Palonosetron Fresenius Kabi 250mcg/5mL rastvor za injekciju

Lek Palonosetron Fresenius Kabi je indikovan za primenu kod odraslih osoba za:

• prevenciju akutne mučnine i povraćanja usled primene visoko emetogene hemioterapije malignih neoplazmi,
• prevenciju mučnine i povraćanja usled primene umereno emetogene hemioterapije malignih neoplazmi.

Lek Palonosetron Fresenius Kabi je indikovan za primenu kod pedijatrijskih pacijenata uzrasta od 1 meseca i starijih za:

• prevenciju akutne mučnine i povraćanja usled primene visoko emetogene hemioterapije malignih neoplazmi i prevenciju mučnine i povraćanja usled primene umereno emetogene hemioterapije malignih neoplazmi.

Lek Palonosetron Fresenius Kabi se primenjuje pre primene hemioterapije. Ovaj lek treba da primeni zdravstveni radnik pod odgovarajućim medicinskim nadzorom.

Doziranje

Odrasli

250 mikrograma palonosetrona u vidu pojedinačne intravenske bolus injekcije primenjuje se oko 30 minuta pre početka hemioterapije. Lek Palonosetron Fresenius Kabi treba davati tokom 30 sekundi.

Efikasnost leka Palonosetron Fresenius Kabi u prevenciji mučnine i povraćanja izazvanih visoko emetogenom hemioterapijom može se povećati primenom kortikosteroida pre hemioterapije.

Stariji pacijenti

Nije potrebno prilagođavanje doze kod starijih pacijenata.

Pedijatrijska populacija

Deca i adolescenti (uzrasta od 1 meseca do 17 godina)

Doza od 20 mikrograma/kg palonosetrona (maksimalna ukupna doza ne sme da prelazi 1500 mikrograma) daje se u vidu jedne intravenske infuzije u trajanju od 15 minuta, sa početkom približno 30 minuta pre hemioterapije.

Bezbednost i efikasnost primene leka kod dece mlađe od 1 meseca nisu ustanovljene. Nema dostupnih podataka. Postoje ograničeni podaci o primeni palonosetrona za prevenciju mučnine i povraćanja kod dece mlađe od 2 godine.

Oštećenje funkcije jetre

Nije potrebno prilagođavanje doze kod pacijenata sa oštećenom funkcijom jetre.

Oštećenje funkcije bubrega

Nije potrebno prilagođavanje doze kod pacijenata sa oštećenom funkcijom bubrega.

Nema dostupnih podataka da li je potrebno prilagođavanje doze kod pacijenata u terminalnoj fazi oboljenja bubrega, koji su na hemodijalizi.

Način primene

Za intravensku primenu.

Preosetljivost na aktivnu supstancu ili na bilo koju od pomoćnih supstanci navedenih u odeljku 6.1.

Kako palonosetron može produžiti vreme prolaska sadržaja kroz debelo crevo, pacijente koji u anamnezi imaju konstipaciju ili su sa znacima subakutne crevne opstrukcije treba pratiti posle primene leka.

Zabeležena su dva slučaja konstipacije sa fekalnom impakcijom koja su zahtevala hospitalizaciju, a koja su povezana sa primenom 750 mikrograma palonosetrona.

Pri svim dozama u kojima je ispitivan, palonosetron nije doveo do klinički značajnog produženja QTc intervala. Specifična detaljna studija QT/QTc je sprovedena kod zdravih dobrovoljaca da bi se dobili konačni podaci o uticaju palonosetrona na QT/QTc (videti odeljak 5.1).

Međutim, kao i kod drugih 5-HT3 antagonista, potreban je oprez kod primene palonosetrona kod pacijenata koji imaju ili kod kojih je verovatno da će doći do produženja QT intervala. To uključuje pacijente sa ličnom ili porodičnom anamnezom produženja QT intervala, poremećajem elektrolitnog statusa, kongestivnom srčanom insuficijencijom, bradiaritmijama, poremećajima sprovođenja, kao i pacijente koji primenjuju antiaritmike ili druge lekove koji produžavaju QT interval ili dovode do poremećaja

elektrolitnog statusa. Hipokalemiju i hipomagnezemiju treba korigovati pre primene antagonista 5-HT3.

Bilo je izveštaja o razvoju serotoninskog sindroma tokom primene antagonista 5-HT3, bilo samih ili u kombinaciji sa drugim serotonergičkim lekovima (uključujući selektivne inhibitore ponovnog preuzimanja serotonina (SSRI) i inhibitore ponovnog preuzimanja serotonina i noradrenalina (SNRI)). Preporučuje se odgovarajuće praćenje pacijenta zbog moguće pojave simptoma sličnih serotoninskom sindromu.

Lek Palonosetron Fresenius Kabi ne treba koristiti u prevenciji ili lečenju mučnine i povraćanja u danima nakon hemioterapije, ako nije povezana sa primenom druge hemioterapije.

Ovaj lek sadrži 0.04 mmol (0.91 mg) natrijuma po mililitru.

Palonosetron se najvećim delom metaboliše preko CYP2D6, uz neznatno učešće CYP3A4 i CYP1A2 izoenzima. Na osnovu in vitro studija, palonosetron pri klinički relevantnim koncentracijama ne inhibira niti indukuje citohrom P450 izoenzime.

Hemioterapijski lekovi

Rezultati pretkliničkih studija pokazuju da palonosetron ne inhibira antitumorsku aktivnost pet ispitivanih hemioterapijskih lekova (cisplatin, ciklofosfamid, citarabin, doksorubicin i mitomicin C).

Metoklopramid

Kliničkom studijom nije utvrđeno ispoljavanje značajne farmakokinetičke interakcije između pojedinačne intravenske doze palonosetrona i koncentracije oralnog metoklopramida u stanju ravnoteže, koji je CYP2D6 inhibitor.

