Amlessini® 2.85mg+2.5mg tableta

Lek Amlessini je indikovan u terapiji esencijalne hipertenzije kod odraslih.

Doziranje

Lek je namenjen za oralnu upotrebu.

Lek Amlessini 2,85 mg/2,5 mg je namenjen za prvu liniju terapije kod pacijenata sa arterijskom hipertenzijom.

Preporučena početna doza leka Amlessini je 2,85 mg/2,5 mg jednom dnevno.

Nakon najmanje četiri nedelje lečenja, doza se može povećati na 5,7 mg/5 mg jednom dnevno kod pacijenata čiji krvni pritisak nije odgovarajuće kontrolisan lekom Amlessini 2,85 mg/2,5 mg.

Posebne populacije

Oštećenje funkcije bubrega (videti odeljke 4.3; 4.4 i 5.2)

Lek Amlessini je kontraindikovan kod pacijenata sa teškim oštećenjem funkcije bubrega (klirens kreatinina ispod 30 mL/min) (videti odeljak 4.3).

Kod pacijenata sa umerenim oštećenjem funkcije bubrega (klirens kreatinina između 30 mL/min i 60 mL/min), preporučena početna doza leka Amlessini je 2,85 mg/2,5 mg svaki drugi dan. Kod pacijenata čiji krvni pritisak nije odgovarajuće kontrolisan, lek Amlessini 2,85 mg/2,5 mg može se uzimati jednom dnevno. Ako je potrebno, doza se može povećati kod nedovoljno kontrolisanih pacijenata. Uobičajeno medicinsko praćenje uključuje praćenje vrednosti kreatinina i kalijuma (videti odeljke 4.4 i 5.2).

Oštećenje funkcije jetre (videti odeljke 4.4 i 5.2)

Lek Amlessini treba primenjivati sa oprezom kod pacijenata sa sa teškim oštećenjem funkcije jetre.

Stariji pacijenti (videti odeljke 4.4 i 5.2)

Efikasnost i bezbednost leka Amlessini je ustanovljena kod starijih pacijenata. Na početku terapije potreban je u zavisnosti od funkcije bubrega.

Nakon inicijacije terapije, potrebno je pratiti funkciju bubrega pre povećanja doze, posebno kod pacijenata životnog doba od 75 godina i starijih. Uobičajeno medicinsko praćenje treba da obuhvati praćenje vrednosti kreatinina i kalijuma.

Pedijatrijska populacija

Bezbednost i efikasnost leka Amlessini nisu ustanovljeni kod dece mlađe od 18 godina. Nema dostupnih podataka.

Način primene

Tabletu leka Amlessini treba uzimati kao pojedinačnu dozu, poželjno ujutro pre jela.

• Preosetljivost na aktivne supstance, na ACE inhibitore ili na derivate dihiropiridina ili na bilo koju od pomoćnih supstanci navedenih u odeljku 6.1,
• Teško oštećenje funkcije bubrega (videti odeljke 4.2 i 4.4),
• Angioedem u anamnezi, povezan sa prethodnom terapijom ACE inhibitorima,
• Nasledni ili idiopatski angioedem,
• Drugi i treći trimestar trudnoće (videti odeljke 4.4 i 4.6),,
• Teška hipotenzija,
• Šok, uključujući kardiogeni šok,
• Opstrukcija izlaznog trakta leve komore (npr. aortna stenoza visokog stepena),
• Hemodinamski nestabilna srčana insuficijencija nakon akutnog infarkta miokarda,
• Istovremena primena leka Amlessini sa aliskirenom kod pacijenata sa dijabetes melitusom ili oštećenjem funkcije bubrega (GFR <60 mL/min/1,73 m2) (videti odeljke 4.5 i 5.1),
• Ekstrakorporalne terapije koji dovode do kontakta krvi sa negativno naelektrisanim površinama (videti odeljak 4.5),
• Značajna bilateralna stenoza renalne arterije ili stenoza renalne arterije jedinog funkcionalnog bubrega (videti odeljak 4.4).
• Istovremena primena sa kombinacijom sakubitril/valsartan (videti odeljke 4.4 i 4.5).

Posebna upozorenja

Preosetljivost / angioedem:

Angioedem lica, ekstremiteta, usana, sluzokože, jezika, glotisa i/ili larinksa retko je zabeležen kod pacijenata

koji su na terapiji ACE inhibitorima, uključujući i perindopril (videti odeljak 4.8). Ovo se može javiti bilo kada u toku terapije. U tom slučaju, primenu leka Amlessini treba odmah obustaviti i treba sprovesti odgovarajuće praćenje koje treba nastaviti dok ne dođe do potpunog povlačenja simptoma. Kod pacijenata kod kojih su otokom zahvaćeni samo lice i usne, ovo stanje se obično povlačilo bez terapije, iako se pokazalo da je primena antihistaminika bila od koristi u ublažavanju simptoma.

Angioedem povezan sa edemom larinksa može biti sa smrtnim ishodom. Kada su edemom zahvaćeni jezik, glotis ili larinks, što verovatno može izazvati opstrukciju disajnih puteva, odmah treba primeniti hitnu terapiju. To može da uključi primenu adrenalina i/ili održavanje prohodnosti disajnih puteva. Pacijent treba da bude pod pažljivim medicinskim nadzorom do potpunog i trajnog nestanka simptoma.

Kod pacijenata sa angioedemom u anamnezi, a koji nije bio povezan sa terapijom ACE inhibitorima, postoji povećan rizik od pojave angioedema tokom terapije ACE inhibitorima (videti odeljak 4.3).

Intestinalni angioedem je retko bio zabeležen kod pacijenata koji su bili na terapiji ACE inhibitorima. Kod ovih pacijenata se javlja bol u abdomenu (sa ili bez mučnine i povraćanja); a u nekim slučajevima nije bilo ranijeg angioedema lica i vrednosti C-1 esteraze su bile uobičajene. Angioedem je bio dijagnostikovan procedurama koje su uključivale kompjuterizovanu tomografiju (CT skener) abdomena ili ultrazvuk ili prilikom operacije, a simptomi su se povukli nakon ukidanja terapije ACE inhibitorima. Intestinalni angioedem treba uključiti u okviru diferencijalne dijagnoze kod pacijenata na terapiji ACE inhibitorima kod kojih se javio bol u abdomenu (videti odeljak 4.8).

Istovremena primena perindoprila sa kombinacijom sakubitril/valsartan je kontraindikovana zbog povećanog rizika od angioedema (videti odeljak 4.3) Terapija sakubitril/valsartan ne sme se započeti pre 36 sati od poslednje doze perindoprila. Ako je terapija sa sakubitril/valsartan prekinuta, terapija perindoprilom ne sme se započeti 36 sati od poslednje doze sakubitril/valsartan (videti odeljke 4.3 i 4.5). Istovremena primena NEP inhibitora (npr. racekadotrila) i ACE inhibitora takođe može povećati rizik od angioedema (videti odeljak 4.5). Potreban je oprez kada se započne terapija sa NEP inhibitorima (npr. racekadotrilom) kod pacijenata na perindopril-u.

Istovremena primena mTOR inhibitora (npr. sirolimus, everolimus, temsirolimus)

Pacijenti koji istovremeno uzimaju terapiju mTOR inhibitorima (npr. sirolimus, everolimus, temsirolimus) mogu imati povećan rizik od nastanka angioedema (npr. oticanje disajnih puteva ili jezika, sa ili bez oštećenja respiratorne funkcije) (videti odeljak 4.5).

Anafilaktoidne reakcije tokom afereze lipoproteina male gustine (LDL):

Kod pacijenata koji dobijaju ACE inhibitore tokom afereze lipoproteina male gustine dekstran sulfatom, retko su se javljale životno ugrožavajuće anafilaktoidne reakcije. Ove reakcije izbegnute su privremenim obustavljanjem terapije ACE inhibitorima pre svake afereze.

Anafilaktoidne reakcije tokom desenzitacije:

Kod pacijenata koji su dobijali ACE inhibitore tokom terapijskog postupka desenzitacije (npr. otrovom opnokrilaca), javljale su se anafilaktoidne reakcije. Kod ovih pacijenata, te reakcije su izbegnute privremenim obustavljanjem terapije ACE inhibitorima, ali su se ponovo javljale nakon slučajnog ponovnog uzimanja leka.

Pacijenti na hemodijalizi

Anafilaktoidne reakcije su zabeležene kod pacijenata na hemodijalizi membranama visoke propustljivosti koji su istovremeno bili na terapiji ACE inhibitorima. Kod ovih pacijenata treba razmotriti upotrebu drugog tipa dijaliznih membrana ili primenu druge grupe antihipertenzivnih lekova.

Neutropenija/agranulocitoza/trombocitopenija/anemija:

Neutropenija/agranulocitoza, trombocitopenija i anemija prijavljene su kod pacijenata koji su bili na terapiji ACE inhibitorima. Kod pacijenata sa očuvanom funkcijom bubrega i bez drugih faktora koji mogu dovesti do komplikacija, neutropenija se retko javlja. Lek Amlessini treba primenjivati sa velikim oprezom kod

pacijenata sa kolagenskim vaskularnim oboljenjima, na terapiji imunosupresivima, terapiji sa alopurinolom ili prokainamidom, ili kombinacijom ovih komplikujućih faktora, posebno ukoliko već postoji oštećenje funkcije bubrega. Kod nekih od ovih pacijenata razvile su se ozbiljne infekcije, gde u nekoliko slučajeva nije došlo do odgovora na intenzivnu antibiotsku terapiju. Ukoliko se lek Amlessini primenjuje kod takvih pacijenata, preporučuje se periodično praćenje broja leukocita i pacijentima se savetuje da prijave svaki znak infekcije (npr. bol u grlu, povišenu telesnu temperaturu).

Dvostruka blokada renin-angiotenzin-aldosteron sistema (RAAS):

Postoje dokazi da istovremena primena ACE inhibitora, blokatora receptora angiotenzina II ili aliskirena, povećava rizik za pojavu hipotenzije, hiperkalemije i slabljenja funkcije bubrega (uključujući akutnu insuficijenciju bubrega). Dvostruka blokada RAAS kombinovanom primenom ACE inhibitora, blokatora receptora angiotenzina II ili aliskirena se, zato, ne preporučuje (videti odeljke 4.5 i 5.1).

Ukoliko se terapija dvostrukom blokadom smatra apsolutno neophodnom, treba je sprovesti samo pod nadzorom lekara specijaliste i uz redovno pažljivo praćenje funkcije bubrega, koncentracije elektrolita i vrednosti krvnog pritiska.

ACE inhibitore i blokatore receptora angiotenzina II ne treba istovremeno primenjivati kod pacijenata sa dijabetesnom nefropatijom.

Primarni aldosteronizam:

Pacijenti sa primarnim hiperaldosteronizmom generalno ne reaguju na antihipertenzivne lekove koji deluju putem inhibicije renin-angiotenzinskog sistema. Zbog toga se ne preporučuje upotreba ovog leka.

