ALOPURINOL Belupo 100mg tableta

Alopurinol se koristi za smanjenje stvaranja urata i mokraćne kiseline u stanjima u kojima već postoje depoziti urata i mokraćne kiseline (giht, nefrolitijaza) ili postoji rizik od stvaranja ovih depozita (terapija maligniteta koja potencijalno može prouzrokovati akutnu urikozuričnu nefropatiju).

Klinička stanja u kojima može doći do stvaranja depozita urata i mokraćne kiseline su:

• idiopatski giht;
• urolitijaza;
• akutna urikozurična nefropatija;
• neoplazija i mijeloproliferativna oboljenja sa intenzivnim ćelijskim metaboličkim obrtom, u kojima visoki nivoi urata nastaju spontano ili posle citotoksične terapije;
• izvesni enzimski poremećaji koji dovode do povećane produkcije urata (poremećaj hipoksantin- guanin fosforiboziltransferaze, uključujući Lesch-Nyhan sindrom;
• poremećaj glukozo-6-fosfataze uključujući poremećaj nagomilavanja glikogena;
• poremećaj fosforibozilpirofosfat sintetaze;
• poremećaj fosforibozilpirofosfat amidotransferaze;
• poremećaj adenin fosforiboziltransferaze.

Alopurinol se koristi za lečenje 2,8-dihidroksiadenin (2,8-DHA) renalnih kalkuloza koje nastaju usled smanjene aktivnosti adenin fosforiboziltransferaze.

Alopurinol se koristi za lečenje ponovne mešovite oksalatne renalne kalkuloze u prisustvu hiperurikozurije u slučajevima u kojima dijetetska ishrana, povećani unos tečnosti i slične mere nemaju efekta.

Odrasli

Terapiju treba započeti nižom dozom od 100mg dnevno kako bi se smanjio rizik od neželjenih dejstava i povećati je jedino u slučaju kada se ne postigne odgovarajući efekat na serumske urate.

Savetuje se poseban oprez kod bubrežne insuficijencije (videti odeljak 4.2 doziranje kod Oštećenja funkcije bubrega).

Preporučuju se sledeće šeme doziranja:

• 100 do 200 mg dnevno kod blažih slučajeva;
• 300 do 600 mg dnevno kod umereno teških stanja;
• 700 do 900 mg kod teških stanja.

Dozu veću od 300 mg treba dati u podeljenim dozama, tako da nijedna pojedinačna doza ne prelazi 300 mg. Ukoliko je potrebno doziranje prema telesnoj masi, preporučuje se doza od 2-10 mg/kg dnevno.

Pedijatrijska populacija

Deca uzrasta do 15 godina: 10 – 20 mg/kg dnevno do maksimalnih 400 mg dnevno. Retka je upotreba alopurinola kod dece, sem u slučaju malignih oboljenja (naročito leukemije) i određenih enzimskih poremećaja kao što je Lesch-Nyhan sindrom.

Starije osobe

U nedostatku konkretnih podataka, treba koristiti najmanju dozu koja daje potrebno sniženje koncentracije urata. Posebnu pažnju treba obratiti na doziranje kod bubrežne insuficijencije(videti odeljak 4.4 doziranje kod Oštećenja funkcije bubregai).

Oštećenje funkcije bubrega

S obzirom na to da se alopurinol i njegovi metaboliti izlučuju putem bubrega, bubrežna insuficijencija može dovesti do retencije leka i/ili njegovih metabolita sa posledičnim produženjem poluvremena eliminacije iz plazme. Kod teške bubrežne insuficijencije, savetuje se doza manja od 100 mg dnevno ili pojedinačna doza od 100 mg na duži vremenski period od 24 sata.

Ukoliko je dostupna oprema za praćenje koncentracije oksipurinola u plazmi, doza alopurinola se može prilagoditi održavanju koncentracije oksipurinola ispod 100 mikromol/L (15,2 mg/L).

Alopurinol i njegovi metaboliti se uklanjaju dijalizom. Ukoliko je dijaliza potrebna dva do tri puta nedeljno, treba razmotriti primenu drugog režima doziranja od 300-400 mg alopurinola neposredno posle svake dijalize, bez primene leka u međuvremenu između dve dijalize.

Oštećenje funkcije jetre

Kod pacijenata sa oštećenjem funkcije jetre trebalo bi koristiti niže doze alopurinola. Tokom ranih faza terapije preporučuje se periodična biohemijska kontrola funkcije jetre.

Terapija stanja sa intenzivnim ćelijskim metaboličkim obrtom povećanog stvaranja urata (neoplazma, Lesch-Nyhan sindrom)

Pre započinjanja citotoksične terapije, preporučuje se primena alopurinola za korekciju postojeće hiperurikemije i/ili hiperurikozurije. Važno je obezbediti odgovarajuću hidrataciju kako bi se održala optimalna diureza i pokušati alkalinizaciju urina u cilju povećanja rastvorljivosti urata i mokraćne kiseline u urinu. Doza alopurinola mora biti na donjoj granici preporučenog režima doziranja.

U slučaju da su uratna nefropatija ili druga patološka stanja ugrozila funkciju bubrega, treba se pridržavati saveta datih u odeljku 4.2. doziranje kod Oštećene funkcje bubrega.

Ovi postupci mogu smanjiti rizik od komplikovanja kliničke slike taloženjem ksantina i/ili oksipurinola. Takođe videti odeljke 4.5 i 4.8.

Monitoring

Na osnovu praćenja koncentracija urata u serumu i koncentracija urata i mokraćne kiseline u urinu u odgovarajućim intervalima potrebno je vršiti prilagođavanje doze.

Način primene

Lek ALOPURINOL Belupo se uzima oralno, jednom dnevno, nakon obroka. Veoma dobro se toleriše, naročito posle hrane. Ukoliko je preporučena doza viša od 300 mg ili postoji gastrointestinalna intolerancija, lek se primenjuje u podeljenim dozama

Preosetljivost na aktivnu supstancu ili bilo koju od pomoćnih supstanci navedenih u odeljku 6.1.

