Alopurinol HF 100mg tableta

Lek Alopurinol HF je indikovan za smanjenje stvaranja urata/mokraćne kiseline u stanjima u kojima već postoje depoziti urata/mokraćne kiseline (npr. urični artritis, kožni depoziti, nefrolitijaza), ili postoji rizik od stvaranja ovih depozita (npr. terapija maligniteta koja može da dovede do akutne urikozurične nefropatije).

Klinička stanja u kojima može doći do stvaranja depozita urata/mokraćne kiseline su:

• idiopatski giht,
• urolitijaza,
• akutna urikozurična nefropatija,
• neoplazija i mijeloproliferativna oboljenja sa intenzivnim ćelijskim obrtom, u kojima visoki nivoi urata nastaju spontano ili posle citotoksične terapije,
• izvesni enzimski poremećaji koji dovode do povećane produkcije urata, kao što su poremećaji:
• hipoksantin-guanin fosforiboziltransferaze, uključujući Lesch-Nyhan sindrom,
• glukozo-6-fosfataze, uključujući poremećaj deponovanja glikogena,
• fosforibozilpirofosfat sintetaze,
• fosforibozilpirofosfat amidotransferaze,
• adenin fosforiboziltransferaze.

Alopurinol se koristi za lečenje 2,8-dihidroksiadenin (2,8-DHA) renalne kalkuloze koja nastaje usled smanjene aktivnosti adenin fosforiboziltransferaze.

Alopurinol je indikovan za lečenje rekurentne mešovite kalcijumsko-oksalatne renalne kalkuloze u prisustvu hiperurikozurije, kada povećani unos tečnosti, dijetetski režim ishrane i slične mere nemaju efekta.

Odrasli

Terapiju treba započeti manjom dozom, na primer od 100 mg dnevno, kako bi se smanjio rizik od neželjenih reakcija. Dozu treba povećati samo ako se ne postigne odgovarajući efekat na serumske urate. Savetuje se poseban oprez kod smanjene funkcije bubrega (videti odeljak 4.2 Oštećenje funkcije bubrega). Preporučuju se sledeće šeme doziranja:

• 100 do 200 mg dnevno kod blažih slučajeva;
• 300 do 600 mg dnevno kod umereno teških stanja;
• 700 do 900 mg kod teških stanja.

Dozu veću od 300 mg treba dati u podeljenim dozama, tako da nijedna pojedinačna doza ne prelazi 300 mg. Ukoliko je potrebno doziranje prema telesnoj masi (mg/kg), preporučuje se doza od 2-10 mg/kg telesne mase dnevno.

Deca

Deca ispod 15 godina: 10 – 20 mg/kg telesne mase dnevno, do maksimalnih 400 mg dnevno. Alopurinol se retko primenjuje kod dece, osim u slučaju malignih oboljenja (naročito leukemije) i određenih enzimskih poremećaja kao što je Lesch-Nyhan sindrom.

Stariji pacijenti

U nedostatku konkretnih podataka, treba koristiti najmanju dozu koja daje adekvatno sniženje koncentracije urata. Posebnu pažnju treba obratiti na doziranje kod oštećene funkcije bubrega (videti odeljak 4.2 Oštećenje funkcije bubrega i odeljak 4.4).

Oštećenje funkcije bubrega

S obzirom na to da se alopurinol i njegovi metaboliti izlučuju putem bubrega, oštećena funkcija bubrega može da dovede do retencije leka i/ili njegovih metabolita sa posledičnim produženjem poluvremena eliminacije iz plazme. Kod teškog oštećenja funkcije bubrega, savetuje se primena doze manja od 100 mg dnevno ili pojedinačna doza od 100 mg u vremenskim intervalima dužim od 24 sata.

Ukoliko postoji mogućnost praćenja koncentracije oksipurinola u plazmi, dozu treba prilagoditi tako da se koncentracija oksipurinola u plazmi održava ispod 100 mikromola/L (15,2 mg/L).

Alopurinol i njegovi metaboliti eliminišu se bubrežnom dijalizom. Ukoliko je dijalizu potrebno sprovoditi dva do tri puta nedeljno, treba razmotriti primenu alternativnog režima doziranja od 300-400 mg alopurinola neposredno posle svake dijalize, bez primene leka u međuvremenu.

Oštećenje funkcije jetre

Pacijenti sa oštećenjem funkcije jetre trebalo bi da koriste smanjene doze alopurinola. Tokom ranih faza terapije preporučuje se periodična biohemijska kontrola funkcije jetre.

Terapija stanja sa intenzivnim metaboličkim obrtom urata (npr. neoplazma, Lesch-Nyhan sindrom)

Pre započinjanja citotoksične terapije, preporučuje se primena alopurinola za korekciju postojeće hipeurikemije i/ili hiperurikozurije. Važno je obezbediti odgovarajuću hidraciju kako bi se održala optimalna diureza, uz nastojanje da se urin alkalizuje u cilju povećanja rastvorljivosti urata/mokraćne kiseline u urinu. Doza alopurinola treba da bude na donjoj granici vrednosti iz preporučenog režima doziranja.

U slučaju da su uratna nefropatija ili druga patološka stanja ugrozila funkciju bubrega, treba se pridržavati saveta u vezi doziranja navedenih u odeljku 4.2 Oštećenje funkcije bubrega.

Ovi postupci mogu da smanje rizik od pojave komplikacija u kliničkoj slici usled taloženja ksantina i/ili oksipurinola. Videti odeljke 4.5 i 4.8.

Monitoring

Dozu treba prilagoditi na osnovu praćenja koncentracije urata u serumu i koncentracije urata/mokraćne kiseline u urinu u odgovarajućim intervalima.

Način primene

Lek Alopurinol HF se uzima per os jednom dnevno, nakon obroka. Dobro se toleriše, naročito po uzimanju hrane. Ukoliko je dnevna doza veća od 300 mg i ukoliko se javi gastrointestinalna intolerancija, preporučuje se primena leka u podeljenim dozama.

Preosetljivost na aktivnu supstancu ili na bilo koju od pomoćnih supstanci navedenih u odeljku 6.1.