Trudnoća:

Terapiju lekom Amlessini ne treba započinjati tokom trudnoće. Osim ako se smatra da je kontinuirana terapija lekom Amlessini neophodna, pacijentkinje koje planiraju trudnoću treba prebaciti na druge antihipertenzivne terapije, koje imaju utvrđen bezbednosni profil za primenu tokom trudnoće. Kada se utvrdi trudnoća, terapiju lekom Amlessini treba odmah prekinuti i, ukoliko je moguće, treba započeti drugu terapiju (videti odeljke 4.3 i 4.6).

Upotreba kod pacijenata sa oštećenjem funkcije bubrega:

Lek Amlessini je kontraindikovan kod pacijenata sa teškim oštećenjem funkcije bubrega (klirens kreatinina manji od 30 mL/min) (videti odeljak 4.3).

Kod pacijenata sa umerenim oštećenjem funkcije bubrega (klirens kreatinina između 30 mL/min i 60 mL/min), početna preporučena doza leka Amlessini je 2,85 mg/2,5 mg svaki drugi dan (videti odeljak 4.2). Uobičajeno medicinsko praćenje kod takvih pacijenata treba da uključi praćenje koncentracija kalijuma i kreatinina (videti odeljke 4.2 i 5.2).

Kod nekih pacijenata sa bilateralnom stenozom bubrežnih arterija ili stenozom arterije jedinog bubrega, koji su bili na terapiji ACE inhibitorima, primećeno je povećanje koncentracija uree u krvi i kreatinina u serumu, koje je obično reverzibilno nakon prekida terapije. Ovo se naročito može očekivati kod pacijenata sa insuficijencijom bubrega. Ako je takođe prisutna i renovaskularna hipertenzija, onda postoji povećan rizik da dođe do teške hipotenzije i insuficijencije. Kod nekih pacijenata sa hipertenzijom bez očigledno prethodno postojećeg renalnog vaskularnog oboljenja, javlja se obično malo i prolazno povećanje koncentracije uree u krvi i kreatinina u serumu, posebno kada se perindopril davao istovremeno sa diuretikom. Ovo se češće javlja kod pacijenata sa već postojećim oštećenjem funkcije bubrega.

Može se primenjivati uobičajena doza amlodipina kod pacijenata sa oštećenjem funkcije bubrega. Promene u koncentracijama amlodipina u plazmi nisu u korelaciji sa stepenom oštećenja funkcije bubrega. Amlodipin se ne može ukloniti dijalizom.

Transplantacija bubrega:

S obzirom na to da nema iskustava u primeni perindoprila/amlodipina kod pacijenata sa nedavnom transplantacijom bubrega, lečenje lekom Amlessini se ne preporučuje.

Renovaskularna hipertenzija:

Postoji povećan rizik od hipotenzije i renalne insuficijencije kada se pacijent sa bilateralnom stenozom renalne arterije ili stenozom arterije jedinog bubrega koji je u funkciji leči ACE inhibitorima (videti odeljak 4.3). Lečenje diureticima može biti otežavajući faktor. Gubitak funkcije bubrega može se manifestovati i sa neznatnim promenama u vrednostima kreatininu u serumu čak i kod pacijenata sa unilateralnom stenozom renalne arterije.

Upotreba kod pacijenata sa oštećenom funkcijom jetre:

Retko, primena ACE inhibitora je povezana sa sindromom koji počinje sa holestatskom žuticom i progredira u fulminantnu hepatičku nekrozu i (ponekad) smrt. Mehanizam nastanka ovog sindroma je nepoznat. Kod pacijenata kod kojih dođe do nastanka žutice ili do izraženog povećanja vrednosti enzima jetre u toku terapije lekom Amlessini, treba obustaviti primenu leka Amlessini, i te pacijente treba odgovarajuće medicinski pratiti (videti odeljak 4.8).

Poluvreme eliminacije amlodipina je produženo i vrednosti PIK su veće kod pacijenata sa oštećenom funkcijom jetre.

Upotreba kod starijih pacijenata:

Inicijacija i povećanje doze treba da se vrši pažljivo kod starijih pacijenata, u zavisnosti od funkcije bubrega. Pre povećanja doze treba proveriti funkciju bubrega. Zato medicinsko praćenje treba da uključuje praćenje koncentracije kalijuma i kreatinina (videti odeljke 4.2 i 5.2).

Mere opreza pri primeni leka

Hipertenzivna kriza:

Bezbednost i efikasnost primene amlodipina u hipertenzivnoj krizi nije utvrđena.

Upotreba kod pacijenata sa srčanom insuficijencijom:

Pacijente sa srčanom insuficijencijom treba lečiti uz oprez.

Lek Amlessini treba primenjivati s oprezom kod pacijenata sa kongestivnom srčanom insuficijencijom, zato što amlodipin može povećati rizik od pojave budućih kardiovaskularnih događaja, kao i mortalitet.

Hipotenzija:

ACE inhibitori mogu izazvati pad krvnog pritiska. Simptomatska hipotenzija je retko primećena kod pacijenata sa nekomplikovanom hipertenzijom i postoji veća verovatnoća da se javi kod pacijenata sa deplecijom volumena krvi npr. usled terapije diureticima, režima ishrane sa ograničenim unosom soli, dijalize, dijareje ili povraćanja, ili kod onih koji imaju tešku renin-zavisnu hipertenziju (videti odeljke 4.5 i 4.8). Kod pacijenata sa velikim rizikom od simptomatske hipotenzije, treba pažljivo pratiti vrednost krvnog pritiska, funkciju bubrega i koncentraciju kalijuma u serumu tokom terapije lekom Amlessini.

Slično se odnosi i na pacijente sa ishemijom srca ili cerebrovaskularnim oboljenjem, jer kod ovih pacijenata preveliki pad krvnog pritiska može da izazove infarkt miokarda ili cerebrovaskularni događaj.

Ako se pojavi hipotenzija, pacijenta treba postaviti u ležeći položaj i, ako je neophodno, primeniti intravensku infuziju natrijum-hlorida koncentracije 9 mg/mL (0,9 % rastvor). Prolazna hipotenzija nije kontraindikacija za naredne doze i one se mogu dati uobičajeno, bez problema, kada se krvni pritisak poveća usled povećanja volumena krvi.

Stenoza aorte i mitralnog zaliska / hipertrofična kardiomiopatija:

ACE inhibitore treba oprezno davati pacijentima sa stenozom mitralnog zaliska i opstrukcijom izlaznog trakta leve komore, kao što su stenoza aorte ili hipertrofična kardiomiopatija.

Etničke razlike:

ACE inhibitori češće izazivaju angioedeme kod pacijenata crne rase nego kod pacijenata drugih rasa. Kao i drugi ACE inhibitori, perindopril može biti manje efektivan u snižavanju krvnog pritiska kod pacijenata crne rase u odnosu na pacijente drugih rasa, verovatno zato što je u populaciji hipertenzivnih pacijenata crne rase veća prevalenca stanja malih vrednosti renina.

Kašalj:

Tokom primene leka Amlessini zabeleženi su slučajevi pojave kašlja. Karakteristično je da ovaj kašalj nije bio produktivan, bio je uporan i povukao se nakon ukidanja terapije. Kašalj uzrokovan primenom ACE inhibitora mora da se uzme u obzir pri diferencijalnoj dijagnozi kašlja.

Hirurške intervencije / anestezija:

Kod pacijenata koji se podvrgavaju većoj hirurškoj intervenciji ili za vreme anestezije lekovima koji izazivaju hipotenziju, perindopril može, usled kompenzatornog oslobađanja renina, da blokira stvaranje angiotenzina II. Terapiju lekom Amlessini treba prekinuti jedan dan pre operativnog zahvata. Ako se pojavi hipotenzija za koju se smatra da je posledica ovog mehanizma, ona može da se koriguje povećanjem volumena tečnosti.

Hiperkalemija:

Kod nekih pacijenata koji su bili na terapiji ACE inhibitorima, uključujući i perindopril, primećeno je povećanje koncentracije kalijuma u serumu. Faktori rizika za razvoj hiperkalemije uključuju insuficijenciju bubrega, pogoršanje funkcije bubrega, životno doba (> 70 godina), dijabetes melitus, pojavu pratećih događaja, naročito dehidrataciju, akutnu srčanu dekompenzaciju, metaboličku acidozu i istovremenu primenu diretika koji štede kalijum (npr. spironolakton, eplerenon, triamteren ili amilorid-pojedinačno ili u kombinaciji), suplemenata kalijuma ili zamena za kuhinjsku so koje sadrže kalijum; ili kod onih pacijenata koji uzimaju druge lekove koji su povezani sa povećanjem koncentracije kalijuma u serumu (npr. heparin, drugi ACE inhibitori, antagonisti angiotenzina II, acetilsalicilna kiselina u dozi ≥ 3 g/dan, COX-2 inhibitori i neselektivni NSAIL-i, imunosupresorni lekovi kao što su ciklosporin ili takrolimus, trimetoprim i kotrimoksazol, takođe poznat kao trimetoprim/sulfametoksazol ). Primena suplemenata kalijuma, diuretika koji štede kalijum ili zamene za kuhinjsku so koja sadrži kalijum, posebno kod pacijenata sa oštećenom funkcijom bubrega, može da dovede do značajnog povećanja koncentracije kalijuma u serumu.

Hiperkalemija može da izazove ozbiljne, ponekad aritmije sa smrtnim ishodom. Ako se istovremena primena leka Amlessini i bilo kog od prethodno navedenih lekova smatra neophodnom, savetuje se oprez pri primeni i redovno praćenje koncentracije kalijuma u serumu (videti odeljak 4.5).

Pacijenti sa dijabetes melitusom:

Kod pacijenata sa dijabetesom, koji uzimaju antidijabetik oralnim putem ili insulin, u prvom mesecu terapije lekom Amlessini treba pažljivo pratiti koncentraciju glukoze u krvi (videti odeljak 4.5).

Lekovi koji štede kalijum, suplementi kalijuma ili zamene za kuhinjsku so koje sadrže kalijum:

Ne preporučuje se kombinacija leka Amlessini i lekova koji štede kalijum, suplemenata kalijuma ili zamene za kuhinjsku so koje sadrže kalijum (videti odeljak 4.5).

Dvostruka blokada sistema renin-angiotenzin-aldosteron (RAAS)

Podaci dobijeni iz kliničkih studija su pokazali da dvostruka blokada renin-angiotenzin-aldosteron sistema (RAAS), nastala usled kombinovane primene ACE inhibitora, blokatora receptora angiotenzina II ili aliskirena, češće dovode do neželjenih događaja kao što su hipotenzija, hiperkalemija i slabljenje funkcije bubrega (uključujući akutnu insuficijenciju bubrega) u poređenju sa primenom samo jednog leka koji utiče na RAAS (videti odeljke 4.3, 4.4 i 5.1).