Hipersenzitivni sindrom (DRESS), Stevens-Jonhson-ov sindrom (SJS) i toksična epidermalna nekroliza (TEN)

Reakcije preosetljivosti na alopurinol mogu se manifestovati na različite načine uključujući makulopapularni egzantem, sindrom preosetljivosti (takođe poznat kao reakcija na lek sa eozinofilijom i sistemskim simptomima – DRESS), Stevens-Johnson-ov sindrom (SJS)/ toksična epidermalna nekroliza (TEN).

Ove reakcije su ujedno i kliničke dijagnoze, tako da njihova pojava zahteva preispitivanje odluke o nastavku terapije. Terapiju alopurinolom treba odmah prekinuti ukoliko se pojavi osip na koži ili drugi znaci preosetljivosti koji mogu prerasti u znatno ozbiljnije hipersenzitivne reakcije (uključujući SJS i TEN). Alopurinol se ne sme ponovo uvoditi u terapiju kod pacijenata kod kojih se razvio hipersenzitivni sindrom, SJS i TEN. Primena kortikosteroida može biti korisna u prevazilaženju kožnih reakcija preosetljivosti (videti odeljak 4.8 Neželjena dejstva - poremećaji imunskog sistema i poremećaji kože i potkožnog tkiva).

HLA-B*5801 antigen

Pokazano je da je prisustvo HLA-B*5801 alela povezano sa rizikom od razvoja hipersenzitivnog sindroma, SJS i TEN-a prilikom primene alopurinola. Učestalost antitela HLA-B*5801 značajno varira kod različitih etničkih populacija: javljaju se do 20 % kod Han Kineske populacije, 8-15% pojedinaca Tajlandske populacije, oko 12% pojedinaca Korejske populacije i svega 1 - 2% nosioca ovog antigena iz Japana i Evrope. Pre početka lečenja alopurinolom u populacijskim podgrupama za koje je poznata visoka prevalencija ovog alela treba da se razmotri skrining na HLA-B*5801. Hronična bolest bubrega može dodatno povećati rizik kod ovih pacijenata. U slučaju da genotipizacija HLA-B*5801 nije dostupna za pacijente kineskog (Han Kinezi), tajlandskog ili korejskog porekla, koristi terapije se moraju temeljno proceniti i razmotriti da li korist primene leka prevazilazi rizik, pre početka terapije. Međutim, primena genotipizacije kao skrining metode radi donošenja odluke oko terapije alopurinolom za druge populacije pacijenata, još uvek nije potvrđjena. Za pacijenate za koje se zna da su nosioci HLA-B*5801 alela (posebno pacijenata koji su kineskog (Han Kinezi), tajlandskog ili korejskog porekla), ne sme se započeti sa primenom alopurinola, osim ako ne postoje druge razumne opcije lečenja, a opravdana je samo ako korist primene leka prevazilazi rizik od nastanka neželjenih dejstava. Potreban je dodatan oprez pri praćenju pojave znakova sindroma preosetljivosti ili SJS/TEN. Pacijente treba upozoriti o neophodnosti momentalnog prekida terapije kod pojave prvih simptoma.

Kod pacijenata koji su negativni na HLA-B*5801 antigen, bez obzira na etničko poreklo i dalje se može javiti SJS/TEN.

Oštećenje funkcije jetre ili bubrega

Kod pacijenata sa oštećenom funkcijom jetre ili bubrega potrebno je smanjiti dozu leka. Pacijenti koji se leče od hipertenzije i srčane insuficijencije, a u terapiji koriste npr. diuretike ili ACE-inhibitore, mogu imati istovremeno i oštećenje funkcije bubrega, pa se zbog toga, kod ove grupe pacijenata, preporučuje poseban oprez pri davanju alopurinola.

Hronična bubrežna insuficijencija, uz istovremenu primenu diuretika, a posebno tiazida, dovođena je u vezu sa povećanim rizikom od alopurinolom izazvanih SJS/TEN i drugih teških reakcija preosetljivosti.

Asimptomatska hiperurikemija

Asimptomatska hiperurikemija sama za sebe ne predstavlja indikaciju za alopurinol. Odgovarajuća dijeta i odgovarajući unos tečnosti, uz zbrinjavanje osnovnog uzroka ovog poremećaja, su najčešće dovoljni za njenu adekvatnu korekciju.

Akutni napad gihta

Terapiju alopurinolom ne bi trebalo započinjati pre nego što se akutni napad gihta u potpunosti ne smiri, jer to može isprovocirati nastanak novih napada.

U početnoj fazi terapije alopurinolom, kao i urikozuričnim lekovima, može doći do pojave akutnog napada uričkog artritisa. Zbog toga se predlaže profilaktička primena odgovarajućeg antiinflamatornog leka ili kolhicina u trajanju od najmanje jednog meseca. Treba konsultovati literaturu radi odgovarajućeg doziranja i mera opreza i upozorenja.

Ukoliko se akutni napad razvije kod pacijenata koji već uzimaju alopurinol, terapiju treba nastaviti sa istim dozama ovog leka uz istovremeni tretman akutnog napada sa odgovarajućim antiinflamatornim agensom.

Taloženje ksantina

U stanjima u kojima je nivo urata značajno povećan (npr. maligne bolesti i njihov tretman, Lesch-Nyhan sindrom) apsolutna koncentracija ksantina u urinu, u retkim slučajevima, može postati dovoljna da izazove njegovo taloženje u urinarnom traktu. Uz adekvatnu hidrataciju i postizanje optimalnog razređenja urina, rizik od taloženja ksantina se može smanjiti.

Impakcija (zaglavljivanje) uratnih bubrežnih kalkulusa

Adekvatna terapija sa alopurinolom može dovesti do rastvaranja velikih uratnih bubrežnih kalkulusa u bubrežnoj karlici, sa veoma malom verovatnoćom zaglavljivanja u ureteru.

Poremećaji štitaste žlezde

Kod pacijenata na dugotrajnoj terapiji alopurinolom (5,8%) u dugoročnom otvorenom nastavku ispitivanja primećene su povećane vrednosti TSH-a (>5,5 μIU/mL). Potreban je oprez prilikom primene alopurinola kod pacijenata koji imaju promene u funkcionisanju štitaste žlezde.

Laktoza

ALOPURINOL, Belupo tablete sadrže laktozu. Pacijenti sa retkim naslednim oboljenjem intolerancije na galaktozu, nedostatkom laktaze ili glukozno-galaktoznom malapsorpcijom ne smeju koristiti ovaj lek.