Sindrom hipersenzitivnosti na lek (DRESS), Stevens-Johnson-ov sindrom (SJS) i toksična epidermalna nekroliza TEN

Reakcije preosetljivosti na alopurinol mogu da se ispolje na različite načine, uključujući makulopapularni egzantem, sindrom hipersenzitivnosti na lek (takođe poznat kao reakcija na lek sa eozinofilijom i sistemskim simptomima – DRESS) i SJS/TEN. Ove reakcije ujedno predstavljaju i kliničke dijagnoze pa se na osnovu njihove kliničke slike donose odluke u pogledu terapije. Ukoliko se takve reakcije pojave u bilo kom trenutku tokom lečenja, treba odmah prekinuti terapiju alopurinolom. Ovaj lek se ne sme ponovo uvoditi kod pacijenata kod kojih se razvio sindrom hipersenzitivnosti i SJS/TEN. Kortikosteroidi mogu da budu od koristi u rešavanju kožnih reakcija preosetljivosti (videti odeljak 4.8 Neželjena dejstva – Poremećaji imunskog sistema i poremećaji kože i potkožnog tkiva).

HLA-B*5801 alel

Pokazano je da je HLA-B*5801 alel povezan sa rizikom od razvoja sindroma hipersenzitivnosti i SJS/TEN prilikom primene alopurinolom. Učestalost zastupljenosti HLA-B*5801 alela u velikoj meri varira među etničkim grupama: javlja se u 20% populacije Han Kineza, u 8-15% Tajlandske populacije, u oko 12% korejske populacije i kod 1-2% osoba japanskog ili evropskog porekla. Trebalo bi razmotriti skrining za HLA-B*5801 alel (genotipizacija) pre započinjanja terapije alopurinolom, ako se radi o subpopulaciji pacijenata kod kojih je prevalenca ovog alela visoka. Kod ovih pacijenata hronično oboljenje bubrega može dodatno povećati rizik. U slučaju da genotipizacija nije moguća, pre započinjanja terapije kod pacijenata ovih etničkih grupa (Han Kinezi, tajlandska ili korejska populacija) trebalo bi oprezno proceniti da li korist od primene leka prevazilazi potencijalni rizik. Korist od primene genotipizacije nije utvrđena kod pacijenata drugih populacija.

Ako se za pacijenta zna da je nosilac HLA-B*5801 alela (naročito ako se radi o etničkoj grupi Han Kineza, tajlandskoj ili korejskoj populaciji), alopurinol se može primeniti samo ukoliko nema drugih terapijskih opcija i ako korist od primene leka prevazilazi rizik od pojave neželjenih dejstava. Potreban je pojačani oprez pri praćenju pojave znakova sindroma hipersenzitivnosti ili SJS/TEN-a. Pacijente treba upozoriti o neophodnosti momentalnog prekida terapije kod pojave prvih simptoma.

Stevens-Johnson-ov sindrom (SJS) i toksična epidermalna nekroliza (TEN) se mogu javiti čak i kod pacijenata koji nisu nosioci HLA-B*5801 alela i bez obzira na njihovu etničku pripadnost.

Oštećenje funkcije jetre ili bubrega

Kod pacijenata sa oštećenom funkcijom jetre ili bubrega potrebno je smanjiti dozu leka. Pacijenti koji se leče od hipertenzije i srčane insuficijencije, a u terapiji koriste npr. diuretike ili ACE- inhibitore, mogu imati i

istovremeno oštećenje funkcije bubrega, pa se zbog toga kod ove grupe bolesnika preporučuje poseban oprez pri davanju alopurinola.

Hronična insuficijencija bubrega, uz istovremenu primenu diuretika, a posebno tiazida, dovođena je u vezu sa povećanim rizikom od alopurinolom izazvanih SJS/TEN i drugih teških reakcija preosetljivosti.

Asimptomatska hiperurikemija

Asimptomatska hiperurikemija sama za sebe, uglavnom se ne smatra indikacijom za primenu leka Alopurinol HF. Odgovarajuća dijeta i odgovarajući unos tečnosti, uz tretiranje osnovnog uzroka ovog poremećaja, mogu biti dovoljni za njegovu adekvatnu korekciju.

Akutni napad gihta

Terapiju alopurinolom ne bi trebalo započinjati pre nego što se akutni napad gihta u potpunosti ne smiri, jer može da isprovocira nastanak novih napada.

U ranim fazama terapije, lek Alopurinol HF kao i ostali urikozuričnih agensi, može precipirati akutni napad uričnog artritisa. Zbog toga se savetuje profilaktička primena odgovarajućeg antiinflamatornog leka ili kolhicina u trajanju od najmanje mesec dana. Treba konsultovati literaturu u vezi podataka o odgovarajućem doziranju, merama opreza i upozorenjima.

Ukoliko se akutni napad razvije kod pacijenata koji već uzimaju alopurinol, terapiju treba nastaviti sa istim dozama ovog leka, uz istovremeno lečenje akutnog napada odgovarajućim antiinflamatornim lekom.

Taloženje ksantina

U stanjima u kojima je nivo urata značajno povećan (npr. maligne bolesti i njihova terapija, Lesch-Nyhan sindrom), apsolutna koncentracija ksantina u urinu, u retkim slučajevima, može da poraste u dovoljnoj meri da dovede do njegovog taloženja u urinarnom traktu. Uz adekvatnu hidraciju i postizanje optimalnog razređenja urina, rizik od taloženja ksantina može da se svede na minimum.

Impakcija (zaglavljenje) uratnih renalnih kalkulusa

Adekvatna terapija lekom Alopurinol HF može dovesti do rastvaranja velikih uratnih kalkulusa u bubrežnoj karlici, sa veoma malom verovatnoćom zaglavljivanja u ureteru.

Poremećaji funkcije štitaste žlezde

Povećane vrednosti TSH (>5,5 μ i.j./mL), uočene su kod pacijenata kod kojih postoji dugotrajna primena alopurinola (5,8%) u dugotrajnim, produženim ispitivanjima otvorenog dizajna. Potreban je oprez prilikom primene leka Alopurinola HF kod pacijenata kod kojih postoji alteracija funkcije štitaste žlezde.

6-merkaptopurin i azatioprin

Azatioprin se metaboliše do 6-merkaptopurina koji se inaktiviše dejstvom ksantin-oksidaze. Kada se 6- merkaptopurin ili azatioprin daju istovremeno sa alopurinolom, treba dati samo četvrtinu uobičajene doze 6- merkaptopurina ili azatioprina. Alopurinol, kao inhibitor ksantin-oksidaze, produžava aktivnost ova dva leka.

