Everolimus Corapharm 10mg tableta

Uznapredovali kancer dojke pozitivan na hormonske receptore

Lek Everolimus Corapharm je indikovan u kombinaciji sa eksemestanom za terapiju uznapredovalog kancera dojke pozitivnog na hormonske receptore, a negativnog na HER2/neu, kod žena u postmenopauzi bez simptomatske visceralne bolesti nakon recidiva ili progresije do kojih je došlo nakon primene nesteroidnog inhibitora aromataze.

Neuroendokrini tumori pankreasnog porekla

Lek Everolimus Corapharm je indikovan za terapiju neresektabilnih ili metastatskih, dobro ili umereno diferentovanih neuroendokrinih tumora pankreasnog porekla kod odraslih osoba sa progresivnom bolešću.

Neuroendokrini tumori gastrointestinalnog ili plućnog porekla

Lek Everolimus Corapharm je indikovan za terapiju neresektabilnih ili metastatskih, dobro diferentovanih (gradus 1 ili gradus 2) nefunkcionalnih neuroendokrinih tumora gastrointestinalnog ili plućnog porekla kod odraslih osoba sa progresivnom bolešću (videti odeljke 4.4 i 5.1).

Karcinom bubrežnih ćelija

Lek Everolimus Corapharm je indikovan za terapiju pacijenata sa uznapredovalim karcinomom bubrežnih ćelija, kod kojih je bolest progredirala tokom ili posle VEGF (engl. vascular endothelial growth factor) ciljane terapije.

Terapiju lekom Everolimus Corapharm treba da započne i nadgleda lekar sa iskustvom u primeni antineoplastičnih lekova.

Doziranje

Za različit režim doziranja, lek Everolimus Corapharm je dostupan u obliku tableta od 2,5 mg⃰, 5 mg i 10 mg.

* Lek Everolimus Corapharm, tablete, jačine 2,5 mg nije registrovan u Republici Srbiji.

Preporučena doza je 10 mg everolimusa jednom dnevno. Terapiju treba nastaviti sve dok postoji klinička korist ili do pojave neprihvatljive toksičnosti.

Ako se jedna doza propusti, pacijent ne treba da uzima dodatnu dozu, već treba da uzme narednu propisanu dozu u uobičajeno vreme.

Prilagođavanje doze zbog neželjenih reakcija

Zbrinjavanje teških i/ili nepodnošljivih suspektnih neželjenih reakcija može zahtevati smanjenje i/ili privremeni prekid terapije lekom Everolimus Corapharm. Za neželjene reakcije gradusa 1, prilagođavanje doze nije potrebno. Ako je potrebno smanjivanje doze, preporučuje se primena doze od 5 mg dnevno, pri čemu doza ne sme da bude manja od 5 mg dnevno.

Tabela 1 sadrži preporuke za prilagođavanje doze u slučaju specifičnih neželjenih reakcija (videti takođe odeljak 4.4).

Tabela 1. Preporuke za prilagođavanje doze leka Everolimus Corapharm

Posebne populacije

Starije osobe (≥65 godina)

Nije potrebno prilagođavanje doze (videti odeljak 5.2).

Oštećenje funkcije bubrega

Nije potrebno prilagođavanje doze (videti odeljak 5.2).

Oštećenje funkcije jetre

• Blago oštećenje funkcije jetre (Child-Pugh klasa A) - preporučena doza je 7,5 mg dnevno.
• Umereno oštećenje funkcije jetre (Child-Pugh klasa B) - preporučena doza je 5 mg dnevno
• Teško oštećenje funkcije jetre (Child-Pugh klasa C) – lek Everolimus Corapharm se preporučuje samo ako željena korist od terapije prevazilazi potencijalni rizik. U tom slučaju, ne sme se prekoračiti doza od 2,5 mg dnevno.

Potrebno je prilagoditi dozu ako se hepatički status pacijenta (Child-Pugh) promeni tokom terapije (videti takođe odeljke 4.4 i 5.2).

Pedijatrijska populacija

Nije utvrđena bezbednost i efikasnost primene leka Everolimus Corapharm kod dece uzrasta od 0 do 18 godina. Nema dostupnih podataka.

Način primene

Lek Everolimus Corapharm je potrebno uzimati oralno, jednom dnevno, u isto vreme svakog dana, dosledno, sa hranom ili bez nje (videti odeljak 5.2). Lek Everolimus Corapharm, tablete treba progutati cele, sa čašom vode. Tablete ne treba žvakati ili mrviti.

Preosetljivost na aktivnu supstancu, druge derivate rapamicina ili na bilo koju od pomoćnih supstanci navedenih u odeljku 6.1.

Neinfektivni pneumonitis

Neinfektivni pneumonitis je dejstvo koje je specifično za celu grupu lekova derivata rapamicina, uključujući everolimus. Neinfektivni pneumonitis (uključujući i intersticijalnu bolest pluća) je često prijavljivan kod pacijenata koji su uzimali everolimus (videti odeljak 4.8). Neki slučajevi su bili teški, a u retkim slučajevima dolazilo je i do smrtnog ishoda. Dijagnozu neinfektivnog pneumonitisa treba uzeti u obzir kod pacijenata kod kojih se jave nespecifični respiratorni znaci i simptomi kao što su hipoksija, pleuralna efuzija, kašalj ili dispnea, kao i kod kojih su odgovarajućim ispitivanjima isključene infekcije, nove neoplazme i drugi nemedicinski uzroci. Pri diferencijalnoj dijagnozi neinfektivnog pneumonitisa treba isključiti oportunističke infekcije kao što je pneumonija koju uzrokuje Pneumocystis jirovecii (carinii) – PJP/PCP (videti u nastavku podnaslov „Infekcije”). Pacijentima treba savetovati da odmah prijave lekaru pojavu novih ili pogoršanje postojećih respiratornih simptoma.

Pacijenti kod kojih se razviju radiološke promene koje upućuju na neinfektivni pneumonitis i kod kojih se ispolje blagi simptomi ili nemaju simptome, mogu da nastave terapiju lekom Everolimus Corapharm bez prilagođavanja doze. Ako su simptomi umereni (gradus 2) ili teški (gradus 3), može biti indikovana primena kortikosteroida, dok se klinički simptomi ne povuku.

Kod pacijenata kod kojih je potrebna primena kortikosteroida za terapiju neinfektivnog pneumonitisa, može se razmotriti profilaksa pneumonije koju uzrokuje Pneumocystis jirovecii (carinii) – PJP/PCP.

Infekcije

Everolimus ima imunosupresivna svojstva i može izazvati predispoziciju kod pacijenata prema bakterijskim, gljivičnim, virusnim ili infekcijama izazvanim protozoama, uključujući infekcije uzrokovane oportunističkim patogenima (videti odeljak 4.8). Lokalizovane i sistemske infekcije, uključujući pneumoniju, druge bakterijske infekcije, invazivne gljivične infekcije kao što su aspergiloza, kandidijaza ili pneumonija koju uzrokuje Pneumocystis jirovecii (carinii) (PJP/PCP) i virusne infekcije, uključujući reaktivaciju virusnog hepatitisa B, opisane su kod pacijenata koji su uzimali everolimus. Neke od ovih infekcija bile su teške (npr. dovodile su do sepse, insuficijencije pluća ili jetre) i ponekad smrtonosne.

Lekari i pacijenti treba da budu svesni povećanog rizika od razvoja infekcija tokom primene everolimusa. Prethodno postojeću infekciju treba adekvatno lečiti i potpuno izlečiti pre započinjanja terapije everolimusom. Tokom uzimanja leka Everolimus Corapharm, potrebno je biti na oprezu zbog mogućnosti pojave simptoma ili znakova infekcije; u slučaju potvrde dijagnoze infekcije, odmah treba

započeti adekvatnu terapiju i razmotriti privremeni ili trajni prekid terapije lekom Everolimus Corapharm.

Ako se postavi dijagnoza invazivne sistemske gljivične infekcije, terapiju lekom Everolimus Corapharn treba odmah i trajno prekinuti i pacijenta lečiti odgovarajućom antifungalnom terapijom.

Kod pacijenata koji su primali everolimus, prijavljeni su slučajevi pneumonije koju uzrokuje Pneumocystis jirovecii/carinii (PJP/PCP), ponekad sa smrtnim ishodom. PJP/PCP se može povezati sa istovremenom primenom kortikosteroida ili drugih imunosupresiva. Kada je potrebna istovremena primena kortikosteroida ili drugih imunosupresiva, potrebno je razmotriti profilaksu PJP/PCP.

Reakcije preosetljivosti

Reakcije preosetljivosti koje se manifestuju simptomima koji uključuju, ali nisu ograničeni samo na anafilaksu, dispneu, nalete crvenila, bol u grudima ili angioedem (tj. oticanje disajnih puteva ili jezika, sa respiratornim oštećenjima ili bez njih) zapažene su kod pacijenata koji su uzimali everolimus (videti odeljak 4.3).

Istovremena primena inhibitora angiotenzin konvertujućeg enzima (ACE)

Pacijenti koji istovremeno primenjuju terapiju ACE-inhibitorima (npr. ramipril) mogu imati povećani rizik od angioedema (npr. oticanje disajnih puteva ili jezika, sa respiratornim oštećenjima ili bez njih) (videti odeljak 4.5).

Stomatitis

Stomatitis, koji uključuje ulceracije u usnoj duplji i oralni mukozitis, je najčešće prijavljena neželjena reakcija kod pacijenata koji su lečeni everolimusom (videti odeljak 4.8). Stomatitis se u većini slučajeva javlja unutar prvih 8 nedelja terapije. Studija sa jednom grupom (engl. single-arm study) ispitanica u postmenopauzi sa kancerom dojke koje su lečene everolimusom zajedno sa eksemestanom, ukazala je na to da bi primena bezalkoholnog oralnog rastvora kortikosteroida za ispiranje usta tokom prvih 8 nedelja terapije, mogla da smanji incidencu i težinu stomatitisa (videti odeljak 5.1). Stoga, terapija stomatitisa može da uključi profilaktičku i/ili terapijsku primenu preparata za spoljašnju primenu, kao što je bezalkoholni oralni rastvor kortikosteroida za ispiranje usta. Međutim, proizvodi koji sadrže alkohol, vodonik peroksid, jod i derivate timijana treba izbegavati, jer mogu da dovedu do pogoršanja stanja. Preporučuje se praćenje zbog moguće pojave gljivične infekcije kao i njeno lečenje, naročito pacijenata koji se leče lekovima na bazi steroida. Antimikotike ne treba koristiti, osim ako je postavljena dijagnoza gljivične infekcije (videti odeljak 4.5).