6-merkaptopurin i azatioprin

Azatioprin se metaboliše do 6-merkaptopurina koji je inhibiran dejstvom ksantin oksidaze. Kada se 6- merkaptopurin ili azatioprin primenjuju istovremeno sa alopurinolom, treba dati samo četvrtinu doze 6- merkaptopurina ili azatioprina, jer inhibicija ksantin-oksidaze produžava njihovu aktivnost.

Vidarabin (Adenin Arabinozid)

Poluvreme eliminacije vidarabina iz plazme može biti produženo pod dejstvom alopurinola. Pri istovremenom doziranju alopurinola i vidarabina, mogu se javiti toksični efekti i zbog toga se savetuje dodatna pažnja kako bi se na vreme prepoznali i izbegli toksični efekti.

Salicilati i urikozurici

Alopurinol i njegov glavni metabolit oksipurinol imaju isti put ekskrecije putem bubrega. Međutim, lekovi sa urikozuričnim dejstvom kao što je probenecid ili visoke doze salicilata mogu ubrzati eliminaciju oksipurinola. To može dovesti do oslabljenog terapijskog odgovora alopurinola, što je potrebno proceniti individualno kod svakog pacijenta.

Hlorpropamid

U slučaju kada se alopurinol primenjuje istovremeno sa hlorpropamidom kod oslabljene funkcije bubrega, postoji povećan rizik od dugotrajnog hipoglikemijskog dejstva jer dolazi do konkurencije između alopurinola i hlorpropamida u pogledu ekskrecije u renalnim tubulima.

Antikoagulansi tipa kumarina

Alopurinol pojačava dejstvo varfarina i drugih antikoagulanasa tipa kumarina, zbog toga se savetuje monitoring svih pacijenata na antikoagulantnoj terapiji.

Fenitoin

Alopurinol može da inhibira hepatičnu oksidaciju fenitoina u jetri, ali klinički značaj još uvek nije potvrđen.

Teofilin

Alopurinol može da inhibira metabolizam teofilina. Mehanizam interakcije se može objasniti učestvovanjem ksantinoksidaze u biotransformaciji teofilina kod ljudi. Nivo teofilina bi trebalo pratiti kod pacijenata koji počinju ili povećavaju terapiju alopurinolom.

Ampicilin/amoksicilin

Povećana učestalost kožnog osipa je zabeležena kod pacijenata na kombinovanoj terapiji ampicilinom ili amoksicilinom istovremeno sa alopurinolom u odnosu na pacijente na monoterapiji. Razlog ovih reakcija još uvek nije objašnjen. Preporučuje se da se kod pacijenata koji su na terapiji alopurinolom, dodatna terapija ampicilinom ili amoksicilinom koristi samo kada je to klinički opravdano.

Citostatici

Prilikom primene alopurinola i citostatika (npr. ciklofosfamida, doksorubicina, bleomicina, prokarbazina, alkil-halogenida), veća je učestalost krvnih diskrazija nego kad se ove aktivne supstance primenjuju same.

Zbog toga se praćenje krvne slike mora raditi u redovnim intervalima.

Ciklosporin

Koncentracija ciklosporina u plazmi može biti povećana za vreme istovremene terapije sa alopurinolom. Ako se ova dva leka koriste istovremeno, treba imati u vidu mogućnost povećane toksičnosti ciklosporina.

Didanozin

Kod zdravih dobrovoljaca i HIV pacijenta koji su primali didanozin, Cmax i PIK didanozina su približno udvostručene za vreme istovremenog doziranja alopurinolom od 300 mg dnevno, a bez uticaja na terminalno poluvreme eliminacije. Ne preporučuje se istovremena primena ova dva leka. Ukoliko je ona neophodna, neophodno je stalno praćenje pacijenata kao i smanjivanje doze didanozina.

Diuretici

Postoje podaci o interakciji između alopurinola i furosemida, koja dovodi do povećanja koncentracije urata u serumu i oksipurinola u plazmi. Zabeležen je i povećani rizik od pojave preosetljivosti kada je

alopurinol primenjen sa diureticima, naročito sa tiazidima, a što je posebno izraženo kod oštećenja funkcije bubrega.

Inhibitori angiotenzin konvertujućeg enzima (ACE inhibitori)

Kod istovremene primene alopurinola i ACE inhibitora, pogotovu u slučaju postojanja oštećenja funkcije bubrega, prijavljen je povećani rizik od pojave preosetljivosti.

Aluminijum hidroksid

Ako se istovremeno uzima aluminijum hidroksid, dejstvo alopurinola može biti oslabljeno. Neophodan je interval od najmanje 3 sata između uzimanja ova dva leka.

Trudnoća

Nema podataka o bezbednosti primene alopurinola u trudnoći, iako je ovaj lek u širokoj primeni već dugi niz godina (videti odeljak 5.3).

Njegova upotreba u trudnoći dozvoljena je samo ako ne postoji bezbedna alternativa ovom leku i ukoliko bolest sama po sebi predstavlja rizik po majku ili plod.

Dojenje

Alopurinol i njegov metabolit oksipurinol se izlučuju u majčino mleko. Kod dojilja koje su uzimale alopurinol u dozi od 300 mg na dan, pronađena je koncentracija 1,4 mg/L alopurinola i 53,7 mg/L oksipurinola u mleku. Međutim, ne postoje podaci koji se odnose na efekte alopurinola ili njegovih metabolita na odojče. Ne preporučuje se primena alopurinola za vreme dojenja.

S obzirom na to da se može javiti somnolencija, vertigo i ataksija za vreme terapije alopurinolom, savetuje se oprez prilikom upravljanja vozilima i rukovanja mašinama ili učestvovanja u opasnim aktivnostima, sve dok pacijenti ne budu sasvim sigurni da alopurinol neće ometati izvođenje ovakvih aktivnosti.

Za ovaj lek ne postoji novija klinička dokumentacija koja bi se mogla iskoristiti za utvrđivanje učestalosti neželjenih dejstava. Neželjena dejstva mogu da variraju, a to zavisi od doze i kombinacije lekova koje pacijent još uzima.

Dole navedena frekvenca učestalosti nastanka neželjenih dejstava je očekivana. Za mnoga neželjena dejstva, nemoguće je izračunati učestalost. Postmarketinška ispitivanja su pokazala retku ili veoma retku učestalost.

