncentrovanih rastvora elektrolita, čak iako dve infuzije idu preko odvojenih linija.

Totalna parenteralna ishrana:

Totalna parenteralna ishrana (TPI) ne mora da se prekida u slučaju istovremene primene sa lekom Ademola, ali je potrebno da se za njenu infuziju koristi odvojena linija. Ako se primenjuje kroz kateter sa višestrukim lumenom, za primenu TPI treba da se koristi odvojeni ulaz od onog koji se koristi za lek Ademola. Lek Ademola se ne sme razblaživati sa infuzijom 4,2% natrijum-bikarbonata. Kompatibilnost sa drugim koncentracijama je nepoznata.

Ovaj lek se ne sme mešati sa drugim lekovima osim onih koji su navedeni u odeljku 6.6.

3 godine.

Rok upotrebe nakon rekonstituisanja:

Hemijska i fizička stabilnost rekonstituisanog leka je potvrđena za 24 sata na temperaturi od 2 ºC do 8 ºC. Sa mikrobiološke tačke gledišta pripremljeni rastvor treba primeniti odmah nakon pripreme za upotrebu. Ako se odmah ne upotrebi, vreme i uslovi čuvanja pre upotrebe su odgovornost korisnika, i ne bi smeli biti duži od 24 sata u frižideru (na temperaturi od 2 ºC do 8 ºC).

Rok upotrebe nakon razblaživanja:

Razblaženi rastvor upotrebiti odmah.

Lek ne zahteva posebne uslove čuvanja.

Za uslove čuvanja nakon rekonstitucije leka, videti odeljak 6.3.

Unutrašnje pakovanje leka je staklena bočica (30 mL) od providnog stakla, tipa I, sa gumenim čepom i flip- off poklopcem.

Spoljašnje pakovanje leka je složiva kartonska kutija u kojoj se nalazi 1 bočica i Uputstvo za lek.

Prašak se rekonstituiše sa 19 mL vode za injekcije da bi se dobila ekstraktabilna zapremina od 20 mL bistrog koncentrovanog rastvora koji sadrži 10 mg/mL vorikonazola. Ne treba koristiti bočicu leka Ademola, ako vakum ne dozvoljava da se rastvarač ubrizga u bočicu. Preporučuje se da se koriste standardni špricevi od 20 mL (neautomatski) da bi bili sigurni da je ubrizgana tačna količina (19 mL) vode za injekcije. Ovaj lek je samo za jednokratnu upotrebu i neiskorišćeni rastvor treba odbaciti. Samo bistar rastvor, bez čestica može da se koristi.

Za primenu, potrebne zapremine rekostituisanog koncentrovanog rastvora se dodaju u preporučene kompatibilne rastvore za infuziju (detaljnije su navedeni u nastavku), da bi se pripremila finalna koncentracija vorikonazola u rastvoru od 0,5 - 5 mg/mL.

Potrebne zapremine koncentrovanog rastvora leka Ademola od 10 mg/mL

Rekonstituisani rastvor može da se razblaži sa sledećim rastvorima:

• 0,9% rastvor natrijum-hlorida za infuziju
• Ringerov rastvor sa laktatom za intravensku infuziju
• 5% rastvor glukoze za intravensku infuziju i Ringerov rastvor sa laktatom za intravensku infuziju
• 5% rastvor glukoze za intravensku infuziju i 0,45% rastvor natrijum-hlorida za intravensku infuziju
• 5% rastvor glukoze za intravensku infuziju
• 5% rastvor glukoze u 20 mEq kalijum-hloridu za intravensku infuziju
• 0,45% natrijum-hlorid za intravensku infuziju
• 5% rastvor glukoze i 0,9% rastvor natrijum-hlorida za intravensku infuziju

Kompatibilnost vorikonazola sa drugim rastvaračima koji nisu opisani iznad ili u odeljku 6.2 je nepoznata.

Svu neiskorišćenu količinu leka ili otpadnog materijala nakon njegove upotrebe treba ukloniti, u skladu sa važećim propisima.

Lek Ademola sadrži aktivnu supstancu vorikonazol. Lek Ademola je antigljivični lek. Deluje tako što ubija gljivice koje uzrokuju infekciju ili zaustavlja njihov rast.

Ovaj lek se koristi za lečenje pacijenata (odraslih i dece starije od 2 godine) sa:

• invazivnom aspergilozom (tip gljivične infekcije koju prouzrokuju vrste Aspergillus),
• kandidemijom (drugi tip gljivične infekcije koju prouzrokuju vrste Candida) kod pacijenata bez neutropenije (tj. bez prisustva smanjenog broja belih krvnih zrnaca),
• ozbiljnim invazivnim Candida infekcijama kod kojih je gljivica rezistentna (otporna) na flukonazol (drugi antigljivični lek),
• ozbiljnim gljivičnim infekcijama koje prouzrokuju Scedosporium ili Fusarium vrste (dve različite vrste gljivica).

Lek Ademola je namenjen za primenu kod pacijenata sa gljivičnim infekcijama koje se pogoršavaju i mogu da ugroze život.

Prevencija gljivičnih infekcija kod visokorizičnih primalaca transplantata koštane srži. Ovaj lek se isključivo koristi pod nadzorom lekara.

• ukoliko ste alergični (preosetljivi) na aktivnu supstancu vorikonazol, ili na bilo koju od pomoćnih supstanci ovog leka (navedene u odeljku 6).

Vrlo je važno da obavestite Vašeg lekara ili farmaceuta ako uzimate ili ste uzimali neke druge lekove, čak i one koji se izdaju bez recepta ili biljne lekove.