Vidarabin (adenin arabinozid)

Dosadašnja saznanja ukazuju na to da je poluvreme eliminacije vidarabina iz plazme produženo u prisustvu alopurinola. Pri istovremenoj primeni alopurinola i vidarabina, savetuje se dodatna pažnja kako bi se prepoznali pojačani toksični efekti.

Salicilati i urikozurici

Oksipurinol, metabolit alopurinola, koji i sam ima terapijsko dejstvo, izlučuje se putem bubrega na sličan način kao i urati. Samim tim, lekovi sa urikozuričnim dejstvom, kao što je probenecid ili velike doze salicilata, mogu da ubrzaju eliminaciju oksipurinola. To može da dovede do smanjenja terapijskog dejstva alopurinola, ali je značaj tog efekta potrebno proceniti individualno kod svakog pacijenta.

Hlorpropamid

U slučaju kada se alopurinol primenjuje istovremeno sa hlorpropamidom kod oslabljene funkcije bubrega, postoji povećan rizik od produženog hipoglikemijskog dejstva jer dolazi do kompeticije između alopurinola i hlorpropamida u pogledu njihove ekskrecije u renalnim tubulima.

Antikoagulansi tipa kumarina

Retko se beleži pojačano dejstvo varfarina i drugih antikoagulanasa tipa kumarina pri istovremenoj primeni sa alopurinolom. Zbog toga se savetuje pažljivo praćenje svih pacijenata na antikoagulantnoj terapiji.

Fenitoin

Alopurinol može da inhibira oksidaciju fenitoina u jetri, ali klinički značaj toga još uvek nije utvrđen.

Teofilin

Alopurinol može da inhibira metabolizam teofilina. Mehanizam interakcije može se objasniti učestvovanjem ksantin-oksidaze u biotransformaciji teofilina kod ljudi. Nivo teofilina treba pratiti kod pacijenata koji započinju terapiju alopurinolom, ili im se uvode veće doze ovog leka.

Ampicilin/amoksicilin

Povećanje učestalosti pojave kožnog osipa zabeleženo je kod pacijenata na kombinovanoj terapiji ampicilinom ili amoksicilinom sa alopurinolom, u odnosu na pacijente na monoterapiji. Uzrok ovog zabeleženog udruženog dejstva još uvek nije utvrđen. I pored toga, kod pacijenata koji su na terapiji alopurinolom, preporučuje se primena terapijske paralele ampicilinu ili amoksicilinu gde god je to moguće.

Citostatici

Prilikom istovremene primene alopurinola i citostatika (npr. ciklofosfamid, doksorubicin, bleomicin, prokarbazin, alkil-halogenidi), zabeležena je češća pojava krvnih diskrazija, nego kada se citostatici primenjuju sami. Iz tog razloga se praćenje krvne slike mora raditi u redovnim intervalima.

Ciklosporin

Postoje podaci koji ukazuju na mogućnost porasta koncentracije ciklosporina u plazmi pri istovremenoj primeni alopurinola. Treba imati u vidu i mogućnost pojačane toksičnosti ciklosporina ako se ova dva leka primenjuju istovremeno.

Didanozin

Kod zdravih dobrovoljaca i pacijenata sa HIV-om koji su primali didanozin, Cmax i PIK vrednosti didanozina u plazmi bile su približno udvostručene pri istovremenoj primeni alopurinola (300 mg), a bez uticaja na terminalno poluvreme eliminacije. Zbog toga, prilikom istovremene primene ova dva leka, trebalo bi smanjiti dozu didanozina.

Diuretici

Postoje podaci o interakciji između alopurinola i furosemida, koja dovodi do povećanja koncentracije urata u serumu i oksipurinola u plazmi.

Zabeležen je i povećani rizik od pojave preosetljivosti kada je alopurinol primenjen sa diureticima, naročito sa tiazidima, a što je posebno izraženo kod oštećenja funkcije bubrega.

Inhibitori angiotenzin konvertujućeg enzima (ACE inhibitori)

Kod istovremene primene alopurinola i ACE inhibitora, pogotovo u slučaju postojanja oštećenja funkcije bubrega, prijavljen je povećani rizik od pojave preosetljivosti.

Aluminijum hidroksid

Terapijsko dejstvo alopurinola može biti oslabljeno prilikom istovremene primene aluminijum hidroksida. Iz tog razloga, interval između primene ova dva leka trebalo bi da iznosi najmanje 3 sata.

Trudnoća

Nema dovoljno podataka o bezbednosti primene leka Alopurinol HF u trudnoći kod ljudi, iako je u širokoj primeni već dugi niz godina bez vidljivih štetnih posledica (videti odeljak 5.3).

Tokom trudnoće, alopurinol treba upotrebljavati samo ako ne postoji bezbednija alternativa ovom leku, kao i ukoliko sama bolest nosi rizike za majku ili za plod.

Dojenje

Alopurinol i njegov metabolit oksipurinol se izlučuju u majčino mleko. Kod dojilja koje su uzimale lek Alopurinol HF u dozi od 300 mg na dan, izmerene su koncentracije od 1,4 mg/L alopurinola i 53,7 mg/L oksipurinola u mleku. Međutim, ne postoje podaci koji se odnose na efekte alopurinola ili njegovih metabolita na odojče.

Ne preporučuje se primena alopurinola tokom dojenja.

Pošto su kod pacijenata koji su primali alopurinol zabeležene neželjene reakcije, kao što su somnolencija, vertigo i ataksija, savetuje se oprez prilikom upravljanja vozilima, rukovanja mašinama ili učestvovanja u opasnim aktivnostima, sve dok pacijenti ne budu sasvim sigurni da alopurinol neće ometati izvođenje ovakvih aktivnosti.

Za ovaj lek ne postoje savremeniji klinički podaci i medicinska dokumentacija koji bi mogli da posluže za utvrđivanje učestalosti javljanja neželjenih dejstava. Neželjena dejstva mogu da variraju po učestalosti javljanja, u zavisnosti od primljene doze, kao i od kombinovanja sa drugim lekovima.