Neželjena dejstva rangirana prema organskom sistemu i učestalosti javljanja mogu biti: veoma česta (>1/10), česta (>1/100 do <1/10), povremena (>1/1000 do <1/100), retka (>1/10000 do <1/1000) i veoma retka (<1/10000), uključujući i izolovane slučajeve.

Neželjena dejstva na alopurinol su retka i uglavnom su po prirodi blažeg karaktera. Međutim, kod pacijenata sa oštećenom funkcijom jetre i/ili bubrega, njihova učestalost raste.

1Veoma retko su zabeleženi slučajevi trombocitopenije, agranulocitoze i aplastične anemije, naročito kod pacijenata sa oslabljenom funkcijom bubrega i/ili jetre, što pojačava potrebu za posebnom pažnjom kod ove grupe pacijenata.

2Poremećaj odložene multiorganske preosetljivosti (poznat kao sindrom preosetljivosti ili DRESS) može se manifestovati različitom kombinacijom simptoma i to: pireksijom groznicom, osipom, vaskulitisom, limfadenopatijom, pseudolimfomom, artralgijom, leukopenijom, eozinofilijom, hepatosplenomegalijom, poremećajem funkcije jetre i jetrinih enzima i sindrom nestanka žučnih kanala (destrukcija i nestanak intrahepatičnih žučnih kanala). Drugi organi takođe mogu biti zahvaćeni (jetra, pluća, bubrezi, pankreas, miokard i kolon). Do pojave ovih simptoma može doći u bilo kom trenutku tokom terapije i tada je neophodno ODMAH i TRAJNO obustaviti primenu alopurinola.

Alopurinol se ne sme ponovo uvoditi u terapiju kod pacijenata sa sindromom preosetljivosti i SJS/TEN. Primena kortikosteroida može biti korisna u prevazilaženju kožnih reakcija preosetljivosti. Kada su se javljale generalizovane alergijske reakcije, obično su bili prisutni poremećaji bubrega i/ili jetre, naročito u slučajevima sa smrtnim ishodom.

3Angioimunoblastni limfom T ćelija zabeležen je veoma retko nakon biopsije kod generalizovane limfadenopatije, a po svemu sudeći, sa prestankom primene alopurinola dolazi do njegovog povlačenja. 4U ranoj fazi kliničkih studija su zabeleženi nauzeja i povraćanje. Novija istraživanja ukazuju da ove reakcije ne predstavljaju značajniji problem i da se mogu izbeći uzimanjem alopurinola nakon obroka.

5Hepatična disfunkcija je zabeležena bez očiglednog dokaza generalizovane hipersenzitivnosti.

6Kožne reakcije su najčešće neželjene reakcije i mogu se javiti u bilo koje vreme terapije. Mogu se javiti u vidu pruritusa, makulopapuloznog osipa, perutanja kože ponekad u vidu purpure i retko u vidu eksfolijativne reakcije kao što je Stivens-Jonhson -ov sindrom i toksična epidermalna nekroliza (SJS/TEN).

U slučaju pojave ovih reakcija, terapija alopurinolom se mora ODMAH prekinuti. Najveći rizik za pojavu SJS i TEN-a, ili drugih ozbiljnih reakcija preosetljivosti, prisutan je tokom prvih nedelja primene terapije. Najbolji rezultati u lečenju tih reakcija postižu se ranom dijagnozom i hitnom obustavom primene bilo kog leka za koga se sumnja da je njihov uzrok. Nakon oporavka od blažih neželjenih reakcija, alopurinol se može, ukoliko je to potrebno, ponovo uvesti u terapiju -početi sa manjim dozama (npr. 50 mg/dan), a potom se doze mogu postepeno povećavati. Treba razmotriti i skrining na prisustvo HLA-B*58:01 alela pre ponovnog uvođenja alopurinola. Ako se osip, ponovo javi, alopurinol treba TRAJNO isključiti iz terapije, zbog mogućnosti razvoja težih oblika reakcija preosetljivosti (videti odeljak 4.8 „Poremećaji imunskog sistema“).Ukoliko se ne može isključiti mogućnost pojave SJS/TEN-a ili drugih teških reakcija preosetljivosti, alopurinol NE TREBA ponovo uvoditi u terapiju zbog opasnosti od pojave teških neželjenih reakcija ili čak neželjenih reakcija sa smrtnim ishodom. Klinička dijagnoza SJS/TEN ili drugih ozbiljnih reakcija preosetljivosti i dalje predstavlja osnovu za donošenje odluka u pogledu terapije.

7Zabeleženi su slučajevi angioedema sa ili bez znakova i simptoma generalizovanih hipersenzitivnih reakcija.

8Groznica se može javiti sa i bez znakova i simptoma generalizovane hipersenzitivne reakcije usled primene alopurinola (videti odeljak 4.8 „Poremećaje imunskog sistema“).

9Pojava povećanja tireostimulirajućeg hormona (TSH) u relevantnim studijama nije pokazala bilo kakav uticaj na nivo slobodnog T4, niti je nivo TSH-a ukazivao na subklinički hipotireoidizam.

Prijavljivanje neželjenih reakcija

Prijavljivanje sumnji na neželjene reakcije posle dobijanja dozvole za lek je važno. Time se omogućava kontinuirano praćenje odnosa koristi i rizika leka. Zdravstveni radnici treba da prijave svaku sumnju na neželjene reakcije na ovaj lek Agenciji za lekove i medicinska sredstva Srbije (ALIMS):

Agencija za lekove i medicinska sredstva Srbije Nacionalni centar za farmakovigilancu Vojvode Stepe 458, 11221 Beograd

Republika Srbija

fax: +381 11 39 51 131

website: www.alims.gov.rs

e-mail: nezeljene.reakcije@alims.gov.rs

Simptomi i znaci

Zabeležen je slučaj gde nakon unosa 22,5 g alopurinola nije došlo do pojave neželjenih dejstava. Kod pacijenata koji su uzimali 20 g alopurinola zabeleženi su simptomi i znaci poput mučnine, povraćanja, dijareje i vrtoglavice. Oporavak podrazumeva opšte suportivne mere.