CYP2D6 induktori i inhibitori

Rezultati populacione famakokinetičke analize ukazuju da istovremena primena palonosetrona i CYP2D6 induktora (deksametazon i rifampicin) ili inhibitora (uključujući amjodaron, celekoksib, hlorpromazin, cimetidin, doksorubicin, fluoksetin, haloperidol, paroksetin, hinidin, ranitidin, ritonavir, sertralin ili terbinafin) nema značajnijeg uticaja na klirens palonosetrona.

Kortikosteroidi

Istovremena primena palonosetrona i kortikosteroida je bezbedna.

Serotonergički lekovi (npr. SSRI i SNRI)

Bilo je izveštaja o razvoju serotoninskog sindroma nakon istovremene primene antagonista 5-HT3 i drugih serotonergičkih lekova (uključujući selektivne inhibitore ponovnog preuzimanja serotonina (SSRI) i inhibitore ponovnog preuzimanja serotonina i noradrenalina (SNRI)).

Drugi lekovi

Primena palonosetrona i analgetika, antiemetika, spazmolitika i antiholinergika je bezbedna.

Trudnoća

Nema kliničkih podaka o izloženosti palonosetronu tokom trudnoće. Studije na životinjama ne ukazuju na direktna ili indirektna štetna dejstva na trudnoću, embrionalno/fetalni razvoj, porođaj ili postnatalni razvoj. Iz studija na životinjama dostupni su samo ograničeni podaci o prolasku palonosetrona kroz placentu (videti odeljak 5.3).

Nema iskustava sa primenom palonosetrona u trudnoći, tako da palonosetron ne treba davati trudnicama, osim ukoliko lekar proceni da je neophodno.

Dojenje

Budući da nema podataka o izlučivanju palonosetrona u majčino mleko, tokom terapije ovim lekom treba prekinuti dojenje.

Plodnost

Ne postoje podaci o uticaju palonosetrona na plodnost.

Nisu sprovedene studije uticaja palonosetrona na sposobnost upravljanja vozilima i rukovanja mašinama. Kako palonosetron može izazvati vrtoglavicu, pospanost ili zamor, pacijenta treba upozoriti da je potreban oprez pri vožnji ili rukovanju mašinama.

Tokom kliničkih ispitivanja ovog leka primenjenog u dozi od 250 mikrograma (kod ukupno 633 odrasla pacijenta) najčešće uočene neželjene reakcije za koje je moguće da su povezane sa primenom palonosetrona bile su glavobolja (9%) i konstipacija (5%).

Tokom kliničkih studija uočene neželjene reakcije, procenjene kao moguće ili verovatno povezane sa primenom palonosetrona, klasifikovane su kao česte (≥1/100 do <1/10) ili povremene (≥1/1000 do

<1/100). Veoma retke (<1/10000) neželjene reakcije su prijavljene u postmarketinškom periodu.

U okviru svake kategorije učestalosti, neželjene reakcije su navedene prema opadajućoj ozbiljnosti.

°Iz postmarketinškog iskustva

*Uključuje osećaj žarenja, induraciju, nelagodnost i bol

Pedijatrijska populacija

Tokom kliničkih ispitivanja kod pedijatrijskih pacijenata, za prevenciju mučnine i povraćanja usled primene umereno emetogene ili visoko emetogene hemioterapije, 402 pacijenta su primila pojedinačnu dozu palonosetrona (3, 10 ili 20 mikrograma/kg). Sledeće česte i povremene neželjene reakcije su prijavljene tokom primene palonosetrona, nijedna sa učestalošću >1%:

Neželjene reakcije su procenjene kod pedijatrijskih pacijenata koji su primali palonosetron do 4 hemioterapijska ciklusa.

Prijavljivanje neželjenih reakcija

Prijavljivanje sumnji na neželjene reakcije posle dobijanja dozvole za lek je važno. Time se omogućava kontinuirano praćenje odnosa koristi i rizika leka. Zdravstveni radnici treba da prijave svaku sumnju na neželjene reakcije na ovaj lek Agenciji za lekove i medicinska sredstva Srbije (ALIMS):

Agencija za lekove i medicinska sredstva Srbije Nacionalni centar za farmakovigilancu Vojvode Stepe 458, 11221 Beograd

Republika Srbija

fax: +381 11 39 51 131

website: www.alims.gov.rs

e-mail: nezeljene.reakcije@alims.gov.rs

Nisu zabeleženi slučajevi predoziranja.

U kliničkim studijama kod odraslih pacijenata primenjivane su doze do najviše 6 mg. U grupi koja je primala najveću dozu primećena je slična incidenca neželjenih reakcija kao kod ostalih grupa. Nisu zabeležene

dozno-zavisne neželjene reakcije. Ukoliko dođe do predoziranja palonosetronom, što je malo verovatno, treba primeniti opšte mere i simptomatsku terapiju. Iako primena dijalize kod predoziranja palonosetronom nije ispitivana, zbog velikog volumena distribucije leka malo je verovatno da je efektivna.

Pedijatrijska populacija

U kliničkim ispitivanjima kod pedijatrijskih pacijenata nije zabeležen nijedan slučaj predoziranja.

Farmakoterapijska grupa: Antiemetici i sredstva protiv nauzeje; antagonisti serotonina (5-HT3)

ATC šifra: A04AA05

Palonosetron je selektivni antagonist 5-HT3 receptora, visokog afiniteta.