Dole navedene kategorije učestalosti javljanja neželjenih reakcija na alopurinol, rezultat su procene, jer za mnoge reakcije ne postoje odgovarajući podaci za izračunavanje učestalosti njihovog javljanja. Neželjene reakcije na ovaj lek, koje su prijavljene tokom postmarketinškog praćenja, stavljene su u kategoriju retkih ili veoma retkih.

Neželjena dejstva rangirana prema organskom sistemu i učestalosti javljanja mogu biti: veoma česta (>1/10), česta (>1/100 do <1/10) , povremena (>1/1000 do <1/100), retka (>1/10000 do <1/1000), veoma retka (<1/10000) i nepoznata učestalost (ne može se proceniti na osnovu dostupnih podataka).

Neželjene reakcije povezane sa primenom alopurinola su retke i uglavnom blaže prirode. Njihova učestalost je, međutim, veća kod pacijenata sa oštećenom funkcijom bubrega i/ili jetre.

Neželjena dejstva

• Veoma retko su zabeleženi slučajevi trombocitopenije, agranulocitoze i aplastične anemije, posebno kod pacijenata sa oslabljenom funkcijom bubrega i/ili jetre, što je dodatni argument za posebno pažljivo praćenje ove grupe pacijenata.
• Poremećaj odložene multiorganske preosetljivosti (poznat kao sindrom preosetljivosti ili DRESS) može se manifestovati u kombinaciji sa: groznicom, osipom, vaskulitisom, limfadenopatijom, pseudolimfomom, artralgijom, leukopenijom, eozinofilijom, hepatosplenomegalijom, biohemijskim parametrima jetre van normalnih opsega i sindromom nestanka žučnih kanala (destrukcija i nestanak intrahepatičnih žučnih kanala). Drugi organi takođe mogu biti zahvaćeni (npr. jetra, pluća, bubrezi, pankreas, miokard i kolon). Do pojave ovih simptoma može doći u bilo kom trenutku tokom terapije i tada je neophodno ODMAH i TRAJNO obustaviti primenu alopurinola.

Kod pacijenata sa sindromom hipersenzitivnosti (DRESS) i SJS/TEN-om, ne treba pokušavati sa ponovnim uvođenjem ovog leka. Primena kortikosteroida može biti od koristi u rešavanju kožnih reakcija preosetljivosti. Generalizovane reakcije preosetljivosti javljale su se obično kada su bili prisutni i poremećaji na nivou bubrega i/ili jetre, što se pogotovo odnosi na slučajeve sa smrtnim ishodom.

• Angioimunoblastni limfom T ćelija zabeležen je veoma retko nakon biopsije kod generalizovane limfadenopatije, a po svemu sudeći, sa prestankom primene alopurinola dolazi do njegovog povlačenja.
• U ranim kliničkim ispitivanjima, zabeleženi su nauzeja i povraćanje. Podaci koji su kasnije dobijeni, ukazuju na to da ove reakcije ne predstavljaju značajan problem i da se mogu izbeći uzimanjem alopurinola posle obroka.
• Hepatična disfunkcija je zabeležena, i to bez očiglednih dokaza o postojanju generalizovane preosetljivosti.
• Kožne reakcije su najčešće neželjene rakcije i mogu se javiti u bilo kom trenutku tokom trajanja terapije. Mogu biti u vidu pruritusa, makulopapularnog osipa, perutanja kože, purpure, a retko u vidu eksfolijacije, kao kod Stevens-Johnson-ovog sindroma i toksične epidermalne nekrolize (SJS/TEN). Ako se ove reakcije jave, terapiju alopurinolom treba ODMAH obustaviti. Najveći rizik za pojavu SJS i TEN-a, ili drugih ozbiljnih reakcija preosetljivosti, prisutan je tokom prvih nedelja primene terapije. Najbolji rezultati u lečenju tih reakcija postižu se ranom dijagnozom i hitnom obustavom primene bilo kog leka za koga se sumnja da je njihov uzrok. Po oporavku od blažih neželjenih reakcija, alopurinol se može, ukoliko je to potrebno, ponovo uvesti u terapiju, za početak u malim dozama (npr. 50 mg/dan), a potom se doze mogu postepeno povećavati. Treba razmotriti i skrining na prisustvo HLA-B*5801 alela pre ponovnog uvođenja alopurinola. Ako se osip ponovo javi, alopurinol treba TRAJNO isključiti iz terapije, jer može doći do ozbiljnih reakcija preosetljivosti (videti odeljak 4.8 Poremećaji imunog sistema). Ukoliko se ne može isključiti mogućnost pojave SJS/TEN-a ili drugih teških reakcija preosetljivosti, alopurinol NE TREBA ponovo uvoditi u terapiju zbog opasnosti od pojave teških ili čak neželjenih reakcija sa smrtnim ishodom. Klinička dijagnoza SJS/TEN ili drugih ozbiljnih reakcija preosetljivosti i dalje predstavlja osnovu za donošenje odluka u pogledu terapije.
• Zabeleženi su slučajevi angioedema sa i bez znakova i simptoma u većoj meri generalizovane reakcije preosetljivosti na alopurinol.
• Groznica se može javiti sa ili bez znakova i simptoma u većoj meri generalizovane reakcije preosetljivosti na alopurinol (videti odeljak 4.8 Poremećaji imunskog sistema).
• Pojava povećanja tireostimulišućeg hormona (TSH) u relevantnim studijama nije pokazala uticaj na vrednosti slobodnog T4, niti je nivo TSH-a ukazivao na subklinički hipotireoidizam.

Prijavljivanje neželjenih reakcija

Prijavljivanje sumnji na neželjene reakcije posle dobijanja dozvole za lek je važno. Time se omogućava kontinuirano praćenje odnosa koristi i rizika leka. Zdravstveni radnici treba da prijave svaku sumnju na neželjene reakcije na ovaj lek Agenciji za lekove i medicinska sredstva Srbije (ALIMS):

Agencija za lekove i medicinska sredstva Srbije

Nacionalni centar za farmakovigilancu Vojvode Stepe 458, 11221 Beograd Republika Srbija

fax: +381 11 39 51 131

website: www.alims.gov.rs

e-mail: nezeljene.reakcije@alims.gov.rs

Simptomi i znaci

Zabeležen je slučaj gde i posle unosa 22,5 g alopurinola nije došlo do pojave neželjenih dejstava. Kod pacijenta koji je uneo 20 g alopurinola, uočeni su simptomi i znaci kao što su nauzeja, povraćanje, dijareja i vrtoglavica. Oporavak je usledio po primeni opštih suportivnih mera.

