Adenuric® 80mg film tableta

Terapija hronične hiperurikemije u stanjima kada je već došlo do taloženja urata (uključujući postojanje tofusa i/ili arthritis, trenutno ili u anamnezi).

Lek Adenuric je indikovan kod odraslih.

Doziranje

Preporučena oralna doza leka Adenuric iznosi 80 mg jednom dnevno bez obzira na unos hrane. Ukoliko je serumska vrednost mokraćne kiseline >6 mg/dL (357 mikromol/L) nakon 2-4 nedelje, može se razmotriti primena doze leka Adenuric od 120 mg jednom dnevno.

Lek Adenuric deluje dovoljno brzo, tako da omogućava proveru koncentracije mokraćne kiseline u serumu nakon 2 nedelje od početka primene leka. Terapijski cilj je smanjenje i održavanje serumske vrednosti mokraćne kiseline ispod 6 mg/dL (357 mikromol/L).

Preporučuje se profilaksa pogoršanja gihta u periodu od najmanje 6 meseci (videti odeljak 4.4).

Stariji pacijenti

Nije potrebno prilagođavanje doze kod starijih pacijenata (videti odeljak 5.2).

Oštećenje funkcije bubrega

Efikasnost i bezbednost nisu u potpunosti procenjeni kod pacijenata sa teškim oštećenjem funkcije bubrega (klirens kreatinina <30 mL/min, videti odeljak 5.2).

Nije potrebno prilagođavanje doze kod pacijenata sa blagim ili umerenim oštećenjem funkcije bubrega.

Oštećenje funkcije jetre

Efikasnost i bezbednost primene febuksostata nije bila ispitivana kod pacijenata sa teškim oštećenjem funkcije jetre (Child Pugh klasa C).

Preporučena doza kod pacijenata sa blagim oštećenjem funkcije jetre je 80 mg. Ograničeni podaci su dostupni u vezi sa primenom leka kod pacijenata sa umerenim oštećenjem funkcije jetre.

Pedijatrijska populacija

Bezbednost i efikasnost leka Adenuric kod dece uzrasta mlađi od 18 godina nisu ustanovljene. Nema dostupnih podataka.

Način primene

Oralna upotreba.

Lek Adenuric se uzima oralno sa hranom ili bez nje.

Preosetljivost na aktivnu supstancu ili na bilo koju od pomoćnih supstanci navedenih u odeljku 6.1 (takođe videti odeljak 4.8).

Kardiovaskularni poremećaji

Kod pacijenata sa postojećom težom kardiovaskularnom bolešću (npr.infarkt miokarda, moždani udar ili nestabilna angina), tokom razvoja proizvoda i u jednoj post-marketinškoj studiji (CARES), uočen je veći broj fatalnih kardiovaskularnih događaja sa febuksostatom u poređenju sa alopurinolom.

Međutim, u kasnijoj post-marketinškoj studiji (FAST), febuksostat nije pokazao inferiornost u odnosu na alopurinol u pogledu incidence fatalnih kao i ne-fatalnih kardiovaskularnih događaja.

Terapiju pacijenata u ovoj grupi bi trebalo sprovoditi oprezno i uz redovno praćenje. Za više detalja u pogledu kardiovaskularne bezbednosti febuksostata, molimo konsultujte odeljke 4.8 i 5.1.

Alergija/preosetljivost na lek

Tokom postmarketinškog praćenja retko su prijavljivane ozbiljne alergijske reakcije/reakcije preosetljivosti, uključujući Stevens Johnson-ov sindrom koji ugrožava život, toksičnu epidermalnu nekrolizu i akutnu anafilaktičku reakciju/šok. U većini slučajeva ove reakcije su se ispoljile tokom prvog meseca terapije sa febuksostatom. Neki ali ne svi pacijenti su prijavljivali oštećenje bubrega i /ili prethodnu preosetljivost na alopurinol. Teške reakcije preosetljivosti, uključujući reakciju na lek sa eozinofilijom i sistemskim simptomima (DRESS), su u nekim slučajevima uključivale groznicu, hematološke promene, zahvatanje bubrega ili jetre.

Pacijenti treba da budu obavešteni o znacima i simptomima kao i da budu pažljivo praćeni u slučaju razvoja simptoma alergijskih reakcija/reakcija preosetljivosti (videti odeljak 4.8). Terapiju febuksostatom treba odmah prekinuti ako se jave ozbiljne alergijske reakcije/reakcije preosetljivosti, uključujući i Stevens Johnson-ov sindrom jer je rano ukidanje leka povezano sa boljom prognozom. Ako se kod pacijenta ispoljila alergijska reakcija/reakcija preosetljivosti, uključujući Stevens Johnson-ov sindrom i akutnu anafilaktičku reakciju/šok, više se nikada ne sme ponovno započeti lečenje tog pacijenta febuksostatom.

Akutni napadi gihta (efekat pogoršanja gihta)

Primenu febuksostata ne treba započeti dok akutni napad gihta nije u potpunosti saniran. Pogoršanje gihta se može javiti na početku lečenja usled promene u serumskoj vrednosti mokraćne kiseline, koja dovodi do mobilizacije urata iz tkivnih depozita (videti odeljke 4.8 i 5.1). Na početku primene febuksostata, kao profilaksa usled moguće pojave pogoršanja gihta, preporučuje se primena NSAIL-a ili kolhicina u periodu od najmanje 6 meseci (videti odeljak 4.2).

Ukoliko dođe do pogoršanja gihta tokom primene febuksostata, ne treba obustavljati primenu leka. Efekat pogoršanja gihta treba lečiti istovremeno, individualizovanom terapijom prilagođenom potrebama pacijenta. Kontinuirana primena febuksostata, smanjuje učestalost i intenzitet pogoršanja gihta.

Taloženje ksantina

Kod pacijenata kod kojih je intenzitet nastanka urata znatno povećan (npr. maligne bolesti i terapija istih, Lesch-Nyhan-ov sindrom) apsolutna koncentracija ksantina u urinu može, u retkim slučajevima, da poraste do vrednosti koje omogućavaju njihovo taloženje u urinarnom traktu. Kako nema iskustva u primeni leka u ovoj populaciji, njegova primena se ne preporučuje.

Merkaptopurin/azatioprin

Ne preporučuje se istovremena primena febuksostata kod pacijenata koji već primaju merkaptopurin/azatioprin, jer inhibicija ksantin oksidaze febuksostatom može uzrokovati povišene koncentracije merkaptopurina /azatioprina u plazmi, što može dovesti do teške toksičnosti.

Kada se ova kombinacija ne može izbeći, preporučuje se sniženje doze merkaptopurina/azatioprina na 20% ili niže od prethodno propisane doze, kako bi se izbegli mogući hematološki efekti (videti odeljke 4.5 i 5.3).

Pacijente treba pažljivo pratiti, a dozu merkaptopurina/azatioprina zatim prilagoditi na osnovu procene terapijskog odgovora i pojavljivanja eventualnih toksičnih efekata.

Pacijenti sa transplantiranim organima

Kako nema iskustva u primeni leka kod pacijenata sa transplantiranim organima, primena febuksostata se ne preporučuje kod ovih pacijenata (videti odeljak 5.1).

Teofilin

Istovremena primena 80 mg febuksostata i jednokratne doze teofilina od 400 mg kod zdravih ispitanika je pokazala da nema farmakokinetičkih interakcija (videti odeljak 4.5). Febuksostat 80 mg se može koristiti kod pacijenata koji istovremeno primaju teofilin bez rizika od povećanja koncentracije teofilina u plazmi. Za febuksostat od 120 mg nisu dostupni podaci.

Poremećaji funkcije jetre

Tokom sprovođenja kliničkih ispitivanja faze 3., uočeni su blagi funkcionalni poremećaji jetre kod ispitanika lečenih febuksostatom (5,0%). Preporučuje se provera funkcije jetre pre otpočinjanja terapije febuksostatom, kao i periodična provera nakon otpočinjanja lečenja, a na osnovu kliničke opservacije pacijenta (videti odeljak 5.1).

Poremećaji funkcije štitaste žlezde

Povišene vrednosti TSH (>5,5 mikro i.j./mL), uočene su kod pacijenata kod kojih postoji dugotrajna primena febuksostata (5,5%) u dugotrajnim, produženim ispitivanjima otvorenog dizajna. Potreban je oprez kod primene febuksostata kod pacijenata kod kojih postoji poremećaj funkcije štitne žlezde sa pojavom alteracije u smislu hiper i hipofunkcionalnosti (videti odeljak 5.1).

Laktoza

Tablete febuksostata sadrže laktozu. Pacijenti sa retkim naslednim oboljenjem intolerancije na galaktozu, nedostatkom laktaze ili glukozno-galaktoznom malapsorpcijom, ne smeju koristiti ovaj lek.

Lek Adenuric sadrži natrijum

Ovaj lek sadrži manje od 1 mmol (23 mg) natrijuma po tableti, tj. suštinski je bez natrijuma.

Merkaptopurin/azatioprin

S obzirom na mehanizam dejstva febuksostata na inhibiciju ksantin oksidaze (XO), istovremena primena ovih lekova se ne preporučuje. Inhibicija XO febuksostatom može dovesti do povećanja koncentracija ovih lekova u plazmi i tako do pojave mijelotoksičnosti.

