Fitaxyl® 80mg film tableta

Terapija hronične hiperurikemije u stanjima gde već postoje depoziti urata (uključujući anamnestički podatak, postojanje tofusa i/ili artritis).

Lek Fitaxyl je indikovan kod odraslih.

Doziranje

Preporučena oralna doza leka Fitaxyl iznosi 80 mg jednom dnevno bez obzira na unos hrane. Ukoliko je koncentracija mokraćne kiseline u serumu > 6 mg/dL (357 µmol/L) nakon 2-4 nedelje, može se razmotriti primena doze leka Fitaxyl od 120 mg jednom dnevno.

Lek Fitaxyl deluje dovoljno brzo, tako da omogućava proveru koncentracije mokraćne kiseline u serumu nakon 2 nedelje od početka primene leka. Terapijski cilj je smanjenje i održavanje koncentracije mokraćne kiseline u serumu ispod 6mg/dL (357 μmol/L).

Preporučuje se profilaksa pogoršanja gihta u periodu od najmanje 6 meseci (videti odeljak 4.4).

Starije osobe

Nije potrebno prilagođavanje doze kod starijih osoba (videti odeljak 5.2).

Oštećenje funkcije bubrega

Efikasnost i bezbednost nisu u potpunosti procenjeni kod pacijenata sa težim oštećenjem funkcije bubrega (klirens kreatinina < 30 mL/min, videti odeljak 5.2).

Nije potrebno prilagođavanje doze kod pacijenata sa blagim ili umerenim oštećenjem funkcije bubrega.

Oštećenje funkcije jetre

Efikasnost i bezbednost febuksostata nije bila ispitivana kod pacijenata sa teškim oštećenjem funkcije jetre (Child Pugh skor – klasa C).

Preporučena doza kod pacijenata sa blagim poremećajem funkcije jetre je 80 mg. Ograničeni podaci su dostupni u vezi sa primenom leka kod pacijenata sa umerenim oštećenjem funkcije jetre.

Pedijatrijaska populacija

Bezbednost i efikasnost leka Fitaxyl kod dece uzrasta ispod 18 godina nije ustanovljena. Nema raspoloživih podataka.

Način primene Oralna upotreba.

Fitaxyl se uzima oralno sa ili bez hrane.

Preosetljivost na aktivnu supstancu ili na bilo koju pomoćnu supstancu navedenu u odeljku 6.1 (takođe videti odeljak 4.8).

Kardiovaskularni poremećaji

Kod pacijenata sa težim kardiovaskularnim oboljenjem (npr. infarkt miokarda, moždani udar ili nestabilna angina) lečenje febuksostatom treba izbegavati, osim u slučaju kada nijedno drugo lečenje nije pogodno. .

Veća učestalost kardiovaskularnih APTC događaja prijavljenih od strane istraživača (definisane krajnje tačke iz Kolaboracije ispitivača antitrombocita (engl. Anti-Platelet Trialists' Collaboration, APTC), uključujući kardiovaskularnu smrt, infarkt miokarda bez smrtnog ishoda, moždani udar bez smrtnog ishoda) primećena je u ukupnoj grupi koja je primala febuksostat u odnosu na grupu koja je primala alopurinol, u studijama APEX i FACT (1,3 u odnosu na 0,3 događaja na 100 pacijent/godina), ali ne i u studiji CONFIRMS (videti odeljak 5.1 za detaljan opis studije). Učestalost kardiovaskularnih APTC događaja ispitivanjem u sklopu kombinovanih studija faze 3 (APEX, FACT i CONFIRMS) bila je 0,7 u odnosu na 0,6 događaja na 100 pacijent/godina. U toku dugotrajnih produženih kliničkih studija učestalost APTC kardiovaskularnih događaja koje su zabeležili ispitivači bila je 1,2 događaja na 100 pacijent/godina u grupi koja je primala febuksostat, odnosno 0,6 događaja na 100 pacijent/godina u grupi na alopurinolu. Nisu zabeležene nikakve statistički značajne razlike niti uzročna povezanost sa febuksostatom. Među identifikovanim faktorima rizika kod ovih pacijenata bili su aterosklerotska bolest i/ili infarkt miokarda u anamnezi, odnosno kongestivna srčana insuficijencija.

U studiji CARES, sprovedenoj nakon dobijanja odobrenja za stavljanje leka u promet (za detaljni opis ispitivanja videti odeljak 5.1), učestalost velikih kardiovaskularnih štetnih događaja (engl. Major Adverse Cardiovascular Events, MACE) bila je slična kod pacijenata lečenih febuksostatom i pacijenata lečenih alopurinolom (HR 1,03; 95% CI 0,87-1,23), ali je kod pacijenata lečenih febuksostatom primećena veća učestalost kardiovaskularne smrti (4,3% u odnosu na 3,2% pacijenta; HR 1,34; 95% CI 1,03-1,73).

Alergija/preosetljivost na lek

Tokom postmarketinškog praćenja retko su prijavljivane ozbiljne alergijske reakcije/ reakcije preosetljivosti, uključujući po život opasan Stivens-Džonsonov sindrom, toksična epidermalna nekroliza i akutna anafilaktička reakcija/šok. U većini slučajeva ove reakcije su se ispoljile tokom prvog meseca terapije febuksostatom. Neki od tih pacijenata su imali oštećenje funkcije bubrega i/ili su ranije prijavili preosetljivost na alopurinol. Teške reakcije preosetljivosti, uključujući reakciju na lek sa eozinofilijom i sistemskim simptomima (engl. Drug Reaction with Eosinophilia and Systemic Symptoms, DRESS), su u nekim slučajevima uključivale povišenu temperaturu, hematološke promene, zahvatanje bubrega ili jetre.

Pacijenti treba da budu obavešteni o znacima i simptomima kao i da budu pažljivo praćeni u slučaju razvoja simptoma alergijskih reakcija/reakcija preosetljivosti (videti odeljak 4.8). Terapiju febuksostatom treba odmah prekinuti ako se jave ozbiljne alergijske reakcije/reakcije preosetljivosti, uključujući Stivens-

Džonsonov sindrom, jer je rano ukidanje leka povezano sa boljom prognozom. Ako se kod pacijenta ispoljila alergijska reakcija /reakcija preosetljivosti, uključujući Stivens-Džonsonov sindrom i akutnu anafilaktičku reakciju/šok, febuksostat se više nikada ne sme uvoditi u terapiju.

Akutni napadi gihta (efekat pogoršanja gihta)

Primenu febuksostata ne treba započeti pre nego što se akutni napad gihta potpuno ne smiri. Pogoršanje gihta se može javiti na početku lečenja usled promene koncentracije mokraćne kiseline u serumu, koja dovodi do mobilizacije urata nataloženih u tkivima (videti odeljke 4.8 i 5.1). Na početku primene febuksostata, kao profilaksa usled moguće pojave pogoršanja gihta, preporučuje se primena NSAIL ili kolhicina u periodu od najmanje 6 meseci (videti odeljak 4.2).

Ukoliko se javi napad gihta tokom primene febuksostata, ne treba obustavljati primenu leka. Istovremeno treba lečiti napad gihta, individualizovanom terapijom prilagođenom potrebama pacijenta. Kontinuirana primena febuksostata, smanjuje učestalost i jačinu napada gihta.

Taloženje ksantina

Kod pacijenata kod kojih je brzina stvaranja urata znatno povećana (npr. maligna bolest i njeno lečenje, Lesch-Nyhan-ov sindrom), apsolutna koncentracija ksantina u urinu može, u retkim slučajevima, da poraste do vrednosti koje omogućavaju njihovo taloženje u urinarnom traktu. Kako nema iskustva u primeni febuksostata, njegova primena se ne preporučuje u ovoj populaciji.

Merkaptopurin/azatioprin

Ne preporučuje se primena febuksostata kod pacijenata istovremeno lečenih merkaptopurinom/azatioprinom, jer inhibicija ksantin oksidaze febuksostatom može prouzrokovati povećane koncentracije merkaptopurina/azatioprina u plazmi, što može rezultirati teškom toksičnošću. Nisu sprovedene studije interakcija kod ljudi. Kada se ova kombinacija ne može izbeći preporučuje se sniženje doze merkaptopurina/azatioprina. Na osnovu analize podataka iz modeliranja i simulacije u predkliničkim studijama na pacovima, kad se istovremeno primenjuje s febuksostatom, dozu merkaptopurina/azatioprina potrebno je smanjiti na 20% ili niže od prethodno propisane doze, kako bi se izbegli mogući hematološki efekti (videti odeljke 4.5 i 5.3).

Pacijente treba pažljivo pratiti, a dozu merkaptopurina/azatioprina potom prilagoditi na osnovu procene terapijskog odgovora i nastupa eventualnih toksičnih efekata.

