Voramol® 200mg film tableta

Lek Voramol, derivat triazola, je antimikotik širokog spektra indikovan za primenu kod odraslih i dece uzrasta 2 godine i starije za:

• Terapiju invazivne asperigiloze.
• Terapiju kandidemije kod pacijenata bez neutropenije.
• Terapiju flukonazol-rezistentnih, teških, invazivnih Candida infekcija (uključujući i C. krusei).
• Terapiju teških gljivičnih infekcija izazvanih sa Scedosporium spp. i Fusarium spp.

Lek Voramol treba primenjivati primarno kod pacijenata sa progresivnim gljivičnim infekcijama koje mogu da ugroze život.

Lek Voramol se primenjuje kao profilaksa invazivnih gljivičnih infekcija kod visokorizičnih primalaca alogenog transplantata hematopoetskih matičnih ćelija (eng. hematopoietic stem cell transplant, HSCT).

Doziranje

Poremećaje elektrolita kao što su hipokalemija, hipomagnezemija i hipokalcemija treba pratiti i korigovati, ako je potrebno, pre i tokom primene vorikonazola (videti odeljak 4.4).

Lek Voramol je takođe dostupan kao prašak za rastvor za infuziju od 200 mg. Terapija

Odrasli

Terapija se mora započeti posebnim udarnim dozama i kod intravenske i kod oralne primene leka vorikonazola, da bi se već prvog dana postigle koncentracije u plazmi slične onima u ravnotežnom stanju.

Zbog visoke bioraspoloživosti nakon oralne primene (96%; videti odeljak 5.2), prelazak sa intravenske na oralnu primenu je moguć, ukoliko je klinički indikovan.

Detaljnije preporuke za doziranje date su u sledećoj tabeli:

*Ovo se odnosi i na pacijente uzrasta 15 godina i starije

Trajanje terapije

Trajanje terapije treba da bude što je kraće moguće, u zavisnosti od kliničkog i mikološkog odgovora pacijenta. Dugotrajna izloženost vorikonazolu, duže od 180 dana (6 meseci) zahteva pažljivu procenu odnosa koristi i rizika (videti odeljke 4.4 i 5.1).

Prilagođavanje doze (odrasli)

U slučaju nezadovoljavajućeg odgovora na terapiju, doza održavanja se može povećati na 300 mg dva puta dnevno, kod oralne primene. Kod pacijenata koji imaju manje od 40 kg oralna doza može da se poveća na 150 mg dva puta dnevno.

Ukoliko pacijent loše podnosi visoke doze, smanjiti oralnu dozu održavanja za 50 mg postepeno do 200 mg dva puta dnevno (ili 100 mg dva puta dnevno kod pacijenata koji imaju manje od 40 kg).

U slučaju primene leka kao profilakse, pogledati tekst u nastavku.

Deca (2 do < 12 godina) i mlađi adolescenti sa malom telesnom masom (12 do 14 godina i < 50 kg) Vorikonazol kod mlađih adolescenata treba dozirati kao kod dece, jer je metabolizam vorikonazola kod njih sličniji metabolizmu kod dece nego kod odraslih.

Preporuke za doziranje su sledeće:

Napomena: Zasnovano na populacionoj farmakokinetičkoj analizi podataka dobijenih na 112 imunokompromitovanih pedijatrijskih pacijenata uzrasta 2 do < 12 godina i 26 imunokompromitovanih adolescenata uzrasta od 12 do < 17 godina.

Preporuka je da se terapija započne intravenskom infuzijom, a oralnu primenu vorikonazola treba razmotriti samo kada se postigne značajno kliničko poboljšanje. Treba imati u vidu da će se sa intravenskom dozom od 8 mg/kg dobiti približno 2 puta veća izloženost vorikonazolu u odnosu na onu koja se postiže sa oralnom dozom od 9 mg/kg.

Preporučene oralne doze za decu se zasnivaju na studijama u kojim je vorikonazol primenjivan u obliku praška za oralnu suspenziju. Bioekvivalenca između praška za oralnu suspenziju i tableta nije ispitana u pedijatrijskoj populaciji. Uzimajući u obzir da je vreme prolaska kroz gastrointestinalni trakt ograničeno kod pedijatrijskih pacijenata, resorpcija tableta može biti drugačija u odnosu na odrasle pacijente. Stoga se preporučuje da se kod dece uzrasta od 2 do 12 godina koristi oralna suspenzija (trenutno vorikonazol, prašak za oralnu suspenziju nije dostupan na tržištu Republike Srbije).

Ostali adolescenti (12 do 14 godina i ≥ 50 kg; 15 do 17 godina, bez obzira na telesnu masu)

Vorikonazol treba dozirati kao kod odraslih.

Prilagođavanje doze (deca (2 do < 12 godina) i mlađi adolescenti sa malom telesnom masom (12 do 14 godina i < 50 kg)

Ukoliko pacijent ne postiže zadovoljavajući odgovor na lečenje, doza se može postepeno povećati za 1 mg/kg (ili postepeno za po 50 mg ako je inicijalno primenjena maksimalna oralna doza od 350 mg). Ukoliko pacijent ne podnosi lečenje, snižavati postepeno intravensku dozu za 1 mg/kg (ili postepeno za po 50 mg ako je inicijalno primenjena maksimalna oralna doza od 350 mg).

Primena kod pedijatrijskih pacijenata uzrasta 2 do < 12 godina sa insuficijencijom jetre ili bubrega nije ispitivana (videti odeljke 4.8 i 5.2).

Profilaksa kod odraslih i dece

Profilaksu je potrebno započeti na dan transplantacije i može da se primenjuje najduže 100 dana. Profilaksa treba da bude što je kraće moguća, u zavisnosti od rizika od razvoja invazivne gljivične infekcije (eng. invasive fungal infection, IFI) definisane neutropenijom ili imunosupresijom. Primena se može nastaviti najduže 180 dana nakon transplantacije u slučaju kontinuirane imunosupresije ili reakcija organizma na graft (eng. graft versus host disease, GvHD) (videti odeljak 5.1).

Doziranje

Preporučeni režim doziranja u profilaksi je isti kao i za lečenje u odgovarajućim starosnim grupama. Videti tabele za preporučeno doziranje u tekstu iznad.

Trajanje profilakse

Bezbednost i efikasnost primene vorikonazola u periodu dužem od 180 dana nije adekvatno ispitana u kliničkim ispitivanjima.

Upotreba vorikonazola u profilaksi u periodu dužem od 180 dana (6 meseci) zahteva pažljivu procenu odnosa korist/rizik (videti odeljke 4.4 i 5.1).

Sledeća uputstva se odnose na terapiju i na profilaksu

Prilagođavanje doze

Za upotrebu u profilaksi, ne preporučuje se prilagođavanje doze u slučaju izostanka efikasnosti ili neželjenih događaja povezanih sa lečenjem. U slučaju neželjenih događaja povezanih sa lečenjem, treba razmotriti prekid terapije vorikonazolom i primenu drugog antimikotika (videti odeljke 4.4 i 4.8).

Prilagođavanje doze u slučaju istovremene primene

Fenitoin može biti istovremeno primenjen sa vorikonazolom ukoliko se doza održavanja vorikonazola poveća sa 200 mg na 400 mg oralno, dva puta dnevno (sa 100 mg na 200 mg oralno, dva puta dnevno kod pacijenata sa telesnom masom manjom od 40 kg) (videti odeljke 4.4 i 4.5).

Ukoliko je moguće, treba izbegavati kombinaciju vorikonazola i rifabutina. Međutim, ako je ova kombinacija strogo indikovana, doza održavanja vorikonazola može se povećati sa 200 mg na 350 mg oralno, dva puta dnevno (sa 100 mg na 200 mg oralno, dva puta dnevno kod pacijenata sa telesnom masom manjom od 40 kg) (videti odeljke 4.4 i 4.5).

Efavirenz se može istovremeno primeniti sa vorikonazolom ukoliko se doza održavanja vorikonazola poveća na 400 mg svakih 12 sati i doza efavirenza smanji za 50%, tj. na 300 mg jednom dnevno. Kada se lečenje vorikonazolom prekine, treba ponovo uspostaviti inicijalnu dozu efavirenza (videti odeljke 4.4. i 4.5).

Stariji pacijenti

Nije potrebno prilagođavanje doze kod starijih pacijenata (videti odeljak 5.2).

Oštećenje funkcije bubrega

Oštećenje funkcije bubrega ne utiče na farmakokinetiku oralno primenjenog vorikonazola. Zbog toga, nije potrebno vršiti prilagođavanje oralne doze kod pacijenata sa blagim do teškim oštećenjem funkcije bubrega (videti odeljak 5.2).

Vorikonazol podleže hemodijalizi sa klirensom od 121 mL/min. Četvoročasovnom hemodijalizom se ne uklanja dovoljna količina vorikonazola koja bi opravdala prilagođavanje doze.

Oštećenje funkcije jetre

Kod pacijenata sa blagom do umerenom cirozom jetre (Child-Pugh klase A i B) preporučuje se primena standardnih udarnih doza vorikonazola, ali doze održavanja treba da budu upola manje za ovu populaciju pacijenata (videti odeljak 5.2).

Vorikonazol nije ispitivan kod pacijenata sa teškom hroničnom cirozom jetre (Child-Pugh klasa C).

Postoje ograničeni podaci o bezbednosti primene vorikonazola kod pacijenata sa izmenjenim vrednostima funkcionalnih testova jetre (aspartat-transaminaza [AST], alanin-transaminaza [ALT], alkalna fosfataza [ALP] ili ukupni bilirubin > 5 puta u odnosu na gornju granicu normalne vrednosti).

Primena vorikonazola je bila udružena sa porastom vrednosti funkcionalnih testova jetre i kliničkim znacima oštećenja jetre, kao što je žutica, tako da se ovaj lek kod pacijenata sa teškim oštećenjem funkcije jetre sme primenjivati samo u slučaju da se proceni da će korist za pacijenta biti veća od potencijalnog rizika. Pacijenti sa teškim oštećenjem funkcije jetre moraju biti pažljivo praćeni zbog toksičnosti leka (videti odeljak 4.8).

Pedijatrijska populacija

Bezbednost i efikasnost primene vorikonazola nije ustanovljena kod dece mlađe od 2 godine. Trenutno dostupni podaci opisani su u odeljcima 4.8 i 5.1, ali se preporuke o doziranju ne mogu dati.

Način primene

Lek Voramol film tablete se uzimaju najmanje 1 sat pre ili 1 sat posle obroka.

Preosetljivost na aktivnu supstancu ili na bilo koju od pomoćnih supstanci navedenih u odeljku 6.1.

Istovremena primena sa CYP3A4 supstratima, terfenadinom, astemizolom, cisapridom, pimozidom ili hinidinom je kontraindikovana, jer porast koncentracije ovih lekova u plazmi može da dovede do produženja QTc intervala i retko do pojave torsades de pointes (videti odeljak 4.5).

Kontraindikovana je istovremena primena sa rifampicinom, karbamazepinom i fenobarbitalom jer ovi lekovi verovatno dovode do značajnog smanjenja koncentracije vorikonazola u plazmi (videti odeljak 4.5).

Kontraindikovana je istovremena primena standardnih doza vorikonazola sa dozama efavirenza od 400 mg jednom dnevno ili većim je kontraindikovana, zato što efavirenz u ovim dozama značajno smanjuje koncentracije vorikonazola u plazmi kod zdravih dobrovoljaca. Takođe, vorikonazol značajno povećava koncentracije efavirenza u plazmi (videti odeljak 4.5; za manje doze videti odeljak 4.4).

Kontraindikovana je istovremena primena sa velikim dozama ritonavira (400 mg i više dva puta na dan), zato što ritonavir u ovoj dozi značajno smanjuje koncentracije vorikonazola u plazmi kod zdravih dobrovoljaca (videti odeljak 4.5; za manje doze videti odeljak 4.4).

Kontraindikovana je istovremena primena sa ergot alkaloidima (ergotamin, dihidroergotamin), koji su CYP3A4 supstrati, jer povećanje koncentracije ovih lekova u plazmi može prouzrokovati ergotizam (videti odeljak 4.5).

Istovremena primena sa sirolimusom je kontraindikovana, jer vorikonazol verovatno dovodi do značajnog povećanja koncentracija sirolimusa u plazmi (videti odeljak 4.5).

Istovremena primena sa kantarionom je kontraindikovana (videti odeljak 4.5).

Preosetljivost

Potreban je oprez kada se Voramol propisuje pacijentima koji su preosetljivi na druge azole (videti odeljak 4.8).

Kardiovaskularne reakcije

Primena vorikonazola je udružena sa produženjem QTc intervala. Postoje retki slučajevi pojave torsades de pointes kod pacijenata koji su uzimali vorikonazol, a uz to su imali i faktore rizika, kao što su prethodna kardiotoksična hemioterapija, kardiomiopatija, hipokaliemija i istovremena primena lekova koji su mogli doprineti pojavi ovog poremećaja. Vorikonazol treba primenjivati sa oprezom kod pacijenata koji imaju potencijalna proaritmijska stanja, kao što su:

• Kongenitalni ili stečeni produženi QTc interval.
• Kardiomiopatija, a posebno ako je prisutna srčana insuficijencija.
• Sinusna bradikardija.
• Postojeće simptomatske aritmije.
• Istovremena primena lekova za koje se zna da produžavaju QTc interval. Elektrolitne poremećaje, kao što su hipokaliemija, hipomagneziemija i hipokalcemija treba pratiti i korigovati, ukoliko je potrebno, pre početka i za vreme terapije vorikonazolom (videti odeljak 4.2). U ispitivanju sprovedenom kod zdravih dobrovoljaca ispitivao se efekat na QTc interval uz primenu pojedinačnih doza vorikonazola i do 4 puta većih od uobičajene dnevne doze. Ni kod jednog ispitanika nije primećeno produženje intervala iznad potencijalno značajne kliničke granice od 500 milisekundi (videti odeljak 5.1).