Lečenje

Resorpcija velikih doza alopurinola može da dovede do jake inhibicije aktivnosti ksantin-oksidaze, što ne bi trebalo da izazove neželjene reakcije, osim u slučaju interakcija sa drugim lekovima koji se istovremeno uzimaju, a posebno sa 6-merkaptopurinom, i/ili azatioprinom. Ako dođe do predoziranja, treba primeniti odgovarajuću hidraciju u cilju održavanja optimalne diureze, koja olakšava ekskreciju alopurinola i njegovih metabolita. Ukoliko je potrebno, može se primeniti i hemodijaliza.

Farmakoterapijska grupa: Preparati za lečenje gihta; inhibitori sinteze mokraćne kiseline

ATC kod: M04AA01

Mehanizam dejstva

Alopurinol je inhibitor ksantin-oksidaze. Alopurinol i njegov glavni metabolit oksipurinol, snižavaju nivo mokraćne kiseline u plazmi i urinu inhibicijom ksantin-oksidaze, enzima koji katalizuje oksidaciju hipoksantina u ksantin i ksantina u mokraćnu kiselinu.

Farmakodinamska dejstva

Osim inhibicije katabolizma purina, kod nekih, ali ne svih pacijenata sa hiperurikemijom, biosinteza de novo purina se smanjuje mehanizmom negativne povratne sprege, putem inhibicije enzima hipoksantin-guanin- fosforiboziltransferaze. Drugi metaboliti alopurinola su alopurinol-ribozid i oksipurinol-7-ribozid.

Resorpcija

Alopurinol je aktivan kada se primenjuje peroralno, uz brzu resorpciju iz gornjih delova gastrointestinalnog trakta. Alopurinol se detektuje u krvi 30-60 minuta nakon primene. Procenjena bioraspoloživost alopurinola varira između 67% i 90%.

Maksimalna koncentracija u plazmi postiže se oko 90 minuta nakon oralne primene, ali zatim brzo opada i posle 6 sati jedva da se može detektovati. Maksimalna koncentracija oksipurinola u plazmi postiže se 3-5 sati posle oralne primene alopurinola i znatno duže se održava.

Distribucija

Alopurinol se u zanemarljivoj meri vezuje za proteine plazme, zbog čega se smatra da varijacije u vezivanju za proteine plazme značajnije ne utiču na klirens alopurinola. Prividni volumen distribucije alopurinola

iznosi približno 1,6 L/kg, što ukazuje na relativno visok stepen preuzimanja ovog leka od strane tkiva. Nema podataka o koncentracijama alopurinola u tkivima kod ljudi, ali je verovatno da se najveće koncentracije alopurinola i oksipurinola nalaze u jetri i crevnoj mukozi, gde je aktivnost ksantin-oksidaze visoka.

Biotransformacija

Glavni metabolit alopurinola je oksipurinol. Ostali metaboliti uključuju alopurinol-ribozid i oksipurinol-7- ribozid.

Eliminacija

Oko 20% oralno unetog alopurinola eliminiše se putem fecesa. Eliminacija alopurinola uglavnom se odvija metaboličkom konverzijom u oksipurinol pod dejstvom ksantin-oksidaze i aldehid-oksidaze, pri čemu se manje od 10% nepromenjenog leka izlučuje urinom. Alopurinol ima poluvreme eliminacije od 0,5 do 1,5 sati.

Oksipurinol je slabiji inhibitor ksantin-oksidaze od alopurinola, ali je poluvreme eliminacije oksipurinola znatno duže i kod ljudi se procenjuje na 13 do 30 sati. Po primeni pojedinačne dnevne doze alopurinola, inhibicija ksantin-oksidaze se održava 24 sata. Kod pacijenata sa očuvanom funkcijom bubrega dolazi do postepenog akumuliranja oksipurinola sve dok se ne postigne ravnotežno stanje koncentracije oksipurinola u plazmi. Kod ovih pacijenata, nakon primene 300 mg alopurinola na dan, koncentracija oksipurinola u plazmi iznosi 5-10 mg/L.

Oksipurinol se nepromenjen izlučuje putem urina, ali ima dugo poluvreme eliminacije, zato što podleže tubularnoj resorpciji. Zabeležene vrednosti poluvremena eliminacije variraju između 13,6 i 29 sati. Velika odstupanja u ovim vrednostima mogu se objasniti razlikama u dizajnu studije i/ili u klirensu kreatinina kod pacijenata.

Farmakokinetika kod pacijenata sa insuficijencijom bubrega

Klirens alopurinola i oksipurinola značajno je snižen kod pacijenata sa oslabljenom funkcijom bubrega, što kod dugotrajne terapije dovodi do povećane koncentracije u plazmi. Kod pacijenata kod kojih vrednosti klirensa variraju između 10 i 20 mL/min, posle produžene terapije alopurinolom u dozi od 300 mg dnevno, zabeležena je koncentracija oksipurinola u plazmi od oko 30 mg/L. Ovo je otprilike koncentracija koja bi se postigla dozom od 600 mg dnevno kod pacijenata sa normalnom funkcijom bubrega. Zbog toga je kod pacijenata sa oštećenom funkcijom bubrega potrebno smanjiti dozu.

Farmakokinetika kod starijih pacijenata

Farmakokinetika alopurinola kod starijih pacijenata nije izmenjena, za razliku od pacijenata sa oštećenjem funkcije bubrega (videti odeljak 5.2 Farmakokinetika kod pacijenata sa insuficijencijom bubrega).

Mutagenost

Citogenetske studije pokazuju da alopurinol in vitro ne izaziva hromozomske aberacije u humanim ćelijama krvi pri koncentracijama do 100 mikrograma/mL i in vivo pri dozama do 600 mg dnevno u prosečnom vremenskom periodu od 40 meseci.

Alopurinol u in vitro uslovima ne dovodi do stvaranja nitroznih jedinjenja, niti ima uticaja na transformaciju limfocita.