Primaoci transplantiranih organa

Kako nema iskustva u primeni leka kod primaoca transplantiranih organa, primena febuksostata se ne preporučuje kod ovih pacijenata (videti odeljak 5.1).

Teofilin

Istovremena primena 80 mg febuksostata i jednokratne doze teofilina od 400 mg kod zdravih ispitanika je pokazala da nema farmakokinetičkih interakcija (videti odeljak 4.5). Febuksostat 80 mg se može koristiti kod pacijenata koji istovremeno primaju teofilin bez rizika od porasta nivoa teofilina u plazmi. Za febuksostat od 120 mg nisu dostupni podaci.

Poremećaji funkcije jetre

Tokom faze 3 kombinovanih kliničkih studija, uočene su blage abnormalnosti testova funkcije jetre kod ispitanika lečenih febuksostatom (5,0%). Preporučuje se provera testova funkcije jetre pre početka terapije febuksostatom, kao i periodična provera nakon toga, na osnovu kliničke procene pacijenta (videti odeljak 5.1).

Poremećaji funkcije štitaste žlezde

Povećane vrednosti TSH (>5.5 µIU/mL), uočene su kod pacijenata koji su dugotrajno primenjivali febuksostat (5.5%) tokom dugotrajnih produženih otvorenih studija. Potreban je oprez kod primene febuksostata kod pacijenata sa promenjenom funkcijom štitaste žlezde (videti odeljak 5.1).

Laktoza

Lek febuksostata sadrže laktozu. Pacijenti sa retkim naslednim oboljenjem intolerancije na galaktozu, nedostatkom laktaze ili glukozno-galaktoznom malapsorpcijom ne smeju koristiti ovaj lek.

Merkaptopurin/azatioprin

S obzirom na mehanizam delovanja febuksostata na inhibiciju ksantin oksidaze (XO), istovremena primena ovih lekova se ne preporučuje. Inhibicija XO febuksostatom može dovesti do povećanja koncentracije ovih lekova u plazmi,i i tako do pojave toksičnosti. Nisu sprovedene studije interakcije febuksostata i lekova (osim teofilina) koji se metabolišu posredstvom XO kod ljudi.

Analiza podataka iz modeliranja i simulacije u pretkliničkom ispitivanju na pacovima ukazuje da je, u slučaju istovremene primene s febuksostatom, dozu merkaptopurina/azatioprina potrebno smanjiti na 20% ili niže od prethodno propisane doze (videti delove 4.4 i 5.3).

Nisu sprovedena ispitivanja interakcija febuksostata s ostalim citotoksičnim hemoterapeuticima. Ne postoje podaci o sigurnosti febuksostata tokom lečenja ostalim citotoksičnim lekovima.

Rosiglitazon / supstrati CYP2C8

Febuksostat se in vitro pokazao kao slab inhibitor CYP2C8. Tokom studije na zdravim ispitanicima, istovremena primena 120 mg febuksostata jednom dnevno sa jednokratnom oralnom dozom od 4 mg rosiglitazona nije imala efekat na farmakokinetiku rosiglitazona i njegovog metabolita N- dezmetilrosiglitazona, što pokazuje da febuksostat nije inhibitor enzima CYP2C8 in vivo. Prema tome, nije očekivano da će istovremena primena febuksostata sa rosiglitazonom ili drugim CYP2C8 supstartom zahtevati prilagođavanje doze ovih lekova.

Teofilin

Sprovedeno je ispitivanje interakcija sa febuksostatom kod zdravih ispitanika kako bi se ustanovilo može li inhibicija XO dovesti do povećanja koncentracije teofilina u cirkulaciji kao što je zabeleženo prilikom primene sa drugim inhibitorima XO. Rezultati studije su pokazali da istovremena primena febuksostata od 80 mg jednom dnevno i jednokratne doze teofilina od 400 mg nemaju uticaja na farmakokinetiku ili bezbednost primene teofilina. Zato nema posebnih mera opreza prilikom istovremene primene febuksostata od 80 mg i teofilina. Nema dostupnih podataka za febuksostat od 120 mg.

Naproksen i drugi inhibitori glukorinidacije

Metabolizam febuksostata zavisi od uridin glukuronozil transferaza (UGT) enzima. Lekovi koji inhibiraju glukuronidaciju, kao što su NSAIL i probenecid, teoretski bi mogli da utiču na eliminaciju febuksostata. Kod zdravih ispitanika, istovremena primena febuksostata i naproksena 250 mg dva puta dnevno bila je povezana sa povećanjem izloženosti febuksostatu (Cmax 28%, PIK 41% i poluvreme eliminacije t1/2 26%). U kliničkim ispitivanjima, primena naproksena ili drugih NSAIL/inhibitora Cox-2, nije bila povezana sa klinički značajnim povećanjem učestalosti neželjenih događaja.

Febuksostat se može primenjivati istovremeno sa naproksenom, bez potrebe prilagođavanja doze bilo febuksostata, bilo naproksena.

Induktori glukuronidacije

Snažni induktori UGT enzima mogli bi dovesti do povećanog metabolizma i smanjene efikasnosti febuksostata. Zato se preporučuje praćenje mokraćne kiseline u serumu 1-2 nedelje nakon početka lečenja snažnim induktorima glukuronidacije. Obrnuto, prestanak lečenja nekim od induktora mogao bi dovesti do povećanih koncentracija febuksostata u plazmi.

Kolhicin/indometacin/ hidrohlorotiazid /varfarin

Febuksostat se može primenjivati istovremeno sa kolhicinom ili indometacinom, bez potrebe prilagođavanja doze febuksostata ili istovremeno primenjene aktivne supstance.

Nije potrebno prilagođavanje doze febuksostata kada se primenjuje zajedno sa hidrohlortiazidom.

Nije potrebno prilagođavanje doze varfarina kada se primenjuje zajedno sa febuksostatom. Primena febuksostata (80 mg ili 120 mg jednom dnevno) sa varfarinom nije uticala na farmakokinetiku varfarina kod zdravih ispitanika. Nije bilo uticaja na INR i aktivnost VII faktora koagulacije kod istovremene primene febuksostata.

Desipramin /supstrati CYP2D6

Pokazalo se da je febuksostat slab inhibitor CYP2D6 in vitro. U studiji na zdravim ispitanicima, primena 120 mg leka Fitaxyl jednom dnevno, dovela je do srednjeg povećanja od 22% vrednosti PIK desipramina, susptrata CYP2D6, što upućuje na mogući blagi inhibitorni efekat febuksostata na enzim CYP2D6 in vivo. Zato se ne očekuje se da bi istovremena primena febuksostata sa drugim supstratima CYP2D6 zahtevala prilagođavanje doze bilo kog leka.

Antacidi

Pokazalo se da istovremena primena antacida koji sadrže magnezijum hidroksid i aluminijum hidroksid odlaže resorpciju febuksostata (za oko 1 sat) i dovodi do smanjenja od 32% vrednosti Cmax, ali nije zabeležena značajna promena PIK-a. Zbog toga se febuksostat može uzimati bez obzira na primenu antacida.

Trudnoća

Podaci dobijeni na osnovu veoma ograničenog broja slučajeva izlaganja leku za vreme trudnoće, nisu ukazali na neželjena dejstva febuksostata u trudnoći, kao ni neželjenih dejstava koja se odnose na zdravlje fetusa/novorođenčeta. Ispitivanja na životinjama nisu ukazala na direktne ili indirektne štetne efekte na trudnoću, embrionalni/fetalni razvoj ili porođaj (videti odeljak 5.3). Mogući rizik za ljude nije poznat. Febuksostat ne treba uzimati tokom trudnoće.

Dojenje

Nije poznato da li se febuksostat izlučuje u majčino mleko. Studije na životinjama su pokazale da se aktivna supstanca izlučuje u majčino mleko i da je usporen razvoj dojenih mladunaca. Ne može se izuzeti rizik za odojčad. Febuksostat ne treba primenjivati za vreme dojenja.

Plodnost

Studije uticaja na reprodukciju kod životinja, u dozama do 48 mg/kg/dan nisu pokazale dozno zavisne neželjene efekte na plodnost (videti odeljak 5.3). Efekti leka Fitaxyl na plodnost kod ljudi nisu poznati.

Tokom primene febuksostata prijavljene su somnolencija, vrtoglavica, parestezija i zamagljen vid. Potrebno je da pacijenti postupaju oprezno tokom upravljanja vozilom, rukovanja mašinama ili bavljenja opasnim aktivnostima, sve dok nisu prilično sigurni da lek Fitaxyl kod njih ne utiče negativno na izvođenje tih aktivnosti.

Sažetak bezbednosnog profila

Najčešće prijavljena neželjena dejstva u kliničkim ispitivanjima (4072 ispitanika primila su barem jednu dozu od 10 mg do 300 mg) i tokom postmarketinškog praćenja su: napadi gihta, poremećaji funkcije jetre, dijareja, mučnina, glavobolja, osip i otok. Ove neželjene reakcije su uglavnom bile blagog ili umerenog intenziteta. Tokom postmarketinškog perioda retko su se ispoljavale ozbiljne reakcije preosetljivosti na febuksostat, od kojih su neke imale sistemske simptome.