Lečenje

Resorpcija većih doza alopurinola dovela bi do jake inhibicije aktivnosti ksantin-oksidaze što ne bi trebalo da izazove neželjena dejstva, osim ako su istovremeno primenjivani 6-merkaptopurin, adenin arabinozid i/ili azatioprin. Ako dođe do predoziranja, treba primeniti odgovarajuću hidrataciju za održavanje optimalne diureze, koja olakšava izlučivanje alopurinola i njegovih metabolita. Ukoliko je potrebno, može se primeniti i hemodijaliza.

Farmakoterapijska grupa: preparati za lečenje gihta; inhibitori sinteze mokraćne kiseline

ATC šifra: M04AA01

Mehanizam dejstva

Alopurinol je inhibitor ksantin-oksidaze. Alopurinol i njegov glavni metabolit, oksipurinol, snižavaju nivo mokraćne kiseline u plazmi i urinu, inhibicijom ksantin-oksidaze, enzima koji katalizuje oksidaciju hipoksantina u ksantin i ksantina u mokraćnu kiselinu.

Farmakodinamska dejstva

Osim inhibicije razgradnje purina, kod nekih, ali ne svih pacijenata sa hiperurikemijom, ponovna biosinteza purina se smanjuje mehanizmom negativne povratne sprege, inhibicijom enzima hipoksantinguanin-fosforiboziltransferaze. Drugi metaboliti alopurinola su alopurinol-ribozid i oksipurinol-7-ribozid.

Resorpcija

Alopurinol postiže aktivnost nakon oralne primene i brzo se resorbuje iz gornjih delova gastrointestinalnog trakta. Alopurinol se detektuje u krvi 30-60 minuta nakon doziranja. Procenjena bioraspoloživost varira između 67% i 90%.

Maksimalna koncentracija alopurinola u plazmi se postiže posle 1,5 sati, ali brzo opada i postaje jedva uočljiva nakon 6 sati. Maksimalna koncentracija oksipurinola se postiže 3-5 sati nakon oralnog unosa alopurinola i znatno duže se održava.

Distribucija

Alopurinol se zanemarljivo vezuje za proteine plazme zbog čega ovo vezivanje značajnije ne ubrzava klirens alopurinola. Prividni volumen distribucije alopurinola je oko 1,6 L/kg, što ukazuje na relativno veliko preuzimanje ovog leka od strane tkiva. Nema podataka o koncentracijama alopurinola u tkivima, i verovatno je da su alopurinol i oksipurinol prisutni u najvećim koncentracijama u jetri i crevnoj sluzokoži, gde je aktivnost ksantin oksidaze visoka.

Biotransformacija

Glavni metabolit alopurinola je oksipurinol. Ostali metaboliti uključuju alopurinol-ribozid i oksipurinol- 7-ribozid.

Eliminacija

Oko 20% alopurinola se eliminiše putem fecesa. Eliminacija alopurinola se uglavnom odvija konverzijom u oksipurinol pod dejstvom ksantin-oksidaze i aldehid-oksidaze, sa manje od 10% nepromenjenog leka koji se izlučuje urinom. Alopurinol ima poluvreme eliminacije od 0,5-1,5 sati.

Oksipurinol je slabiji inhibitor ksantin-oksidaze od alopurinola, ali je poluvreme eliminacije oksipurinola znatno duže i kod ljudi se procenjuje na 13 do 30 sati. Nakon pojedinačne dnevne doze alopurinola, inhibicija ksantin-oksidaze se održava 24 sata. Pacijenti sa očuvanom renalnom funkcijom će postepeno akumulirati oksipurinol sve dok se ne postigne ravnotežno stanje koncentracije oksipurinola u plazmi. Kod ovih pacijenata će nakon dnevnog unosa alopurinola u dozi od 300 mg, plazma koncentracija oksipurinola iznositi 5-10 mg/L.

Oksipurinol se nepromenjen izlučuje putem urina ali ima dugo poluvreme eliminacije, zato što podleže tubularnoj resorpciji. Poluvreme eliminacije varira između 13,6 i 29 sati. Velika neslaganja u ovim vrednostima nastaju usled promenljivih parametara u samoj studiji i/ili razlike u klirensu kreatinina kod pacijenata.

Farmakokinetika kod pacijenata sa oštećenjem funkcije bubrega

Klirens alopurinola i oksipurinola je značajno snižen kod pacijenata sa oslabljenom bubrežnom funkcijom što rezultira visokim nivoom u plazmi kod dugotrajne terapije. Kod pacijenata sa renalnom insuficijencijom, gde vrednosti klirensa variraju između 10 i 20 mL/min, plazma koncentracija oksipurinola iznosi oko 30 mg/L nakon produžene terapije alopurinolom u dozi od 300 mg dnevno. Ovo je otprilike koncentracija koja bi se postigla dozom od 600 mg dnevno kod pacijenata sa normalnom bubrežnom funkcijom. Zbog toga je kod pacijenata sa renalnom insuficijencijom potrebno smanjenje doze.

Farmakokinetika kod starijih pacijenata

Farmakokinetika alopurinola se ne razlikuje bitnije kod starijih osoba za razliku od pacijenata sa renalnom insuficijencijom (videti odeljak 5.2 „Farmakokinetika kod pacijenata sa oštećenjem funkcije bubrega“).

Mutagenost

Citogenetske studije pokazuju da alopurinol ne izaziva hromozomske aberacije u humanim ćelijama krvi in vitro pri koncentracijama do 100 mikrograma/mL i in vivo pri dozama do 600 mg dnevno u periodu od 40 meseci.

Alopurinol na humanim limfocitima nije pokazao mutageno dejstvo.

Podaci biohemijskih i drugih citoloških istraživanja strogo upućuju na činjenicu da alopurinol ne pokazuje štetno dejstvo na DNK na bilo kom stepenu ćelijskog ciklusa.

Karcinogenost

Alopurinol nije pokazao karcinogeno dejstvo kod miševa i pacova nakon dve godine doziranja.

Teratogenost

Jedna studija kod miševa koji su primali visoke doze alopurinola 50 ili 100 mg/kg, intraperitonealno, desetog i trinaestog dana gestacije, pokazala je fetalne anomalije, dok u drugoj studiji na pacovima nakon 120 mg/kg dvanaestog dana gestacije, nisu uočene malformacije. Visoke doze alopurinola kod miševa do 100 mg/kg dnevno, pacova do 200 mg/kg dnevno i kunića do 150 mg/kg dnevno, za vreme 8. i 16. dana gestacije, nisu pokazale teratogeno dejstvo.