U dve randomizovane dvostruko slepe studije sa ukupno 1132 pacijenta koji su primali umereno emetogenu hemioterapiju, koja je uključivala cisplatin ≤50 mg/m2, karboplatin, ciklofosfamid ≤1500 mg/m2 i doksorubicin ˃25 mg/m2, vršeno je poređenje primene 250 mikrograma i 750 mikrograma

palonosetrona sa primenom 32 mg ondansetrona (T1/2=4 sata) ili sa primenom 100 mg dolasetrona (T1/2=7,3 sati), primenjen prvog dana intravenski, bez deksametazona.

U randomizovanoj, dvostruko slepoj studiji sa ukupno 667 pacijenata koji su primali visoko emetogenu hemioterapiju, koja je uključivala cisplatin ≥60 mg/m2, ciklofosfamid >500 mg/m2 i dakarbazin, vršeno je

poređenje primene 250 mikrograma i 750 mikrograma palonosetrona sa primenom 32 mg ondansetrona, primenjen prvog dana intravenski. Kod 67% pacijenata dat je deksametazon profilaktički pre hemioterapije.

Pivotalne studije nisu bile dizajnirane da prate efikasnost palonosetrona u odloženoj pojavi mučnine i povraćanja. Antiemetičko dejstvo praćeno je tokom 0-24 sata, 24-120 sati i 0-120 sati. Rezultati studija primene leka kod umereno emetogene hemioterapije i visoko emetogene hemioterapije prikazani su u narednim tabelama.

Palonosetron se nije pokazao inferiornim u odnosu na komparatore u akutnoj fazi emeze kod pacijenata sa umerenim ili visoko emetogenim režimom.

Iako komparativna efikasnost palonosetrona u multiplim ciklusima hemioterapije nije pokazana u kontrolisanim kliničkim studijama, 875 pacijenata uključenih u prethodne tri studije treće faze kliničkih ispitivanja, bilo je obuhvaćeno sledećom otvorenom studijom bezbednosti primene palonosetrona u dozi od 750 mikrograma tokom narednih 9 ciklusa hemioterapije. Ukupna bezbednost primene leka bila je ista tokom svih ciklusa.

Tabela 1: Procenat pacijenataa prema dužini praćenja i odgovoru na terapiju palonosetronom u odnosu na terapiju ondansetronom kod umereno emetogene hemioterapije

Kompletan odgovor (nema emeze ni dodatne medikacije) 97,5% CIb

Kompletna kontrola (kompletan odgovor uz najviše blagu mučninu) p-vrednostc

Bez mučnine (Likertova skala) p-vrednostc

• ITT (intent-to-treat) kohorta
• studija je bila dizajnirana da pokaže neinferiornost. Donja granica veća od -15% pokazuje neinferiornost

palonosetrona u odnosu na komparator.

• Hi-kvadrat test, nivo značajnosti α=0,05

Tabela 2: Procenat pacijenataa prema dužini praćenja i odgovoru na terapiju palonosetronom u odnosu na terapiju dolasetronom kod umereno emetogene hemioterapije

Kompletan odgovor (nema emeze ni dodatne medikacije) 97,5% CIb

Kompletna kontrola (kompletan odgovor uz najviše blagu mučninu) p-vrednostc

Bez mučnine (Likertova skala) p-vrednostc

• ITT (intent-to-treat) kohorta
• studija je bila dizajnirana da pokaže neinferiornost. Donja granica veća od -15% pokazuje neinferiornost palonosetrona u odnosu na komparator.
• Hi-kvadrat test, nivo značajnosti α=0,05

Tabela 3: Procenat pacijenataa prema dužini praćenja i odgovoru na terapiju palonosetronom u odnosu na terapiju ondansetronom kod visoko emetogene hemioterapije

Kompletan odgovor (nema emeze ni dodatne medikacije) 97,5% CIb

Kompletna kontrola (kompletan odgovor uz najviše blagu mučninu) p-vrednostc

Bez mučnine (Likertova skala) p-vrednostc

a ITT (intent-to-treat) kohorta

b studija je bila dizajnirana da pokaže neinferiornost. Donja granica veća od -15% pokazuje neinferiornost palonosetrona u odnosu na komparator.

c Hi-kvadrat test, nivo značajnosti α=0,05

Dejstvo palonosetrona na krvni pritisak, puls i EKG parametre uključujući i QTc bilo je uporedivo sa dejstvom ondansetrona i dolasetrona u kliničkim studijama prevencije mučnine i povraćanja usled primene hemioterapije (engl. Prevention of Chemotherapy Induced Nausea and Vomiting – CINV). Rezultati nekliničkih studija pokazuju da palonosetron ima sposobnost da blokira jonske kanale koji su uključeni u ventrikularnu de- i repolarizaciju i da produži trajanje akcionog potencijala.

Dejstvo palonosetrona na QTc interval je ispitivano u dvostruko slepom, randomizovanom, paralelnom, placebo i pozitivno (moksifloksacin) kontrolisanom ispitivanju odraslih muškaraca i žena. Cilj je bio da se proceni dejstvo i.v. primenjenog palonosetrona u pojedinačnim dozama od 0,25; 0,75 ili 2,25 mg na EKG kod 221 zdravog ispitanika. Rezultati studije su pokazali da nema uticaja na trajanje QT/QTc intervala kao ni na druge EKG intervale u dozama do 2,25 mg. Nisu uočene klinički značajne promene frekvence rada srca, atrioventrikularne (AV) provodljivosti i srčane repolarizacije.