Podaci dobijeni biohemijskim i drugim citološkim istraživanjima predstavljaju ubedljive dokaze da alopurinol nema štetna dejstva na DNK u bilo kojoj fazi ćelijskog ciklusa i da nije mutagen.

Karcinogenost

Alopurinol nije pokazao karcinogeno dejstvo kod miševa i pacova posle primene u vremenskom periodu do dve godine.

Teratogenost

Jedna studija kod miševa koji su primali doze alopurinola od 50 ili 100 mg/kg intraperitonealno, desetog ili trinaestogdana gestacije, za rezultat je imala fetalne anomalije, dok u sličnoj studiji na pacovima, posle primene 120 mg/kg dvanaestog dana gestacije, nisu uočene malformacije. Opsežna ispitivanja oralne primene visokih doza alopurinola kod miševa do 100 mg/kg dnevno, pacova do 200 mg/kg dnevno i kunića do 150mg/kg dnevno, tokom osmog i šesnaestog dana gestacije, nisu pokazala teratogeno dejstvo.

In vitro ispitivanje u cilju otkrivanja embriotoksičnosti na pljuvačnim žlezdama fetalnih miševa, ukazuje da alopurinol neće dovesti do embriotoksičnosti bez prethodnog toksičnog efekta po majku.

Alopurinol HF, 100 mg, tablete:

• skrob, kukuruzni
• celuloza, mikrokristalna,
• natrijum- skrobglikolat,
• talk,
• magnezijum-stearat,
• silicijum-dioksid, koloidni, bezvodni.

Nije primenljivo.

5 godina.

Čuvati na temperaturi do 25°C.

Alopurinol HF, 100 mg, tablete:

Unutrašnje pakovanje je PVC aluminijum blister u kome se nalazi 20 tableta.

Spoljašnje pakovanje je složiva kartonska kutija u kojoj se nalaze dva blistera sa po 20 tableta i Uputstvo za lek.

Svu neiskorišćenu količinu leka ili otpadnog materijala nakon njegove upotrebe treba ukloniti u skladu sa važećim propisima.

Lek Alopurinol HF kao aktivnu supstancu sadrži alopurinol. Ovaj lek pripada grupi lekova pod nazivom enzimski inhibitori, koji kontrolišu brzinu kojom se u Vašem organizmu odigravaju određeni hemijski procesi.

Alopurinol HF tablete se koriste za lečenje stanja u kojima Vaše telo stvara previše mokraćne kiseline, kao što su: giht, neke bolesti bubrega i neki tipovi kamena u bubregu; maligna oboljenja i neki enzimski poremećaji koji dovode do nagomilavanja prevelike količine mokraćne kiseline.

• ukoliko ste alergični (preosetljivi) na alopurinol ili na bilo koju od pomoćnih supstanci ovog leka (navedene u odeljku 6).

Ukoliko niste sigurni, posavetujte se sa Vašim lekarom pre uzimanja leka.

Upozorenja i mere opreza:

Razgovarajte sa svojim lekarom ili farmaceutom pre nego što uzmete lek ukoliko:

• imate ili ste imali oboljenje jetre ili bubrega,
• uzimate lekove (diuretike i/ili ACE inhibitore), za neko oboljenje srca ili za povišeni krvni pritisak;
• trenutno imate akutni napad gihta;
• ste poreklom iz Kine, Afrike ili Indije;
• imate probleme sa štitastom žlezdom.

Prilikom uzimanja leka Alopurinol HF, poseban oprez je potreban:

• ukoliko imate kamen u bubregu. Kamen u bubregu će se smanjivati i može se desiti da uđe u mokraćne puteve i da ih blokira.
• zabeležena je pojava osipa po koži kod pacijenata koji su uzimali alopurinol. Često mogu da se jave i ranice u ustima, grlu, nosu i na genitalijama, kao i konjunktivitis (zapaljenje oka praćeno crvenilom i otokom). Ovim ozbiljnim promenama na koži i sluzokožama, često prethodi stanje slično gripu, praćeno groznicom, glavoboljom, osećajem kao da celo telo boli. Osip može da uznapreduje do pojave plikova i ljušćenja na većoj površini kože. Ove ozbiljne kožne reakcije zabeležene su češće kod osoba sa oštećenjem funkcije bubrega i kod žute rase (Han Kinezi, Tajlanđani i Korejanci). Ukoliko se kod Vas pojavi osip ili gore navedeni simptomi, odmah prestanite sa uzimanjem alopurinola i obratite se Vašem lekaru.
• ako imate maligno oboljenje ili Lesch-Nyhan sindrom, može da dođe do povećanja količine mokraćne kiseline u Vašem urinu. Da biste to sprečili, potrebno je da unosite dovoljno tečnosti, čime se urin razređuje.

Deca

Ovaj lek se retko primenjuje kod dece, osim kod nekih tipova malignih oboljenja (posebno kod leukemije) i određenih enzimskih poremećaja, kao što je Lesch-Nyhan sindrom.

Drugi lekovi i lek Alopurinol HF

Obavestite Vašeg lekara ili farmaceuta ukoliko uzimate, donedavno ste uzimali ili ćete možda uzimati bilo koje druge lekove, uključujući i one koji se mogu nabaviti bez lekarskog recepta.

Sledeći lekovi mogu da utiču na lečenje lekom Alopurinol HF:

• lekovi za smanjenje odbrambenog odgovora organizma (imunosupresivi), npr. 6-merkaptopurin, azatioprin i ciklosporin;
• vidarabin (adenin arabinozid) za lečenje herpesa ili ovčijih boginja;
• drugi lekovi za lečenje gihta, kao što je probenecid;
• aspirin (ili njemu srodni lekovi - salicilati);
• hlorpropamid, za lečenje šećerne bolesti;
• lekovi koji sprečavaju zgrušavanje krvi (antikoagulansi), kao što je varfarin;
• lekovi za lečenje epilepsije, npr. fenitoin;
• teofilin, za lečenje disajnih smetnji;
• antibiotici (ampicilin ili amoksicilin);
• lekovi koji se koriste u lečenju malignih bolesti;
• didanozin (za lečenje HIV virusne infekcije);
• ACE inhibitori i diuretici (za lečenje povišenog krvnog pritiska i srčanih oboljenja).