Hepatotoksičnost

U kliničkim ispitivanjima, zabeleženi su povremeni slučajevi ozbiljnih hepatičnih reakcija za vreme terapije vorikonazolom (uključujući klinički hepatitis, holestazu i fulminantnu insuficijenciju jetre, uključujući i smrtne ishode). Primećeno je da su se slučajevi hepatotoksičnih reakcija uglavnom javljali kod pacijenata sa ozbiljnim osnovnim bolestima (uglavnom hematološki malignitet). Prolazne hepatične reakcije, uključujući hepatitis i žuticu, javljale su se kod pacijenata bez drugih poznatih faktora rizika. Oštećenje funkcije jetre je obično bilo reverzibilno nakon prekida terapije (videti odeljak 4.8).

Praćenje funkcije jetre

Pacijenti koji primaju lek Voramol moraju se pažljivo pratiti zbog rizika od hepatotoksičnosti. Kliničko praćenje treba da obuhvata laboratorijsku procenu funkcije jetre (posebno AST i ALT) na početku lečenja lekom Voramol i najmanje jednom nedeljno u toku prvog meseca lečenja. Trajanje terapije treba da bude najkraće moguće; međutim, ukoliko se nakon procene odnosa korist/rizik lečenje ipak nastavi (videti odeljak 4.2), učestalost praćenja se može smanjiti na jednom mesečno ukoliko nije bilo promene u funkcionalnim testovima jetre.

Ukoliko dođe do značajnog porasta testova funkcije jetre, treba prekinuti terapiju lekom Voramol, osim ukoliko medicinska procena rizika i koristi lečenja za pacijenta opravda nastavak terapije.

Praćenje funkcije jetre treba sprovoditi i kod dece i odraslih. Ozbiljne neželjene reakcije na koži

Fototoksičnost

Dodatno je primećena veza između terapije lekom Voramol i pojave fototoksičnosti, uključujući reakcije kao što su efelide (pege), lentigo, aktinična keratoza i pseudoporfirija. Preporučuje se da svi pacijenti tokom terapije lekom Voramol, uključujući i decu, izbegavaju izlaganje direktnoj sunčevoj svetlosti, kao i da koriste mere prevencije kao što su zaštitna odeća i kreme za sunčanje sa visokim zaštitnim faktorom (engl. sun protection factor, SPF).

Karcinom skvamoznih ćelija kože (eng. squamous cell carcinoma, SCC)

Karcinom skvamoznih ćelija kože (eng. squamous cell carcinoma, SCC) je prijavljen kod pacijenata, od kojih su neki prethodno prijavili fototoksične reakcije. Ukoliko dođe do pojave fototoksične reakcije, treba tražiti savet multidisciplinarnog tima i uputiti pacijenta dermatologu. Treba razmotriti prekid terapije lekom Voramol i primenu alternativnog antimikotika. Dermatološku procenu treba sprovoditi sistemski i redovno, kad god se, uprkos pojavi lezija povezanih sa fototoksičnošću, nastavlja sa primenom leka Voramol, da bi se obezbedila rana detekcija i terapija premalignih lezija. U slučaju otkrivanja premalignih kožnih lezija ili karcinoma svamoznih ćelija, treba prekinuti primenu leka Voramol.

Teške neželjene reakcije na koži

U toku terapije vorikonazolom prijavljene su teške neželjene reakcije na koži (engl. severe cutaneous adverse reactions, SCARs) uključujući Stevens-Johnson-ov sindrom, toksičnu epidermalnu nekrolizu (TEN) i reakciju na lek sa eozinofilijom i sistemskim simptomima (engl. drug reaction with eosinophilia and systemic symptoms, DRESS) koje mogu biti opasne po život ili fatalne. U slučaju pojave osipa pacijenta treba pažljivo pratiti i ukoliko dođe do progresije lezija, terapiju treba prekinuti.

Događaji povezani sa nadbubrežnom žlezdom

Prijavljena je insuficijencija nadbubrežne žlezde kod pacijenata koji su primali druge azole (npr. ketokonazol).

Prijavljeni su rezerzibilni slučajevi insuficijencije nadbubrežne žlezde kod pacijenata koji su primali vorikonazol.

Treba pažljivo pratiti pacijente koji se dugotrajno leče vorikonazolom i kortikosteroidima (uključujući i kortikosteroide za inhalacionu primenu npr. budesonid i intranazalnu primenu) zbog mogućeg poremećaja funkcije kore nadbubrežne žlezde tokom lečenja i kada vorikonazol prestane da se primenjuje (videti odeljak 4.5).

Dugotrajna terapija

Dugotrajna primena (lečenje ili profilaksa) duža od 180 dana (6 meseci), zahteva pažljivu procenu odnosa korist/rizik i iz tog razloga lekari treba da razmotre potrebu da se izloženost leku Voramol ograniči (videti odeljke 4.2 i 5.1). Prijavljeni su sledeći teški neželjeni događaji u vezi sa dugotrajnom primenom vorikonazola:

Karcinom skvamoznih ćelija kože (eng. squamous cell carcinoma, SCC) zabeležen je pri dugotrajnoj terapiji lekom Voramol.

Neinfektivni periostitis sa povišenim vrednostima fluorida i alkalne fosfataze je prijavljen kod pacijenata kod kojih je izvršena transplantacija. Ukoliko se kod pacijenata javi bol u kostima i radiološki nalazi upućuju na periostitis, nakon multidisciplinarnog savetovanja, treba razmotriti prekid terapije lekom Voramol.

Neželjene reakcije vezane za vid

Postoje izveštaji o produženim neželjenim reakcijama vezanim za čulo vida, uključujući zamućen vid, optički neuritis i edem papile (videti odeljak 4.8).

Neželjene reakcije na bubrege

Akutna bubrežna insuficijencija je zapažena kod pacijenata sa teškim oboljenjima koji su primali vorikonazol. Pacijenti koji primaju vorikonazol često istovremeno primaju nefrotoksične lekove i imaju druga pridružena stanja koja mogu da rezultiraju smanjenjem bubrežne funkcije (videti odeljak 4.8).

Praćenje bubrežne funkcije

Pacijente treba pratiti kako bi se uočila pojava izmenjene bubrežne funkcije. To uključuje laboratorijska ispitivanja, a naročito određivanje vrednosti kreatinina u serumu.

Praćenje funkcije pankreasa

Pacijente, posebno decu, koji imaju faktore rizika za razvoj akutnog pankreatitisa (npr. nedavna hemioterapija, transplantacija hematopoetskih matičnih ćelija [HSCT]) treba intenzivno pratiti za vreme terapije lekom Voramol. U ovim kliničkim situacijama može se razmotriti praćenje vrednosti amilaze ili lipaze u serumu.

Pedijatrijska populacija

Bezbednost i efikasnost primene ovog leka kod pedijatrijskih ispitanika mlađih od 2 godine nije utvrđena (videti odeljke 4.8 i 5.1). Vorikonazol je indikovan kod pedijatrijskih pacijenata uzrasta 2 godine ili starijih. Zabeležena je češća pojava povećanih vrednosti enzima jetre u krvi kod pedijatrijske populacije (videti odeljak 4.8). Funkciju jetre treba pratiti i kod dece i kod odraslih. Oralna bioraspoloživost vorikonazola može biti ograničena kod pedijatrijskih pacijenata uzrasta od 2 do < 12 godina sa malapsorpcionim sindromom i veoma malom telesnom masom za njihov uzrast. U tom slučaju, preporučuje se intravenska primena vorikonazola.

• Ozbiljne neželjene reakcije na koži (uključujući SCC)

Učestalost fototoksičnih reakcija je veća kod pedijatrijske populacije. Budući da je prijavljen razvoj karcinoma skvamoznih ćelija kože, potrebne su rigorozne mere u pogledu fotozaštite kod ove populacije pacijenata. Kod dece sa promenama na koži, kao što su lentigo ili efelide (pege), uzrokovane fotostarenjem, preporučuje se izbegavanje izlaganja suncu i dermatološko praćenje, čak i nakon prekida terapije.

Profilaksa

U slučaju neželjenih događaja povezanih sa lečenjem (hepatotoksičnost, teške kožne reakcije, uključujući fototoksičnost i karcinom skvamoznih ćelija kože, teški ili produženi poremećaj vida i periostitis), mora se razmotriti prekid terapije lekom Voramol i primena alternativnih antimikotika.

Fenitoin (CYP2C9 supstrat i snažan induktor CYP450)

Preporučuje se pažljivo praćenje nivoa fenitoina kada se fenitoin istovremeno primenjuje sa vorikonazolom. Treba izbegavati istovremenu primenu vorikonazola i fenitoina, osim u slučaju kada korist prevazilazi rizik (videti odeljak 4.5).

Efavirenz (CYP450 induktor; CYP3A4 inhibitor i supstrat)

Kada se vorikonazol primenjuje istovremeno sa efavirenzom, dozu vorikonazola treba povećati na 400 mg svakih 12 sati, a dozu efavirenza treba smanjiti na 300 mg svaka 24 sata (videti odeljke 4.2, 4.3 i 4.5).

Rifabutin (snažan CYP450 induktor)

Pažljivo praćenje kompletne krvne slike i neželjenih reakcija rifabutina (npr. uveitis) se preporučuje ukoliko se rifabutin primenjuje istovremeno sa vorikonazolom. Treba izbegavati istovremenu primenu vorikonazola i rifabutina, osim u slučaju kada korist prevazilazi rizik (videti odeljak 4.5).

Ritonavir (snažan CYP450 induktor; CYP3A4 inhibitor i supstrat)

Istovremenu primenu vorikonazola sa malim dozama ritonavira (100 mg dva puta dnevno) treba izbegavati, osim kada procena odnosa korist/rizik za pacijenta opravdava primenu vorikonazola (videti odeljke 4.3 i 4.5).

Everolimus (CYP3A4 supstat, P-gp supstrat)

Istovremena primena vorikonazola i everolimusa se ne preporučuje zato što se očekuje da vorikonazol značajno poveća koncentracije everolimusa. Za sada nema dovoljno podataka koji bi omogućili davanje preporuka za doziranje u ovoj situaciji (videti odeljak 4.5).

Naloksegol (supstrat CAP3A4)

Ne preporučuje se istovremena primena vorikonazola i naloksegola jer se očekuje da će vorikonazol značajno povećati koncentracije naloksegola. Trenutno nema dovoljno podataka da bi se mogle dati preporuke za doziranje naloksegola u tom slučaju (videti odeljak 4.5)

Metadon (CYP3A4 supstrat)

Kada se metadon primenjuje istovremeno sa vorikonazolom, preporučuje se često praćenje neželjenih reakcija i toksičnosti izazvanih metadonom, uključujući i produženje QTc intervala, zbog povećane koncentracije metadona tokom istovremene primene sa vorikonazolom. Možda će biti potrebno smanjenje doze metadona (videti odeljak 4.5).

Opijati kratkog delovanja (CYP3A4 supstrati)

Treba razmotriti smanjenje doze alfentanila, fentanila i drugih opijata kratkog delovanja slične strukture kao alfentanil i koji se metabolišu preko CYP3A4 (npr. sufentanil) pri istovremenoj primeni sa vorikonazolom (videti odeljak 4.5). Pošto se poluvreme eliminacije alfentanila produžava četiri puta kada se alfentanil primenjuje istovremeno sa vorikonazolom a, s obzirom da je jedna nezavisna objavljena studija pokazala da istovremena primena vorikonazola sa fentanilom dovodi do povećanja prosečne vrednosti PIK0-∞ fentanila, može biti potrebno često praćenje u cilju otkrivanja neželjenih reakcija povezanih sa opijatima (uključujući praćenje respiratorne funkcije u dužem periodu).

Opijati dugog delovanja (CYP3A4 supstrati)

Potrebno je razmotriti smanjenje doze oksikodona i drugih opijata dugog delovanja koji se metabolišu putem CYP3A4 (npr. hidrokodon) kada se ovi lekovi primenjuju istovremeno sa vorikonazolom. Može biti potrebno često praćenje u cilju otkrivanja neželjenih reakcija povezanih sa opijatima (videti odeljak 4.5).

Flukonazol (CYP2C9, CYP2C19 i CYP3A4 inhibitor)

Istovremena oralna primena vorikonazola i flukonazola imala je za posledicu značajno povećanje Cmax i PIKτ vorikonazola kod zdravih ispitanika. Nije utvrđeno koja bi smanjena doza i/ili učestalost primene vorikonazola i flukonazola eliminisala ovaj efekat. Praćenje neželjenih reakcija povezanih sa vorikonazolom preporučuje se ako se vorikonazol primenjuje posle flukonazola (videti odeljak 4.5).

Lek Voramol sadrži laktozu i natrijum. Pacijenti sa retkim naslednim oboljenjem intolerancije na galaktozu, nedostatkom laktaze ili glukozno-galaktoznom malapsorpcijom, ne smeju koristiti ovaj lek.

Ovaj lek sadrži manje od 1 mmol (23 mg) natrijuma po dozi, tj. suštinski je “bez natrijuma”.

Vorikonazol se metaboliše putem citohrom P450 izoenzima CYP2C19, CYP2C9 i CYP3A4 i inhibira njihovu aktivnost. Inhibitori ovih izoenzima mogu da povećaju, a njihovi induktori smanje koncentracije vorikonazola u plazmi, a vorikonazol ima potencijal da poveća koncentracije u plazmi lekova koji se metabolišu putem CYP450 izoenzima, što se naročito odnosi na supstance koje se metabolišu putem navedenih CYP3A4 jer je vorikonazol jak inhibitor CYP3A4 iako povećanje PIK-a zavisi od supstrata (videti tabelu u nastavku).

Ako nije navedeno drugačije, ispitivanja interakcija lekova su sprovedena na zdravim odraslim ispitanicima muškog pola koji su oralno primali 200 mg vorikonazola, dva puta dnevno pri ponovljenom doziranju do postizanja stanja ravnoteže. Ovi rezultati su značajni i za druge populacije i načine primene.