Za vreme terapije lekom Ademola, ne smete koristiti sledeće lekove:

• Terfenadin (koristi se za lečenje alergije)
• Astemizol (koristi se za lečenje alergije)
• Cisaprid (koristi se za ublažavanje želudačnih tegoba)
• Pimozid (koristi se za lečenje duševnih bolesti)
• Hinidin (koristi se za lečenje nepravilnog srčanog ritma)
• Rifampicin (koristi se za lečenje tuberkuloze)
• Efavirenz (koristi se za lečenje HIV-a) u dozama od 400 mg i većim, jednom dnevno
• Karbamazepin (koristi se za lečenje epileptičnih napada)
• Fenobarbital (koristi se kod teške nesanice i epileptičnih napada)
• Ergot alkaloidi (npr. ergotamin, dihidroergotamin; koriste se za lečenje migrene)
• Sirolimus (koristi se kod pacijenata koji su imali transplantaciju)
• Ritonavir (koristi se za lečenje HIV-a) u dozama od 400 mg i većim, dva puta dnevno
• Kantarion (biljni preparat).

Upozorenja i mere opreza

Kada uzimate lek Ademola, posebno vodite računa:

Razgovarajte sa svojim lekarom, farmaceutom ili medicinskom sestrom pre nego što primenite lek Ademola:

• ako ste imali alergijsku reakciju na druge azole
• ako bolujete ili ste ikada bolovali od oboljenja jetre. Ako imate oboljenje jetre, lekar će Vam možda propisati manju dozu leka Ademola. Takođe, Vaš lekar treba da prati funkciju Vaše jetre za vreme lečenja lekom Ademola putem laboratorijskih analiza krvi
• ako se zna da imate kardiomiopatiju, nepravilan srčani ritam, spore otkucaje srca ili nepravilnost u elektrokardiogramu (EKG) koja se naziva „sindrom produženog QTc intervala“.

Izbegavajte sunčevu svetlost i izlaganje suncu u toku lečenja. Važno je da pokrijete delove kože koji su izloženi suncu i da koristite sredstvo za sunčanje sa visokim faktorom zaštite od sunca (SPF), zato što se može pojaviti povećana osetljivost kože na sunčeve UV zrake. Ove mere opreza se takođe odnose i na decu.

Za vreme lečenja lekom Ademola obavestite odmah Vašeg lekara u slučaju pojave:

-opekotina od sunca

-teškog osipa ili plikova na koži

-bola u kostima.

Ukoliko se jave gore navedeni kožni poremećaji, Vaš lekar Vas može uputiti kod dermatologa, koji nakon konsultacija može odlučiti da je važno da redovno dolazite na kontrole. Postoji mala verovatnoća da se nakon dugotrajne primene leka Ademola može razviti rak kože.

Ako razvijete znakove nadbubrežne insuficijencije (stanje u kojem nadbubrežne žlezde ne proizvode odgovarajuće količine određenih steroidnih hormona poput kortizola, što može dovesti do simptoma kao što su: hronični ili dugotrajni umor, mišićna slabost, gubitak apetita, gubitak kilograma, bolovi u trbuhu), molimo da obavestite svog lekara.

Vaš lekar treba da prati funkciju Vaše jetre i bubrega putem laboratorijskih analiza krvi.

Deca i adolescenti

Lek Ademola nije namenjen za primenu kod dece mlađe od 2 godine.

Drugi lekovi i Ademola, prašak za rastvor za infuziju

Obavestite Vašeg lekara ili farmaceuta, ukoliko uzimate, donedavno ste uzimali ili ćete možda uzimati bilo koje druge lekove.

Neki lekovi, kada se primenjuju istovremeno sa lekom Ademola, mogu uticati na delovanje leka Ademola ili lek Ademola može uticati na njihovo delovanje.

Recite Vašem lekaru ako uzimate sledeći lek, jer treba izbegavati istovremenu primenu sa lekom Ademola, ukoliko je to moguće:

• Ritonavir (koristi se za lečenje HIV-a) u dozama od 100 mg, dva puta dnevno

Recite Vašem lekaru ako uzimate neki od sledećih lekova, jer treba izbegavati istovremenu primenu sa lekom Ademola, ukoliko je to moguće, a možda će biti potrebno i prilagoditi dozu vorikonazola:

• Rifabutin (koristi se za lečenje tuberkuloze). Ukoliko ste već na terapiji rifabutinom, biće potrebno praćenje krvne slike i neželjenih dejstava na rifabutin.
• Fenitoin (koristi se za lečenje epilepsije). Ukoliko ste već na terapiji fenitoinom, tokom lečenja lekom Ademola biće potrebno praćenje koncentracije fenitoina u krvi, a možda će biti potrebno prilagoditi dozu leka.

Recite Vašem lekaru ako uzimate neki od sledećih lekova, jer možda će biti potrebno prilagođavanje doze ili praćenje, u cilju provere da li ovi lekovi i/ili Ademola i dalje ostvaruju željeni terapijski efekat:

• Varfarin i druge antikoagulanse (npr. fenprokumon, acenokumarol; koriste se za sprečavanje zgrušavanja krvi)
• Ciklosporin (koristi se kod pacijenata koji su imali transplantaciju)
• Takrolimus (koristi se kod pacijenata koji su imali transplantaciju)
• Derivate sulfoniluree (npr. tolbutamid, glipizid i gliburid) (koriste u terapiji šećerne bolesti)
• Statine (npr. atorvastatin, simvastatin) (koriste se za snižavanje nivoa holesterola)
• Benzodiazepine (npr. midazolam, triazolam) (koriste se kod teške nesanice i stresa)
• Omeprazol (koristi se za lečenje čira)
• Oralne kontraceptive (ako uzimate lek Ademola dok koristite oralne kontraceptive, možete imati neželjena dejstva kao što su mučnina i poremećaj menstruacije)
• Vinka alkaloide (npr. vinkristin i vinblastin) (koriste se u lečenju kancera)
• Indinavir i druge inhibitore HIV proteaze (koriste se za lečenje HIV-a)
• Nenukleozidne inhibitore reverzne transkriptaze (npr. efavirenz, delavirdin, nevirapin) (koriste se u lečenju HIV-a) (lek efavirenz primenjen u nekim dozama se NE sme primenjivati istovremeno sa lekom Ademola)
• Metadon (koristi se u lečenju zavisnosti od heroina)
• Alfentanil i fentanil i druge opijate kratkog delovanja, kao što je sufentanil (lekovi protiv bolova u hirurškim procedurama)
• Oksikodon i druge opijate dugog delovanja, kao što je hidrokodon (koriste se za ublažavanje umerenih do jakih bolova)
• Nesteroidne antiinflamatorne lekove (npr. ibuprofen, diklofenak) (koriste se za lečenje bola i upale)
• Flukonazol (koristi se za lečenje gljivičnih infekcija)
• Everolimus (koristi se za lečenje uznapredovalog kancera bubrega i kod pacijenata koji su imali transplantaciju)
• Tolvaptan (koristi se za lečenje hiponatremije (niska koncentracija natrijuma u krvi) ili za usporavanje opadanja funkcije bubrega kod pacijenata sa policističnom bolešću bubrega)
• Letermovir (koristi se za prevenciju bolesti citomegalovirusa (CMV) nakon transplantacije koštane srži)
• Naloksegol: koristi se za lečenje zatvora koji je posebno uzrokovan lekovima protiv bolova, zvanim opioidi (npr. morfijum, oksikodon, fentanil, tramadol, kodein)
• Ivakaftor: koristi se za lečenje cistične fibroze.

Trudnoća i dojenje

Lek Ademola se ne sme koristiti za vreme trudnoće, osim ukoliko Vaš lekar ne odluči drugačije. Žene u reproduktivnom periodu moraju da koriste efikasnu kontracepciju. Morate odmah da se javite Vašem lekaru ukoliko zatrudnite u toku lečenja lekom Ademola.

Ukoliko ste trudni ili dojite, mislite da ste možda trudni ili planirate trudnoću, posavetujte se sa svojim lekarom ili farmaceutom pre nego uzmete ovaj lek.

Upravljanje vozilima i rukovanje mašinama

Lek Ademola može da izazove zamućenje vida ili neprijatnu preosetljivost na svetlost. Dok imate ove simptome, nemojte upravljati vozilima, ni rukovati bilo kakvim alatom ili mašinama. U slučaju pojave ovih simptoma, obratite se Vašem lekaru.

Uvek primenjujte ovaj lek tačno onako kako Vam je to objasnio Vaš lekar. Ukoliko niste sigurni, proverite sa Vašim lekarom.

Vaš lekar određuje dozu leka prema Vašoj telesnoj masi i tipu infekcije koji imate. Vaš lekar može da promeni dozu leka zavisno od Vašeg stanja.

Preporučena doza za odrasle (uključujući i starije pacijente) je sledeća:

Zavisno od Vašeg odgovora na lečenje, Vaš lekar može da smanji dozu na 3 mg/kg, dva puta dnevno. Lekar može da odluči da Vam smanji dozu ako imate blagi ili umereni oblik ciroze jetre.

Pacijenti sa oštećenom funkcijom bubrega

Ako imate bolest bubrega, obratite se svom lekaru pre nego što primite ovaj lek. Ukoliko imate umeren do težak poremećaj funkcije bubrega (klirens kreatinina < 50 mL/min), nakon procene koristi i rizika, lekar će doneti odluku o primeni leka Ademola.

Primena kod dece i adolescenata

Preporučena doza za decu i adolescente je sledeća:

U zavisnosti od odgovora na terapiju, lekar može povećati ili smanjiti dnevnu dozu.

Bolnički farmaceut ili medicinska sestra rekonstituisaće i razblažiti lek Ademola, prašak za rastvor za infuziju, do odgovarajuće koncentracije. (Molimo Vas pogledajte kraj ovog uputstva za detaljnije informacije).

Lek Ademola Vam se daje kao intravenska infuzija (u venu), maksimalnom brzinom od 3 mg/kg na sat, u toku 1 do 3 sata.

Ako Vi ili Vaše dete uzimate lek Ademola za prevenciju gljivičnih infekcija, Vaš lekar može prekinuti da Vam daje ovaj lek ako se kod Vas ili Vašeg deteta jave neželjena dejstva koja su povezana sa terapijom.

Ako ste primili više leka Ademola nego što treba

Kako se ovaj lek primenjuje pod strogim nadzorom medicinskog osoblja, malo je verovatno da ćete dobiti veću dozu leka od planirane. Ukoliko, ipak, mislite da ste primili više leka Ademola nego što bi trebalo odmah se obratite Vašem lekaru ili medicinskoj sestri.

Ako ste zaboravili da primite lek Ademola

Kako se ovaj lek primenjuje pod strogim nadzorom medicinskog osoblja, nije verovatno da će neka doza biti izostavljena. Međutim, recite Vašem lekaru ili bolničkom farmaceutu, ako mislite da su zaboravili da Vam daju dozu leka.

Ako naglo prestanete da primate lek Ademola

Terapija lekom Ademola traje onoliko dugo koliko Vam to savetuje Vaš lekar. Međutim, dužina terapije sa lekom Ademola prašak za rastvor za infuziju ne treba da traje duže od 6 meseci.

Pacijenti sa slabim imunskim sistemom ili oni sa teškim infekcijama mogu biti lečeni i duže da bi se sprečilo da se infekcija ponovo javi. Kada Vam se stanje popravi, možete preći sa intravenske primene leka na tablete.