Lekovi koji dovode do hiperkalemije:

Neki lekovi ili grupe lekova mogu povećati pojavu hiperkalemije: aliskiren, soli kalijuma, diuretici koji štede kalijum, ACE inhibitori, antagonisti angiotenzin-II receptora, NSAIL-i, heparini, imunosupresorni lekovi kao što su ciklosporin ili takrolimus, trimetoprim i kotrimoksazol (trimetoprim/sulfametoksazol) . Kombinacija leka Amlessini sa ovim lekovima povećava rizik od hiperkalemije (videti odeljak 4.4).

Istovremena upotreba koja je kontraindikovana (videti odeljak 4.3):

Aliskiren:

Kod pacijenata sa dijabetes melitusom ili bolesnika sa oštećenjem funkcije bubrega povećava se rizik od hiperkalemije, pogoršanja funkcije bubrega i kardiovaskularnog morbiditeta i mortaliteta.

Ekstrakorporalna terapija:

Ekstrakorporalna terapija koji dovode do kontakta krvi sa negativno naelektrisanim površinama kao što su dijaliza ili hemofiltracija sa posebnim membranama velikog fluksa (npr. poliakrilonitrilne membrane) i afereza lipoproteina male gustine sa dekstran sulfatom usled povećanog rizika od teških anafilaktoidnih reakcija (videti odeljak 4.3). Ako je takva terapija neophodana, treba razmotriti upotrebu druge vrste membrane za dijalizu ili druge grupe antihipertenzivnih lekova.

Sakubitril/valsartan

Istovremena primena perindoprila sa kombinacijom sakubitril/valsartan je kontraindikovana, kao i istovremena upotreba sa neprilizinom (NEP) i ACE jer povećava rizik od angioedema. Terapija sa sakubitril/valsartan ne sme da se započeti pre 36 sati od poslednje doze leka perindopril. Terapija perindoprilom ne sme se započeti pre 36 sati od poslednje doze kombinacije leka sakubitril/valsartan (videti odeljke 4.3 i 4.4)

Istovremena upotreba koja se ne preporučuje (videti odeljak 4.4):

Estramustin:

Postoji rizik od povećane učestalosti neželjenih dejstva kao što je angioneurotski edem (angioedem).

Diuretici koji štede kalijum (npr. triamteren, amilorid), kalijum (soli):

Hiperkalemija (potencijalno sa smrtnim ishodom), posebno u vezi sa oštećenjem funkcije bubrega (aditivni hiperkalemijski uticaji). ACE inhibitori se ne smeju kombinovati sa hiperkalemijskim supstancama, osim kod hipokalemije.

Ne preporučuje se kombinacija leka Amlessini sa prethodno pomenutim lekovima (videti odeljak 4.4). Ako je istovremena primena ipak neophodna, treba ih koristiti sa oprezom i uz često praćenje koncentracije kalijuma u serumu. Za upotrebu spironolaktaona kod srčane insuficijencije, videti u nastavku.

Litijum:

Primećeno je reverzibilno povećanje koncentracije litijuma u serumu i pojava toksičnosti prilikom istovremene primene litijuma sa ACE inhibitorima. Primena kombinacije leka Amlessini sa litijumom se ne preporučuje. Ako se pokaže da je kombinovana primena neophodna, preporučuje se pažljivo praćenje koncentracije litijuma u serumu (videti odeljak 4.4).

Dantrolen (infuzija):

Kod životinja, uočeni su letalna ventrikularna fibrilacija i kardiovaskularni kolaps povezani sa hiperkalemijom, posle primene verapamila i intravenske primene dantrolena. Zbog rizika od nastanka hiperkalemije preporučuje se izbegavanje istovremene primene leka Amlessini koji sadrži amlodipin, blokator kalcijumskih kanala, kod pacijenata podložnih pojavi maligne hipertermije i u toku terapije maligne hipertermije.

Istovremena primena koja zahteva poseban oprez:

Antidijabetici (insulin, hipoglikemici za oralnu upotrebu):

Epidemiološke studije ukazuju da istovremena primena ACE inhibitora i antidijabetičkih lekova (insulini, hipoglikemijski lekovi za oralnu upotrebu) može izazvati povećani uticaj na smanjenje koncentracije glukoze u krvi sa rizikom od hipoglikemije. Izgleda da je ova pojava verovatniji tokom prvih nedelja kombinovane terapije kao i kod pacijenata sa oštećenjem funkcije bubrega.

Baklofen:

Potencira antihipertenzivno dejstvo. Potrebno je kontrolisati krvni pritisak i, ukoliko je neophodno, prilagođavati dozu antihipertenziva.

Diuretici koji ne štede kalijum:

Kod pacijenata na terapiji diureticima, a posebno onih kod kojih je došlo do deplecije volumena i/ili soli, može doći do prekomernog smanjenja krvnog pritiska nakon započinjanja terapije ACE inhibitorom.

Mogućnost pojave hipotenzivnih dejstava može se smanjiti obustavom primene diuretika, povećanjem volumena ili unosa soli pre započinjanja terapije lekom Amlessini.

Kod arterijske hipertenzije, kada je prethodna terapija diureticima mogla da dovede do deplecije volumena i/ili soli, diuretik se mora prekinuti pre nego što se započne sa primenom leka Amlessini; u tom slučaju se može ponovo uvesti diuretik koji ne štedi kalijum. Funkcija bubrega (koncentracija kreatinina) mora se pratiti tokom prvih nekoliko nedelja terapije lekom Amlessini.

Diuretici koji štede kalijum (eplerenon, spironolakton):

Sa eplerenonom ili spironolaktonom u dozama između 12,5 mg i 50 mg na dan i uz male doze ACE inhibitora:

U lečenju srčane insuficijencije II-IV klase (NYHA) sa ejekcionom frakcijom <40%, i prethodno lečenom ACE inhibitorima i diureticima petlje, postoji rizik od hiperkalemije, potencijalno smrtonosne, posebno u slučaju ne pridržavanja propisanih preporuka za ovu kombinaciju.

Pre započinjanja terapije kombinacijom, proveriti odsustvo hiperkalemije i oštećenja funkcije bubrega. Pažljivo praćenje kalemije i kreatininemije preporučuje se jednom nedeljno na početku, tokom prvog meseca terapije pa nakon toga mesečno.

Nesteroidni antiinflamatorni lekovi (NSAIL) uključujući acetilsalicilnu kiselinu u dozi ≥ 3 g/dan:

Kada se ACE inhibitori primenjuju istovremeno sa NSAIL-ima (tj. acetilsalicilna kiselina u dozama koje imaju antiinflamatorno dejstvo, COX-2 inhibitori i neselektivni NSAIL-i), može se javiti slabljenje antihipertenzivnog dejstva. Istovremena primena leka Amlessini i NSAIL-a može da dovede do povećanog rizika od pogoršanja funkcije bubrega, uključujući i moguću akutnu insuficijenciju bubrega, kao i povećanja koncentracije kalijuma u serumu, naročito kod pacijenta sa već postojećom oslabljenomfunkcijom bubrega. Ovu kombinaciju treba pažljivo primenjivati, naročito kod starijih pacijenata. Pacijente treba na odgovarajući način hidrirati, a treba razmotriti i praćenje funkcije bubrega nakon uvođenja istovremene terapije i periodično nakon toga.

Racekadopril:Za ACE inhibitore (npr. perindopril) je poznato da uzrokuju nastanak angioedema. Ovaj rizik može biti povećan pri istovremenoj primeni sa racekadotrilom (lek koji se koristi za akutnu dijareju) (videti odeljak 4.4).

mTOR inhibitori (npr. sirolimus, everolimus, temsirolimus):

Pacijenti koji istovremeno uzimaju terapiju mTOR inhibitorima mogu imati povećan rizik od angioedema (videti odeljak 4.4)

Induktori CYP3A4:

Nakon istovremene primene poznatih induktora izoenzima CYP3A4, koncentracije amlodipina u plazmi mogu da variraju. Zbog toga je potrebno pratiti krvni pritisak i razmotriti prilagođavanje doze i tokom i nakon istovremene terapije, naročito ako ona uključuje snažne CYP3A4 induktore (npr. rifampicin, kantarion (lat. Hypericum perforatum)).

Inhibitori CYP3A4:

Istovremena primena amlodipina sa snažnim ili umerenim inhibitorima CYP3A4 (inhibitori proteaze, azolni antimikotici, makrolidi kao što su eritromicin ili klaritromicin, verapamil ili diltiazem) može dovesti do značajnog povećanja izloženosti amlodipinu. Kliničke manifestacije ovih farmakokinetičkih promena mogu biti izraženije kod starijih pacijenata, tako da je potrebno kliničko praćenje i prilagođavanje doze leka Amlessini.

Postoji povećan rizik od hipotenzije kod pacijenata koji primaju klaritromicin sa amlodipinom. Preporučuje se pažljivo praćenje pacijenata kada se amlodipin primenjuje istovremeno sa klaritromicinom.

Istovremena primena koju treba razmotriti:

Antihipertenzivni lekovi (kao što su beta-blokatori) i vazodilatatori:

Istovremena upotreba ovih lekova može povećati hipotenzivno dejstvo leka Amlessini. Istovremena primena sa nitroglicerinom i drugim nitratima ili drugim vazodilatatorima može dodatno sniziti krvni pritisak, pa zato primenu ove kombinacije treba razmotriti uz oprez.

Gliptini (linagliptin, saksagliptin, sitagliptin, vildagliptin):

Povećan rizik od angioedema jer dipeptidil peptidaza IV (DPP-IV) smanjuje aktivnost gliptina, kod pacijenata koji su istovremeno lečeni ACE inhibitorom.

Triciklični antidepresivi/antipsihotici/anestetici:

Istovremena primena nekih anestetičkih lekova, tricikličnih antidepresiva i antipsihotika sa lekom Amlessini može dovesti do većeg smanjenja krvnog pritiska.

Simpatomimetici:

Simpatomimetici mogu smanjiti antihipertenzivno dejstvo leka Amlessini.

Kortikosteroidi, tetrakosaktid:

Mogu smanjenje antihipertenzivno dejstvo (zadržavanje soli i vode uzrokovano kortikosteroida).

Alfa-blokatori (prazosin, alfuzosin, doksazosin, tamsulozin, terazosin):

Povećano antihipertenzivno dejstvo i povećan rizik od nastanka ortostatske hipotenzije.

Amifostin:

Može povećati antihipertenzivno dejstvo amlodipina.

Zlato:

Nitritoidne reakcije (simptomi uključuju crvenilo lica, mučninu, povraćanje i hipotenziju), retko su zabeležene kod pacijenata koji su bili na istovremenoj terapiji injekcijama zlata (natrijum-aurotiomalat) i ACE inhibitorima, uključujući i perindopril.

Grejpfrut:

Primena leka Amlessini sa grejpfrutom ili sokom od grejpa se ne preporučuje jer se može povećati bioraspoloživost amlodipina kod nekih pacijenata, što dovodi do većeg snižavanja krvnog pritiska.

