Aloxi® 250mcg/5mL rastvor za injekciju

Lek Aloxi je indikovan za primenu kod odraslih osoba za:

• prevenciju akutne mučnine i povraćanja usled primene visoko emetogene hemioterapije malignih neoplazmi,
• prevenciju mučnine i povraćanja usled primene umereno emetogene hemioterapije malignih neoplazmi.

Lek Aloxi je indikovan za primenu kod pedijatrijskih pacijenata uzrasta od 1 meseca i starijih za:

• prevenciju akutne mučnine i povraćanja usled primene visoko emetogene hemioterapije malignih neoplazmi i prevenciju mučnine i povraćanja usled primene umereno emetogene hemioterapije malignih neoplazmi.

Aloxi se primenjuje pre primene hemioterapije. Ovaj lek treba da primeni zdravstveni radnik pod odgovarajućim medicinskim nadzorom.

Doziranje

Odrasli

250 mikrograma palonosetrona u vidu pojedinačne intravenske bolus injekcije primenjuje se oko 30 minuta pre početka hemioterapije. Aloxi, rastvor za injekciju treba davati tokom 30 sekundi.

Efikasnost leka Aloxi u prevenciji mučnine i povraćanja izazvanih visoko emetogenom hemioterapijom može se povećati primenom kortikosteroida pre hemioterapije.

Stariji pacijenti

Nije potrebno prilagođavanje doze kod starijih pacijenata.

Pedijatrijska populacija

Deca i adolescenti (uzrasta od 1 meseca do 17 godina)

Doza od 20 mikrograma/kg palonosetrona (maksimalna ukupna doza ne sme da prelazi 1500 mikrograma) daje se u vidu jedne intravenske infuzije u trajanju od 15 minuta, sa početkom približno 30 minuta pre hemioterapije.

Bezbednost i efikasnost primene leka kod dece mlađe od 1 meseca nisu ustanovljene. Nema dostupnih podataka. Postoje ograničeni podaci o primeni leka Aloxi za prevenciju mučnine i povraćanja kod dece mlađe od 2 godine.

Oštećenje funkcije jetre

Nije potrebno prilagođavanje doze kod pacijenata sa oštećenom funkcijom jetre.

Oštećenje funkcije bubrega

Nije potrebno prilagođavanje doze kod pacijenata sa oštećenom funkcijom bubrega.

Za sada nema podataka da li je potrebno prilagođavanje doze kod pacijenata u terminalnoj bubrežnoj insuficijenciji, koji su na hemodijalizi.

Način primene

Za intravensku primenu

Preosetljivost na aktivnu supstancu ili na bilo koju od pomoćnih supstanci leka, navedenih u odeljku 6.1.

Kako palonosetron može produžiti vreme prolaska sadržaja kroz debelo crevo, pacijente koji u istoriji bolesti imaju konstipaciju ili su imali subakutnu crevnu opstrukciju treba pratiti posle primene leka. Zabeležena su dva slučaja konstipacije sa fekalnom impakcijom koja su zahtevala hospitalizaciju, a koja su povezana sa primene 750 mikrograma palonosetrona.

Nijedna ispitivana doza palonosetrona nije dovela do klinički značajnog produženja QTc intervala. Specifična detaljna studija QT/QTc je sprovedena kod zdravih dobrovoljaca da bi se dobili konačni podaci o uticaju palonosetrona na QT/QTc (videti odeljak 5.1).

Međutim, kao i kod drugih 5-HT3 antagonista, potreban je oprez kod primene palonosetrona kod pacijenata koji imaju ili kod kojih je verovatno da će doći do produženja QT intervala. To uključuje pacijente sa istorijom (u ličnoj ili porodičnoj anamnezi) produženja QT intervala, poremećajem elektrolitnog statusa, kongestivnom srčanom insuficijencijom, bradiaritmijama, poremećajima provodljivosti, kao i pacijenti koji primenjuju antiaritmike ili druge lekove koji produžavaju QT interval ili dovode do poremećaja elektrolitnog statusa. Hipokalemiju i hipomagnezemiju treba tretirati pre primene antagonista 5-HT3.

Bilo je izveštaja o razvoju serotoninskog sindroma tokom primene antagonista 5-HT3, bilo samih ili u kombinaciji sa drugim serotonergičkim lekovima, uključujući selektivne inhibitore ponovnog preuzimanja serotonina (SSRI) i inhibitore ponovnog preuzimanja serotonina i noradrenalina (SNRI). Preporučuje se odgovarajuće praćenje pacijenta zbog moguće pojave simptoma sličnih serotoninskom sindromu.

Lek Aloxi ne treba koristiti u prevenciji ili lečenju mučnine i povraćanja u danima nakon hemioterapije, ako nije povezana sa primenom druge hemioterapije.

Ovaj lek sadrži manje od 1 mmol natrijuma (23 mg) po bočici, tj. u suštini ne sadrži natrijum.

Palonosetron se najvećim delom metaboliše preko CYP2D6, uz neznatno učešće CYP3A4 i CYP1A2 izoenzima. Na osnovu in vitro studija, palonosetron ne inhibira niti indukuje citohrom P450 izoenzime u klinički relevantnim koncentracijama.

Hemioterapijski agensi

Rezultati pretkliničkih studija pokazuju da palonosetron ne inhibira antitumorsku aktivnost pet ispitivanih hemioterapijskih agenasa (cisplatin, ciklofosfamid, citarabin, doksorubicin i mitomicin C).