Terapijsko dejstvo alopurinola može biti oslabljeno prilikom istovremene primene aluminijum hidroksida. Iz tog razloga, interval između primene ova dva leka trebalo bi da iznosi najmanje 3 sata.

Prilikom istovremene primene alopurinola i citostatika (lekovi za terapiju malighih bolesti, npr. ciklofosfamid, doksorubicin, bleomicin, prokarbazin, alkil halogenidi) zabeležena je češća pojava poremećaja broja krvnih ćelija (krvna diskrazija), nego kada se ovi lekovi uzimaju odvojeno.

Vaš lekar će Vam zbog toga preporučiti redovnu kontrolu krvne slike u određenom vremenskom periodu.

Uzimanje leka Alopurinol HF sa hranom, pićima i alkoholom

Preporučuje se uzimanje leka Alopurinol HF uz čašu vode, sa hranom ili posle obroka, što smanjuje mogućnost probavnih smetnji.

Trudnoća i dojenje

Ukoliko ste trudni ili dojite, mislite da ste trudni ili planirate trudnoću, obratite se Vašem lekaru ili farmaceutu za savet pre nego što uzmete ovaj lek.

Alopurinol se izlučuje u majčino mleko. Ne preporučuje se uzimanje leka Alopurinol HF u periodu dojenja.

Upravljanje vozilima i rukovanje mašinama

Lek Alopurinol HF može da utiče na sposobnost upravljanja vozilima i rukovanja mašinama, jer može da izazove vertigo, pospanost, i poremećaj koordinacije. Ne upravljajte vozilom i ne rukujte mašinama dok ne vidite kako lek utiče na Vas.

Uvek uzimajte ovaj lek tačno onako kako Vam je to objasnio Vaš lekar ili farmaceut. Ukoliko niste sigurni, proverite sa Vašim lekarom ili farmaceutom.

Tabletu popiti uz čašu vode i to posle obroka.

Odrasli

Uobičajena početna doza je 100 mg alopurinola na dan i može se povećati jedino u posebnim slučajevima.

Preporučuje se sledeća šema doziranja:

• 100 do 200 mg dnevno kod blažih slučajeva,
• 300 do 600 mg dnevno kod umereno teških stanja,
• 700 do 900 mg kod teških stanja.

Vaš lekar će obično započeti terapiju sa manjom dozom alopurinola (npr. 100 mg/dan), kako bi se smanjio rizik od mogućih neželjenih dejstava leka. Terapijska doza leka će se povećati, ako je potrebno.

Doze veće od 300 mg treba uzimati u podeljenim dozama, od kojih nijedna pojedinačna doza nije veća od 300 mg.

Ukoliko je potrebno da se doza leka odredi prema telesnoj masi, preporučuje se doza od 2-10 mg/kg dnevno.

Ukoliko ste starija osoba ili ukoliko imate smanjenu funkciju jetre ili bubrega, Vaš lekar Vam može propisati nižu dozu ili produžiti interval (vreme između) uzimanja leka. Ukoliko idete na dijalizu 2-3 puta nedeljno, Vaš lekar Vam može propisati dozu od 300 mg ili 400 mg koju treba da uzmete odmah nakon dijalize (bez uzimanja ovog leka u međuvremenu).

Primena kod dece i adolescenata

Deca uzrasta do 15 godina: 10 – 20 mg/kg dnevno do maksimalnih 400 mg dnevno.

Ako ste uzeli više leka Alopurinol HF nego što treba

Ako ste Vi ili neko drugi uzeli više leka Alopurinol HF nego što je trebalo, obratite se Vašem lekaru ili se javite u najbližu zdravstvenu ustanovu. Ponesite sa sobom kutiju leka ili ovo Uputstvo za lek. Znaci predoziranja mogu se ispoljiti u vidu mučnine, povraćanja, proliva i vrtoglavice.

Ako ste zaboravili da uzmete lek Alopurinol HF

Ako zaboravite da uzmete dozu leka Alopurinol HF u preporučeno vreme, uzmite je čim je se setite. Međutim, ako će uskoro biti vreme za narednu dozu, preskočite propuštenu dozu. Zatim uzmite redovnu dozu leka u preporučeno vreme. Ne uzimajte duplu dozu da biste nadoknadite propuštenu dozu.

Ako naglo prestanete da uzimate lek Alopurinol HF

Nemojte da prestanete sa uzimanjem leka Alopurinol HF bez saveta Vašeg lekara.

Ako imate dodatnih pitanja o primeni ovog leka, obratite se svom lekaru ili farmaceutu.

Kao i svi lekovi, ovaj lek može da prouzrokuje neželjena dejstva, iako ona ne moraju da se jave kod svih pacijenata koji uzimaju ovaj lek.

Sledeća neželjena dejstva mogu da se jave kod primene alopurinol tableta:

Preosetljivost (alergijske reakcije)

Povremena neželjena dejstva (mogu da se jave kod najviše 1 na 100 pacijenata koji uzimaju lek): Ukoliko Vam se jave sledeći simptomi odmah se obratite Vašem lekaru:

• teška kožna reakcija poznata kao DRESS sindrom. Simptomi DRESS sindroma uključuju: osip po koži, groznicu, oticanje limfnih čvorova i porast eozinofila (vrsta belih krvnih zrnaca).

Retka neželjena dejstva (mogu da se jave kod najviše 1 na 1000 pacijenata koji uzimaju lek):

• simptomi teških kožnih reakcija (Stivens-Džonson-ov sindrom, toksična epidermalna nekroliza i multiformni eritem) uključuju jak kožni osip, formiranje plikova na koži, u ustima, nosu i genitalijama, kao i perutanje kože koje može biti praćeno simptomima kao što su bol, glavobolja i povišena telesna temperatura).

Veoma retka neželjena dejstva (mogu da se jave kod najviše 1 na 10000 pacijenata koji uzimaju lek):

• ozbiljna alergijska reakcija praćena otokom lica ili grla;
• ozbiljne, po život opasne alergijske reakcije (anafilaktička reakcija - nagla pojava otoka lica i usana, otežanog disanja, zviždanja u grudima, treperenja ili osećaja težine u grudima, sa mogućim gubitkom svesti)
• osip, svrab, erupcije po koži (medikamentozni egzantem).