Pedijatrijska populacija

Prevencija mučnine i povraćanja usled primene hemioterapije (CINV):

Bezbednost i efikasnost intravenske primene palonosetrona u pojedinačnim dozama od 3 mikrograma/kg i 10 mikrograma/kg su ispitivane u prvoj kliničkoj studiji kod 72 pacijenta u sledećim starosnim grupama:

>28 dana do 23 meseca (12 pacijenata), 2 do 11 godina (31 pacijent) i 12 do 17 godina (29 pacijenata), koji su dobijali visoko ili umereno emetogenu hemioterapiju. Nije bilo bezbednosnih rizika pri primeni bilo koje od doza. Primarni parametar praćenja efikasnosti je bio broj pacijenata sa kompletnim odgovorom (engl. complete response – CR) (definisanim kao odgovor bez emeze i dodatne medikacije) tokom prva 24 sata nakon početka primene hemioterapije. Efikasnost nakon primene 10 mikrograma/kg palonosetrona u poređenju sa 3 mikrograma/kg palonosetrona bila je 54,1%, odnosno 37,1%.

Efikasnost palonosetrona u prevenciji mučnine i povraćanja usled primene hemioterapije kod pedijatrijskih pacijenata sa malignom neoplazmom, pokazala se u drugom pivotalnom ispitivanju neinferiornosti, u kojem se pojedinačna intravenska infuzija palonosetrona upoređivala sa intravenskim režimom ondansetrona.

Ukupno 493 pedijatrijska pacijenta, uzrasta od 64 dana do 16,9 godina, koja su primala umereno (69,2%) ili visoko emetogenu hemioterapiju (30,8%), lečena su palonosetronom u dozi od 10 mikrograma/kg (najviše 0,75 mg), palonosetronom u dozi od 20 mikrograma/kg (najviše 1,5 mg) ili ondansetronom (3 x 0,15 mg/kg, najveća ukupna doza 32 mg) 30 minuta pre početka emetogene hemioterapije u 1. ciklusu.

Većina pacijenata u svim terapijskim grupama prethodno je primala hemioterapiju (78,5%). Primenjene emetogene hemioterapije uključivale su doksorubicin, ciklofosfamid (<1500 mg/m2), ifosfamid, cisplatin, daktinomicin, karboplatin i daunorubicin. Uz hemioterapiju kod 55% pacijenata primenjeni su adjuvantni kortikosteroidi, uključujući deksametazon. Primarni parametar praćenja efikasnosti bio je potpuni odgovor u akutnoj fazi prvog ciklusa hemioterapije, definisan kao izostanak povraćanja, bez dizanja želuca i bez simptomatskog leka u prva 24 sata nakon početka hemioterapije. Efikasnost se zasnivala na dokazivanju neinferiornosti intravenski primenjenog palonosetrona u poređenju sa intravenskim ondansetronom. Kriterijumi neinferiornosti bili su ispunjeni ako je donja granica intervala

pouzdanosti od 97,5%, za razliku u stopama potpunog odgovora za intravenski palonosetron minus intravenski ondansetron, bila veća od -15%. U grupama koje su primale palonosetron 10 mikrograma/kg

i 20 mikrograma/kg i u grupi koja je primala ondansetron, udeo pacijenata sa potpunim odgovorom CR0- 24h bio je 54,2%, 59,4% i 58,6%. Budući da je interval pouzdanosti od 97,5% (Mantel-Haenszel-ov test

prilagođen za slojeve) za razliku u CR0-24h između palonosetrona u dozi od 20 mikrograma/kg i ondansetrona iznosio [-11,7%; 12,4%], doza palonosetrona od 20 mikrograma/kg dokazala je neinferiornost prema ondansetronu.

Iako je ovo ispitivanje pokazalo da je za prevenciju mučnine i povraćanja usled primene hemioterapije, pedijatrijskim pacijentima potrebna veća doza palonosetrona nego odraslim pacijentima, profil bezbednosti podudara se sa profilom ustanovljenim kod odraslih (videti odeljak 4.8).

Farmakokinetički podaci su navedeni u odeljku 5.2.

Prevencija postoperativne mučnine i povraćanja:

Sprovedena su dva pedijatrijska ispitivanja. Bezbednost i efikasnost intravenske primene palonosetrona u pojedinačnim dozama od 1 mikrogram/kg i 3 mikrograma/kg su poređene u kliničkoj studiji sa 150 pacijenata u sledećim starosnim grupama: >28 dana do 23 meseca (7 pacijenata), 2 do 11 godina (96 pacijenata) i 12 do 16 godina (47 pacijenata) koji se podvrgavaju elektivnoj hirurškoj intervenciji. Nije bilo bezbednosnih rizika ni u jednoj grupi pacijenata. Broj pacijenata bez emeze tokom 0-72 sata nakon operacije bio je sličan kao nakon primene palonosetrona u dozi od 1 mikrogram/kg ili 3 mikrograma/kg (88% naspram 84%).

Drugo pedijatrijsko ispitivanje bilo je multicentrično, dvostruko slepo, dvostruko maskirano, randomizovano ispitivanje neinferiornosti sa aktivnom kontrolom, sprovedeno na paralelnim grupama, u

kojem se pojedinačna doza i.v. palonosetrona (1 mikrogram/kg, najviše 0,075 mg) upoređivala sa i.v. ondansetronom. Učestvovalo je ukupno 670 pedijatrijskih hirurških pacijenata uzrasta od 30 dana do 16,9 godina. Primarni parametar praćenja efikasnosti, potpuni odgovor (CR: izostanak povraćanja, dizanja želuca i bez primene antiemetičkog simptomatskog leka) tokom prva 24 sata posle operacije bio je postignut kod 78,2% pacijenata u grupi koja je primala palonosetron i 82,7% u grupi koja je primala ondansetron. Uz prethodno određenu granicu neinferiornosti od -10%, prema Mantel-Haenszel-ovom statističkom intervalu pouzdanosti za neinferiornost prilagođenom za slojeve za razliku u primarnom parametru praćenja, potpuni odgovor (CR), bio je [-10,5, 1,7%]; dakle, neinferiornost nije dokazana. Ni u jednoj lečenoj grupi nije bila ugrožena bezbednost.