Metoklopramid

Kliničkom studijom nije utvrđeno ispoljavanje značajne farmakokinetičke interakcije između pojedinačne intravenske doze palonosetrona i koncentracije oralnog metoklopramida u stanju dinamičke ravnoteže, koji je CYP2D6

inhibitor.

CYP2D6 induktori i inhibitori

Rezultati populacione famakokinetičke analize ukazuju da istovremena primena palonosetrona i CYP2D6 induktora (deksametazon i rifampicin) ili inhibitora (amjodaron, celekoksib, hlorpromazin, cimetidin, doksorubicin, fluoksetin, haloperidol, paroksetin, hinidin, ranitidin, ritonavir, sertralin ili terbinafin) nema značajnijeg uticaja na klirens palonosetrona.

Kortikosteroidi

Istovremena primena palonosetrona i kortikosteroida je bezbedna.

Serotonergički lekovi (npr. SSRI i SNRI)

Bilo je izveštaja o razvoju serotoninskog sindroma nakon istovremene primene antagonista 5-HT3 i drugih serotonergičkih lekova (uključujući selektivne inhibitore ponovnog preuzimanja serotonina (SSRI) i inhibitore ponovnog preuzimanja serotonina i noradrenalina (SNRI)).

Drugi lekovi

Istovremena primena palonosetrona i analgetika, antiemetika/sredstvima protiv mučnine, spazmolitika i antiholinergika je bezbedna

Trudnoća

Nema kliničkih podaka o izloženosti palonosetronu tokom trudnoće. Studije na životinjama ne ukazuju na direktne ili indirektne štetne uticaje na trudnoću, razvoj embriona/fetusa, porođaj ili postnatalni razvoj. Iz studija na životinjama postoje samo ograničeni podaci o prolasku palonosetrona kroz placentu (videti odeljak 5.3).

Nema iskustava sa primenom palonosetrona u trudnoći, tako da palonosetron ne treba davati trudnicama, osim ukoliko lekar proceni da je neophodno.

Dojenje

Budući da nema podataka o prelazu palonosetrona u majčino mleko, tokom terapije ovim lekom treba prekinuti dojenje.

Plodnost

Ne postoje podaci o uticaju palonosetrona na plodnost.

Nisu sprovedene studije koje bi vršile procenu uticaja leka na sposobnost upravljanja vozilima i rukovanja mašinama. Kako palonosetron može izazvati vrtoglavicu, pospanost ili zamor, pacijenta treba upozoriti da je potreban oprez pri vožnji ili rukovanju mašinama.

Tokom kliničkih ispitivanja ovog leka primenjenog u dozi od 250 mikrograma kod ukupno 633 pacijenta, najčešće uočene neželjene reakcije za koje je moguće da su povezane sa primenom leka Aloxi, rastvor za injekciju, bile su glavobolja (9%) i konstipacija (5%).

Tokom kliničkih studija uočene neželjene reakcije, procenjene kao moguće ili verovatno povezane sa primenom leka Aloxi, klasifikovane su kao česte (≥1/100 do <1/10) ili povremene (≥1/1000 do <1/100). Veoma retke (<1/10000) neželjene reakcije su prijavljene u postmarketinškom periodu.

U okviru svake podele po učestalosti, neželjene reakcije su navedene od najozbiljnijih do manje ozbiljnih

°Iz postmarketinškog iskustva

*Uključuje osećaj žarenja, induraciju, nelagodnost i bol

Pedijatrijska populacija

Tokom pedijatrijskih kliničkih ispitivanja, za prevenciju akutne mučnine i povraćanja usled primene visoko emetogene ili umereno emetogene hemioterapije, 402 pacijenta su primila pojedinačnu dozu palonosetrona (3, 10 ili 20 mikrograma/mL). Sledeće česte i povremene neželjene reakcije su prijavljene tokom primene pakonosetrona, nijedna sa učestalošću >1%:

Neželjene reakcije su procenjene kod pedijatrijskih pacijenata koji su primali palonosetron do 4 hemioterapijska ciklusa.

Prijavljivanje neželjenih reakcija

Prijavljivanje sumnji na neželjene reakcije posle dobijanja dozvole za lek je važno. Time se omogućava kontinuirano praćenje odnosa koristi i rizika leka. Zdravstveni radnici treba da prijave svaku sumnju na neželjene reakcije na ovaj lek Agenciji za lekove i medicinska sredstva Srbije (ALIMS):

Agencija za lekove i medicinska sredstva Srbije Nacionalni centar za farmakovigilancu Vojvode Stepe 458, 11221 Beograd

Republika Srbija

fax: +381 11 39 51 131

website: www.alims.gov.rs

e-mail: nezeljene.reakcije@alims.gov.rs

Nisu zabeleženi slučajevi predoziranja.

U kliničkim studijama kod odraslih pacijenata primenjivane su doze do najviše 6 mg. U grupi koja je primala najveću dozu primećena je slična incidenca neželjenih reakcija kao kod ostalih grupa. Nisu zabeležene dozno-zavisne neželjene reakcije. Ukoliko dođe do predoziranja palonosetronom, što je malo verovatno, treba primeniti opšte mere i simptomatsku terapiju. Iako primena dijalize kod predoziranja palonosetronom nije ispitivana, zbog velikog volumena distribucije leka malo je verovatno da je efikasna.

Pedijatrijska populacija

U pedijatrijskim kliničkim ispitivanjima nije zabeležen nijedan slučaj predoziranja.