Takrolimus:

Postoji rizik od povećanja koncentracije takrolimusa u krvi kada se primeni istovremeno sa amlodipinom. Da bi se izbegla toksičnost takrolimusa, primena amlodipina kod pacijenata koji su na terapiji takrolimusom zahteva praćenje koncentracije takrolimusa u krvi i prilagođavanje doze takrolimusa kada je to moguće.

mTOR inhibitori :

mTor inhibitori kao što su sirolimus, everolimus, temsirolimus su CYP3A supstrati. Amlodipin je slab inhibitor CYP3A. Kod istovremene primene mTOR inhibitora, amlodipin može da poveća izloženost mTOR inhibitorima.

Ciklosporin:

Nisu sprovedene studije interakcije lekova sa ciklosporinom i amlodipinom kod zdravih dobrovoljaca ili drugih populacija sa izuzetkom pacijenata koji su imali transplantaciju bubrega, kod kojih se varijabilno povećava koncentracija (prosečno 0 - 40%) ciklosporina. Treba uzeti u obzir praćenje koncentracije ciklosporina kod pacijenata koji su imali transplantaciju bubrega i uzimaju amlodipin, a po potrebi treba smanjiti i doze ciklosporina.

Zasnovano na dejstvima pojedinačnih komponenata ove kombinacije na trudnoću i dojenje: Primena leka Amlessini se ne preporučuje u toku prvog trimestra trudnoće.

Primena leka Amlessini je kontraindikovan u toku drugog i trećeg trimestra trudnoće.

Primena leka Amlessini se ne preporučuje tokom dojenja. Potrebno je doneti odluku o prekidu dojenja ili prekidu terapije lekom Amlessini, uzimajući pritom u obzir važnost terapije za majku.

Trudnoća:

Povezano sa perindoprilom:

Epidemiološki podaci vezani za rizik od nastanka teratogenosti usled izloženosti ACE inhibitorima u toku prvog trimestra trudnoće nisu dovoljni za donošenje zaključaka, međutim malo povećanje rizika se ne može isključiti. Osim ukoliko se nastavak terapije ACE inhibitorima smatra neophodnim, pacijentkinje koje planiraju trudnoću treba prevesti na druge antihipertenzivne terapije, koje imaju utvrđen bezbednosni profil za primenu tokom trudnoće. Kada se utvrdi trudnoća, terapiju ACE inhibitorima treba odmah prekinuti i ukoliko je moguće, treba započeti sa drugom terapijom.

Poznato je da izloženost terapiji ACE inhibitorima u toku drugog i trećeg trimestra može da izazove fetotoksičnost kod ljudi (smanjena funkcija bubrega, oligohidramnion, usporena osifikacija lobanje) i neonatalnu toksičnost (insuficijencija bubrega, hipotenzija, hiperkalemija) (videti odeljak 5.3).

Ukoliko je do izloženosti ACE inhibitorima došlo od drugog trimestra trudnoće, preporučuje se ultrazvučno praćenje funkcije bubrega i lobanje fetusa.

Odojčad, čije su majke uzimale ACE inhibitore tokom trudnoće, treba pažljivo pratiti zbog pojave hipotenzije (videti odeljke 4.3 i 4.4).

Povezano sa amlodipinom:

Bezbednost primene amlodipina u trudnoći kod ljudi nije utvrđena.

U studijama na životinjama, reproduktivna toksičnost je utvrđena pri primeni velikih doza (videti odeljak 5.3). Primena tokom trudnoće se preporučuje samo ako ne postoji bezbednija druga terapija i ako oboljenje samo po sebi nosi veći rizik po majku i fetus.

Dojenje:

Povezano sa perindoprilom:

Obzirom da nema raspoloživih podataka vezano za primenu perindoprila tokom dojenja, primena perindoprila se ne preporučuje tokom dojenja, poželjnije je izabrati drugu terapiju lekovima sa boljim utvrđenim bezbednosnim profilom tokom dojenja, naročito prilikom dojenja novorođenčeta ili prevremeno rođene bebe.

Povezano sa amlodipinom:

Amlodipin se izlučuje u majčino mleko. Udeo doze koju dobije odojče u odnosi na dozu koju primi majka se procenjuje sa interkvartilnim rasponom na 3-7%, a maksimalno 15%. Dejstvo amlodipina na odojčad nije poznato. Odluku o tome da li da se nastavi/prekine dojenje ili da se nastavi/prekine terapija amlodipinom, treba doneti uzimajući u obzir korist od dojenja za dete i korist od terapije amlodipinom za majku.

Plodnost:

Povezano sa perindoprilom:

Nije bilo uticaja na reproduktivnu sposobnost ili plodnost.

Povezano sa amlodipinom:

Reverzibilne biohemijske promene u glavi spermatozoida su prijavljene kod nekih pacijenata koji su bili na terapiji blokatorima kalcijumskih kanala. Klinički podaci koji se odnose na potencijalno dejstvo amlodipina na plodnost su nedovoljni. U jednoj studiji na pacovima su primećena neželjena dejstva na plodnost kod mužjaka (videti odeljak 5.3).

Nisu sprovedene studije uticaja leka Amlessini na sposobnost upravljanja vozilima i rukovanja mašinama.

Perindopril i amlodipin mogu imati mali ili umeren uticaj na sposobnost upravljanja vozilima i rukovanja mašinama. Ako pacijent oseti vrtoglavicu, glavobolju, umor ili mučninu, njegova sposobnost da reaguje može biti narušena. Preporučuje se oprez pri upotrebi leka Amlessini, naročito na početku terapije.

Sažetak bezbednosnog profila

Bezbednosni profil kombinacije perindopril/amlodipin je bio procenjen u šestomesečnoj kontolisanoj studiji koja je uključivala 1771 pacijenta, od kojih je 887 uzimalo kombinaciju perindopril/amlodipin, u kontrolisanoj studiji koja je uključivala 837 pacijenata i trajala 6 nedelja, od kojih je 279 uzimalo kombinaciju perindopril/amlodipin i u placebo-kontrolisanoj studiji koja je uključivala 1581 pacijenta i trajala 8 nedelja, od kojih je 249 uzimalo kombinaciju perindopril/amlodipin.

U ovim kliničkim studijama, nisu zabeležene nove značajne neželjene reakcije sa ovom fiksnom kombinacijom u poređenju sa poznatim dejstvima pojedinačnih komponenti.

Sledeće neželjene rekacije su najčešće prijavljivane tokom kliničkih ispitivanja: vrtoglavica, kašalj i edem.

Neželjene reakcije ranije prijavljene tokom kliničkih ispitivanja i/ili postmarketinškog praćenja individualnih komponenti kombinacije perindopril/amlodipin navedene su u sledećoj tabeli pa se one mogu javiti i prilikom primene fiksne kombinacije.

Tabelarni prikaz neželjenih reakcija:

U toku terapije sa lekom Amlessini, perindoprilom ili amlodipinom koji su primenjivani odvojeno primećena su sledeća neželjena dejstva koja su navedena prema klasifikaciji MedDRA, na osnovu sistema organa i prema sledećoj učestalosti:

veoma često (≥1/10), često (od ≥1/100 do <1/10), povremeno (od ≥1/1000 do <1/100), retko (od ≥1/10000 do <1/1000), veoma retko (od <1/10000); nepoznato (ne mogu se utvrditi na osnovu raspoloživih podataka).

* Učestalost je izračunata iz kliničkih sudija za neželjene događaje zabeležene spontanim prijavljivanjem Slučajevi SLADH (engl. syndrome of ainappropriate antidiuretic hormone) su prijavljeni pri primeni drugih ACE inhibitora. STADH se može smatrati veoma retkom ali mogućom komplikacijom povezanom sa terapijom ACE inhibitorima, uključujući perindopril.

Dodatne informacije o fiksnoj kombinaciji perindopril/amlodpin:

Randomizovana, dvostruko slepa, placebo kontrolisana studija koja je trajala 8 nedelja pokazala je da je periferni edem, poznato neželjeno dejstvo amlodipina, bio zastupljen pri manjoj incidenci kod pacijenata koji su uzimali fiksnu kombinaciju perindopril 3,5 mg/amlodipin 2,5 mg, nego kod pacijenata koji su primali samo amlodipin 5 mg (1,6% u odnosu na 4,9%).

Prijavljivanje neželjenih reakcija

Prijavljivanje sumnji na neželjene reakcije posle dobijanja dozvole za lek je važno. Time se omogućava kontinuirano praćenje odnosa koristi i rizika leka. Zdravstveni radnici treba da prijave svaku sumnju na neželjene reakcije na ovaj lek Agenciji za lekove i medicinska sredstva Srbije (ALIMS):

Agencija za lekove i medicinska sredstva Srbije Nacionalni centar za farmakovigilancu Vojvode Stepe 458, 11221 Beograd

Republika Srbija

fax: +381 11 39 51 131

website: www.alims.gov.rs

e-mail: nezeljene.reakcije@alims.gov.rs

Nema podataka o predoziranju lekom Amlessini.

Za amlodipin, iskustva sa nenamernim predoziranjem kod ljudi su ograničena.

Simptomi: Dostupni podaci ukazuju da veliko predoziranje može dovesti do prekomerne periferne vazodilatacije i moguće, refleksne tahikardije. Prijavljena je izražena i verovatno produžena sistemska hipotenzija koja može uključivati i šok sa smrtnim ishodom.

Terapija: Klinički značajna hipotenzija usled predoziranja amlodipinom zahteva aktivnu potporu kardiovaskularne funkcije, uključujući često praćenje srčane i respiratorne funkcije, podizanje ekstremiteta i praćenje volumena cirkulišuće tečnosti i izlučivanje urina.

Prilikom ponovnog uspostavljanja vaskularnog tonusa i krvnog pritiska, primena vazokonstriktora može biti od pomoći, pod uslovom da nema kontraindikacija za njegovu primenu. Intravenski primenjen kalcijum- glukonat može biti koristan prilikom otklanjanja dejstva blokade kalcijumskih kanala.

Gastrična lavaža može biti korisna u nekim slučajevima. Kod zdravih dobrovoljaca je pokazano da upotreba aktivnog uglja do 2 sata nakon primene amlodipina u dozi od 10 mg smanjuje stepen resorpcije amlodipina. S obzirom na to da se amlodipin u velikoj meri vezuje za proteine plazme, malo je verovatno da bi dijaliza bila od koristi.

Dostupni su ograničeni podaci o predoziranju perindoprilom kod ljudi. Simptomi povezani sa predoziranjem ACE inhibitorima mogu obuhvatati hipotenziju, cirkulatorni šok, poremećaj elektrolita, insuficijenciju bubrega, hiperventilaciju, tahikardiju, palpitacije, bradikardiju, vrtoglavicu, anksioznost i kašalj.

Preporučena terapija predoziranja je intravenska primena fiziološkog rastvora. Ukoliko se javi hipotenzija, pacijenta traba staviti u šok položaj. Treba razmotriti terapiju infuzijom angiotenzina II i/ili intravenskih kateholamina, ako je dostupna. Perindopril se dijalizom može ukloniti iz sistemske cirkulacije (videti odeljak 4.4). Terapija pejsmejkerom je indikovana kod bradikardije rezistentne na terapiju. Treba kontinuirano pratiti vitalne znake, vrednost elektrolita u serumu i koncentraciju kreatinina.

