Afinitor® 10mg tableta

Hormon-receptor pozitivni uznapredovali karcinom dojke

Lek Afinitor je indikovan za terapiju hormon-receptor pozitivnog, HER2/neu negativnog uznapredovalog karcinoma dojke, u kombinaciji sa eksemestanom, kod postmenopauzalnih žena bez simptomatske visceralne bolesti nakon recidiva ili progresije do kojih je došlo nakon primene nesteroidnog inhibitora aromataze.

Neuroendokrini tumori pankreasnog porekla

Lek Afinitor je indikovan za terapiju neresektabilnih ili metastatskih, dobro ili umereno diferentovanih neuroendokrinih tumora pankreasnog porekla kod odraslih osoba sa progresivnom bolešću.

Neuroendokrini tumori gastrointestinalnog ili plućnog porekla

Lek Afinitor je indikovan za terapiju neresektabilnih ili metastatskih, dobro diferentovanih (gradusa 1 ili 2) nefunkcionalnih neuroendokrinih tumora gastrointestinalnog ili plućnog porekla kod odraslih osoba sa progresivnom bolešću (videti odeljke 4.4 i 5.1).

Karcinom bubrežnih ćelija

Lek Afinitor je indikovan za terapiju pacijenata sa uznapredovalim karcinomom bubrežnih ćelija, kod kojih je bolest progredirala tokom ili posle VEGF ciljane terapije.

Terapiju lekom Afinitor treba da započne i nadgleda lekar sa iskustvom u terapiji karcinoma. Doziranje

Lek Afinitor je dostupan u obliku tableta, 5mg i 10mg. Lek Afinitor 2, 5mg, tablete, nema dozvolu za promet (nije registrovan) u Republici Srbiji.

Preporučena doza je 10 mg everolimusa jednom dnevno. Terapiju treba nastaviti sve dok postoji klinička korist ili dok se ne pojavi neprihvatljiva toksičnost.

Ako se jedna doza propusti, pacijent ne treba da uzima dodatnu dozu, već treba da uzme narednu propisanu dozu u običajeno vreme.

Prilagođavanje doze zbog neželjenih reakcija

Zbrinjavanje teških i/ili nepodnošljivih suspektnih neželjenih reakcija može zahtevati smanjenje i/ili privremeni prekid terapije lekom Afinitor. Za neželjene reakcije gradusa 1, prilagođavanje doze nije potrebno. Ako je potrebno smanjivanje doze, preporučuje se primena doze od 5 mg dnevno, pri čemu doza ne sme da bude manja od 5 mg dnevno.

Tabela 1 sadrži preporuke za prilagođavanje doze za različite neželjene reakcije (videti takođe odeljak 4.4.)

Tabela 1. Preporuke za podešavanje doze leka Afinitor

Posebne populacije Starije osobe (≥65 godina)

Nije potrebno prilagođavanje doze (videti odeljak 5.2).

Oštećenje funkcije bubrega

Nije potrebno prilagođavanje doze (videti odeljak 5.2).

Oštećenje funkcije jetre

• Blago oštećenje funkcije jetre (Child-Pugh klasa A) - preporučena doza je 7,5 mg dnevno.
• Umereno oštećenje funkcije jetre (Child-Pugh klasa B) - preporučena doza je 5 mg dnevno
• Teško oštećenje funkcije jetre (Child-Pugh klasa C) – lek Afinitor se jedino preporučuje ako željena korist od terapije prevazilazi potencijalni rizik. U ovom slučaju, ne sme se prekoračiti doza od 2,5 mg dnevno.

Potrebno je prilagoditi dozu ako se hepatički status pacijenta (Child-Pugh) menja tokom terapije (videti takođe odeljke 4.2 i 5.2).

Pedijatrijska populacija

Nije utvrđena bezbednost i efikasnost primene leka Afinitor kod dece uzrasta od 0 do 18 godina. Nema dostupnih podataka.

Način upotrebe

Lek Afinitor treba uzimati oralno, jednom dnevno, u isto vreme svakog dana, dosledno, sa ili bez hrane (videti odeljak 5.2). Lek Afinitor tablete treba progutati cele, sa čašom vode. Tablete ne treba žvakati ili mrviti.

Preosetljivost na aktivnu supstancu, druge derivate rapamicina ili bilo koju od pomoćnih supstanci navedenih u odeljku 6.1.

Neinfektivni pneumonitis

Neinfektivni pneumonitis je efekat klase derivata rapamicina, uključujući everolimus. Neinfektivni pneumonitis (uključujući i intersticijalnu bolest pluća) je često prijavljivan kod pacijenata koji su uzimali lek Afinitor (videti odeljak 4.8). Neki slučajevi su bili teški, a u retkim slučajevima dolazilo je i do smrtnog ishoda. Dijagnozu neinfektivnog pneumonitisa treba uzeti u obzir kod pacijenata kod kojih se jave nespecifični respiratorni znaci i simptomi kao što su hipoksija, pleuralna efuzija, kašalj ili dispneja, kao i kod kojih su odgovarajućim ispitivanjima isključene infekcije, nove neoplazme i drugi nemedicinski uzroci. Pri diferencijalnoj dijagnozi neinfektivnog pneumonitisa treba isključiti oportunističke infekcije kao što je pneumonija koju uzrokuje Pneumocystis jirovecii (carinii) - PJP ili PCP (videti donji podnaslov „Infekcije“). Pacijentima treba savetovati da odmah prijave lekaru pojavu novih ili pogoršanje postojećih respiratornih simptoma.

Pacijenti kod kojih se razviju radiološke promene koje upućuju na neinfektivni pneumonitis i kod kojih se ispolje blagi simptomi ili su bez simptoma, mogu da nastave terapiju lekom Afinitor bez prilagođavanja doze. Ako su simptomi umereni (gradus 2) ili teški (gradus 3), može biti indikovana primena kortikosteroida, dok se klinički simptomi ne povuku.

Kod pacijenata kod kojih je potrebna primena kortikosteroida za lečenje neinfektivnog pneumonitisa, može se razmotriti profilaksa pneumonije koju uzrokuje PJP ili PCP.

Infekcije

Everolimus ima imunosupresivna svojstva i može povećati sklonost/predispoziciju pacijenata prema bakterijskim, gljivičnim, virusnim ili protozoalnim infekcijama, uključujući infekcije uzrokovane oportunističkim patogenima (videti odeljak 4.8). Lokalizovane i sistemske infekcije, uključujući pneumoniju, druge bakterijske infekcije, invazivne gljivične infekcije kao što su aspergiloza, kandidijaza, pneumonija koju uzrokuje PJP/ PCP i virusne infekcije, uključujući reaktivaciju virusnog hepatitisa B, opisane su kod pacijenata koji su uzimali lek Afinitor. Neke od ovih infekcija bile su teške (npr. dovodile su do sepse, insuficijencije pluća ili jetre) i ponekad smrtonosne.

Lekari i pacijenti treba da budu svesni povećanog rizika od razvoja infekcija tokom primene leka Afinitor. Prethodno postojeću infekciju treba adekvatno lečiti i potpuno izlečiti pre započinjanja terapije lekom Afinitor. Tokom uzimanja leka Afinitor, potrebno je biti na oprezu zbog mogućnosti pojave simptoma ili

znakova infekcije; u slučaju potvrde dijagnoze infekcije, odmah treba započeti adekvatnu terapiju i razmotriti privremeni ili trajni prekid terapije lekom Afinitor.

Ako se postavi dijagnoza invazivne sistemske gljivične infekcije, terapiju lekom Afinitor treba odmah i trajno obustaviti i pacijenta lečiti odgovarajućom antifungalnom terapijom.

Kod pacijenata koji su primali everolimus, prijavljeni su slučajevi pneumonije koju uzrokuje PJP/PCP, ponekad sa smrtnim ishodom. PJP/PCP se može povezati sa istovremenom primenom kortikosteroida ili drugih imunosupresiva. U slučaju istovremene primene kortikosteroida ili drugih imunosupresiva, potrebno je razmotriti profilaksu PJP/PCP.

Reakcije preosetljivosti

Reakcije preosetljivosti koje se manifestuju simptomima koji uključuju, ali nisu ograničeni samo na anafilaksu, dispneju, crvenilo, bol u grudima ili angioedem (tj. otok disajnih puteva ili jezika, sa ili bez respiratornih poremećaja) zapažene su kod pacijenata koji su primali everolimus (videti odeljak 4.3).

Istovremena primena inhibitora angiotenzin konvertujućeg enzima (ACE)

Pacijenti koji istovremeno uzimaju terapiju ACE-inhibitorima (npr. ramipril) mogu imati povećan rizik od angioedema (npr. oticanje disajnih puteva ili jezika, sa ili bez respiratornog oštećenja) (videti odeljak 4.5).

Stomatitis

Stomatitis, uključujući ulceracije u ustima i zapaljenje sluzokože usne duplje (mukozitis), najčešće je prijavljivana neželjena reakcija kod pacijenata koji su lečeni lekom Afinitor (videti odeljak 4.8). Stomatitis se najčešće javlja u toku prvih 8 nedelja terapije. Ispitivanje sprovedeno sa jednom grupom ispitanika, kod postmenopauzalnih pacijentkinja obolelih od raka dojke lečenih lekom Afinitor (everolimus) zajedno sa eksemestanom, sugeriše da oralni rastvor kortikosteroida bez alkohola, primenjen tokom prvih 8 nedelja terapije kao sredstvo za ispiranje usta može da smanji učestalost i težinu stomatitisa (videti odeljak 5.1). Stoga, tretiranje stomatitisa može da uključi profilaktičku (kod odraslih) i/ili terapijsku primenu lokalne terapije, kao što je oralni rastvor kortikosteroida bez alkohola za ispiranje usta. Međutim, moraju se izbegavati proizvodi koji sadrže alkohol, vodonik peroksid, derivate joda i timijana, jer ona mogu dovesti do pogoršanja stanja. Preporučuje se praćenje i terapija gljivične infekcije, naročito kod pacijenata lečenih lekovima koji u svom sastavu sadrže kortikosteride. Antimikotike ne treba koristiti, osim ako nije dijagnostikovana gljivična infekcija (videti odeljak 4.5).

Insuficijencija bubrega

Zabeleženi su slučajevi insuficijencije bubrega (uključujući i akutnu insuficijenciju bubrega), neki i sa smrtnim ishodom, kod pacijenata lečenih lekom Afinitor (videti odeljak 4.8). Treba pratiti funkciju bubrega, posebno kod pacijenata koji imaju dodatne faktore rizika koji bi dodatno mogli da oštete funkciju bubrega.