Farmakoterapijska grupa: antiemetici i sredstva protiv nauzeje; antagonisti serotonina (5-HT3)

ATC šifra: A04AA05

Palonosetron je selektivni antagonist 5-HT3 receptora, visokog afiniteta.

U dve randomizovane dvostruko slepe studije sa ukupno 1132 pacijenta koji su primali umereno emetogenu hemioterapiju (cisplatin 50mg/m2, karboplatin, ciklofosfamid  1500mg/m2 i doksorubicin ˃25mg/m2) vršeno je poređenje primene 250 mikrograma i 750 mikrograma palonosetrona sa primenom 32 mg ondansetrona (T1/2=4h) ili sa primenom 100 mg dolasetrona (T1/2=7,3h), primenjen prvog dana intravenski, bez deksametazona.

U randomizovanoj, dvostruko slepoj studiji sa ukupno 667 pacijenata koji su primali visoko emetogenu hemioterapiju (cisplatin  60mg/m2, ciklofosfamid 1500mg/m2 i dakarbazin) vršeno je poređenje primene 250 mikrograma i 750 mikrograma palonosetrona sa primenom 32mg ondansetrona, primenjen prvog dana intravenski. Kod 67% pacijenata dat je deksametazon profilaktički pre hemioterapije.

Klučne studije nisu bile dizajnirane da prate efikasnost palonosetrona u odloženoj pojavi mučnine i povraćanja. Antiemetičko dejstvo praćeno je tokom 0–24 sata, 24-120 sati i 0-120 sati. Rezultati studija primene leka kod umereno emetogene hemioterapije i visoko emetogene hemioterapije prikazani su u narednim tabelama.

Palonosetron se nije pokazao inferiornim u odnosu na komparatore u akutnoj fazi emeze kod pacijenata sa umerenim ili visoko emetogenim režimom.

Iako komparativna efikasnost palonosetrona u multiplim ciklusima hemioterapije nije pokazana kontrolisanim kliničkim studijama, 875 pacijenata uključenih u prethodne tri studije treće faze kliničkih ispitivanja, bilo je obuhvaćeno sledećom otvorenom studijom bezbednosti primene palonosetrona u dozi od 750 mikrograma tokom narednih 9 ciklusa hemioterapije. Ukupna bezbednost primene leka bila je ista tokom svih ciklusa.

Tabela 1: Procenat pacijenataa prema dužini praćenja i odgovoru na terapiju palonosetronom u odnosu na terapiju ondansetronom kod umereno emetogene hemioterapije

Kompletan odgovor (nema emeze ni dodatne medikacije) 97.5% CI b

Kompletna kontrola (kompletan odgovor uz blagu mučninu) p-vrednostc

Bez mučnine ( Likertova skala) p-vrednostc

a ITT (intent-to-treat) kohorta

b studija je bila dizajnirana da pokaže neinferiornost. Donja granica veća od -15% pokazuje neinferiornost Aloxi injekcija u odnosu na komparator.

c Hi-kvadrat test, nivo značajnosti =0,05

Tabela 2: Procenat pacijenataa prema dužini praćenja i odgovoru na terapiju palonosetronom u odnosu na terapiju dolasetronom kod umereno emetogene hemioterapije

Kompletan odgovor (nema emeze niti dodatne medikacije) 97,5% CI b

Kompletna kontrola (kompletan odgovor uz blagu mučninu) p-vrednostc

Bez mučnine ( Likertova skala) p-vrednostc

a ITT (intent-to-treat) kohorta

b studija je bila dizajnirana da pokaže neinferiornost. Donja granica veća od -15% pokazuje neinferiornost Aloxi injekcija u odnosu na komparator.

c Hi-kvadrat test, nivo značajnosti =0,05

Tabela 3: Procenat pacijenataa prema dužini praćenja i odgovoru na terapiju palonosetronom u odnosu na terapiju ondansetronom kod visoko emetogene hemioterapije

Kompletan odgovor (nema emeze niti dodatne medikacije) 97,5% CI b

Kompletna kontrola (kompletan odgovor uz blagu mučninu) p-vrednost c

Bez mučnine ( Likertova skala) p-vrednost c

a ITT (intent-to-treat) kohorta

b studija je bila dizajnirana da pokaže neinferiornost. Donja granica veća od -15% pokazuje neinferiornost Aloxi injekcija u odnosu na komparator.

c Chi-square Hi-kvadrat test, nivo značajnosti =0,05

Dejstvo palonosetrona na krvni pritisak, rad srca i EKG parametre uključujući i QTc bilo je uporedivo sa dejstvom ondansetrona i dolasetrona u kliničkim studijama prevencije mučnine i povraćanja usled primene hemioterapije (engl. Prevention of Chemotherapy Induced Nausea and Vomiting – CINV). Rezultati nekliničkih studija pokazuju da palonosetron ima sposobnost da blokira jonske kanale koji su uključeni u ventrikularnu de- i repolarizaciju i da produži trajanje akcionog potencijala.

Dejstvo palonosetrona na QTc interval je ispitivano u dvostruko slepom, randomizovanom, paralelnom, placebo i pozitivno (moksifloksacin) kontrolisanom ispitivanju odraslih muškaraca i žena. Cilj je bio da se proceni dejstvo i.v. primenjenog palonosetrona u pojedinačnim dozama od 0,25; 0,75 ili 2,25 mg na EKG kod 221 zdrave osobe. Rezultati studije su pokazali da nema uticaja na trajanje QT/QTc intervala kao ni na druge EKG intervale u dozama do 2,25 mg. Nisu uočene klinički značajne promene rada srca, atrioventrikularne (AV) provodljivosti i srčane repolarizacije.