Ako Vaš lekar odluči da prekinete terapiju lekom Ademola, ne bi trebalo da imate nikave posledice.

Ako imate dodatnih pitanja o primeni ovog leka, obratite se Vašem lekaru, farmaceutu ili medicinskoj sestri.

Kao i svi lekovi, ovaj lek može da da prouzrokuje neželjena dejstva, iako ona ne moraju da se jave kod svih pacijenata koji primaju ovaj lek.

Ukoliko se pojavi neko neželjeno dejstvo, većina su blaga i prolazna. Međutim, neka mogu biti ozbiljna i zahtevaju medicinsku pomoć.

Ozbiljna neželjena dejstva – prestanite da primate lek Ademola i odmah se javite lekaru

• osip
• žutica; promene rezultata funkcionalnih testova jetre
• pankreatitis (zapaljenje gušterače).

Ostala neželjena dejstva

Veoma česta neželjena dejstva (mogu da se jave kod više od 1 na 10 pacijenata koji uzimaju lek):

• oštećenja vida (uključujući zamućen vid, poremećaj u raspoznavanju boja, osetljivost na svetlost, slepilo za boje, poremećaj oka, oreol oko predmeta koje vidimo, noćno slepilo, poigravanje pred očima (oscilopsija), svetlucanje pred očima, aura, smanjena oštrina vida, bleštanje pred očima, gubitak dela vidnog polja, mrlje u vidnom polju)
• groznica
• osip
• mučnina, povraćanje, proliv
• glavobolja
• otok ruku i nogu
• bolovi u stomaku
• otežano disanje
• povišene vrednosti enzima jetre.

Česta neželjena dejstva (mogu da se jave kod najviše 1 na 10 pacijenata koji uzimaju lek):

• zapaljenje sinusa, zapaljenje desni, jeza, slabost
• smanjeni broj( nekad i ozbiljno smanjenje broja) nekih vrsta krvnih ćelija, uključujući crvena krvna zrnca (ponekad kao posledica imunske reakcije) i/ili bela krvna zrnca (ponekad sa groznicom), smanjen broj ćelija koje se zovu trombociti i koje pomažu u zgrušavanju krvi
• smanjena koncentracija šećera u krvi, smanjena koncentracija kalijuma u krvi, smanjena koncentracija natrijuma u krvi
• anksioznost (zabrinutost), depresija, zbunjenost (konfuzija), agitacija (uznemirenost praćena nekoordinisanim pokretima ), nesanica, halucinacije (priviđanje stvari koje ne postoje)
• epileptični napadi, nevoljno drhtanje ili nekontrolisani pokreti mišića, osećaj mravinjanja po koži ili izmenjena osetljivosti kože, povećan mišićni tonus, pospanost, vrtoglavica
• krvarenje u oku
• problemi sa srčanim ritmom uključujući veoma ubrzan rad srca, veoma usporen rad srca, gubitak svesti
• nizak krvni pritisak, zapaljenje vena (koje može biti udruženo sa stvaranjem krvnog ugruška)
• otežano disanje, bol u grudima, oticanje lica (usne duplje, usana i oko očiju), nakupljanje tečnosti u plućima
• zatvor, loše varenje, zapaljenje usana
• žutica, zapaljenje jetre, oštećenje jetre
• osip na koži koji može da dovede do pojave teških kožnih promena kao što su plikovi i perutanje kože koje se karakteriše ravnim, crvenim regijama na koži prekrivenim malim plikovima koji se spajaju,
• crvenilo kože
• svrab
• gubitak kose
• bolovi u leđima
• bubrežna insuficijencija (slabost), krv u mokraći, promena laboratorijskih testova za procenu funkcije bubrega

Povremena neželjena dejstva (mogu da se jave kod najviše 1 na 100 pacijenata koji uzimaju lek):

• simptomi slični gripu, iritacija i zapaljenje gastrointestinalnog trakta, zapaljenje gastrointestinalnog trakta koje dovodi do proliva povezanog sa primenom antibiotika, zapaljenje limfnih sudova
• zapaljenje tankog tkiva koje oblaže unutrašnji zid abdomena i pokriva organe trbušne duplje (trbušne maramice)
• uvećane limfne žlezde (ponekad bolne), insuficijencija koštane srži, povećan broj eozinofila (vrste krvnih ćelija u krvi)
• smanjena funkcija nadbubrežne žlezde, smanjena aktivnost štitaste žlezde
• poremećaj moždane funkcije, simptomi slični Parkinsonovoj bolesti, oštećenje nerava koje dovodi do osećaja mravinjanja, bola, utrnulosti ili peckanja u rukama ili stopalima
• problemi sa ravnotežom ili koordinacijom
• otok mozga
• duple slike, ozbiljni poremećaji oka uključujući: bol i zapaljenje očiju i očnih kapaka, neuobičajeni pokreti oka, oštećenje optičkog nerva koje dovodi do oštećenja vida, oticanje optičkog diska
• oslabljen osećaj za dodir
• izmenjen osećaj ukusa
• teškoće sa sluhom, zujanje u ušima, vertigo (vrtoglavica)
• zapaljenje određenih unutrašnjih organa: pankreasa (gušterače) i duodenuma (dvanaestopalačnog creva), otok i zapaljenje jezika
• uvećanje jetre, insuficijencija (slabost) jetre, bolest žučne kese, kamen u žuči
• zapaljenje zglobova, zapaljenje vena ispod kože (koje može biti udruženo sa stvaranjem krvnog ugruška)
• zapaljenje bubrega, proteini u mokraći, oštećena funkcija bubrega
• veoma ubrzan rad srca ili preskakanje otkucaja srca, ponekad sa nepravilnim srčanim ritmom
• izmenjen zapis na elektrokardiogramu (EKG-a)
• povećan nivo holesterola u krvi, povećan nivo uree u krvi
• alergijske reakcije na koži (ponekad teške), uključujući i po život opasna stanja, koja podrazumevaju stvaranje plikova i ljuštenje kože i sluzokoža praćeno bolovima, posebno u ustima, zapaljenje kože, koprivnjača, opekotine od sunca ili teške kožne reakcije nakon izlaganja svetlosti ili suncu, crvenilo i iritacija kože, crvena ili ljubičasta promena boje kože kao posledica malog broja krvnih pločica, ekcem
• reakcije na mestu primene infuzije
• alergijska reakcija ili prenaglašen imunski odgovor.