Ovi simptomi mogu da ukazuju na to da ste preosetljivi (alergični) na alopurinol. Odmah prestanite sa uzimanjem tableta leka Alopurinol HF, osim ako Vam lekar ne kaže drugačije.

Ostala neželjena dejstva

Česta neželjena dejstva (mogu da se jave kod najviše 1 na 10 pacijenata koji uzimaju lek):

• osip kože;
• povećanee vrednosti tireostimulišućeg hormona (TSH) u krvi.

Povremena neželjena dejstva (mogu da se jave kod najviše 1 na 100 pacijenata koji uzimaju lek):

• mučnina i povraćanje;
• laboratorijski rezultati koji ukazuju na poremećaj u radu jetre.
• proliv.

Retka neželjena dejstva (mogu da se jave kod najviše 1 na 1000 pacijenata koji uzimaju lek):

• zapaljenje jetre (hepatitis).

Veoma retka neželjena dejstva (mogu da se jave kod najviše 1 na 10000 pacijenata koji uzimaju lek):

• istovremena pojava većeg broja gnojnih čireva (furunkuloza);
• povišena temperatura;
• krv u urinu (hematurija);
• povišen nivo holesterola u krvi (hiperlipidemija);
• porast koncentracije uree u krvi;
• osećaj opšte lošeg stanja ili osećaj slabosti;
• slabost, utrnulost delova tela, nestabilnost na nogama, nemogućnost pokretanja mišića (paraliza) ili gubitak svesti;
• glavobolja, pospanost ili poremećaj vida;
• bol u grudima (angina), povišen krvni pritisak ili usporen puls,
• nakupljanje tečnosti i pojava edema (otoka) naročito na člancima nogu;
• poremećaj metabolizma glukoze (šećerna bolest - dijabetes). Vaš lekar može naložiti proveru nivoa šećera biohemijskim testovima u Vašoj krvi;
• povremeno, alopurinol može imati uticaj na Vašu krv, što se može manifestovati lakšim nastajanjem modrica od uobičajenog, lakšim razvojem upale grla ili nekih drugih znakova infekcije. Ovo dejstvo se uglavnom javlja kod osoba sa problemima jetre ili bubrega. Odmah se obratite Vašem lekaru;
• alopurinol može da dovede do promena na limfnim čvorovima;
• sterilitet kod muškaraca ili polna nemoć (erektilna disfunkcija);
• uvećanje grudi, kod muškaraca i žena;
• promene u normalnom pražnjenju creva;
• masna stolica (povećane količine masnoće u stolici)
• povraćanje krvi;
• poremećaj čula ukusa;
• katarakta (zamućenje očnog sočiva);
• oslabljen vid u središnjem delu vidnog polja (makulopatija),
• gubitak kose ili promena boje kose;
• depresija
• gubitak koordinacije mišića tokom voljnih pokreta (ataksija);
• osećaj peckanja, bockanja i žarenja ekstremiteta (parestezije).

Nepoznata učestalost (ne može se proceniti na osnovu dostupnih podataka):

• aseptični meningitis (zapaljenje membrana koje okružuju mozak i kičmenu moždinu), simptomi uključuju: ukočenost vrata, glavobolju, mučninu, groznicu ili zamućenje svesti. Ako se ovi simptomi pojave, odmah potražite lekarsku pomoć.

Ukoliko ste primetili neko od navedenih ili bilo koje drugo neželjeno dejstvo, koje ovde nije navedeno, molimo Vas da obavestite Vašeg lekara ili farmaceuta.

Prijavljivanje neželjenih reakcija

Ukoliko Vam se ispolji bilo koja neželjena reakcija, potrebno je da o tome obavestite lekara ili farmaceuta. Ovo uključuje i svaku moguću neželjenu reakciju koja nije navedena u ovom uputstvu. Prijavljivanjem neželjenih reakcija možete da pomognete u proceni bezbednosti ovog leka. Sumnju na neželjene reakcije možete da prijavite Agenciji za lekove i medicinska sredstva Srbije (ALIMS):

Agencija za lekove i medicinska sredstva Srbije Nacionalni centar za farmakovigilancu Vojvode Stepe 458, 11221 Beograd

Republika Srbija

website: www.alims.gov.rs

e-mail: nezeljene.reakcije@alims.gov.rs

Čuvati lek van domašaja i vidokruga dece!

Ne smete koristiti lek Alopurinol HF posle isteka roka upotrebe naznačenog na spoljašnjem pakovanju nakon

„Važi do:“. Datum isteka roka upotrebe se odnosi na poslednji dan navedenog meseca. Čuvati na temperaturi do 25°C.

Neupotrebljivi lekovi se predaju apoteci u kojoj je istaknuto obaveštenje da se u toj apoteci prikupljaju neupotrebljivi lekovi od građana. Neupotrebljivi lekovi se ne smeju bacati u kanalizaciju ili zajedno sa komunalnim otpadom. Ove mere će pomoći u zaštiti životne sredine.

Aktivna supstanca je alopurinol.

Jedna tableta sadrži 100 mg alopurinola.

Pomoćne supstance su: skrob, kukuruzni; celuloza, mikrokristalna; natrijum-skrobglikolat; talk; magnezijum-stearat i silicijum-dioksid, koloidni, bezvodni.

Kako izgleda lek Alopurinol HF i sadržaj pakovanja

Alopurinol HF, 100 mg, tablete:

Okrugle tablete bele do skoro bele boje sa utisnutom podeonom linijom na jednoj strani. Tableta se može podeliti na jednake doze.

Unutrašnje pakovanje je PVC aluminijum blister u kome se nalazi 20 tableta.

Spoljašnje pakovanje je složiva kartonska kutija u kojoj se nalaze dva blistera sa po 20 tableta i Uputstvo za lek.

Nosilac dozvole i proizvođač

HEMOFARM AD VRŠAC, Beogradski put bb, Vršac, Republika Srbija

Ovo uputstvo je poslednji put odobreno

Maj, 2022.

Režim izdavanja leka:

Lek se izdaje uz lekarski recept.

Broj i datum dozvole:

515-01-01737-21-001 od 04.05.2022.

Napomena: Ovo Uputstvo za lek je korigovano u skladu sa Rešenjem o ispravci broj: 515-14-00171-2022-8- 003 od 09.12.2022.