Pedijatrijska populacija

Prevencija mučnine i povraćanja usled primene hemioterapije (CINV):

Bezbednost i efikasnost intravenske primene palonosetrona u pojedinačnim dozama od 3 mikrograma/kg i 10 mikrograma/kg su ispitivane u kliničkoj studiji kod 72 pacijenta u sledećim starosnim grupama: >28 dana do 23 meseca (12 pacijenata), 2 do 11 godina (31 pacijent) i 12 do 17 godina (29 pacijenata), koji dobijaju visoko ili umereno emetogenu hemioterapiju. Nije bilo bezbednosnih rizika pri primeni bilo koje od doza.

Primarni parametar efikasnosti je bio broj pacijenata sa kompletnim odgovorom (engl. complete response – CR) (definisanim kao odgovor bez emeze i dodatne medikacije) tokom prva 24 sata nakon početka primene hemioterapije. Efikasnost nakon primene 10 mikrograma/kg palonosetrona u poređenju sa 3 mikrograma/kg palonosetrona bila je 54,1%, odnosno 37,1%.

Efikasnost leka Aloxi, u prevenciji mučnine i povraćanja usled primene hemioterapije kod pedijatrijskih pacijenata sa malignom neoplazmom, pokazala se u drugom ključnom ispitivanju neinferiornosti, u kojem se pojedinačna intravenska infuzija palonosetrona upoređivala sa intravenskim režimom ondansetrona. Ukupno 493 pedijatrijska pacijenta, uzrasta od 64 dana do 16,9 godina, koja su primala umereno (69,2%) ili visoko emetogenu hemioterapiju (30,8%), lečena su palonosetronom u dozi od 10 mikrograma/kg (najviše 0,75 mg), palonosetronom u dozi od 20 mikrograma/kg (najviše 1,5 mg) ili ondansetronom (3 x 0,15 mg/kg, najveća ukupna doza 32 mg) 30 minuta pre početka emetogene hemioterapije u 1. ciklusu. Većina pacijenata u svim terapijskim grupama prethodno je primala hemioterapiju (78,5%). Primenjene emetogene hemioterapije uključivale su doksorubicin, ciklofosfamid (<1500 mg/m2), ifosfamid, cisplatin, daktinomicin, karboplatin i daunorubicin. Uz hemioterapiju kod 55% pacijenata primenjeni su adjuvantni kortikosteroidi, uključujući deksametazon. Primarni ishod efikasnosti bio je potpuni odgovor u akutnoj fazi prvog ciklusa hemioterapije, definisan kao izostanak povraćanja, bez dizanja želuca i bez simptomatskog leka u prva 24 sata nakon početka hemioterapije. Efikasnost se zasnivala na dokazivanju neinferiornosti intravenski primenjenog palonosetrona u poređenju sa intravenskim ondansetronom. Kriterijumi neinferiornosti bili su ispunjeni ako je donja granica intervala pouzdanosti od 97,5%, za razliku u stopama potpunog odgovora za intravenski palonosetron minus intravenski ondansetron, bila veća od -15%. U grupama koje su primale palonosetron

10 mikrograma/kg i 20 mikrograma/kg i u grupi koja je primala ondansetron, udeo pacijenata sa potpunim odgovorom CR0-24h bio je 54,2%, 59,4% i 58,6%. Budući da je interval pouzdanosti od 97,5% (MantelHaenszel-ov test prilagođen za slojeve) za razliku u CR0-24h između palonosetrona u dozi od

20 mikrograma/kg i ondansetrona iznosio [-11,7%; 12,4%], doza palonosetrona od 20 mikrograma/kg dokazala je neinferiornost prema ondansetronu.

Iako je ovo ispitivanje pokazalo da je za prevenciju mučnine i povraćanja usled primene hemioterapije, pedijatrijskim pacijentima potrebna veća doza palonosetrona nego odraslim pacijentima, profil bezbednosti podudara se sa profilom ustanovljenim kod odraslih (videti poglavlje 4.8). Farmakokinetički podaci su navedeni u poglavlju 5.2.

Prevencija postoperativne mučnine i povraćanja (PONV):

Sprovedena su dva pedijatrijska ispitivanja. Bezbednost i efikasnost intravenske primene palonosetrona u pojedinačnim dozama od 1 mikrogram/kg i 3 mikrograma/kg su poređene u kliničkoj studiji sa 150 pacijenata u sledećim starosnim grupama: >28 dana do 23 meseca (7 pacijenata), 2 do 11 godina (96 pacijenata) i 12 do 16 godina (47 pacijenata) koji se podvrgavaju elektivnoj hirurškoj intervenciji. Nije bilo bezbednosnih rizika ni u jednoj grupi pacijenata. Broj pacijenata bez emeze tokom 0-72 sata nakon operacije bio je sličan kao nakon primene palonosetrona 1 mikrogram/kg ili 3 mikrograma/kg (88% vs 84%).