U slučaju istovremene primene sa febuksostatom, dozu merkaptopurina/azatioprina je potrebno smanjiti na 20% ili niže od prethodno propisane doze (videti odeljke 4.4 i 5.3).

Adekvatnost predloženog prilagođavanja doze, koja je bazirana na analizi podataka iz modeliranja i simulacije u pretkliničkom ispitivanju na pacovima, je potvrđena rezultatima kliničke studije lek-lek interakcija kod zdravih dobrovoljaca, koji su dobijali 100 mg azatioprina u monotretmanu, i smanjenu dozu azatioprina (25 mg) u kombinaciji sa febuksostatom (40 mg ili 120 mg).

Nisu sprovedena ispitivanja interakcija febuksostata sa ostalim citotoksičnim hemioterapeuticima. Ne postoje podaci o bezbednosti febuksostata tokom primene ostalih citotoksičnih lekova.

Rosiglitazon/ supstrati CYP2C8

Febuksostat se in vitro pokazao kao slab inhibitor CYP2C8. Tokom ispitivanja na zdravim ispitanicima, istovremena primena 120 mg febuksostata jednom dnevno sa jednokratnom oralnom dozom od 4 mg rosiglitazona nije imala efekat na farmakokinetiku rosiglitazona i njegovog metabolita N- dezmetilrosiglitazona, što pokazuje da febuksostat nije inhibitor enzima CYP2C8 in vivo. Prema tome, nije očekivano da će istovremena primena febuksostata sa rosiglitazonom ili drugim CYP2C8 supstratom zahtevati prilagođavanje doze ovih lekova.

Teofilin

Sprovedeno je ispitivanje interakcija sa febuksostatom kod zdravih ispitanika kako bi se ustanovilo može li inhibicija XO dovesti do povećanja vrednosti cirkulišućeg teofilina kao što je zabeleženo prilikom primene sa drugim inhibitorima XO. Rezultati studije su pokazali da istovremena primena febuksostata od 80 mg jednom dnevno i jednokratne doze teofilina od 400 mg nemaju uticaja na farmakokinetiku ili bezbednost teofilina. Zato nema posebnih mera opreza prilikom istovremene primene febuksostata od 80 mg i teofilina. Nema dostupnih podataka za febuksostat od 120 mg.

Naproksen i ostali inhibitori glukuronidaze

Metabolizam febuksostata zavisi od uridin-difosfat glukuronil transferaza (UGT) enzima. Lekovi koji inhibiraju glukuronidaciju, kao što su NSAIL i probenecid, mogu teorijski da utiču na eliminaciju febuksostata. Kod zdravih ispitanika, istovremena primena febuksostata i naproksena 250 mg dva puta dnevno, povezana je sa povećanom izloženošću febuksostata (maksimalna koncentracija Cmax 28%, površina ispod krive PIK 41% i poluvreme eliminacije t1/2 26%). U kliničkim ispitivanjima, primena naproksena ili drugih NSAIL/inhibitora COX-2, ne dovodi se u vezu sa klinički značajnim povećanjem učestalosti neželjenih dejstava.

Febuksostat se može primeniti sa naproksenom, bez neophodnog prilagođavanja doze bilo febuksostata, bilo naproksena.

Induktori glukuronidacije

Snažni induktori UGT enzima mogu dovesti do povećanog metabolizma i smanjene efikasnosti febuksostata. Praćenje vrednosti mokraćne kiseline u serumu se preporučuje 1-2 nedelje nakon otpočinjanja lečenja primenom snažnog induktora glukuronidacije. Obrnuto, prekid lečenja primenom induktora, može dovesti do povećanih vrednosti febuksostata u plazmi.

Kolhicin/indometacin/ hidrohlorotiazid /varfarin

Febuksostat se može primenjivati sa kolhicinom ili indometacinom, bez potrebe za prilagođavanjem doze febuksostata ili druge aktivne supstance, koja se istovremeno primenjuje.

Nije neophodno prilagođavati dozu febuksostata, kada se primenjuje sa hidrohlortiazidom.

Nije neophodno korigovati dozu varfarina kada se primenjuje sa febuksostatom. Primena febuksostata (80 mg ili 120 mg jednom dnevno) sa varfarinom nema dejstva na farmakokinetiku varfarina kod zdravih ispitanika. Istovremena primena febuksostata nema uticaj na INR i aktivnost faktora VII.

Dezipramin /supstrati CYP2D6

Febuksostat ispoljava slabo inhibitorno dejstvo na CYP2D6 u uslovima in vitro. U ispitivanju na zdravim ispitanicima, 120 mg Adenuric jednom dnevno, doveo je do srednjeg povećanja od 22% vrednosti PIK dezipramina, susptrata CYP2D6, ukazujući na potencijalan slab inhibitorni efekat febuksostata na enzim CYP2D6 u uslovima in vivo. Dakle, ne očekuje se da bi istovremena primena febuksostata sa drugim supstratima CYP2D6 zahtevala prilagođavanje doze bilo kog leka.

Antacidi

Istovremena primena antacida koji sadrže magnezijum hidroksid i aluminijum hidroksid, dovodi do odložene resorpcije febuksostata (za približno 1 h) i do smanjenja od 32% vrednosti maksimalne koncentracije leka u krvi Cmax, ali nije zabeležena značajna promena u vrednosti PIK-a. Zato, febuksostat se može uzimati bez obzira na primenu antacida.

Trudnoća

Podaci dobijeni na osnovu veoma ograničenog broja slučajeva izloženosti leku za vreme trudnoće, nisu ukazali na postojanje neželjenih dejstava febuksostata u trudnoći, kao ni neželjenih dejstava koja se odnose na zdravlje fetusa/novorođenčeta. Ispitivanja na životinjama nisu ukazala na direktne ili indirektne štetne efekte koji se odnose na trudnoću, embrionalni/fetalni razvoj ili porođaj (videti odeljak 5.3). Potencijalni rizik za ljude je nepoznat. Febuksostat ne treba primenjivati za vreme trudnoće.

Dojenje

Nije poznato da li se febuksostat izlučuje u majčino mleko kod ljudi. Studije na životinjama, pokazale su izlučivanje aktivne supstance u mleko, kao i poremećen razvoj mladunaca u periodu dojenja. Ne može se isključiti rizik za odojčad. Febuksostat ne treba primenjivati za vreme dojenja.

Plodnost

Kod životinja, ispitivanja uticaja na reprodukciju u dozama od 48 mg/kg/dan, nisu pokazala dozno zavisne neželjene efekte na plodnost (videti odeljak 5.3). Efekti leka Adenuric na plodnost kod ljudi nisu poznati.

Tokom upotrebe febuksostata su prijavljene: somnolencija, vrtoglavica, parestezija i zamagljen vid. Potrebno je da pacijenti pre upravljanja vozilom, rukovanja mašinama ili učestvovanja u opasnim aktivnostima provere kako na njih deluje lek Adenuric, kako bi bili sigurni da kod njih ne utiče negativno na izvođenje tih aktivnosti.

Sažetak bezbednosnog profila

Najčešće prijavljene neželjene reakcije u kliničkim ispitivanjima (4072 ispitanika primila su barem jednu dozu od 10 mg do 300 mg, dok su u post-marketinškoj studiji bezbednosti (FAST studija: 3001 ispitanik tretiran febuksostatom u dozi od 80 mg do 120 mg) i tokom postmarketinškog praćenja su: pogoršanje gihta, poremećaji funkcije jetre, diareja, mučnina, glavobolja, ošamućenost, dispneja, osip, svrab, artralgija, mijalgija, bol u ekstremitetima, edem i zamor. Neželjene reakcije su bile uglavnom blagog ili umerenog intenziteta. Nakon stavljanja leka u promet retko su se pojavljivale ozbiljne reakcije preosetljivosti na febuksostat, od kojih su neke imale sistemske simptome, i retko su zabeleženi događaji iznenadne srčane smrti.

Tabelarni prikaz neželjenih reakcija

Česte (≥1/100 do <1/10), povremene (≥1/1000 do <1/100) i retke (1/10000 do <1/1000) neželjene reakcije koje se javljaju kod pacijenata lečenih sa febuksostatom su navedene u sledećoj tabeli.

U svakoj grupi definisanoj po učestalosti javljanja, neželjene reakcije su prikazane prema opadajućem redosledu u odnosu na ozbiljnost.

Tabela 1: Neželjene reakcije u fazi 3 dugoročnih produžetaka ispitivanja, post-marketinškim studijama bezbednosti i nakon stavljanja leka u promet

* Neželjene reakcije koje su prijavljene nakon stavljanja leka u promet

** Slučajevi neinfektivne dijareje i abnormalne funkcije jetre koji su se pojavili nakon početka kombinovanih studija faze 3, javljaju se učestalije kod pacijenata koji su istovremeno lečeni kolhicinom.