In vitro studija u cilju otkrivanja embriotoksičnosti na pljuvačnim žlezdama fetalnih miševa, ukazuje da alopurinol neće dovesti do embriotoksičnosti bez predhodnog toksičnog efekta po majku.

Pomoćne supstance:

• laktoza, monohidrat
• povidon
• skorb, kukuruzni
• magnezijum-stearat.

Nije primenljivo.

Rok upotrebe neotvorenog leka: 3 godine

Lek ne zahteva posebne uslove čuvanja.

ALOPURINOL Belupo, 100 mg, tablete:

Unutrašnje pakovanje je bela bočica od polipropilena na kojoj je sigurnosni zatvarač koji se sastoji od polipropilenske kape bele boje, graničnika prirodne boje od polietilena i sigurnosnog omotača (prstena) od LD polietilena i unutrašnjeg navoja od polipropilena u kojoj se nalazi 100 tableta.

Spoljašnje pakovanje je složiva kartonska kutija u kojoj se nalazi bela bočica od polipropilena sa 100 tableta i Uputstvo za lek.

ALOPURINOL Belupo, 200 mg, tablete:

Unutrašnje pakovanje je PVC//Al blister u kome se nalazi 10 tableta

Spoljašnje pakovanje je složiva kartonska kutija u kojoj se nalazi 5 blistera sa po 10 tableta i Uputstvo za lek.

Neupotrebljeni lek se uništava u skladu sa važećim propisima.

Lek ALOPURINOL Belupo sadrži aktivnu supstancu koja se zove alopurinol. Ovaj lek pripada grupi lekova pod nazivom enzimski inhibitori, koji kontrolišu brzinu kojom se u Vašem organizmu odigravaju određeni hemijski

procesi.

ALOPURINOL Belupo tablete se koriste za lečenje stanja u kojima Vaše telo stvara previše mokraćne kiseline, kao što su: giht, neke bolesti bubrega i neki tipovi kamena u bubregu, maligna oboljenja i neki enzimski poremećaji koji dovode do nagomilavanja prevelike količine mokraćne kiseline.

• ukoliko ste alergični (preosetljivi) na alopurinol ili na bilo koju od pomoćnih supstanci ovog leka (navedene u odeljku 6).

Upozorenja i mere opreza

Razgovarajte sa svojim lekarom ili farmaceutom pre nego što uzmete lek ukoliko:

• imate ili ste imali neko oboljenje jetre ili bubrega;
• uzimate lekove (diuretike i/ili ACE inhibitore), za neko oboljenje srca ili za povišeni krvni pritisak;
• trenutno imate akutni napad gihta;
• ste poreklom iz Kine, Afrike ili Indije;
• imate probleme sa štitastom žlezdom.

Prilikom uzimanja leka ALOPURINOL, Belupo poseban oprez je potreban:

• ukoliko imate kamen u bubregu. Kamen u bubregu će se smanjivati i može se desiti da uđe u mokraćne puteve i da ih blokira.
• zabeležena je pojava osipa po koži kod pacijenata koji su uzimali alopurinol. Često mogu da se jave i ranice u ustima, grlu, nosu i na genitalijama, kao i konjunktivitis (zapaljenje oka praćeno crvenilom i otokom). Ovim ozbiljnim promenama na koži i sluzokožama, često prethodi stanje slično gripu, praćeno groznicom, glavoboljom, osećajem kao da celo telo boli. Osip može da uznapreduje do pojave plikova i ljušćenja na većoj površini kože. Ove ozbiljne kožne reakcije zabeležene su češće kod osoba sa oštećenjem funkcije jetre i bubrega i kod žute rase (Han Kinezi, Tajlanđani i Korejanci). Ukoliko se kod Vas pojavi osip ili gore navedeni simptomi, odmah prestanite sa uzimanjem alopurinola i obratite se Vašem lekaru.
• ako imate maligno oboljenje ili Lesch-Nyhan sindrom, može da dođe do povećanja količine mokraćne kiseline u Vašem urinu. Da biste to sprečili, potrebno je da unosite dovoljno tečnosti, čime se urin razređuje.

Deca

Ovaj lek se retko primenjuje kod dece, osim kod nekih tipova malignih oboljenja (posebno kod leukemije) i određenih enzimskih poremećaja, kao što je Lesch-Nyhan sindrom.

Ukoliko niste sigurni da se bilo šta od prethodno navedenog odnosi na Vas, potražite savet od Vašeg lekara ili farmaceuta pre nego što počnete da uzimate lek ALOPURINOL Belupo.

Drugi lekovi i lek ALOPURINOL Belupo

Obavestite Vašeg lekara ili farmaceuta ukoliko uzimate, donedavno ste uzimali ili ćete možda uzimati bilo koje druge lekove.

Lekovi navedeni u nastavku teksta mogu uticati na lečenje lekom ALOPURINOL Belupo:

• lekovi za smanjenje odbrambenog odgovora organizma (imunosupresivi), npr. 6-merkaptopurin, azatioprin i ciklosporin;
• vidarabin (adenin arabinozid) za lečenje herpesa ili ovčijih boginja;
• drugi lekovi za lečenje gihta, kao što je probenecid;
• aspirin (ili njemu srodni lekovi - salicilati);
• hlorpropamid, za lečenje šećerne bolesti;
• lekovi koji sprečavaju zgrušavanje krvi (antikoagulansi), kao što je varfarin;
• lekovi za lečenje epilepsije npr. fenitoin;
• teofilin za lečenje problema sa disanjem;
• antibiotici (npr. ampicilin/amoksicilin);
• lekovi za lečenje malignih bolesti – karcinoma;
• didanozin (za lečenje HIV virusne infekcije);
• ACE inhibitori i diuretici (za lečenje povišenog krvnog pritiska i srčanih oboljenja);

Ukoliko se aluminijum-hidroksid uzima istovremeno sa alopurinolom, može oslabiti njegovo dejstvo, tako da se prepručuje razmak od najmanje 3 sata između uzimanja ova dva leka.