Drugo pedijatrijsko ispitivanje bilo je multicentrično, dvostruko slepo, dvostruko maskirano, randomizovano ispitivanje neinferiornosti sa aktivnom kontrolom, sprovedeno na paralelnim grupama, u kojem se pojedinačna doza i.v. palonosetrona (1 mikrogram/kg, najviše 0,075 mg) upoređivala sa i.v. ondansetronom. Učestvovalo je ukupno 670 pedijatrijskih hirurških pacijenata uzrasta od 30 dana do 16,9 godina. Primarni ishod efikasnosti, potpuni odgovor (CR: izostanak povraćanja, dizanja želuca i bez primene antiemetičkog simptomatskog leka) tokom prva 24h posle operacije bio je postignut kod 78,2% pacijenata u grupi koja je primala palonosetron i 82,7% u grupi koja je primala ondansetron. Uz prethodno određenu granicu neinferiornosti od -10%, prema Mantel-Haenszel-ovom statističkom intervalu pouzdanosti za neinferiornost prilagođenom za slojeve za razliku u primarnom ishodu, potpuni odgovor (CR), bio je [-10,5, 1,7%]; dakle, neinferiornost nije dokazana. Ni u jednoj lečenoj grupi nije bila ugrožena bezbednost.

Za informacije o primeni u pedijatriji, videti odeljak 4.2.

Resorpcija

Nakon intravenske primene, početni pad koncentracije leka u plazmi praćen je sporom eliminacijom iz tela sa srednjom vrednošću terminalnog poluvremena eliminacije od oko 40 sati. Srednja vrednost maksimalne koncentracije leka u plazmi (Cmax) i površina ispod krive koncentracije u funkciji vremena (PIK 0-) dozno su proporcionalni u rasponu doza od 0,3-90 mikrograma/kg kod zdravih osoba i pacijenata sa malignom neoplazmom.

Nakon intravenske primene 0,25 mg palonosetrona jednom na svaka dva dana tokom 3 doze kod 11 pacijenata sa karcinomom testisa, prosečno (±SD) povećanje koncentracije u plazmi od 1. do 5. dana, bilo je 42±34%. Nakon intravenske primene 0,25 mg palonosetrona jednom dnevno tokom 3 dana kod 12 zdravih osoba, prosečno (±SD) povećanje koncentracije palonosetrona u plazmi od 1. do 3. dana, bilo je 110±45%.

Farmakokinetičke simulacije pokazuju da je ukupna izloženost (PIK 0-) 0,25 mg intravenski primenjenom palonosetronu, jednom dnevno tokom 3 uzastopna dana, slična pojedinačnoj intravenskoj dozi od 0,75 mg, iako je Cmax vrednost pojedinačne doze od 0,75 mg bila veća.

Distribucija

Palonosetron se u preporučenoj dozi široko distribuira u organizmu sa volumenom distribucije od oko 6,9 do 7,9 L/kg. Oko 62% palonosetrona se vezuje za proteine plazme.

Biotransformacija

Palonosetron se eliminiše na dva načina: oko 40% eliminiše se preko bubrega, a oko 50% metaboliše se u obliku dva primarna metabolita, koji imaju manje od 1% aktivnosti palonosetrona kao antagoniste 5-HT3 receptora. In vitro metaboličke studije pokazale su da su izoenzimi CYP2D6 i u manjoj meri CYP3A4 i CYP1A2 uključeni u metabolizam palonosetrona. Međutim, klinički farmakokinetski parametri nisu značajno različiti kod osoba sa nedovoljnim i ekstenzivnim metabolizmom posredstvom CYP2D6 izoenzima. Palonosetron ne inhibira niti indukuje izoenzime citohroma P450 u klinički relevantnim koncentracijama.

Eliminacija

Posle pojedinačne intravenske doze 10 mikrograma/kg  14C palonosetrona, oko 80% unete doze nađeno je ponovo u urinu tokom 144 sata, pri čemu oko 40% primenjene doze predstavlja palonosetron kao nepromenjena aktivna supstanca. Posle pojedinačne intravenske bolus injekcije kod zdravih osoba, ukupni telesni klirens palonosetrona bio je 173±73mL/min, a bubrežni klirens bio je 53±29mL/min. Niski ukupni telesni klirens i veliki volumen distribucije uzrokuju terminalno poluvreme eliminacije iz plazme od oko 40 sati. Kod oko deset procenata pacijenata srednja vrednost terminalnog poluvremena eliminacije duža je od 100 sati.

Farmakokinetika kod posebnih grupa pacijenata

Starije osobe

Farmakokinetika palonosetrona kod starijih osoba nije izmenjena, nije potrebno prilagođavanje doze.

Pol

Pol ne utiče na farmakokinetiku palonosetrona, nije potrebno prilagođavanje doze.

Pedijatrijski pacijenti

Farmakokinetički podaci za pojedinačnu i.v. dozu leka Aloxi dobijeni su iz podgrupe pedijatrijskih pacijenata sa malignom neoplazmom (n= 280) koji su primili 10 mikrograma/kg ili 20 mikrograma/kg. Kada je doza povećana sa 10 mikrograma/kg na 20 mikrograma/kg zapažen je porast srednje vrednosti PIK-a proporcionalan dozi. Nakon jednokratne intravenske infuzije leka u dozi od 20 mikrograma/kg, maksimalne koncentracije leka u plazmi (CT) zabeležene na kraju 15-minutne infuzije bile su visoko varijabilne u svim starosnim grupama i kod pacijenata uzrasta <6 godina kretale su se u nižim vrednostima nego kod starijih pedijatrijskih pacijenata. Srednje poluvreme eliminacije iznosilo je 29,5 sati u svim starosnim grupama i nakon primene doze od 20 mikrograma/kg raspon je iznosio od otprilike 20 do 30 sati u svim starosnim grupama.

Ukupni telesni klirens (L/h/kg) kod pacijenata uzrasta od 12 do 17 godina bio je sličan onome kod zdravih odraslih osoba. Nije bilo prividnih razlika u volumenu distribucije kada je izražen u L/kg.