*** Vidi odeljak 5.1 radi incidenci pogoršanja gihta u individualnim randomizovanim kontrolisanim studijama faze 3.

# Neželjene reakcije koje su prijavljene u post-marketinškim studijama bezbednosti

Opis odabranih neželjenih reakcija

Retke, ozbiljne reakcije preosetljivosti na febuksostat, koje uključuju Stevens-Johnson-ov sindrom, toksičnu epidermalnu nekrolizu i anafilaktičku reakciju/ šok, su se pojavile nakon stavljanja leka u promet. Stevens- Johnson-ov sindrom i toksičnu epidermalnu nekrolizu karakteriše progresivni osip na koži koji je povezan sa plikovima ili mukoznim lezijama i iritacijom očiju. Reakcije preosetljivosti na febuksostat mogu biti povezane sa sledećim simptomima: reakcije na koži koje karakteriše infiltrirani makulopapularni eruptivni osip, generalizovani ili eksfolijativni osip, ali i lezije na koži, edem lica, groznica, hematološke abnormalnosti kao npr. trombocitopenija i eozinofilija i zahvaćenost jednog ili više organa (jetra ili bubreg uključujući tubulointersticijalni nefritis) (videti odeljak 4.4).

Pogoršanje gihta se obično primećuje ubrzo nakon započinjanja terapije i tokom prvih meseci.

Zato se učestalost pogoršanja gihta smanjuje sa vremenom. Preporučuje se profilaksa pogoršanja gihta (videti odeljke 4.2 i 4.4).

Prijavljivanje neželjenih reakcija

Prijavljivanje sumnji na neželjene reakcije posle dobijanja dozvole za lek je važno. Time se omogućava kontinuirano praćenje odnosa koristi i rizika leka. Zdravstveni radnici treba da prijave svaku sumnju na neželjene reakcije na ovaj lek Agenciji za lekove i medicinska sredstva Srbije (ALIMS):

Agencija za lekove i medicinska sredstva Srbije Nacionalni centar za farmakovigilancu

Vojvode Stepe 458, 11221 Beograd Republika Srbija

fax: +381 11 39 51 131

website: www.alims.gov.rs

e-mail: nezeljene.reakcije@alims.gov.rs

U slučaju predoziranja, pacijentima je potrebna simptomatska i suportivna terapija.

Farmakoterapijska grupa: Preparati za lečenje gihta; inhibitori sinteze mokraćne kiseline

ATC šifra: M04AA03

Mehanizam dejstva

Mokraćna kiselina je krajnji produkt metabolizma purina kod čoveka i nastaje u sledećim kaskadnim reakcijama: hipoksantin  ksantin  mokraćna kiselina. Oba koraka u navedenim transformacijama katalizovana su ksantin oksidazom (XO). Febuksostat je derivat 2-ariltiazola, koji postiže terapijsko dejstvo snižavajući koncentraciju mokraćne kiseline u serumu selektivnom inhibicijom XO. Febuksostat je snažan, nepurinski selektivni inhibitor XO (NP-SIXO) čija je Ki vrednost inhibicije u in vitro uslovima manja od jednog nanomola. Dokazano je da febuksostat snažno inhibira i oksidovani i redukovani oblik XO. U terapijskim koncentracijama, febuksostat ne inhibira druge enzime uključene u metabolizam purina ili pirimidina: gvanin-dezaminazu, hipoksantin-guanin-fosforiboziltrannsferazu, orotat-fosforiboziltransferazu, orotidin monofosfat dekarboksilazu ili purin-nukleozid fosforilazu.

Klinička efikasnost i bezbednost

Efikasnost leka Adenuric pokazana je u sklopu tri pivotalne studije faze 3 (dve pivotalne studije APEX i FACT, i dodatna CONFIRMS studija, opisane u daljem tekstu) koje su sprovedene na 4101 pacijentu sa hiperurikemijom i gihtom. U svakoj studiji faze 3, lek Adenuric je pokazao bolju sposobnost snižavanja i održavanja koncentracije mokraćne kiseline u serumu u odnosu na alopurinol. Primarni parametar praćenja efikasnosti u studijama APEX i FACT bio je procenat pacijenata kod kojih su poslednje tri mesečne mokraćne kiseline u serumu bile <6,0 mg/dL (357 mikromol/L). U dodatnoj studiji CONFIRMS faze 3, čiji su rezultati postali dostupni nakon što je prvi put izdata dozvola za stavljanje u promet leka Adenuric, primarni parametar praćenja efikasnosti bio je procenat pacijenata kod kojih je koncentracija urata u serumu bila <6,0 mg/dL prilikom poslednje posete lekaru. Nijedan pacijent sa transplantiranim organima nije bio uključen u ove studije (videti odeljak 4.2).

APEX studija: Placebom kontrolisano kliničko ispitivanje efikasnosti febuksostata u odnosu na alopurinol (APEX) je randomizovano, dvostruko slepo, multicentrično kliničko ispitivanje faze 3, koje je trajalo 28 nedelja. 1072 ispitanika su bila randomizovana na sledeći način: u grupu koja je primala placebo (n=134), u grupu koja je primala lek Adenuric u dozi od 80 mg jednom dnevno (n=267), u grupu koja je primala lek Adenuric u dozi od 120 mg jednom dnevno (n=269), u grupu koja je primala lek Adenuric u dozi od 240 mg jednom dnevno (n=134), odnosno alopurinol (u dozi od 300 mg jednom dnevno [n=258] za ispitanike čija je prvobitna vrednost serumskog kreatinina bila 1,5 mg/dL ili 100 mg jednom dnevno [n=10] za ispitanike čija je prvobitna koncentracija kreatinina u serumu bila >1,5 mg/dL i 2,0 mg/dL). Kao doza za procenu bezbednosti određena je doza od 240 mg febuksostata (što iznosi dvostruku vrednost najviše preporučene doze).

APEX studija je pokazala statistički značajnu superiornost primene leka Adenuric kako u dozi od 80 mg jednom dnevno, tako i u dozi od 120 mg jednom dnevno u odnosu na uobičajene doze leka alopurinol 300 mg (n = 258), odnosno 100 mg (n=10) u grupama lečenih ispitanika, a u odnosu na sniženje vrednosti mokraćne kiseline u serumu ispod vrednosti od 6 mg/dL (357 mikromol/L) (Videti Tabelu 2 i Sliku 1).

FACT studija: Febuksostat – Alopurinol kontrolisano ispitivanje (FACT) je kliničko ispitivanje faze 3 – randomizovano, dvostruko slepo, multicentrično ispitivanje, koje je trajalo 52 nedelje. 760 pacijenata je bilo randomizovano na sledeći način: u grupu koja je primala lek Adenuric u dozi od 80 mg jednom dnevno (n=256), odnosno u grupu koja je primala lek Adenuric u dozi od 120 mg jednom dnevno (n=251), odnosno alopurinol u dozi od 300 mg jednom dnevno (n=253).

FACT studija je pokazala statistički značajnu superiornost leka Adenuric, kako u dozi od 80 mg jednom dnevno, tako i u dozi od 120 mg jednom dnevno u odnosu na uobičajene doze leka alopurinol 300 mg, a u odnosu na sniženje i održavanje vrednosti mokraćne kiseline u serumu ispod 6 mg/dL (357 mikromol/L).

U Tabeli 2 prikazani su rezultati primarnih parametara praćenja efikasnosti:

Tabela 2

Procenat ispitanika kod kojih su 3 poslednje mesečne vrednosti mokraćne kiseline u serumu niže od 6,0 mg/dL (357 mikromol/L)

1 rezultati dobijeni na osnovu ispitanika koji su primali lek bilo u dozi od 100 mg jednom dnevno (n=10: ispitanici kod kojih je vrednost kreatinina u serumu >1,5 i 2,0 mg/dL) ili 300 mg jednom dnevno (n=509) – upotrebljeni su za zbirnu analizu.

* p < 0,001 u odnosu alopurinol, # p < 0,001 u odnosu na 80 mg

Svojstvo leka Adenuric da snižava vrednosti mokraćne kiseline u serumu je brzo i dugotrajno. Smanjenje koncentracije mokraćne kiseline u serumu na <6,0 mg/dL (357 mikromol/L), zabeleženo je prilikom posete ispitanika u drugoj nedelji i održano je tokom lečenja. Srednja vrednost mokraćne kiseline u serumu tokom vremena, za svaku grupu ispitanika u pivotalnim kliničkim ispitivanjima.faze 3, prikazana je na Slici 1.

Slika 1. – Prosečne vrednosti mokraćne kiseline u serumu u kombinovanim pivotalnim ispitivanjima faze 3

Napomena: 509 pacijenata je primalo alopurinol u dozi od 300 mg jednom dnevno; 10 pacijenata sa vrednostima kreatinina u serumu >1,5 i <2,0 mg/dL primalo je lek u dozi od 100 mg jednom dnevno. (10 pacijenata od 268 u studiji APEX).

Korišćeno je 240 mg febuksostata da bi se procenila bezbednost primene febuksostata, što je dvostruka vrednost najviše preporučene doze.

Studija CONFIRMS: Studija CONFIRMS je randomizovana, kontrolisana studija faze 3 u trajanju od 26 nedelja, čiji je cilj bio da se izvrši procena bezbednosti i efikasnosti febuksostata 40 mg i 80 mg, u odnosu na alopurinol 300 mg ili 200 mg, kod pacijenata sa gihtom i hiperurikemijom. 2269 pacijenata bilo je randomizovano na sledeći način: Adenuric 40 mg jednom dnevno (n=757), Adenuric 80 mg jednom dnevno (n=756), odnosno alopurinol 300/200 mg jednom dnevno (n=756). Najmanje 65% ovih pacijenata imalo je blago do umereno oštećenje funkcije bubrega (sa klirensom kreatinina od 30-89 mL/min). Profilaksa nagle pojave pogoršanja gihta bila je obavezna u ovom periodu od 26 nedelja.