Slučajevi bubrežne insuficijencije

Uočeni su slučajevi bubrežne insuficijencije (uključujući i akutnu bubrežnu insuficijenciju), neki i sa smrtnim ishodom, kod pacijenata lečenih everolimusom (videti odeljak 4.8). Treba pratiti bubrežnu funkciju, posebno kod pacijenata koji imaju dodatne faktore rizika koji bi dalje mogli da oštete bubrežnu funkciju.

Laboratorijski testovi i praćenje

Bubrežna funkcija

Prijavljen je porast kreatinina u serumu, obično blag i proteinurija (videti odeljak 4.8). Preporučuje se praćenje bubrežne funkcije, uključujući merenja azota iz uree u krvi (engl. blood urea nitrogen, BUN), proteina u urinu ili kreatinina u serumu, pre započinjanja terapije lekom Everolimus Corapharm i periodično posle toga.

Glukoza u krvi

Prijavljena je hiperglikemija (videti odeljak 4.8). Preporučuje se praćenje glukoze u serumu natašte, pre započinjanja terapije lekom Everolimus Corapharm i periodično posle toga. Preporučuje se češće praćenje ovog parametra kada se lek Everolimus Corapharm primenjuje istovremeno sa drugim

lekovima koji mogu da izazovu hiperglikemiju. Kada je moguće, treba postići optimalnu kontrolu glikemije pre nego što pacijent započne terapiju lekom Everolimus Corapharm.

Lipidi u krvi

Prijavljena je dislipidemija (uključujući hiperholesterolemiju i hipertrigliceridemiju). Takođe se preporučuje kontrola holesterola i triglicerida u krvi pre početka terapije lekom Everolimus Corapharm i periodično posle toga, kao i lečenje ovih poremećaja odgovarajućom terapijom.

Hematološki parametri

Prijavljeno je smanjenje vrednosti hemoglobina, broja limfocita, neutrofila i trombocita (videti odeljak 4.8). Preporučuje se kontrola kompletne krvne slike pre započinjanja terapije lekom Everolimus Corapharm i periodično posle toga.

Funkcionalni karcinoidni tumori

U randomizovanoj, dvostruko slepoj, multicentričnoj studiji kod pacijenata sa funkcionalnim karcinoidnim tumorima, everolimus primenjen zajedno sa depo preparatom oktreotida je upoređivan sa primenom placeba sa depo preparatom oktreotida. U studiji nije postignut primarni parametar praćenja efikasnosti (preživljavanje bez progresije bolesti [engl. progression-free-survival, PFS]) i interim analiza ukupnog preživljavanja (engl. overall survival, OS) je brojčano bila u korist grupe koja je primala placebo i depo preparat oktreotida. Stoga, nije utvrđena bezbednost i efikasnost everolimusa kod pacijenata sa funkcionalnim karcinoidnim tumorima.

Prognostički faktori kod neuroendokrinih tumora gastrointestinalnog ili plućnog porekla

Kod pacijenata sa nefunkcionalnim gastrointestinalnim ili plućnim neuroendokrinim tumorima i dobrim početnim prognostičkim faktorima, npr. ileumom kao mestom primarnog tumora i normalnim vrednostima hromogranina A ili bez zahvaćenosti kostiju, potrebna je individualna procena odnosa koristi i rizika pre početka primene leka Everolimus Corapharm. Ograničeni dokazi PFS koristi prijavljeni su u podgrupi pacijenata kod kojih je mesto primarnog tumora u ileumu (videti odeljak 5.1).

Interakcije

Treba izbegavati istovremenu primenu sa inhibitorima i induktorima izoenzima CYP3A4 i/ili grupom lekova koja deluje na efluksnu pumpu P-glikoproteina (PgP). Ako se ne može izbeći istovremena primena umerenog inhibitora ili induktora CYP3A4 i/ili PgP, potrebno je razmotriti prilagođavanje doze leka Everolimus Corapharm na osnovu predviđene vrednosti PIK (videti odeljak 4.5).

Istovremena primena sa snažnim inhibitorima CYP3A4 dovodi do dramatičnog povećanja koncentracija everolimusa u plazmi (videti odeljak 4.5). Trenutno nema dovoljno podataka za davanje preporuke o doziranju u ovakvim situacijama. Prema tome, ne preporučuje se istovremena terapija lekom Everolimus Corapharm i snažnim inhibitorima.

Potreban je oprez kada se everolimus uzima u kombinaciji sa oralno primenjenim supstratima CYP3A4 koji imaju malu terapijsku širinu, zbog mogućih interakcija lekova. Ako se everolimus uzima sa oralno primenjenim supstratom CYP3A4 koji ima malu terapijsku širinu (npr. pimozid, terfenadin, astemizol, cisaprid, hinidin ili derivati ergot alkaloida), treba pažljivo pratiti pacijenta kako bi se uočila neželjena dejstva opisana u informacijama o leku koje se odnose na primenjeni oralni supstrat CYP3A4 (videti odeljak 4.5).

Oštećenje funkcije jetre

Izloženost everolimusu bila je povećana kod pacijenata sa blagim (Child-Pugh A), umerenim (Child- Pugh B) i teškim (Child-Pugh C) oštećenjem funkcije jetre (videti odeljak 5.2).

Everolimus se može primeniti kod pacijenata sa teškim oštećenjem funkcije jetre (Child-Pugh C) samo u slučaju kad potencijalna korist prevazilazi rizik (videti odeljke 4.2 i 5.2).

Trenutno nema dostupnih podataka o kliničkoj bezbednosti i efikasnosti na osnovu kojih bi se donele preporuke za prilagođavanje doze u cilju zbrinjavanja neželjenih reakcija kod pacijenata sa oštećenjem funkcije jetre.

Vakcinacije

Upotrebu živih vakcina treba izbegavati tokom terapije lekom Everolimus Corapharm (videti odeljak 4.5).

Laktoza

Pacijenti sa retkim naslednim oboljenjem intolerancije na galaktozu, nedostatkom laktaze ili glukozno-galaktoznom malapsorpcijom, ne smeju koristiti ovaj lek.

Komplikacije kod zarastanja rane

Otežano zarastanje rana je neželjeno dejstvo koje je specifično za celu grupu lekova derivata rapamicina, uključujući i everolimus. Zbog toga treba biti oprezan kad se lek Everolimus Corapharm koristi neposredno pre ili posle hirurške intervencije.

Everolimus je supstrat CYP3A4, kao i supstrat i umereni inhibitor PgP. Prema tome, resorpcija i posledična eliminacija everolimusa može biti pod uticajem lekova koji utiču na CYP3A4 i/ili PgP. In vitro, everolimus je kompetitivni inhibitor CYP3A4 i mešoviti inhibitor CYP2D6.

Poznate i teorijski moguće interakcije sa izabranim inhibitorima i induktorima CYP3A4 i PgP navedene su u tabeli 2 u nastavku.

CYP3A4 i PgP inhibitori koji povećavaju koncentracije everolimusa

Supstance koje inhibiraju CYP3A4 ili PgP, mogu da povećaju koncentracije everolimusa u krvi, tako što smanjuju metabolizam ili efluks everolimusa iz intestinalnih ćelija.

CYP3A4 i PgP induktori koji smanjuju koncentracije everolimusa

Supstance koje indukuju CYP3A4 ili PgP mogu da smanje koncentracije everolimusa u krvi tako što povećavaju metabolizam ili efluks everolimusa iz intestinalnih ćelija.

Tabela 2. Dejstva drugih aktivnih supstanci na everolimus

Lekovi čije koncentracije u plazmi može da promeni everolimus

Na osnovu in vitro rezultata, malo je verovatno da sistemske koncentracije postignute posle oralne doze od 10 mg dnevno, inhibiraju PgP, CYP3A4 i CYP2D6. Međutim, ne može se isključiti inhibicija CYP3A4 i PgP u crevima. Studija interakcije sprovedena na zdravim ispitanicima pokazala je da istovremena primena oralne doze midazolama, osetljivog CYP3A supstrata, sa everolimusom dovodi do 25%-tnog porasta Cmax midazolama i 30%-tnog porasta PIK(0-∞) midazolama. Dejstvo verovatno nastaje zbog inhibicije intestinalnog CYP3A4 izazvane everolimusom. Zbog toga, everolimus može da utiče na bioraspoloživost istovremeno oralno primenjenih supstrata CYP3A4. Ipak, ne očekuju se klinički značajno dejstvo na izloženost supstratima CYP3A4 koji se sistemski primenjuju (videti odeljak 4.4).

Istovremena primena everolimusa i depo preparata oktreotida dovodi do povećanja Cmin oktreotida sa geometrijskim srednjim odnosom (everolimus/placebo) od 1,47. Klinički značajno dejstvo u pogledu efikasnosti odgovora na everolimus kod pacijenata sa uznapredovalim neuroendokrinim tumorima se nije mogao utvrditi.

Istovremena primena everolimusa i eksemestana je povećala Cmin i C2h eksemestana za 45%, odnosno 64%. Međutim, između dve terapijske grupe pacijenata nije bilo razlike u odgovarajućim koncentracijama estradiola u ravnotežnom stanju (4 nedelje). Kod pacijentkinja sa uznapredovalim kancerom dojke pozitivnim na hormonske receptore koje su primale ovu kombinaciju, nije uočen porast neželjenih reakcija povezanih sa eksemestanom. Malo je verovatno da će porast koncentracija eksemestana imati uticaj na efikasnost ili bezbednost terapije.

Istovremena primena inhibitora angiotenzin konvertujućeg enzima (ACE)

Pacijenti koji istovremeno uzimaju terapiju ACE inhibitorima (npr. ramipril) mogu imati povećani rizik od angioedema (videti odeljak 4.4).

Vakcinacije

Everolimus može uticati na imunološki odgovor na vakcinaciju, i zbog toga tokom terapije lekom Everolimus Corapharm vakcinacija može biti manje efikasna. Tokom terapije lekom Everolimus Corapharm treba izbegavati primenu živih vakcina (videti odeljak 4.4). Primeri živih vakcina su: intranazalna vakcina protiv gripa, vakcina protiv morbila, zauški i rubele, oralna polio vakcina, BCG (Bacillus Calmette-Guérin), vakcina protiv žute groznice, vakcina protiv varičele, tifoidna vakcina TY21a.