Tabelarni prikaz neželjenih reakcija

Česte (≥ 1/100 do < 1/10), povremene (≥ 1/1000 do < 1/100) i retke ( 1/10000 do < 1/1000) neželjene reakcije koje se javljaju kod pacijenata lečenih sa febuksostatom su navedene u tabeli.

U svakoj grupi definisanoj po učestalosti javljanja, neželjene reakcije su prikazane prema opadajućem redosledu u odnosu na ozbiljnost.

Tabela 1: Neželjene reakcije u fazi 3 dugoročnih produžetaka studijai nakon stavljanja leka u promet

* Neželjene reakcije koje su prijavljene nakon stavljanja leka u promet

** Neinfektivna dijareja i abnormalni testovi funkcije jetre vezani za lečenje bili su učestaliji u kombinovanim studijama faze 3 kod pacijenata koji su istovremeno lečeni kolhicinom.

*** Videti odeljak 5.1 za učestalost napada gihta u pojedinim randomiziranim studijama faze 3.

Opis odabranih neželjenih reakcija

Nakon stavljanja leka u promet pojavile su se retke, ozbiljne reakcije preosetljivosti na febuksostat, uključujući Stiven-Džonsonov sindrom, toksičnu epidermalnu nekrolizu i anafilaktičku reakciju/ šok. Stiven- Džonsonov sindrom i toksična epidermalna nekroliza su okarakterisani kao progresivni osip na koži koji je udružen sa mehurićima ili mukoznim lezijama i iritacijom očiju. Reakcije preosetljivosti na febuksostat mogu uključivati sledeće simptome: reakcije na koži okarakterisane kao infiltrirani makulopapularni eruptivni osip, generalizovani ili eksfolijativni osip, ali i lezijama na koži, edemom lica, groznicom, hematološkim abnormalnostima poput trombocitopenije i eozinofilije, i zahvaćenošću jednog ili više organa (jetra ili bubreg, uključujući tubulointersticijalni nefritis) (videti odeljak 4.4).

Napadi gihta su često primećeni odmah na početku i tokom prvih meseci lečenja. Nakon toga se učestalost napada gihta smanjuje tokom vremena. Preporučuje se profilaksa napada gihta (videti odeljke 4.2 i 4.4).

Prijavljivanje neželjenih reakcija

Prijavljivanje sumnji na neželjene reakcije posle dobijanja dozvole za lek je važno. Time se omogućava kontinuirano praćenje odnosa koristi i rizika leka. Zdravstveni radnici treba da prijave svaku sumnju na neželjene reakcije na ovaj lek Agenciji za lekove i medicinska sredstva Srbije (ALIMS):

Agencija za lekove i medicinska sredstva Srbije Nacionalni centar za farmakovigilancu Vojvode Stepe 458, 11221 Beograd

Republika Srbija

fax: +381 11 39 51 131

website: www.alims.gov.rs

e-mail: nezeljene.reakcije@alims.gov.rs

Predozirane pacijente treba lečiti simptomatski i suportivnim merama.

Farmakoterapijskagrupa: Preparati za lečenje gihta; inhibitori sinteze mokraćne kiseline

ATC šifra: M04AA03

Mehanizam dejstva

Mokraćna kiselina je krajnji produkt metabolizma purina kod čoveka i nastaje u sledećim kaskadnim reakcijama: hipoksantin  ksantin  mokraćna kiselina. Oba koraka u navedenim transformacijama katalizovana su ksantin oksidazom (XO). Febuksostat je derivat 2-ariltiazola, koji postiže terapijski efekat snižavajući koncentraciju mokraćne kiseline u serumu selektivnom inhibicijom XO. Febuksostat je snažan, nepurinski selektivni inhibitor XO (NP-SIXO) čija je Ki vrednost inhibicije u in vitro uslovima manja od jednog nanomolara. Dokazano je da febuksostat snažno inhibira i oksidovani i redukovani oblik XO. U terapijskim koncentracijama, febuksostat ne inhibira druge enzime uključene u metabolizam purina ili pirimidina: gvanin-dezaminazu, hipoksantin-guanin-fosforiboziltrannsferazu, orotat-fosforiboziltransferazu, orotidin monofosfat dekarboksilazu ili purin-nukleozid fosforilazu.

Klinička efikasnost i bezbednost

Efikasnost leka Fitaxyl pokazana je u sklopu tri pivotalne studije faze 3 (dve pivotalne studije APEX i FACT, i dodatna CONFIRMS studija, opisane u daljem tekstu) koje su sprovedene na 4101 pacijentu sa hiperurikemijom i gihtom. U svakoj studiji faze 3, lek Fitaxyl je pokazao bolju sposobnost snižavanja i održavanja koncentracije mokraćne kiseline u serumu u odnosu na alopurinol. Primarni parametar praćenja efikasnosti u studijama APEX i FACT bio je procenat pacijenata kod kojih su u poslednja tri meseca koncentracije mokraćne kiseline u serumu bile < 6,0 mg/dL (357 μmol/L). U dodatnoj studiji CONFIRMS faze 3, čiji su rezultati postali dostupni nakon što je prvi put izdata dozvola za stavljanje leka Fitaxyl u promet, primarni parametar praćenja efikasnosti bio je procenat pacijenata kod kojih je koncentracija urata u serumu bila < 6,0 mg/dL prilikom poslednje posete lekaru. Nijedan pacijent sa transplantiranim organima nije bio uključen u ove studije (videti odeljak 4.2).

APEX studija: Placebom-kontrolisana klinička studija efikasnosti febuksostata (engl. Placebo-Controlled Efficacy Study of febuxostat APEX) u odnosu na alopurinol je randomizovana, dvostruko slepa, multicentrična klinička studija faze 3, koja je trajala 28 nedelja. Hiljadu sedamdeset dva ispitanika su bila randomizovana kako sledi: u grupi koja je primala placebo (n=134), u grupi koja je primala lek Fitaxyl u dozi od 80 mg/d (n=267), u grupi koja je primala lek Fitaxyl u dozi od 120 mg/d (n=269), u grupi koja je primala lek Fitaxyl u dozi od 240 mg/d (n=134), odnosno alopurinol (u dozi od 300 mg/d [n=258] za

ispitanike čija je prvobitna koncentracija kreatinina u serumu bila 1.5 mg/dL ili 100 mg/d [n=10] za ispitanike čija je prvobitna koncentracija kreatinina u serumu bila >1.5 mg/dL i 2.0 mg/dL). Kao doza za procenu bezbednosti određena je doza od 240 mg febuksostata (što iznosi dvostruku vrednost najviše preporučene doze).

APEX studija je pokazala statistički značajnu superiornost primene leka Fitaxyl kako u dozi od 80 mg/d, tako i u dozi od 120 mg/d u odnosu na uobičajene doze leka alopurinol 300 mg (n = 258), odnosno 100 mg (n = 10) u grupama tretiranih ispitanika, a u odnosu na sniženje koncentracije mokraćne kiseline u serumu ispod vrednosti od 6 mg/dL (357 µmol/L) (Videti Tabelu 2 i Sl. 1).

FACT studija: Febuksostat – Alopurinol kontrolisana studija (FACT) je klinička studija 3.faze – randomizovana, dvostruko slepa, multicentrična studija, koja je trajala 52 nedelje. Sedamsto šezdeset pacijenata je bilo randomizovano kako sledi: u grupi koja je primala lek Fitaxyl u dozi od 80 mg/d (n=256), odnosno u grupi koja je primala lek Fitaxyl u dozi od 120 mg/d (n=251), odnosno alopurinol u dozi od 300 mg/d (n=253).

FACT studija je pokazala statistički značajnu superiornost leka Fitaxyl, kako u dozi od 80 mg/d, tako i u dozi od 120 mg/d u odnosu na uobičajene doze leka alopurinol 300 mg, a u odnosu na sniženje koncentracije mokraćne kiseline u serumu ispod vrednosti od 6 mg/dL (357 µmol/L).

U Tabeli 2 prikazani su rezultati procene efikasnosti u odnosu na primarni parametar praćenja:

Tabela 2

Procenat ispitanika kod kojih je koncentracija mokraćne kiseline u serumu bila niža od 6.0 mg/dL (357 µmol/L) u poslednja 3 meseca

1 rezultati dobijeni na osnovu ispitanika koji su primali lek bilo u dozi od 100 mg/d (n=10: ispitanici kod kojih je koncentracija kreatinina u serumska >1.5, odnosno 2.0 mg/dL) ili 300 mg/d (n=509) – upotrebljeni su za zbirnu analizu.