Vorikonazol se mora koristiti sa oprezom kod pacijenata koji istovremeno primaju lekove za koje se zna da produžavaju QTc interval. Kako vorikonazol može da poveća koncentracije u plazmi lekova koji se metabolišu preko CYP3A4 izoenzima (neki antihistaminici, hinidin, cisaprid, pimozid) njihova istovremena primena je kontraindikovana videti tekst u nastavku i odeljak 4.3).

Tabela interakcija

Interakcije vorikonazola sa drugim lekovima prikazane su u sledećoj tabeli. Smer strelice za svaki farmakokinetički parametar se zasniva na 90%-tnom intervalu poverenja geometrijske srednje vrednosti, gde je (↔) u okviru, (↓) ispod ili (↑) iznad raspona od 80-125%. Zvezdica (*) ukazuje na uzajamnu interakciju. PIKτ predstavlja površinu ispod krive u okviru doznog intervala, PIKt površinu ispod krive od nultog trenutka do trenutka detekcije i PIK0-∞ površinu ispod krive od nultog trenutka do beskonačnosti.

Interakcije su u tabeli prikazane sledećim redosledom: kontraindikacije, interakcije koje zahtevaju prilagođavanje doze i pažljivo kliničko i/ili biološko praćenje i na kraju slučajevi kod kojih nema značajne farmakokinetičke interakcije, ali mogu biti od kliničkog interesa u okviru terapijske oblasti.

Trudnoća

Nema dostupnih odgovarajućih podataka o primeni vorikonazola kod trudnica.

Ispitivanja na životinjama su pokazala reproduktivnu toksičnost (videti odeljak 5.3). Potencijalni rizik za ljude je nepoznat.

Voramol se ne sme primenjivati za vreme trudnoće, osim ukoliko korist za majku jasno ne prevazilazi mogući rizik za plod.

Žene u reproduktivnom periodu

Žene u reproduktivnom periodu moraju uvek da primenjuju efikasnu kontracepciju za vreme terapije.

Dojenje

Izlučivanje vorikonazola u majčino mleko nije ispitivano. Dojenje se mora prekinuti pre početka lečenja lekom Voramol.

Plodnost

U ispitivanju na životinjama nije pokazano oštećenje plodnosti mužjaka i ženki pacova (videti odeljak 5.3).

Voramol ima umereni uticaj na sposobnost upravljanja motornim vozilom i rukovanje mašinama. Može prouzrokovati prolazne i reverzibilne promene vida, uključujući zamućenje vida, izmenjenu/pojačanu vizuelnu percepciju i/ili fotofobiju. Pacijenti moraju da izbegavaju potencijalno rizične situacije, kao što su vožnja ili upravljanje mašinama za vreme trajanja ovih simptoma.

Sažetak bezbednosnog profila

Bezbednosni profil vorikonazola se bazira na integrativnoj bazi podataka o bezbednosti primene sa više od 2000 ispitanika (uključujući 1603 pacijenata u terapijskim ispitivanjima i 270 pacijenata u ispitivanjima profilakse). Ona predstavlja heterogenu populaciju, koja sadrži pacijente sa hematološkim malignitetima, pacijente sa HIV infekcijom sa ezofagealnom kandidijazom i refrakternim gljivičnim infekcijama, pacijente bez neutropenije sa kandidemijom ili aspergilozom i zdrave dobrovoljce.

Najčešće prijavljene neželjene reakcije su bile smetnje u vidu, povišena telesna temeperatura, osip, povraćanje, mučnina, dijareja, glavobolja, periferni edem, izmenjene vrednosti testova funkcije jetre, respiratorni distres i abdominalni bol.

Težina ovih neželjenih reakcija je uglavnom bila blaga do umerena. Nisu otkrivene klinički značajne razlike kada su se podaci o bezbednosti primene analizirali prema godinama, rasi ili polu.

Tabelarni prikaz neželjenih reakcija

S obzirom da je većina ispitivanja bila otvorenog tipa, neželjene reakcije svih uzroka i učestalosti, koje su zabeležene kod 1873 odraslih, ukupno iz terapijskih (1603) i profilaktičkih (270) studija, klasifikovane su prema organskim sistemima i date u niže navedenoj tabeli

Kategorije učestalosti su izražene kao: veoma česte (≥ 1/10); česte (≥ 1/100 do < 1/10); povremene (≥ 1/1000 do < 1/100); retke (≥ 1/10000 do < 1/1000); veoma retke (< 1/10000); nepoznate (ne može se proceniti na osnovu dostupnih podataka).

U okviru svake grupe učestalosti, neželjena dejstva su prikazana odgovarajućim redosledom po kriterijumu opadajuće ozbiljnosti.

Neželjena dejstva prijavljena kod ispitanika koji su primali vorikonazol:

* Neželjene reakcije identifikovane nakon stavljanja leka u promet

1 Uključujući febrilnu neutropeniju i neutropeniju

2 Uključujući imunsku trombocitopenijsku purpuru

3 Uključujući potiljačnu ukočenost i tetaniju

4 Uključujući hipoksijsko-ishemijsku encefalopatiju i metaboličku encefalopatiju

5 Uključujući akatiziju i parkinsonizam

6 Videti deo“Oštećenje vida” u odeljku 4.8

7 Produženi optički neuritis je prijavljen nakon stavljanja leka u promet (videti odeljak 4.4)

8 Videti odeljak 4.4

9 Uključujući dispneju i dispneju pri naporu

10 Uključujući oštećenje jetre izazvano lekom, toksični hepatitis, hepatocelularno oštećenje i hepatotoksičnost

11 Uključujući periorbitalni edem, edem usana i edem usta Opis odabranih neželjenih reakcija

Oštećenja vida

Oštećenja vida (uključujući zamućenje vida, fotofobiju, hloropsiju, hromatopsiju, slepilo za boje (daltonizam), cijanopsiju, poremećaje oka, haloe (oreol oko slika koje vidimo), noćno slepilo, oscilopsiju, fotopsiju, svetlucajući skotom, smanjenu oštrinu vida, blještav vid, oštećenje vidnog polja, skotome (staklaste mrlje u vidnom polju) i ksantopsiju) povezana sa primenom vorikonazola bila su veoma česta u kliničkim ispitivanjima. Ova oštećenja vida su bila prolazna i potpuno reverzibilna, a većina ih se spontano povukla u toku 60 minuta i nisu primećeni klinički značajna dugotrajna oštećenja vida. Postoje dokazi da su pri ponovnoj primeni doza vorikonazola ovi poremećaji slabili. Oštećenja vida su uglavnom bila blaga, retko su rezultirala prekidom terapije i nisu bila povezana sa dugoročnim posledicama. Oštećenja vida mogu biti udružena i sa većom koncentracijom leka u plazmi i/ili većim dozama.

Mehanizam dejstva je nepoznat, iako je mesto njihovog nastanka najverovatnije u retini. U ispitivanju na zdravim dobrovoljcima kod kojih je ispitivan uticaj vorikonazola na funkciju retine, vorikonazol je prouzrokovao smanjenje amplitude talasa na elektroretinogramu (ERG). ERG meri električnu sprovodljivost retine. ERG promene nisu se pogoršavale tokom 29 dana primene leka i bile su u potpunosti reverzibilne po prekidu terapije vorikonazolom.

Postoje postmarketinški izveštaji o produženim neželjenim događajima na čulo vida (videti odeljak 4.4). Kožne reakcije

Kožne reakcije bile su česte kod pacijenata koji su učestvovali u kliničkim ispitivanjima sa vorikonazolom,

ali ovi pacijenti su imali druge ozbiljne osnovne bolesti i primali su istovremeno više lekova. Većina osipa koji su se javili bili su blage do umerene težine. Kod pacijenata su se za vreme primene vorikonazola retko javljale teške kožne reakcije, uključujuću Stevens-Johnson–ov sindrom (povremeno), toksičnu epidermalnu nekrolizu (retko), reakciju na lek sa eozinofilijom i sistemskim simptomima (DRESS) (retko) i eritema multiforme (retko) (videti odeljak 4.4).

Pacijenta kod koga se javi osip treba pažljivo pratiti, a primenu leka Voramol obustaviti u slučaju progresije lezija. Prijavljene su i fotosenzitivne reakcije kao što su efelide (pege), lentigo i aktinična keratoza, naročito za vreme dugotrajne terapije (videti odeljak 4.4).

Prijavljeni su i slučajevi karcinoma skvamoznih ćelija kože kod pacijenata na dugotrajnoj terapiji vorikonazolom; mehanizam još uvek nije utvrđen (videti odeljak 4.4).

Funkcionalni testovi jetre

Ukupna incidencija povećanja vrednosti transaminaza u krvi > 3 puta od gornje granice normalnih vrednosti (ne mora se obavezno smatrati neželjenim događajem) u kliničkim ispitivanjima vorikonazola iznosi 18,0% (319/1768) kod odraslih i 25,8% (73/283) kod pedijatrijskih pacijenata koji su primali vorikonazol kako u terapijske tako i u profilaktičke svrhe. Moguće je da su izmenjene vrednosti testova za procenu funkcije jetre su bile povezane sa većom koncentracijom u plazmi i/ili većom dozom vorikonazola. Većina odstupanja od normalnih vrednosti funkcionalnih testova jetre su ili prolazila za vreme terapije bez korekcije doze ili posle korekcije doze, uključujući prekid terapije.

Kod pacijenata koji imaju druge ozbiljne osnovne bolesti primena vorikonazola bila je povremeno udružena sa slučajevima ozbiljne hepatotoksičnosti. Ovo uključuje slučajeve žutice i retko slučajeve hepatitisa i hepatične insuficijencije koja može imati smrtni ishod (videti odeljak 4.4).

Profilaksa

U otvorenom, komparativnom, multicentričnom ispitivanju, u kome su poređeni vorikonazol i itrakonazol kao primarna profilaksa kod odraslih pacijenata i adolescenata primalaca alogenog transplantata hematopoetskih matičnih ćelija, bez ranije potvrđene ili moguće invazivne gljivične infekcije, prijavljen je trajni prekid lečenja vorikonazolom zbog neželjenih događaja kod 39,3% ispitanika u odnosu na 39,6% ispitanika u grupi koja je primala itrakonazol. Neželjeni događaji na jetri izazvani lečenjem rezultirali su trajnim prekidom primene ispitivanog leka kod 50 ispitanika (21,4%) lečenih vorikonazolom i 18 ispitanika (7,1%) lečenih itrakonazolom.

Pedijatrijska populacija

Bezbednost vorikonazola ispitivana je kod 288 pedijatrijskih pacijenata, uzrasta od 2 do < 12 godina (169) i uzrasta 12 do < 18 godina (119), koji su primali vorikonazol za profilaksu (183) i u terapiji (105) tokom kliničkih studija. Bezbednost vorikonazola je ispitivana i kod 158 dodatnih pedijatrijskih pacijenata uzrasta od 2 do < 12 godina u okviru programa primene iz milosrđa. Uopšteno bezbednosni profil vorikonazola kod pedijatrijskih pacijenata bio je sličan kao kod odraslih. Međutim, u odnosu na odrasle pacijente, kod pedijatrijskih pacijenata primećen je trend povećanja vrednosti enzima jetre, što je prijavljeno kao neželjeni događaj u kliničkim studijama (14,2% povišena vrednost transaminaza kod pedijatrijske populacije u odnosu na 5,3% kod odraslih). Postmarketinški podaci ukazuju na to da se reakcije na koži (naročito eritem) mogu češće javiti u pedijatrijskoj populaciji u poređenju sa odraslima. Kod 22 pacijenta mlađa od 2 godine koji su primali vorikonazol u okviru programa primene leka iz milosrđa, prijavljene su sledeće neželjene reakcije (za koje povezanost sa vorikonazolom ne može biti isključena): fotosenzitivne reakcije (1), aritmija (1), pankreatitis (1), povećanje vrednosti bilirubina u krvi (1), povećanje vrednosti enzima jetre (1), osip (1) i edem papile (1). U postmarketinškom periodu prijavljeni su slučajevi pankreatitisa kod pedijatrijskih pacijenata.

Prijavljivanje neželjenih reakcija

Prijavljivanje sumnji na neželjene reakcije posle dobijanja dozvole za lek je važno. Time se omogućava kontinuirano praćenje odnosa koristi i rizika leka. Zdravstveni radnici treba da prijave svaku sumnju na neželjene reakcije na ovaj lek Agenciji za lekove i medicinska sredstva Srbije (ALIMS):

Agencija za lekove i medicinska sredstva Srbije Nacionalni centar za farmakovigilancu

Vojvode Stepe 458, 11221 Beograd Republika Srbija

fax: +381 11 39 51 131

website: www.alims.gov.rs

e-mail: nezeljene.reakcije@alims.gov.rs

U kliničkim ispitivanjima zabeležena su 3 slučajna predoziranja. Sva su zabeležena kod dece, koja su primila do pet puta veću dozu vorikonazola od preporučene intravenske doze. Prijavljena je samo jedna neželjena reakcija fotofobije u trajanju od 10 minuta.

Nema poznatog antidota za vorikonazol.

Vorikonazol se uklanja hemodijalizom sa klirensom od 121 mL/min. Kod predoziranja, hemodijaliza može pomoći za uklanjanje vorikonazola iz organizma.

Farmakoterapijska grupa: Antimikotici za sistemsku primenu, derivati triazola

ATC šifra: J02AC03 Mehanizam delovanja

Vorikonazol je antigljivični lek, derivate triazola. Primarni mehanizam delovanja vorikonazola je inhibicija

citohrom P-450-zavisne demetilacije 14 alfa-lanosterola gljivica, što predstavlja ključni korak u biosintezi ergosterola gljivica. Akumulacija 14 alfa-metilsterola je u korelaciji sa posledičnim gubitkom ergosterola iz ćelijske membrane gljivica i može biti odgovorna za antigljivičnu aktivnost vorikonazola. Pokazano je da je

vorikonazol selektivniji za citohrom P-450 enzime gljivica nego za različite citohrom P-450 enzimske sisteme sisara.