Retka neželjena dejstva (mogu da se jave kod najviše 1 na 1 000 pacijenata koji uzimaju lek):

• pojačana aktivnost štitaste žlezde
• propadanje moždane funkcije kao ozbiljna komplikacija bolesti jetre
• oštećenje optičkog nerva koje dovodi do oštećenja vida, zamagljenje rožnjače, nevoljni pokreti očiju
• povećana osetljivost na svetlost praćena stvaranjem plikova na koži
• poremećaj u kome imunski sistem organizma napada deo perifernog nervnog sistema (Guillian- Barre sindrom)
• teški poremećaji srčanog ritma ili sprovodnog sistema srca (koji mogu biti opasni po život)
• po život opasne alergijske reakcije
• poremećaj sistema za zgrušavanje krvi
• alergijske reakcije na koži (ponekad teške), uključujući nagli otok (edem) vezivnog sloja kože (dermisa), potkožnog tkiva, sluzokože i tkiva ispod sluzokože, mrlje zadebljale i crvene kože koje svrbe ili bole sa srebrnastim ljuspicama kože, iritacija kože i sluzokože, po život opasno stanje koje uzrokuje odvajanje velikih delova površinskih slojeva kože
• male, suve, ljuspičaste mrlje na koži, ponekad zadebljale sa šiljcima ili “rogovima”
• reakcija na lek sa eozinofilijom i sistemskim simptomima (reakcija na lek koja uzrokuje ospu, povišenu telesnu temperaturu, zapaljenje unutrašnjih organa, hematološke poremećaje i sistemske simptome - DRESS sindrom).

Neželjena dejstva sa nepoznatom učestalošću (učestalost se ne može proceniti na osnovu dostupnih podataka):

• pege i pigmentne mrlje.

Učestalost ostalih značajnih neželjenih dejstava nije poznata (ne može se proceniti na osnovu dostupnih podataka), ali se moraju odmah prijaviti Vašem lekaru:

• rak kože
• zapaljenje tkiva koje okružuje kost
• crvene, ljuspaste mrlje ili oštećenja kože prstenastog oblika koje mogu biti simptom autoimune bolesti pod nazivom kožni eritematozni lupus.

Reakcije za vreme primene infuzije javljaju se povremeno pri primeni leka Ademola (uključujući napade crvenila praćene osećajem vrućine, groznicu, znojenje, ubrzan rad srca i gubitak daha). Vaš lekar može da prekine infuziju ako se jave ove reakcije.

S obzirom da je poznato da lek Ademola utiče na jetru i bubrege, Vaš lekar treba da prati funkciju Vaše jetre i bubrega putem analiza krvi. Molimo Vas da se posavetujete sa Vašim lekarom ako imate bolove u stomaku ili ako Vam je izmenjen izgled stolice.

Prijavljena je pojava raka kože kod pacijenata koji su lečeni vorikonazolom u toku dužeg vremenskog perioda.

Opekotine od sunca ili teška kožna reakcija nakon izlaganja svetlosti ili suncu su se češće javljale kod dece. Ukoliko se kod Vas ili Vašeg deteta razviju promene na koži, Vaš lekar Vas može uputiti kod dermatologa koji može nakon konsultacija odlučiti da je za Vas ili Vaše dete važno da redovno dolazite na kontrolu. Zabeležena je češća pojava povećanih vrednosti enzima jetre kod dece.

Ako neko od ovih neželjenih dejstava duže traje ili postane zabrinjavajuće, obratite se Vašem lekaru. Prijavljivanje neželjenih reakcija

Ukoliko Vam se ispolji bilo koja neželjena reakcija, potrebno je da o tome obavestite lekara ili medicinsku sestru. Ovo uključuje i svaku moguću neželjenu reakciju koja nije navedena u ovom uputstvu.

Prijavljivanjem neželjenih reakcija možete da pomognete u proceni bezbednosti ovog leka. Sumnju na neželjene reakcije možete da prijavite Agenciji za lekove i medicinska sredstva Srbije (ALIMS):

Agencija za lekove i medicinska sredstva Srbije Nacionalni centar za farmakovigilancu

Vojvode Stepe 458, 11221 Beograd Republika Srbija

website: www.alims.gov.rs

e-mail: nezeljene.reakcije@alims.gov.rs

Čuvati lek van vidokruga i domašaja dece.

Ne smete koristiti lek Ademola posle isteka roka upotrebe naznačenog na spoljašnjem i unutrašnjem pakovanju nakon ''Važi do''. Datum isteka roka upotrebe se odnosi na poslednji dan navedenog meseca.

Lek ne zahteva posebne uslove čuvanja.

Za uslove čuvanja rekonstituisanog leka videti tekst ispod.

Rok upotrebe nakon rekonstituisanja:

Hemijska i fizička stabilnost rekonstituisanog leka je potvrđena za 24 sata na temperaturi od 2 ºC do 8 ºC. S mikrobiološke tačke gledišta pripremljeni rastvor treba primeniti odmah nakon pripreme za upotrebu. Ako se odmah ne upotrebi, vreme i uslovi čuvanja pre upotrebe su odgovornost korisnika, i ne bi smeli biti duži od 24 sata u frižideru (na temperaturi od 2 ºC do 8 ºC).