Farmakoterapijska grupa: Lekovi koji deluju na renin-angiotenzin sistem, inhibitori ACE i blokatori kalcijumskih kanala

ATC šifra: C09BB04 Mehanizam dejstva:

Lek Amlessini sadrži dve aktivne supstance sa antihipertenzivnim dejstvom i komplementarnim mehanizmima kontrole krvnog pritiska kod pacijenata sa esencijalnom hipertenzijom: amlodipin pripada grupi antagonista kalcijumskih kanala, a perindopril inhibitorima angiotenzin konvertujućeg enzima.

Kombinacija ove dve aktivne supstance ima aditivno antihipertenzivno dejstvo.

Farmakodinamsko dejstvo:

Perindopril:

Perindopril je inhibitor enzima koji pretvara angiotenzin I u angiotenzin II (inhibitor angiotenzin konvertujućeg enzima – ACE inhibitor). Konvertujući enzim, ili kinaza je egzopeptidaza koja omogućava pretvaranje angiotenzina I u vazokonstriktor angiotenzin II, a takođe izaziva razlaganje vazodilatatora bradikinina na neaktivni heptapeptid. Inhibiranje ACE dovodi do smanjenja angiotenzina II u plazmi, što dovodi do povećane aktivnosti renina u plazmi (putem inhibicije negativne povratne sprege oslobađanja renina) i smanjenog lučenja aldosterona. Pošto ACE inaktivira bradikinin, inhibicija ACE dovodi i do povećane aktivnosti cirkulišućih i lokalnih kalikrein-kininskih sistema (i na taj način aktivira i sistem prostaglandina). Moguće je da ovaj mehanizam doprinosi dejstvu ACE inhibitora na snižavanje krvnog pritiska i da je delimično odgovoran za neka neželjena dejstva ovog leka (npr. kašalj).

Perindopril deluje preko svog aktivnog metabolite, perindoprilata. Ostali metaboliti ne pokazuju inhibiciju aktivnosti ACE u in vitro uslovima.

Amlodipin:

Amlodipin je inhibitor influksa jona kalcijuma (blokator sporih kanala ili antagonista jona kalcijuma), iz grupe dihidropiridina. Amlodipin inhibira transmembranski influks jona kalcijuma u ćelije glatkih mišića miokarda i krvnih sudova.

Mehanizam antihipertenzivnog dejstva amlodipina je posledica direktnog opuštajućeg dejstva na glatki vaskularni mišić. Nije sasvim utvrđen precizni mehanizam zahvaljujući kojem amlodipin ublažava anginu, ali amlodipin smanjuje ukupno ishemijsko opterećenje na osnovu sledeća dva dejstva:

• Amlodipin dilatira periferne arteriole i na taj način smanjuje ukupni periferni otpor (naknadno opterećenje, engl. Afterload) nasuprot koga srce radi. Pošto srčana frekvenca ostaje stabilna, ovim rasterećenjem srca smanjuje se potrošnja energije miokarda i njegove potrebe za kiseonikom.
• Mehanizam dejstva amlodipina verovatno obuhvata i dilataciju glavnih koronarnih arterija i koronarnih arteriola, i u normalnim i u ishemijskim regijama. Ovom dilatacijom se povećava miokardijalna isporuka kiseonika kod pacijenata sa spazmom koronarnih arterija (Prinzmetal-ova ili varijabilna angina).

Klinička efikasnost i bezbednost:

Perindopril/amlodipin:

U multicentričnoj, randomizovanoj, dvostruko slepoj, placebo kontolisanoj faktorijalnoj studiji paralelnih grupa koja je trajala 8 nedelja, kod 1581 pacijenta sa blagom do umerenom hipertenzijom fiksna kombinacija perindopril/amlodipin u dozi od 3,5 mg/2,5 mg dovela je do statistički i klinički značajnije redukcije sistolnog/dijastolnog krvnog pritiska (SBP/DBP) za 22,0/13,6 mmHg nego placebo (14,2/9,3 mmHg) i monoterapija pojedinačnim komponentama perindopril 3,5 mg (16,3/9,7 mmHg) i amlodipin 2,5 mg (16,0/10,3 mmHg) (p<0,001 za sva poređenja).

U šestomesečnoj multicentričnoj, randomizovanoj, dvostuko slepoj, aktivno kontrolisanoj studiji, 1774 pacijenta sa blagom do umerenom hipertenzijom su dobijala ili perindopril 3,5 mg/amlodipin 2,5 mg (ekvivalentno leku Amlessini 2,85 mg/2,5 mg), povećavajući dozu na 7 mg/5 mg (ekvivalentno leku Amlessini 5,7 mg/5 mg), zatim na 14 mg/10 mg, pa na 14 mg/10 mg kombinovano sa indapamidom od 1,5 mg, ili valsartan/amlodipin kombinaciju (valsartan 80 mg, povećavajući do 160 mg, zatim valsartan/amlodipin 160 mg/5 mg pa valsartan/amlodipin 160 mg/10 mg).

Posle tri meseca terapije, srednje smanjenje sistolnog i dijstolnog krvnog pritiska bilo je klinički i statistički značaj nije u perindopril/amlodipin grupi (25,9/16,9 mmHg) nego u valsartan/amlodipin grupi (23,6/15,5 mmHg) (p<0,001 za sva poređenja). Udeo pacijenata sa kontrolisanim krvnim pritiskom bio je 56,4% u perindopril/amlodipin grupi naspram 49,0% u valsartan/amlodipin grupi (p=0,002) i stopa odgovora pacijenata bila je 87,4 % nasuprot 81,6% (p<0,001). Superiornost kombinacije perindopril/amlodipin u odnosu na kombinaciju valsartan/amlodipin u smanjenju krvnog pritiska i stopama odgovora bila je zabeležena od prvog meseca i održavana sa svakom kontrolom tokom 6 meseci. Ovi rezultati su potvrđeni 24-časovnim, automatskim praćenjem krvnog pritiska (ABPM) sprovedenom u podgrupi od 1029 pacijenata. Posle 3, odnosno 6 meseci, smanjenje srednjeg sistolnog i dijastolnog krvnog pritiska tokom 24 sata bilo je veće sa perindopril/amlodipin fiksnom kombinacijom (15,5/9,4 mmHg i 17/10,4 mmHg) nego sa valsartan/amlodipin kombinacijom (12,7/8,0 mmHg i 14,7/9,2 mmHg) (p≤0,001).

U osmomesečnom, otvorenom praćenju nakom završetka studije, u koje je uključeno 1554 pacijenta, bezbednosni profil kombinacije perindopril/amlodipin bilo je u skladu sa bezbednosnim profilom perindoprila i amlodipina.

U devetomesečnoj multicentričnoj, randomizovanoj, dvostruko slepoj, aktivno kontrolisanoj studiji, 3270 pacijenata sa blagom do teškom hipertenzijom primali su ili perindopril/amlodipin 3,5 mg/2,5 mg (ekvivalentno leku Amlessini 2,85 mg/2,5 mg), sa povećanjem doze na 7 mg/5 mg (ekvivalentno leku Amlessini 5,7 mg/5 mg), zatim na 14 mg/5 mg i 14 mg/10 mg ili kombinaciju irbesartan, hidrohlortiazid (irbesartan 150 mg, zatim irbesartan/hidrohlortiazid 150 mg/12,5 mg, 300 mg/12,5 mg i 300 mg/25 mg).

Udeo pacijenata sa kontrolisanim krvnim pritiskom se statistički značajno povećao sa svakom terapijom fiksnom kombinacijom perildopril/amlodipin prilikom svake kontrole (p<0,001 tokom 3 meseca i p≤0,003 tokom 6 meseci).

Posle 6 meseci terapije, srednje smanjenje krvnog pritiska bilo je slično u perindopril/amlodipin grupi (22,0/10,1 mmHg) i irbesartan/hidrohlorotiazid grupi (22,5/9,6 mmHg) i za sistolni (p=0,116) i za dijastolni (p=0,050) pritisak.

Najčešće neželjen reakcije u kliničkim studijama su bila vrtoglavica, kašalj i edem (videti odeljak 4.8).

Neželjena reakcija prijavljena u kliničkim studijama su bila u skladu sa onim predviđenim na osnovu bezbednosnih profila perindoprila i amlodipina.

Dvostruka blokada renin-angiotenzin-aldosteron sistema (RAAS):

Dva velika, randomizovana, kontrolisana ispitivanja ONTARGET (engl. ONgoing Telmisartan Alone and in combination with Ramipril Global Endpoint Trial) i VA NEPHRON-D (engl. The Veterans Affairs Nephropathy in Diabetes) su ispitivala primenu kombinacije ACE inhibitora i blokatora receptora angiotenzina II.

ONTARGET je studija sprovedena kod pacijenata sa kardiovaskularnim ili cerebrovaskularnim oboljenjem u anamnezi, ili sa dijabetes melitusom tipa 2 udruženim sa potvrđenim oštećenjem ciljnog organa. VA NEPHRON-D je bila studija sprovedena kod pacijenata sa dijabetes melitusom tipa 2 i dijabetesnom nefropatijom.

Ove studije nisu pokazale značajno povoljno dejstvo na renalne i/ili kardiovaskularne ishode i mortalitet, dok je primećen povećan rizik od pojave hiperkalemije, akutnog oštećenja bubrega i/ili hipotenzije u poređenju sa monoterapijom.

Uzimajući u obzir njihove slične farmakodinamske osobine, ovi rezultati su takođe relevantni i za druge ACE inhibitore i blokatore receptora angiotenzina II.

Dakle, ACE inhibitore i blokatore receptora angiotenzina II ne treba primenjivati istovremeno kod pacijenata sa dijabetesnom nefropatijom.

ALTITUDE (engl. Aliskiren Trial in Type 2 Diabetes Using Cardiovascular and Renal Disease Endpoints) je studija koja je bila dizajnirana tako da ispita korist dodavanja aliskirena standardnoj terapiji ACE inhibitorom ili blokatorom receptora angiotenzina II kod pacijenata sa dijabetes melitusom tipa 2 i hroničnim oboljenjem bubrega, kardiovaskularnim oboljenjem, ili sa oba. Studija je prekinuta ranije zbog povećanog rizika od neželjenih ishoda. Kardiovaskularna smrt i moždani udar su brojčano bili češći u grupi koja je dobijala aliskiren nego u grupi koja je dobijala placebo, a neželjeni događaji i ozbiljni neželjeni događaji od značaja (hiperkalemija, hipotenzija i renalna disfunkcija) su češće prijavljivane u grupi koja je dobijala aliskiren nego u grupi koja je dobijala placebo.

Brzina i stepen resorpcije perindoprila i amlodipina iz kombinacije perindopril/amlodipinnisu značajno različiti u odnosu na brzinu i stepen resorpcije perindoprila i amlodipina iz tableta sa individualnim formulacijama.