Za informacije o primeni u pedijatrijskoj populaciji, videti odeljak 4.2.

Resorpcija

Nakon intravenske primene, početni pad koncentracije leka u plazmi praćen je sporom eliminacijom iz tela sa srednjom vrednošću terminalnog poluvremena eliminacije od oko 40 sati. Srednja vrednost maksimalne koncentracije leka u plazmi (C max) i površina ispod krive koncentracije u funkciji vremena (PIK0-∞) dozno su proporcionalni u rasponu doza od 0,3-90 mikrograma/kg kod zdravih ispitanika i

pacijenata sa kancerom.

Nakon intravenske primene 0,25 mg palonosetrona jednom na svaka dva dana tokom 3 doze kod 11 pacijenata sa karcinomom testisa, prosečno (±SD) povećanje koncentracije u plazmi od 1. do 5. dana, bilo je 42 ± 34%. Nakon intravenske primene 0,25 mg palonosetrona jednom dnevno tokom 3 dana kod 12 zdravih ispitanika, prosečno (±SD) povećanje koncentracije palonosetrona u plazmi od 1. do 3. dana, bilo je 110 ± 45%.

Farmakokinetičke simulacije pokazuju da je ukupna izloženost (PIK0-∞) 0,25 mg intravenski primenjenom palonosetronu, jednom dnevno tokom 3 uzastopna dana, slična pojedinačnoj intravenskoj

dozi od 0,75 mg, iako je vrednost Cmax pojedinačne doze od 0,75 mg bila veća.

Distribucija

Palonosetron se u preporučenoj dozi široko distribuira u organizmu sa volumenom distribucije od oko 6,9 do 7,9 L/kg. Oko 62% palonosetrona se vezuje za proteine plazme.

Biotransformacija

Palonosetron se eliminiše na dva načina: oko 40% eliminiše se preko bubrega, a oko 50% metaboliše se u obliku dva primarna metabolita, koji imaju manje od 1% aktivnosti palonosetrona kao antagoniste 5-HT3 receptora. In vitro metaboličke studije pokazale su da su izoenzimi CYP2D6 i u manjoj meri CYP3A4 i CYP1A2 uključeni u metabolizam palonosetrona. Međutim, klinički farmakokinetički parametri nisu značajno različiti kod osoba sa sporim i brzim metabolizmom posredstvom CYP2D6 izoenzima. Palonosetron ne inhibira niti indukuje izoenzime citohroma P450 u klinički relevantnim koncentracijama.

Eliminacija

Posle pojedinačne intravenske doze 10 mikrograma/kg [14C]-palonosetrona, oko 80% unete doze

nađeno je ponovo u urinu tokom 144 sata, pri čemu oko 40% primenjene doze predstavlja palonosetron kao nepromenjena aktivna supstanca. Posle pojedinačne intravenske bolus injekcije kod zdravih ispitanika, ukupni telesni klirens palonosetrona bio je 173 ± 73 mL/min, a bubrežni klirens bio je 53 ± 29 mL/min. Niski ukupni telesni klirens i veliki volumen distribucije uzrokuju terminalno poluvreme eliminacije iz plazme od oko 40 sati. Kod oko deset procenata pacijenata srednja vrednost terminalnog poluvremena eliminacije duža je od 100 sati.

Farmakokinetika kod posebnih populacija pacijenata

Stariji pacijenti

Farmakokinetika palonosetrona kod starijih osoba nije izmenjena, nije potrebno prilagođavanje doze.

Pol

Pol ne utiče na farmakokinetiku palonosetrona, nije potrebno prilagođavanje doze.

Pedijatrijski pacijenti

Farmakokinetički podaci za pojedinačnu i.v. dozu palonosetrona dobijeni su iz podgrupe pedijatrijskih pacijenata sa kancerom (n=280) koji su primili 10 mikrograma/kg ili 20 mikrograma/kg. Kada je doza povećana sa 10 mikrograma/kg na 20 mikrograma/kg zapažen je porast srednje vrednosti PIK-a proporcionalan dozi. Nakon jednokratne intravenske infuzije leka u dozi od 20 mikrograma/kg,

maksimalne koncentracije leka u plazmi (CT) zabeležene na kraju 15-minutne infuzije bile su visoko varijabilne u svim starosnim grupama i kod pacijenata uzrasta <6 godina kretale su se u nižim vrednostima nego kod starijih pedijatrijskih pacijenata. Medijana poluvremena eliminacije iznosila je 29,5 sati u svim starosnim grupama i nakon primene doze od 20 mikrograma/kg raspon je iznosio od otprilike 20 do 30 sati u svim starosnim grupama.

Ukupni telesni klirens (L/h/kg) kod pacijenata uzrasta od 12 do 17 godina bio je sličan onome kod zdravih odraslih osoba. Nije bilo prividnih razlika u volumenu distribucije kada je izražen u L/kg.

Tabela 4: Farmakokinetički parametri kod pedijatrijskih pacijenata sa kancerom nakon intravenske infuzije palonosetrona u dozi od 20 mikrograma/kg tokom 15 minuta i kod odraslih pacijenata sa kancerom koji su primili palonosetron u dozi od 3 i 10 mikrograma/kg u intravenskoj bolus injekciji

• Farmakokinetički parametri izraženi kao geometrijska sredina (CV) osim za t1/2 koji je medijana.
• Farmakokinetički parametri izraženi kao aritmetička sredina (SD).
• Klirens i volumen distribucije kod pedijatrijskih pacijenata izračunati su prilagođeno telesnoj masi, kombinovano za obe dozne grupe od 10 mikrograma/kg i 20 mikrograma/kg. Za odrasle pacijente različite

doze naznačene su u naslovima kolona.