Laboratorijski testovi i praćenje

Funkcija bubrega

Prijavljeno je povećanje serumskog kreatinina, obično umereno i proteinurija (videti odeljak 4.8). Preporučuje se praćenje funkcije bubrega, uključujući merenja azota u krvi poreklom iz uree (BUN), proteina u urinu ili kreatinina u serumu, pre započinjanja terapije lekom Afinitor i periodično posle toga.

Glukoza u krvi

Prijavljena je hiperglikemija (videti odeljak 4.8). Preporučuje se praćenje koncentracije glukoze u serumu natašte, pre započinjanja terapije lekom Afinitor i periodično posle toga. Preporučuje se češće praćenje kada se lek Afinitor istovremeno primenjuje sa drugim lekovima koji mogu izazvati hiperglikemiju. Kada je moguće, treba postići optimalnu kontrolu glikemije pre nego što pacijent započne terapiju lekom Afinitor.

Lipidi u krvi

Prijavljena je dislipidemija (uključujući hiperholesterolemiju i hipertrigliceridemiju). Takođe se preporučuje praćenje nivoa holesterola i triglicerida u krvi pre početka terapije lekom Afinitor i periodično posle toga, kao i regulisanje ovih poremećaja odgovarajućom terapijom.

Hematološki parametri

Prijavljeno je sniženje vrednosti hemoglobina, broja limfocita, neutrofila i trombocita (videti odeljak 4.8). Preporučuje se kontrola kompletne krvne slike, pre započinjanja terapije lekom Afinitor i periodično posle toga.

Funkcionalni karcinoidni tumori

U randomizovanoj, dvostruko slepoj, multicentričnoj studiji kod pacijenata sa funkcionalnim karcinoidnim tumorima, lek Afinitor primenjen istovremeno sa depo preparatom oktreotida upoređivan je sa primenom placeba i depo preparata oktreotida. U studiji nije postignut primarni parametar praćenja efikasnosti (preživljavanje bez progresije bolesti [PFS]) i preliminarna analiza ukupnog preživljavanja (engl. overall survival, OS) numerički je bila u korist grupe koja je primala placebo i depo preparat oktreotida. Stoga, bezbednost i efikasnost leka Afinitor kod pacijenata sa funkcionalnim karcinoidnim tumorima nije utvrđena.

Prognostički faktori neuroendokrinih tumora gastrointestinalnog ili plućnog porekla

Kod pacijenata sa nefunkcionalnim gastrointestinalnim ili plućnim neuroendokrinim tumorima i dobrim početnim prognostičkim faktorima, npr. ileumom kao mestom primarnog tumora i normalnim vrednostima hromogranina A ili bez zahvaćenosti kostiju, potrebna je individualna procena koristi i rizika pre početka primene terapije lekom Afinitor. Ograničeni dokazi koristi PFS prijavljeni su u podgrupi pacijenata kod kojih je mesto primarnog tumora u ileumu (videti odeljak 5.1).

Interakcije

Mora se izbegavati istovremena primena leka Afinitor sa inhibitorima i induktorima izoenzima CYP3A4 i/ili efluksne pumpe P-glikoproteina (PgP). Ako se ne može izbeći istovremena primena umerenog inhibitora ili induktora CYP3A4 i/ili PgP, potrebno je razmotriti prilagođavanje doze leka Afinitor na osnovu predviđene vrednosti PIK (videti odeljak 4.5).

Istovremena primena sa snažnim inhibitorima CYP3A4 dovodi do dramatičnog povećanja koncentracija everolimusa u plazmi (videti odeljak 4.5). Trenutno nema dovoljno podataka za davanje preporuke o doziranju u ovakvim situacijama. Prema tome, ne preporučuje se istovremena terapija lekom Afinitor i snažnim inhibitorima.

Potreban je oprez kada se lek Afinitor primenjuje u kombinaciji sa oralno primenjenim supstratima CYP3A4 koji imaju malu terapijsku širinu, zbog mogućih interakcija. Ako se lek Afinitor uzima sa oralno primenjenim supstratom CYP3A4 koji ima malu terapijsku širinu (npr. pimozid, terfenadin, astemizol, cisaprid, hinidin ili derivati ergot alkaloida), treba pažljivo pratiti pacijenta kako bi se uočile neželjene reakcije opisane u informacijama o leku koje se odnose na primenjeni peroralni supstrat CYP3A4 (videti odeljak 4.5).

Oštećenje funkcije jetre

Izloženost everolimusu bila je povećana kod pacijenata sa blagim (Child- Pugh A), umerenim (Child-Pugh B) i teškim (Child-Pugh C) oštećenjem funkcije jetre (videti odeljak 5.2).

Lek Afinitor se može primeniti kod pacijenata sa teškim poremećajem funkcije jetre (Child-Pugh C), samo u slučaju kada potencijalna korist prevazilazi rizike (videti odeljke 4.2 i 5.2).

Trenutno nema dostupnih podataka o kliničkoj bezbednosti i efikasnosti leka Afinitor na osnovu kojih bi se donele preporuke za prilagođavanje doze u cilju regulisanja neželjenih reakcija kod pacijenata sa oštećenjem funkcije jetre.

Vakcinacije

Primenu živih vakcina treba izbegavati tokom terapije lekom Afinitor (videti odeljak 4.5). Laktoza

Pacijenti sa retkim naslednim oboljenjem intolerancije na galaktozu, nedostatkom laktaze ili glukozno- galaktoznom malapsorpcijom, ne smeju koristiti ovaj lek.

Komplikacije kod zarastanja rana

Odloženo zarastanje rana je efekat klase derivata rapamicina, uključujući i everolimus. Stoga treba biti oprezan kada se lek Afinitor koristi neposredno pre ili posle hirurške intervencije.

Komplikacije nakon radijacione terapije

Ozbiljne i teške reakcije nakon radijacije (kao što su radijacioni ezofagitis, radijacioni pneumonitis i radijaciona oštećenja kože), uključujući smrtne ishode, bile su prijavljene kada je everolimus uziman tokom ili ubrzo nakon radijacione terapije. Zbog toga je potreban oprez na pojačanje radioterapijske toksičnosti kod pacijenata koji uzimaju everolimus u vremenskom periodu bliskom radijacionoj terapiji.

Dodatno je prijavljen radijacioni sindrom (engl. radiation recall syndrome, RRS) kod pacijenata koji su uzimali everolimus, a u prošlosti su primali radijacionu terapiju. U slučaju RRS, potrebno je razmotriti privremeni ili trajni prekid primene everolimusa.

Everolimus je supstrat CYP3A4, kao i supstrat i umereni inhibitor PgP. Prema tome, resorpcija i posledična eliminacija everolimusa može biti pod uticajem lekova koji utiču na na CYP3A4 i/ili PgP. In vitro, everolimus je kompetitivni inhibitor CYP3A4 i mešoviti inhibitor CYP2D6.

Poznate i teoretske interakcije sa izabranim inhibitorima i induktorima CYP3A4 i PgP navedene su u tabeli ispod (tabela 2).

CYP3A4 i PgP inhibitori koji povećavaju koncentraciju everolimusa

Supstance koje inhibiraju CYP3A4 ili PgP, mogu da povećaju koncentracije everolimusa u krvi, tako što smanjuju metabolizam ili efluks everolimusa iz intestinalnih ćelija.

CYP3A4 i PgP induktori koji smanjuju koncentraciju everolimusa

Supstance koje indukuju CYP3A4 ili PgP mogu da smanje koncentracije everolimusa u krvi tako što povećavaju metabolizam ili efluks everolimusa iz intestinalnih ćelija.

Tabela 2. Dejstva drugih supstanci na everolimus

Lekovi čije koncentracije u plazmi everolimus može da promeni

Na osnovu in vitro rezultata, malo je verovatno da sistemske koncentracije postignute posle oralne doze od 10 mg dnevno, inhibiraju PgP, CYP3A4 i CYP2D6. Međutim, ne može se isključiti inhibicija CYP3A4 i PgP u crevima. Ispitivanje interakcije lekova sprovedeno kod zdravih ispitanika pokazalo je da istovremena primena oralne doze midazolama, senzitivnog CYP3A supstrata, sa everolimusom dovodi do porasta Cmax midazolama za 25% i porasta PIK(0-inf) midazolama za 30%. Ovaj efekat verovatno nastaje zbog intestinalne inhibicije CYP3A4 izazvane everolimusom. Stoga everolimus može da utiče na bioraspoloživost istovremeno oralno primenjenih supstrata CYP3A4. Ipak, ne očekuju se klinički značajni efekti na izloženost supstratima CYP3A4 koji se sistemski primenjuju (videti odeljak 4.4).

Istovremena primena everolimusa i depo preparata oktreotida dovodi do povećanja Cmin oktreotida sa srednjim geometrijskim odnosom (everolimus/placebo) od 1,47. Klinički značajni efekti u pogledu efikasnosti odgovora na everolimus kod pacijenata sa uznapredovalim neuroendokrinim tumorima se nisu mogli utvrditi.

Istovremena primena everolimusa i eksemestana je povećala Cmin i C2h eksemestana za 45% odnosno 64%. Međutim, između dve tretmanske grupe pacijenata nije bilo razlike u odgovarajućim koncentracijama estradiola u ravnotežnom stanju (4 nedelje). Kod pacijentkinja sa hormon-receptor pozitivnim uznapredovalim karcinomom dojke, koje su primale ovu kombinaciju, nije zabeležen porast neželjenih reakcija povezan sa eksemestanom. Malo je verovatno da će porast koncentracije eksemestana imati uticaj na efikasnost ili bezbednost terapije.

Istovremena primena inhibitora angiotenzin konvertujućeg enzima (ACE)

Pacijenti koji istovremeno primenjuju terapiju ACE inhibitorima (npr. ramipril) mogu imati povećan rizik od angioedema (videti odeljak 4.4).

Vakcinacije

Lek Afinitor može uticati na imunski odgovor na vakcinaciju, te zbog toga tokom terapije lekom Afinitor vakcinacija može biti manje efikasna. Tokom terapije lekom Afinitor treba izbegavati primenu živih vakcina (videti odeljak 4.4). Primeri živih vakcina su: intranazalna vakcina protiv gripa, vakcina protiv morbila, zauški i rubeole, oralna polio vakcina, BCG-vakcina (Bacillus Calmette-Guérin), vakcina protiv žute groznice, vakcina protiv varičele, tifoidna vakcina TY21a.

Radijaciona terapija

Pojačanje radioterapijske toksičnosti prijavljeno je kod pacijenata koji uzimaju everolimus (videti odeljke 4.4 i 4.8).