Žene u reproduktivnom periodu/Kontracepcija kod muškaraca i žena

Žene u reproduktivnom periodu moraju koristiti visoko efektivnu metodu kontracepcije (npr. hormonski kontraceptivi koji ne sadrže estrogene namenjeni za oralnu, injekcionu ili implantacionu primenu, kontraceptivi koji sadrže progesteron, histerektomija, podvezivanje jajovoda, potpuna apstinencija, metode barijere, intrauterina sredstva (engl. intrauterine device, IUD), i/ili sterilizacija žene/muškarca) tokom terapije everolimusom, i do 8 nedelja nakon završetka terapije. Pacijente muškog pola ne treba sprečavati u nameri da postanu očevi.

Trudnoća

Nema dovoljno podataka o upotrebi everolimusa kod trudnica. Ispitivanja na životinjama su pokazala reproduktivnu toksičnost uključujući embriotoksičnost i fetotoksičnost (videti odeljak 5.3). Potencijalni rizik za ljude nije poznat.

Everolimus se ne preporučuje tokom trudnoće i kod žena u reproduktivnom periodu koje ne koriste kontracepciju.

Dojenje

Nije poznato da li se everolimus izlučuje u majčino mleko kod ljudi. Međutim, kod pacova, everolimus i/ili njegovi metaboliti lako prolaze u mleko (videti odeljak 5.3). Prema tome, žene koje uzimaju everolimus ne treba da doje tokom trajanja terapije i 2 nedelje nakon poslednje doze leka.

Plodnost

Potencijal everolimusa da izazove neplodnost kod muškaraca i žena je nepoznat, međutim kod žena je uočena amenoreja (sekundarna amenoreja i ostali menstrualni poremećaji) i sa njom povezana neravnoteža luteinizirajućeg hormona (LH)/folikulostimulirajućeg hormona (FSH). Na osnovu pretkliničkih nalaza, plodnost muškaraca i žena može da bude kompromitovana tokom terapije everolimusom (videti odeljak 5.3).

Lek Everolimus Corapharm ima neznatan ili umereni uticaj na sposobnost upravljanja vozilima i rukovanja mašinama. Pacijente treba posavetovati da budu oprezni kada upravljaju vozilima ili rukuju mašinama, ako tokom terapije everolimusom osete zamor.

Sažetak bezbednosnog profila

Bezbednosni profil se zasniva na objedinjenim podacima od 2879 pacijenata lečenih everolimusom u jedanaest kliničkih studija, od kojih je pet bilo randomizovano, dvostruko slepo, placebom kontrolisane studije faze III, a šest su bile otvorene studije faze I i faze II, vezane uz odobrene indikacije.

Najčešće neželjene reakcije (incidenca ≥1/10) iz objedinjenih bezbednosnih podataka su (prema opadajućem redosledu): stomatitis, osip, zamor, dijareja, infekcije, mučnina, smanjeni apetit, anemija, disgeuzija, pneumonitis, periferni edem, hiperglikemija, astenija, svrab, gubitak telesne mase, hiperholesterolemija, epistaksa, kašalj i glavobolja.

Najčešće neželjene reakcije gradusa 3-4 (incidenca ≥1/100 do <1/10) bile su stomatitis, anemija, hiperglikemija, infekcije, zamor, dijareja, pneumonitis, astenija, trombocitopenija, neutropenija, dispnea, proteinurija, limfopenija, hemoragija, hipofosfatemija, osip, hipertenzija, pneumonija, povećane vrednosti alanin aminotransferaze (ALT), povećane vrednosti aspartat aminotransferaze (AST) i dijabetes melitus. Gradusi neželjenih dejstava su u skladu sa CTCAE verzija 3.0 i 4.03.

Tabelarni prikaz neželjenih reakcija

U Tabeli 3. prikazane su neželjene reakcije prema kategoriji učestalosti, koje su prijavljene u objedinjenoj analizi razmatranoj u cilju praćenja bezbednosti. Neželjene reakcije navedene su prema klasi sistema organa MedDRA i prema kategoriji učestalosti. Kategorije učestalosti definisane su prema sledećoj konvenciji: veoma često (≥1/10); često (≥1/100 do <1/10); povremeno (≥1/1000 do

<1/100); retko (≥1/10000 do <1/1000); veoma retko (<1/10000). U okviru svake grupe učestalosti, neželjene reakcije prikazane su prema opadajućem stepenu ozbiljnosti.

Tabela 3. Neželjene reakcije prijavljene u kliničkim studijama

Opis odabranih neželjenih reakcija

U kliničkim studijama i spontanim prijavama nakon stavljanja leka u promet, everolimus je bio povezan sa ozbiljnim slučajevima reaktivacije hepatitisa B, uključujući i smrtni ishod. Reaktivacija ove infekcije je očekivani događaj tokom perioda imunosupresije.

U kliničkim studijama i spontanim prijavama nakon stavljanja leka u promet, everolimus je bio povezan sa razvojem bubrežne insuficijencije (uključujući i smrtni ishod) i proteinurije. Preporučuje se praćenje bubrežne funkcije (videti odeljak 4.4).

U kliničkim studijama i spontanim prijavama nakon stavljanja leka u promet, everolimus je bio povezan sa pojavom amenoreje (sekundarna amenoreja i drugi menstrualni poremećaji).

U kliničkim studijama i spontanim prijavama nakon stavljanja leka u promet, everolimus je bio povezan sa slučajevima pneumonije koju uzrokuje Pneumocystis jirovecii/carinii – PJP/PCP, od kojih su neki imali smrtni ishod (videti odeljak 4.4).

U kliničkim studijama i spontanim prijavama nakon stavljanja leka u promet, prijavljen je angioedem pri istovremenoj primeni ili bez istovremene primene ACE inhibitora (videti odeljak 4.4).

Stariji pacijenti

U objedinjenim bezbednosnim podacima, 37% pacijenata lečenih everolimusom imalo je ≥65 godina. Broj pacijenata sa neželjenom reakcijom koji je doveo do prekida primene leka bio je veći kod pacijenata sa ≥65 godina (20% u odnosu na 13%). Najčešće neželjene reakcije koje su dovele do prekida bile su pneumonitis (uključujući intersticijalnu bolest pluća), stomatitis, zamor i dispnea.

Prijavljivanje neželjenih reakcija

Prijavljivanje sumnji na neželjene reakcije posle dobijanja dozvole za lek je važno. Time se omogućava kontinuirano praćenje odnosa koristi i rizika leka. Zdravstveni radnici treba da prijave svaku sumnju na neželjene reakcije na ovaj lek Agenciji za lekove i medicinska sredstva Srbije (ALIMS):

Agencija za lekove i medicinska sredstva Srbije Nacionalni centar za farmakovigilancu Vojvode Stepe 458, 11221 Beograd

Republika Srbija

fax: +381 11 39 51 131

website: www.alims.gov.rs

e-mail: nezeljene.reakcije@alims.gov.rs

Prijavljena iskustva sa predoziranjem kod ljudi su veoma ograničena. Pojedinačne doze do 70 mg primenjivane su sa prihvatljivom akutnom podnošljivošću. U svim slučajevima predoziranja treba sprovesti opšte suportivne mere.

Farmakoterapijska grupa: Antineoplastici, inhibitori protein kinaze

ATC šifra: L01EG02 Mehanizam dejstva

Everolimus je selektivni inhibitor mTOR (engl. mammalian target of rapamycin). mTOR je ključna serintreonin kinaza, za čiju se aktivnost zna da je povećana kod određenog broja kancera kod ljudi. Everolimus se vezuje za intracelularni protein FKBP-12, pri čemu se stvara kompleks koji inhibira aktivnost mTOR kompleksa-1 (mTORC1). Inhibicija signalnog puta mTORC1 utiče na translaciju i sintezu proteina tako što smanjuje aktivnost S6 ribozomne protein kinaze (S6K1) i proteina koji vezuje eukariotski faktor elongacije 4E (4EBP-1) koji reguliše proteine uključene u ćelijski ciklus, angiogenezu i glikolizu. Smatra se da S6K1 fosforiliše aktivacioni funkcionalni domen 1 estrogenskog receptora, koji je odgovoran za aktivaciju receptora nezavisnu od liganda. Everolimus smanjuje nivo vaskularnog endotelijalnog faktora rasta (engl. vascular endothelial growth factor, VEGF), koji potencira proces angiogeneze kod tumora. Everolimus je snažan inhibitor rasta i proliferacije tumorskih ćelija, endotelijalnih ćelija, fibroblasta i glatkih mišićnih ćelija vezanih za krvne sudove, i pokazano je da smanjuje glikolizu u solidnim tumorima in vitro i in vivo.

Klinička efikasnost i bezbednost

Uznapredovali kancer dojke pozitivan na hormonske receptore

BOLERO-2 (studija CRAD001Y2301), randomizovana, dvostruko slepa, multicentrična studija faze III, u kojoj je primenjivan everolimus sa eksemestanom u poređenju sa primenom placeba sa eksemestanom, je sprovedena kod žena u postmenopauzi sa uznapredovalim kancerom dojke pozitivnim na estrogenske receptore i negativnim na HER2/neu, kod kojih je došlo do recidiva ili progresije bolesti nakon prethodne terapije letrozolom ili anastrozolom. Randomizacija je stratifikovana prema dokumentovanoj osetljivosti na prethodnu hormonsku terapiju i prema prisutnosti visceralnih metastaza. Osetljivost na prethodnu hormonsku terapiju je definisana bilo kao

(1) dokumentovana klinička korist (potpuni odgovor [engl. complete response, CR], delimičan odgovor [engl. partial response, PR], stabilna bolest ≥24 nedelje) nakon barem jedne prethodne hormonske terapije u uznapredovaloj bolesti ili kao (2) najmanje 24 meseca adjuvantne hormonske terapije pre recidiva.

Primarni parametar praćenja u studiji je bilo preživljavanje bez progresije bolesti (engl. progression- free survival, PFS) procenjen prema RECIST kriterijumima (engl. Response Evaluation Criteria in Solid Tumors), na osnovu procene istraživača (lokalna radiološka procena). Suportivne PFS analize su bile zasnovane na nezavisnoj centralnoj radiološkoj proceni.

Sekundarni parametri praćenja su uključili ukupno preživljavanje (engl. overall survival, OS), stepen objektivnog odgovora, stepen kliničke koristi, bezbednost primene, promene u kvalitetu života (engl. quality of life, QoL) i vreme do pogoršanja statusa performansi prema ECOG (engl. Eastern Cooperative Oncology Group performance status).