Procenat pacijenata kod kojih jekoncentracija urata u serumu bila <6,0 mg/dL (357 mikromol/L) prilikom zadnje posete iznosio je 45% za febuksostat 40 mg, 67% za febuksostat 80 mg odnosno 42% za alopurinol 300/200 mg.

Primarni parametar praćenja ishoda u podgrupi ispitanika sa oštećenjem funkcije bubrega

Kliničkom studijom – APEX, procenjivana je efikasnost u grupi od 40 pacijenata sa poremećajem funkcije bubrega (tj. početna vrednost serumskog kreatinina >1,5 mg/dL i ≤2,0 mg/dL). Grupi ispitanika sa poremećajem bubrežne funkcije, koja je randomizovana da prima alopurinol, određena je doza od 100 mg jednom dnevno. Primena leka Adenuric je dovela do postizanja efikasnosti u odnosu na primarni parametar praćenja kod 44% ispitanika (80 mg jednom dnevno), 45% ispitanika (120 mg jednom dnevno) i 60% ispitanika (240 mg jednom dnevno) u odnosu na 0% u grupi koja je primala alopurinol 100 mg jednom dnevno i placebo.

Nije bilo klinički značajnih razlika u procentu sniženja koncentracije mokraćne kiseline u serumu kod zdravih ispitanika, bez obzira na očuvanost njihove funkcije bubrega (58% u grupi ispitanika sa očuvanom bubrežnom funkcijom i 55% u grupi ispitanika sa težim poremećajem bubrežne funkcije).

Analiza pacijenata sa gihtom i oštećenjem bubrega je definisano u CONFIRMS studiji, i pokazalo je da je febuksostat značajnije efikasniji u snižavanju vrednosti urata u serumu do vrednosti <6 mg/dL u poređenju sa alopurinolom 300 mg/ 200 mg kod pacijenata sa gihtom sa blagim do umerenim oštećenjem funkcije bubrega (65% od pacijenata u studiji).

Primarni parametar praćenja ishoda u podgrupi ispitanika sa vrednostima mokraćne kiseline u serumu ≥10 mg/dL

Približno 40% pacijenata (podaci kombinovani iz ispitivanja APEX i FACT), imali su početnu vrednost mokraćne kiseline u serumu ≥10 mg/dL. U ovoj podgrupi, primena leka Adenuric dovela je do postizanja efikasnosti u odnosu na primarni parametar praćenja (vrednosti mokraćne kiseline <6,0 mg/dL u toku 3 poslednje posete) kod 41% ispitanika (80 mg jednom dnevno), 48% ispitanika (120 mg jednom dnevno) i 66% ispitanika (240 mg jednom dnevno) u odnosu na 9% ispitanika u grupi koja je primala alopurinol 300 mg/ 100 mg jednom dnevno i 0% ispitanika u grupai koja je primala placebo.

U sklopu studije CONFIRMS, procenat pacijenata kod kojih je ostvaren primarni parametar praćenja efikasnosti (koncentracija mokraćne kiseline u serumu (sUA) <6,0 mg/dL prilikom završne posete) za pacijente sa polaznom vrednošću koncentracije mokraćne kiseline u serumu sUA ≥10 mg/dL lečene febuksostatom 40 mg jednom dnevno bio je 27% (66/249), febuksostatom 80 mg jednom dnevno 49% (125/254) i alopurinolom 300 mg/200 mg jednom dnevno 31% (72/230).

Klinički parametri praćenja – ishodi: procenat ispitanika kojima je potrebna terapija zbog pogoršanja gihta Studija APEX: U toku 8-nedeljnog perioda profilakse, većem broju ispitanika u terapijskoj grupi sa febuksostatom 120 mg (36%) bila je neophodna terapija za naglu pojavu pogoršanja efekta gihta, u odnosu na grupu sa febuksostatom 80 mg (28%), alopurinolom 300 mg (23%) i placebom (20%). Nagla pojava pogoršanja efekta gihta intenzivirana je nakon perioda profilakse, a vremenom se smanjivala. Između 46% i

55% ispitanika primilo je terapiju za naglu pojavu simptoma gihta između 8. i 28. nedelje. Nagla pojava pogoršanja efekta gihta u zadnje 4 nedelje studije (nedelje 24-28) zabeležena je kod 15% pacijenata (febuksostat 80, 120 mg), 14% (alopurinol 300 mg) i 20% (placebo).

Studija FACT: U toku 8-nedeljnog perioda profilakse većem broju ispitanika u terapijskoj grupi sa febuksostatom 120 mg (36%) bila je neophodna terapija za naglu pojavu pogoršanja efekata gihta, u odnosu na grupe sa febuksostatom 80 mg (22%) i alopurinolom 300 mg (21%). Nakon 8-nedeljnog perioda profilakse incidenca nagle pojave pogoršanja efekta gihta povećana je, s tim da se vremenom smanjivala (64% i 70% ispitanika primilo je terapiju za naglu pojavu pogoršanja gihta između 8. i 52. nedelje). Nagla pojava pogoršanja gihta u zadnje 4 nedelje studije (nedelje 49-52) zabeležena je kod 6-8% pacijenata (febuksostat 80, 120 mg) i 11% (alopurinol 300 mg).

Procenat ispitanika kojima je potrebna terapija akutnog napada gihta (ispitivanja APEX i FACT), bio je brojčano izraženo niži u grupama kod kojih je nakon inicijalne, postignuta serumska koncentracija urata <6,0 mg/dL, <5,0 mg/dL, ili <4,0 mg/dL u odnosu na grupu kod koje je nakon inicijalne, postignuta prosečna serumska koncentracija urata ≥6,0 mg/dL tokom najmanje 32 nedelje perioda lečenja (intervali od 20. nedelje do 24. nedelje i od 49. nedelje do 52. nedelje).

U toku studije CONFIRMS broj ispitanika kojima je bila neophodna terapija za naglu pojavu pogoršanja efekata gihta (1.dan do 6.meseca) bio je 31% za grupu sa febuksostatom 80 mg odnosno 25% za grupu sa alopurinolom. U grupama sa febuksostatom 80 mg i 40 mg nije zabeležena nikakva razlika u broju pacijenata kojima je bila neophodna terapija za naglo pogoršanje gihta.

Dugotrajni otvoreni produžeci ispitivanja

EXCEL ispitivanja (C02-021): Excel ispitivanje bilo je otvoreno, multicentrično, randomizovano ispitivanje faze 3 kontrolisano alopurinolom, produženo ispitivanje bezbednosti za pacijente koji su završili pivotalna ispitivanja faze 3 (APEX ili FACT). U ovu studiju je bilo uključeno ukupno 1086 pacijenata: Adenuric 80 mg jednom dnevno (n=649), Adenuric 120 mg jednom dnevno (n=292) i alopurinol 300 mg/100 mg jednom dnevno (n=145). Za oko 69% pacijenata nije bila potrebna bilo kakva promena terapije kako bi se o

stvarila konačna stabilna terapija. Pacijenti čiji su nivoi sUA 3 puta uzastopno bili >6,0 mg/dL isključeni su iz studije.

Koncentracija urata u serumu se održavala tokom vremena (91% odnosno 93% pacijenata koji su inicijalno lečeni febuksostatom 80 mg odnosno 120 mg, imali su sUA <6 mg/dL u 36. mesecu studije).

Trogodišnji podaci pokazuju smanjenje incidence nagle pojave pogoršanja gihta kod manje od 4% pacijenata kojima je neophodno lečenje akutnog napada gihta (za više od 96% pacijenata nije bila potrebna terapija za naglu pojavu pogoršanja gihta) u intervalima od 16. do 24. meseca i od 30. do 36. meseca studije.

Kod 46% odnosno 38% pacijenata na konačnoj stabilnoj terapiji febuksostatom 80 odnosno 120 mg jednom dnevno zabeleženo je potpuno iščezavanje primarnog palpabilnog tofusa od polaznih vrednosti do zadnje posete lekaru.

Studija FOCUS (TMX-01-005) je petogodišnja studija faze 2, otvoreni, multicentrični nastavak studije o neškodljivosti za pacijente koji su okončali 4 nedelje dvostruko slepe studije sa febuksostatom pod nazivom TMX-00-004. U studiji je učestvovalo 116 pacijenata koji su na početku studije primali febuksostat 80 mg jednom dnevno. Kod 62% pacijenata nije bilo neophodno nikakvo prilagođavanje doze kako bi se održali nivoi sUA <6 mg/dL, a kod 38% pacijenata bilo je neophodno prilagoditi dozu kako bi se došlo do konačne stabilne doze.

Procenat pacijenata sa koncentracijom urata u serumu <6,0 mg/dL (357 mikromol/L) prilikom zadnje posete bio je veći od 80% (81-100%) pri svakoj dozi febuksostata.