Žene u reproduktivnom dobu / Kontracepcija kod muškaraca i žena

Žene u reproduktivnom dobu moraju koristiti visoko efektivne metode kontracepcije (npr. hormonski kontraceptivi koji ne sadrže estrogene namenjeni za oralnu, injekcionu ili implantacionu primenu, kontraceptivi koji sadrže progesteron, histerektomija, podvezivanje jajovoda, potpuna apstinencija, metode barijere, intrauterina sredstva (IUD), i/ili sterilizacija žene/muškarca) tokom lečenja everolimusom, u trajanju do 8 nedelja nakon završetka terapije. Pacijente muškog pola ne treba sprečavati u nameri da postanu očevi.

Trudnoća

Nema dovoljno podataka o upotrebi everolimusa kod trudnica. Ispitivanja na životinjama su pokazala efekte reproduktivne toksičnosti uključujući embriotoksičnost i fetotoksičnost (videti odeljak 5.3). Potencijalni rizik za ljude nije poznat.

Everolimus se ne preporučuje tokom trudnoće i kod žena u reproduktivnom dobu koje ne koriste kontracepciju.

Dojenje

Nije poznato da li se everolimus izlučuje u humano mleko. Međutim, kod pacova, everolimus i/ili njegovi metaboliti lako prolaze u majčino mleko (videti odeljak 5.3). Prema tome, žene koje uzimaju everolimus ne smeju da doje tokom terapije i 2 nedelje nakon poslednje doze.

Plodnost

Potencijal everolimusa da izazove neplodnost kod muškaraca i žena je nepoznat, međutim kod žena je zabeležena amenoreja (sekundarna amenoreja i ostali menstrualni poremećaji) praćena poremećajem odnosa luteinizirajućeg hormona (LH)/folikulostimulirajućeg hormona (FSH).

Na osnovu pretkliničkih nalaza, plodnost muškaraca i žena može da bude kompromitovana tokom terapije everolimusom (videti odeljak 5.3).

Lek Afinitor ima mali do umereni uticaj na upravljanje vozilom i rukovanje mašinama. Pacijente treba posavetovati da budu oprezni kada upravljaju vozilima ili rukuju mašinama, ako tokom terapije lekom Afinitor osete zamor.

Sažetak bezbednosnog profila

Bezbednosni profil se zasniva na objedinjenim podacima od 2879 pacijenata lečenih lekom Afinitor u jedanaest kliničkih ispitivanja, od kojih je pet bilo randomizovano, dvostruko slepo, placebom kontrolisano ispitivanja faze III, a šest su bila otvorena ispitivanja faze I i faze II, povezana sa odobrenim indikacijama.

Najčešće neželjene reakcije (incidenca ≥1/10) iz objedinjenih bezbednosnih podataka su (prema opadajućem redosledu): stomatitis, osip, umor, dijareja, infekcije, mučnina, smanjeni apetit, anemija, disgeuzija, pneumonitis, periferni edem, hiperglikemija, astenija, svrab, gubitak telesne mase, hiperholesterolemija, epistaksa, kašalj i glavobolja.

Najčešće neželjene reakcije gradusa 3-4 (incidenca ≥1/100 do <1/10) bile su stomatitis, anemija, hiperglikemija, infekcije, zamor, dijareja, pneumonitis, astenija, trombocitopenija, neutropenija, dispneja, proteinurija, limfopenija, hemoragija, hipofosfatemija, osip, hipertenzija, pneumonija, povišena koncentracija alanin aminotransferaze (ALT), povišena koncentracija aspartat aminotransferaze (AST) i dijabetes melitus. Gradusi neželjenih reakcija su u skladu sa CTCAE, verzijama 3.0 i 4.03.

Tabelarni prikaz neželjenih reakcija

U tabeli 3. prikazane su neželjene reakcije prema kategoriji učestalosti, koje su prijavljene u objedinjenoj analizi razmatranoj u cilju praćenja bezbednosti. Neželjene reakcije navedene su prema sistemima organa MedDRA klasifikacije i prema kategoriji učestalosti. Kategorije učestalosti definisane su prema sledećoj konvenciji: veoma često (≥1/10); često (≥1/100 do <1/10); povremeno (≥1/1000 do <1/100); retko (≥1/10000 do <1/1000); veoma retko (<1/10000); nepoznato (ne može se odrediti na osnovu dostupnih podataka). U okviru svake grupe učestalosti, neželjene reakcije date su prema opadajućoj ozbiljnosti.

Tabela 3. Neželjene reakcije prijavljene u kliničkim ispitivanjima

Opis izabranih neželjenih reakcija

U kliničkim ispitivanjima i postmarketinškom praćenju, everolimus je bio povezan sa teškim slučajevima reaktivacije hepatitisa B, uključujući i smrtni ishod. Reaktivacija ove infekcije je očekivani događaj tokom perioda imunosupresije.

U kliničkim studijama i postmarketinškom praćenju, everolimus je bio povezan sa razvojem insuficijencije bubrega (uključujući i smrtni ishod) i proteinurije. Zbog toga se, tokom terapije everolimusom, preporučuje praćenje funkcije bubrega (videti odeljak 4.4).

U kliničkim studijama i postmarketinškom praćenju, everolimus je bio povezan sa pojavom amenoreje (sekundarna amenoreja i drugi menstrualni poremećaji).

U kliničkim studijama i postmarketinškom praćenju, upotreba everolimusa bila je povezana sa slučajevima pneumonije koju uzrokuje PJP/PCP, od kojih su neki imali smrtni ishod (videti odeljak 4.4).

U kliničkim studijama i postmarketinškom praćenju, prijavljen je angioedem pri istovremenoj primeni ili bez istovremene primene ACE inhibitora (videti odeljak 4.4).

Starije osobe

U objedinjenim bezbednosnim podacima, 37% pacijenata lečenih lekom Afinitor imalo je ≥65 godina. Broj pacijenata sa neželjenim reakcijama zbog kojih je došlo do prekida primene leka bio je viši kod pacijenata sa

≥65 godina (20% u odnosu na 13%). Najčešće neželjene reakcije koje su dovodile do prekida primene everolimusa bile su pneumonitis (uključujući intersticijalnu bolest pluća), stomatitis, umor i dispneja.

Prijavljivanje neželjenih reakcija

Prijavljivanje sumnji na neželjene reakcije posle dobijanja dozvole za lek je važno. Time se omogućava kontinuirano praćenje odnosa koristi i rizika leka. Zdravstveni radnici treba da prijave svaku sumnju na neželjene reakcije na ovaj lek Agenciji za lekove i medicinska sredstva Srbije (ALIMS):

Agencija za lekove i medicinska sredstva Srbije Nacionalni centar za farmakovigilancu Vojvode Stepe 458, 11221 Beograd

Republika Srbija

fax: +381 11 39 51 131

website: www.alims.gov.rs

e-mail: nezeljene.reakcije@alims.gov.rs

Prijavljena iskustva sa predoziranjem kod ljudi su veoma ograničena. Pojedinačne doze do 70 mg primenjivane su sa prihvatljivom akutnom podnošljivošću. U svim slučajevima predoziranja treba sprovesti opšte suportivne mere.

Farmakoterapijska grupa: Antineoplastici. Inhibitori protein kinaze, inhibitor rapamicinskog mesta vezivanja kinaze sisara (mTOR)

ATC šifra: L01EG02 Mehanizam dejstva

Everolimus je selektivni inhibitor mTOR (rapamicinsko mesto vezivanja kod sisara). mTOR je ključna serin- treonin kinaza, za čiju se aktivnost zna da je ushodno regulisana kod brojnih karcinoma kod ljudi. Everolimus se vezuje za intracelularni protein FKBP-12, i pravi kompleks koji inhibira aktivnost mTOR kompleks-1 (mTORC1). Inhibicija signalnog puta mTORC1 utiče na translaciju i sintezu proteina tako što smanjuje aktivnost S6 ribozomne protein kinaze (S6K1) i proteina koji vezuje eukariotski faktor elongacije 4E (4EBP-1) koji reguliše proteine uključene u ćelijski ciklus, angiogenezu i glikolizu. Smatra se da S6K1 fosforiliše aktivacioni funkcionalni domen 1 estrogenskog receptora, koji je odgovoran za aktivaciju receptora nezavisnu od liganda. Everolimus smanjuje nivo vaskularnog endotelijalnog faktora rasta (VEGF), koji potencira proces angiogeneze kod tumora. Everolimus je snažan inhibitor rasta i proliferacije tumorskih

ćelija, endotelijalnih ćelija, fibroblasta i glatkih mišićnih ćelija vezanih za krvne sudove, i pokazano je da smanjuje glikolizu u solidnim tumorima in vitro i in vivo.

Klinička efikasnost i bezbednost

Hormon-receptor pozitivni uznapredovali karcinom dojke

BOLERO-2 (studija CRAD001Y2301), randomizovana, dvostruko slepa, multicentrična studija faze III, u kome je primenjivan lek Afinitor i eksemestan u poređenju sa primenom placeba i eksemestana, je sprovedena sa postmenopauzalnim ženama sa estrogen-receptor pozitivnim, HER2/neu negativnim uznapredovalim karcinomom dojke, kod kojihe je došlo do recidiva ili progresije bolesti nakon prethodne terapije letrozolom ili anastrozolom. Randomizacija je stratifikovana prema dokumentovanoj osetljivosti na prethodnu hormonsku terapiju i prema prisutnosti visceralnih metastaza. Osetljivost na prethodnu hormonsku terapiju je definisana bilo kao (1) dokumentovana klinička korist (potpuni odgovor [CR], delimičan odgovor [PR], stabilna bolest ≥24 nedelje) nakon bar jedne prethodne hormonske terapije u uznapredovaloj bolesti ili

(2) najmanje 24 meseca adjuvantne hormonske terapije pre recidiva.

Primarni parametar praćenja u studiji je bilo preživljavanje bez progresije bolesti (PFS) o prema RECIST kriterijumima (Response Evaluation Criteria in Solid Tumors), na osnovu procene istraživača (lokalna radiološka procena). Suportivne analize PFS su zasnovane na nezavisnoj centralnoj radiološkoj proceni.

Sekundarni parametri praćenja su uključili ukupno preživljavanje (OS), stope objektivnog odgovora, stope kliničke koristi, bezbednost primene, promene u kvalitetu života (QoL) i vreme do ECOG PS (Easter Cooperative Oncology Group performance status) pogoršanja.