Odnos farmakokinetike i farmakodinamike

U 10 terapijskih ispitivanja, srednja vrednost prosečnih koncentracija u plazmi pojedinačnih ispitanika u okviru ispitivanja bila je 2425 nanograma/mL (interkvartilni opseg od 1193 do 4380 nanograma/mL), dok je srednja vrednost maksimalnih koncentracija u plazmi iznosila 3742 nanograma/mL (interkvartilni opseg od 2027 do 6302 nanograma/mL). Pozitivna korelacija između srednje, maksimalne ili minimalne koncentracije vorikonazola u plazmi i efikasnosti u terapijskim ispitivanjima nije utvrđena i ova korelacija nije ispitivana u ispitivanjima profilakse.

Farmakokinetičko-farmakodinamske analize podataka iz kliničkog ispitivanja otkrile su pozitivnu korelaciju između koncentracija vorikonazola u plazmi i poremećaja vrednosti funkcionalnih testova jetre, kao i poremećaja vida. Nije istraženo prilagođavanje doze u ispitivanjima profilakse.

Klinička efikasnost i bezbednost

Vorikonazol pokazuje širok spektar antigljivične aktivnosti in vitro, sa snažnim delovanjem protiv vrsta iz roda Candida (uključujući flukonazol-rezistentnu C. krusei i rezistentne sojeve C. glabrata i C. albicans) i fungicidnu aktivnost protiv svih ispitanih vrsta iz roda Aspergillus. Dodatno, vorikonazol pokazuje in vitro fungicidnu aktivnost protiv novijih vrsta gljivičnih patogena, uključujući i one poput Scedosporium ili Fusarium koji pokazuju ograničenu osetljivost na postojeće antigljivične lekove.

Klinička efikasnost, definisana kao parcijalni ili potpuni odgovor, je dokazana za vrste iz roda Aspergillus uključujući A. flavus, A. fumigatus, A. terreus, A. niger, A. nidulans; vrste iz roda Candida uključujući C. albicans, C. glabrata, C. krusei, C. parapsilosis i C. tropicalis i ograničeni broj C. dubliniensis, C. inconspicua i C. guilliermondii, vrste iz roda Scedosporium uključujući S. apiospermum, S. prolificans i vrste iz roda Fusarium.

Druge lečene gljivične infekcije (često sa bilo parcijalnim bilo potpunim odgovorom) uključuju izolovane slučajeve infekcija uzrokovanih vrstama iz roda Alternaria, Blastomyces dermatitidis, Blastoschizomyces capitatus, vrste iz roda Cladosporium, Coccidioides immitis, Conidiobolus coronatus, Cryptococcus neoformans, Exserohilum rostratum, Exophiala spinifera, Fonsecaea pedrosoi, Madurella mycetomatis, Paecilomyces lilacinus, vrste iz roda Penicillium uključujući P. marneffei, Phialophora richardsiae, Scopulariopsis brevicaulis i vrste iz roda Trichosporon, uključujući T. Beigelii infekcije.

In vitro aktivnost protiv kliničkih izolata uočena je za vrste iz rodova Acremonium, Alternaria, Bipolaris, Cladophialophora i Histoplasma capsulatum, gde je najveći broj sojeva bio inhibiran pri koncentracijama vorikonazola u rasponu od 0,05 do 2 mikrograma/mL.

In vitro aktivnost pokazana je i protiv sledećih patogena iz rodova Curvularia i Sporothrix, ali klinički značaj ovih podataka nije poznat.

Granične vrednosti

Uzorke za gljivične kulture i druga relevantna laboratorijska ispitivanja (serologija, histopatologija) treba uzeti pre početka terapije, kako bi se izolovali i identifikovali uzročnici. Terapija se može započeti i pre nego što rezultati kultura i drugih laboratorijskih ispitivanja budu poznati; međutim, kada ti rezultati budu poznati, treba uskladiti antiinfektivnu terapiju na osnovu njih.

Vrste koje su najčešći uzročnici infekcija kod ljudi uključuju C. albicans, C. parapsilosis, C. tropicalis, C. glabrata i C. krusei, i za sve njih minimalne inhibitorne koncentracije (MIK) vorikonazola obično su manje od 1 mg/L.

Međutim, in vitro aktivnost vorikonazola protiv vrsta iz roda Candida nije ujednačena. Konkretno kod C. glabrata, vrednosti MIK-a vorikonazola za flukonazol rezistentne izolate proporcionalno su veće od onih za flukonazol osetljive izolate. Zbog toga, treba učiniti sve da se identifikuje vrsta iz roda Candida. Ukoliko je

dostupno ispitivanje osetljivosti na antimikotike, rezultati MIK-a mogu se interpretirati pomoću kriterijuma graničnih vrednosti koje je ustanovila Evropska komisija za ispitivanje antimikrobne osetljivosti (eng. European Committee on Antimicrobial Susceptibility Testing, EUCAST).

EUCAST granične vrednosti

Kliničko iskustvo

Uspešan ishod u ovom delu definisan je kao potpun ili parcijalni odgovor.

Infekcije uzročnikom Aspergillus – efikasnost kod pacijenata sa aspergilozom sa lošom prognozom Vorikonazol in vitro deluje fungicidno protiv vrsta iz roda Aspergillus. Efikasnost i korist vorikonazola s obzirom na preživljavanje, u odnosu na konvencionalnu terapiju amfotericinom B u primarnoj terapiji akutne invazivne aspergiloze, pokazani su u otvorenom, randomizovanom, multicentričnom ispitivanju na 277

imunokompromitovanih pacijenata, lečenih tokom 12 nedelja. Vorikonazol se primenjivao intravenski u udarnoj dozi od 6 mg/kg na 12 sati tokom prva 24 sata, posle čega je usledila doza održavanja od 4 mg/kg svakih 12 sati tokom najmanje 7 dana. Posle toga se moglo preći na oralni oblik leka u dozi od 200 mg svakih 12 sati. Prosečno trajanje intravenske terapije vorikonazolom bilo je 10 dana (od 2 do 85 dana). Nakon intravenske terapije vorikonazolom, prosečno trajanje terapije oralnim oblikom vorikonazola je iznosilo 76 dana (od 2 do 232 dana).

Zadovoljavajući opšti odgovor (potpuno ili parcijalno povlačenje svih simptoma, znakova, radiografskih/bronhoskopskih promena prisutnih na početku) uočen je kod 53% pacijenata lečenih vorikonazolom, u odnosu na 31% pacijenata lečenih komparativnim lekom. Stopa preživljavanja posle 84 dana je bila statistički značajno veća kod primene vorikonazola u odnosu na komparator i klinički i statistički značajna korist pokazana je kod vorikonazola s obzirom na vreme do nastupa smrti i vreme do prekida terapije zbog pojave toksičnosti.

Ovo ispitivanje je potvrdilo nalaze jednog ranije sprovedenog, prospektivno dizajniranog ispitivanja gde je dobijen pozitivan ishod kod pacijenata sa faktorima rizika za lošu prognozu, uključujući reakciju organizma na graft (eng. graft versus host disease, GvHD), a naročito cerebralne infekcije (obično udružene sa skoro 100%-tnom smrtnošću).

U ispitivanja su bili uključeni pacijenti koji su imali transplataciju koštane srži i solidnih organa, sa hematološkim malignitetima, karcinomom i AIDS-om koji su imali cerebralnu, sinusnu, plućnu i diseminovanu aspergilozu.

Kandidemija kod pacijenata bez neutropenije

U otvorenom, komparativnom ispitivanju je pokazana efikasnost vorikonazola u poređenju sa terapijskim režimom amfotericinom B nakon koga se davao flukonazol, u primarnoj terapiji kandidemije. 370 pacijenata bez neutropenije (uzrasta preko 12 godina) sa dokumentovanom kandidemijom je bilo uključeno u ispitivanje, od kojih je 248 lečeno sa vorikonazolom. 9 ispitanika u vorikonazol grupi i 5 u grupi na amfotericinu B nakon koga sledi flukonazol su takođe imali mikološki dokazanu infekciju dubokih tkiva. Pacijenti sa insuficijencijom bubrega su isključeni iz ispitivanja. Prosečno trajanje terapije je iznosilo 15 dana u obe terapijske grupe. U primarnoj analizi, uspešan odgovor je procenjen od strane nezavisne Komisije za procenu podataka (eng. Data Review Committee, DRC), i bio definisan kao povlačenje/poboljšanje svih kliničkih znakova i simptoma infekcije sa eradikacijom kandide iz krvi i sa mesta infekcije u dubokim tkivima, 12 nedelja posle završetka terapije. Pacijenti kod kojih nije urađena procena 12 nedelja posle završetka terapije smatrani su terapijskim neuspehom. U ovoj analizi uspešan odgovor utvđen je kod 41% pacijenata, u obe grupe.

U sekundarnoj analizi, koja je izvršena na osnovu procene DRC-a u poslednjoj ocenjivanoj vremenskoj tački (kraj terapije, odnosno 2, 6 ili 12 nedelja posle kraja terapije), stopa uspešnog odgovora postignuta je kod 65% pacijenata u grupi na vorikonazolu i kod 71% pacijenata u grupi na amfotericinu B nakon koga sledi flukonazol.

Procena istraživača o uspešnosti ishoda terapije u svakoj od navedenih vremenskih tačaka prikazana je u sledećoj tabeli.

Ozbiljne refrakterne infekcije gljivicom Candida

Ispitivanje je obuhvatilo 55 pacijenata sa ozbiljnim refrakternim sistemskim infekcijama čiji je uzročnik bila Candida (uključujući kandidemiju, diseminovanu i druge invazivne kandidijaze) kod kojih je prethodno lečenje drugim antimikoticima, pre svega sa flukonazolom, bilo bez efekta. Uspešan odgovor je postignut

kod 24 pacijenta (15 potpunih, 9 parcijalnih odgovora). Kod infekcija uzrokovanih drugim vrstama kandide osim C. albicans rezistentnima na flukonazol, uspešan ishod dobijen je kod 3/3 slučaja za C. krusei (potpun odgovor) i 6/8 slučajeva za C. glabrata (5 potpunih, 1 parcijalni odgovor). Podaci o kliničkoj efikasnosti bili su podržani ograničenim podacima o osetljivosti.

Infekcije uzročnicima Scedosporium i Fusarium

Pokazano je da je vorikonazol efikasan protiv sledećih retkih gljivičnih patogena:

Vrste iz roda Scedosporium: Uspešan odgovor na terapiju vorikonazolom postignut je kod 16 (6 potpunih, 10 parcijalnih odgovora) od 28 pacijenata sa infekcijom uzrokovanom S. apiospermum i 2 (oba parcijalna odgovora) od 7 pacijenata sa infekcijom uzrokovanom S. prolificans. Dodatno, uspešan odgovor je postignut kod 1 od 3 pacijenta sa infekcijama prouzrokovanim sa više od jednog uzročnika, uključujući i neke iz roda Scedosporium.

Vrste iz roda Fusarium: Sedam (3 potpuna, 4 parcijalna odgovora) od 17 pacijenata je bilo uspešno lečeno sa vorikonazolom. Od ovih 7 pacijenata, 3 su imala infekciju oka, 1 sinusa, a 3 diseminovanu infekciju. Četiri dodatna pacijenta sa fuzariozom imali su infekciju prouzrokovanu sa više mikroorganizama; a 2 od njih imalo je uspešan ishod.

Većina pacijenata koji su primali terapiju vorikonazolom za gore pomenute retke infekcije, prethodno lečenje antimikoticima nije bilo uspešno ili ih nisu podnosili.

Primarna profilaksa invazivnih gljivičnih infekcija (eng. invasive fungal infections, IFI) - efikasnost kod primalaca transplantata hematopoetskih matičnih ćelija (HSCT) bez prethodno dokazane ili verovatne IFI Vorikonazol je poređen sa itrakonazolom kao primarna profilaksa u otvorenom, komparativnom, multicentričnom ispitivanju kod odraslih i adolescenata primalaca alogene HSCT, bez prethodno dokazanih ili verovatnih IFI. Terapijski uspeh je definisan kao mogućnost nastavka profilakse ispitivanim lekom tokom 100 dana nakon HSCT-a (bez prestanka > 14 dana) i preživljavanja bez pojave dokazane ili verovatne IFI u periodu 180 dana nakon HSCT-a. Modifikovana intent-to-treat (eng. modified intent-to-treat, MITT) grupa je uključivala 465 primalaca alogenog HSCT, od kojih je 45% pacijenata imalo akutnu mijeloidnu leukemiju (AML). Od svih pacijenata, 58% je podvrgnuto mijeloablativnom postupku. Profilaksa sa ispitivanim lekom je započeta odmah nakon HSCT-a: 224 ispitanika je primilo vorikonazol, a 241 je primilo itrakonazol. Prosečno trajanje profilakse ispitivanim lekom bilo je 96 dana za vorikonazol i 68 dana za itrakonazol u MITT grupi.

Stope uspeha i drugi sekundarni ishodi ispitivanja su predstavljeni u sledećoj tabeli:

⃰Primarni ishod ispitivanja

⃰⃰ ⃰ Razlike u proporcijama, 95%-tni CI i p-vrednosti postignute nakon prilagođavanja za randomizaciju

Stopa pojave IFI do 180. dana i primarni ishod ispitivanja, tj. uspeh 180. dana, za pacijente sa AML, odnosno pacijente podvrgnute mijeloablativnom postupku je predstavljeno u sledećim tabelama:

Akutna mijeloidna leukemija

* Primarni ishod ispitivanja

⃰ ⃰ Uz primenu granice od 5%, demonstrirana je neinferiornost

⃰ ⃰ ⃰ Razlike u proporcijama, 95%-tni CI je postignut nakon prilagođavanja za randomizaciju

Mijeloablativni postupci lečenja

* Primarni ishod ispitivanja

⃰ ⃰ Uz primenu granice od 5%, demonstrirana je neinferiornost

⃰ ⃰ ⃰ Razlike u proporcijama, 95%-tni CI je postignut nakon prilagođavanja za randomizaciju

Sekundarna profilaksa IFI - efikasnost kod primalaca HSCT sa prethodno dokazanom ili verovatnom IFI Vorikonazol je ispitan kao sekundarna profilaksa u otvorenom, nekomparativnom, multicentričnom ispitivanju kod odraslih primalaca sa alogenom HSCT sa prethodno dokazanom ili verovatnom IFI. Primarni ishod ispitivanja bio je stopa pojave dokazane i verovatne IFI tokom prve godine nakon HSCT-a. MITT grupa je uključivala 40 pacijenata sa prethodnom IFI, uključujući 31 sa aspergilozom, 5 sa kandidijazom i 4 sa drugom IFI. Prosečno trajanje profilakse ispitivanim lekom je bilo 95,5 dana u MITT grupi.