Tabela 4: Farmakokinetički parametri kod pedijatrijskih pacijenata sa malignom neoplazmom nakon intravenske infuzije palonosetrona u dozi od 20 mikrograma/kg tokom 15 minuta i kod odraslih pacijenata sa malignom neoplazmom koji su primili palonosetron u dozi od 3 i 10 mikrograma/kg u intravenskoj bolus injekciji

a Farmakokinetički parametri izraženi kao geometrijska sredina (CV) osim za t½ koji je medijana.

b Farmakokinetički parametri izraženi kao aritmetička sredina (SD).

c Klirens i volumen distribucije kod pedijatrijskih pacijenata izračunati su prilagođeno telesnoj masi, kombinovano za obe dozne grupe od 10 mikrograma/kg i 20 mikrograma/kg. Za odrasle pacijente različite doze naznačene su u naslovima kolona.

d Volumen distribucije u stanju dinamičke ravnoteže (Vss) naveden je za pedijatrijske pacijente sa malignom neoplazmom, a konačni volumen distribucije (Vz) za odrasle pacijente sa malignom neoplazmom.

Oštećenje funkcije bubrega

Blago do umereno oštećenje bubrega ne utiče značajno na farmakokinetiku palonosetrona. Teško oštećenje bubrega smanjuje bubrežni klirens, ali ukupni telesni klirens kod ovih pacijenata sličan je kao kod zdravih osoba. Nije potrebno prilagođavanje doze kod pacijenata sa bubrežnom insuficijencijom. Nema podataka o farmakokinetici leka kod pacijenata na hemodijalizi.

Oštećenje funkcije jetre

Oštećenje jetre ne utiče značajno na ukupni telesni klirens palonosetrona u poređenju sa zdravim osobama. Iako su terminalno poluvreme eliminacije i srednja vrednost koncentracije leka u krvi povećani kod osoba sa teškim oštećenjem jetre, nije potrebna redukcija doze.

Pretklinička ispitivanja su rađena samo sa dozama koje su znatno veće od maksimalno dozvoljenih za ljude, i imaju mali klinički značaj.

Pretkliničke studije ukazuju da palonosetron, samo u vrlo velikim koncentracijama, može da blokira jonske kanale, uključene u depolarizaciju i repolarizaciju komora i da produži trajanje akcionog potencijala.

Rezultati studija na životinjama ne ukazuju na direktne ili indirektne štetne efekte leka na trudnoću, razvoj embriona/ploda, porođaj ili postnatalni razvoj. Za sada su dostupni oskudni podaci o prolazu palonosterona kroz placentu (videti poglavlje 4.6)

Palonosteron nema mutageni potencijal. Velike doze palonosetrona (bar 30 puta veće od terapijskih doza kod ljudi) primenjivane svakodnevno tokom dve godine prouzrokovale su povećanu stopu tumora jetre, endokrinih tumora (štitaste žlezde, hipofize, pankreasa, nadbubrežnih žlezda) i tumora kože kod pacova, ali ne i kod miševa. Tačni mehanizmi još nisu potpuno poznati, ali usled velikih doza koje su ovde primenjivane, i činjenice da se lek Aloxi primenjuje kod ljudi kao pojedinačna doza, navedeni nalazi ne smatraju se značajnim za kliničku praksu.

Manitol;

Dinatrijum-edetat;

Natrijum-citrat;

Limunska kiselina, monohidrat; Natrijum-hidroksid (za podešavanje pH);

Hlorovodonična kiselina (za podešavanje pH); Voda za injekcije.

Ovaj lek se ne sme mešati sa drugim lekovima.

5 godina.

Rok upotrebe nakon prvog otvaranja

Nakon prvog otvaranja, lek treba odmah upotrebiti.

Po otvaranju bočice, neiskorišćen rastvor treba odbaciti.

Ovaj lek ne zahteva posebne uslove čuvanja..

Aloxi, rastvor za injekciju, 250 mikrograma/5 mL:

Unutrašnje pakovanje je bezbojna staklena bočica (tip I) sa sa čepom od silikonizovane hlorbutil gume sa aluminijumskom kapicom i plastičnim flip-off poklopcem.

Spoljašnje pakovanje je složiva kartonska kutija u kojoj se nalazi jedna bočica i Uputstvo za lek.

Za jednokratnu primenu, svu neiskorišćenu količinu rastvora treba odbaciti.

Svu neiskorišćenu količinu leka ili otpadnog materijala nakon njegove upotrebe treba ukloniti, u skladu sa važećim propisima.

Lek Aloxi sadrži aktivnu supstancu palonosetron, koja pripada grupi lekova koji se nazivaju antagonisti serotonina (5HT3).

Ovi lekovi imaju sposobnost da blokiraju aktivnost serotonina koji može izazvati mučninu i povraćanje.

Lek Aloxi se koristi za sprečavanje mučnine i povraćanja usled hemioterapije, kod odraslih pacijenata, adolescenata i dece starije od mesec dana.

Lek blokira delovanje hemijske supstance pod nazivom serotonin, koja može uzrokovati mučninu ili povraćanje

Ukoliko ste alergični na aktivnu supstancu ili na bilo koju od pomoćnih supstanci leka Aloxi (navedene u odeljku 6).