• Volumen distribucije u stanju ravnoteže (Vss) naveden je za pedijatrijske pacijente sa kancerom, a konačni volumen distribucije (Vz) za odrasle pacijente sa kancerom.

Oštećenje funkcije bubrega

Blago do umereno oštećenje funkcije bubrega ne utiče značajno na farmakokinetiku palonosetrona. Teško oštećenje funkcije bubrega smanjuje bubrežni klirens, ali ukupni telesni klirens kod ovih pacijenata sličan je kao kod zdravih ispitanika. Nije potrebno prilagođavanje doze kod pacijenata sa bubrežnom insuficijencijom. Nema podataka o farmakokinetici leka kod pacijenata na hemodijalizi.

Oštećenje funkcije jetre

Oštećenje funkcije jetre ne utiče značajno na ukupni telesni klirens palonosetrona u poređenju sa zdravim ispitanicima. Iako su terminalno poluvreme eliminacije i prosečna sistemska izloženost palonosetronu povećani kod ispitanika sa teškim oštećenjem funkcije jetre, nije potrebna redukcija doze.

Pretklinička ispitivanja su rađena samo sa dozama koje su znatno veće od maksimalno dozvoljenih za ljude, i imaju mali klinički značaj.

Pretkliničke studije ukazuju da palonosetron, samo u vrlo velikim koncentracijama, može da blokira jonske kanale, uključene u depolarizaciju i repolarizaciju komora i da produži trajanje akcionog potencijala.

Rezultati studija na životinjama ne ukazuju na direktne ili indirektne štetne efekte leka na trudnoću, embrionalno/fetalni razvoj, porođaj ili postnatalni razvoj. Za sada su dostupni ograničeni podaci o prolazu palonosterona kroz placentu (videti odeljak 4.6).

Palonosteron nema mutageni potencijal. Velike doze palonosetrona (bar 30 puta veće od terapijskih doza kod ljudi) primenjivane svakodnevno tokom dve godine prouzrokovale su povećanu stopu tumora jetre, endokrinih tumora (štitaste žlezde, hipofize, pankreasa, nadbubrežnih žlezda) i tumora kože kod pacova, ali ne i kod miševa. Tačni mehanizmi još nisu potpuno poznati, ali usled velikih doza koje su ovde primenjivane, i činjenice da se palonosetron kod ljudi kao pojedinačna doza, navedeni nalazi ne smatraju se značajnim za kliničku praksu.

Manitol (E421); Dinatrijum-edetat; Natrijum-citrat (E331); Limunska kiselina (E330);

Natrijum-hidroksid (za podešavanje pH vrednosti); Hlorovodonična kiselina (za podešavanje pH vrednosti); Voda za injekcije.

Ovaj lek se ne sme mešati sa drugim lekovima.

3 godine.

Rok upotrebe nakon prvog otvaranja

Nakon prvog otvaranja: upotrebiti odmah. Neiskorišćen rastvor treba odbaciti.

Lek ne zahteva posebne uslove čuvanja.

Za uslove čuvanja nakon prvog otvaranja leka, videti odeljak 6.3.

Unutrašnje pakovanje je bočica od stakla tip I zatvorena čepom od halobutil gume i aluminijumskom kapicom sa plastičnim tear-off poklopcem. Bočica sadrži 5 mL rastvora za injekciju.

Spoljašnje pakovanje je složiva kartonska kutija u kojoj se nalazi deset bočica rastvora za injekciju (10 x 5 mL) i Uputstvo za lek.

Za jednokratnu primenu, svu neiskorišćenu količinu rastvora treba odbaciti.

Svu neiskorišćenu količinu leka ili otpadnog materijala nakon njegove upotrebe treba ukloniti, u skladu sa važećim propisima.

Lek Palonosetron Fresenius Kabi sadrži aktivnu supstancu palonosetron, koja pripada grupi lekova koji se nazivaju antagonisti serotonina (5HT3).

Ovaj lek deluje tako što blokira aktivnost supstance koja se naziva serotonin, a koji može da izazove mučninu i povraćanje.

Lek Palonosetron Fresenius Kabi se koristi kod odraslih pacijenata, adolescenata i dece starije od mesec dana kako bi pomogao da se spreči pojava mučnine i povraćanja usled primene hemioterapije.

• ukoliko ste alergični (preosetljivi) na palonosetron ili na bilo koju od pomoćnih supstanci leka ovog leka (navedene u odeljku 6).

Ukoliko se bilo šta od gore navedenog odnosi na Vas, nećete primiti lek Palonosetron Fresenius Kabi. Ako niste sigurni, obratite se svom lekaru ili medicinskoj sestri pre nego što primite ovaj lek.

Upozorenja i mere opreza

Razgovarajte sa svojim lekarom ili medicinskom sestrom pre nego što primite lek Palonosetron Fresenius Kabi:

• ako imate opstrukciju (začepljenje) creva ili ste ranije često imali konstipaciju (otežano pražnjenje creva),
• ako imate srčanih problema ili neko od članova Vaše porodice ima probleme sa srcem, kao što su promene srčanog ritma (produženje QT intervala)
• ako imate poremećaj vrednosti nekih minerala u krvi (npr. kalijum i magnezijum), koji prethodno nije lečen.

Ukoliko se bilo šta od gore navedenog odnosi na Vas (ili ako niste sigurni), obratite se svom lekaru ili medicinskoj sestri pre nego što primite lek Palonosetron Fresenius Kabi.

Drugi lekovi i lek Palonosetron Fresenius Kabi

Obavestite Vašeg lekara ili medicinsku sestru ukoliko uzimate, donedavno ste uzimali ili ćete možda uzimati bilo koje druge lekove.