U toku kliničkih studija faze 3 zabeležene su blage abnormalnosti funkcije jetre kod pacijenata lečenih febuksostatom (5,0%). Ovaj procenat bio je sličan procentu zabeleženom kod alopurinola (4,2%) (videti odeljak 4.4). Povećane vrednosti TSH (>5,5 mikro i.j./mL) zabeležene su kod pacijenata na dugoročnoj

terapiji febuksostatom (5,5%) i kod pacijenata na terapiji alopurinolom (5,8%) u sklopu dugoročnih otvorenih nastavaka studija (videti odeljak 4.4).

Dugotrajne studije nakon stavljanja leka u promet

CARES studija je bila multicentrična, randomizovana, dvostruko slepa studija neinferiornosti koja je poredila kardiovaskularne (KV) ishode pri lečenju febuksostatom sa ishodima pri lečenju alopurinolom kod pacijenata sa gihtom i težom KV bolešću u anamnezi, uključujući infarkt miokarada, hospitalizaciju zbog nestabilne angine, postrupak koronarne ili cerebralne revaskularizacije, moždani udar, tranzitorni ishemijski atak sa hospitalizacijom, perifernu vaskularnu bolest ili dijabetes melitus sa dokazima mikrovaskularne ili makrovaskularne bolesti.

Kako bi se postigao sMK (koncentracija mokraćne kiseline u serumu) niži od 6 mg/dL, doza febuksostata je bila titrirana u rasponu od 40 mg do 80 mg (nezavisno od bubrežne funkcije), a doza alopurinola je bila titrirana povećanjima od 100 mg, u rasponu od 300 mg do 600 mg za pacijenate sa urednom funkcijom bubrega i blagim oštećenjem funkcije bubrega u rasponu od 200 mg do 400 mg za pacijente sa umerenim oštećenjem funkcije bubrega.

Primarna mera ishoda u CARES studiji bilo je vreme do prve pojave velikog kardiovaskularnog štetnog događa (MACE) što je uključivalo nefatalni infarkt miokarda, nefatalni moždani udar, KV smrt i nestabilnu anginu sa hitnom koronarnom revaskularizacijom.

Mere ishoda (primarne i sekundarne) analizirane su u populaciji predviđenoj za lečenje (eng.intention to treat ITT) koja je uključivala sve ispitanike koji su bili randomizovani i koji su primili barem jednu dozu leka u dvostruko slepom ispitivanju.

Ukupno 56,6% pacijenata uključenih u ispitivanje prevremeno je prekinulo lečenje, a 45% pacijenata nije završilo sve potrebne posete tokom studije.

Ukupno je praćeno 6190 pacijenata tokom medijane od 32 meseca, a medijana trajanja izloženosti bila je 728 dana u grupi na febuksostatu (n 3098) i 719 dana u grupi na alopurinolu (n 3092).

Primarna mera ishoda za MACE pojavila se sa sličnom stopom u grupi na febuksostatu i grupi na alopurinolu (10,8% u odnosu na 10,4% pacijenata; odnos rizika [engl. hazard ratio, HR] 1,03; dvostrani 95% ponovljeni interval pouzdanosti [engl. confidence interval, CI] 0,89-1,21).

U analizi pojedinačnih MACE komponenti, stopa KV smrti bila je viša na febuksostatu nego na alopurinolu (4,3% u odnosu na 3,2% pacijenata; HR 1,34; 95% CI 1,03-1,73). Stope drugih MACE događaja bile su slične u grupi febuksostata i grupi alopurinola, odnosno: nefatalni infarkt miokarda (3,6% u odnosu na 3,8% pacijenata; HR 0,93; 95% CI 0,72-1,21), nefatalni moždani udar (2,3% u odnosu na 2,3% pacijenata; HR

1,01; 95% CI 0,73-1,41) i hitna revaskularizacija zbog nestabilne angine (1,6% u odnosu na 1,8%

pacijenata; HR 0,86; 95% CI 0,59-1,26).

Stopa smrtnosti zbog bilo kojeg uzroka takođe je bila veća u grupi febuksostata nego u grupi alopurinola (7,8% u odnosu na 6,4% pacijenata; HR 1,22; 95% CI 1,01-1,47), što je uglavnom bilo uzrokovano većom stopom KV smrti u toj grupi (videti odeljak 4.4.).

Stope slučajeva u kojima je određena hospitalizacija zbog srčane insuficijencije, prijema u bolnicu zbog aritmija koje nisu povezane sa ishemijom, venskih tromboembolijskih događaja i hospitalizacije zbog tranzitornog ishemijskog ataka bile su uporedive za grupu febuksostata i grupu alopurinola.

FAST studija je bila prospektivna, randomizovana, otvorena studija slepog ishoda koja je poredila kardiovaskularni (KV) bezbednosni profil febuksostata u odnosu na alopurinol kod pacijenata sa hroničnom hiperurikemijom (u stanjima gde je već došlo do taloženja urata) i KV faktorima rizika (tj. kod pacijenata starosti 60 godina i više i sa bar još jednim KV faktorom rizika). Pogodni pacijenti su dobili terapiju alopurinolom pre randomizacije, dok su prilagođavanja doza vršena po potrebi, prema kliničkoj proceni, EULAR preporukama i odobrenom doziranju. Na kraju uvodne faze sa alopurinolom, pacijenti sa koncentracijom sMK od <0,36 mmol/L (<6 mg/dL) ili pacijenti koji su dobijali maksimalnu podnošljivu dozu ili maksimalnu odobrenu dozu alopurinola bili su randomizovani u odnosu 1:1 na terapiju febuksostatom ili alopurinolom. Primarni ishod FAST studije bilo je vreme do prve pojave bilo kog događaja navedenog u APTC (engl. Antiplatelet Trialists' Collaborative) kompozitnom ishodu, što je uključivalo: i) hospitalizaciju usled ne-fatalnog infarkta miokarda/akutnog koronarnog sindroma (AKS) s pozitivnim biomarkerom; ii) ne-fatalni moždani udar; iii) smrt usled KV događaja. Primarna analiza se bazirala na ispitanicima koji su primili lek (eng. on-treatment approach, OT).

Ukupno je bilo randomizovano 6128 bolesnika, 3063 na febuksostatu i 3065 na alopurinolu.

U primarnoj OT analizi, febuksostat se pokazao ne-inferiornim u odnosu na alopurinol u pogledu incidence primarnog ishoda, koji se desio kod 172 pacijenta (1,72/100 pacijent-godina) na febuksostatu u odnosu na 241 pacijenta (2,05/100 pacijent-godina) na alopurinolu, sa prilagođenim HR 0,85 (95% CI: 0,70, 1,03), p<0,001. OT analiza primarnog ishoda u podgrupi pacijenata sa infarktom miokarda, moždanim udarom ili AKS-om u anamnezi, nije pokazala značajne razlike između dve ispitivane grupe: bilo je 65 (9,5%) pacijenata sa događajima u grupi koja je dobijala febuksostat i 83 (11,8%) pacijenata u grupi koja je dobijala alopurinol; prilagođeni HR 1,02 (95% CI: 0,74-1,42); p=0,202.

Terapija febuksostatom nije bila povezana sa porastom KV smrti ili smrti bilo kog uzroka, u ukupnoj populaciji ili u podgrupi pacijenata koji su na početku imali infarkt miokarda, moždani udar ili AKS u anamnezi. Generalno, bilo je manje smrtnih ishoda u grupi na febuksostatu (62 KV smrti i 108 smrti usled bilo kog uzroka) nego u grupi na alopurinolu (82 KV smrti i 174 smrti usled bilo kog uzroka).

Došlo je do većeg sniženja koncentracije mokraćne kiseline tokom terapije febuksostatom u poređenju sa terapijom alopurinolom.

Kod zdravih ispitanika, maksimalna koncentracija u plazmi (Cmax) i PIK febuksostata, povećava se proporcionalno povećanju doze leka, nakon pojedinačne doze i nakon višestrukih doza leka u rasponu od 10 mg do 120 mg. Za doze febuksostata između 120 mg i 300 mg, uočava se izrazitije povećanje vrednosti PIK u odnosu na dozno-proporcionalno povećanje. Nakupljanje leka je zanemarljivo u doznom rasponu od 10 mg do 240 mg, uz primenu leka svaka 24 h. Febuksostat ima srednje poluvreme eliminacije (t1/2) približno od 5 do 8 h.

Populacione farmakokinetičke/farmakodinamske analize, sprovedene su na 211 ispitanika sa hiperurikemijom i gihtom, koji su lečeni lekom Adenuric u rasponu doza od 40 do 240 mg jednom dnevno. Generalno, farmakokinetički parametri febuksostata, procenjeni ovim analizama, su u saglasnosti sa sa vrednostima parametara dobijenim kod zdravih ispitanika, što ukazuje da su zdravi ispitanici reprezentativni za procenu farmakokinetičkih, odnosno farmakodinamskih svojstava leka kod ispitanika sa gihtom.

Resorpcija

Febuksostat se brzo (tmax resorpcije 1,0 – 1,5 h) i dobro resorbuje (najmanje 84%). Nakon pojedinačne doze ili višestrukih doza leka od 80 i 120 mg, jednom dnevno, vrednost maksimalne koncentracije u krvi (Cmax) približno iznosi 2,8-3,2 mikrograma/mL, odnosno 5,0-5,3 mikrograma/mL. Nije ispitivana apsolutna bioraspoloživost febuksostata u obliku tableta.