Ukupno su randomizovane 724 pacijentkinje u odnosu 2:1 u dve terapijske grupe: grupa koja je primala kombinaciju everolimusa (10 mg dnevno) i eksemestana (25 mg dnevno) (n=485) ili grupa koja je primala placebo i eksemestan (25 mg dnevno) (n=239).

U vreme finalne analize ukupnog preživljavanja (OS) medijana vremena trajanja terapije everolimusom je bila 24,0 nedelje (raspon 1,0-199,1 nedelje). Medijana vremena trajanja terapije eksemestanom je bila duža u grupi koja je primala everolimus i eksemestan i iznosila je 29,5 nedelja (1,0-199,1) u poređenju sa 14,1 nedeljom (1,0-156,0) u grupi koja je primala placebo i eksemestan.

Rezultati efikasnosti u pogledu primarnog parametra su dobijeni iz finalne PFS analize (pogledati tabelu 4 i sliku 1). Pacijenti u grupi koja je primala placebo i eksemestan nisu prelazili na everolimus u trenutku progresije bolesti.

Tabela 4. BOLERO-2 rezultati efikasnosti

Slika 1. BOLERO-2 Kaplan-Meier kriva preživljavanja bez progresije bolesti (radiološka procena od strane istraživača)

100

80

60

40

20

0

Procenjeni efekat terapije na PFS je podržan planiranom analizom podgrupa PFS prema proceni istraživača. Za sve analizirane podrupe (godine, osetljivost na prethodnu hormonsku terapiju, broj zahvaćenih organa, status lezija samo na kostima na početku terapije i prisustvo visceralnih metastaza, i preko glavnih demografskih i prognostičkih podgrupa) zabeležen je pozitivan efekat terapije kombinacijom everolimusa i eksemestana sa procenjenim koeficijentom rizika (engl. Hazard ratio - HR) u odnosu na kombinaciju placebo i eksemestan u opsegu između 0,25 i 0,60.

Nisu zabeležene razlike u dve grupe u vremenu do ≥5% pogoršanja u globalnim i funkcionalnim rezultatima QLQ-C30 skale.

BOLERO-6 (CRAD001Y2201 ispitivanje), sa tri grupe, randomizovano, otvoreno ispitivanje faze II everolimusa u kombinaciji s eksemestanom u odnosu na sam everolimus i u odnosu na kapecitabin u lečenju

žena u postmenopauzi sa lokalno uznapredovalim, rekurentnim ili metastatskim rakom dojke pozitivnim na estrogenske receptore i negativnim na HER2/neu, nakon recidiva ili progresije bolesti do kojih je došlo nakon prethodnog uzimanja letrozola ili anastrozola.

Primarni cilj ispitivanja bio je proceniti HR preživljavanja bez progresije bolesti (PFS-a) za everolimus i eksemestan u odnosu na sam everolimus. Ključni sekundarni cilj bio je proceniti HR PFS-a za everolimus i eksemestan u odnosu na kapecitabin.

Drugi sekundarni ciljevi uključivali su procenu ukupnog preživljavanja, stopu objektivnog odgovora, stopu kliničke koristi, bezbednosti primene, vremena do pogoršanja opšteg stanja prema ECOG-u, vremena do pogoršanja kvaliteta života i zadovoljstva lečenjem. Nisu planirana formalna statistička poređenja.

Ukupno 309 pacijenata je bilo randomizovano u odnosu 1:1:1 ili u grupu koja je primala kombinaciju everolimusa (10 mg dnevno) i eksemestana (25 mg dnevno) (n=104), ili u grupu koja je primala samo everolimus (10 mg dnevno) (n=103) ili u grupu koja je primala kapecitabin (doza od 1250 mg/m2 dva puta dnevno tokom dve nedelje, nakon čega je usledilo nedelju dana odmora, tronedeljni ciklus) (n=102). U trenutku datuma zaključavanja podataka, medijana trajanja lečenja everolimusom i eksemestanom bila je 27,5 nedelja (raspon 2,0-165,7), 20 nedelja u grupi koja je primala everolimus (1,3-145,0) i 26,7 nedelja u grupi koja je primala kapecitabin (1,4-177,1).

Rezultat konačne analize preživljavanja bez progresije bolesti sa 154 zabeleženih PFS događaja temeljeno na proceni lokalnog ispitivača pokazao je procenu odnosa rizika od 0,74 (90% CI: 0,57, 0,97) u prilog grupe koja je primala everolimus i eksemestan, u odnosu na grupu koja je primala everolimus. Medijana preživljavanja bez progresije bolesti bila je 8,4 meseci (90% CI: 6,6, 9,7), odnosno 6,8 meseci (90% CI: 5,5,

7,2).

Slika 2. BOLERO-6 Kaplan-Meier krive preživljavanja bez progresije bolesti (radiološka procena od strane ispitivača)

Za ključnu meru sekundarnog ishoda preživljavanja bez progresije bolesti procenjeni koeficijent rizika bio je 1,26 (90% CI: 0,96, 1,66) u prilog grupe koja je primala kapecitabin u odnosu na grupu koja je primala kombinaciju everolimusa i eksemestana zasnovano na ukupno 148 zabeleženih PFS događaja.

Rezultati mere sekundarnog ishoda ukupnog preživljavanja nisu bili u skladu sa merom primarnog ishoda preživljavanja bez progresije bolesti, s tim da su zapaženi rezultati bili u prilog grupi koja je primala samo everolimus. Procenjeni HR poređenja ukupnog preživljavanja grupe koja je primala samo everolimus u

odnosu na grupu koja je primala kombinaciju everolimusa i eksemestana bio je 1,27 (90% CI: 0,95, 1,70). Procenjeni HR poređenja ukupnog preživljavanja grupe koja je primala kombinaciju everolimusa i eksemestana u odnosu na grupu koja je primala kapecitabin bio je 1,33 (90% CI: 0,99, 1,79).

Uznapredovali neuroendokrini tumori pankreasnog porekla (pNET)

RADIANT-3 (studija CRAD001C2324), multicentrična, randomizovana, dvostruko slepa studija faze III, u kojoj je poređena primena kombinacije leka Afinitor i najbolje suportivne nege (BSC) sa kombinacijom placeba i najbolje suportivne nege (BSC) kod pacijenata sa uznapredovalim pNET, je pokazala statistički značajnu kliničku korist leka Afinitor u odnosu na placebo kao 2,4 puta veće produženje srednjeg preživljavanja bez progresije (PFS) (11,04 meseci naspram 4,6 meseci), (HR 0,35; 95% CI: 0,27, 0,45; p<0,0001) (videti tabelu 5 i sliku 3).

Studija RADIANT-3 je uključila pacijente sa dobro i umereno diferentovanim uznapredovalim pNET kod kojih je bolest progredirala u toku prethodnih 12 meseci. Terapija analozima somatostatina je dozvoljena kao deo najbolje suportivne nege (BSC).

Primarni parametar praćenja u studiji je preživljavanje bez progresije bolesti (PFS) procenjivano na osnovu RECIST (Response Evaluation Criteria in Solid Tumors) kriterijuma. Nakon radiološki dokumentovane progresije, istraživaču je bilo dozvoljeno da saopšti pacijentu šta mu je davano. Oni koji su dobijali placebo bili su u mogućnosti da nakon toga primaju lek Afinitor u otvorenom periodu studije.

Sekundarni parametri praćenja su uključivali bezbednost primene, stope objektivnog odgovora, trajanje odgovora i ukupno preživljavanje (OS).

Ukupno, 410 pacijenata je randomizovano u odnosu 1:1, i primali su ili lek Afinitor 10 mg/dan (n=207) ili placebo (n=203). Demografski su bili dobro ujednačeni (medijana starosti 58 godina, 55% muškarci, 78,5% bele rase). Ukupno 58% pacijenata u obe grupe prethodno je primalo sistemsku terapiju. Medijana trajanja terapije tokom slepe faze studije je bila 37,8 nedelja (opseg 1,1-129,9 nedelja) za pacijente koji su primali everolimus i 16,1 nedelja (opseg 0,4-147,0 nedelja) za one koji su primali placebo.

Nakon progresije bolesti ili nakon otkrivanja terapije koju su primali pacijenti, 172 od 203 pacijenata (84,7%) inicijalno randomizovanih u placebo grupu prešlo je na terapiju lekom Afinitor u otvorenom periodu studije. Medijana trajanja otvorenog dela terapije je bila 47,7 nedelja kod svih pacijenata; 67,1 nedelja kod 53 pacijenta randomizovanih u grupu sa everolimusom koji su prešli na everolimus u otvorenom periodu studije i 44,1, nedelja kod 172 pacijenta randomizovanih u grupu sa placebom koji su prešli na everolimus u otvorenom periodu studije.

Tabela 5. RADIANT-3 – Rezultati efikasnosti

Slika 3. RADIANT-3- Kaplan-Meier kriva preživljavanja bez progresije-(radiološka procena od strane istraživača)

Uznapredovali neuroendokrini tumori gastrointestinalnog ili plućnog porekla

RADIANT-4 (studija CRAD001T2302) je bila randomizovana, dvostruko slepa, multicentrična, studija faze III u kojoj je poređena primena leka Afinitor uz najbolju suportivnu negu (BSC) i primena placeba uz najbolju suportivnu negu kod pacijenata sa uznapredovalim dobro diferentovanim (gradusa 1 ili 2) nefunkcionalnim neuroendokrinim tumorima gastrointestinalnog ili plućnog porekla bez karcinoidnog sindroma u anamnezi ili aktivnih simptoma povezanih sa karcinoidnim sindromom.

Primarni parametar praćenja u studiji je bilo preživljavanje bez progresije bolesti (PFS), procenjivano prema RECIST (eng. Response Evaluation Criteria in Solid Tumors) kriterijumu, a na osnovu nezavisne radiološke procene. Suportivne analize PFS su zasnovane na proceni lokalnog istraživača. Sekundarni parametri praćenja su uključivali ukupno preživljavanje (OS), stopu ukupnog odgovora, stopu kontrole bolesti, bezbednost primene, promene u kvalitetu života (FACT-G) i vreme do WHO PS pogoršanja (eng. World Health Organisation performance status).

Ukupno je 302 pacijenta randomizovano u odnosu 2:1 da primaju everolimus (10 mg/dan) (n=205) ili placebo (n=97). Demografske karakteristike i karakteristike oboljenja su uopšteno govoreći bile ujednačene (medijana starosti 63 godine [raspon 22 do 86], 76% bele rase, ranija primena analoga somatostatina [SSA]). Medijana trajanja terapije u slepom periodu studije je bila 40,4 nedelje za pacijente koji su primali everolimus i 19,6 nedelja za pacijente koji su primali placebo. Nakon primarne PFS analize, 6 pacijenata iz placebo grupe prešlo je na everolimus u otvorenom periodu studije.