* p < 0.001 vs alopurinol, # p < 0.001 vs 80 mg

Svojstvo leka Fitaxyl da snižava koncentraciju mokraćne kiseline u serumu je brzo i dugotrajno. Smanjenje koncentracije mokraćne kiseline u serumu <6.0 mg/dL (357 µmol/L), zabeleženo je prilikom posete ispitanika u drugoj nedelji i održano je tokom lečenja. Srednja vrednost koncentracije mokraćne kiseline u serumu tokom vremena, za svaku grupu ispitanika u pivotalnim kliničkim studijama 3.faze, prikazana je na Sl. 1.

Sl. 1 – Prosečne vrednosti koncentracije mokraćne kiseline u serumu u kombinovanim pivotalnim studijama 3. faze

Napomena: 509 pacijenata je primalo alopurinol u dozi od 300 mg/d; 10 pacijenata sa koncentracijom kreatinina u serumu >1.5 i < 2.0 mg/dL primalo je lek u dozi od 100 mg/d (10 pacijenata od 268 u studiji APEX).

Korišćeno je 240 mg febuksostata da bi se procenila bezbednost primene febuksostata, što je dvostruka vrednost najviše preporučene doze.

Studija CONFIRMS: Studija CONFIRMS je randomizovana, kontrolisana studija 3. faze u trajanju od 26 nedelja, čiji je cilj bio da se izvrši ocena bezbednosti i efikasnosti febuksostata od 40 mg i 80 mg, u odnosu na alopurinol od 300 mg ili 200 mg, kod pacijenata sa gihtom i hiperurikemijom. Bilo je randomizovano 2269 pacijenata na sledeći način: lek Fitaxyl 40 mg jednom dnevno (n=757), lek Fitaxyl 80 mg jednom dnevno (n=756), odnosno alopurinol 300/200 mg jednom dnevno (n=756). Najmanje 65% ovih pacijenata imalo je blago do umereno oštećenje funkcije bubrega (sa klirensom kreatinina od 30-89 mL/min). Profilaksa nagle pojave pogoršanja gihta bila je obavezna u ovom periodu od 26 nedelja.

Procenat pacijenata kod kojih je koncentracija urata u serumu bila < 6,0 mg/dL (357 µmol/L) prilikom poslednje posete iznosio je 45% za febuksostat 40 mg, 67% za febuksostat 80 mg odnosno 42% za alopurinol 300/200 mg.

Primarni parametar praćenja u podgrupi ispitanika sa poremećajem funkcije bubrega

Kliničkom studijom – APEX, procenjivana je efikasnost u grupi od 40 pacijenata sa poremećajem funkcije bubrega (tj. početna vrednost kreatinina u serumu > 1.5 mg/dL i ≤2.0 mg/dL). Grupi ispitanika sa poremećajem funkcije bubrega, koja je randomizovana da prima alopurinol, određena je doza od 100 mg/d. Primena leka Fitaxyl je dovela do postizanja efikasnosti u odnosu na primarni parameter praćenja kod 44% ispitanika (80 mg/d), 45% ispitanika (120 mg/d) i 60% ispitanika (240 mg/d) u odnosu na 0% u grupi koja je primala alopurinol 100 mg/d i u odnosu na grupe na placebu.

Nije bilo klinički značajnih razlika u procentu sniženja koncentracije mokraćne kiseline u serumu kod zdravih ispitanika, bez obzira na očuvanost njihove funkcije bubrega (58 % u grupi ispitanika sa očuvanom funkcijom bubrega i 55% u grupi ispitanika sa težim poremećajem bubrežne funkcije).

Analiza pacijenata sa gihtom i oštećenjem funkcije bubrega je definisano u CONFIRMS studiji, i pokazala je da je febuksostat značajnije efikasniji u snižavanju koncentracije urata u serumu do vrednosti < 6 mg/dL u poređenju sa alopurinolom 300 mg/ 200 mg kod pacijenata sa gihtom sa blagim do umerenim oštećenjem funkcije bubrega (65% od pacijenata u studiji).

Primarni parametar praćenja u podgrupi ispitanika sa koncentracijom mokraćne kiseline u serumu ≥ 10 mg/dL

Približno 40% pacijenata (podaci kombinovani iz studija APEX i FACT), imali su početnu vrednost koncentracije mokraćne kiseline u serumu ≥ 10 mg/dL. U ovoj podgrupi, primena leka Fitaxyl dovela je do postizanja efikasnosti u odnosu na primarni parametar praćenja (koncentracija mokraćne kiseline < 6.0 mg/dL u toku 3 poslednje posete) kod 41% ispitanika (80 mg/d), 48% ispitanika (120 mg/d) i 66% ispitanika (240 mg/d) u odnosu na 9% ispitanika u grupi koja je primala alopurinol 300 mg/d, odnosno 100 mg/d i 0 % ispitanika u grupama na placebu.

U sklopu studije CONFIRMS, procenat pacijenata kod kojih je ostvaren primarni parametar efikasnosti (koncentracija mokraćne kiseline u serumu < 6,0 mg/dL prilikom poslednje posete) za pacijente sa polaznom vrednošću koncentracije mokraćne kiseline u serumu ≥ 10 mg/dL tretirane febuksostatom 40 mg jednom dnevno bio je 27% (66/249), febuksostatom 80 mg jednom dnevno 49% (125/254) te alopurinolom 300 mg/200 mg QD 31% (72/230).

Klinički parametri praćenja – ishodi: procenat ispitanika kojima je potrebna terapija zbog pogoršanja gihta

Studija APEX: U toku 8-nedeljnog perioda profilakse, većem broju ispitanika u terapijskoj grupi sa febuksostatom 120 mg (36%) bila je neophodna terapija za naglu pojavu pogoršanja efekta gihta, u odnosu na grupu sa febuksostatom 80 mg (28%), alopurinolom 300 mg (23%) i placebom (20%). Nagla pojava pogoršanja efekta gihta intenzivirana je nakon perioda profilakse, a vremenom se smanjivala. Između 46% i 55% ispitanika primilo je terapiju za naglu pojavu simptoma gihta između 8. i 28. nedelje. Nagla pojava pogoršanja efekta gihta u zadnje 4 nedelje studije (nedelje 24-28) zabeležena je kod 15% pacijenata (febuksostat 80, 120 mg), 14% (alopurinol 300 mg) i 20% (placebo).

Studija FACT: U toku 8-nedeljnog perioda profilakse većem broju ispitanika u terapijskoj grupi sa febuksostatom 120 mg (36%) bila je neophodna terapija za naglu pojavu pogoršanja efekata gihta, u odnosu na grupe sa febuksostatom 80 mg (22%) i alopurinolom 300 mg (21%). Nakon 8-nedeljnog perioda profilakse učestalost nagle pojave pogoršanja efekta gihta je povećana, s tim da se vremenom smanjivala (64% i 70% ispitanika primilo je terapiju za naglu pojavu pogoršanja gihta između 8. i 52. nedelje). Nagla pojava pogoršanja gihta u zadnje 4 nedelje studije (nedelje 49-52) zabeležena je kod 6-8% pacijenata (febuksostat 80, 120 mg) i 11% (alopurinol 300 mg).

Procenat ispitanika kojima je potrebna terapija akutnog napada gihta (studije APEX i FACT), bio je manji u grupama kod kojih je nakon početne terapije, postignuta koncentracija urata u serumu <6.0 mg/dL, <5.0 mg/dL, ili <4.0 mg/dL u odnosu na grupu kod koje je nakon početne terapije, postignuta prosečna koncentracija urata u serumu ≥6.0 mg/dL tokom najmanje 32 nedelje lečenja (intervali od 20. do 24. nedelje i od 49. do 52. nedelje).

U toku studije CONFIRMS broj ispitanika kojima je bila neophodna terapija za naglu pojavu pogoršanja efekata gihta (1.dan do 6.meseca) bio je 31% za grupu sa febuksostatom 80 mg odnosno 25% za grupu sa alopurinolom. U grupama sa febuksostatom 80 mg i 40 mg nije zabeležena nikakva razlika u broju pacijenata kojima je bila neophodna terapija za naglo pogoršanje gihta.

Nastavak otvorene dugoročne studije izlaganja

Studija EXCEL (C02-021): Studija Excel predstavlja trogodišnji, otvoreni, multicentrični, randomizovani, alopurinol-kontrolisani nastavak studije o sigurnosti za pacijente koji su do kraja ostali u pivotalnim studijama faze 3 (APEX ili FACT). U ovu studiju je bilo uključeno ukupno 1086 pacijenata: uzimali su lek Fitaxyl 80 mg jednom dnevno (n=649), lek Fitaxyl 120 mg jednom dnevno (n=292) i alopurinol 300 mg/100 mg jednom dnevno (n=145). Za oko 69% pacijenata nije bila potrebna bilo kakva promena terapije kako bi se ostvarila konačna stabilna terapija. Pacijenti čije su koncentracije mokraćne kiseline u serumu tri puta uzastopno bile >6,0 mg/dL povučeni su iz studije.