Naročito, obavestite svog lekara ili medicinsku sestru ukoliko uzimate neki od sledećih lekova:

Lekovi za terapiju depresije ili anksioznosti

Obavestite svog lekara ili medicinsku sestru ukoliko uzimate bilo koji lek za lečenje depresije ili anksioznosti, uključujući:

• lekove koji se nazivaju selektivni inhibitori ponovnog preuzimanja serotonina (SSRI) – kao što su fluoksetin, paroksetin, sertralin, fluvoksamin, citalopram, escitalopram;
• lekove koji se nazivaju inhibitori ponovnog preuzimanja serotonina i noradrenalina (SNRI) – kao što su venlafaksin, duloksetin (može dovesti do nastanka tzv. serotoninskog sindroma i stoga ih treba primenjivati sa oprezom).

Lekovi koji utiču na otkucaje srca

Obavestite Vašeg lekara ili medicinsku sestru ako uzimate lekove koji imaju uticaja na otkucaje srca to je potrebno zato što bi takvi lekovi mogli prouzrokovati tegobe otkucaja srca kada se uzimaju sa Palonosetron Fresenius Kabi.

Ovi lekovi uključuju:

• lekove koji se koriste kod srčanih tegoba kao što su amiodaron, nikardipin, hinidin
• lekove koji se koriste protiv infekcija kao što su moksifloksacin, eritromicin
• lekovi koji se koriste kod ozbiljnih psihičkih problema kao što su haloperidol, hlorpromazin, kvetiapin, tioridazin
• lekovi protiv mučnine i povraćanja pod nazivom domperidon.

Ako se nešto od prethodno navedenog odnosi na Vas ( ili niste sigurni), obratite se lekaru ili medicinskoj sestri pre nego što primite Palonosetron Fresenius Kabi – to je potrebno zato što bi ti lekovi mogli prouzrokovati tegobe otkucaja srca kada se uzimaju sa Palonosetron Fresenius Kabi.

Trudnoća i dojenje

Trudnoća

Ukoliko ste trudni ili mislite da ste trudni, Vaš lekar Vam neće propisati lek Palonosetron Fresenius Kabi, osim ukoliko proceni da je primena leka neophodna. Nije poznato da li primena leka Palonosetron Fresenius Kabi tokom trudnoće može da naškodi bebi.

Ako ste trudni ili mislite da ste trudni, obratite se Vašem lekaru ili medicinskoj sestri za savet pre nego što primite lek Palonosetron Fresenius Kabi.

Dojenje

Nije poznato da li se lek Palonosetron Fresenius Kabi izlučuje u majčinom mleku.

Ukoliko dojite, obratite se Vašem lekaru ili medicinskoj sestri za savet pre nego što primite ovaj lek.

Upravljanje vozilima i rukovanje mašinama

Primena leka Palonosetron Fresenius Kabi može da izazove vrtoglavicu ili umor. Ako dođe do pojave ovih simptoma, nemojte upravljati motornim vozilima i rukovati mašinama.

Lek Palonosetron Fresenius Kabi sadrži natrijum

Ovaj lek sadrži 0.04 mmol (0.91 mg) natrijuma po mililitru.

Lek Palonosetron Fresenius Kabi će Vam primeniti lekar ili medicinska sestra.

• Ovaj lek će Vam biti primenjen oko 30 minuta pre početka hemioterapije.

Odrasli

• Preporučena doza leka Palonosetron Fresenius Kabi je 250 mikrograma.
• Lek se primenjuje kao injekcija direktno u venu.

Deca i adolescenti (uzrasta od 1 meseca do 17 godina)

• Lekar će odrediti dozu prema telesnoj masi.
• Najveća doza je 1500 mikrograma.
• Lek Palonosetron Fresenius Kabi će biti primenjen kao spora intravenska infuzija.

Ne preporučuje se primena Palonosetron Fresenius Kabi u periodu nakon hemoterapije, osim ako je potrebno primiti još jedan ciklus hemoterapije.

Ako imate dodatnih pitanja o primeni ovog leka, obratite se svom lekaru ili medicinskoj sestri.

Kao i svi lekovi, ovaj lek može da prouzrokuje neželjena dejstva, iako ona ne moraju da se jave kod svih pacijenata koji uzimaju ovaj lek.

Sledeća neželjena dejstva mogu da se ispolje tokom primene ovog leka:

Ozbiljna neželjena dejstva

Odmah obavestite svog lekara ako primetite bilo koje od sledećih ozbiljnih neželjenih dejstava:

• alergijska reakcija – znaci mogu da uključuju oticanje usana, lica, jezika ili grla, otežano disanje ili kolaps, osip na koži sa uzdignućima praćen svrabom (koprivnjača). Ova neželjena dejstva su veoma retka

– mogu da se jave kod najviše 1 na 10000 pacijenata koji uzimaju lek.

Odmah obavestite svog lekara ako primetite bilo koje od gore navedenih ozbiljnih neželjenih dejstava.

Ostala neželjena dejstva

Obavestite svog lekara ako primetite bilo koje od sledećih neželjenih dejstava:

Odrasli:

Česta neželjena dejstva (mogu da se jave kod najviše 1 na 10 pacijenata koji uzimaju lek):

• glavobolja,
• vrtoglavica,
• otežano pražnjenje creva, proliv.