Perindopril:

Resorpcija

Posle oralne primene, perindopril se brzo resorbuje i dostiže maksimalnu koncentraciju u roku od 1 sat. Poluvreme eliminacije perindoprila iz plazme je 1 sat.

Perindopril je prolek. Dvadeset sedam procenata primenjene doze perindoprila dospe u krvotok u obliku aktivnog metabolita perindoprilata. Osim aktivnog perindoprilata, perindopril daje još pet metabolita, od kojih nijedan nije aktivan. Maksimalna koncentracija perindoprilata u plazmi se dostiže u roku od 3 do 4 sata.

Unos hrane smanjuje konverziju u perindoprilat, time i bioraspoloživost, zato perindopril treba primenjivati oralno u obliku pojedinačne dnevne doze, ujutru pre obroka.

Pokazano je da je odnos između doze perindoprila i njegove izloženosti u plazmi linearan.

Distribucija:

Volumen distribucije iznosi približno 0,2 L/kg za nevezani perindoprilat. Vezivanje perindoprilata za proteine plazme je 20%, uglavnom za angiotenzin konvertujući enzim, ali je zavisno od koncentracije.

Eliminacija:

Perindoprilat se eliminiše putem urina i terminalno poluvreme eliminacije nevezane frakcije iznosi približno 17 sati, što rezultira postizanjem stanja ravnoteže u roku od 4 dana.

Amlodipin:

Resorpcija, distribucija, vezivanje za proteine plazme:

Posle oralne primene terapijskih doza, amlodipin se dobro resorbuje, pri čemu se maksimalna koncentracija u plazmi postiže 6-12 sati posle unošenja doze. Apsolutna bioraspoloživost procenjena je između 64 i 80%. Volumen distribucije iznosi približno 21 L/kg. In vitro ispitivanja su pokazala da se približno 97,5% amlodipina u cirkulaciji vezuje za proteine plazme.

Unos hrane ne utiče na bioraspoloživost amlodipina.

Biotransformacija, eliminacija:

Terminalno poluvreme eliminacije iz plazme je otprilike 35–50 sati i usklađeno je sa doziranjem od jednom dnevno. Amlodipin se obimno metaboliše u jetri u neaktivne metabolite, pri čemu se urinom izlučuje 10% aktivne supstance u nepromenjenom obliku i 60% metabolita.

Posebne populacije:

Pedijatrijska populacija (uzrast stariji od18 godina)

Nema raspoloživih farmakokinetičkih podataka o primeni leka kod pedijatrijske populacije.

Stariji pacijenti

Vreme potrebno da se dostigne maksimalna koncentracija amlodipina u plazmi bilo je slično kod starijih i mlađih ispitanika. Klirens amlodipina ima tendenciju da se smanji, što dovodi do povećanja vrednosti PIK i produžavanja poluvremena eliminacije kod starijih pacijenata.

Inicijacija i povećanje doze treba da se vrši pažljivo kod starijih ljudi u zavisnosti od funkcije bubrega. Eliminacija perindoprilata je smanjena kod starijih pacijenata. Pre povećanja doze treba proveriti funkciju bubrega. Zbog toga, uobičajeno medicinsko praćenje treba da uključi praćenje koncentracije kreatinina i kalijuma (videti odeljke 4.2 i 4.4).

Oštećenje funkcije bubrega

Kod pacijenata sa umerenim oštećenjem funkcije bubrega (klirens kreatinina između 30 mL/min i 60 mL/min) početna preporučena doza leka Amlessini je 2,85 mg/2,5 mg svaki drugi dan (videti odeljak 4.2).

Oštećenje funkcije bubrega ne utiče značajno na farmakokinetiku amlodipina. Amlodipin se ne može ukloniti dijalizom. Eliminacija perindoprila je smanjena kod pacijenata sa srčanom insuficijencijom ili insuficijencijom bubrega.

Zato uobičajeno medicinsko praćenje treba da obuhvata kontrolu vrednosti kreatinina i kalijuma (videti odeljke 4.2 i 4.4).

Oštećenje funkcije jetre

Neophodan je oprez kod pacijenata sa oboljenjima jetre (videti odeljke 4.2 i 4.4).

Veoma malo podataka je dostupno u pogledu primene amlodipina kod pacijenata sa oštećenjem funkcije jetre. Pacijenti sa insuficijencijom jetre imaju smanjen klirens amlodipina što dovodi do produženim poluvremenom eliminacije i porastom vrednosti PIK približno 40-60%.

Klirens perindoprilata putem dijalize iznosi 70 mL/min. Kinetika perindoprila je izmenjena kod pacijenata sa cirozom: klirens neizmenjenog leka preko jetre smanjen je za pola. Međutim, nije smanjena količina perindoprilata koji se stvara, pa zato nije potrebna korekcija doze (videti odeljke 4.2 i 4.4).

Perindopril/Amlodipin:

Pretklinička studija bezbednosti pokazala je da se kombinacija perindoprila i amlodipina dobro toleriše kod

pacova. Nalazi iz 13 nedelja duge studije oralne toksičnosti kod pacova bili su u skladu sa studijama kod perindoprila i amlodipina kada su obe aktivne supstance primenjene pojedinačno. Nije bilo novih toksičnih uticaja ili povećane toksičnosti koje su povezane sa bilo kojom komponentom leka.

Perindopril:

U ispitivanjima hronične toksičnosti nakon oralne primene (pacovi i majmuni), ciljni organ je bubreg, sa reverzibilnim oštećenjem.

U studijama in vitro ili in vivo nije primećena mutagenost.

Studije reproduktivne toksičnosti (na pacovima, miševima, kunićima i majmunima) nisu pokazale znake embriotoksičnosti ili teratogenosti. Međutim, pokazano je da inhibitori angiotenzin konvertujućeg enzima, kao grupa lekova, izazivaju neželjena dejstva na kasni fetalni razvoj, što dovodi do smrti fetusa i kongenitalnih efekata kod glodara i kunića: uočene su renalne lezije i povećana perinatalna i postnatalna smrtnost. U dugotrajnim studijama na pacovima i miševima nije uočena karcinogenost. Nije bilo uticaja na plodnost ni kod mužjaka ni kod ženki pacova.

Amlodipin:

Reproduktivna toksičnost:

Studije reproduktivne toksičnosti na pacovima i miševima su pokazale odložen i produžen porođaj kao i smanjeno preživljavanje mladunaca pri primeni doza koje su približno 50 puta veće od maksimalnih preporučenih doza za ljude izraženih u mg/kg.

Uticaj na fertilitet:

Nije zabeležen uticaj na fertilitet kod pacova koji su dobijali amlodipin (mužjaci tokom 64 dana pre parenja i ženke tokom 14 dana pre parenja) pri dozama do 10 mg/kg/dan (8 puta* većim od maksimalne preporučene doze za ljude koja iznosi 10 mg na osnovu mg/m2). U drugoj studiji na pacovima u kojoj su mužjaci tokom 30 dana dobijali amlodipin-besilat u dozi uporedivoj sa dozom koja se primenjuje kod ljudi na

osnovu mg/kg, primećeno je smanjenje koncentracije folikulostimulirajućeg hormona i testosterona u plazmi, kao i smanjenje gustine sperme i broja zrelih spermatozoida i Sertolijevih ćelija.

Karcinogeneza, mutageneza:

Kod pacova i miševa koji su putem hrane tokom 2 godine dobijali amlodipin u koncentracijama izračunatim tako da se postignu dnevne doze od 0,5; 1,25 i 2,5 mg/kg/dan, nije dokazana karcinogenost. Najveća doza (za miševe slična, a za pacove dvostruko veća* od maksimalne preporučene kliničke doze od 10 mg na osnovu mg/m2) je bila približna maksimalnoj dozi za miševe, ali ne i za pacove.

Studije mutagenosti nisu pokazale dejstvo aktivne supstance ni na genima, ni na hromozomima.

*Zasnovano u odnosu na telesnu masu pacijenta od 50 kg.

Natrijum-hidrogenkarbonat; Celuloza, mikrokristalna;

Skrob, kukuruzni, preželatinizovan; Natrijum-skrobglikolat;

Silicijum-dioksid, koloidni, bezvodni; Magnezijum-stearat.

Nije primenljivo.

2 godine.

Čuvati na temperaturi do 30°C.

Čuvati u originalnom pakovanju radi zaštite od vlage i svetlosti.

Amlessini; 2,85 mg/2,5 mg; tablete:

Unutrašnje pakovanje je blister (OPA/Al/PVC//Al) koji sadrži 10 tableta.

Spoljašnje pakovanje je složiva kartonska kutija u kojoj se nalazi 3 blistera od po 10 tableta (ukupno 30 tableta) i Uputstvo za lek.

Amlessini; 5,7 mg/5 mg; tablete:

Unutrašnje pakovanje je blister (OPA/Al/PVC//Al) koji sadrži 10 tableta.

Spoljašnjepakovanje je složiva kartonska kutija u kojoj se nalazi 3 blistera od po 10 tableta (ukupno 30 tableta) i Uputstvo za lek.

Svu neiskorišćenu količinu leka ili otpadnog materijala nakon njegove upotrebe treba ukloniti, u skladu sa važećim propisima.

Lek Amlessini je kombinacija dve aktivne supstance, perindoprila i amlodipina. Obe supstance pomažu u kontroli visokog krvnog pritiska.

Perindopril je ACE inhibitor (inhibitor angiotenzin konvertujućeg enzima). Amlodipin je blokator kalcijumskih kanala (pripada grupi lekova koji se zovu dihidropiridini). Njihovim zajedničkim dejstvom šire i opuštaju krvne sudove pa krv lakše prolazi kroz njih i olakšava srcu da održi dobar protok krvi.

Lek Amlessini se koristi za lečenje povišenog krvnog pritiska (hipertenzije) kod odraslih.

• ako ste alergični (preosetljivi) na perindopril, amlodipin ili na neki derivat dihidropiridina ili na bilo koju od pomoćnih supstanci navedenih u odeljku 6.1,
• ako imate teško oštećenje funkcije bubrega,
• ako ste osetili simptome kao što su zviždanje u grudima, oticanje lica ili jezika, izražen svrab ili težak osip na koži pri prethodnoj terapiji ACE inhibitorom, ili ako ste Vi ili neko iz Vaše porodice imao ove simptome u bilo kojim drugim okolnostima (stanje koje se naziva angioedem),
• ako imate suženje zaliska aorte (aortnu stenozu) ili kardiogeni šok (stanje u kome srce ne može da snabdeva organizam dovoljnom količinom krvi),
• ako imate veoma nizak krvni pritisak (hipotenzija),
• ako imate srčanu slabost (insuficijenciju) nakon srčanog udara,
• ako ste trudni duže od 3 meseca (takođe je i u ranoj trudnoći bolje izbegavati lek lek Amlessini– pogledajte odeljak Trudnoća),
• ako imate šećernu bolest ili oštećenje funkcije bubrega i uzimate lek za sniženje krvnog pritiska koji sadrži aliskiren,
• ako idete na dijalizu ili imate bilo koji drugi tip filtracije krvi. U zavisnosti od uređaja koji se koristi, lek Amlessini Vam možda neće odgovarati,
• ako imate probleme sa bubrezima pri čemu je smanjen dotok krvi u bubrege (stenoza renalne arterije),
• ako uzimate ili ste uzimali kombinaciju sakubitril/valsartan, koja se primenjuje za lečenje srčane slabosti (videti odeljke Upozorenja i mere opreza i Drugi lekovi i lek Co-Amlessa).