Ako se prethodno navedeno odnosi na Vas, nećete primiti Aloxi. Ako niste sigurni, obratite se lekaru ili medicinskoj sestri pre nego što primite ovaj lijek

Upozorenja i mere opreza

Obratite se svom lekaru ili medicinskoj sestri pre nego primate lek Aloxi:

• ako imate akutnu opstrukciju (začepljenje) creva ili ste ranije često imali konstipaciju (otežano pražnjenje creva),
• ako ste vi ili neko od članova vaše porodice ranije imali srčana oboljenja,kao što su promene srčanog ritma (produženje QT intervala),
• ako imate poremećaj vrednosti nekih minerala u krvi (npr. kalijum i magnezijum), koji prethodno nije lečen.

Ako se nešto od prethodno navedenog odnosi na Vas (ili niste sigurni), obratite se lekaru ili medicinskoj sestri pre nego što primite lek Aloxi.

Ne preporučuje se primena leka Aloxi u danima nakon hemioterapije, osim ako imate drugi ciklus hemioterapije

Drugi lekovi i lek Aloxi

Obavestite lekara ili farmaceuta ukoliko uzimate, do nedavno ste uzimali ili ćete možda uzimati bilo koje druge lekove.

Lekovi protiv depresije ili anksioznosti

Recite svom lekaru ili farmaceutu ukoliko uzimate ili ste uzimali neke lek protiv depresije ili anksioznosti, uključujući:

• selektivne inhibitore ponovnog preuzimanja serotonina (SSRI), uključujući fluoksetin, paroksetin, sertralin, fluvoksamin, citalopram, escitalopram;
• inhibitore ponovnog preuzimanja serotonina i noradrenalina (SNRI), uključujući venlafaksin, dulokseti (oni mogu dovesti do razvoja serotoninskog sindroma i potrebno ih je uzimati s oprezom).

Lekovi koji mogu uticati na srčani ritam

Obavestite svog lekara ili medicinsku sestru ako uzimate neki lek koji utiče na srčani ritam – to

je potrebno zato što bi takvi lekovi mogli prouzrokovati tegobe sa otkucajima srca kada se uzimaju s lekom Aloxi. Oni uključuju:

• lekove protiv srčanih tegoba kao što su amiodaron, nikardipin, kinidin
• lekove protiv infekcija kao što su moksifloksacin, eritromicin
• lekove protiv ozbiljnih duševnih poremećaja kao što su haloperidol, hlorpromazin, kvetiapin, tioridazin
• lek protiv mučnine i povraćanja pod nazivom domperidon.

Ako se nešto od prethodno navedenog odnosi na Vas (ili niste sigurni), obratite se lekaru ili medicinskoj sestri pre nego što primate lek Aloxi – to je potrebno zato što bi ti lekovi mogli prouzrokovati tegobe s otkucajima srca kada se uzimaju s lekom Aloxi.

Trudnoća i dojenje

Ukoliko ste trudni ili dojite, mislite da ste trudni ili planirate trudnoću, obratite se Vašem lekaru ili farmaceutu za savet pre nego što počnete da uzimate ovaj lek.

Trudnoća

Ukoliko ste trudni ili sumnjate na trudnoću, lekar vam neće propisati lek Aloxi, osim ukoliko proceni da je primena leka neophodna.

Nije poznato da li primena leka Aloxi tokom trudnoće može izazvati štetne efekte.

Ako ste trudni ili sumnjate na trudnoću, posavetujte se sa dvojim lekarom ili farmaceutom pre uzimanja bilo kog leka.

Dojenje

Nije poznato da li se lek Aloxi može naći u majčinom mleku. Ukoliko dojite, posavetujte se sa lekarom pre primene leka.

Upravljanje vozilima i rukovanje mašinama

Primena leka Aloxi može da izazove vrtoglavicu ili umor. Ako dođe do pojave ovih simptoma, nemojte upravljati vozilima i rukovati mašinama.

Lek Aloxi sadrži manje od 1 mmol natrijuma (23 mg) po bočici, tako da se može smatrati da ne sadrži Natrijum.

Lekar ili medicinska sestra će vam primeniti lek Aloxi, rastvor za injekciju 30 minuta pre početka hemioterapije.

Odrasli

Uobičajena doza leka Aloxi je 250 mikrograma, primenjena kao brza intravenska injekcija.

Deca i adolescenti (uzrasta od 1 meseca do 17 godina)

Lekar će odrediti dozu prema telesnoj masi, ali najveća doza je 1500 mikrograma. Lek Aloxi će biti primenjen kao spora intravenska infuzija.

Ne preporučuje se da primate lek Aloxi u dane nakon hemoterapije, osim ako ćete primiti još jedan ciklus hemoterapije.

Ako imate dodatnih pitanja o primeni ovog leka, posavetujte se sa lekarom

Kao i svi lekovi, ovaj lek Aloxi može da prouzrokuje neželjena dejstva, iako ona ne moraju da se jave kod svih pacijenata koji uzimaju ovaj lek.

Ozbiljne neželjene reakcije

Odmah se obratite lekaru ako opazite neku od sledećih ozbiljnih nuspojava:

• alergijska reakcija – znakovi mogu uključivati oticanje usana, lica, jezika ili ždrela, otežano disanje

ili kolaps, izdignut osip praćen svrabom (koprivnjača).To je vrlo retko: može se pojaviti u do 1 na 10 000 osoba.

Ako opazite bilo koju od gore navedenih ozbiljnih nuspojava, odmah se obratite lekaru.

Odrasli:

Česte neželjene reakcije (mogu da se jave kod najviše 1 na 10 pacijenata koji uzimaju lek):

• glavobolja, vrtoglavica, zatvor i proliv.