Ukupno su randomizovane 724 pacijentkinje u odnosu 2:1 u grupu koja je primala kombinaciju everolimusa (10 mg dnevno) i eksemestana (25 mg dnevno) (n=485) ili u grupu koja je primala placebo sa eksemestanom (25 mg dnevno) (n=239). U vreme finalne analize ukupnog preživljavanja (OS) medijana vremena trajanja terapije everolimusom je bila 24,0 nedelje (raspon 1,0-199,1 nedelje). Medijana vremena trajanja terapije eksemestanom je bila duža u grupi koja je primala everolimus i eksemestan i iznosila je 29,5 nedelja (1,0-199,1) u poređenju sa 14,1 nedeljom (1,0-156,0) u grupi koja je primala placebo i eksemestan.

Rezultati efikasnosti u pogledu primarnog parametra praćenja su dobijeni iz finalne PFS analize (videti Tabelu 4 i Sliku 1). Pacijenti u grupi koja je primala placebo i eksemestan nisu prešli na everolimus u trenutku progresije bolesti.

Tabela 4. BOLERO-2 rezultati efikasnosti

Slika 1. BOLERO-2 Kaplan-Meier-ove krive preživljavanja bez progresije bolesti (radiološka procena istraživača)

Procenjeno dejstvo terapije na PFS je bilo podržano planiranom analizom podgrupa PFS prema proceni istraživača. Za sve analizirane podrupe (uzrast, osetljivost na prethodnu hormonsku terapiju, broj zahvaćenih organa, status lezija samo na kostima na početku terapije i prisustvo visceralnih metastaza, i u glavnim demografskim i prognostičkim podgrupama) uočen je pozitivan efekat kombinacije everolimusa i eksemestana, sa procenjenim hazard ratio u odnosu na kombinaciju placeba i eksemestana koji se kreće između 0,25 i 0,60.

Nije bilo razlike između dve grupe u pogledu vremena do ≥5% pogoršanja rezultata ukupne i funkcionalne sposobnosti pacijentkinja prema skali QLQ-C30.

BOLERO-6 (studija CRAD001Y2201) studija sa tri grupe, randomizovana, otvorena, faze II, u kojoj je upoređivana kombinacija everolimusa sa eksemestanom u poređenju sa samim everolimusom i u poređenju sa kapecitabinom, u terapiji žena u postmenopauzi sa lokalno uznapredovalim, rekurentnim ili metastatskim kancerom dojke, pozitivnim na estrogene receptore i negativnim na HER2/neu, nakon recidiva ili progresije bolesti do kojih je došlo nakon prethodnog uzimanja letrozola ili anastrozola.

Primarni cilj studije je bio da se proceni Hazard ratio (HR) preživljavanja bez progresije bolesti (PFS) za everolimus plus eksemestan u poređenju sa samim everolimusom. Ključni sekundarni cilj je bio da se proceni HR PFS-a za everolimus plus eksemestan u poređenju sa kapecitabinom.

Ostali sekundarni ciljevi su uključivali procenu ukupnog preživljavanja (OS), stopu objektivnog odgovora, stopu kliničke koristi, bezbednost primene, vreme do pogoršanja performansi prema

ECOG, vreme do pogoršanja kvaliteta života (QoL) i zadovoljstvo lečenjem (engl. treatment satisfaction, TSQM). Nisu planirana formalna statistička poređenja.

Ukupno je randomizovano 309 pacijentkinja u odnosu 1:1:1 da primaju kombinaciju everolimusa (10 mg dnevno) i eksemestana (25 mg dnevno) (n=104), samo everolimus (10 mg dnevno) (n=103) ili kapecitabin (doza od 1250 mg/m2 dva puta dnevno tokom dve nedelje, nakon čega je usledila jedna nedelja pauze, tronedeljni ciklus) (n=102). U vreme zaključivanja podataka, medijana trajanja terapije je bila 27,5 nedelja (raspon 2,0-165,7) u grupi everolimus plus eksemestan, 20 nedelja u everolimus grupi (1,3-145,0) i 26,7 nedelja u grupi koja je primala kapecitabin (1,4-177,1).

Rezultat finalne PFS analize sa 154 uočenih PFS događaja zasnovano na proceni lokalnog istraživača pokazao je procenjeni Hazard ratio (HR) od 0,74 (90% CI: 0,57, 0,97) u korist grupe koja je primala everolimus plus eksemestan, u odnosu na grupu koja je primala everolimus. Medijana preživljavanja bez progresije bolesti bila je 8,4 meseca (90% CI: 6,6, 9,7), odnosno 6,8 meseci (90% CI: 5,5, 7,2).

Slika 2. BOLERO-6 Kaplan-Meier-ove krive preživljavanja bez progresije bolesti (radiološka procena od strane istraživača)

Za ključni sekundarni parametar praćenja PFS, procenjeni Hazard ratio (HR) bio je 1,26 (90% CI: 0,96, 1,66) u korist grupe koja je primala kapecitabin u odnosu na grupu koja je primala kombinaciju everolimusa i eksemestana, na osnovu ukupno 148 uočenih PFS događaja.

Rezultati sekundarnog parametra praćenja ukupnog preživljavanja (OS) nisu bili dosledni u odnosu na primarni parametar praćenja PFS, sa uočenom tendencijom koja ide u korist grupi koja je primala samo everolimus. Procenjeni HR za poređenje ukupnog preživljavanja grupe koja je primala samo everolimus u odnosu na grupu koja je primala kombinaciju everolimusa i eksemestana bio je 1,27 (90% CI: 0,95, 1,70). Procenjeni HR za poređenje ukupnog preživljavanja grupe koja je primala kombinaciju everolimusa i eksemestana u odnosu na grupu koja je primala kapecitabin bio je 1,33 (90% CI: 0,99, 1,79).

Uznapredovali neuroendokrini tumori pankreasnog porekla (pNET)

RADIANT-3 (studija CRAD001C2324), multicentrična, randomizovana, dvostruko slepa studija faze III, u kojoj je poređena kombinacija everolimusa i najbolje suportivne nege (engl. best supportive care, BSC) sa kombinacijom placeba i najbolje suportivne nege (BSC) kod pacijenata sa uznapredovalim pNET, je pokazala statistički značajnu kliničku korist za everolimus u odnosu na

placebo sa 2,4 puta dužom medijanom preživljavanja bez progresije bolesti (PFS) (11,04 meseca prema 4,6 meseci), (HR 0,35; 95% CI: 0,27, 0,45; p<0,0001) (videti Tabelu 5 i Sliku 3).

Studija RADIANT-3 je uključila pacijente sa dobro i umereno diferentovanim uznapredovalim pNET kod kojih je bolest progredirala u toku prethodnih 12 meseci. Terapija analozima somatostatina je bila dozvoljena kao deo najbolje suportivne nege (BSC).

Primarni parametar praćenja u studiji je preživljavanje bez progresije bolesti (PFS) procenjivan na osnovu RECIST (engl. Response Evaluation Criteria in Solid Tumors) kriterijuma. Nakon radiološki dokumentovane progresije, istraživaču je bilo dozvoljeno da otkrije terapiju koju su primali pacijenti. Oni koji su dobijali placebo nakon toga su mogli da primaju everolimus u otvorenom delu studije.

Sekundarni parametri praćenja su uključivali bezbednost primene, stopu objektivnog odgovora, trajanje odgovora i ukupno preživljavanje (OS).

Ukupno, 410 pacijenata randomizovano u odnosu 1:1, i primali su ili everolimus 10 mg/dan (n=207) ili placebo (n=203). Demografski su bili dobro ujednačeni (medijana uzrasta 58 godina, 55% muškarci, 78,5% bele rase). Ukupno 58% pacijenata u obe grupe prethodno je primalo sistemsku terapiju. Medijana trajanja slepe faze studije je bila 37,8 nedelja (opseg 1,1-129,9 nedelja) za pacijente koji su primali everolimus i 16,1 nedelja (opseg 0,4-147,0 nedelja) za one koji su primali placebo.

Nakon progresije bolesti ili nakon otkrivanja terapije koju su primali pacijenti, 172 od 203 pacijenata (84,7%) inicijalno randomizovanih u placebo grupu, prešlo je na everolimus u otvorenom delu studije. Medijana trajanja otvorene terapije je bila 47,7 nedelja kod svih pacijenata; 67,1 nedelja kod 53 pacijenta randomizovana u grupu sa everolimusom koji su prešli na everolimus u otvorenom delu studije i 44,1 nedelju kod 172 pacijenta randomizovana u placebo grupu koji su prešli na everolimus u otvorenom delu studije.

Tabela 5. RADIANT-3 – rezultati efikasnosti

Slika 3. RADIANT-3 - Kaplan-Meier-ove krive preživljavanja bez progresije bolesti (radiološka procena od strane istraživača)

Uznapredovali neuroendokrini tumori gastrointestinalnog ili plućnog porekla

RADIANT-4 (studija CRAD001T2302), randomizovana, dvostruko slepa, multicentrična, studija faze III u kojoj je poređena kombinacija everolimusa i najbolje suportivne nege (BSC) sa kombinacijom placeba i najbolje suportivne nege, sprovedena je kod pacijenata sa uznapredovalim, dobro diferentovanim (gradusa 1 ili gradus 2), nefunkcionalnim neuroendokrinim tumorima gastrointestinalnog ili plućnog porekla, bez karcinoidnog sindroma u istoriji bolesti i bez aktivnih simptoma povezanih sa karcinoidnim sindromom.

Primarni parametar praćenja u studiji je bilo preživljavanje bez progresije bolesti (PFS), procenjivano prema RECIST (engl. Response Evaluation Criteria in Solid Tumors) kriterijumu, a na osnovu nezavisne radiološke procene. Suportivna PFS analiza je bila zasnovana na proceni lokalnog istraživača. Sekundarni parametri praćenja su uključivali ukupno preživljavanje (OS), stopu ukupnog odgovora, stopu kontrole bolesti, bezbednost, promene u kvalitetu života (FACT-G) i vreme do pogoršanja statusa performansi prema WHO (engl. World Health Organisation performance status).

Ukupno je 302 pacijenta randomizovano u odnosu 2:1 da primaju everolimus (10 mg/dan) (n=205) ili placebo (n=97). Demografske karakteristike i karakteristike bolesti su uopšteno bile ujednačene (medijana uzrasta 63 godine [raspon od 22 do 86], 76% bele rase, ranija primena analoga somatostatina [SSA]). Medijana trajanja terapije u slepom delu studije je bila 40,4 nedelje za pacijente koji su primali everolimus i 19,6 nedelja za pacijente koji su primali placebo. Pacijenti iz placebo grupe nisu prešli na everolimus u vreme progresije bolesti.