Koncentracije urata u serumu bile su održavane tokom vremena (91% odnosno 93% pacijenata na početnoj terapiji febuksostatom 80 mg odnosno 120 mg, imali su koncentraciju mokraćne kiseline u serumu <6 mg/dL u 36. mesecu studije).

Trogodišnji podaci pokazuju smanjenje učestalosti nagle pojave pogoršanja gihta kod manje od 4% pacijenata kojima je neophodan tretman za ovu pojavu (za više od 96% pacijenata nije bila potrebna terapija za naglu pojavu pogoršanja gihta) u intervalima od 16. do 24. meseca i od 30. do 36. meseca studije.

Kod 46% odnosno 38% pacijenata na konačnoj stabilnoj terapiji febuksostatom 80 odnosno 120 mg jednom dnevno zabeleženo je potpuno iščezavanje primarnog palpabilnog tofusa od polaznih vrednosti do poslednje posete lekaru.

Studija FOCUS (TMX-01-005) je petogodišnja studija faze 2, otvoreni, multicentrični nastavak studije o sigurnosti za pacijente koji su završili 4 nedelje dvostruko slepe studije sa febuksostatom pod nazivom TMX-00-004. U studiji je učestvovalo 116 pacijenata koji su na početku studije uzimali febuksostat 80 mg jednom dnevno. Kod 62% pacijenata nije bilo neophodno nikakvo prilagođavanje doze kako bi se održala koncentracija mokraćne kiseline u serumu <6 mg/dL, a kod 38% pacijenata bilo je neophodno prilagoditi dozu kako bi se došlo do konačne stabilne doze.

Broj pacijenata sa koncentracijom urata u serumu <6,0 mg/dL (357 μmol/L) prilikom poslednje posete bio je veći od 80% (81-100%) pri svakoj dozi febuksostata.

U toku kliničkih studija faze 3 zabeležene su blage abnormalnosti funkcije jetre kod pacijenata tretiranih febuksostatom (5,0%). Ovaj postotak bio je sličan procentu zabeleženom kod alopurinola (4,2%) (videti odeljak 4.4). Povećane vrednosti TSH (>5,5 μIU/mL) zabeležene su kod pacijenata na dugoročnoj terapiji febuksostatom (5,5%) te kod pacijenata na terapiji alopurinolom (5,8%) u sklopu dugoročnih otvorenih nastavaka studija (videti odeljak 4.4).

Dugotrajna ispitivanja nakon stavljanja leka u promet

CARES studija bila je multicentrična, randomizirana, dvostruko slepa studija neinferiornosti koja je poredila kardiovaskularne (KV) ishode pri lečenju febuksostatom sa ishodima pri lečenju alopurinolom kod pacijenata sa gihtom i teškim KV oboljenjem u anamnezi, uključujući infarkt miokarda, hospitalizaciju zbog nestabilne angine, postupak koronarne ili cerebralne revaskularizacije, moždani udar, tranzitornu ishemijsku ataku s hospitalizacijom, perifernu vaskularnu bolest ili dijabetes melitus sa dokazima mikrovaskularne ili makrovaskularne bolesti. Kako bi se postigla sMK (koncentracija mokraćne kiseline u serumu) niža od 6 mg/dl, doza febuksostata bila je titrirana u rasponu od 40 mg do 80 mg (nezavisno od funkcije bubrega), a doza alopurinola bila je titrirana povećanjima od 100 mg, u rasponu od 300 mg do 600 mg za pacijente s urednom funkcijom bubrega i blagim oštećenjem funkcije bubrega te u rasponu od 200 mg do 400 mg za pacijente s umerenim oštećenjem funkcije bubrega. Primarna mera ishoda u CARES-u bilo je vreme do prve pojave velikog kardiovaskularnog štetnog događaja (MACE), što je uključivalo infarkt miokarda bez smrtnog ishoda, moždani udar bez smrtnog ishoda, KV smrt i nestabilnu anginu s hitnom koronarnom revaskularizacijom. Mere ishoda (primarne i sekundarne) analizirane su u populaciji predviđenoj za lečenje (engl. intent to treat, ITT), koja je uključivala sve ispitanike koji su bili randomizovani i koji su primili barem jednu dozu leka u dvostruko slepoj studiji. Ukupno 56,6% pacijenata uključenih u studiju prevremeno je prekinulo lečenje, a 45% pacijenta nije završilo sve posete tokom studije. Ukupno je praćeno 6190 pacijenata tokom medijana od 32 meseca, a medijan trajanja izloženosti bio je 728 dana u grupi na febuksostatu (n 3098) i 719 dana u grupi na alopurinolu (n 3092). Primarna mera ishoda za MACE pojavila se sa sličnom stopom u grupi na febuksostatu i grupi na alopurinolu (10,8% u odnosu na 10,4% pacijenata; promer rizika [engl. hazard ratio, HR] 1,03; dvostrani 95% ponovljeni interval pouzdanosti [engl. confidence interval, CI] 0,87-1,23). U analizi pojedinačnih MACE komponenti, stopa KV smrti bila je veća na febuksostatu nego na alopurinolu (4,3% u odnosu na 3,2% pacijenta; HR 1,34; 95% CI 1,03-1,73). Stope drugih MACE događaja bile su slične u grupi febuksostata i grupi alopurinola, odnosno: infarkt miokarda bez smrtnog ishoda (3,6% u odnosu na 3,8% pacijenta; HR 0,93; 95% CI 0,72-1,21), moždani udar bez smrtnog ishoda (2,3% u odnosu na 2,3% pacijenta; HR 1,01; 95% CI 0,73-1,41) i hitna revaskularizacija

zbog nestabilne angine (1,6% u odnosu na 1,8% pacijenta; HR 0,86; 95% CI 0,59-1,26). Stopa smrtnosti zbog bilo koga uzroka takođe je bila veća u grupi febuksostata nego u grupi alopurinola (7,8% u odnosu na 6,4% pacijenta; HR 1,22; 95% CI 1,01-1,47), što je uglavnom bilo uzrokovano većom stopom KV smrti u toj grupi (videti odeljak 4.4.).

Stope slučajeva u kojima je određena hospitalizacija zbog srčanog zastoja, prijema u bolnicu zbog aritmija koje nisu povezane s ishemijom, venskih tromboembolijskih događaja i hospitalizacije zbog tranzitorne ishemijske atake bile su uporedive za grupu febuksostata i grupu alopurinola.

Kod zdravih ispitanika, maksimalna koncentracija u plazmi (Cmax) i PIK febuksostata, povećava se proporcionalno povećanju doze leka, nakon jednokratne i nakon višestruko ponovljenih doza leka u rasponu od 10 mg do 120 mg. Za doze febuksostata između 120 mg i 300 mg, uočava se izrazitije povećanje vrednosti PIK u odnosu na dozno – proporcionalno povećanje. Akumulacija leka je zanemarljiva u doznom opsegu od 10 mg do 240 mg, uz primenu leka svaka 24h. Febuksostat ima srednje poluvreme eliminacije (t1/2) približno od 5 do 8 h.

Farmakokinetička i farmakodinamska analze, sprovedena su na 211 pacijenata sa hiperurikemijom i gihtom, koji su lečeni lekom Fitaxyl u doznom opsegu od 40 do 240 mg/d. Generalno, farmakokinetički parametri febuksostata, procenjeni ovim analizama, su u saglasnosti sa sa vrednostima parametara dobijenim kod zdravih ispitanika, što ukazuje da su zdravi ispitanici reprezentativni za procenu farmakokinetičkih, odnosno farmakodinamskih svojstava leka kod pacijenata sa gihtom.

Resorpcija

Febuksostat se brzo (tmax resopcije 1.0 – 1.5 h) i dobro resorbuje (najmanje 84%). Nakon jedne ili višestruko ponovljenih doza leka od 80 i 120 mg/dan, jednom dnevno, vrednost maksimalne koncentracije u krvi (Cmax) približno iznosi 2.8-3.2 µg/mL, odnosno 5.0-5.3 µg/mL. Apsolutna bioraspoloživost tableta febuksostata, kao farmaceutskog oblika, nije ispitivana.

Nakon višestruko ponovljenih dnevnih doza oralno unetog leka od 80 mg/d ili nakon jednokratno date jedne doze leka od 120 mg sa hranom koja sadrži visok procenat masti, došlo je do smanjenja vrednosti Cmax od 49%, odnosno od 38% i smanjenja od 18%, odnosno od 16% vrednosti PIK. Međutim, nije zabeležena klinički značajna razlika u procentu smanjenja koncentracije mokraćne kiseline u serumu, u ispitivanjima u kojima je vršeno merenje (80 mg – višestruko ponovljena doza). Zbog toga, lek Fitaxyl se može uzimati bez obzira na hranu.