Nakon višestrukih doza oralno unetog leka od 80 mg jednom dnevno ili pojedinačne doze leka od 120 mg sa obrokom koji sadrži visok procenat masti, došlo je do smanjenja vrednosti Cmax od 49%, odnosno od 38% i smanjenja od 18%, odnosno od 16% vrednosti PIK. Međutim, nije zabeležena klinički značajna razlika u procentu smanjenja vrednosti mokraćne kiseline u serumu, u ispitivanjima u kojima je vršeno merenje (višestruke doze od 80 mg). Stoga, lek Adenuric može se uzimati nezavisno od hrane.

Distribucija

Prividni volumen distribucije u stanju ravnoteže (Vss/F) febuksostata, kreće se u rasponu od 29 do 75 L nakon primene oralne doze leka od 10 do 300 mg. Vezivanje febuksostata za proteine plazme iznosi približno 99,2%, (uglavnom za albumin) i konstantno je bez obzira na koncentracije leka postignute dozama od 80 i 120 mg. Vezivanje aktivnih metabolita za proteine plazme varira od oko 82% do 91%.

Biotransformacija

Febuksostat se opsežno metaboliše procesom konjugacije preko enzimskog seta uridin-difosfat- glukuroniltransferaze (UDPGT) i oksidacijom preko sistema citohroma P450 (CYP). Četiri farmakološki aktivna hidroksilovana metabolita su identifikovana, od kojih se tri nalaze u humanoj plazmi. U ispitivanjima in vitro sa humanim mikrozomima jetre, pokazano je da se oksidativni metaboliti formiraju pre svega posredstvom CYP1A1, CYP1A2, CYP2C8 ili CYP2C9, a febuksostat glukuronid nastaje uglavnom posredstvom UGT 1A1, 1A8 i 1A9.

Eliminacija

Febuksostat se eliminiše i preko jetre i preko bubrega. Nakon oralno date doze od 80 mg febuksostata obeleženog sa 14C, približno 49% date doze je nađeno u urinu i to kao neizmenjen febuksostat (3%), kao acil glukuronid aktivne supstance (30%), kao poznati metaboliti nastali oksidacijom i njihovi konjugati (13%), kao i drugi nepoznati metaboliti (3%). Pored urinarne ekskrecije, približno 45% date doze, nađeno je u fecesu i to kao neizmenjen febuksostat (12%), u obliku acil glukuronida aktivne supstance (1%), kao nepoznati metaboliti nastali oksidacijom i njihovi konjugati (25%), kao i drugi nepoznati metaboliti (7%).

Oštećenje funkcije bubrega

Nakon višestruko datih doza od 80 mg leka Adenuric ispitanicima sa blagim, umerenim i izraženim oštećenjem funkcije bubrega, vrednost Cmax febuksostata, nije se menjala u odnosu na ispitanike sa očuvanom bubrežnom funkcijom. Srednja vrednost PIK-a febuksostata povećala se približno 1,8 puta sa vrednosti od 7,5 mikroggramah/mL kod ispitanika sa očuvanom funkcijom bubrega na 13.2 mikrogramah/mL kod grupe ispitanika sa izraženom bubrežnom insuficijencijom. Cmax i PIK, aktivnih metabolita, povećala se 2, odnosno 4 puta. Ipak, nije neophodno prilagođavanje doze kod pacijenata sa blagim ili umerenim oštećenjem funkcije bubrega.

Oštećenje funkcije jetre

Nakon višestruko datih doza od 80 mg leka Adenuric ispitanicima sa blagim (Child-Pugh klasa A) ili umerenim (Child-Pugh– klasa B) oštećenjem funkcije jetre, vrednost maksimalne koncetracije leka u krvi (Cmax) i (PIK) febuksostata i njegovih metabolita nije se značajno promenila u poređenju sa vrednostima kod ispitanika sa očuvanom funkcijom jetre. Nisu sprovedena klinička ispitivanja sa ispitanicima kod kojih je prisutno teško oštećenje funkcije jetre (Child-Pugh klasa C).

Starost

Nisu uočene značajne razlike u vrednosti PIK febuksostata i njegovih metabolita nakon višestrukih oralnih doza leka Adenuric kod starijih ispitanika u odnosu na mlađe ispitanike.

Pol

Nakon višestrukih oralnih doza leka Adenuric, vrednosti maksimalne koncentracije leka u krvi (Cmax) i (PIK) su bile 24%, odnosno 12% više kod žena nego kod muškaraca. Međutim, korigovane vrednosti maksimalne koncentracije leka u krvi (Cmax) i (PIK) su bile približne među ispitanicima oba pola. Nije potrebno prilagođavanje doze u odnosu na pol pacijenta.

U pretkliničkim ispitivanjima zapaženi su efekti samo pri izloženosti dozama koje su znatno veće od maksimalno dozvoljenih kod ljudi.

Farmakokinetičko modeliranje i simulacija podataka na pacovima ukazuju da je, kad se istovremeno primenjuju s febuksostatom, kliničku dozu merkaptopurina/azatioprina potrebno smanjiti na 20% ili manje od prethodno propisane doze kako bi se izbegli mogući hematološki efekti (videti odeljke 4.4. i 4.5).

Karcinogeneza, mutageneza, poremećaj fertiliteta

Kod mužjaka pacova, statistički značajno povećanje učestalosti tumora mokraćne bešike (papilom i karcinom prelaznog epitela), zabeleženo je samo u vezi sa ksantinskim kalkulusima u grupi koja je primala visoke doze, približno 11 puta veće od onih kojima je izložena humana populacija. Nije zabeležen značajan porast učestalosti bilo kog drugog tipa tumora ni kod ženki, ni kod mužjaka miševa i pacova. Ovi nalazi se smatraju posledicom metabolizma purina koji je specifičan za svaku vrstu, kao i sastava urina i ne smatraju se relevantnim za kliničku upotrebu.

Standardni set testova genotoksičnosti nije otkrio nijedan biološki relevantan genotoksični efekat febuksostata.

Pokazano je da febuksostat dat oralno u dozama do 48 mg/kg/dan nema efekat na fertilitet i reproduktivne karakteristike mužjaka i ženki pacova.

Ne postoje dokazi o poremećajima fertiliteta, o teratogenim efektima ili oštećenjima fetusa nastalim usled primene febuksostata. Postoji visok stepen toksičnosti izražene kod gravidnih ženki pacova, praćenih smanjenjem vrednosti indeksa dojenja i poremećenim razvojem mladunaca nakon izlaganja dozama koje su približno 4,3 puta veće od onih kojima su izloženi ispitanici u kliničkim ispitivanjima. Ispitivanja teratogenosti, spovedena na gravidnim pacovima nakon izloženosti dozama koje su približno 4,3 puta veće od onih kojima su izloženi ispitanici u kliničkim ispitivanjima, odnosno na gravidnim kunićima, izloženim približno 13 puta većim dozama, nisu ukazala na postojanje teratogenih efekata.

Jezgro tablete

Laktoza, monohidrat Celuloza, mikrokristalna Magnezijum-stearat Hidroksipropilceluloza Kroskarmeloza-natrijum

Silicijum-dioksid, koloidni, hidratisan

Obloga film tablete

Opadry II, Yellow 85F42129 koji sadrži:

Polivinilalkohol Titan-dioksid (E171) Makrogoli 3350 Talk

Gvožđe(III)-oksid, žuti (E172)

Nije primenjivo.

3 godine.

Ovaj lek ne zahteva posebne uslove čuvanja.

Unutrašnje pakovanje je providni (Aclar/PVC/Aluminijum ili PVC/PE/PVDC/Aluminijum) blister sa 14 film tableta.

Spoljašnje pakovanje je složiva kartonska kutija u kojoj se nalaze 2 blistera (ukupno 28 film tableta) i Uputstvo za lek.

Nema posebnih zahteva za korišćenje, rukovanje i odlaganje.

Svu neiskorišćenu količinu leka ili otpadnog materijala nakon njegove upotrebe treba ukloniti, u skladu sa važećim propisima.

Adenuric tablete sadrže aktivnu supstancu febuksostat i koriste se za lečenje gihta, koji je povezan sa povećanom količinom mokraćne kiseline (urata) u telu. Kod nekih ljudi, koncentracija mokraćne kiseline u krvi se povećava i može postati suviše visoka da bi ostala rastvorljiva. Kada se to dogodi, kristali urata mogu da se formiraju u i oko zglobova i u bubrezima. Ovi kristali mogu da izazovu iznenadan oštar bol, crvenilo, toplinu i oticanje zgloba (pojava poznata kao napad gihta). Ukoliko se stanje ostavi nelečeno, veći depoziti, zvani tofusi mogu se formirati u i oko zglobova. Tofusi mogu da izazovu oštećenje zglobova i kostiju.

Lek Adenuric deluje tako što snižava koncentraciju mokraćne kiseline. Održavanje niskih vrednosti mokraćne kiseline primenom leka Adenuric jednom dnevno, zaustavlja formiranje kristala i tokom vremena dovodi do smanjenja simptoma. Održavanje mokraćne kiseline u dovoljno niskim vrednostima tokom dužeg vremenskog perioda, takođe može da dovede do smanjenja tofusa.