Rezultati efikasnosti za primarni parametar praćenja dobijeni su iz finalne PFS analize (videti Tabelu 6 i Sliku 4).

Tabela 6. RADIANT-4 – rezultati preživljavanja bez progresije bolesti

Slika 4. RADIANT-4 - Kaplan-Meier-ove krive preživljavanja bez progresije bolesti (nezavisna radiološka procena)

U suportivnoj analizi, pozitivan efekat terapije primećen je u svim podgrupama sa izuzetkom podgrupe pacijenata koji su imali mesto primarnog tumora u ileumu (ileum: HR=1,22 [95% CI: 0,56 do 2,65]; van ileuma: HR=0,34 [95% CI: 0,22 do 0,54]; pluća HR=0,43 [95% CI: 0,24 do 0,79]

(videti sliku 5).

Slika 5. RADIANT-4 – Rezultati preživljavanja bez progresije bolesti prema prethodno određenim podgrupama pacijenata (nezavisna radiološka procena)

*Van ileuma: želudac, kolon, rektum, slepo crevo, cekum, duodenum, jejunum, karcinom nepoznatog primarnog porekla i ostali tumori gastrointestinalnog porekla

ULN: gornja granica normalnih vrednosti (engl. upper limit of normal) CgA: Hromogranin A

NSE: Neuronska specifična enolaza

Hazard ratio (95% CI) iz stratifikovanog Cox-ovog modela

Ranije planirana interim analiza ukupnog preživljavanja nakon 101 smrtnog ishoda (od 191 potrebnog za finalnu analizu) i nakon 33 meseca praćenja išli su u prilog grupi koja je primala everolimus. Međutim, statistički značajna razlika u OS nije primećena (HR=0,73; [95% CI: 0,48 do 1,11; p=0,071]).

Između dve grupe pacijenata nije primećena razlika u vremenu do definitivnog pogoršanja statusa performansi prema WHO (≥1 poen) i vremenu do definitivnog pogoršanja kvaliteta života (FACT-G ukupni rezultat ≥7 poena).

Uznapredovali karcinom bubrežnih ćelija

Studija RECORD-1 (studija CRAD001C2240) je internacionalna, multicentrična, randomizovana, dvostruko slepa studija faze III u kojoj je poređen everolimus u dozi od 10 mg/dan i placebo, oba uz najbolju suportivnu negu, i koja je sprovedena kod pacijenata sa metastatskim karcinomom bubrežnih ćelija, čija je bolest progredirala tokom ili posle terapije VEGFR-TK inhibitorom (inhibitorom tirozin kinaze receptora faktora rasta vaskularnog endotela) (sunitinib, sorafenib ili i sunitinib i sorafenib). Bila je dozvoljena i prethodna terapija bevacizumabom i interferonom-α. Pacijenti su bili stratifikovani prema prognostičkom skoru MSKCC (engl. Memorial Sloan-Kettering Cancer Center)

(grupe sa povoljnim naspram srednjeg naspram slabo rizičnih grupa) i prema prethodnoj antineoplastičnoj terapiji (1 naspram 2 prethodne terapije inhibitorima VEGFR-TK).

Preživljavanje bez progresije bolesti, dokumentovano korišćenjem RECIST kriterijuma (engl. Response Evaluation Criteria in Solid Tumors) i procenjeno putem slepog, nezavisnog centralnog ocenjivanja, bilo je primarni parametar praćenja u studiji. Sekundarni parametri praćenja su uključivali bezbednost primene, stopu objektivnog tumorskog odgovora, ukupno preživljavanje, simptome povezane sa bolešću i kvalitet života. Nakon radiološki dokumentovane progresije, istraživač je mogao da otkrije terapiju koju su dobijali pacijenti: oni koji su bili randomizovani da primaju placebo mogli su tada da prime everolimus 10 mg/dan u otvorenom delu studije. Nezavisni komitet koji prikuplja podatke (engl. Independent Data Monitoring Committee) preporučio je da se ova studija prekine u vreme kada je napravljena druga interim analiza, jer je primarni parametar praćenja u studiji bio postignut.

Ukupno 416 pacijenata je randomizovano u odnosu 2:1 da primaju everolimus (n=277) ili placebo (n=139). Demografski su bili dobro ujednačeni (objedinjena medijana uzrasta [61 godina; raspon 27- 85], 78% muškarci, 88% bele rase, broj prethodnih terapija VEGFR-TKI [1-74%, 2-26%]). Medijana trajanja terapije u slepom delu studije je bila 141 dan (opseg 19-451 dan) za pacijente koji su primali everolimus i 60 dana (opseg 21-295 dana) za one koji su primali placebo.

Everolimus je bio superioran u odnosu na placebo u pogledu primarnog parametra praćenja preživljavanja bez progresije bolesti, sa statistički značajnim smanjenjem rizika od progresije ili smrti od 67% (videti Tabelu 7 i Sliku 6).

Tabela 7. RECORD-1 - Rezultati za preživljavanje bez progresije bolesti

a Stratifikovani log-rank test

Slika 6. RECORD-1 - Kaplan-Meier-ove krive preživljavanja bez progresije bolesti (nezavisna centralna procena)

Šestomesečne PFS stope iznosile su 36% za terapiju everolimusom u poređenju sa 9% za placebo.

Potvrđeni objektivni tumorski odgovori zabeleženi su kod 5 pacijenata (2%) koji su primali everolimus, dok kod pacijenata koji su primali placebo nije uočen nijedan. Zbog toga se prednost u preživljavanju bez progresije bolesti primarno odnosi na populaciju pacijenata kod kojih je bolest postala stabilna (što odgovara 67% terapijske grupe koja je primala everolimus).

Nije zabeležena statistički značajna razlika s obzirom na lečenje u ukupnom preživljavanju (hazard ratio 0,87; interval pouzdanosti: 0,65-1,17; p=0,177). Prelazak na otvorenu terapiju everolimusom posle progresije bolesti, kod pacijenata koji su prethodno primali placebo, onemogućio je otkrivanje bilo kakve razlike u ukupnom preživljavanju vezane za primenjenu terapiju.

Ostale studije

Stomatitis je najčešće prijavljena neželjena reakcija kod pacijenata lečenih everolimusom (videti odeljke 4.4 i 4.8). U ispitivanju sa jednom grupom ispitanika, sprovedenom nakon stavljanja leka u promet kod žena u postmenopauzi sa uznapredovalim kancerom dojke (N=92), topikalno je primenjivan bezalkoholni rastvor deksametazona 0,5 mg/5 mL kao rastvor za ispiranje usta (4 puta dnevno tokom prvih 8 nedelja terapije) u vreme započinjanja lečenja everolimusom (10 mg/dan) uz eksemestan (25 mg/dan), da bi se smanjila incidenca i težina stomatitisa. Incidenca stomatitisa gradusa ≥2 u 8. nedelji bila je 2,4% (n=2/85 pacijenata koji se mogu proceniti), što je bilo manje nego kod podataka iz prethodnog perioda. Incidenca stomatitisa gradusa 1 bila je 18,8% (n=16/85), a nije bio prijavljen nijedan slučaj stomatitisa gradusa 3 ili 4. Ukupni bezbednosni profil u ovom ispitivanju

bio je u skladu sa profilom ustanovljenim za everolimusa kod onkoloških pacijenata i pacijenata sa kompleksom tuberozne skleroze (engl. tuberous sclerosis complex, TSC), sa izuzetkom blago povećane učestalosti oralne kandidijaze koja je bila prijavljena kod 2,2% (n=2/92) pacijenta.

Pedijatrijska populacija

Evropska agencija za lekove je izuzela od obaveze podnošenje rezultata ispitivanja sa referentnim lekom koji sadrži everolimus, u svim podgrupama pedijatrijske populacije sa neuroendokrinim tumorima pankreasnog porekla, neuroendokrinim tumorima toraksa i sa karcinomom bubrežnih ćelija (videti odeljak 4.2 za informacije o upotrebi u pedijatrijskoj populaciji).

Resorpcija

Kod pacijenata sa uznapredovalim solidnim tumorima, maksimalne koncentracije everolimusa (Cmax) dostižu se u medijani vremena od 1 sata posle primene 5 mg i 10 mg everolimusa jednom dnevno u uslovima natašte ili uz lak obrok bez masti. U rasponu doza između 5 mg i 10 mg, Cmax je proporcionalna primenjenoj dozi. Everolimus je supstrat i umereni inhibitor PgP.

Uticaj hrane

Kod zdravih ispitanika, obroci bogati mastima smanjili su sistemsku izloženost everolimusu u dozi od 10 mg (mereno prema PIK) za 22% i maksimalna koncentracija u plazmi Cmax za 54%. Obroci sa niskim sadržajem masti smanjili su PIK za 32%, a Cmax za 42%. Međutim, hrana nije imala vidljivog uticaja na profil koncentracije leka-vreme u plazmi nakon resorpcije.

Distribucija

Odnos koncentracija everolimusa u krvi i plazmi, koji je u rasponu doza od 5 do 5000 nanograma/mL zavisan od doze, iznosi od 17% do 73%. Približno 20% koncentracije everolimusa u punoj krvi je bilo ograničeno na plazmu kod pacijenata obolelih od kancera koji primaju everolimus u dozi od 10 mg/dnevno. Vezivanje za proteine plazme je približno 74% i kod zdravih ispitanika i kod pacijenata sa umerenim oštećenjem funkcije jetre. Kod pacijenata sa uznapredovalim solidnim tumorima, volumen distribucije je bio 191 L za prividni centralni prostor i 517 L za prividni periferni prostor.

Biotransformacija

Everolimus je supstrat CYP3A4 i PgP. Nakon oralne primene, everolimus je glavna cirkulišuća komponenta u humanoj krvi. Šest glavnih metabolita everolimusa otkriveni su u humanoj krvi, uključujući i tri monohidroksilovanih metabolita, dva hidrolitička proizvoda otvorene prstenaste konfiguracije i fosfatidilholinski konjugat everolimusa. Ovi metaboliti su takođe identifikovani kod životinjskih vrsta koje su korišćene u studijama toksičnosti, i pokazali su približno 100 puta manju aktivnost nego sam everolimus. Stoga se smatra da se većina ukupne farmakološke aktivnosti leka pripisuje everolimusu.