Citostatici (ciklofosfamid, doksorubicin, bleomicin, prokarbazin, alkil-halogenidi) uz istovremeno uzimanje sa alopurinolom, mogu češće dovesti do poremećaja krvi (krvne diskrazije), nego ukoliko se uzimaju sami. Vaš lekar će Vam zbog toga preporučiti redovnu kontrolu krvne slike u određenom vremenskom periodu.

Uzimanje leka ALOPURINOL Belupo sa hranom, pićima i alkoholom

Preporučuje se uzimanje leka ALOPURINOL Belupo sa hranom ili posle obroka i čašom vode, kako bi se smanjile probavne smetnje.

Trudnoća i dojenje

Ukoliko ste trudni ili dojite, mislite da ste trudni ili planirate trudnoću, obratite se Vašem lekaru za savet pre nego što uzmete ovaj lek.

Alopurinol se izlučuje u majčino mleko. Ne preporučuje se uzimanje leka ALOPURINOL Belupo ukoliko dojite.

Upravljanje vozilima i rukovanje mašinama

Lek ALOPURINOL Belupo može izazvati vertigo, poremećaj koordinacije, pospanost i tako uticati na sposobnost upravljanja vozilom i rukovanja mašinama. Ne upravljajte vozilom i ne rukujte mašinama dok ne vidite kako lek utiče na Vas.

Lek ALOPURINOL Belupo sadrži laktozu

Lek ALOPURINOL Belupo sadrži mlečni šećer (laktoza). U slučaju intolerancije na pojedine šećere, obratite se Vašem lekaru pre upotrebe ovog leka.

Vaš lekar će Vas posavetovati koliko dugo da uzimate lek ALOPURINOL Belupo. Ne prekidajte tretman dok se ne posavetujete sa Vašim lekarom iako je nastupilo poboljšanje bolesti.

Uvek uzmite lek ALOPURINOL Belupo tačno onako kako Vam je to objasnio Vaš lekar ili farmaceut. Ukoliko niste sigurni proverite sa Vašim lekarom ili farmaceutom.

Progutajte tabletu sa čašom vode. Uzmite je sa hranom ili neposredno posle obroka.

Odrasli

Uobičajena početna doza je u rasponu od 100 mg do 300 mg dnevno, koja se može uzimati kao pojedinačna doza, nakon obroka. Progutajte tabletu sa čašom vode. Doza leka se može povećati do 900 mg u zavisnosti od težine Vašeg stanja.

Doze veće od 300 mg treba uzimati u podeljenim dozama, od kojih nijedna pojedinačna doza nije veća od 300 mg.

Ukoliko ste starija osoba ili ukoliko imate smanjenu funkciju jetre ili bubrega, Vaš lekar Vam može propisati nižu dozu ili produžiti interval (vreme između) uzimanja leka. Ukoliko idete na dijalizu 2-3 puta nedeljno, Vaš lekar Vam može propisati dozu od 300 mg ili 400 mg koju treba da uzmete odmah nakon dijalize.

Primena kod dece i adolescenata Deca uzrasta do 15 godina

Uobičajena doza je u rasponu od 100 mg do 400 mg dnevno.

Ako ste uzeli više leka ALOPURINOL Belupo nego što treba

Ako ste Vi ili neko drugi uzeli više leka ALOPURINOL Belupo nego što je trebalo, obratite se Vašem lekaru ili se javite u najbližu zdravstvenu ustanovu. Ponesite sa sobom kutiju leka ili ovo Uputstvo za lek. Znaci predoziranja mogu se ispoljiti u vidu mučnine, povraćanja, proliva i vrtoglavice.

Ako ste zaboravili da uzmete lek ALOPURINOL Belupo

Ukoliko ste propustili da uzmete dozu leka ALOPURINOL Belupo, u preporučeno vreme, uzmite je čim se setite. Međutim, ukoliko je uskoro vreme za sledeću dozu, preskočite propuštenu dozu i uzmite sledeću dozu u uobičajeno vreme. Ne uzimajte duplu dozu da bi nadoknadili propuštenu dozu.

Ako naglo prestanete da uzimate lek ALOPURINOL Belupo

Nemojte da prestanete sa uzimanjem leka ALOPURINOL Belupo bez konsultacije sa Vašim lekarom. Ako imate dodatnih pitanja o primeni ovog leka, obratite se svom lekaru ili farmaceutu.

Kao i svi lekovi, ovaj lek može da prouzrokuje neželjena dejstva, iako ona ne moraju da se jave kod svih pacijenata koji uzimaju ovaj lek.

Sledeća neželjena dejstva mogu se javiti kod primene alopurinol tableta:

Preosetljivost

Ukoliko Vam se jave sledeći simptomi odmah se obratite Vašem lekaru:

• bilo koja reakcija kao što je perutanje kože, pojava čireva ili rana na usnama i u usnoj šupljini;
• veoma retko se mogu javiti zviždanje, treperenje ili osećaj težine u grudima i kolaps (gubitak svesti).

Retka neželjena dejstva (mogu da se jave kod najviše 1 na 1000 pacijenata koji uzimaju lek):

• groznica i jeza, glavobolja, bolovi u mišićima (gripozno stanje) i generalno se loše osećate;
• ozbiljne reakcije preosetljivosti koje uključuju: groznicu, osip kože, bolove u zglobovima, poremećaje laboratorijskih vrednosti testova krvi i jetre (mogu biti znak poremećaja i osetljivosti više organa);
• bilo kakve promene na koži, na primer: čirevi na ustima, grlu, nosu, genitalijama, crvene i otečene oči (konjuktivitis), plikovi ili ljuštenje na većim površinama kože.

Veoma retka neželjena dejstva (mogu da se jave kod najviše 1 na 10000 pacijenata koji uzimaju lek):

• ozbiljna alergijska reakcija koja može uzrokuje otok lica ili grla;
• ozbiljne, po život ozbiljne alergijske reakcije.

Ovi simptomi mogu da ukazuju na to da ste preosetljivi (alergični) na alopurinol. Odmah prestanite sa uzimanjem leka Alopurinol Belupo, dok Vam lekar ne kaže šta da radite.

Ostala neželjena dejstva

Česta neželjena dejstva (mogu da se jave kod 1 od 10 pacijenata koji uzimaju lek):

• osip kože;
• povećan nivo stimulišućeg hormona štitaste žlezde (TSH) u krvi.