Potvrđena ili suspektna IFI razvila se kod 7,5% (3/40) pacijenata u toku prve godine nakon HSCT, uključujući jedan slučaj kandidemije, jedan slučaj scedosporioze (oba slučaja su bili relapsi prethodne IFI) i jedan slučaj zigomikoze. Stopa preživljavanja 180. dana je bila 80,0% (32/40), a u 1. godini 70,0% (28/40).

Trajanje terapije

U kliničkim ispitivanjima, 705 pacijenata je primalo vorikonazol duže od 12 nedelja, a 164 pacijenata primalo je vorikonazol duže od 6 meseci.

Pedijatrijska populacija

Pedeset tri pedijatrijska pacijenta uzrasta od 2 do < 18 godina je lečeno vorikonazolom u dve prospektivne, otvorene, nekomparativne, multicentrične kliničke studije. Jedna studija je obuhvatila 31 pacijenta sa mogućom, dokazanom ili verovatnom invazivnom aspergilozom (IA) od kojih je 14 pacijenata imalo dokazanu ili verovatnu IA i bilo je uključeno u MITT analizu efikasnosti. Druga studija je obuhvatila 22 pacijenta sa invazivnom kandidijazom uključujući i kandidemiju (ICC) i ezofagealnu kandidijazu (EC) koje

su zahtevale ili primarnu ili salvage terapiju (terapija koja se primenjuje kad pacijent ne odgovori na primarnu terapiju), od kojih je 17 pacijenata bilo uključeno u MITT analizu efikasnosti. Za pacijente sa IA ukupna stopa globalnog odgovora nakon 6 nedelja je bila 64,3% (9/14), stopa globalnog odgovora za pacijente uzrasta od 2 do < 12 godina je bila 40% (2/5), a za pacijente uzrasta od 12 do < 18 godina je bila 77,8% (7/9). Stopa globalnog odgovora na kraju terapije za pacijentesa ICC je bila 85,7% (6/7), a za pacijente sa EC je bila 70% (7/10). Ukupna stopa globalnog odgovora (ICC i EC zajedno) za pacijente uzrasta 2 do < 12 godina je bila 88,9% (8/9), a za pacijente uzrasta 12 do < 18 godina je bila 62,5% (5/8).

Klinička ispitivanja u kojima je ispitivan QTc interval

U placebo-kontrolisanom, randomizovanom, ukrštenom ispitivanju sa pojedinačnom dozom, na zdravim dobrovoljcima, procenjivan je efekat tri oralne doze vorikonazola i ketokonazola na QTc interval. Placebo- korigovano prosečno maksimalno produženje QTc intervala u odnosu na početne vrednosti iznosilo je 5,1 milisekunde kod primene doze vorikonazola od 800 mg, 4,8 milisekundi kod primene doze od 1200 mg i 8,2 milisekunde kod primene doze od 1600 mg, dok je kod primene ketokonazola u dozi od 800 mg produženje iznosilo 7,0 milisekundi. Nijedan ispitanik u obe grupe nije imao produženje QTc ≥ 60 milisekundi u odnosu na početne vrednosti. Ni kod jednog ispitanika nije primećeno produženje QTc intervala preko potencijalno klinički značajnog praga od 500 milisekundi.

Opšte farmakokinetičke osobine

Farmakonetika vorikonazola je definisana je na zdravim ispitanicima, posebnim populacijama i na pacijentima. Posmatrani farmakokinetički parametri koji pokazuju brzu i stabilnu resorpciju, akumulaciju i nelinearnu farmakokinetiku, dobijeni pri oralnoj primeni 200 mg ili 300 mg vorikonazola, dva puta dnevno, tokom 14 dana, na pacijentima sa rizikom od aspergiloze (uglavnom pacijenti sa malignim neoplazmama limfnog ili hematopoetskog tkiva) bili su u saglasnosti sa podacima posmatranim kod zdravih ispitanika.

Farmakokinetika vorikonazola je nelinearna zbog saturacije njegovog metabolizma. Sa povećanjem doze dolazi do više nego proporcionalnog povećanja izloženosti leku. Procenjuje se da, u proseku, povećanje oralne doze sa 200 mg dva puta dnevno na 300 mg dva puta dnevno, dovodi do 2,5 puta veće izloženosti (PIKτ). Primenom oralne doze održavanja od 200 mg (ili 100 mg za pacijente sa telesnom masom manjom od 40 kg) obezbeđuje se izloženost vorikonazolu slična onoj koja se dobija posle primene intravenske doze od 3 mg/kg. A oralnom dozom održavanja od 300 mg (ili 150 mg za pacijente sa telesnom masom manjom od 40 kg) obezbeđuje se izloženost slična onoj koja se dobija posle primene intravenske doze od 4 mg/kg. Kada se primeni preporučeni intravenski ili oralni udarni režim doziranja, koncentracija u plazmi približna vrednostima u ravnotežnom stanju postiže se u okviru prva 24 sata od doziranja. Bez primene udarne doze, pri višestrukoj primeni dva puta dnevno, do akumulacije sa ravnotežnim koncentracijama vorikonazola u plazmi, dolazi, kod većine ispitanika, do šestog dana.

Resorpcija

Vorikonazol se brzo i skoro u potpunosti resorbuje nakon oralne primene, sa maksimalnim koncentracijama u plazmi (Cmax) postignutim 1 - 2 sata nakon primene. Procenjuje se da apsolutna bioraspoloživost vorikonazola posle oralne primene iznosi 96%. Kada se višestruke doze vorikonazola primene sa hranom koja je bogata mastima, Cmax i PIKτ se smanjuju za 34%, odnosno 24%. Na resorpciju vorikonazola ne utiču promene pH u želucu.

Distribucija

Volumen distribucije vorikonazola u ravnotežnom stanju procenjuje se na 4,6 L/kg, što ukazuje na distribuciju u velikoj meri u tkiva. Procenjuje se da je vezivanje za proteine plazme 58%. U svim uzorcima cerebrospinalne tečnosti kod osam pacijenata, koji su učestvovali u programu primene leka iz milosrđa (engl. compassionate use) programu otkrivene su merljive koncentracije vorikonazola.

Biotransformacija

U in vitro ispitivanjima pokazano je da se vorikonazol metaboliše putem citohrom P450 izoenzima jetre CYP2C19, CYP2C9 i CYP3A4.

Postoje velike interindividualne razlike u farmakokinetici vorikonazola.

In vivo ispitivanja su pokazala da je CYP2C19 značajno uključen u metabolizam vorikonazola. Ovaj enzim pokazuje genetski polimorfizam. Na primer, za 15-20% azijske populacije se može očekivati da su spori metabolizeri. Za populaciju bele i crne rase prevalencija sporih metabolizera je 3-5%. Ispitivanja sprovedena na populaciji zdravih ispitanika bele rase i Japanaca pokazala su da spori metabolizeri imaju u proseku 4- puta veću izloženost (PIKτ) vorikonazolu nego odgovarajući homozigotni brzi metabolizeri. Ispitanici koji su heterozigotni brzi metabolizeri imaju u proseku 2-puta veći PIKτ vorikonazola u odnosu na odgovarajuće homozigotne brze metabolizere.

Glavni metabolit vorikonazola je N-oksid, koji čini 72% cirkulišućih, radioaktivno obeleženih metabolita u plazmi. Ovaj metabolit ima minimalnu antigljivičnu aktivnost i ne doprinosi ukupnoj efikasnosti vorikonazola.

Eliminacija

Vorikonazol se eliminiše putem metabolizma u jetri, a manje od 2% doze izlučuje se nepromenjeno urinom.

Posle primene doze radioaktivno obeleženog vorikonazola, približno 80% radioaktivnosti pojavljuje se u urinu posle višestruke primene intravenske doze i 83% posle višestruke primene oralne doze. Većina (> 94%) ukupne radioaktivnosti izlučuje se u toku prvih 96 sati i posle oralne i posle intravenske primene.

Terminalno poluvreme eliminacije vorikonazola zavisi od doze i iznosi približno 6 sati za dozu od 200 mg (oralna primena). Zbog nelinearne farmakokinetike, terminalno poluvreme eliminacije nije dobar parametar za predikciju akumulacije ni eliminacije vorikonazola.

Farmakokinetika u posebnim grupama pacijenata

Pol

U jednom ispitivanju višestrukih oralnih doza, Cmax i PIKτ kod zdravih mlađih žena su bili 83%, odnosno 113% veći nego kod zdravih mlađih muškaraca (18-45 godina). U istom ispitivanju, nije bilo značajnih razlika u Cmax i PIKτ između zdravih starijih muškaraca i zdravih starijih žena (≥ 65 godina).

U kliničkom programu, nije bilo prilagođavanja doze u odnosu na pol. Posmatrani bezbednosni profil i koncentracije u plazmi su bili slični kod pacijenata muškog i ženskog pola. Zbog toga, nije potrebno prilagođavanje doze u zavisnosti od pola.

Stariji pacijenti

U ispitivanju višestrukih oralnih doza Cmax i PIKτ kod zdravih starijih muškaraca (≥ 65 godina) bile su 61%, odnosno 86% veće, nego kod mlađih zdravih muškaraca (18-45 godina). Nisu zabeležene značajne razlike u Cmax i PIKτ kod zdravih starijih žena (≥ 65 godina) i zdravih mladih žena (18-45 godina).

U terapijskim ispitivanjima nije vršeno prilagođavanje doze u zavisnosti od godina starosti. Uočena je povezanost između koncentracija u plazmi i godina starosti. Bezbednosni profil vorikonazola kod mlađih i starijih pacijenata bio je sličan, tako da nije potrebno prilagođavati dozu kod pacijenata starije životne dobi (videti odeljak 4.2).

Pedijatrijska populacija

Preporučene doze kod dece i adolescenata zasnivaju su na osnovu populacione farmakokinetičke analize podataka prikupljenih na 112 imunokompromitovanih pedijatrijskih pacijenata uzrasta od 2 do < 12 godina i 26 imunokompromitovanih adolescenata uzrasta od 12 do < 17 godina. U 3 pedijatrijska farmakokinetička ispitivanja procenjena je primena višestrukih intravenskih doza od 3, 4, 6, 7 i 8 mg/kg, dva puta dnevno i višestrukih oralnih doza (koristeći prašak za oralnu suspenziju) od 4 mg/kg, 6 mg/kg i 200 mg, dva puta dnevno. U jednom farmakokinetičkom ispitivanju na adolescentima procenjena je primena intravenskih udarnih doza od 6 mg/kg, dva puta dnevno prvog dana posle kojih je usledila intravenska doza od 4 mg/kg, dva puta dnevno i primena tableta od 300 mg, dva puta dnevno. Uočena je veća interindividualna varijabilnost kod pedijatrijskih pacijenata u poređenju sa odraslim osobama.

Poređenje farmakokinetičkih podataka dobijenih na populaciji pedijatrijskih i odraslih pacijenata ukazuje da je očekivana ukupna izloženost (PIKτ) kod dece posle primene intravenske udarne doze od 9 mg/kg bila uporediva sa onima kod odraslih posle intravenske udarne doze od 6 mg/kg. Predviđena ukupna izloženost kod dece posle primene intravenskih doza održavanja od 4 i 8 mg/kg, dva puta dnevno, bila je uporediva sa onom koja je dobijena kod odraslih posle intravenskih doza od 3 i 4 mg/kg, dva puta dnevno. Predviđena ukupna izloženost kod dece posle primene oralne doze održavanja od 9 mg/kg (maksimalno 350 mg), dva puta dnevno, bila je uporediva sa onom kod odraslih posle primene oralne doze od 200 mg, dva puta dnevno. Sa intravenskom dozom od 8 mg/kg dobija se izloženost vorikonazolu približno 2 puta veća od one koja se dobija sa oralnom dozom od 9 mg/kg.

Veća intravenska doza održavanja kod pedijatrijskih pacijenata u odnosu na odrasle ukazuje da pedijatrijski pacijenti raspolažu većim kapacitetima za eliminaciju zbog većeg odnosa mase jetre i telesne mase. Međutim, kod pedijatrijskih pacijenata sa malapsorpcijom i veoma malom telesnom masom za njihov uzrast, oralna bioraspoloživost može biti ograničena. U tom slučaju, preporučuje se intravenska primena vorikonazola.

Izloženost vorikonazolu kod većine adolescenata bila je uporediva sa onom kod odraslih koji su primali isti režim doziranja. Međutim, uočena je slabija izloženost vorikonazolu kod nekih mlađih adolescenata sa manjom telesnom masom u odnosu na odrasle. Postoji verovatnoća da je metabolizam vorikonazola kod ovih ispitanika sličniji metabolizmu kod dece nego kod odraslih. Na osnovu populacione farmakokinetičke analize, preporučuje se da adolescenti uzrasta od 12 do 14 godina sa telesnom masom manjom od 50 kg treba da primaju doze za decu (videti odeljak 4.2).