Rezultati efikasnosti primarnog parametra praćenja PFS (nezavisni radiološki pregled) dobijeni su iz finalne PFS analize (videti tabelu 6 i sliku 4). Rezultati efikasnosti PFS (nezavisni radiološki pregled) dobijeni su iz finalne OS analize (videti tabelu 6).

Tabela 6. RADIANT-4 – Rezultati preživljavanja bez progresije

Slika 4. RADIANT-4- Kaplan-Meier kriva preživljavanja bez progresije bolesti (radiološka procena od nezavisne strane)

U suportivnoj analizi pozitivni efekti tretmana primećeni su u svim podgrupama sa izuzetkom podgrupe pacijenata koji su imali mesto primarnog tumora u ileumu (ileum: HR=1,22 [95% CI: 0,56 do 2,64]; van ileuma: HR=0,34 [95% CI: 0,22 do 0,54]; pluća HR=0,43 [95% CI: 0,24 do 0,79] (videti sliku 5).

Slika 5. RADIANT-4 – Rezultati preživljavanja bez progresije bolesti prema prethodno određenim podgrupama pacijenata (radiološka procena od nezavisne strane)

*Van ileuma: želudac, kolon, rektum, apendiks, cekum, duodenum, jejunum, karcinom nepoznatog primarnog mesta i ostali tumori gastrointestinalnog porekla

ULN: gornja granica normalnih vrednosti CgA: Hromogranin A

NSE: Neuronska specifična enolaza

Koeficijent rizika (95% CI) iz stratifikovanog Cox modela

Konačna analiza ukupnog preživljavanja (OS) nije pokazala statistički značajnu razliku između pacijenata koji su primali lek Afinitor ili placebo tokom perioda trajanja studije (HR=0.90 [95% CI: 0.66 do 1.22]).

Nije primećena razlika u vremenu potrebnom za pogoršanje WHO PS (HR=1,02; [95% CI: 0,65; 1,61] i vremena do definitivnog pogoršanja kvaliteta života (FACT-G ukupni rezultat HR=0,74; [95% CI: 0,50; 1,10]) između dve podgrupe pacijenata.

Uznapredovali karcinom bubrežnih ćelija

Studija RECORD-1 (studija CRAD001C2240) je internacionalna, multicentrična, randomizovana, dvostruko slepa, studija faze III kojom je poređena primena everolimusa u dozi od 10 mg/dan i placeba, kod obe grupe uz najbolju suportivnu negu, i koja je sprovedena kod pacijenata sa metastatskim karcinomom bubrežnih ćelija čija je bolest progredirala tokom ili posle primene VEGFR-TK (receptor vaskularnog endotelijalnog faktora rasta - inhibitor tirozin kinaze) inhibitora (sunitinib, sorafenib, ili oba, i sunitinib i sorafenib). Bila je dozvoljena i prethodna terapija bevacizumabom i interferonom-α. Pacijenti su bili stratifikovani po prognostičkom skoru Memorial Sloan-Kettering Cancer Center (MSKCC) (povoljne- vs. intermedijerne- vs. slabe- rizične grupe) i prethodnoj antikancerskoj terapiji (1 vs. 2 prethodno VEGFR-TKIs).

Preživljavanje bez progresije bolesti, dokumentovano je korišćenjem RECIST kriterijuma (Response Evaluation Criteria in Solid Tumors) i procenjeno putem slepog, nezavisnog centralnog pregleda, bilo je primarni parametar praćenja u studiji. Sekundarni parametri praćenja su uključivali bezbednost primene,

stopu objektivnog tumorskog odgovora, ukupno preživljavanje, simptome povezane sa bolešću i kvalitet života. Nakon radiološki dokumentovane progresije, pacijenti su mogli da saznaju od istraživača šta su dobijali: oni koji su bili randomizovani da primaju placebo mogli su tada da everolimusa 10 mg/dan u otvorenom periodu studije. Independent Data Monitoring Committee preporučio je da se ova studija prekine u trenutku druge interimanalize, jer je primarni parametar praćenja studije bio postignut.

Ukupno 416 pacijenata je randomizovano u odnosu 2:1 da primaju Afinitor (n=277) ili placebo (n=139). Demografski su bili dobro ujednačeni (zajednička medijana starosti [61 godina; raspon 27-85], 78% muškarci, 88% bele rase, broj prethodnih terapija VEGFR-TKI [1-74%, 2-26%]). Medijana trajanja terapije u slepom periodu studije je bila 141 dan (opseg 19-451 dan) za pacijente koji su primali everolimus i 60 dana (opseg 21-295 dana) za one koji su primali placebo.

Lek Afinitor je bio superioran u odnosu na placebo u odnosu na primarni parametar praćenja preživljavanja bez progresije, sa statistički značajnim smanjenjem rizika od progresije bolesti ili smrti od 67% (videti tabelu 7 i sliku 6).

Tabela 7. RECORD-1- Rezultati za preživljavanje bez progresije bolesti

Slika 6. RECORD-1-Kaplan-Meier krive preživljavanja bez progresije (nezavisna centralna procena)

Šestomesečne PFS stope iznosile su 36% za terapiju lekom Afinitor, u poređenju sa 9% za placebo.

Potvrđeni objektivni tumorski odgovori zabeleženi su kod 5 pacijenata (2%) koji su uzimali lek Afinitor, a kod nijednog od pacijenata koji je dobijao placebo. Prema tome, prednost u preživljavanju bez progresije primarno se odnosi na populaciju pacijenata sa stabilizacijom bolesti (što odgovara 67% terapijske grupe koja je uzimala lek Afinitor).

Nije zabeležena statistički značajna razlika povezana sa terapijom u ukupnom preživljavanju (koeficijent rizika 0,87; interval pouzdanosti: 0,65-1,17; p=0,177). Prelazak na terapiju lekom Afinitor, odnosno otvaranje studije posle progresije bolesti, kod pacijenata koji su prethodno dobijali placebo, ograničilo je otkrivanje bilo kakve razlike u ukupnom preživljavanju vezane za primenjenu terapiju.

Ostala ispitivanja

Stomatitis je najčešće prijavljivana neželjena reakcija kod pacijenata lečenih lekom Afinitor (videti odeljke 4.4 i 4.8). U postmarketinškom ispitivanju sa jednom grupom ispitanika, kod žena u postmenopauzi sa uznapredovalim rakom dojke (N=92), lokalna terapija oralnim rastvorom deksametazona 0,5 mg/5 mL bez alkohola, primenjena je kao sredstvo za ispiranje usta (4 puta dnevno tokom prvih 8 nedelja terapije) u trenutku započinjanja terapije lekom Afinitor (everolimus, 10 mg/dan) zajedno sa eksemestanom (25 mg/dan) kako bi se smanjila učestalost i težina stomatitisa. Incidenca stomatitisa gradusa ≥2 u 8. nedelji bila je 2,4% (n=2/85 procenjenih pacijenata), što je bilo niže nego što je do tada prijavljivano. Incidenca stomatitisa gradusa 1 bila je 18,8% (n=16/85), dok slučajevi stomatitisa gradusa 3 ili 4 nisu prijavljeni. Sveukupan bezbednosni profil everolimusa u ovom ispitivanju bio je u skladu sa profilom utvrđenim u lečenju pacijenata sa TSK i onkoloških pacijenata, sa izuzetkom blagog povećanja učestalosti oralne kandidijaze koja je prijavljena kod 2,2% (n=2/92) pacijenata.

Pedijatrijska populacija

Evropska Medicinska Agencija je izuzela nosioca dozvole od obaveze podnošenje pedijatriskih studija sa lekom Afinitor, u svim podgrupama pedijatrijske populacije sa neuroendokrinim tumorima pankreasnog porekla, neuroendokrinim tumorima toraksa i sa karcinomom bubrežnih ćelija (videti odeljak 4.2 za informacije o pedijatrijskoj primeni).

Resorpcija

Kod pacijenata sa uznapredovalim solidnim tumorima, maksimalne koncentracije everolimusa (Cmax) dostižu se u medijani vremena od 1 sata posle primene 5 mg i 10 mg everolimusa jednom dnevno u uslovima natašte, ili uz lak obrok bez masti. U rasponu doza zmeđu 5 mg i 10 mg, Cmax je proporcionalna primenjenoj dozi. Everolimus je supstrat i umereni inhibitor PgP.

Dejstvo hrane

Kod zdravih ispitanika, obroci bogati mastima smanjivali su sistemsku izloženost everolimusu u dozi od 10 mg (mereno prema PIK) za 22% i maksimalne koncentracije u plazmi Cmax za 54%. Obroci sa niskim sadržajem masti smanjivali su PIK za 32%, a Cmax za 42%. Međutim, hrana nije imala vidljivog dejstva na profil koncentracije leka u plazmi nakon resorpcije.

Distribucija

Odnos koncentracija everolimusa u krvi i plazmi, za raspon od 5 do 5000 nanograma/mL je dozno zavisan i iznosi od 17% do 73%. Približno 20% koncentracije everolimusa u punoj krvi je bilo ograničeno na plazmu kod pacijenata obolelih od karcinoma kojima je davaneverolimus u dozi od 10 mg/dnevno. Vezivanje za proteine plazme je približno 74% i kod zdravih ispitanika, i kod pacijenta sa umerenim oštećenjem funkcije jetre. Kod pacijenata sa uznapredovalim solidnim tumorima, volumen distribucije je bio 191 L za prividni centralni prostor i 517 L za prividni periferni prostor.

Biotransformacija

Everolimus je supstrat CYP3A4 i PgP. Nakon oralne primene, everolimus je glavna cirkulišuća komponenta u humanoj krvi. Šest glavnih metabolita everolimusa otkriveni su u humanoj krvi, uključujući i tri monohidroksi metabolita, dva hidrolitička proizvoda konfiguracije otvorenog prstena i fosfatidilholinski konjugat everolimusa. Ovi metaboliti su takođe identifikovani kod životinjskih vrsta koje su korišćene u studijama toksičnosti, i pokazali su približno 100 puta manju aktivnost nego sam everolimus. Stoga se smatra da everolimus doprinosi najvećem delu ukupne farmakološke aktivnosti.

Eliminacija

Srednja vrednost oralnog klirensa (CL/F) everolimusa posle primene dnevne doze od 10 mg kod pacijenata sa uznapredovalim solidnim tumorima iznosi 24,5 L/h. Srednje poluvreme eliminacije everolimusa je približno 30 sati.