Povremene neželjene reakcije (mogu da se jave kod najviše 1 na 100 pacijenata koji uzimaju lek):

• povišen ili snižen krvni pritisak,
• poremećaj rada srca, smanjen dotok krvi do srca,
• promena boje vena i/ili proširenje vena,
• veoma visok ili niska vrednost kalijuma u krvi,
• povišenavrednost šećera u krvi ili u urinu,
• sniženavrednostkalcijuma u krvi,
• povišena vrednost bilirubina u krvi,
• povišena vrednost određenih enzima jetre,
• uzbuđenje ili uznemirenost,
• pospanost ili problemi sa spavanjem,
• smanjenje ili gubitak apetita,
• slabost, umor, groznica ili simptomi slični gripu,
• trnjenje, osećaj žarenja, peckanja ili mravinjanja po koži,
• osip po koži praćen svrabom,
• oslabljen vid ili iritacija oka,
• mučnina i povraćanje pri putovanju,
• zujanje u ušima,
• štucanje, nadutost, suva usta ili otežano varenje,
• bol u stomaku (želucu),
• otežano mokrenje,
• bolovi u zglobovima,
• promene EKG zapisa (produženje QT intervala).

Veoma retke neželjene reakcije (mogu da se jave kod najviše 1 na 10 000 pacijenata koji uzimaju lek):

• osećaj žarenja ili bol na mestu primene injekcije

Deca i adolescenti:

Česte neželjene reakcije (mogu da se jave kod najviše 1 na 10 pacijenata koji uzimaju lek):

• glavobolja.

Povremene neželjene reakcije (mogu da se jave kod najviše 1 na 100 pacijenata koji uzimaju lek):

• vrtoglavica,
• trzaji tela,
• poremećaj rada srca,
• kašalj ili kratkoća daha,
• krvarenje iz nosa,
• kožni osip praćen svrabom ili koprivnjača,
• groznica,
• bol na mestu davanja infuzije

Prijavljivanje neželjenih reakcija

Ukoliko Vam se ispolji bilo koja neželjena reakcija, potrebno je da o tome obavestite lekara, farmaceuta ili medicinsku sestru. Ovo uključuje i svaku moguću neželjenu reakciju koja nije navedena u ovom uputstvu. Prijavljivanjem neželjenih reakcija možete da pomognete u proceni bezbednosti ovog leka. Sumnju na neželjene reakcije možete da prijavite Agenciji za lekove i medicinska sredstva Srbije (ALIMS):

Agencija za lekove i medicinska sredstva Srbije Nacionalni centar za farmakovigilancu

Vojvode Stepe 458, 11221 Beograd Republika Srbija

vebsajt: www.alims.gov.rs

i-mejl: nezeljene.reakcije@alims.gov.rs

Čuvati lek van vidokruga i domašaja dece.

Ne smete koristiti lek Aloxi posle isteka roka upotrebe naznačenog na spoljašnjem pakovanju nakon „Važi do:“. Datum isteka roka upotrebe se odnosi na poslednji dan navedenog meseca.

Lek ne zahteva posebne uslove čuvanja.

Nakon prvog otvaranja, lek treba odmah upotrebiti

Neupotrebljivi lekovi se predaju apoteci u kojoj je istaknuto obaveštenje da se u toj apoteci prikupljaju neupotrebljivi lekovi od građana. Neupotrebljivi lekovi se ne smeju bacati u kanalizaciju ili zajedno sa komunalnim otpadom. Ove mere će pomoći u zaštiti životne sredine.

Aktivna supstanca je palonosetron (u obliku palonosetron-hidrohlorida).

Jedan mL rastvora za injekciju sadrži 50 mikrograma palonosetrona (u obliku palonosetron-hidrohlorida).

Jedna bočica sa 5mL rastvora za injekciju sadrži 250 mikrograma palonosetrona (u obliku palonosetronhidrohlorida).

Pomoćne supstance su manitol; dinatrijum-edetat; natrijum-citrat; limunska kiselina, monohidrat; natrijum- hidroksid; hlorovodonična kiselina; voda za injekcije.

Kako izgleda lek Aloxi i sadržaj pakovanja

Rastvor za injekciju.

Bistar, bezbojan rastvor.

Unutrašnje pakovanje je bezbojna staklena bočica (tip I) sa čepom od silikonizovane hlorbutil gume, aluminijumskom kapicom i plastičnim flip-off poklopcem.

Spoljašnje pakovanje je složiva kartonska kutija u kojoj se nalazi jedna bočica i Uputstvo za lek

Nosilac dozvole i proizvođač

Nosilac dozvole: PHARMASWISS D.O.O., BEOGRAD, Batajnički drum 5 A, Beograd

Proizvođači:

PHARMASWISS D.O.O., BEOGRAD, Batajnički drum 5 A, Beograd, Republika Srbija HELSINN BIREX PHARMACEUTICALS LTD., Damastown, Mulhuddart, Dablin, Irska

Napomena: Štampano Uputstvo za lek u konkretnom pakovanju leka mora jasno da označi onog proizvođača koji je odgovoran za puštanje u promet upravo te serije leka, tj. da navede samo tog proizvođača, a ostale da izostavi.

Ovo uputstvo je poslednji put odobreno

Januar, 2023.

Režim izdavanja leka:

Lek se može upotrebljavati samo u stacionarnoj zdravstvenoj ustanovi.

Broj i datum dozvole:

515-01-00157-22-003 od 11.01.2023.