Eliminacija

Srednja vrednost oralnog klirensa (CL/F) everolimusa posle primene dnevne doze od 10 mg kod pacijenata sa uznapredovalim solidnim tumorima iznosi 24,5 L/h. Srednje poluvreme eliminacije everolimusa je približno 30 sati.

Nisu sprovedena specifična ispitivanja izlučivanja kod pacijenata sa kancerom; ipak dostupni su podaci iz studija sprovedenim na transplantiranim pacijentima. Nakon primene pojedinačne doze radioaktivno obeleženog everolimusa i ciklosporina, 80% radioaktivnosti je otkriveno u fecesu, a 5% je izlučeno urinom. Nepromenjena supstanca nije otkrivena ni u urinu, ni u fecesu.

Farmakokinetika u ravnotežnom stanju

Posle primene everolimusa kod pacijenata sa uznapredovalim solidnim tumorima, PIK0-τ u ravnotežnom stanju je bila proporcionalna dozi u rasponu dnevnih doza od 5 mg do 10 mg.

Ravnotežno stanje je postignuto u toku dve nedelje. U rasponu doza između 5 mg i 10 mg, Cmax je proporcionalna dozi. tmax se postiže između 1 i 2 sata posle doze. U ravnotežnom stanju postojala je značajna korelacija između PIK0-τ i koncentracije leka u plazmi pred narednu dozu zabeležene u ravnotežnom stanju.

Posebne populacije

Oštećenje funkcije jetre

Bezbednost primene, podnošljivost i farmakokinetika everolimusa je procenjivana u dva ispitivanja sa pojedinačnom oralnom dozom tableta everolimusa sprovedena kod 8, odnosno 34 ispitanika sa oštećenom funkcijom jetre u odnosu na ispitanike sa normalnom funkcijom jetre.

U prvom ispitivanju, prosečni PIK everolimusa kod 8 ispitanika sa umerenim oštećenjem funkcije jetre (Child-Pugh B) bio je dvostruko veći od PIK-a uočenog kod 8 ispitanika sa normalnom funkcijom jetre.

U drugom ispitivanju sprovedenom kod 34 ispitanika sa različitim stadijumom oštećenja funkcije jetre u odnosu na ispitanike sa normalnom funkcijom jetre, došlo je do povećanja izloženosti (PIK 0-inf) za 1,6 puta kod ispitanika sa blagim oštećenjem funkcije jetre (Child-Pugh klasa A), odnosno za 3,3 puta kod ispitanika sa umerenim (Child-Pugh klasa B) i za 3,6 puta kod ispitanika sa teškim oštećenjem funkcije jetre (Child-Pugh klasa C).

Simulacije farmakokinetike višestrukih doza podržavaju preporuke o doziranja kod ispitanika sa oštećenjem funkcije jetre na osnovu njihovog Child-Pugh statusa.

Na osnovu rezultata ove dve studije, preporučuje se prilagođavanje doze kod pacijenata sa oštećenjem funkcije jetre (videti odeljke 4.2 i 4.4).

Oštećenje funkcije bubrega

U populacionoj farmakokinetičkoj analizi kod 170 pacijenata sa uznapredovalim solidnim tumorima, nije otkriven značajan uticaj klirensa kreatinina (25-178 mL/min) na CL/F everolimusa. Oštećenje funkcije bubrega posle transplantacije (opseg klirensa kreatinina 11-107 mL/min) nije uticalo na farmakokinetiku everolimusa kod transplantiranih pacijenata.

Stariji pacijenti

U populacionoj farmakokinetičkoj proceni kod pacijenata sa kancerom, nije utvrđen značajan uticaj uzrasta (27-85 godina) na oralni klirens everolimusa.

Etničko poreklo

Oralni klirens (CL/F) je sličan kod Japanaca i belaca obolelih od kancera sa sličnim funkcijama jetre. Na osnovu analize populacione farmakokinetike, CL/F je u proseku za 20% veći kod pacijenata sa transplantacijama crne rase.

Pretklinički bezbednosni profil everolimusa je procenjivan kod miševa, pacova, patuljastih svinja, majmuna i kunića. Glavni ciljni organi bili su ženski i muški reproduktivni sistemi (testikularna tubularna degeneracija, smanjen sadržaj sperme u epididimisima i atrofija materice) kod nekoliko životinjskih vrsta; pluća (povećanje alveolarnih makrofaga) kod pacova i miševa; pankreas (degranulacija i vakuolacija egzokrinih ćelija kod majmuna i patuljastih svinja, kao i degeneracija ćelija ostrvaca kod majmuna) i oči (anteriorna lentikularna zamućenja šavne linije) samo kod pacova. Manje promene na bubrezima zabeležene su kod pacova (pogoršanje lipofuscina u tubularnom epitelijumu povezano sa starenjem, povećanje hidronefroze) i miševa (pogoršanje postojećih lezija). Ništa nije ukazivalo na bubrežnu toksičnost kod majmuna i patuljastih svinja.

Pokazalo se da everolimus spontano pogoršava već postojeće bolesti (hronični miokarditis kod pacova, infekcije Coxsackie virusom u plazmi i srcu majmuna, Coccidian infestaciju

gastrointestinalnog trakta kod patuljastih svinja, lezije kože kod miševa i majmuna). Ovi nalazi su obično bili zapaženi pri nivou sistemske izloženosti koji je u rasponu terapijskog ili veći od njega, sa izuzetkom nalaza kod pacova, koji su nastali pri izlaganjima manjim od terapijskih zbog velike distribucije u tkivima.

U ispitivanjima uticaja leka na plodnost mužjaka pacova, na testikularnu morfologiju su imale uticaj doze od 0,5 mg/kg i veće, dok su pokretljivost sperme, broj spermatozoida i koncentracije testosterona u plazmi bili smanjeni pri dozi od 5 mg/kg i koja je dovela do smanjenja plodnosti kod mužjaka. Postojali su dokazi o reverzibilnosti ovog dejstva.

U ispitivanjima reprodukcije sprovedenim na životinjama nije bilo uticaja na plodnost ženki. Međutim, oralne doze everolimusa kod ženki pacova pri dozi ≥0,1 mg/kg (približno 4% PIK0-24h kod pacijenata koji primaju dnevnu dozu od 10 mg) rezultovale su povećanjem gubitka ploda pre implantacije.

Everolimus je prolazio kroz placentu i bio toksičan za fetus. Kod pacova, everolimus je dovodio do embrio/fetotoksičnosti pri sistemskoj izloženosti ispod terapijskog nivoa. Ovo se manifestovalo kao mortalitet i smanjena telesna masa fetusa. Incidenca skeletnih varijacija i malformacija (npr. rascep sternuma) povećana je pri dozama od 0,3 i 0,9 mg/kg. Kod kunića, embriotoksičnost je dokazana u povećanju kasne resorpcije zametka.

Studije genotoksičnosti koje se odnose na relevantne parametre genotoksičnosti nisu pokazale dokaze o klastogenoj ili mutagenoj aktivnosti. Primena everolimusa do 2 godine nije ukazivala na bilo kakav onkogeni potencijal kod miševa i pacova čak i u najvećim dozama, koje odgovaraju dozi 3,9 odnosno 0,2 puta većoj od procenjene kliničke izloženosti.

Butilhidroksitoluen (E321) Hipromeloza (E464) Laktoza

Laktoza, monohidrat Krospovidon (Tip A) (E1202) Magnezium-stearat (E470b)

Nije primenljivo.

3 godine.

Čuvati u originalnom pakovanju radi zaštite od svetlosti. Ovaj lek ne zahteva posebne temperaturne uslove čuvanja.

Unutrašnje pakovanje leka je oPA/Al/PVC/Al blister koji sadrži 10 tableta.

Spoljašnje pakovanje leka je složiva kartonska kutija koja sadrži 3 blistera (ukupno 30 tableta) i Uputstvo za lek.

Svu neiskorišćenu količinu leka ili otpadnog materijala nakon njegove upotrebe treba ukloniti, u skladu sa važećim propisima.

Lek Everolimus Corapharm je lek za lečenje raka koji sadrži aktivnu supstancu everolimus. Everolimus smanjuje dovod krvi u tumor i usporava rast i širenje ćelija karcinoma.

Lek Everolimus Corapharm se kod odraslih osoba koristi za lečenje:

• uznapredovalog raka dojke pozitivnog na hormonske receptore kod žena u postmenopauzi, kod kojih drugi lekovi (takozvani „nesteroidni inhibitori aromataze”) više ne mogu da održe bolest pod kontrolom. Daje se zajedno sa eksemestanom, koji pripada grupi lekova pod nazivom steroidni inhibitor aromataze, a koji se primenjuje kao hormonska terapija za lečenje raka.
• uznapredovalih tumora koji se zovu neuroendokrini tumori i poreklom su iz želuca, creva, pluća ili pankreasa. Lek se daje ako se tumori ne mogu operisati (neoperabilni) i ako ne stvaraju previše specifičnih hormona ili drugih, njima sličnih, prirodnih supstanci.
• uznapredovalog raka bubrega (uznapredovali karcinom bubrežnih ćelija) gde druge terapije (takozvana „VEGF-ciljna terapija” - lekovi koji ciljano deluju protiv faktora rasta vaskularnog endotela) nisu pomogle u zaustavljanju bolesti.

Lek Everolimus Corapharm će Vam propisati jedino lekar sa iskustvom u lečenju raka. Pažljivo pratite uputstva koja Vam je dao Vaš lekar. Ona se mogu razlikovati od opštih informacija koje su date u ovom uputstvu. Ako imate bilo kakvih pitanja o leku Everolimus Corapharm ili zašto Vam je propisan, obratite se svom lekaru.

Lek Everolimus Corapharm ne smete uzimati:

• ako ste alergični (preosetljivi) na everolimus, na srodne supstance kao što su sirolimus ili temsirolimus ili na bilo koju od pomoćnih supstanci ovog leka (navedene u odeljku 6).

Ako mislite da ste možda alergični, obratite se Vašem lekaru za savet.