Nisu sprovedena specifična ispitivanja izlučivanja kod pacijenata sa karcinomima; ipak dostupni su podaci iz studija sprovedenim sa pacijentima sa transplantacijama. Nakon primene pojedinačne doze radioaktivno obeleženog everolimusa i ciklosporina, 80% radioaktivnosti je otkriveno u fecesu, a 5% je izlučeno urinom. Polazna supstanca nije otkrivena ni u urinu, ni u fecesu.

Farmakokinetika u ravnotežnom stanju

Posle primene everolimusa kod pacijenata sa uznapredovalim solidnim tumorima, PIK0-τ u ravnotežnom stanju je bila proporcionalna dozi u rasponu dnevnih doza od 5 mg do 10 mg. Ravnotežno stanje je

postignuto u toku 2 nedelje. U rasponu doza između 5 mg i 10 mg, Cmax je proporcionalna dozi. tmax se postiže između 1 i 2 sata posle primene . U ravnotežnom stanju postojala je značajna korelacija između PIK0-τ i najniže koncentracije leka u plazmi zabeležene u ravnotežnom stanju neposredno pre primene.

Posebne populacije

Oštećenje funkcije jetre

Bezbednost primene, podnošljivost i farmakokinetika everolimusa je procenjivana u dva ispitivanja jednokratne peroralne doze tableta leka Afinitor sprovedena kod 8 odnosno 34 ispitanika sa oštećenjem funkcije jetre u odnosu na ispitanike sa normalnom funkcijom jetre.

U prvom ispitivanju, prosečni PIK everolimusa kod 8 ispitanika sa umerenim oštećenjem funkcije jetre (Child-Pugh B) bio je dvostruko veći od PIK-a uočenog kod 8 ispitanika sa normalnom funkcijom jetre.

U drugom ispitivanju sprovedenom kod 34 ispitanika sa različitim stadijumom oštećenja funkcije jetre u odnosu na ispitanike sa normalnom funkcijom jetre došlo je do povećanja izloženosti (PIK 0-inf) za 1, 6 puta kod ispitanika sa blagim oštećenjem funkcije jetre (Child-Pugh klasa A), za 3,3 puta kod ispitanika sa umerenim (Child-Pugh klasa B) i za 3,6 puta kod ispitanika sa teškim oštećenjem funkcije jetre (Child-Pugh klasa C).

Farmakokinetika pri simulacijama kod višestrukog doziranja podržava preporuku doziranja kod ispitanika sa oštećenjem funkcije jetre zasnovano na Child-Pugh statusu.

Na osnovu rezultata ova dva ispitivanja, preporučuje se prilagođavanje doze kod pacijenata sa oštećenjem funkcije jetre (videti odeljak 4.2 i 4.4).

Oštećenje funkcije bubrega

U populacionoj farmakokinetičkoj analizi kod 170 pacijenata sa uznapredovalim solidnim tumorima, nije otkriven značajan uticaj klirensa kreatinina (25-178 mL/min) na CL/F everolimusa. Oštećenje funkcije bubrega posle transplantacije (opseg klirensa kreatinina 11-107 mL/min) nije uticao na farmakokinetiku everolimusa kod pacijenata sa transplantacijama.

Stariji pacijenti

U populacionoj farmakokinetičkoj proceni kod pacijenata sa karcinomom, nije utvrđen značajan uticaj starosti (27-85 godina) na oralni klirens everolimusa.

Etničko poreklo

Oralni klirens (CL/F) je sličan kod Japanaca i belaca obolelih od karcinoma sa sličnim funkcijama jetre. Na osnovu analize populacione farmakokinetike, Cl/F je u proseku za 20% veći kod pacijenata crne rase sa transplantacijama.

Pretklinički bezbednosni profil everolimusa je procenjivan kod miševa, pacova, patuljastih svinja, majmuna i kunića. Glavni ciljni organi bili su ženski i muški reproduktivni sistemi (testikularna tubularna degeneracija, smanjen sadržaj sperme u epididimisima i atrofija materice) na nekoliko životinjskih vrsta; pluća (povećanje alveolarnih makrofaga) kod pacova i miševa; pankreas (degranulacija i vakuolacija egzokrinih ćelija kod majmuna i patuljastih svinja, kao i degeneracija ćelija ostrvaca kod majmuna), i oči (anteriorna lentikularna zamućenja šavne linije) samo kod pacova. Manje promene na bubrezima zabeležene su kod pacova (pogoršanje lipofuscina u tubularnom epitelijumu povezano sa starenjem, povećanje hidronefroze) i miševa (pogoršanje postojećih lezija). Ništa nije ukazivalo na bubrežnu toksičnost kod majmuna i patuljastih svinja.

Pokazalo se da everolimus spontano pogoršava već postojeće bolesti (hronični miokarditis kod pacova, infekcije Coxsackie virusom u plazmi i srcu majmuna, Coccidian infestaciju gastrointestinalnog trakta kod patuljastih svinja, lezije kože kod miševa i majmuna). Ovi nalazi su obično bili zapaženi pri nivou sistemske

izloženosti koji je u rasponu terapijskog, ili veći od njega, sa izuzetkom nalaza kod pacova, koji su nastali pri izlaganjima nižim od terapijskih zbog visoke distribucije u tkivima.

U prekliničkim ispitivanjima efekata leka na plodnost mužjaka pacova, na testikularnu morfologiju su imale uticaj doze od 0,5 mg/kg i više, dok su pokretljivost sperme, broj spermatozoida i koncentracije testosterona u plazmi bili smanjeni pri dozi od 5 mg/kg, što je u rasponu terapijske izloženosti, i koja je dovela do smanjenja plodnosti mužjaka. Postojali su dokazi o reverzibilnosti ovog dejstva.

U pretkliničkim ispitivanjima reproduktivne toksičnosti nije bilo uticaja na plodnost ženki. Međutim, peroralne doze everolimusa kod ženki pacova pri dozi od ≥0,1 mg/kg (otprilike 4% PIK0-24h kod pacijenata koji primaju dnevnu dozu od 10 mg) rezultirale su povećanjem u gubitku ploda pre implantacije.

Everolimus je prolazio kroz placentu i bio toksičan za fetus. Kod pacova, everolimus je dovodio do embrio/fetotoksičnosti pri sistemskoj izloženosti ispod terapijskog nivoa. Ovo se manifestovalo kao mortalitet i smanjena težina fetusa. Incidenca skeletnih varijacija i malformacija (npr. rascep sternuma) povećana je pri dozama od 0,3 i 0,9 mg/kg. Kod kunića, embriotoksičnost je dokazana u povećanju kasne resorpcije zametka.

Studije genotoksičnosti koje se odnose na relevantne parametre genotoksičnosti nisu pokazale dokaze o klastogenoj ili mutagenoj aktivnosti. Primena everolimusa do 2 godine nije ukazivala na bilo kakav onkogeni potencijal kod miševa i pacova čak i u najvišim dozama, što odgovara 3,9 odnosno 0,2 puta višoj od procenjene kliničke izloženosti.

Butilhidrokisitoluen;

Magnezijum-stearat;

Laktoza, monohidrat;

Hipromeloza;

Krospovidon;

Laktoza, bezvodna.

Nije primenljivo.

3 godine.

Lek se čuva na temperaturi do 30° C.

Čuvati u originalnom pakovanju radi zaštite od vlage i svetlosti.

Unutrašnje pakovanje je PA/Al/PVC-Aluminijumski blister koji sadrži 10 tableta.

Spoljašnje pakovanje je složiva kartonska kutija koja sadrži 3 blistera (ukupno 30 tableta) i Uputstvo za lek.

Neupotrebljeni lek se uništava u skladu sa važećim propisima.

Lek Afinitor je lek za lečenje karcinoma koji sadrži aktivnu supstancu everolimus. Everolimus smanjuje dovod krvi u tumor i usporava rast i širenje ćelija karcinoma.

Lek Afinitor se kod odraslih osoba koristi za lečenje:

• hormon-receptor pozitivnog uznapredovalog karcinoma dojke kod žena u postmenopauzi, kod kojih drugi lekovi (takozvani „nesteroidni inhibitori aromataze“) više ne drže bolest pod kontrolom. Koristi se zajedno sa eksemestanom, koji pripada grupi lekova pod nazivom steroidni inhibitor aromataze, a koji se koristi kao hormonska terapija za lečenje karcinoma dojke.
• uznapredovalih tumora koji se zovu neuroendokrini tumori i vode poreklo od želuca, creva, pluća ili pankreasa. Lek se daje ako se tumori ne mogu operisati i ako ne stvaraju previše specifičnih hormona ili drugih, njima sličnih, prirodnih supstanci.
• uznapredovalog kancera bubrega (uznapredovali karcinom bubrežnih ćelija) gde druge terapije (“VEGF-ciljna terapija”- lekovi koji ciljano deluju protiv faktora rasta vaskularnog endotela) nisu pomogle u zaustavljanju bolesti.

Lek Afinitor će Vam propisati jedino lekar sa iskustvom u terapiji tumora. Pažljivo pratite uputstva koja Vam je dao Vaš lekar. Ona se mogu razlikovati od opštih informacija koje su date u ovom uputstvu. Ako imate bilo kakvih pitanja o leku Afinitor, ili zašto Vam je propisan, obratite se svom lekaru.

Lek Afinitor ne smete uzimati:

• ako ste alergični na everolimus, na srodne supstance kao što su sirolimus ili temsirolimus, ili na bilo koji drugi sastojak ovog leka (navedeni su u odeljku 6).

Ako mislite da ste možda alergični, obratite se Vašem lekaru za savet.

Upozorenja i mere opreza

Razgovarajte sa vašim lekarom pre nego što uzmete lek Afinitor:

• ako imate bilo kakvih problema sa jetrom ili ako ste ikada ranije imali neku bolest kojom je možda bila zahvaćena Vaša jetra. U tom slučaju, Vaš lekar će možda morati da Vam propiše drugačiju dozu leka Afinitor.
• ako imate šećernu bolest (povišenu vrednost šećera u krvi). Lek Afinitor može da poveća vrednost šećera u krvi i pogorša šećernu bolest (diabetes mellitus). Ovo može da dovede do potrebe za terapijom insulinom i/ili oralnim antidijabeticima. Recite svom lekaru ako primetite prekomernu žeđ ili povećanu učestalost mokrenja.
• ako treba da primite vakcinu dok uzimate lek Afinitor.
• ako imate visok holesterol. Lek Afinitor može da podigne nivo holesterola i/ili drugih masti u krvi.
• ako ste nedavno imali veću operaciju, ili ako još uvek imate nezaraslu ranu posle operacije. Lek Afinitor može da poveća rizik od otežanog zarastanja rane.
• ako imate infekciju. Možda će biti potrebna terapija za infekciju, pre započinjanja terapije lekom Afinitor.
• ako ste ranije imali hepatitis B, jer može doći do njegovog ponovnog javljanja tokom terapije lekom Afinitor (videti odeljak 4 ’’Moguća neželjena dejstva’’).
• ako ste ranije primili ili treba da primite radijacionu terapiju.