Lek Adenuric je namenjen za primenu kod odraslih.

• ako ste alergični (preosetljivi) na febuksostat ili na bilo koju od pomoćnih supstanci ovog leka (navedene u odeljku 6).

Upozorenja i mere opreza

Razgovarajte sa svojim lekarom ili farmaceutom pre nego što uzimate lek Adenuric:

• ako imate ili ste imali srčanu slabost, druge probleme sa srcem ili moždani udar
• ako imate ili ste imali bubrežno oboljenje i/ili ozbiljnu alergijsku reakciju na alopurinol (lek koji se koristi u terapiji gihta)
• ako imate ili ste imali oboljenje jetre ili abnormalne vrednosti parametara funkcije jetre
• ako se lečite zbog visoke koncentracije mokraćne kiseline nastale usled Lesch-Nyhan-ovog sindroma (retkog naslednog stanja u kome se javlja isuviše mnogo mokraćne kiseline u krvi)
• ako imate problema sa štitastom žlezdom

Ukoliko ispoljite alergijsku reakciju na lek Adenuric, prestanite sa uzimanjem ovog leka (videti odeljak 4). Mogući simptomi alergijske reakcije su:

• osip uključujući teške oblike (npr. plikovi, čvorići, osip koji svrbi i peruta se), svrab
• otok udova ili lica
• poteškoće sa disanjem
• temperatura sa uvećanim limfnim čvorovima
• takođe i ozbiljno, po život opasno alergijsko stanje sa srčanim ili cirkulatornim zastojem Vaš lekar može da odluči da trajno prekine lečenje lekom Adenuric.

Tokom primene leka Adenuric retko je prijavljen osip na koži, koji može biti opasan po život (Stevens Johnson-ov sindrom), koji u početku izgleda kao crvene tačke na koži, koje liče na metu ili okrugle mrlje često sa centralnim plikom na trupu. Takođe se mogu javiti čirevi u ustima, grlu, nosu, genitalijama i konjunktivitis (crvene i otečene oči). Osip može napredovati do široko rasprostranjenih plikova ili perutanja kože.

Ako se tokom primene febuksostata razvio Stevens-Johnson-ov sindrom, ne smete više nikada započeti terapiju lekom Adenuric. Ako se pojave osip ili navedeni simptomi na koži, odmah se obratite lekaru za savet i obavestite ga da uzimate ovaj lek.

Ako trenutno imate napad gihta (iznenadnu pojavu jakog bola, osetljivosti, crvenila, topline ili oticanja zgloba), sačekajte da napad gihta prođe pre otpočinjanja lečenja primenom leka Adenuric.

Kod nekih ljudi, napadi gihta se mogu pogoršati kada se počne sa primenom lekova koji kontrolišu nivo mokraćne kiseline. Pogoršanje se ne javlja kod svih pacijenata, ali je moguće da se javi čak i kada uzimate lek Adenuric, a naročito tokom prvih nedelja ili meseci lečenja. Važno je da nastavite da uzimate lek Adenuric čak i ako se javi pogoršanje, zato što lek Adenuric snižava vrednost mokraćne kiseline. Tokom vremena, pogoršanje gihta će se ređe javljati i biće manje bolno ako nastavite da uzimate lek Adenuric svakog dana.

Vaš lekar će često propisati druge lekove, ukoliko su potrebni, radi sprečavanja ili lečenja simptoma pogoršanja bolesti (kao što je bol i otok zglobova).

Kod pacijenata sa veoma visokim vrednostima urata (npr. onih koji su podvrgnuti hemioterapiji za rak), lečenje lekovima koji snižavaju vrednost mokraćne kiseline može dovesti do porasta ksantina u urinarnom traktu, sa mogućim stvaranjem kamena.

Vaš lekar može da zatraži da se urade analize krvi kojima će se utvrditi funkcija Vaše jetre.

Deca i adolescenti

Nemojte davati ovaj lek deci mlađoj od 18 godina, jer bezbednost i efikasnost nisu ustanovljene.

Drugi lekovi i Adenuric

Obavestite Vašeg lekara ili farmaceuta ukoliko uzimate, donedavno ste uzimali ili ćete možda uzimati bilo koje druge lekove, uključujući i one koji se mogu nabaviti bez lekarskog recepta.

Naročito je važno da obavestite svog lekara ili farmaceuta ako uzimate lekove koji sadrže neku od sledećih supstanci, pošto one mogu da stupe u interakciju sa lekom Adenuric, a Vaš lekar će moći da razmotri neophodne mere:

• Merkaptopurin (koristi se u lečenju maligniteta)
• Azatioprin (koristi se za smanjenje imunskog odgovora)
• Teofilin (koristi se za lečenje astme)

Trudnoća, dojenje i plodnost

Ukoliko ste trudni ili dojite, mislite da ste trudni ili planirate trudnoću, obratite se Vašem lekaru ili farmaceutu za savet pre nego što uzmete ovaj lek.

Nije poznato da li lek Adenuric može da bude štetan za plod. Lek Adenuric se ne sme uzimati za vreme trudnoće. Nije poznato da li lek Adenuric može preći u majčino mleko. Ne smete uzimati lek Adenuric ukoliko dojite ili ako planirate da dojite.

Upravljanje vozilima i rukovanje mašinama

Moguće je osetiti vrtoglavicu, pospanost, zamućenost vida i osećaj utrnutosti ili peckanja tokom lečenja. Ukoliko se ovi simptomi jave, ne treba upravljati vozilima niti rukovati mašinama.

Lek Adenuric sadrži laktozu.

Adenuric tablete sadrže laktozu (jednu vrstu šećera). U slučaju intolerancije na pojedine šećere, obratite se Vašem lekaru pre upotrebe ovog leka.

Lek Adenuric sadrži natrijum

Ovaj lek sadrži manje od 1 mmola (23 mg) natrijuma po tableti, tj. suštinski je bez natrijuma.

Uvek uzimajte ovaj lek tačno onako kako vam je to objasnio Vaš lekar. Ukoliko niste sasvim sigurni, proverite sa svojim lekarom ili farmaceutom.

• Uobičajena doza je jedna tableta dnevno. Poleđina unutrašnjeg blister – pakovanja je označena danima u nedelji, kako bi Vam bilo lakše da proverite da li ste potrebnu dozu uzeli svakog dana.
• Tablete se uzimaju oralnim putem (kroz usta) i mogu se uzimati sa hranom ili bez nje.

Adenuric postoji kao tableta od 80 mg ili kao tableta od 120 mg. Vaš lekar će Vam propisati jačinu koja je odgovarajuća za Vas.

Nastavite da uzimate lek Adenuric svakog dana čak i kada nemate napad gihta ili pogoršanje stanja.

Podeona linija na tableti od 80 mg služi samo da olakša lomljenje da bi se lek lakše progutao, a ne za podelu na jednake doze.

Ako ste uzeli više leka Adenuric nego što treba

Ukoliko ste slučajno uzeli veću dozu leka od propisane, obratite se svom lekaru za savet ili najbližoj službi urgentne medicine / hitne medicinske pomoći.

Ako ste zaboravili da uzmete lek Adenuric

Ako zaboravite da uzmete jednu dozu leka Adenuric, uzmite je čim se setite, osim ako se već približilo vreme za sledeću dozu, koju treba da uzmete u uobičajeno vreme. Ne uzimajte duplu dozu da biste nadoknadili propuštenu dozu.

Ako naglo prestanete da uzimate lek Adenuric

Nemojte sami prekinuti uzimanje leka Adenuric bez saveta svog lekara čak i ako se osećate dobro. Ako prekinete uzimanje leka Adenuric, vrednosti mokraćne kiseline mogu da počnu da rastu i simptomi bolesti mogu da se pogoršaju usled formiranja novih kristala urata u i oko zglobova i u bubrezima.

Ako imate dodatnih pitanja o primeni ovog leka, obratite se svom lekaru ili farmaceutu.

Kao i svi lekovi, ovaj lek može da prouzrokuje neželjena dejstva, iako ona ne moraju da se jave kod svih pacijenata koji uzimaju ovaj lek.

Prestanite da uzimate ovaj lek i odmah se javite svom lekaru ili otiđite u najbližu hitnu pomoć, ako se kod Vas ispolje sledeće retke neželjene reakcije (mogu da se jave kod najviše 1 na 1000 pacijenata koji uzimaju lek), zato što se može razviti ozbiljna alergijska reakcija:

• anafilaktička reakcija, preosetljivost na lek (Videti odeljak 2 „ Upozorenja i mere opreza”)
• osipi na koži, koji mogu biti opasni po život, koje karakteriše pojava plikova i potamnjivanja kože i unutrašnje površine telesnih duplji, npr. usta ili genitalija, bolne ulceracije u ustima i/ili genitalijama, praćene groznicom, bolovima u grlu i umorom (Stevens-Johnson-ov sindrom/ toksična epidermalna nekroliza) ili sa uvećanim limfnim čvorovima, uvećanom jetrom, hepatitisom (sve do otkazivanja jetre), povećanjem broja belih krvnih zrnaca (reakcija na lek sa eozinofilijom i sistemskim simptomima – DRESS) (Videti odeljak 2)
• generalizovani osip na koži

Česta neželjena dejstva (mogu da se jave kod najviše 1 na 10 pacijenata koji uzimaju lek):

• abnormalni laboratorijski testovi funkcije jetre
• dijareja (proliv)
• glavobolja
• osip (uključujući razne vrste osipa, pogledati pod „ povremena neželjena dejstva” i „retka neželjena dejstva”)
• mučnina
• pogoršanje simptoma gihta
• lokalizovani otoci zbog zadržavanja tečnosti u tkivima (edemi)
• ošamućenost
• nedostatak daha
• svrab
• bol u ekstremitetima, bolovi u mišićima ili zglobovima
• umor

Ostala neželjena dejstva koja nisu gorepomenuta su navedena u daljem tekstu.