Upozorenja i mere opreza

Razgovarajte sa svojim lekarom pre nego što uzmete lek Everolimus Corapharm:

• ako imate bilo kakvih problema sa jetrom ili ako ste ikada ranije imali neku bolest kojom je možda bila zahvaćena Vaša jetra. U tom slučaju, Vaš lekar će možda morati da Vam propiše drugačiju dozu leka Everolimus Corapharm.
• ako imate dijabetes (šećernu bolest – povećane koncentracije šećera u krvi). Lek Everolimus Corapharm može da poveća koncentracije šećera u krvi i pogorša šećernu bolest (diabetes mellitus). Ovo može da dovede do potrebe za terapijom insulinom i/ili oralnim antidijabeticima. Recite svom lekaru ako primetite prekomernu žeđ ili povećanu učestalost mokrenja.
• ako treba da primite vakcinu dok uzimate lek Everolimus Corapharm.
• ako imate povećane koncentracije holesterola. Lek Everolimus Corapharm može da dovede do porasta koncentracija holesterola i/ili drugih masti u krvi.
• ako ste nedavno imali veliku hiruršku intervenciju ili ako još uvek imate ranu koja nije zarasla posle hirurške intervencije. Lek Everolimus Corapharm može da poveća rizik od otežanog zarastanja rane.
• ako imate infekciju. Možda će biti potrebno lečenje infekcije pre započinjanja terapije lekom Everolimus Corapharm.
• ako ste ranije imali hepatitis B, jer može doći do njegovog ponovnog javljanja tokom terapije lekom Everolimus Corapharm (videti odeljak 4 „Moguća neželjena dejstva”).

Lek Everolimus Corapharm može i da:

• oslabi Vaš imunski sistem. Zbog toga možete biti u riziku od infekcije dok uzimate lek Everolimus Corapharm. Ako imate povišenu telesnu temperaturu ili druge znakove infekcije, posavetujte se sa svojim lekarom. Neke infekcije mogu biti teške i imati smrtne posledice.
• utiče na funkciju Vaših bubrega. Zbog toga, Vaš lekar će pratiti funkciju Vaših bubrega dok uzimate lek Everolimus Corapharm.
• dovede do nedostatka vazduha, kašlja i povišene telesne temperature.
• dovede do pojave ranica i rana u ustima. Vaš lekar može privremeno ili trajno prekinuti Vaše lečenje lekom Everolimus Corapharm. Možda će Vam biti potrebno lečenje rastvorom za ispiranje usta, gelom ili drugim proizvodom. Neki rastvori za ispiranje usta i gelovi mogu pogoršati ranice, stoga ne pokušavajte ništa bez prethodne provere sa Vašim lekarom. Vaš lekar može ponovno započeti lečenje lekom Everolimus Corapharm u istoj ili manjoj dozi.

Recite svom lekaru ako osetite ove simptome.

Tokom terapije lekom Everolimus Corapharm, redovno treba da obavljate analize krvi, radi provere broja krvnih ćelija (belih krvnih ćelija, crvenih krvnih ćelija i krvnih pločica) u krvi i utvrđivanja da li lek Everolimus Corapharm nepovoljno utiče na ove ćelije. Analize krvi treba da se obavljaju i radi provere funkcije bubrega (koncentracija kreatinina) i funkcije jetre (vrednosti transaminaza), kao i radi provere koncentracija šećera i holesterola u Vašoj krvi. Ovo treba proveriti zato što lek Everolimus Corapharm može uticati na sve gore navedene analize.

Deca i adolescenti

Lek Everolimus Corapharm nije namenjen za primenu kod dece ili adolescenata (mlađih od 18 godina).

Drugi lekovi i Everolimus Corapharm

Lek Everolimus Corapharm može da utiče na način delovanja nekih lekova. Ako uzimate druge lekove istovremeno sa lekom Everolimus Corapharm, Vaš lekar će možda morati da promeni dozu leka Everolimus Corapharm ili dozu tih drugih lekova.

Obavestite Vašeg lekara ili farmaceuta ako uzimate, donedavno ste uzimali ili ćete možda uzimati bilo koje druge lekove.

Sledeći lekovi mogu da povećaju rizik od neželjenih dejstava leka Everolimus Corapharm:

• ketokonazol, itrakonazol, vorikonazol ili flukonazol kao i drugi lekovi koji se koriste za lečenje gljivičnih infekcija.
• klaritromicin, telitromicin ili eritromicin, antibiotici koji se koriste za lečenje bakterijskih infekcija.
• ritonavir i drugi lekovi koji se koriste za lečenje HIV infekcije/sindrom stečene imunodeficijencije (SIDA).
• verapamil ili diltiazem, koji se koriste za lečenje srčanih bolesti ili visokog krvnog pritiska.
• dronedaron, lek koji se koristi kao pomoć u regulisanju srčanog ritma.
• ciklosporin, lek koji se koristi za sprečavanje odbacivanja presađenog organa.
• imatinib, lek koji se koristi za usporavanje rasta abnormalnih ćelija.
• inhibitori angiotenzin konvertujućeg enzima (ACE), kao što je ramipril koji se koriste za lečenje visokog krvnog pritiska ili drugih kardiovaskularnih problema.
• nefazodon, lek koji se koristi za lečenje depresije.

Sledeći lekovi mogu da smanje efikasnost leka Everolimus Corapharm:

• rifampicin, koji se koristi za lečenje tuberkuloze.
• efavirenz ili nevirapin koji se koriste za lečenje HIV infekcije/sindrom stečene imunodeficijencije (SIDA).
• kantarion (Hypericum perforatum), biljni proizvod koji se koristi za lečenje depresije i drugih stanja.
• deksametazon, kortikosteroid koji se koristi za lečenje niza različitih stanja, uključujući zapaljenja i poremećaje imunskog sistema.
• fenitoin, karbamazepin ili fenobarbital i drugi lekovi za lečenje epilepsije koji se koriste za prekid epileptičnih napada/grčeva.

Navedene lekove treba izbegavati tokom lečenja lekom Everolimus Corapharm. Ako uzimate bilo koji od njih, lekar može da Vas prebaci na drugi lek ili promeni Vašu dozu leka Everolimus Corapharm.

Uzimanje leka Everolimus Corapharm sa hranom i pićima

Tokom lečenja lekom Everolimus Corapharm izbegavajte upotrebu grejpfruta i soka od grejpfruta.

Trudnoća, dojenje i plodnost

Trudnoća

Lek Everolimus Corapharm može da naškodi plodu i ne preporučuje se tokom trudnoće. Obratite se Vašem lekaru ako ste trudni ili mislite da ste trudni. Vaš lekar će prodiskutovati sa Vama o tome da li treba da uzimate ovaj lek tokom trudnoće.

Žene koje imaju mogućnost da zatrudne treba da koriste visoko efektivne mere kontracepcije tokom lečenja i do 8 nedelja po završetku terapije. Ako uprkos primeni ovih mera mislite da ste možda zatrudneli, zatražite savet Vašeg lekara pre nego što nastavite da uzimate Everolimus Corapharm.

Dojenje

Lek Everolimus Corapharm može da naškodi Vašem odojčetu. Ne treba da dojite tokom terapije i još 2 nedelje nakon poslednje doze leka Everolimus Corapharm. Obratite se svom lekaru ako dojite.

Plodnost kod žena

Uočeni su slučajevi izostanka menstruacije (amenoreje) kod pojedinih žena koje su uzimale everolimus.

Lek Everolimus Corapharm može da utiče na plodnost kod žena. Razgovarajte sa Vašim lekarom, ako želite da imate decu.

Plodnost kod muškaraca

Lek Everolimus Corapharm može da utiče na plodnost kod muškaraca. Razgovarajte sa Vašim lekarom, ako želite da postanete otac.

Upravljanje vozilima i rukovanje mašinama

Ako se osećate neobičajeno umorno (zamor je veoma često neželjeno dejstvo), budite posebno oprezni kada upravljate vozilima ili rukujete mašinama.

Lek Everolimus Corapharm sadrži laktozu

Lek Everolimus Corapharm sadrži laktozu. U slučaju intolerancije na pojedine šećere, obratite se Vašem lekaru pre upotrebe ovog leka.

Uvek uzimajte ovaj lek tačno onako kako Vam je to objasnio Vaš lekar ili farmaceut. Ako niste sigurni, proverite sa Vašim lekarom ili farmaceutom.

Preporučena doza je 10 mg, uzima se jednom dnevno. Lekar će Vam reći koliko tableta leka Everolimus Corapharm da uzimate.

Ako imate problema sa jetrom, Vaš lekar može da započne terapiju sa manjom dozom everolimusa (2,5 mg⃰, 5 mg ili 7,5 mg na dan).

* Lek Everolimus Corapharm, tablete, jačine 2,5 mg nije registrovan u Republici Srbiji.

Ako osetite određena neželjena dejstva dok uzimate lek Everolimus Corapharm (vidite odeljak 4), Vaš lekar može da Vam smanji dozu ili prekine terapiju, privremeno ili trajno.

Lek Everolimus Corapharm uzimajte jednom dnevno, u isto vreme svakog dana, dosledno, sa hranom ili bez nje.

Tablete progutajte cele, sa čašom vode. Nemojte žvakati ili drobiti tablete.

Ako ste uzeli više leka Everolimus Corapharm nego što treba

• Ako ste uzeli previše leka Everolimus Corapharm ili ako je neko slučajno uzeo vaše tablete, odmah se obratite lekaru ili idite u bolnicu. Možda će biti potrebna hitna terapija.
• Ponesite kutiju i ovo uputstvo, tako da lekar zna šta je uzeto.

Ako ste zaboravili da uzmete lek Everolimus Corapharm

Ako propustite dozu, uzmite narednu prema uobičajenom rasporedu. Ne uzimajte duplu dozu da biste nadoknadili propuštenu tabletu.

Ako naglo prestanete da uzimate lek Everolimus Corapharm

Nemojte prestati da uzimate lek Everolimus Corapharm, osim ako Vam to kaže Vaš lekar. Ako imate dodatnih pitanja o upotrebi ovog leka, obratite se svom lekaru ili farmaceutu.

Kao i svi lekovi, ovaj lek može da prouzrokuje neželjena dejstva, iako ona ne moraju da se jave kod svih pacijenata koji uzimaju ovaj lek.

PRESTANITE da uzimate lek Everolimus Corapharm i odmah potražite lekarsku pomoć ako osetite bilo koji od sledećih znakova alergijske reakcije:

• otežano disanje ili gutanje
• oticanje lica, usana, jezika ili grla
• težak svrab kože, sa crvenim osipom ili ispupčenim kvržicama.

Ozbiljna neželjena dejstva leka Everolimus Corapharm uključuju:

Veoma česta neželjena dejstva (mogu da se jave kod više od 1 na 10 pacijenata koji uzimaju lek):

• povišena telesna temperatura, drhtavica (znaci infekcije)
• groznica, kašljanje, otežano disanje, zviždanje pri disanju (znaci zapaljenja pluća, poznate i kao pneumonitis).