Rok upotrebe nakon razblaživanja:

Razblaženi rastvor upotrebiti odmah.

Neupotrebljivi lekovi se predaju apoteci u kojoj je istaknuto obaveštenje da se u toj apoteci prikupljaju neupotrebljivi lekovi od građana. Neupotrebljivi lekovi se ne smeju bacati u kanalizaciju ili zajedno sa komunalnim otpadom. Ove mere će pomoći u zaštiti životne sredine.

Aktivna supstanca je vorikonazol:

Jedna bočica sadrži 200 mg vorikonazola. Jedan mililitar rastvora posle rekonstitucije prema uputstvu sadrži 10 mg vorikonazola.

Pomoćne supstance su:

• hidroksipropilbetadeks
• laktoza, monohidrat.

Kako izgleda lek Ademola i sadržaj pakovanja

Prašak za rastvor za infuziju je beli do skoro beli prašak.

Unutrašnje pakovanje leka je staklena bočica (30 mL) od providnog stakla, tipa I, sa gumenim čepom i flip- off poklopcem.

Spoljašnje pakovanje leka je složiva kartonska kutija u kojoj se nalazi 1 bočica i Uputstvo za lek.

Nosilac dozvole i proizvođač

HEMOFARM AD VRŠAC, Beogradski put bb, Vršac, Republika Srbija

Ovo uputstvo je poslednji put odobreno

Mart, 2021.

Režim izdavanja leka:

Lek se može upotrebljavati samo u stacionarnoj zdravstvenoj ustanovi.

Broj i datum dozvole:

515-01-01569-20-001 od 31.03.2021.

SLEDEĆE INFORMACIJE NAMENJENE SU ISKLJUČIVO ZDRAVSTVENIM STRUČNJACIMA:

Terapijske indikacije

Lek Ademola je antigljivični lek širokog spektra dejstva iz grupe triazola, indikovan za primenu kod odraslih i dece uzrasta 2 godine i stariju za:

• terapiju invazivne aspergiloze
• terapiju kandidemije kod pacijenata bez neutropenije
• terapiju flukonazol-rezistentnih, teških, invazivnih Candida infekcija (uključujući i C. krusei)
• terapiju ozbiljnih gljivičnih infekcija izazvanih sa Scedosporium spp. i Fusarium spp.

Lek Ademola treba primenjivati primarno kod pacijenata sa progresivnim gljivičnim infekcijama koje mogu da ugroze život.

Profilaksa invazivnih gljivičnih infekcija kod visokorizičnih primalaca alogenog transplantata hematopoetskih matičnih ćelija (eng. hematopoietic stem cell transplant, HSCT).

Doziranje i način primene

Doziranje

Poremećaje elektrolita kao što su hipokalemija, hipomagnezemija i hipokalcemija treba pratiti i korigovati, ako je potrebno, pre i tokom primene vorikonazola (videti odeljak 4.4).

Preporučuje se da se lek Ademola primenjuje maksimalnom brzinom od 3 mg/kg na sat, tokom 1 do 3 sata.

Lek Ademola je u Republici Srbiji registrovan kao prašak za rastvor za infuziju, 200 mg. U slučaju potrebe za oralnom primenom vorikonazola, koristiti odgovarajući lek dostupan na tržištu Republike Srbije.

Terapija

Odrasli

Terapija se mora započeti posebnim udarnim dozama i kod intravenske i kod oralne primene leka Ademola, da bi se već prvog dana postigle koncentracije u plazmi slične onima u ravnotežnom stanju. Zbog visoke bioraspoloživosti nakon oralne primene (96%; videti odeljak 5.2), moguć je prelazak sa intravenske na oralnu primenu i obrnuto, ukoliko je klinički indikovan.

Detaljne informacije o preporučenom doziranju se nalaze u sledećoj tabeli:

*Odnosi se takođe na pacijente uzrasta 15 godina i starije

Trajanje terapije

Trajanje terapije treba da bude što kraće u zavisnosti od kliničkog i mikološkog odgovora pacijenta. Dugotrajno izlaganje vorikonazolu, duže od 180 dana (6 meseci) zahteva pažljivu procenu odnosa koristi i rizika (videti odeljke 4.4 i 5.1).

Prilagođavanje doze (odrasli)

Ukoliko pacijent ne podnosi intravensku dozu od 4 mg/kg dva puta dnevno, dozu treba smanjiti na 3 mg/kg dva puta dnevno.

Ako odgovor pacijenta na terapiju nije zadovoljavajući, doza održavanja može se povećati na 300 mg dva puta dnevno, kod oralne primene. Za pacijente sa telesnom masom < 40 kg oralna doza može da se poveća na 150 mg dva puta dnevno.

Ako pacijent ne podnosi terapiju većim dozama, oralnu dozu održavanja treba postepeno smanjivati za po 50 mg do 200 mg, dva puta dnevno (ili 100 mg dva puta dnevno, za pacijente sa telesnom masom < 40 kg).

U slučaju primene kod profilakse pogledajte tekst ispod.

Deca (uzrasta 2 do <12 godina) i mlađi adolescenti sa nižom telesnom masom (uzrasta od 12 do 14 godina i

< 50 kg telesne mase)

Vorikonazol se dozira kao kod dece jer je metabolizam vorikonazola kod mlađih adolescenata sličniji metabolizmu kod dece nego kod odraslih.

Preporučuje se sledeći režim doziranja:

Napomena: navedeni režim doziranja zasniva se na populacionoj farmakokinetičkoj analizi podataka dobijenih na 112 imunokompromitovanih pedijatrijskih pacijenata uzrasta od 2 do < 12 godina i 26 imunokompromitovanih adolescenata uzrasta od 12 do < 17 godina.