Povremena neželjena dejstva (mogu da se jave kod najviše 1 na 100 pacijenata koji uzimaju lek):

• smanjenje apetita, promena vrednosti šećera u krvi (dijabetes) čiji simptomi podrazumevaju preteranu žeđ, povećane vrednosti masnoće u krvi, povećanje telesne mase
• gubitak polnog nagona (libida)
• otežano spavanje, nesanica
• utrnulost, peckanje, smanjenje ili narušenost funkcije čula dodira (hipoestezija, hemipareza ili parestezije), promenjeno čulo ukusa i oslabljeno čulo mirisa (hiposmija)
• abnormalni nalaz EKG-a, nepravilni ili brzi otkucaji srca, osećaj lupanja srca (palpitacije)
• napadi vrućine ili navale crvenila (npr. crvenilo lica ili vrata), povišen krvni pritisak,
• kašalj, nelagodnost ili bolovi u grudima, zapaljenje nosne duplje i/ili grla (infekcija gornjih respiratornih puteva), bronhitis, infekcije donjih disajnih puteva
• suvoća usta, bolovi u stomaku / nelagodnost ili gasovi, bol u gornjem delu trbuha, gorušica / problemi sa varenjem, zatvor, učestale stolice, povraćanje, nelagodnost u stomaku
• osip koji svrbi, koprivnjača, zapaljenske reakcije na koži, promena boje kože, male crvene ili ružičaste tačke na koži, male crvene tačke u nivou kože, crvena, ravna zona na koži koja je pokrivena malim ispupčenjima koja se sastavljaju, osip, crvene i tačkaste zone na koži, pojačano znojenje, noćno znojenje, gubitak kose, crvenilo kože (eritem), psorijaza, ekcem, ostali poremećaji kože
• grčevi u mišićima, slabost mišića, burzitis ili artritis (zapaljenje zglobova praćeno bolovima, otocima i / ili ukočenošću), bolovi u leđima, spazam mišića, ukočenost mišića i/ili zglobova
• krv u mokraći, učestalo mokrenje, abnormalni nalaz analiza urina (povećane vrednosti proteina u mokraći), smanjena funkcija bubrega, infekcije mokraćnih puteva
• bolovi u grudima, nelagodnost u grudima
• kamen u žuči ili u žučnim kanalima (holelitijaza)
• povećanje vrednosti tireostimulirajućeg hormona (TSH)
• promene hemijskog sastava krvi ili broja krvnih ćelija ili krvnih pločica (abnormalni nalaz analiza krvi)
• kamen u bubregu
• erektilna disfunkcija
• smanjena aktivnost štitne žlezde
• zamućen vid, promene vida
• zvonjava u ušima
• curenje iz nosa
• ulceracije (oštećenja) u ustima
• zapaljenje pankreasa (gušterače): uobičajeni simptomi su abdominalni bol, mučnina i povraćanje
• hitna potreba za mokrenjem
• bol
• mučnina
• povećan INR
• kontuzija
• oticanje usana

Retka neželjena dejstva (mogu da se jave kod najviše 1 na 1000 pacijenata koji uzimaju lek):

• oštećenje mišića, stanje koje u retkim situacijama može biti ozbiljno. Može izazvati probleme sa mišićima i posebno, ako se u isto vreme ne osetite dobro ili imate povišenu telesnu temperaturu može biti izazvano abnormalnom razgradnjom mišićnih ćelija. Ako osetite bol, osetljivost ili slabost mišića, odmah se javite svom lekaru
• jako oticanje dubljih slojeva kože, posebno oko očiju, genitalija, ruku, stopala ili jezika, sa mogućim iznenadnim teškoćama u disanju.
• visoka telesna temperatura u kombinaciji sa osipom na koži koji liči na boginje, uvećani limfni čvorovi, uvećana jetra, hepatitis (sve do otkazivanja jetre), povećan broj belih krvnih zrnaca (leukocitoza, sa ili bez eozinofilije)
• osip različitih vrsta (npr. sa belim tačkama, plikovima, plikovima koji sadrže gnoj, potamnjivanje kože, osip nalik na boginje), rasprostranjeno crvenilo, nekroza i odvajanje gornjeg sloja kože i sluzokože sa stvaranjem mehura, što dovodi do ljuštenja i moguće sepse ( Stevens-Johnson-ov sindrom/ toksična epidermalna nekroliza).
• nervoza
• osećanje žeđi
• smanjenje telesne mase, povećan apetit, nekontrolisani gubitak apetita (anoreksija)
• nenormalno niske vrednosti krvnih ćelija (leukociti ili crvena krvna zrnca ili krvne pločice)
• promena ili smanjenje količine izlučenog urina zbog zapaljenja bubrega (tubulointersticijalni nefritis)
• zapaljenje jetre (hepatitis)
• žuta prebojenost kože (žutica)
• infekcija mokraćne bešike
• oštećenje funkcije jetre
• povećane vrednosti kreatinin fosfokinaze u krvi (kao indikator oštećenja mišića)
• iznenadna srčana smrt
• nizak broj crvenih krvnih zrnaca (anemija)
• depresija
• poremećaji sna
• gubitak čula ukusa
• osećaj paljenja
• vrtoglavica
• cirkulatorni kolaps
• infekcija pluća (pneumonija)
• rane u ustima; zapaljenje usta
• gastrointestinalna perforacija
• sindrom rotatorne manžetne
• reumatska polimijalgija
• osećaj vrućine
• iznenadni gubitak vida usled blokade arterije u oku Prijavljivanje neželjenih reakcija

Ukoliko Vam se ispolji bilo koja neželjena reakcija, potrebno je da o tome obavestite lekara ili farmaceuta ili medicinsku sestru. Ovo uključuje i svaku moguću neželjenu reakciju koja nije navdena u ovom uputstvu.

Prijavljivanjem neželjenih reakcija možete da pomognete u proceni bezbednosti ovog leka. Sumnju na neželjene reakcije možete da prijavite Agenciji za lekove i medicinska sredstva Srbije (ALIMS):

Agencija za lekove i medicinska sredstva Srbije

Nacionalni centar za farmakovigilancu Vojvode Stepe 458, 11221 Beograd Republika Srbija

website: www.alims.gov.rs

e-mail: nezeljene.reakcije@alims.gov.rs

Čuvati lek van vidokruga i domašaja dece.

Ne smete koristiti lek Adenuric posle isteka roka upotrebe naznačenog na kutiji nakon „Važi do”. Datum isteka roka upotrebe se odnosi na poslednji dan navedenog meseca.

Ovaj lek ne zahteva posebne uslove za čuvanje.

Neupotrebljivi lekovi se predaju apoteci u kojoj je istaknuto obaveštenje da se u toj apoteci prikupljaju neupotrebljivi lekovi od građana. Neupotrebljivi lekovi se ne smeju bacati u kanalizaciju ili zajedno sa komunalnim otpadom. Ove mere će pomoći u zaštiti životne sredine.

Aktivna supstanca je febuksostat.

Jedna film tableta sadrži 80 mg febuksostata.

Pomoćne supstance su:

Jezgro tablete: laktoza, monohidrat; celuloza, mikrokristalna; magnezijum-stearat; hidroksipropilceluloza; kroskarmeloza-natrijum; silicijum-dioksid, koloidni, hidratisan.

Omotač tablete: Opadry II, Yellow 85F42129 koji sadrži: polivinilalkohol; titan-dioksid (E171); makrogoli 3350; talk; gvožđe(III)-oksid, žuti (E172).

Kako izgleda lek Adenuric i sadržaj pakovanja

Adenuric su bledožute do žute film tablete, ovalnog oblika.

Film tablete od 80 mg su označene sa jedne strane utisnutom oznakom „80” a sa druge strane sa podeonom linijom.

Unutrašnje pakovanje je providni (Aclar/PVC/Aluminijum ili PVC/PE/PVDC/Aluminijum) blister sa 14 film tableta.

Spoljašnje pakovanje je složiva kartonska kutija u kojoj se nalaze 2 blistera (ukupno 28 film tableta) i Uputstvo za lek.

Nosilac dozvole i proizvođač Nosilac dozvole:

BERLIN-CHEMIE A.MENARINI DISTRIBUTION D.O.O.

Đorđa Stanojevića 14, Beograd-Novi Beograd

Proizvođač:

MENARINI-VON HEYDEN GMBH

Leipziger Strasse 7-13, Dresden, Nemačka

Ovo uputstvo je poslednji put odobreno

Novembar, 2023.

Režim izdavanja leka:

Lek se izdaje uz lekarski recept.

Broj i datum dozvole:

515-01-01839-23-001 od 27.11.2023.