Povremena neželjena dejstva (mogu da se jave kod najviše 1 na 100 pacijenata koji uzimaju lek):

• povišen ili snižen krvni pritisak,
• poremećaj srčanog ritma ili smanjen dotok krvi do srca,
• promena boje vena i proširenje vena,
• veoma visoka ili niska vrednost kalijuma u krvi,
• povišena vrednost šećera u krvi ili u urinu,
• snižena vrednost kalcijuma u krvi,
• povišenavrednost bilirubina u krvi,
• povišena vrednost određenih enzima jetre,
• promena boje vena i proširenje vena,
• uzbuđenje ili uznemirenost,
• pospanost ili problemi sa spavanjem,
• smanjenje ili gubitak apetita,
• slabost, umor, povišena telesna temperatura ili simptomi slični gripu,
• trnjenje, osećaj žarenja, peckanja ili mravinjanja po koži,
• osip po koži praćen svrabom,
• poremećaj vida ili iritacija oka,
• mučnina i povraćanje pri kretanju/putovanju (kinetoza),
• zujanje u ušima,
• štucanje, nadutost, suvoća usta ili otežano varenje,
• bol u stomaku (želucu),
• otežano mokrenje,
• bolovi u zglobovima,
• promene EKG zapisa (produženje njegovog određenog dela poznatog kao QT interval). Obavestite svog lekara ako primetite bilo koje od gore navedenih neželjenih dejstava.

Veoma retka neželjena dejstva (mogu da se jave kod najviše 1 na 10000 pacijenata koji uzimaju lek):

• alergijska reakcija (znaci mogu da uključuju oticanje usana, lica, jezika ili grla, otežano disanje ili kolaps, osip na koži sa uzdignućima praćen svrabom (koprivnjača)), bol na mestu primene.

Deca i adolescenti:

Česta neželjena dejstva (mogu da se jave kod najviše 1 na 10 pacijenata koji uzimaju lek):

• glavobolja.

Povremena neželjena dejstva (mogu da se jave kod najviše 1 na 100 pacijenata koji uzimaju lek):

• vrtoglavica,
• nevoljni pokreti tela,
• poremećaj frekvence rada srca (pulsa),
• kašalj ili nedostatak vazduha,
• krvarenje iz nosa,
• osip na koži praćen svrabom ili koprivnjača,
• povišena telesna temperatura,
• bol na mestu davanja infuzije.

Obavestite svog lekara ako primetite bilo koje od gore navedenih neželjenih dejstava.

Prijavljivanje neželjenih reakcija

Ukoliko Vam se ispolji bilo koja neželjena reakcija, potrebno je da o tome obavestite lekara, farmaceuta ili medicinsku sestru. Ovo uključuje i svaku moguću neželjenu reakciju koja nije navedena u ovom uputstvu.

Prijavljivanjem neželjenih reakcija možete da pomognete u proceni bezbednosti ovog leka. Sumnju na neželjene reakcije možete da prijavite Agenciji za lekove i medicinska sredstva Srbije (ALIMS):

Agencija za lekove i medicinska sredstva Srbije Nacionalni centar za farmakovigilancu Vojvode Stepe 458, 11221 Beograd

Republika Srbija

website: www.alims.gov.rs

e-mail: nezeljene.reakcije@alims.gov.rs

Čuvati lek van vidokruga i domašaja dece.

Ne smete koristiti lek Palonosetron Fresenius Kabi posle isteka roka upotrebe naznačenog na kutiji i bočici nakon “Važi do:”. Datum isteka roka upotrebe se odnosi na poslednji dan navedenog meseca.

Lek ne zahteva posebne uslove čuvanja.

Za jednokratnu primenu, nakon prvog otvaranja lek treba upotrebiti odmah.Neiskorišćeni rastvor treba odbaciti.

Nemojte koristiti lek Palonosetron Fresenius Kabi ako primetite da rastvor nije bistar ili da ima vidljive čestice.

Neupotrebljivi lekovi se predaju apoteci u kojoj je istaknuto obaveštenje da se u toj apoteci prikupljaju neupotrebljivi lekovi od građana. Neupotrebljivi lekovi se ne smeju bacati u kanalizaciju ili zajedno sa komunalnim otpadom. Ove mere će pomoći u zaštiti životne sredine.

• Aktivna supstanca je: palonosetron (u obliku palonosetron-hidrohlorida).

1 mL rastvora za injekciju sadrži 50 mikrograma palonosetrona (u obliku palonosetron-hidrohlorida). 1 bočica sa 5 mL rastvora za injekciju sadrži 250 mikrograma palonosetrona (u obliku palonosetron- hidrohlorida).

• Pomoćne supstance su: manitol (E421); dinatrijum-edetat; natrijum-citrat (E331); limunska kiselina (E330); voda za injekcije; natrijum-hidroksid (za podešavanje pH); hlorovodonična kiselina (za podešavanje pH).

Kako izgleda lek Palonosetron Fresenius Kabi i sadržaj pakovanja

Rastvor za injekciju.

Bistar, bezbojan rastvor.

Unutrašnje pakovanje je bočica od stakla tip I zatvorena čepom od halobutil gume i aluminijumskom kapicom sa plastičnim tear-off poklopcem. Bočica sadrži 5 mL rastvora za injekciju.

Spoljašnje pakovanje je složiva kartonska kutija u kojoj se nalazi deset bočica rastvora za injekciju (10 x 5 mL) i Uputstvo za lek.

Nosilac dozvole i proizvođač

Nosilac dozvole:

FRESENIUS KABI D.O.O. BEOGRAD

Omladinskih brigada 88b, Beograd-Novi Beograd

Proizvođač:

FRESENIUS KABI AUSTRIA GMBH

Hafnerstrasse 36, A-8055 Graz, Austrija

Ovo uputstvo je poslednji put odobreno

Mart 2023

Režim izdavanja leka:

Lek se može upotrebljavati samo u stacionarnoj zdravstvenoj ustanovi.

Broj i datum dozvole:

515-01-04422-20-001 od 09.03.2023.