Preporuka je da se terapija započne intravenskom infuzijom, a oralnu primenu treba razmotriti samo kada se postigne značajno kliničko poboljšanje. Treba imati u vidu da će se sa intravenskom dozom od 8 mg/kg dobiti približno 2 puta veća izloženost vorikonazolu u odnosu na onu koja se postiže sa oralnom dozom od 9 mg/kg.

Ostali adolescenti (uzrasta od 12 do 14 godina i ≥ 50 kg telesne mase; uzrasta od 15 do 17 godina, bez obzira na telesnu masu)

Vorikonazol se dozira kao kod odraslih pacijenata.

Prilagođavanje doze (deca uzrasta od 2 do <12 godina i mlađi adolescenti uzrasta od 12 do 14 godina sa telesnom masom < 50 kg)

Ukoliko odgovor pacijenta na terapiju nije zadovoljavajući, intravenska doza se može povećati postepeno za po 1 mg/kg. Ukoliko pacijent ne podnosi terapiju, intravensku dozu treba postepeno smanjivati za po 1 mg/kg.

Upotreba kod pedijatrijskih pacijenata uzrasta od 2 do < 12 godina sa insuficijencijom jetre ili bubrega nije ispitivana (videti odeljke 4.8 i 5.2).

Profilaksa kod odraslih i dece

Profilaksu je potrebno započeti na dan transplantacije i može se primenjivati najviše 100 dana. Profilaksa treba da traje što kraće, u zavisnosti od rizika za razvoj invazivne gljivične infekcije (eng. invasive fungal infection, IFI) definisane neutropenijom ili imunosupresijom. Sme se nastaviti najviše 180 dana nakon transplantacije samo u slučaju kontinuirane imunosupresije ili odbacivanja grafta (eng. graft versus host disease, GvHD) (videti odeljak 5.1).

Doziranje

Preporučeni režim doziranja za profilaksu je isti kao u terapiji kod odgovarajućih starosnih grupa. Pogledajte tabelu za preporučeno doziranje u tekstu iznad.

Trajanje profilakse

Bezbednost i efikasnost upotrebe vorikonazola duže od 180 dana nije adekvatno ispitana u kliničkim studijama.

Upotreba vorikonazola u profilaksi duže od 180 dana (6 meseci) zahteva pažljivu procenu odnosa korist i rizik (videti odeljke 4.4 i 5.1).

Sledeće informacije se odnose i na terapiju i na profilaksu

Prilagođavanje doze

Kod primene u profilaksi, nije preporučljivo prilagođavanje doze u slučaju neželjenih događaja povezanih sa lečenjem ili izostanka efikasnosti. U slučaju da se jave neželjeni događaji povezani sa lečenjem, treba razmotriti prekid terapije vorikonazolom i upotrebu alternativnog antimikotika (videti odeljke 4.4 i 4.8).

Prilagođavanje doze u slučaju istovremene primene

Rifabutin ili fenitoin mogu se istovremeno primeniti sa vorikonazolom ukoliko se doza održavanja vorikonazola poveća na 5 mg/kg intravenski, dva puta na dan, videti odeljke 4.4 i 4.5.

Efavirenz se može istovremeno primeniti sa vorikonazolom ako se doza održavanja vorikonazola poveća na 400 mg svakih 12 sati, a doza efavirenza smanji za 50%, odnosno na 300 mg jednom dnevno. Kada se terapija vorikonazolom prekine, treba vratiti početnu dozu leka efavirenz (videti odeljke 4.4. i 4.5).

Stariji pacijenti

Nije potrebno posebno podešavanje režima doziranja kod starijih pacijenata (videti odeljak 5.2).

Oštećenje funkcije bubrega

Kod pacijenata sa umerenim do teškim poremećajem funkcije bubrega (klirens kreatinina < 50 mL/min), dolazi do akumulacije vehikuluma iz intravenske formulacije, hidroksipropilbetadeksa. Ovim pacijentima treba dati oralnu formulaciju vorikonazola, osim ukoliko se nakon procene koristi i rizika ne utvrdi da je opravdano primeniti intravensku formulaciju. Kod ovih pacijenata treba pažljivo pratiti koncentracije kreatinina u serumu, i ukoliko dođe do njegovog porasta, treba razmotriti prelazak na oralnu primenu vorikonazola (videti odeljak 5.2).

Vorikonazol podleže hemodijalizi sa klirensom od 121 mL/min. Ipak, četvoročasovnom hemodijalizom ne uklanja se dovoljna količina vorikonazola koja bi opravdala prilagođavanje doze.

Oštećenje funkcije jetre

Kod pacijenata sa blagom do umerenom cirozom jetre (Child-Pugh klase A i B) preporučuje se primena standardnih udarnih doza vorikonazola, ali doze održavanja treba da budu upola manje kod ove populacije pacijenata (videti odeljak 5.2).

Vorikonazol nije ispitivan kod pacijenata sa teškom hroničnom cirozom jetre (Child-Pugh klase C).

Postoje ograničeni podaci o bezbednosti primene leka Ademola kod pacijenata sa izmenjenim vrednostima funkcionalnih testova jetre (aspartat-transaminaza [AST], alanin-transaminaza [ALT], alkalna fosfataza [ALP] ili ukupni bilirubin > 5 puta veći od gornje granice normalnih vrednosti).

Primena vorikonazola je udružena sa porastom vrednosti funkcionalnih testova jetre i kliničkim znacima oštećenja jetre, kao što je žutica, tako da se ovaj lek kod pacijenata sa teškim oštećenjem funkcije jetre sme primenjivati samo ako se proceni da će korist za pacijenta biti veća od potencijalnog rizika. Pacijenti sa teškim oštećenjem jetre moraju biti pažljivo praćeni zbog toksičnosti leka (videti odeljak 4.8).