Upozorenja i mere opreza

Razgovarajte sa svojim lekarom ili farmaceutom pre nego što uzmete lek Amlessini:

• ako imate hipertrofičnu kardiomiopatiju (oboljenje srčanog mišića) ili stenozu bubrežne arterije (suženje arterije koja snabdeva bubrege krvlju),
• ako imate srčanu slabost (insuficijencija srca),
• ako imate ozbiljno povećanje krvnog pritiska (hipertenzivna kriza),
• ako imate bilo koje druge probleme sa srcem,
• ako imate probleme sa jetrom,
• ako imate probleme sa bubrezima (uključujući transplantaciju bubrega),
• ako imate neuobičajeno povećane vrednosti hormona koji se zove aldosteron u krvi (primarni aldosteronizam),
• ako imate kolagensku vaskularnu bolest (oboljenje vezivnog tkiva) kao što je sistemski eritemski lupus ili skleroderma,
• ako imate šećernu bolest (dijabetes),
• ako ste na režimu ishrane sa ograničenim unosom soli ili ako koristite zamene za kuhinjsku so koje sadrže kalijum (dobro regulisana koncentracija kalijuma u krvi je veoma važna),
• ako ste starijeg životnog doba i Vaša doza leka treba da se poveća,
• ako uzimate bilo koji od sledećih lekova za terapiju povišenog krvnog pritiska:
• blokatore receptora angiotenzina II (grupa lekova poznata i kao sartani, npr. valsartan, telmisartan, irbesartan), posebno ako imate probleme sa bubrezima povezane sa šećernom bolešću,
• aliskiren.

Vaš lekar će možda redovno proveravati funkciju Vaših bubrega, krvni pritisak i vrednost elektrolita (npr. kalijum) u Vašoj krvi.

Videti takođe i informacije u odeljku “Lek Amlessini ne smete uzimati”.

• ako ste crne rase, jer možda imate povećan rizik od angioedema i ovaj lek može biti manje efikasan u snižavanju krvnog pritiska nego kod ostalih pacijenata,
• ako uzimate neki od sledećih lekova, rizik od angioedema je povećan:
• racekadotril (koristi se za lečenje proliva)
• sirolimus, everolimus, temsirolimus i druge lekove koji pripadaju grupi mTOR inhibitora (primenjuju se za sprečavanje odbacivanja transplantiranih organa)
• sakubitril (dostupan kao fiksna kombinacija sa valsartanom), koji se koristi za lečenje hronične srčane insuficijencije

Angioedem:

Angioedem (teška alergijska reakcija sa oticanjem lica, usana, jezika ili grla uz poteškoće u gutanju ili disanju) prijavljena je kod pacijenata koji su uzimali ACE inhibitore, uključujući perindopril. Ovi simptomi se mogu javiti u bilo koje vreme tokom terapije. Ukoliko se pojave takvi simptomi, trebalo bi da prestanete da uzimate lek Amlessini i odmah posetite lekara. Takođe pogledajte odeljak 4.

Morate obavestiti svog lekara ako mislite da ste (ili da biste mogli biti) trudni. Lek Amlessini se ne preporučuje za primenu u ranoj trudnoći i ne sme se uzimati ako ste trudni duže od 3 meseca, zato što u tom stadijumu trudnoće može ozbiljno naškoditi Vašem plodu (videti odeljak Trudnoća).

Kada uzimate lek Amlessini, obavestite Vašeg lekara ili medicinsko osoblje i u sledećim slučajevima:

• ako treba da budete podvrgnuti opštoj anesteziji i/ili većoj hirurškoj intervenciji,
• ako idete dijalizu ili imate bilo koji drugi tip filtracije krvi,
• ako ste nedavno imali proliv ili povraćanje,
• ako idete na LDL aferezu (uklanjanje holesterola iz Vaše krvi putem aparata),
• ako treba da se podvrgnete terapiji desenzitacije, kako bi se smanjila alergijska reakcija na ubod pčele ili ose.

Deca i adolescenti

Lek Amlessini ne treba primenjivati kod dece i adolescenata.

Drugi lekovi i lek Amlessini

Obavestite svog lekara ili farmaceuta ukoliko uzimate ili ste donedavno ste uzimali, ili ćete možda uzimati bilo koje druge lekove uključujući i one koje se nabavljaju bez lekarskog recepta.

Treba izbegavati primenu leka Amlessini sa:

• litijumom (primenjuje se u terapiji manije ili depresije),
• estramustinom (primenjuje se u terapiji malignih oboljenja),
• diureticima koji štede kalijum (npr. triamteren, amilorid), suplementima kalijuma uključujući i zamenama za kuhinjsku so koje sadrže kalijum, kao i drugi lekove koji mogu uzrokovati povećanje vrednosti kalijuma u Vašoj krvi (kao što su heparin, lek koji se koristi za razređivanje krvi, trimetoprim /sulfametoksazol lekovi koji se primenjuju za lečenje infekcija).
• aliskirenom (lek koji se koristi za lečenje visokog krvnog pritiska, videti takođe odeljke Lek Amlessini ne smete uzimati“ i Upozorenja i mere opreza),
• blokatorima receptora angiotenzin II (koriste se za lečenje povišenog krvnog pritiska, npr. valsartan, telmisartan, irbesartan…),
• dantrolenom u obliku infuzije (primenjuje se u terapiji mišićne ukočenosti kod oboljenja kao što je multipla skleroza, kao i u terapiji maligne hipertermije tokom anestezije, simptomi uključuju veoma visoku telesnu temperaturu i mišićnu ukočenost).
• kombinacijom sakubitril/valsartan, koji se primenjuju za lečenje srčane slabosti (videti odeljke Lek Amlessimi ne smete uzimati i Upozorenja i mere opreza .

Na terapiju lekom Amlessini mogu da utiču drugi lekovi. Obavestite Vašeg lekara ako uzimate bilo koji od sledećih lekova, zato što može biti neophodan poseban oprez:

• druge lekove za terapiju povišenog krvnog pritiska, uključujući diuretike (lekovi koji povećavaju količinu urina koju stvaraju bubrezi) i beta-blokatore,
• lekove koji se najčešče koriste za lečenje proliva (racekadotril) ili koji se koriste za sprečavanje odbacivanja transplantiranih organa (sirolimus, everolimus, temsirolimus i drugi lekovi koji spadaju u klasu takozvanih mTOR inhibitora). Videti odeljak Upozorenja i mere opreza,
• nesteroidne antiinflamatorne lekove (npr. ibuprofen) za ublažavanje bolova ili velike doze acetilsalicilne kiseline,
• lekove za terapiju šećerne bolesti (kao što su insulin, gliptini),
• lekove koji se primenjuju u terapiji mentalnih poremećaja kao što su depresija, anksioznost, shizofrenija itd. (npr. triciklični antidepresivi, antipsihotici, antidepresivi slični imipraminu, neuroleptici),
• imunosupresive (lekovi koji slabe odbrambeni mehanizam organizma), primenjuju se u terapiji autoimunskih poremećaja ili nakon transplantacija (npr. ciklosporin, takrolimus),
• alopurinol (primenjuje se u terapiji gihta),
• prokainamid (primenjuje se u terapiji nepravilnog srčanog ritma),
• vazodilatatore, uključujući nitrate (lekovi koji šire krvne sudove),
• efedrin, noradrenalin ili adrenalin (lekovi koji se primenjuju u terapiji niskog krvnog pritiska, šoka ili astme),
• baklofen (primenjuje se u terapiji ukočenosti mišića kod oboljenja kao što je multipla skleroza),
• neke antibiotike kao što su rifampicin, eritromicin, klaritromicin (primenjuju se u terapiji bakterijskih infekcija),
• antiepileptike kao što su karbamazepin, fenobarbital, fenitoin, fosfenitoin, primidon,
• itrakonazol, ketokonazol (lekovi koji se primenjuju u terapiji gljivičnih infekcija),
• alfa blokatore, primenjuju se u terapiji uvećane prostate, kao što su prazosin, alfuzosin, doksazosin, tamsulosin, terazosin,
• amifostin (primenjuje se za sprečavanje ili smanjenje neželjenih dejstava prouzrokovanih drugim lekovima ili radioterapijom, koji se primenjuju u terapiji malignih oboljenja),
• kortikosteroide (primenjuju se u terapiji različitih stanja uključujući tešku astmu i reumatoidni artritis),
• soli zlata, naročito kada se primenjuju intravenski (primenjuju se u terapiji simptoma reumatoidnog artritisa),
• ritonavir, indinavir, nelfinavir (takozvani inhibitori proteaze, koji se primenjuju u terapiji HIV-a),
• lekovi koji štede kalijum i koji se koriste u lečenju srčane insuficijencije: eplerenon i spironolakton u dozama između 12,5 mg do 50 mg dnevno,
• biljni lek koji sadrže kantarion, koji se koristi za lečenje depresije.

Uzimanje leka Amlessini sa hranom i pićima

Videti odeljak Kako se uzima lek Amlessini.

Pacijenti koji su na terapiji lekom Amlessini ne treba da konzumiraju sok od grejpfruta i grejpfrut. To je zbog toga što grejpfrut i sok od grejpfruta mogu dovesti do povećanja koncentracije aktivne supstance amlodipin u krvi, što može prouzrokovati nepredvidivo pojačanje dejstva na sniženje krvnog pritiska.

Trudnoća i dojenje

Obavestite Vašeg lekara ili farmaceuta ukoliko uzimate, donedavno ste uzimali ili ćete možda uzimati bilo koje druge lekove.

Trudnoća

Morate obavestiti svog lekara ako mislite da ste (ili da biste možda mogli biti) trudni. Vaš lekar će Vas obično savetovati da prestanete da uzimate lek Amlessini pre nego što zatrudnite ili čim se utvrdi trudnoća, i preporučiće Vam da uzimate neki drugi lek umesto leka Amlessini. Lek Amlessini se ne preporučuje u ranoj trudnoći i ne sme se uzimati ako ste trudni duže od 3 meseca, zato što u tom stadijumu trudnoće može ozbiljno da naškodi Vašoj bebi.

Dojenje

Pokazalo se da amlodipin u malim količinama prelazi u mleko majke. Obavestite svog lekara ako dojite ili ako nameravate da počnete da dojite. Lek Amlessini se ne preporučuje za primenu kod majki koje doje, i Vaš

lekar može da odabere drugu terapiju za Vas ukoliko želite da dojite, naročito ako je Vaša beba novorođenče ili ako je rođena prevremeno.