Distribucija

Volumen distribucije pri ravnotežnom stanju (Vss/F) febuksostata, kreće se u opsegu od 29 do 75 L nakon primene oralne doza leka od 10 do 300 mg. Vezivanje febuksostata za proteine plazme iznosi približno 99.2%, (uglavnom za albumin) i konstantno je bez obzira na koncentracije leka postignute dozama od 80 i 120 mg. Vezivanje aktivnih metabolita za proteine plazme varira od oko 82% do 91%.

Biotransformacija

Febuksostat se ekstenzivno metaboliše procesom konjugacije preko enzimskog seta uridin-difosfat- glukuroniltransferaze (UDPGT) i oksidacijom preko sistema citohroma P450 (CYP). Četiri farmakološki aktivna hidroksilovana metabolita su identifikovana, od kojih se tri nalaze u humanoj plazmi. U ispitivanjima in vitro sa humanim mikrozomima jetre, pokazano je da se oksidativni metaboliti formiraju pre svega posredstvom CYP1A1, CYP1A2, CYP2C8 ili CYP2C9, a febuksostat glukuronid nastaje uglavnom posredstvom UGT 1A1, 1A8 i 1A9.

Eliminacija

Febuksostat se eliminiše i preko jetre i preko bubrega. Nakon oralno date doze od 80 mg febuksostata obeleženog sa 14C, približno 49% date doze je nađeno u urinu i to kao neizmenjen febuksostat (3%), kao acil glukuronid aktivne supstance (30%), kao poznati metaboliti nastali oksidacijom i njihovi konjugati (13%), kao i drugi nepoznati metaboliti (3%). Pored urinarne ekskrecije, približno 45% date doze nađeno je u fecesu i to kao neizmenjen febuksostat (12%), u obliku acil glukuronida aktivne supstance (1%), kao nepoznati metaboliti nastali oksidacijom i njihovi konjugati (25%), kao i drugi nepoznati metaboliti (7%).

Oštećenje funkcje bubrega

Nakon višestruko datih doza leka Fitaxyl od 80 mg pacijentima sa blagim, umerenim i teškim oštećenjem funkcije bubrega, vrednost Cmax febuksostata, nije se menjala u odnosu na ispitanike sa očuvanom funkcijom bubrega. Srednja vrednost PIK-a febuksostata povećala se približno 1.8 puta sa vrednosti od 7.5 gh/mL kod ispitanika sa očuvanom funkcijom bubrega na 13.2 g.h/mL kod grupe ispitanika sa izraženim oštećenjem funkcije bubrega. Cmax i PIK, aktivnih metabolita, povećala se 2, odnosno 4 puta. Ipak, nije neophodno podešavanje doze kod pacijenata sa blagim ili umerenim oštećenjem funkcije bubrega.

Oštećenje funkcije jetre

Nakon višestruko datih doza leka Fitaxyl od 80 mg pacijentima sa blagim (Child-Pugh skor – klasa A) ili umerenim (Child-Pugh skor – klasa B) oštećenjem funkcije jetre, vrednost maksimalne koncetracije leka u krvi (Cmax) i (PIK) febuksostata i njegovih metabolita nije se značajno promenila u poređenju sa vrednostima kod ispitanika sa očuvanom funkcijom jetre. Nisu sprovedena klinička ispitivanja kod pacijenata sa teškim poremećajima funkcije jetre (Child-Pugh skor – klasa C).

Starost

Nisu uočene značajne razlike u vrednosti PIK febuksostata i njegovih metabolita nakon višestrukih oralnih doza leka Fitaxyl kod starijih osoba u odnosu na mlađe ispitanike.

Pol

Nakon višestrukih oralnih doza leka Fitaxyl, vrednosti maksimalne koncentracije leka u krvi (Cmax) i (PIK) su bile 24%, odnosno 12% više kod žena nego kod muškaraca. Međutim, korekcijom telesne mase Cmax i PIK su bil približn među ispitanicima oba pola. Nije potrebno korigovanje doze u odnosu na pol pacijenta.

Efekti leka u pretkliničkim ispitivanjima je proučavan nakon primene doza leka koje su veće od maksimalnih doza kojima su izloženi ispitanici u kliničkim studijama.

Farmakokinetičko modeliranje i simulacija podataka na pacovima ukazuju da je, kad se istovremeno primenjuju s febuksostatom, kliničku dozu merkaptopurina/azatioprina potrebno smanjiti na 20% ili manje od prethodno propisane doze kako bi se izbegli mogući hematološki efekti (videti odeljke 4.4. i 4.5).

Karcinogeneza, mutageneza, poremećaj plodnosti

Kod mužjaka pacova statistički značajno povećanje učestalosti tumora mokraćne bešike (papilom i karcinom prelaznog epitela), zabeleženo je samo u vezi sa ksantinskim kalkulusima u grupi koja je primala visoke doze, približno 11 puta veće od onih kojima je izložena humana populacija. Nije zabeležen značajan porast učestalosti bilo kog drugog tipa tumora ni kod ženki, ni kod mužjaka miševa i pacova. Ovi nalazi se smatraju posledicom metabolizma purina koji je specifičan za svaku vrstu, kao i sastava urina i ne smatraju se relevantnim za kliničku upotrebu.

Standardni set testova genotoksičnosti nije otkrio nijedan biološki relevantan genotoksični efekat febuksostata.

Pokazano je da febuksostat dat oralno u dozama do 48 mg/kg/d nema efekat na plodnost i reproduktivne karakteristike mužjaka i ženki pacova.

Ne postoje dokazi o poremećajima plodnosti, o teratogenim efektima ili oštećenjima fetusa nastalim usled primene febuksostata. Postoji visok stepen toksičnosti izražene kod gravidnih ženki pacova, praćenih smanjenjem vrednosti indeksa dojenja i poremećenim razvojem mladunaca nakon izlaganja dozama koje su 4,3 puta veće od onih kojima su izloženi ispitanici u kliničkim ispitivanjima. Ispitivanja teratogenosti, obavljena na gravidnim pacovima nakon izlaganja dozama koje su 4,3 puta veće od onih kojima su izloženi ispitanici u kliničkim ispitivanjima, odnosno na gravidnim kunićima, izloženim 13 puta većim dozama, nisu ukazala na postojanje teratogenih efekata.

Jezgro tablete

Laktoza, monohidrat

Celuloza, mikrokristalna (E460) Hidroksipropilceluloza (E463) Kroskarmeloza-natrijum

Silicijum-dioksid, koloidni, bezvodni (E551) Magnezijum-stearat (E470b).

Omotač tablete Polivinilalkohol (E1203) Talk (E553b)

Titan-dioksid (E171) Makrogol 3350 (E1521)

Metakrilna kiselina - etilakrilat kopolimer (1:1) (Tip A) Gvožđe (III) - oksid, žuti (E172)

Natrijum-hidrogenkarbonat (E500(ii))

Nije primenjivo.

36 meseci.

Ovaj lek ne zahteva posebne uslove čuvanja.

Unutrašnje pakovanje je PVC/PE/PVDC/Aluminijum blisteri.

Spoljašnje pakovanje je složiva kartonska kutija u kojoj se nalazi 28 tableta (2 blistera od po 14 tableta) I Uputstvo za lek.

Svu neiskorišćenu količinu leka ili otpadnog materijala nakon njegove upotrebe treba ukloniti, u skladu sa važećim propisima.

Fitaxyl tablete sadrže aktivnu supstancu febuksostat i koriste se za lečenje gihta, uzrokovanog povećanim nakupljanjem supstance koja se zove mokraćna kiselina (urati) u organizmu. Kod nekih ljudi se mokraćna kiselina nakuplja u krvi u prevelikoj količini što ometa njenu rastvorljivost. Kada se to dogodi, u zglobovima, bubrezima i okolnim tkivima, mogu se stvarati kristali urata. Nakupljanje kristala urata može da izazove iznenadan jak bol, crvenilo, toplinu i oticanje zgloba (što je poznato kao napad gihta). Ako se ne leči, u zglobovima i oko njih mogu se formirati veći depoziti kristala urata, koji se zovu tofi. Tofi mogu uzrokovati oštećenje zglobova i kostiju.

Lek Fitaxyl deluje tako što snižava koncentraciju mokraćne kiseline. Održavanjem niskih koncentracija mokraćne kiseline primenom leka Fitaxyl jednom dnevno zaustavlja se nakupljanje kristala urata, a simptomi se vremenom smanjuju. Održavanjem dovoljno niskih koncentracija mokraćne kiseline tokom dovoljno dugog vremenskog perioda, mogu se smanjiti i tofi.

Lek Fitaxyl je namenjen za primenu kod odraslih.

• Ukoliko ste alergični (preosetljivi) na febuksostat ili na bilo koju od pomoćnih supstanci ovog leka (navedene u odeljku 6).