Pedijatrijska populacija

Efikasnost i bezbednost primene leka Ademola nije ustanovljena kod dece mlađe od 2 godine. Trenutno dostupni podaci opisani su u odeljcima 4.8 i 5.1, ali se preporuke o doziranju ne mogu dati.

Način primene

Lek Ademola se mora rekonstituisati i razblažiti (videti odeljak 6.6) pre primene u vidu intravenske infuzije. Lek nije namenjen za primenu u obliku bolus injekcije.

Lista pomoćnih supstanci

• hidroksipropilbetadeks
• laktoza, monohidrat.

Inkompatibilnost

Infuzija vorikonazola ne sme da se primenjuje preko iste linije ili kanile zajedno sa drugim intravenskim preparatima. Kada se infuzija lekom Ademola završi, ta linija može da se koristi za primenu drugih intravenskih preparata.

Produkti krvi i koncentrovani rastvori elektrolita za kratkotrajnu infuziju:

Poremećaje elektrolita kao što su hipokalemija, hipomagnezemija i hipokalcemija treba korigovati pre početka terapije vorikonazolom (videti odeljke 4.2 i 4.4). Lek Ademola se ne sme primenjivati istovremeno sa bilo kojim preparatima krvi ili bilo kojom kratkotrajnom infuzijom koncentrovanih rastvora elektrolita, čak iako dve infuzije idu preko odvojenih linija.

Totalna parenteralna ishrana:

Totalna parenteralna ishrana (TPI) ne mora da se prekida u slučaju istovremene primene sa lekom Ademola, ali je potrebno da se za njenu infuziju koristi odvojena linija. Ako se primenjuje kroz kateter sa višestrukim lumenom, za primenu TPI treba da se koristi odvojeni ulaz od onog koji se koristi za lek Ademola. Ademola se ne sme razblaživati sa infuzijom 4,2% natrijum-bikarbonata. Kompatibilnost sa drugim koncentracijama je nepoznata.

Ovaj lek se ne sme mešati sa drugim lekovima osim onih koji su navedeni u odeljku 6.6.

Rok upotrebe

3 godine.

Rok upotrebe nakon rekonstituisanja:

Hemijska i fizička stabilnost rekonstituisanog leka je potvrđena za 24 sata na temperaturi od 2 ºC do 8 ºC. Sa mikrobiološke tačke gledišta pripremljeni rastvor treba primeniti odmah nakon pripreme za upotrebu. Ako se odmah ne upotrebi, vreme i uslovi čuvanja pre upotrebe su odgovornost korisnika, i ne bi smeli biti duži od 24 sata u frižideru (na temperaturi od 2 ºC do 8 ºC).

Rok upotrebe nakon razblaživanja:

Razblaženi rastvor upotrebiti odmah. Posebne mere opreza pri čuvanju Lek ne zahteva posebne uslove čuvanja.

Za uslove čuvanja nakon rekonstitucije leka, videti odeljak 6.3.

Priroda i sadržaj pakovanja

Unutrašnje pakovanje leka je staklena bočica (30 mL) od providnog stakla, tipa I, sa gumenim čepom i flip- off poklopcem.

Spoljašnje pakovanje leka je složiva kartonska kutija u kojoj se nalazi 1 bočica i Uputstvo za lek.

Posebne mere opreza pri odlaganju materijala koji treba odbaciti nakon primene leka (i druga uputstva za rukovanje lekom)

Prašak se rekonstituiše sa 19 mL vode za injekcije da bi se dobila ekstraktabilna zapremina od 20 mL bistrog koncentrovanog rastvora koji sadrži 10 mg/mL vorikonazola. Ne treba koristiti bočicu leka Ademola, ako vakum ne dozvoljava da se rastvarač ubrizga u bočicu. Preporučuje se da se koriste standardni špricevi od 20 mL (neautomatski) da bi bili sigurni da je ubrizgana tačna količina (19 mL) vode za injekcije. Ovaj lek je samo za jednokratnu upotrebu i neiskorišćeni rastvor treba odbaciti. Samo bistar rastvor, bez čestica može da se koristi.

Za primenu, potrebne zapremine rekostituisanog koncentrovanog rastvora se dodaju u preporučene kompatibilne rastvore za infuziju (detaljnije su navedeni u nastavku), da bi se pripremila finalna koncentracija vorikonazola u rastvoru od 0,5 - 5 mg/mL.

Potrebne zapremine koncentrovanog rastvora leka Ademola od 10 mg/mL

Rekonstituisani rastvor može da se razblaži sa sledećim rastvorima:

• 0,9% rastvor natrijum-hlorida za infuziju
• Ringerov rastvor sa laktatom za intravensku infuziju
• 5% rastvor glukoze za intravensku infuziju i Ringerov rastvor sa laktatom za intravensku infuziju
• 5% rastvor glukoze za intravensku infuziju i 0,45% rastvor natrijum-hlorida za intravensku infuziju
• 5% rastvor glukoze za intravensku infuziju
• 5% rastvor glukoze u 20 mEq kalijum-hloridu za intravensku infuziju
• 0,45% natrijum-hlorid za intravensku infuziju
• 5% rastvor glukoze i 0,9% rastvor natrijum-hlorida za intravensku infuziju

Kompatibilnost vorikonazola sa drugim rastvaračima koji nisu opisani iznad ili u odeljku 6.2 je nepoznata.

Svu neiskorišćenu količinu leka ili otpadnog materijala nakon njegove upotrebe treba ukloniti, u skladu sa važećim propisima.