Oštećenje funkcije bubrega

U jednom ispitivanju u kojem je primenjena pojedinačna oralna doza (200 mg) pacijentima sa normalnom funkcijom bubrega i blagim (klirens kreatinina 41-60 mL/min) do teškim (klirens kreatinina < 20 mL/min) oštećenjem bubrega, farmakokinetika vorikonazola nije bila značajno promenjena sa oštećenjem bubrega. Vezivanje vorikonazola za proteine plazme je bilo slično kod ispitanika sa različitim stepenom oštećenja bubrega (videti odeljke 4.2 i 4.4).

Oštećenje funkcije jetre

Posle pojedinačne oralne doze (200 mg), PIK je bio 233% veći kod ispitanika sa blagom do umerenom cirozom jetre (Child-Pugh klase A i B) u poređenju sa ispitanicima sa normalnom funkcijom jetre. Oštećenje funkcije jetre nije uticalo na vezivanje vorikonazola za proteine plazme.

U jednom ispitivanju višekratnih oralnih doza, PIKτ je bio sličan kod ispitanika sa umerenom cirozom jetre (Child-Pugh klasa B) koji su primali dozu održavanja od 100 mg, dva puta dnevno i ispitanika sa normalnom funkcijom jetre koji su primali dozu od 200 mg, dva puta dnevno. Farmakokinetički podaci za pacijente sa teškom cirozom jetre (Child-Pugh klasa C) nisu dostupni (videti odeljke 4.2 i 4.4).

Ispitivanja toksičnosti ponovljenih doza vorikonazola pokazala su da je jetra ciljni organ. Hepatotoksičnost se pojavila pri nivoima izloženosti u plazmi koje su slične onima koje se postižu pri primeni terapijskih doza kod ljudi, što je zajedničko sa drugim antimikotičnim lekovima. Kod pacova, miševa i pasa, vorikonazol je takođe indukovao minimalne promene na nadbubrežnoj žlezdi. Konvencionalna ispitivanja farmakološke bezbednosti, genotoksičnosti ili karcinogenog potencijala nisu otkrile poseban rizik za ljude.

U ispitivanjima reproduktivne toksičnosti, pokazano je da je vorikonazol teratogen kod pacova i embriotoksičan kod kunića pri sistemskoj izloženosti koja je jednaka onoj koja se postiže kod ljudi pri terapijskim dozama. U ispitivanjima prenatalnog i postnatalnog razvoja kod pacova, pri nižoj izloženosti od one koja se dobija kod ljudi sa terapijskim dozama, vorikonazol je produžio trajanje gestacije i porođaja i prouzrokovao distociju sa posledičnim mortalitetom kod majki i smanjenim perinatalnim preživljavanjem mladunčadi. Efekti na porođaj verovatno su posredovani mehanizmima specifičnim za vrstu, uključujući smanjenje nivoa estradiola, i u saglasnosti su sa onima koji su već otkriveni za druge azolne antimikotične

lekove. Primena vorikonazola nije izazvala poremećaj plodnosti kod mužjaka i ženki pacova pri izloženosti koje su slične onima koje se dobijaju kod ljudi pri primeni terapijskih doza.

Jezgro tablete:

• laktoza, monohidrat
• skrob, kukuruzni, preželatinizovan
• kroskarmeloza-natrijum
• povidon K30
• silicijum-dioksid, koloidni, bezvodni
• magnezijum-stearat.

Film (obloga) tablete:

Opadry II White OY-LS-28908:

• HPMC 2910/hipromeloza 3cP (E464);
• HPMC 2910/hipromeloza 15cP (E464);
• HPMC 2910/hipromeloza 50cP (E464);
• makrogol/PEG 4000 (E1521)
• titan-dioksid (E171)
• laktoza, monohidrat.

Nije primenljivo.

3 godine.

Lek ne zahteva posebne uslove čuvanja.

Unutrašnje pakovanje leka je PVC/Al blister sa 14 film tableta.

Spoljašnje pakovanje leka je složiva kartonska kutija u kojoj se nalazi 1 blister (ukupno 14 film tableta) i Uputstvo za lek.

Svu neiskorišćenu količinu leka ili otpadnog materijala nakon njegove upotrebe treba ukloniti, u skladu sa važećim propisima.

Lek Voramol sadrži aktivnu supstancu vorikonazol. Lek Voramol je antigljivični lek. Deluje tako što ubija gljivice koje uzrokuju infekciju ili zaustavlja njihov rast.

Ovaj lek se koristi za lečenje pacijenata (odraslih i dece starije od 2 godine) sa:

• invazivnom aspergilozom (tip gljivične infekcije koju prouzrokuju vrste iz roda Aspergillus),
• kandidemijom (drugi tip gljivične infekcije koju prouzrokuju vrste iz roda Candida) kod pacijenata bez neutropenije (pacijenata koji nemaju neubičajeno mali broj belih krvnih ćelija),
• ozbiljnim invazivnim infekcijama koje prouzrokuju vrste iz roda Candida kada je gljivica otporna na flukonazol (drugi antigljivični lek),
• ozbiljnim gljivičnim infekcijama koje prouzrokuju vrste iz rodova Scedosporium ili Fusarium (dva različita roda gljivica).

Lek Voramol je namenjen za primenu kod pacijenata sa gljivičnim infekcijama koje se pogoršavaju, a mogu da ugroze život.

Lek Voramol je namenjen za prevenciju gljivičnih infekcija kod visokorizičnih primalaca transplantata koštane srži.

Ovaj lek se sme koristi samo pod nadzorom lekara.

• ukoliko ste alergični na aktivnu supstancu vorikonazol ili na bilo koju od pomoćnih supstanci ovog leka (navedene u odeljku 6).

Vrlo je važno da obavestite Vašeg lekara ili farmaceuta ako uzimate ili ste uzimali neke druge lekove, čak i one koji se mogu nabaviti bez recepta ili biljne lekove.

Za vreme terapije lekom Voramol, ne smete koristiti sledeće lekove:

• Terfenadin (koristi se za lečenje alergije)
• Astemizol (koristi se za lečenje alergije)
• Cisaprid (koristi se za ublažavanje želudačnih tegoba)
• Pimozid (koristi se za lečenje duševnih bolesti)
• Hinidin (koristi se za lečenje nepravilnog srčanog ritma)
• Rifampicin (koristi se za lečenje tuberkuloze)
• Efavirenz (koristi se za lečenje HIV-a) u dozama od 400 mg i većim, jednom dnevno
• Karbamazepin (koristi se za lečenje epileptičnih napada)
• Fenobarbital (koristi se za kod teške nesanice i epileptičnih napada)
• Ergot alkaloidi (npr. ergotamin, dihidroergotamin; koriste se za lečenje migrene)
• Sirolimus (koristi se kod pacijenata koji su imali transplantaciju)
• Ritonavir (koristi se za lečenje HIV-a) u dozama od 400 mg i većim, dva puta dnevno
• Kantarion (biljni preparat)

Upozorenja i mere opreza:

Razgovarajte sa svojim lekarom, farmaceutom ili medicinskom sestrom pre nego što uzmete lek Voramol:

• ako ste imali alergijsku reakciju na druge azole.
• ako bolujete ili ste ikada bolovali od oboljenja jetre. Ako imate oboljenje jetre, lekar će Vam možda propisati manju dozu leka Voramol. Takođe, Vaš lekar treba da prati funkciju Vaše jetre za vreme lečenja lekom Voramol putem analiza krvi.
• ako se zna da imate kardiomiopatiju, nepravilan srčani ritam, spore otkucaje srca ili nepravilnost u elektrokardiogramu (EKG) koja se naziva „sindrom produženog QTc intervala“.

Izbegavajte sunčevu svetlost i izlaganje suncu u toku lečenja. Važno je da pokrijete delove kože koji su izloženi suncu i da koristite sredstvo za sunčanje sa visokim faktorom zaštite od sunca (SPF), zato što se može pojaviti povećana osetljivost kože na sunčeve UV zrake. Ove mere opreza se takođe odnose i na decu.

Za vreme lečenja lekom Voramol obavestite odmah Vašeg lekara u slučaju pojave:

-opekotina od sunca

-teškog osipa ili plikova na koži

-osetite bol u kostima

Ukoliko se jave gore navedeni kožni poremećaji, Vaš lekar Vas može uputiti kod dermatologa, koji nakon konsultacija može odlučiti da je važno da redovno dolazite na kontrole. Postoji mala verovatnoća da se nakon dugotrajne primene leka Voramol može razviti rak kože.

Vaš lekar treba da prati funkciju Vaše jetre i bubrega putem analiza krvi.

Deca i adolescenti

Lek Voramol nije namenjen za primenu kod dece mlađe od 2 godine.

Drugi lekovi i lek Voramol

Obavestite svog lekara ili farmaceuta ukoliko uzimate, donedavno ste uzimali ili ćete možda uzimati bilo koje druge lekove, uključujući i one koji se mogu nabaviti bez lekarskog recepta.

Neki lekovi, kada se primenjuju istovremeno sa lekom Voramol, mogu uticati na delovanje leka Voramol ili lek Voramol može uticati na njihovo delovanje.

Recite Vašem lekaru ako uzimate sledeći lek, jer treba izbegavati istovremenu primenu sa lekom Voramol, ukoliko je to moguće:

• Ritonavir (koristi se za lečenje HIV-a) u dozama od 100 mg, dva puta dnevno

Recite Vašem lekaru ako uzimate neki od sledećih lekova, jer treba izbegavati istovremenu primenu sa lekom Voramol, ukoliko je to moguće, a možda će biti potrebno i prilagoditi dozu vorikonazola:

• Rifabutin (koristi se za lečenje tuberkuloze). Ukoliko ste već na terapiji rifabutinom, biće potrebno praćenje krvne slike i neželjenih dejstava na rifabutin.
• Fenitoin (koristi se za lečenje epilepsije). Ukoliko ste već na terapiji fenitoinom, tokom lečenja lekom Voramol biće potrebno praćenje koncentracije fenitoina u krvi, a možda će biti potrebno prilagoditi dozu leka.

Recite Vašem lekaru ako uzimate neki od sledećih lekova, jer možda će biti potrebno prilagođavanje doze ili praćenje, u cilju provere da li ovi lekovi i/ili Voramol i dalje ostvaruju željeni terapijski efekat:

• Varfarin i druge antikoagulanse (npr. fenprokumon, acenokumarol; koriste se za sprečavanje zgrušavanja krvi)
• Ciklosporin (koristi se kod pacijenata koji su imali transplantaciju)
• Takrolimus (koristi se kod pacijenata koji su imali transplantaciju)
• Derivate sulfoniluree (npr. tolbutamid, glipizid i gliburid) (koriste se kod šećerne bolesti)
• Statine (npr. atorvastatin, simvastatin) (koriste se za snižavanje nivoa holesterola)
• Benzodiazepine (npr. midazolam, triazolam) (koriste se kod teške nesanice i stresa)
• Omeprazol (koristi se za lečenje čira)
• Oralne kontraceptive (ako uzimate lek Voramol dok koristite oralne kontraceptive, možete imati neželjena dejstva kao što su mučnina i poremećaj menstruacije)
• Vinka alkaloide (npr. vinkristin i vinblastin) (koriste se u lečenju kancera)
• Indinavir i druge inhibitore HIV proteaze (koriste se za lečenje HIV-a)
• Nenukleozidne inhibitore reverzne transkriptaze (npr. efavirenz, delavirdin, nevirapin) (koriste se u lečenju HIV-a) (lek efavirenz primenjen u nekim dozama se NE sme primenjivati istovremeno sa lekom Voramol)
• Metadon (koristi se u lečenju zavisnosti od heroina)
• Alfentanil i fentanil i druge opijate kratkog delovanja, kao što je sufentanil (lekovi protiv bolova u hirurškim procedurama)
• Oksikodon i druge opijate dugog delovanja, kao što je hidrokodon (koriste se za ublažavanje umerenih do jakih bolova)
• Nesteroidne antiinflamatorne lekove (npr. ibuprofen, diklofenak) (koriste se za lečenje bola i upale)
• Flukonazol (koristi se za lečenje gljivičnih infekcija)
• Everolimus (koristi se za lečenje uznapredovalog kancera bubrega i kod pacijenata koji su imali transplantaciju)
• Tolvaptan (koristi se za lečenje hiponatrijemije (niskakoncentracija natrijuma u krvi) ili za usporavanje smanjenja funkcije bubrega sa bolešću policističnih bubrega)
• Letermovir (koristi se za sprečavanje citomegalovirusne bolesti nakon presađivanja koštane srži)
• Naloksegol: koristi se za lečenje opstipacije konkretno uzrokovanih lekovima protiv bolova koji se nazivaju opioidi (npr. morfin, oksikodon, fentanil, tramadol, kodein)
• Ivakaftor: koristi se za lečenje cistične fibroze

Primena leka Voramol u periodu trudnoće i dojenja

Lek Voramol se ne sme koristiti za vreme trudnoće, osim ukoliko Vaš lekar ne odluči drugačije. Žene u reproduktivnom periodu moraju da koriste efikasnu kontracepciju. Morate odmah da se javite Vašem lekaru ukoliko zatrudnite u toku lečenja lekom Voramol.

Ukoliko ste trudni ili dojite, mislite da ste možda trudni ili planirate trudnoću, posavetujte se sa svojim lekarom ili farmaceutom pre nego uzmete ovaj lek.

Uticaj leka Voramol na upravljanje motornim vozilima i rukovanje mašinama

Lek Voramol može da izazove zamućenje vida ili neprijatnu osetljivost na svetlost. Za vreme trajanja ovih simptoma, nemojte upravljati vozilima ni rukovati bilo kakvim alatom ili mašinama. U slučaju pojave ovih simptoma, obratite se Vašem lekaru.

Lek Voramol sadrži laktozu i natrijum.

U slučaju intolerancije na pojedine šećere, obratite se Vašem lekaru pre upotrebe ovog leka.

Lek Voramol sadrži manje od 1 mmol (23 mg) natrijuma po dozi, tj. suštinski je "bez natrijuma".