Upozorenja i mere opreza

Razgovarajte sa svojim lekarom ili farmaceutom pre nego što uzmete Fitaxyl:

• Ako imate ili ste imali srčanu slabost ili druge bolesti srca
• Ako imate ili ste imali bubrežno oboljenje i/ili ozbiljnu alergijsku reakciju na alopurinol (lek za lečenje gihta)
• Ako imate ili ste imali oboljenje jetre ili abnormalne rezultate testova funkcije jetre
• Ako se lečite zbog visoke koncentracije mokraćne kiseline uzrokovane Leš-Nihanovim sindromom (retkom naslednom bolešću kod koje postoji prevelika količina mokraćne kiseline u krvi)
• Ako imate problema sa štitastom žlezdom.

Ako se pojavi alergijska reakcija na Fitaxyl, prestanite sa uzimanjem ovog leka (videti i odeljak 4). Mogući simptomi alergijskih reakcija su:

• osip uključujući i teške oblike (npr. plikovi, čvorići na koži, osip koji svrbi i peruta se), svrab
• otok udova ili lica
• poteškoće sa disanjem
• temperatura sa povećanim limfnim čvorovima
• i ozbiljna alergijska stanja opasna po život sa srčanim i cirkulatornim zastojem. Vaš lekar može da odluči da trajno prekine lečenje lekom Fitaxyl.

Tokom primene leka Fitaxyl retko je prijavljen osip po koži koji može biti opasan po život (Stevens- Johnsonov sindrom), a koji počinje na koži trupa crvenkastim kožnim tačkama poput mete ili okruglim mrljama često sa stvaranjem plika u sredini. Takođe se mogu javiti ranice u ustima, grlu, nosu, genitalijama i konjunktivitis (crvene i otečene oči). Osip može napredovati do pojave plikova rasprostranjenih svuda po koži ili do perutanja kože.

Ako se tokom primene febuksostata razvio Stevens-Johnsonov sindrom, ne smete više nikada započeti terapiju lekom Fitaxyl. Ako su se pojavili osip ili navedeni kožni simptomi, odmah se obratite lekaru za savet i obavestite ga da uzimate ovaj lek.

Ako trenutno imate napad gihta (iznenadna pojava jakog bola, osetljivosti, crvenila, topline i otoka zgloba), sačekajte da se napad gihta smiri pre nego što počnete sa primenom leka Fitaxyl.

Kod nekih ljudi, napadi gihta mogu nastupiti na početku uzimanja određenih lekova koji kontrolišu koncentraciju mokraćne kiseline. Napadi se neće pojaviti kod svih pacijenata, ali ih možete imati i ako uzimate lek Fitaxyl, a posebno tokom prvih nedelja ili meseci lečenja. Važno je da nastavite da uzimate lek Fitaxyl čak iako imate napad, zato što lek Fitaxyl i dalje deluje na snižavanje koncentracije mokraćne kiseline. Tokom vremena, ako nastavite sa uzimanjem leka Fitaxyl svaki dan, napadi gihta će se javljivati ređe i biće manje bolni.

Lekar će vam često, ako je potrebno, propisati i druge lekove, koji će pomoći u sprečavanju ili lečenju simptoma napada gihta (kao što su bol i otok zgloba).

Kod pacijenata sa vrlo visokom koncentracijom urata (npr. onih koji su podvrgnuti hemoterapiji za rak), lečenje lekovima koji snižavaju koncentraciju mokraćne kiseline može dovesti do porasta ksantina u urinarnom traktu, sa mogućim stvaranjem kamenaca, iako to nije primećeno kod pacijenata lečenih lekom Fitaxyl kod sindroma tumorske lize.

Lekar može da zatraži da obavite analize krvi kojima će se proveriti funkcija jetre.

Deca i adolescenti

Ovaj lek se ne sme davati deci mlađoj od 18 godina zato što bezbednost i efikasnost u tom uzrastu nisu utvrđeni.

Drugi lekovi i Fitaxyl

Obavestite Vašeg lekara ili farmaceuta ukoliko uzimate, donedavno ste uzimali ili ćete možda uzimati bilo koje druge lekove.

Naročito je važno da obavestite svog lekara ili farmaceuta ako uzimate lekove koji sadrže neku od sledećih supstanci, pošto one mogu da stupe u interakciju sa lekom Fitaxyl, a Vaš lekar će možda morati da razmotri potrebne mere:

• merkaptopurin (koristi se za lečenje karcinoma)
• azatioprin (koristi se za smanjivanje imunskog odgovora)
• teofilin (koristi se za lečenje astme).

Trudnoća, dojenje i plodnost

Nije poznato da li lek Fitaxyl može da bude štetan za plod. Lek Fitaxyl se ne sme uzimati za vreme trudnoće. Nije poznato da li lek Fitaxyl može preći u majčino mleko. Nemojte uzimati lek Fitaxyl ukoliko dojite ili ukoliko planirate da dojite.

Ukoliko ste trudni ili dojite, mislite da ste trudni ili planirate trudnoću, obratite se Vašem lekaru ili farmaceutu za savet pre nego što uzmete ovaj lek.

Upravljanje vozilima i rukovanje mašinama

Tokom terapije možete da osetite vrtoglavicu, pospanost, zamućen vid i utrnutosti. Ako se to dogodi, ne smete da upravljate vozilima, niti da rukujete mašinama.

Lek Fitaxyl sadrži laktozu

U slučaju intolerancije na pojedine šećere, obratite se Vašem lekaru pre upotrebe ovog leka.

Uvek uzimajte ovaj lek tačno onako kako Vam je to objasnio Vaš lekar ili farmaceut. Ukoliko niste sigurni proverite sa Vašim lekarom ili farmaceutom.

• Uobičajena doza je jedna tableta dnevno. Na poleđini blistera označeni su dani u nedelji, kako bi Vam bilo lakše da proverite da li ste uzeli potrebnu dozu svakoga dana.
• Tablete se uzimaju oralnim putem (na usta) i mogu se uzimati sa hranom ili bez hrane.

Giht

Dostupne su tablete Fitaxyl od 80 mg i 120 mg. Vaš lekar će Vam propisati jačinu tableta koja je za Vas odgovarajuća.

Nastavite da uzimate lek Fitaxyl svakog dana, čak iako nemate napad gihta ili pogoršanje stanja.

Ako ste uzeli više leka Fitaxyl nego što treba

Ukoliko ste slučajno uzeli veću dozu leka od propisane, obratite se svom lekaru za savet ili najbližoj službi hitne medicinske pomoći.

Ako ste zaboravili da uzmete lek Fitaxyl

Ako ste zaboravili da uzmete jednu tabletu leka Fitaxyl, uzmite je čim se setite, osim ako je uskoro vreme za sledeću tabletu. U tom slučaju izostavite zaboravljenu tabletu i uzmite sledeću u uobičajeno vreme.

Ne uzimajte duplu dozu da bi nadoknadili propuštenu dozu.

Ako naglo prestanete da uzimate lek Fitaxyl

Nemojte da prestajete sa uzimanjem leka Fitaxyl bez saveta sa Vašim lekarom, čak i ako se osećate bolje. Ako prestanete sa uzimanjem leka Fitaxyl, koncentracija mokraćne kiseline može početi da raste i simptomi bolesti mogu da Vam se pogoršaju zbog stvaranja novih kristala urata u zglobovima, bubrezima i okolnim tkivima.

Ako imate dodatnih pitanja o primeni ovog leka, obratite se svom lekaru ili farmaceutu.

Kao i svi lekovi, ovaj lek može da prouzrokuje neželjena dejstva, iako ona ne moraju da se jave kod svih pacijenata koji uzimaju ovaj lek.

Prestanite sa upotrebom ovog leka i odmah se javite svom lekaru ili idite u najbližu ustanovu hitne medicinske pomoći, ako vam se jave sledeća retka neželjena dejstva (mogu da se jave kod najviše 1 na 1000 pacijenata koji uzimaju lek), zato što se može razviti ozbiljna alergijska reakcija:

• anafilaktička reakcija, preosetljivost na lek (videti odeljak 2 "Upozorenja i mere opreza")
• osipi na koži koji mogu biti opasni po život, a karakterišu se stvaranjem plikova, perutanjem kože i sluznica, npr. usta i genitalija, bolnim čirevima u ustima i/ili na području genitalija, praćenim groznicom, bolovima u grlu i umorom (Stivens-Džonsonov sindrom/toksična epidermalna nekroliza) ili sa uvećanim limfnim čvorovima, uvećanom jetrom, hepatitisom (sve do otkazivanja jetre), povećanjem broja belih krvnih zrnaca (reakcija na lek sa eozinofilijom i sistemskim simptomima – DRESS) (videti odeljak 2. "Upozorenje i mere opreza")
• generalizovani osip po koži.