Česta neželjena dejstva (mogu da se jave kod najviše 1 na 10 pacijenata koji uzimaju lek):

• pojačana žeđ, učestalo mokrenje, pojačan apetit uz gubitak telesne mase, zamor (znaci šećerne bolesti)
• krvarenje (hemoragija), na primer u zidu creva
• jako smanjeno mokrenje (znak slabosti bubrega).

Povremena neželjena dejstva (mogu da se jave kod najviše 1 na 100 pacijenata koji uzimaju lek):

• groznica, osip na koži, bol i zapaljenje u zglobovima, kao i zamor, gubitak apetita, mučnina, žutica (žuta prebojenost kože), bol u gornjem desnom delu stomaka, bleda stolica, tamna mokraća (mogu biti znaci reaktivacije hepatitisa B)
• nedostatak vazduha, otežano disanje u ležećem položaju, oticanje stopala ili nogu (znaci slabosti srca)
• oticanje i/ili bol u jednoj od nogu, obično u listu, crvenilo ili topla koža na zahvaćenom delu (znaci blokade krvnog suda (vene) u nogama, izazvano zgrušavanjem krvi)
• iznenadan nedostatak vazduha, bol u grudnom košu ili iskašljavanje krvi (mogući znaci plućne embolije, stanja koje se javlja kada se jedna ili više arterija u plućima začepi)
• jako smanjeno mokrenje, oticanje nogu, zbunjenost, bol u leđima (znaci iznenadne slabosti

bubrega)

• osip, svrab, koprivnjača, otežano disanje ili gutanje, vrtoglavica (znaci ozbiljne alergijske reakcije, takođe poznate i kao preosetljivost).

Retka neželjena dejstva (mogu da se jave kod najviše 1 na 1000 pacijenata koji uzimaju lek):

• nedostatak vazduha ili ubrzano disanje (znaci akutnog respiratornog distres sindroma).

Ako osetite bilo koje od ovih neželjenih dejstava, odmah obavestite svog lekara, jer posledice mogu biti opasne po život.

Druga moguća neželjena dejstva leka Everolimus Corapharm uključuju:

Veoma česta neželjena dejstva (mogu da se jave kod više od 1 na 10 pacijenata koji uzimaju lek):

• povećane koncentracije šećera u krvi (hiperglikemija)
• gubitak apetita
• poremećaj čula ukusa (disgeuzija)
• glavobolja
• krvarenje iz nosa (epistaksa)
• kašalj
• ranice u ustima
• nadražen želudac uključujući mučninu ili proliv
• osip na koži
• svrab (pruritus)
• osećaj slabosti ili zamor
• zamor, nedostatak vazduha, vrtoglavica, bledilo kože, znaci malog broja crvenih krvnih ćelija (anemija)
• oticanje ruku, šaka, stopala, gležnjeva ili drugih delova tela (znaci edema)
• gubitak telesne mase
• smanjena koncentracija lipida (masnoća) u krvi (hiperholesterolemija).

Česta neželjena dejstva (mogu da se jave kod najviše 1 na 10 pacijenata koji uzimaju lek):

• spontano krvarenje ili pojava modrica (znaci malog broja krvnih pločica, takođe poznate kao trombocitopenija)
• nedostatak vazduha (dispnea)
• žeđ, smanjeno mokrenje, tamna mokraća, suva pocrvenela koža, razdražljivost (znaci dehidratacije)
• otežano spavanje (nesanica)
• glavobolja, vrtoglavica (znaci visokog krvnog pritiska, takođe poznatog kao hipertenzija)
• groznica, bol u grlu, ranice u ustima zbog infekcija (znaci malog broja belih krvnih ćelija; leukopenija, limfopenija i/ili neutropenija)
• povišena telesna temperatura
• zapaljenje sluzokože usta, želuca, creva
• suvoća usta
• gorušica (dispepsija)
• povraćanje
• teškoće sa gutanjem (disfagija)
• bol u stomaku
• akne
• osip i bol u dlanovima ili tabanima (sindrom šaka-stopalo)
• crvenilo kože (eritem)
• bol u zglobovima
• bol u ustima
• menstrualni poremećaji, kao što su neredovne menstruacije
• povećane koncentracije lipida (masnoća) u krvi (hiperlipidemija, povećane koncentracije trigliceridi)
• smanjene koncentracije kalijuma u krvi (hipokalemija)
• smanjene koncentracije fosfata u krvi (hipofosfatemija)
• smanjene koncentracije kalcijuma u krvi (hipokalcemija)
• suva koža, ljuštenje kože, rane na koži
• poremećaji noktiju, pucanje noktiju
• blagi gubitak kose
• odstupanje od normalnih vrednosti rezultata testova funkcije jetre u krvi (povećane vrednosti alanin i aspartat aminotransferaza)
• odstupanje od normalnih vrednosti rezultata testova bubrežne funkcije u krvi (povećane koncentracije kreatinina)
• oticanje očnog kapka
• belančevine u mokraći.

Povremena neželjena dejstva (mogu da se jave kod najviše 1 na 100 pacijenata koji uzimaju lek):

• slabost, spontano krvarenje ili pojava modrica i česte infekcije sa znacima poput groznice, drhtavice, bola u grlu ili ranica u ustima (znaci malog broja krvnih ćelija, takođe poznatog kao pancitopenija)
• gubitak čula ukusa (ageuzija)
• iskašljavanje krvi (hemoptizija)
• menstrualni poremećaji kao što je izostanak menstruacije (amenoreja)
• češće mokrenje tokom dana
• bol u grudima
• poremećaj u zarastanju rana
• naleti vrućine
• iscedak iz oka praćen svrabom i crvenilom, ružičasto ili crveno oko (konjunktivitis).

Retka neželjena dejstva (mogu da se jave kod najviše 1 na 1000 pacijenata koji uzimaju lek):

• zamor, nedostatak vazduha, vrtoglavica, bledilo kože (znaci malog broja crvenih krvnih ćelija, verovatno zbog vrste anemije koja se zove izolovana aplazija crvene krvne loze)
• oticanje lica, područja oko očiju, usana, unutrašnjosti usta i/ili grla, kao i jezika, kao i otežano disanje ili gutanje (takođe poznato kao angioedem), mogu biti znaci alergijske reakcije.

Ako navedena neželjena dejstva postanu teška, molimo obavestite Vašeg lekara i/ili farmaceuta. Većina neželjenih dejstava su blaga do umerena i obično će nestati ako se Vaše lečenje prekine na par dana.

Prijavljivanje neželjenih reakcija

Ukoliko Vam se ispolji bilo koja neželjena reakcija, potrebno je da o tome obavestite lekara, farmaceuta ili medicinsku sestru. Ovo uključuje i svaku moguću neželjenu reakciju koja nije navedena u ovom uputstvu. Prijavljivanjem neželjenih reakcija možete da pomognete u proceni bezbednosti ovog leka. Sumnju na neželjene reakcije možete da prijavite Agenciji za lekove i medicinska sredstva Srbije (ALIMS):

Agencija za lekove i medicinska sredstva Srbije Nacionalni centar za farmakovigilancu Vojvode Stepe 458, 11221 Beograd

Republika Srbija

website: www.alims.gov.rs

e-mail: nezeljene.reakcije@alims.gov.rs

Čuvati lek van vidokruga i domašaja dece.

Ne smete koristiti lek Everolimus Corapharm posle isteka roka upotrebe naznačenog na spoljašnjem pakovanju nakon „Važi do:”. Datum isteka roka upotrebe se odnosi na poslednji dan navedenog meseca.

Čuvati u originalnom pakovanju radi zaštite od svetlosti. Ovaj lek ne zahteva posebne temperaturne uslove čuvanja.

Neupotrebljivi lekovi se predaju apoteci u kojoj je istaknuto obaveštenje da se u toj apoteci prikupljaju neupotrebljivi lekovi od građana. Neupotrebljivi lekovi se ne smeju bacati u kanalizaciju ili zajedno sa komunalnim otpadom. Ove mere će pomoći u zaštiti životne sredine.

• Aktivna supstanca je everolimus.

Everolimus Corapharm, 5 mg, tablete: Jedna tableta sadrži 5 mg everolimusa.

Everolimus Corapharm, 10 mg, tablete: Jedna tableta sadrži 10 mg everolimusa.

• Pomoćne supstance su: butilhidroksitoluen (E321); hipromeloza (E464); laktoza; laktoza, monohidrat; krospovidon (Tip A) (E1202); magnezijum-stearat (E470b).

Kako izgleda lek Everolimus Corapharm i sadržaj pakovanja

Tableta.

Everolimus Corapharm, 5 mg, tablete

Bele do skoro bele ovalne bikonveksne tablete (dimenzija približno 13 x 6 mm), sa utisnutom oznakom E9VS 5 na jednoj strani.

Unutrašnje pakovanje leka je oPA/Al/PVC/Al blister koji sadrži 10 tableta.

Spoljašnje pakovanje leka je složiva kartonska kutija koja sadrži 3 blistera (ukupno 30 tableta) i Uputstvo za lek.

Everolimus Corapharm, 10 mg, tablete

Bele do skoro bele ovalne bikonveksne tablete (dimenzija približno 16 x 8 mm), sa utisnutom oznakom E9VS 10 na jednoj strani.

Unutrašnje pakovanje leka je oPA/Al/PVC/Al blister koji sadrži 10 tableta.

Spoljašnje pakovanje leka je složiva kartonska kutija koja sadrži 3 blistera (ukupno 30 tableta) i Uputstvo za lek.

Nosilac dozvole i proizvođač

Nosilac dozvole

CORAPHARM D.O.O., Venac Stepe Stepanovića 22, Sombor

Proizvođač

• SYNTHON HISPANIA, S.L., C/Castelló, no1, Pol. Las Salinas, Sant Boi de Llobregat, Barselona, Španija
• SYNTHON BV, Microweg 22, Nijmegen, Holandija

Napomena: štampano Uputstvo za lek u konkretnom pakovanju leka mora jasno da označi onog proizvođača koji je odgovoran za puštanje u promet upravo te serije leka o kojoj se radi, tj. da navede samo tog proizvođača, a ostale da izostavi.

Ovo uputstvo je poslednji put odobreno

Oktobar, 2021.

Režim izdavanja leka:

Lek se izdaje uz lekarski recept.

Broj i datum dozvole:

Everolimus Corapharm, tablete, 30 x (5 mg): 515-01-03056-19-001 od 04.10.2021.

Everolimus Corapharm, tablete, 30 x (10 mg): 515-01-03061-19-001 od 04.10.2021.