Lek Voramol uzimajte uvek tačno onako kako vam je to objasnio Vaš lekar. Ukoliko niste sigurni, proverite sa Vašim lekarom ili farmaceutom.

Lekar će odrediti dozu leka prema Vašoj telesnoj masi i tipu infekcije koju imate. Preporučena doza za odrasle (uključujući i starije pacijente) je sledeća:

Zavisno od Vašeg odgovora na lečenje, Vaš lekar može da smanji dnevnu dozu na 300 mg, dva puta dnevno. Lekar može da odluči da Vam smanji dozu ako imate blagu do umerenu cirozu jetre.

Primena kod dece i adolescenata

Preporučena doza za decu i adolescente je sledeća:

U zavisnosti od odgovora na lečenje, Vaš lekar može povećati ili smanjiti dnevnu dozu. Tablete smeju da se daju deci samo ako ona mogu da ih progutaju.

Voramol film tablete se uzimaju najmanje 1 sat pre ili 1 sat posle obroka. Progutajte celu tabletu sa dovoljnom količinom vode.

Ukoliko Vi ili Vaše dete uzimate lek Voramol za prevenciju gljivičnih infekcija, lekar može da prestane da Vam daje lek ukoliko se kod Vas ili Vašeg deteta jave neželjena dejstva povezana sa lekom.

Ako ste uzeli više leka Voramol nego što je trebalo

Ukoliko ste uzeli više tableta nego što Vam je propisano (ili ako neko drugi uzme Vaše tablete), morate odmah potražiti savet lekara ili otići u najbližu bolnicu. Ponesite sa sobom kutiju leka Voramol. Možete osetiti izraženu preosetljivost na svetlost kao posledicu uzimanja veće količine leka Voramol nego što bi trebalo.

Ako ste zaboravili da uzmete lek Voramol

Veoma je važno da uzimate lek Voramol redovno, u isto vreme svakog dana. Ako ste zaboravili da uzmete jednu dozu, uzmite sledeću dozu u predviđeno vreme. Nemojte uzimati duplu dozu kako bi nadoknadili propuštenu dozu.

Ako naglo prestanete da uzimate lek Voramol

Pokazano je da redovno uzimanje propisanih doza leka, u odgovarajućem vremenu, veoma povećava efikasnost leka. Zbog toga, dok Vam lekar ne kaže da prestanete sa upotrebom leka Voramol, važno je da ga uzimate na pravilan način, kao što je prethodno opisano.

Nastavite da uzimate lek Voramol sve dok Vam lekar ne kaže da prestanete. Nemojte prekidati terapiju ranije zato što postoji mogućnost da infekcija nije izlečena. Pacijenti sa oslabljenim imunskim sistemom ili oni sa teškim infekcijama mogu biti lečeni i duže da bi se sprečilo ponovno javljanje infekcije.

Ako lekar odluči da prekine lečenje lekom Voramol, ne bi trebalo da imate nikave posledice.

Ako imate bilo kakvih dodatnih pitanja o upotrebi ovog leka, obratite se svom lekaru ili farmaceutu.

Kao i svi lekovi, ovaj lek može da prouzrokuje neželjena dejstva, iako ona ne moraju da se jave kod svih pacijenata koji uzimaju ovaj lek.

Ukoliko se pojavi neko neželjeno dejstvo, većina su blaga i prolazna. Međutim, neka mogu biti ozbiljna i zahtevaju medicinsku pomoć.

Ozbiljna neželjena dejstva – prestanite da uzimate lek Voramol i odmah se javite lekaru

• osip
• žutica; promene rezultata funkcionalnih testova jetre
• pankreatitis (upala gušterače)

Ostala neželjena dejstva

Veoma česta neželjena dejstva (mogu da se jave kod više od 1 na 10 pacijenata koji uzimaju lek):

• oštećenja vida (promene vida uključujući zamućenje vida, vid sa izmenjenim bojama, nepodnošljivost vizuelne percepcije svetlosti, slepilo za boje, poremećaje oka, oreol oko slika koje vidimo, noćno slepilo, poigravanje slike, svetlucanje pred očima, aura oko slika koje vidimo, smanjena oštrina vida, blještav vid, gubitak dela vidnog polja, mrlje pred očima)
• groznica
• osip
• mučnina, povraćanje, proliv
• glavobolja
• otok ruku i nogu
• bolovi u stomaku
• otežano disanje
• povećane vrednosti enzima jetre

Česta neželjena dejstva (mogu da se jave kod najviše 1 na 10 pacijenata koji uzimaju lek):

• zapaljenje sinusa, zapaljenje desni, jeza, slabost
• smanjen broj (uključujući značajno smanjenje) nekih vrsta crvenih krvnih ćelija (nekad povezano sa imunskim odgovorom) i/ili belih krvnih ćelija (nekad praćeno povišenom telesnom temperaturom), smanjen broj trombociti koji pomažu u zgrušavanju krvi
• smanjena koncentracija šećera u krvi, smanjena koncentracija kalijuma u krvi, smanjena koncentracija natrijuma u krvi
• anksioznost, depresija, zbunjenost (konfuzija), uznemirenost praćena nekoordinisanim pokretima (agitacija), nesanica, priviđanje stvari koje ne postoje (halucinacije)
• epileptični napadi, nevoljno drhtanje ili nekontrolisani pokreti mišića, osećaj mravinjanja po koži ili izmenjena osetljivost kože, povećan mišićni tonus, pospanost, vrtoglavica
• krvarenje u oku
• problemi sa srčanim ritmom uključujući veoma ubrzan rad srca, veoma usporen rad srca, gubitak svesti
• nizak krvni pritisak, zapaljenje vena (koje može biti udruženo sa formiranjem krvnog uguška)
• akutno otežano disanje, bol u grudima, oticanje lica (usta, usana i predela oko očiju), nakupljanje tečnosti u plućima
• zatvor, loše varenje, zapaljenje usana
• žutica, zapaljenje jetre i oštećenje jetre
• osip na koži koji može da dovede do pojave teških kožnih promena kao što su plikovi i perutanje kože koje se karakteriše ravnim, crvenim regijama na koži prekrivenim malim plikovima koji se spajaju, crvenilo kože
• svrab
• gubitak kose
• bol u leđima
• bubrežna insuficijencija (slabost), krv u mokraći, promena laboratorijskih testova za procenu funkcije bubrega

Povremena neželjena dejstva (mogu da se jave kod najviše 1 na 100 pacijenata koji uzimaju lek):

• simptomi slični gripu, iritacija i zapaljenje gastrointestinalnog trakta, zapaljenje gastrointestinalnog trakta koje dovodi do proliva povezanog sa primenom antibiotika, zapaljenje limfnih sudova
• zapaljenje tankog tkiva koje oblaže unutrašnji zid abdomena i pokriva organe trbušne duplje (trbušne maramice)
• uvećane limfne žlezde (ponekad bolne), insuficijencija koštane srži, povećanje broja eozinofila
• smanjena funkcija nadbubrežne žlezde, smanjena aktivnost štitaste žlezde
• poremećaj moždane funkcije, simptomi slični Parkinsonovoj bolesti, oštećenje nerava koje dovodi do osećaja mravinjanja, bola, utrnulosti ili peckanja u rukama ili stopalima
• problemi sa ravnotežom ili koordinacijom
• otok mozga
• duple slike, ozbiljni poremećaji na nivou oka uključujući: bol i zapaljenje očiju i očnih kapaka, nevoljni pokreti oka, neuobičajeni pokreti oka, oštećenje optičkog nerva koje dovodi do oštećenja vida, oticanje optičkog diska
• oslabljen osećaj za dodir
• izmenjen osećaj ukusa
• teškoće sa sluhom, zujanje u ušima, osećaj okretanja i nestabilnosti (vertigo)
• zapaljenje određenih unutrašnjih organa: pankreasa (gušterače) i duodenuma (dvanaestopalačnog creva), otok i zapaljenje jezika
• uvećanje jetre, insuficijencija (slabost) jetre, bolest žučne kese, kamen u žuči
• zapaljenje zglobova, zapaljenje vena ispod kože (koje može biti udruženo sa stvaranjem krvnog ugruška)
• zapaljenje bubrega, proteini u mokraći, oštećenje funkcije bubrega
• veoma ubrzan rad srca ili preskakanje otkucaja srca, ponekad sa nepravilnim srčanim ritmom
• izmenjen zapis na elektrokardiogramu (EKG-a)
• povećan nivo holesterola u krvi, povećan nivo uree u krvi
• alergijske reakcije na koži (ponekad teške), uključujući široko rasprostranjeni osip uz stvaranje plikova i rane na koži i mukoznim membranama, posebno u ustima, zapaljenje kože, koprivnjača, opekotine od sunca ili teške kožne reakcije nakon izlaganja svetlosti ili suncu, crvenilo i iritacija kože, crvena ili ljubičasta promena boje kože kao posledica malog broja krvnih pločica, ekcem
• reakcije na mestu primene infuzije
• alergijske reakcije ili prenaglašen imunski odgovor

Retka neželjena dejstva (mogu da se jave kod najviše 1 na 1000 pacijenata koji uzimaju lek):

• pojačana aktivnost štitaste žlezde
• propadanje moždane funkcije kao ozbiljna komplikacija bolesti jetre
• gubitak većine vlakana očnog nerva, zamagljenje rožnjače, nevoljni pokreti očiju
• povećana osetljivost na svetlost praćena stvaranjem plikova
• poremećaj u kome imunski sistem organizma napada deo perifernog nervnog sistema (Guillian- Barre sindrom)
• teški poremećaji srčanog ritma ili provodljivosti (koji mogu biti opasni po život)
• alergijske reakcije opasne po život
• poremećaj sistema za zgrušavanje krvi
• alergijske reakcije na koži (nekad teške), uključujući brzo oticanje (edem) vezivnog sloja kože (dermisa), potkožnog tkiva, sluzokože i podsluzokože, pečati zadebljale i crvene kože koji svrbe ili

bole sa srebrnastim ljuskama kože, iritacija kože i mukoznih membrana, uključujući životno ugrožavajuća stanja kože koja uzrokuju odvajanje većeg dela epidermisa (površinskog sloja kože) od donjih slojeva kože

• male, suve ljuspe na koži, ponekad zadebljale sa šiljcima ili „rogovimaˮ
• reakcija na lek sa eozinofilijom i sistemskim simptomima (reakcija na lek koja uzrokuje ospu, povišenu telesnu temperaturu, zapaljenje unutrašnjih organa, hematološke poremećaje i sistemske simptome - DRESS sindrom).

Neželjena dejstva nepoznate učestalosti (učestalost se ne može se proceniti na osnovu dostupnih podataka):

• pege i tačkasta pigmenatcija kože

Ostala značajna neželjena dejstva nepoznate učestalosti (ne može se proceniti na osnovu dostupnih podataka), ali se moraju prijaviti lekaru:

• rak kože
• zapaljenje tkiva koje okružuje kost
• crvene, ljuspaste mrlje ili oštećenja kože prstenastog oblika koje mogu biti simptom autoimune bolesti pod nazivom kožni eritematozni lupus

S obzirom da je poznato da lek Voramol utiče na jetru i bubrege, Vaš lekar treba da prati funkciju Vaše jetre i bubrega putem analiza krvi. Molimo Vas da se posavetujete sa Vašim lekarom ako imate bolove u stomaku ili ako Vam je izmenjen izgled stolice.

Prijavljena je pojava raka kože kod pacijenata koji su lečeni vorikonazolom u toku dužeg vremenskog perioda.

Opekotine od sunca ili teška kožna reakcija nakon izlaganja svetlosti ili suncu su se češće javljale kod dece. Ukoliko se kod Vas ili Vašeg deteta razviju promene na koži, Vaš lekar Vas može uputiti kod dermatologa koji može nakon konsultacija odlučiti da je za Vas ili Vaše dete važno da redovno dolazite na kontrolu. Povećane vrednosti enzima jetre se takođe češće javljaju kod dece.

Ako neko od ovih neželjenih dejstava duže traje ili postane zabrinjavajuće, obratite se Vašem lekaru. Prijavljivanje neželjenih reakcija

Ukoliko Vam se ispolji bilo koja neželjena reakcija, potrebno je da o tome obavestite lekara, farmaceuta ili medicinsku sestru. Ovo uključuje i svaku moguću neželjenu reakciju koja nije navedena u ovom uputstvu. Prijavljivanjem neželjenih reakcija možete da pomognete u proceni bezbednosti ovog leka. Sumnju na neželjene reakcije možete da prijavite Agenciji za lekove i medicinska sredstva Srbije (ALIMS):

Agencija za lekove i medicinska sredstva Srbije Nacionalni centar za farmakovigilancu

Vojvode Stepe 458, 11221 Beograd Republika Srbija

website: www.alims.gov.rs

e-mail: nezeljene.reakcije@alims.gov.rs

Čuvati van vidokruga i domašaja dece!

Ne smete koristiti lek Voramol posle isteka roka upotrebe naznačenog na pakovanju nakon ''Važi do:''. Datum isteka roka upotrebe se odnosi na poslednji dan navedenog meseca.

Lek ne zahteva posebne uslove čuvanja.

Neupotrebljivi lekovi se predaju apoteci u kojoj je istaknuto obaveštenje da se u toj apoteci prikupljaju neupotrebljivi lekovi od građana. Neupotrebljivi lekovi se ne smeju bacati u kanalizaciju ili zajedno sa komunalnim otpadom. Ove mere će pomoći u zaštiti životne sredine.

Aktivna supstanca je vorikonazol.

Voramol, film tableta, 14 x (200mg):

Jedna film tableta sadrži 200 mg vorikonazola.

Pomoćne supstance su:

Jezgro tablete: laktoza, monohidrat; skrob, kukuruzni, preželatinizovan; kroskarmeloza-natrijum; povidon K30; silicijum-dioksid, koloidni, bezvodni; magnezijum-stearat.