Česta neželjena dejstva (mogu da se jave kod najviše 1 na 10 pacijenata koji uzimaju lek):

• abnormalni rezultati testova funkcije jetre
• dijareja (proliv)
• glavobolja
• osip (uključujući razne vrste osipa, molimo pogledajte u nastavku teksta pod "povremena neželjena dejstva" i "retka neželjena dejstva")
• mučnina
• pojačani simptoma gihta
• lokalizovani otoci zbog zadržavanja tečnosti u tkivima (edem) Ostala neželjena dejstva su navedena u nastavku teksta.

Povremena neželjena dejstva (mogu da se jave kod najviše 1 na 100 pacijenata koji uzimaju lek):

• smanjen apetit, promena koncentracije šećera u krvi (dijabetes), čiji simptomi mogu biti jaka žeđ, povećani nivoi masnoće u krvi, povećanje telesne mase
• gubitak libida
• otežano spavanje, nesanica
• vrtoglavica, utrnulost, trnci, smanjena ili narušena funkcija čula dodira (hipoestezija, hemipareza ili parestezije), promenjeno ili oslabljeno čulo ukusa (hiposmija)
• poremećaj EKG-a, nepravilni ili brzi otkucaji srca, osećaj lupanja srca (palpitacije)
• naleti vrućine ili naleti crvenila (npr. crvenilo lica ili vrata), povišen krvni pritisak, krvarenje (hemoragija, primećeno samo kod pacijenata koji primaju hemoterapiju za poremećaje krvi)
• kašalj, nedostatak vazduha, nelagodnost ili bolovi u grudima, zapaljenje nosne sluznice i/ili grla (infekcija gornjih respiratornih puteva), bronhitis
• suva usta, bolovi/nelagodnost u stomaku ili gasovi, gorušica/slabo varenje, zatvor, učestale stolice, povraćanje, osećaj nelagodnosti u stomaku
• svrab, koprivnjača, zapaljenske reakcije na koži, promena boje kože, male crvene ili ljubičaste mrlje na koži, male crvene mrlje u nivou kože, crvena, ravna zona na koži koja je pokrivena malim ispupčenjima koja se spajaju, osip, crvene i tačkaste zone na koži, druge vrste kožnih promena
• grčevi u mišićima, slabost u mišićima, bolovi u mišićima/zglobovima, burzitis ili artritis (zapaljenje zglobova obično praćeno bolovima, otokom i/ili ukočenošću), bol u ekstremitetima, bol u leđima, grč mišića
• krv u mokraći, abnormalno učestalo mokrenje, abnormalni rezultati analize mokraće (povećana koncentracija proteina u mokraći), smanjenje funkcije bubrega
• umor, bol u grudima, osećaj nelagodnosti u grudima
• kamen u žuči ili u žučnim kanalima (holelitijaza)
• povećanje vrednosti tireostimulirajućeg hormona (TSH) u krvi
• poremećaji vrednosti u biohemijskim analizama krvi i broju krvnih ćelija ili krvnih pločica (abnormalni nalazi analiza krvi)
• bubrežni kamenci
• erektilna disfunkcija

Retka neželjena dejstva (mogu da se jave kod najviše 1 na 1000 pacijenata koji uzimaju lek):

• oštećenje mišića, stanje koje u retkim situacijama može biti ozbiljno. Može izazvati probleme sa mišićima i, posebno ako se u isto vreme osećate loše ili imate povišenu temperaturu, može biti izazvano abnormalnom razgradnjom mišićnih ćelija. Ako osetite bol, osetljivost ili slabost mišića, odmah se javite svom lekaru.
• jako oticanje dubljih slojeva kože, posebno oko usana, očiju, genitalija, ruku, stopala ili jezika, sa mogućom iznenadnom pojavom otežanog disanja
• visoka temperatura u kombinaciji sa osipom na koži koji liči na boginje, povećani limfni čvorovi, uvećana jetra, hepatitis (sve do otkazivanja jetre), povećan broj belih krvnih zrnaca (leukocitoza, sa ili bez eozinofilije)
• crvenilo kože (eritem), različite vrste osipa (npr. sa svrabom, belim tačkama, plikovima, plikovima koji sadrže gnoj, ljuštenjem kože i osip nalik na boginje), rasprostranjeno crvenilo, nekroza i odvajanje

gornjeg sloja kože i sluznica sa stvaranjem plikova, što rezultira ljuštenjem i mogućom sepsom (Stivens- Džonsonov sindrom/toksična epidermalna nekroliza)

• nervoza
• osećanje žeđi
• zvonjava u ušima
• zamagljen vid, promene vida
• opadanje kose
• ranice u ustima
• zapaljenje pankreasa: česti simptomi su bol u stomaku, mučnina i povraćanje
• pojačano znojenje
• smanjenje telesne mase, pojačan apetit, nekontrolisani gubitak apetita (anoreksija)
• ukočenost mišića i/ili zglobova
• abnormalno nizak broj krvnih ćelija (belih ili crvenih krvnih zrnaca ili krvnih pločica)
• osećaj hitnosti mokrenja
• promena ili smanjenje količine mokraće zbog zapaljenja bubrega (tubulointersticijalni nefritis)
• zapaljenje jetre (hepatitis)
• žuta boja kože (žutica)
• oštećenje jetre
• povećana koncentracija kreatinin fosfokinaze u krvi (pokazatelj oštećenja mišića)
• iznenadna srčana smrt

Prijavljivanje neželjenih reakcija

Ukoliko Vam se ispolji bilo koja neželjena reakcija, potrebno je da o tome obavestite lekara ili farmaceuta. Ovo uključuje i svaku moguću neželjenu reakciju koja nije navdena u ovom uputstvu. Prijavljivanjem neželjenih reakcija možete da pomognete u proceni bezbednosti ovog leka. Sumnju na neželjene reakcije možete da prijavite Agenciji za lekove i medicinska sredstva Srbije (ALIMS):

Agencija za lekove i medicinska sredstva Srbije Nacionalni centar za farmakovigilancu Vojvode Stepe 458, 11221 Beograd

Republika Srbija

website: www.alims.gov.rs

e-mail: nezeljene.reakcije@alims.gov.rs

Čuvati lek van vidokruga i domašaja dece.

Ne smete koristiti lek Fitaxyl posle isteka roka upotrebe naznačenog na spoljašnjem i unutrašnjem pakovanju nakon „Važi do“. Datum isteka roka upotrebe se odnosi na poslednji dan navedenog meseca.

Ovaj lek ne zahteva posebne uslove za čuvanje.

Neupotrebljivi lekovi se predaju apoteci u kojoj je istaknuto obaveštenje da se u toj apoteci prikupljaju neupotrebljivi lekovi od građana. Neupotrebljivi lekovi se ne smeju bacati u kanalizaciju ili zajedno sa komunalnim otpadom. Ove mere će pomoći u zaštiti životne sredine.

Šta sadrži lek Fitaxyl

Aktivna supstanca je febuksostat.

Fitaxyl, 80 mg, film tableta: Jedna film tableta sadrži 80 mg febuksostata (u obliku febuksostat, hemihidrat). Pomoćne supstance su:

Jezgro tablete

Laktoza, monohidrat

Celuloza, mikrokristalna (E460) Hidroksipropilceluloza (E463) Kroskarmeloza-natrijum

Silicijum-dioksid, koloidni, bezvodni (E551) Magnezijum-stearat (E470b).

Omotač tablete Polivinilalkohol (E1203) Talk (E553b)

Titan-dioksid (E171) Makrogol 3350 (E1521)

Metakrilna kiselina - etilakrilat kopolimer (1:1) (Tip A) Gvožđe (III) - oksid, žuti (E172)

Natrijum-hidrogenkarbonat (E500(ii))

Kako izgleda lek Fitaxyl i sadržaj pakovanja

Fitaxyl, 80 mg, film tableta:

Bledo žuta do žuta, film tableta, oblika kapsule, sa utisnutom oznakom „80” na jednoj strani, ravna sa druge strane, dimenzija 16.5 mm x 7,0 mm.

Unutrašnje pakovanje je PVC/PE/PVDC/Aluminijum blisteri.

Spoljašnje pakovanje je složiva kartonska kutija u kojoj se nalazi 28 tableta (2 blistera od po 14 tableta) i Uputstvo za lek.

Nosilac dozvole i proizvođač Nosilac dozvole

ALVOGEN PHARMA D.O.O., Pašnjačka bb, Barice, Plandište

Proizvođač:

RONTIS HELLAS MEDICAL AND PHARMACEUTICAL PRODUCTS S.A., Larisa Industrial Area,

Larisa, Grčka

Ovo uputstvo je poslednji put odobreno

Aprila 2020.

Režim izdavanja leka:

Lek se može izdavati samo uz lekarski recept.

Broj i datum dozvole:

515-01-02469-18-001 od 23.04.2020.