Lek Afinitor može i da:

• oslabi Vaš imunski sistem. Prema tome, možete biti u riziku od infekcije dok uzimate lek Afinitor. Ako imate groznicu (visoku telesnu temperaturu) ili druge znake infekcije, obratite se lekaru. Neke infekcije mogu biti teške i imati smrtne posledice.
• utiče na funkciju Vaših bubrega. Zbog toga, će Vam lekar pratiti funkciju bubrega dok uzimate lek Afinitor.
• dovede do nedostatka vazduha, kašlja i groznice (visoke telesne temperature).
• dovede do pojave čireva i ranica u ustima. Vaš lekar će možda morati da privremeno ili trajno prekine Vaše lečenje lekom Afinitor. Možda će biti potrebno da primenjujete tečnosti za ispiranje usta, gel ili druge proizvode. Neke tečnosti za ispiranje usta i gelovi mogu da dovedu do pogoršanja ranica, i stoga nemojte ništa pokušavati dok prvo ne proverite sa svojim lekarom. Vaš lekar će možda morati da ponovo započne lečenje lekom Afinitor u istoj ili manjoj dozi.
• dovede do komplikacija radijacione terapije. Primećene su teške komplikacije radijacione terapije (kao što je nedostatak vazduha, mučnina, dijareja, osip na koži i bolna usta, desni i grlo), uključujući smrtne ishode kod pacijenata koji su uzimali everolimus u isto vreme sa radijacionom terapijom ili koji su uzimali everolimus neposredno nakon radijacione terapije. Pored toga, primećen je radijacioni sindrom (crvenilo kože ili zapaljenje pluća na mestu prethodne radijacione terapije) kod pacijenata koji su u prošlosti imali radijacionu terapiju.

Recite svom lekaru ako imate planiranu radijacionu terapiju u bliskoj budućnosti ili ako ste nekada imali radijacionu terapiju.

Recite svom lekaru ako osetite ove simptome.

Tokom terapije lekom Afinitor, redovno treba da obavljate analize krvi, radi provere broja krvnih ćelija (belih krvnih zrnaca, crvenih krvnih zrnaca i krvnih pločica) u Vašoj krvi i utvrđivanja da li lek Afinitor nepovoljno utiče na Vaše krvne ćelije. Analize krvi treba da se obavljaju i radi provere funkcije Vaših bubrega (vrednost kreatinina) i funkcije Vaše jetre (vrednost transaminaza), kao i radi provere vrednosti šećera i holesterola u Vašoj krvi. Ovo treba proveriti zato što lek Afinitor može uticati na sve gore navedene analize.

Deca i adolescenti

Lek Afinitor se ne sme koristiti kod dece ili adolescenata (mlađih od 18 godina).

Drugi lekovi i lek Afinitor

Lek Afinitor može da utiče na način delovanja nekih lekova. Ako uzimate druge lekove istovremeno sa lekom Afinitor, Vaš lekar će možda morati da promeni dozu leka Afinitor ili dozu tih drugih lekova.

Molimo da kažete svom lekaru ili farmaceutu ako uzimate, nedavno ste uzimali ili biste mogli uzeti neki od lekova:

Sledeći lekovi mogu da povećaju rizik od neželjenih dejstava leka Afinitor:

• ketokonazol, itrakonazol, vorikonazol ili flukonazol kao i drugi lekovi koji se koriste za lečenje gljivičnih infekcija.
• klaritromicin, telitromicin ili eritromicin, antibiotici koji se koriste za lečenje bakterijskih infekcija.
• ritonavir i drugi lekovi koji se koriste za terapiju HIV infekcije/SIDA-e.
• verapamil ili diltiazem koji se koriste za terapiju srčanih bolesti ili visokog krvnog pritiska.
• dronedaron, lek koji se koristi kao pomoć u regulisanju srčanog ritma.
• ciklosporin, lek koji se koristi za sprečavanje odbacivanja presađenog organa.
• imatinib, lek koji se koristi za usporavanje rasta abnormalnih ćelija.
• inhibitori angiotenzin konvertujućeg enzima (ACE), kao što je ramipril koji se koriste za lečenje visokog krvnog pritiska ili drugih kardiovaskularnih problema.
• nefazodon, primenjuje se za lečenje depresije.

Sledeći lekovi mogu da oslabe dejstvo leka Afinitor:

• rifampicin, koji se koristi za lečenje tuberkuloze (TBC).
• efavirenz ili nevirapin koji se koriste za terapiju HIV infekcije/SIDA-e.
• kantartion (Hypericum perforatum), biljni proizvod koji se koristi za lečenje depresije i drugih stanja.
• deksametazon, kortikosteroid koji se koristi za lečenje niza stanja, uključujući zapaljenja i poremećaje imunskog sistema.
• fenitoin, karbamazepin ili fenobarbital i drugi lekovi za terapiju epilepsije koji se koriste za prekid epileptičkih napada/grčeva.

Navedene lekove treba izbegavati tokom terapije lekom Afinitor. Ako uzimate bilo koji od njih, Vaš lekar može da Vas prebaci na drugi lek, ili promeni Vašu dozu leka Afinitor.

Uzimanje leka Afinitor sa hranom i pićima

Izbegavajte grejpfrut i sok od grejpfruta dok ste na terapiji lekom Afinitor. Može doći do povećanja koncentracije leka Afinitor u krvi, moguće do štetnih vrednosti.

Trudnoća, dojenje i plodnost

Trudnoća

Lek Afinitor može da naškodi Vašem nerođenom detetu i ne preporučuje se tokom trudnoće. Recite Vašem lekaru ako ste trudni ili mislite da biste mogli biti trudni. Vaš lekar će prodiskutovati sa Vama o tome da li treba da uzimate ovaj lek tokom trudnoće.

Žene koje imaju mogućnost da zatrudne treba da koriste efikasne mere kontracepcije (kontrole rađanja) tokom terapije lekom Afinitor. Ako uprkos primeni ovih mera mislite da ste možda zatrudneli, zatražite savet Vašeg lekara pre nego što nastavite da uzimate lek Afinitor.

Dojenje

Lek Afinitor može da naškodi Vašem detetu koje dojite. Ne smete dojiti dok ste na terapiji i još 2 nedelje nakon poslednje doze leka Afinitor. Recite svom lekaru ako dojite.

Plodnost kod žena

Prijavljeni su slučajevi izostanka menstruacije (amenoreje) kod pojedinih žena koje su uzimale lek Afinitor.

Lek Afinitor može uticati na plodnost kod žena. Razgovarajte sa Vašim lekarom, ako želite da imate decu. Plodnost kod muškaraca

Lek Afinitor može da utiče na plodnost kod muškaraca. Ako želite da postanete otac, pre primene leka porazgovarajte sa Vašim lekarom.

Upravljanje vozilima i rukovanje mašinama

Ako se osećate neuobičajeno umorno (premor je veoma često neželjeno dejstvo), budite posebno oprezni kada upravljate vozilima ili rukujete mašinama.

Lek Afinitor sadrži laktozu (mlečni šećer). U slučaju intolerancije na pojedine šećere, obratite se Vašem lekaru pre upotrebe ovog leka.

Uvek uzimajte lek Afinitor tačno onako kako Vam je to rekao Vaš lekar ili farmaceut. Ako niste sigurni, proverite sa Vašim lekarom ili farmaceutom.

Preporučena doza je 10 mg i uzima se jednom dnevno. Vaš lekar će Vam reći koliko tableta leka Afinitor da uzimate.

Ako imate problema sa jetrom, Vaš lekar može započeti sa manjom dozom leka Afinitor (2,5 mg, 5 mg ili 7,5 mg na dan).

Lek Afinitor je dostupan u obliku tableta, 5mg i 10mg.

Lek Afinitor 2, 5mg, tablete, nema dozvolu za promet (nije registrovan) u Republici Srbiji.

Ako osetite neka neželjena dejstva dok uzimate lek Afinitor (videti odeljak 4), Vaš lekar može da Vam smanji dozu ili obustavi terapiju, na kratko ili za stalno.

Lek Afinitor uzimajte jednom dnevno, u isto vreme svakog dana, dosledno, sa ili bez hrane. Tablete progutajte cele, sa čašom vode. Nemojte žvakati ili drobiti tablete.

Ako ste uzeli više leka Afinitor nego što treba

• Ako ste uzeli previše leka Afinitor, ili ako je neko slučajno uzeo vaše tablete, odmah se obratite lekaru ili idite u bolnicu. Možda će biti potrebna hitna terapija.
• Uzmite kutiju i ovo uputstvo, tako da lekar zna šta je uzeto.

Ako ste zaboravili da uzmete lek Afinitor

Ako propustite dozu, uzmite narednu prema rasporedu. Nemojte uzimati dvostruku dozu da biste nadoknadili zaboravljene tablete.

Ako naglo prestanete da uzimate lek Afinitor

Nemojte prestati da uzimate lek Afinitor, osim ako Vam to ne kaže Vaš lekar.

Ako imate bilo kakva pitanja o primeni ovog leka, pitajte svog lekara ili farmaceuta.

Kao i svi lekovi, ovaj lek može da prouzrokuje neželjena dejstva, iako ona ne moraju da se jave kod svih pacijenata koji uzimaju ovaj lek.