Povremena neželjena dejstva (mogu da se jave kod najviše 1 na 100 pacijenata koji uzimaju lek):

• mučnina i povraćanje;
• laboratorijski rezultati koji ukazuju na poremećaj u radu jetre.

Retka neželjena dejstva (mogu da se jave kod manje od 1 na 1.000 pacijenata koji uzimaju lek):

• poremećaji funkcije jetre, kao što je hepatitis (zapaljenje jetre).

Veoma retka neželjena dejstva (mogu da se jave kod manje od 1 na 10.000 pacijenata koji uzimaju lek):

• povišena temperatura;
• krv u mokraći (hematurija);
• povećane koncentracije uree u krvi;
• povišen nivo holesterola u krvi (hiperlipidemija);
• opšti osećaj slabosti i malaksalosti;
• slabost, ukočenost, nestabilnost u nogama, nemogućnost pokretanja mišića (paraliza) ili gubitak svesti;
• glavobolja, vrtoglavica, pospanost ili poremećaj vida;
• bol u grudima, visok krvni pritisak i slab puls;
• nakupljanje tečnosti dovodi do pojave edema (otoka) naročito u zglobovima;
• poremećen metabolizam glukoze (šećerna bolest). U tom slučaju Vaš lekar može naložiti proveru nivoa šećera biohemijskim testovima u Vašoj krvi;
• povremeno, alopurinol može imati uticaj na Vašu krv, što se manifestuje lakšim nastajanjem modrica od uobičajenog, lakšim razvojem upale grla ili nekih drugih znakova infekcije. Ovo dejstvo se uglavnom javlja ukoliko imate bolesnu jetru ili bubrege. Odmah se obratite Vašem lekaru;
• alopurinol može da dovede do promena na limfnim čvorovima;
• sterilitet kod muškaraca ili polna nemoć (erektilna impotencija);
• uvećanje grudi, kod muškaraca i žena;
• promene u normalnom pražnjenu creva;
• povećane količine masnoće u stolici;
• povraćanje krvi;
• poremećaj ukusa;
• katarakta;
• poremećaj vida;
• gubitak kose ili gubitak boje kose (seda kosa);
• depresija;
• gubitak koordinacije mišića tokom voljnih pokreta (ataksija);
• osećaj peckanja, bockanja i žarenja ekstremiteta (parestezije).

Ukoliko ste primetili neko od navedenih ili bilo koje drugo neželjeno dejstvo, koje ovde nije navedeno, molimo Vas da obavestite Vašeg lekara ili farmaceuta.

Prijavljivanje neželjenih reakcija

Ukoliko Vam se ispolji bilo koja neželjena reakcija, potrebno je da o tome obavestite lekara ili farmaceuta. Ovo uključuje i svaku moguću neželjenu reakciju koja nije navedena u ovom uputstvu. Prijavljivanjem neželjenih reakcija možete da pomognete u proceni bezbednosti ovog leka. Sumnju na neželjene reakcije možete da prijavite Agenciji za lekove i medicinska sredstva Srbije (ALIMS):

Agencija za lekove i medicinska sredstva Srbije Nacionalni centar za farmakovigilancu Vojvode Stepe 458, 11221 Beograd

Republika Srbija

website: www.alims.gov.rs

e-mail: nezeljene.reakcije@alims.gov.rs

Čuvati van domašaja i vidokruga dece.

Ne smete koristiti lek ALOPURINOL, Belupo posle isteka roka upotrebe naznačenog na spoljašnjem pakovanju nakon „Važi do:“. Datum isteka roka upotrebe se odnosi na poslednji dan navedenog meseca.

Lek ne zahteva posebne uslove čuvanja.

Neupotrebljivi lekovi se predaju apoteci u kojoj je istaknuto obaveštenje da se u toj apoteci prikupljaju neupotrebljivi lekovi od građana. Neupotrebljivi lekovi se ne smeju bacati u kanalizaciju ili zajedno sa komunalnim otpadom. Ove mere će pomoći u zaštiti životne sredine.

Aktivna supstanca je alopurinol.

ALOPURINOL Belupo, 100 mg, tablete:

Jedna tableta sadrži 100 mg alopurinola.

ALOPURINOL Belupo, 200 mg, tablete:

Jedna tableta sadrži 200 mg alopurinola.

Pomoćne supstance su: laktoza, monohidrat; povidon; skrob, kukuruzni; magnezijum-stearat.

Kako izgleda lek ALOPURINOL Belupo i sadržaj pakovanja

ALOPURINOL Belupo, 100 mg, tablete:

ALOPURINOL Belupo, 100 mg, tableta je bele boje, okrugla, pljosnata sa ukošenim ivicama i bez oznaka na obe strane.

Unutrašnje pakovanje je bela bočica od polipropilena na kojoj je sigurnosni zatvarač koji se sastoji od polipropilenske kape bele boje, graničnika prirodne boje od polietilena i sigurnosnog omotača (prstena) od LD polietilena i unutrašnjeg navoja od polipropilena u kojoj se nalazi 100 tableta.

Spoljašnje pakovanje je složiva kartonska kutija u kojoj se nalazi bela bočica od polipropilena sa 100 tableta i Uputstvo za lek.

ALOPURINOL Belupo, 200 mg, tablete :

ALOPURINOL Belupo, 200 mg, tableta je bele boje, okrugla, bikonveksna bez oznaka na obe strane. Unutrašnje pakovanje je PVC//Al blister u kome se nalazi 10 tableta.

Spoljašnje pakovanje je složiva kartonska kutija u kojoj se nalazi 5 blistera od po 10 tableta i Uputstvo za

lek.

Nosilac dozvole

PREDSTAVNIŠTVO BELUPO, LIJEKOVI I KOZMETIKA D.D., BEOGRAD (VOŽDOVAC)

Mosorska 1, Beograd

Proizvođač

BELUPO, LIJEKOVI I KOZMETIKA D.D.

Ulica Danica 5, Koprivnica, Hrvatska

Ovo uputstvo je poslednji put odobreno

Januar, 2021.

Režim izdavanja leka:

Lek se izdaje uz lekarski recept.

Broj i datum dozvole:

ALOPURINOL Belupo, 100 mg, tablete : 515-01-01267-20-001 od 18.01.2021.

ALOPURINOL Belupo, 200 mg, tablete : 515-01-01268-20-001 od 18.01.2021.