Film (obloga) tablete - Opadry II White (OY-LS 28908): HPMC 2910/hipromeloza 3cP (E464); HPMC 2910/hipromeloza 15cP (E464); HPMC 2910/hipromeloza 50cP (E464); makrogol/PEG 4000 (E1521); titan- dioksid (E171); laktoza, monohidrat.

Kako izgleda lek Voramol i sadržaj pakovanja

Voramol, film tableta, 14 x (200mg):

Bele do skoro bele ovalne, bikonveksne tablete sa utisnutom oznakom V200 na jednoj strani, dužine 15,7 ± 0.2mm, širine 7,9 ± 0,2mm i debljine 6,5 ± 0,4mm.

Unutrašnje pakovanje leka je PVC/Al blister sa 14 film tableta.

Spoljašnje pakovanje leka je složiva kartonska kutija u kojoj se nalazi 1 blister (ukupno 14 film tableta) i Uputstvo za lek.

Nosilac dozvole i proizvođač Nosilac dozvole:

ZENTIVA PHARMA D.O.O.

Milentija Popovića 5V, sprat 2, Beograd – Novi Beograd

Proizvođač:

• PHARMATHEN S.A., 6. Dervenakion str., 15351 Pallini, Atina, Grčka
• PHARMATHEN INTERNATIONAL SA, Industrial Park Sapes, Rodopi Prefecture, Block No 5, Rodopi, Grčka

Napomena:

Štampano Uputstvo za lek u konkretnom pakovanju leka mora jasno da označi onog proizvođača koji je odgovoran za puštanje u promet upravo te serije leka o kojoj se radi, tj. da navede samo tog proizvođača, a ostale da izostavi.

Ovo uputstvo je poslednji put odobreno

Maj, 2021.

Režim izdavanja leka:

Lek se može upotrebljavati u stacionarnoj zdravstvenoj ustanovi, izuzetno lek se može izdavati i uz lekarski recept, u cilju nastavka terapije kod kuće, što mora biti naznačeno i overeno na poleđini recepta.

Broj i datum dozvole:

515-01-03178-20-001 od 19.05.2021.

-------------------------------------------------------------------------------------------------

SLEDEĆE INFORMACIJE NAMENJENE SU ISKLJUČIVO ZDRAVSTVENIM STRUČNJACIMA:

Terapijske indikacije

Lek Voramol, derivat triazola, je antimikotik širokog spektra indikovan za primenu kod odraslih i dece uzrasta 2 godine i starije za:

• Terapiju invazivne asperigiloze.
• Terapiju kandidemije kod pacijenata bez neutropenije.
• Terapiju flukonazol-rezistentnih, teških, invazivnih Candida infekcija (uključujući i C. krusei).
• Terapiju teških gljivičnih infekcija izazvanih sa Scedosporium spp. i Fusarium spp.

Lek Voramol treba primenjivati primarno kod pacijenata sa progresivnim gljivičnim infekcijama koje mogu da ugroze život.

Lek Voramol se primenjuje kao profilaksa invazivnih gljivičnih infekcija kod visokorizičnih primalaca alogenog transplantata hematopoetskih matičnih ćelija (eng. hematopoietic stem cell transplant, HSCT).

Doziranje i način primene

Doziranje

Poremećaje elektrolita kao što su hipokaliemija, hipomagnezemija i hipokalcemija treba pratiti i korigovati, ako je potrebno, pre i tokom primene vorikonazola (videti odeljak 4.4).

Lek Voramol je takođe dostupan kao prašak za rastvor za infuziju od 200 mg. Terapija

Odrasli

Terapija se mora započeti posebnim udarnim dozama i kod intravenske i kod oralne primene leka vorikonazola, da bi se već prvog dana postigle koncentracije u plazmi slične onima u ravnotežnom stanju. Zbog visoke bioraspoloživosti nakon oralne primene (96%; videti odeljak 5.2), prelazak sa intravenske na oralnu primenu je moguć, ukoliko je klinički indikovan.

Detaljnije preporuke za doziranje date su u sledećoj tabeli:

*Ovo se odnosi i na pacijente uzrasta 15 godina i starije

Trajanje terapije

Trajanje terapije treba da bude što je kraće moguće, u zavisnosti od kliničkog i mikološkog odgovora pacijenta. Dugotrajna izloženost vorikonazolu, duže od 180 dana (6 meseci) zahteva pažljivu procenu odnosa koristi i rizika (videti odeljke 4.4 i 5.1).

Prilagođavanje doze (odrasli)

U slučaju nezadovoljavajućeg odgovora na terapiju, doza održavanja se može povećati na 300 mg dva puta dnevno, kod oralne primene. Kod pacijenata koji imaju manje od 40 kg oralna doza može da se poveća na 150 mg dva puta dnevno.

Ukoliko pacijent loše podnosi visoke doze, smanjiti oralnu dozu održavanja za 50 mg postepeno do 200 mg dva puta dnevno (ili 100 mg dva puta dnevno kod pacijenata koji imaju manje od 40 kg).

U slučaju primene leka kao profilakse, pogledati tekst u nastavku.

Deca (2 do < 12 godina) i mlađi adolescenti sa malom telesnom masom (12 do 14 godina i < 50 kg) Vorikonazol kod mlađih adolescenata treba dozirati kao kod dece, jer je metabolizam vorikonazola kod njih sličniji metabolizmu kod dece nego kod odraslih.

Preporuke za doziranje su sledeće:

Napomena: Zasnovano na populacionoj farmakokinetičkoj analizi podataka dobijenih na 112 imunokompromitovanih pedijatrijskih pacijenata uzrasta 2 do < 12 godina i 26 imunokompromitovanih adolescenata uzrasta od 12 do < 17 godina.

Preporuka je da se terapija započne intravenskom infuzijom, a oralnu primenu vorikonazola treba razmotriti samo kada se postigne značajno kliničko poboljšanje. Treba imati u vidu da će se sa intravenskom dozom od 8 mg/kg dobiti približno 2 puta veća izloženost vorikonazolu u odnosu na onu koja se postiže sa oralnom dozom od 9 mg/kg.

Preporučene oralne doze za decu se zasnivaju na studijama u kojim je vorikonazol primenjivan u obliku praška za oralnu suspenziju. Bioekvivalenca između praška za oralnu suspenziju i tableta nije ispitana u pedijatrijskoj populaciji. Uzimajući u obzir da je vreme prolaska kroz gastrointestinalni trakt ograničeno kod pedijatrijskih pacijenata, resorpcija tableta može biti drugačija u odnosu na odrasle pacijente. Stoga se preporučuje da se kod dece uzrasta od 2 do 12 godina koristi oralna suspenzija (trenutno vorikonazol, prašak za oralnu suspenziju nije dostupan na tržištu Republike Srbije).

Ostali adolescenti (12 do 14 godina i ≥ 50 kg; 15 do 17 godina, bez obzira na telesnu masu)

Vorikonazol treba dozirati kao kod odraslih.

Prilagođavanje doze (teca (2 do < 12 godina) i mlađi adolescenti sa malom telesnom masom (12 do 14 godina i < 50 kg)

Ukoliko pacijent ne postiže zadovoljavajući odgovor na lečenje, doza se može postepeno povećati za 1 mg/kg (ili postepeno za po 50 mg ako je inicijalno primenjena maksimalna oralna doza od 350 mg). Ukoliko pacijent ne podnosi lečenje, snižavati postepeno intravensku dozu za 1 mg/kg (ili postepeno za po 50 mg ako je inicijalno primenjena maksimalna oralna doza od 350 mg).

Primena kod pedijatrijskih pacijenata uzrasta 2 do < 12 godina sa insuficijencijom jetre ili bubrega nije ispitivana (videti odeljke 4.8 i 5.2).

Profilaksa kod odraslih i dece

Profilaksu je potrebno započeti na dan transplantacije i može da se primenjuje najduže 100 dana. Profilaksa treba da bude što je kraće moguća, u zavisnosti od rizika od razvoja invazivne gljivične infekcije (eng. invasive fungal infection, IFI) definisane neutropenijom ili imunosupresijom. Primena se može nastaviti najduže 180 dana nakon transplantacije u slučaju kontinuirane imunosupresije ili reakcija organizma na graft (eng. graft versus host disease, GvHD) (videti odeljak 5.1).

Doziranje

Preporučeni režim doziranja u profilaksi je isti kao i za lečenje u odgovarajućim starosnim grupama. Videti tabele za preporučeno doziranje u tekstu iznad.

Trajanje profilakse

Bezbednost i efikasnost primene vorikonazola u periodu dužem od 180 dana nije adekvatno ispitana u kliničkim ispitivanjima.

Upotreba vorikonazola u profilaksi u periodu dužem od 180 dana (6 meseci) zahteva pažljivu procenu odnosa korist/rizik (videti odeljke 4.4 i 5.1).

Sledeća uputstva se odnose na terapiju i na profilaksu

Prilagođavanje doze

Za upotrebu u profilaksi, ne preporučuje se prilagođavanje doze u slučaju izostanka efikasnosti ili neželjenih događaja povezanih sa lečenjem. U slučaju neželjenih događaja povezanih sa lečenjem, treba razmotriti prekid terapije vorikonazolom i primenu drugog antimikotika (videti odeljke 4.4 i 4.8).

Prilagođavanje doze u slučaju istovremene primene

Fenitoin može biti istovremeno primenjen sa vorikonazolom ukoliko se doza održavanja vorikonazola poveća sa 200 mg na 400 mg oralno, dva puta dnevno (sa 100 mg na 200 mg oralno, dva puta dnevno kod pacijenata sa telesnom masom manjom od 40 kg), videti odeljke 4.4 i 4.5.

Ukoliko je moguće, treba izbegavati kombinaciju vorikonazola i rifabutina. Međutim, ako je ova kombinacija strogo indikovana, doza održavanja vorikonazola može se povećati sa 200 mg na 350 mg oralno, dva puta dnevno (sa 100 mg na 200 mg oralno, dva puta dnevno kod pacijenata sa telesnom masom manjom od 40 kg), videti odeljke 4.4 i 4.5.

Efavirenz se može istovremeno primeniti sa vorikonazolom ukoliko se doza održavanja vorikonazola poveća na 400 mg svakih 12 sati i doza efavirenza smanji za 50%, tj. na 300 mg jednom dnevno. Kada se lečenje vorikonazolom prekine, treba ponovo uspostaviti inicijalnu dozu efavirenza (videti odeljke 4.4. i 4.5).

Stariji pacijenti

Nije potrebno prilagođavanje doze kod starijih pacijenata (videti odeljak 5.2).

Oštećenje funkcije bubrega

Oštećenje funkcije bubrega ne utiče na farmakokinetiku oralno primenjenog vorikonazola. Zbog toga, nije potrebno vršiti prilagođavanje oralne doze kod pacijenata sa blagim do teškim oštećenjem funkcije bubrega (videti odeljak 5.2).

Vorikonazol podleže hemodijalizi sa klirensom od 121 mL/min. Četvoročasovnom hemodijalizom se ne uklanja dovoljna količina vorikonazola koja bi opravdala prilagođavanje doze.

Oštećenje funkcije jetre

Kod pacijenata sa blagom do umerenom cirozom jetre (Child-Pugh klase A i B) preporučuje se primena standardnih udarnih doza vorikonazola, ali doze održavanja treba da budu upola manje za ovu populaciju pacijenata (videti odeljak 5.2).

Vorikonazol nije ispitivan kod pacijenata sa teškom hroničnom cirozom jetre (Child-Pugh klasa C).

Postoje ograničeni podaci o bezbednosti primene vorikonazola kod pacijenata sa izmenjenim vrednostima funkcionalnih testova jetre (aspartat-transaminaza [AST], alanin-transaminaza [ALT], alkalna fosfataza [ALP] ili ukupni bilirubin > 5 puta u odnosu na gornju granicu normalne vrednosti).

Primena vorikonazola je bila udružena sa porastom vrednosti funkcionalnih testova jetre i kliničkim znacima oštećenja jetre, kao što je žutica, tako da se ovaj lek kod pacijenata sa teškim oštećenjem funkcije jetre sme primenjivati samo u slučaju da se proceni da će korist za pacijenta biti veća od potencijalnog rizika. Pacijenti sa teškim funkcije oštećenjem jetre moraju biti pažljivo praćeni zbog toksičnosti leka (videti odeljak 4.8).

Pedijatrijska populacija

Bezbednost i efikasnost primene vorikonazola nije ustanovljena kod dece mlađe od 2 godine. Trenutno dostupni podaci opisani su u odeljcima 4.8 i 5.1, ali se preporuke o doziranju ne mogu dati.

Način primene

Lek Voramol film tablete se uzimaju najmanje 1 sat pre ili 1 sat posle obroka.

Lista pomoćnih supstanci

Jezgro tablete:

• laktoza, monohidrat
• skrob, kukuruzni, preželatinizovan
• kroskarmeloza-natrijum
• povidon K30
• silicijum-dioksid, koloidni, bezvodni
• magnezijum-stearat.

Film (obloga) tablete:

Opadry II White OY-LS-28908:

• HPMC 2910/hipromeloza 3cP (E464);
• HPMC 2910/hipromeloza 15cP (E464);
• HPMC 2910/hipromeloza 50cP (E464);
• makrogol/PEG 4000 (E1521)
• titan-dioksid (E171)
• laktoza, monohidrat.

Inkompatibilnost Nije primenljivo. Rok upotrebe

3 godine.

Posebne mere upozorenja pri čuvanju Lek ne zahteva posebne uslove čuvanja. Priroda i sadržaj kontaktne ambalaže

Unutrašnje pakovanje leka je PVC/Al blister sa 14 film tableta.

Spoljašnje pakovanje leka je složiva kartonska kutija u kojoj se nalazi 1 blister (ukupno 14 film tableta) i Uputstvo za lek.

Posebne mere opreza pri odlaganju materijala koji treba odbaciti nakon primene leka (i druga uputstva za rukovanje lekom)

Svu neiskorišćenu količinu leka ili otpadnog materijala nakon njegove upotrebe treba ukloniti, u skladu sa važećim propisima.