PRESTANITE da uzimate lek Afinitor i odmah potražite lekarsku pomoć ako osetite bilo koji od sledećih znakova alergijske reakcije:

• otežano disanje ili gutanje
• oticanje lica, usana, jezika ili vrata
• jak svrab kože, sa crvenim osipom ili ispupčenim kvržicama

Ozbiljna neželjena dejstva leka Afinitor uključuju:

Veoma česta (mogu da se jave kod više od 1 na 10 pacijenata koji uzimaju lek)

• povišena temperatura, drhtavica (znaci infekcije)
• groznica (visoka temperatura), kašljanje, otežano disanje, zviždanje pri disanju (znaci zapaljenja pluća, poznate i kao pneumonitis)

Česta (mogu da se jave kod najviše 1 na 10 pacijenata koji uzimaju lek)

• pojačana žeđ, često mokrenje, povećan apetit uz gubitak telesne mase, umor (znaci šećerne bolesti)
• krvarenje (hemoragija), na primer u zidu creva
• jako smanjeno mokrenje (znak slabosti bubrega)

Povremena (mogu da se jave kod najviše 1 na 100 pacijenata koji uzimaju lek)

• groznica, osip na koži, bol i upala u zglobovima, kao i umor, gubitak apetita, mučnina, žutica (žuta prebojenost kože), bol u gornjem desnom delu stomaka, bleda stolica, tamna mokraća (mogu biti znaci reaktivacije hepatitisa B)
• nedostatak vazduha, otežano disanje u ležećem položaju, oticanje stopala ili nogu (znaci slabosti srca)
• oticanje i/ili bol u jednoj od nogu, obično u listu, crvenilo ili topla koža na zahvaćenom delu (znaci blokade krvnog suda/vene u nogama, izazvano zgrušavanjem krvi)
• iznenadan nedostatak vazduha, bol u grudnom košu ili iskašljavanje krvi (mogući znaci plućne

embolije, stanja koje se javlja kada se jedna ili više arterija u plućima začepi)

• jako smanjeno mokrenje, oticanje nogu, zbunjenost, bolovi u leđima (znaci iznenadne slabosti bubrega)
• osip, svrab, koprivnjača, otežano disanje ili gutanje, vrtoglavica (znaci ozbiljne alergijske reakcije, takođe poznate i kao preosetljivost)

Retka (mogu da se jave kod najviše 1 na 1000 pacijenata koji uzimaju lek)

• Nedostatak vazduha ili ubrzano disanje (znaci sindroma akutnog respiratornog distresa)

Ako osetite bilo koje od neželjenih dejstava, odmah obavestite svog lekara, jer posledice mogu biti opasne po život.

Druga moguća neželjena dejstva leka Afinitor uključuju:

Veoma česta (mogu da se jave kod više od 1 na 10 pacijenata koji uzimaju lek)

• Visoka koncentracija šećera u krvi (hiperglikemija)
• Gubitak apetita
• Poremećaj čula ukusa (disgeuzija)
• Glavobolja
• Krvarenje iz nosa (epistaksa)
• Kašalj
• Čirevi u ustima
• Nadražen želudac uključujući mučninu ili proliv
• Osip na koži
• Svrab (pruritus)
• Osećaj slabosti ili zamora
• Premor, nedostatak vazduha, vrtoglavica, bledilo kože, znaci smanjenog broja crvenih krvnih zrnaca (anemija)
• Oticanje ruku, šaka, stopala, gležnjeva ili drugih delova tela (znaci edema)
• Gubitak telesne mase
• Visoka vrednost lipida (masnoća) u krvi (hiperholesterolemija)

Česta (mogu da se jave kod najviše 1 na 10 pacijenata koji uzimaju lek)

• Spontano krvarenje ili pojava modrica (znaci smanjenog broja krvnih pločica, takođe poznate kao trombocitopenija)
• Nedostatak vazduha (dispneja)
• Žeđ, smanjeno mokrenje, tamna mokraća, suva pocrvenela koža, razdražljivost (znaci dehidracije)
• Otežano spavanje (nesanica)
• Glavobolja, vrtoglavica (znaci visokog krvnog pritiska, takođe poznatog kao hipertenzija)
• Oticanje dela ili cele ruke (uključujući prste) ili noge (uključujući prste), osećaj težine, ograničenje pokreta, neprijatnost (mogući simptomi limfedema)
• Groznica, bol u grlu, ranice u ustima zbog infekcija (znaci niskog broja belih krvnih zrnaca; leukopenija, limfopenija i/ili neutropenija)
• Groznica
• Zapaljenje sluzokože usta, želuca, creva
• Suvoća usta
• Gorušica (dispepsija)
• Povraćanje
• Teškoće sa gutanjem (disfagija)
• Bol u stomaku
• Akne
• Osip i bol u dlanovima ili tabanima (sindrom šaka-stopalo)
• Crvenilo kože (eritem)
• Bol u zglobovima
• Bol u ustima
• Menstrualni poremećaji, kao što su neredovne menstruacije
• Visoka vrednost lipida (masnoća) u krvi (hiperlipidemija, povišeni trigliceridi)
• Niska vrednost kalijuma u krvi (hipokalijemija)
• Niska vrednost fosfata u krvi (hipofosfatemija)
• Niska vrednost kalcijuma u krvi (hipokalcijemija)
• Suvoća kože, ljuštenje kože, rane na koži
• Poremećaji noktiju, pucanje noktiju
• Blagi gubitak kose
• Odstupanje od normalnih vrednosti rezultata testova funkcije jetre u krvi (povišeni alanin i aspartat aminotransferaza)
• Odstupanje od normalnih vrednosti rezultata testova funkcije bubrega u krvi (povišena vrednost kreatinina)
• Oticanje očnog kapka
• Belančevine u mokraći

Povremena (mogu da se jave kod najviše 1 na 100 pacijenata koji uzimaju lek)

• Slabost, spontano krvarenje ili pojava modrica i česte infekcije sa znacima poput groznice, drhtavice, bolova u grlu ili čireva u ustima (znaci smanjenog broja krvnih zrnaca, takođe poznate kao pancitopenija)
• Gubitak čula ukusa (ageuzija)
• Iskašljavanje krvi (hemoptiza)
• Menstrualni poremećaji kao što je izostanak menstruacije (amenoreja)
• Češće mokrenje tokom dana
• Bol u grudima
• Poremećaj u zarastanju rana
• Naleti vrućine
• Iscedak (sekret) iz oka sa svrabom i crvenilom, ružičasto ili crveno oko (konjunktivitis)

Retka (mogu da se jave kod najviše 1 na 1000 pacijenata koji uzimaju lek)

• Zamor, nedostatak vazduha, vrtoglavica, bledilo kože (znaci niskog nivoa crvenih krvnih ćelija, verovatno zbog vrste anemije koja se zove aplazija crvene krvne loze)
• Oticanje lica, područja oko očiju, usana, unutrašnjosti usta i/ili vrata, kao i jezika, kao i otežano disanje ili gutanje (takođe poznato kao angioedem), mogu biti znaci alergijske reakcije

Nepoznata (učestalost se ne može proceniti na osnovu dostupnih podataka)

• reakcija na mestu ranije radijacione terapije npr. crvenilo kože ili zapaljenje pluća (tzv. radijacioni sindrom)
• pogoršanje neželjenih efekata radijacione terapije

Ako navedena neželjena dejstva postanu teška, molimo obavestite Vašeg lekara i/ili farmaceuta. Većina neželjenih dejstava su blaga do umerena i obično će nestati ako se Vaše lečenje prekine na par dana.

Prijavljivanje neželjenih reakcija

Ukoliko Vam se ispolji bilo koja neželjena reakcija, potrebno je da o tome obavestite lekara, farmaceuta ili medicinsku sestru. Ovo uključuje i svaku moguću neželjenu reakciju koja nije navedena u ovom uputstvu. Prijavljivanjem neželjenih reakcija možete da pomognete u proceni bezbednosti ovog leka. Sumnju na neželjene reakcije možete da prijavite Agenciji za lekove i medicinska sredstva Srbije (ALIMS):

Agencija za lekove i medicinska sredstva Srbije Nacionalni centar za farmakovigilancu

Vojvode Stepe 458, 11221 Beograd

Republika Srbija

website: www.alims.gov.rs

e-mail: nezeljene.reakcije@alims.gov.rs

Čuvati lek van vidokruga i domašaja dece.

Ne koristiti lek posle isteka roka upotrebe naznačenog na kutiji i blisteru. Datum isteka roka se odnosi na poslednji dan navedenog meseca.

Lek se čuva na temperaturi do 30° C.

Čuvati u originalnom pakovanju radi zaštite od vlage i svetlosti.

Nemojte koristiti pakovanje ako je oštećeno ili ako postoje vidljivi znaci nasilnog otvaranja.

Neupotrebljivi lekovi se predaju apoteci u kojoj je istaknuto obaveštenje da se u toj apoteci prikupljaju neupotrebljivi lekovi od građana. Neupotrebljivi lekovi se ne smeju bacati u kanalizaciju ili zajedno sa komunalnim otpadom. Ove mere će pomoći u zaštiti životne sredine.

Aktivna supstanca je everolimus.

Afinitor, tablete, 5 mg: Jedna tableta leka Afinitor sadrži 5 mg everolimusa.

Afinitor, tablete, 10 mg: Jedna tableta leka Afinitora sadrži 10 mg everolimusa.

Pomoćne supstance:

butilhidroksitoluen; magnezijum-stearat; laktoza, monohidrat; hipromeloza; krospovidon; laktoza, bezvodna.

Kako izgleda lek Afinitor i sadržaj pakovanja

Afinitor, tablete, 5 mg: bela do slabo žućkasta izdužena tableta, fasetiranih ivica, bez podeone crte, glatkih površina sa utisnutom oznakom „NVR“ na jednoj strani i oznakom „5“ na drugoj strani.

Afinitor, tablete, 10 mg: bela do slabo žućkasta izdužena tableta, fasetiranih ivica, bez podeone crte, glatkih površina sa utisnutom oznakom „NVR“ na jednoj strani i oznakom „UHE“ na drugoj strani.

Unutrašnje pakovanje je PA/Al/PVC-Aluminijumski blister koji sadrži 10 tableta.

Spoljašnje pakovanje je složiva kartonska kutija koja sadrži 3 blistera (ukupno 30 tableta) i Uputstvo za lek.

Nosilac dozvole i proizvođač Nosilac dozvole

PREDSTAVNIŠTVO NOVARTIS PHARMA SERVICES INC. BEOGRAD (NOVI BEOGRAD),

Omladinskih Brigada 90 A, Beograd-Novi Beograd

Proizvođač

NOVARTIS PHARMA STEIN AG,

Schaffhauserstrasse, Stein, Švajcarska Ovo uputstvo je poslednji put odobreno Mart, 2022.

Režim izdavanja leka:

Lek se se može upotrebljavati u stacionarnoj zdravstvenoj ustanovi, izuzetno lek se može izdavati uz Rp, u cilju nastavka terapije kod kuće, što mora biti naznačeno i overeno na poleđini Rp.

Broj i datum dozvole:

Afinitor, tablete, 5 mg: 515-01-01858-21-001 od 24.03.2022.

Afinitor, tablete, 10 mg: 515-01-01859-21-001 od 24.03.2022.