Upravljanje vozilima i rukovanje mašinama

Lek Amlessini može uticati na Vašu sposobnost upravljanja vozilima i rukovanja mašinama. Ukoliko za vreme terapije ovim lekom osetite mučninu, vrtoglavicu, slabost, umor ili glavobolju, nemojte upravljati vozilima ni rukovati mašinama i odmah se obratite svom lekaru.

Lek Amlessini uzimajte ovaj lek tačno onako kako vam je to objasnio Vaš lekar. Ako niste sigurni proverite sa Vašim lekarom ili farmaceutom.

Preporučena doza je jedna tableta leka Amlessini 2,85 mg/2,5 mg jednom dnevno.

Ako imate umerene probleme sa bubrezima, lekar Vam može preporučiti da uzimate jednu tabletu leka Amlessini 2,85 mg/2,5 mg svakog dana na početku terapije.

U zavisnosti od toga kako reagujete na terapiju, Vaš lekar može da poveća dozu nakon mesec dana tako da uzimate lek Amlessini 5,7 mg/5 mg jednom dnevno ako je potrebno.

Jedna tableta leka Amlessini 5,7 mg/5 mg jednom dnevno je maksimalna preporučena doza za povišen krvni pritisak.

Poželjno je da uzimate tabletu u isto vreme svakog dana, ujutru, pre obroka. Nemojte uzimati više od preporučene doze.

Ako ste uzeli više leka Amlessini nego što treba

Ako ste uzeli više tableta nego što treba, odmah se javite Vašem lekaru ili pomoć potražite u najbližoj bolnici ili hitnoj službi. Najverovatniji simptomi predoziranja su nizak krvni pritisak koji može da izazove vrtoglavicu ili nesvesticu. Ako dođe do izrazito niskog krvnog pritiska, može Vam pomoći ako zauzmete ležeći položaj sa podignutim nogama.

Ako ste zaboravili da uzmete lek Amlessini

Važno je da uzimate lek svakog dana u uobičajeno vreme, jer to terapiju čini efektivnijom. Međutim, ukoliko ste zaboravili da uzmete lek Amlessini, sledeću dozu uzmite u uobičajeno vreme.

Ne uzimajte duplu dozu da biste nadoknadili propuštenu dozu.

Ako naglo prestanete da uzimate lek Amlessini

Pošto je terapija lekom Amlessini obično doživotna, pre obustave primene ovog leka treba da porazgovarate sa Vašim lekarom.

Ako imate dodatnih pitanja o primeni ovog leka, obratite se svom lekaru ili farmaceutu.

Kao svi lekovi, ovaj lek može da prouzrokuje neželjena dejstva, iako ona ne moraju da se jave kod svih pacijenata koji uzimaju ovaj lek.

Ako primetite neko od sledećih neželjenih dejstava koja mogu biti ozbiljna, odmah prestanite da uzimate ovaj lek i smesta obavestite svog lekara:

• iznenadno zviždanje, bol u grudima, nedostatak daha ili otežano disanje (bronhospazam) (Povremeno- mogu da se jave kod najviše 1 na 100 pacijenata koji uzimaju lek),
• oticanje kapaka, lica ili usana (Povremeno-mogu da se jave kod najviše 1 na 100 pacijenata koji uzimaju lek),
• oticanje jezika i grla, koje uzrokuje jako otežano disanje (angioedem) (Povremeno-mogu da se jave kod najviše 1 na 100 pacijenata koji uzimaju lek),
• teške reakcije na koži, koje uključuju intenzivan osip na koži, koprivnjaču, crvenilo po koži celog tela, težak svrab (erithema multiforme) (Veoma retko-mogu da se jave kod najviše 1 na 10000 pacijenata koji uzimaju lek), pojavu plikova, ljuštenje i oticanje kože (eksfolijativni dermatitis) (Veoma retko- mogu da se jave kod najviše 1 na 10000 pacijenata koji uzimaju lek), zapaljenje membrane sluzokože (Stevens-Johnson-ov sindrom) (Veoma retko-mogu da se jave kod najviše 1 na 10000 pacijenata koji uzimaju lek), toksična epidermalna nekroza (Nepoznato) ili druge alergijske reakcije (Povremeno- mogu da se jave kod najviše 1 na 100 pacijenata koji uzimaju lek),
• teška vrtoglavica ili nesvestica usled niskog krvnog pritiska (Često-mogu da se jave kod najviše 1 na 10 pacijenata koji uzimaju lek),
• slabost ruku ili nogu, ili problemi u govoru koji mogu biti znak mogućeg moždanog udara (Veoma retko-mogu da se jave kod najviše 1 na 10000 pacijenata koji uzimaju lek),
• srčani udar, bol u grudima (angina) (Veoma retko-mogu da se jave kod najviše 1 na 10000 pacijenata koji uzimaju lek), neuobičajeno brz ili nepravilan srčani ritam (Često-mogu da se jave kod najviše 1 na 10 pacijenata koji uzimaju lek),
• zapaljenje gušterače (pankreasa) koje može uzrokovati težak bol u stomaku i leđima udružen sa opštim lošim stanjem (Veoma retko-mogu da se jave kod najviše 1 na 10000 pacijenata koji uzimaju lek),
• žuta prebojenost kože ili očiju (žutica) koje mogu biti znak hepatitisa (Veoma retko-mogu da se jave kod najviše 1 na 10000 pacijenata koji uzimaju lek).

Sledeća neželjena dejstva su prijavljena pri upotrebi leka Amlessini. Ukoliko Vam predstavljaju problem, obratite se svom lekaru:

• Često (mogu da se jave kod najviše 1 na 10 pacijenata koji uzimaju lek): ošamućenost, kašalj, edem (zadržavanje tečnosti).
• Povremena neželjena dejstva (mogu da se jave kod najviše 1 na 100 pacijenata koji uzimaju lek): povišena vrednost kalijuma u krvi koji može uzrokovati abnormalni srčani ritam (hiperkalemija), povišen šećer u krvi (hiperglikemija), umor.

Sledeća neželjena dejstva su zabeleženi kod perindoprila ili amlodipina i ili nisu primećeni kod leka Amlessini ili im je učestalost veća nego kod leka Amlessini. Ova neželjena dejstva mogu se javiti i pri upotrebi leka Amlessini. Ukoliko Vam predstavljaju problem, obratite se svom lekaru:

• Veoma česta neželjena dejstva (mogu da se jave kod više od 1 na 10 pacijenata koji uzimaju lek): edem (zadržavanje tečnosti).
• Česta neželjena dejstva (mogu da se jave kod najviše 1 na 10 pacijenata koji uzimaju lek): glavobolje pospanost (posebno na početku terapije), poremećaj čula ukusa, utrnulost ili peckanje (parastezije) vrtoglavica, poremećaj vida (uključujući i duplu sliku), tinitus (zujenje u ušima), palpitacije (osećaj lupanja srca), naleti crvenila, otežano disanje (dispneja), bol u stomaku, mučnina, povraćanje, otežano varenju (dispepsija), promene u pražnjenju crevima, otežano pražnjenje creva, proliv, osip koži, crvenilo kože, svrab, oticanje članka, grčevi u mišićima, umor, slabost.
• Povremena neželjena dejstva (mogu da se jave kod najviše 1 na 100 pacijenata koji uzimaju lek): povećanje broja belih krvnih zrnaca (eozinofilija), smanjena vrednost natrijuma u krvi (hiponatremija), smanjena vrednost šećera u krvi (hipoglikemija), promene raspoloženja, anksioznost (uznemirenost), nesanica, depresija, poremećaji spavanja, sinkopa (iznenadni, kratkotrajni gubitak svesti), gubitak osećaja bola, nevoljno drhtanje, vaskulitis (zapaljenje krvnih sudova), rinitis (zapušen nos ili curenje iz nosa), suva usta, pojačano znojenje, opadanje kose, pojava crvenih pečata na koži (purpura), promena boje kože, stvaranje nakupina plikova na koži, osetljivost na svetlost, bol u leđima, bol u mišićima (mijalgija), bol u zglobovima (artralgija), poremećaji u mokrenju , povećana potreba za mokrenjem u toku noći, učestalije mokrenje, bol, opšte loše stanje, stezanje u grudima,, problemi sa bubrezima, , nemogućnost postizanja erekcije (impotencija), nelagodnost ili povećanje grudi kod muškaraca, uvećanje grudi kod muškaraca, opšte loše stanje, bol, povećanje ili smanjenje telesne mase, povećanje vrednosti uree u krvi, povećanje vrednosti kreatinina u krvi, pad.
• Retka neželjena dejstva (mogu da se jave kod najviše 1 na 1000 pacijenata koji uzimaju lek): zbunjenost (konfuzija), pogoršanje psorijaze, povećana vrednost bilirubina u serumu, povećan

vrednost enzima jetre.

• Veoma retka neželjena dejstva (mogu da se jave kod najviše 1 na 10000 pacijenata koji uzimaju lek): promene parametara krvi kao što su smanjenje broja belih krvnih zrnaca (leukocita) i crvenih krvnih zrnaca (eritrocita), smanjenje vrednosti hemoglobina i hematokrita, smanjenje broja krvnih pločica (trombocita), povećana razgradnja crvenih krvnih zrnaca (hemolitička anemija), povećana napetost mišića, poremećaji nerava koji mogu da izazovu slabost, utrnulost ili žmarci u rukama i nogama, eozinofilna pneumonija (redak oblik zapaljenja pluća), otok desni, zapaljenje sluzokože želuca (gastritis), bolest jetre koja izaziva žutu prebojenost kože i beonjača (žutica), akutna slabost bubrega.
• Neželjena dejstva sa nepoznatom učestalošću: (ne može se proceniti na osnovu dostupnih podataka): drhtanje, ukrućenost, lice slično maski, spori pokreti i otežano kretanje, neuravnotežen hod,
• Usled spazma (suženja) perifernih krvnih sudova nastaju promena boja prstiju na rukama i nogama i osećaj peckanja i bola (Raynoud-ov sindrom)

Koncentrovan urin (tamne prebojenosti), osećati se loše, grčevi u mišićima, konfuzija i epileptički napadi (grčevi) koji mogu biti posledica neadekvatnog lučenja ADH-a (antidiuretski hormon). Ako osetite ove simptome, obratite se svom lekaru što je moguće pre.

Prijavljivanje neželjenih reakcija

Ukoliko Vam se ispolji bilo koja neželjena reakcija, potrebno je da o tome obavestite lekara ili farmaceuta. Ovo uključuje i svaku moguću neželjenu reakciju koja nije navedena u ovom uputstvu. Prijavljivanjem neželjenih reakcija možete da pomognete u proceni bezbednosti ovog leka. Sumnju na neželjene reakcije možete da prijavite Agenciji za lekove i medicinska sredstva Srbije (ALIMS):

Agencija za lekove i medicinska sredstva Srbije Nacionalni centar za farmakovigilancu Vojvode Stepe 458, 11221 Beograd

Republika Srbija

website: www.alims.gov.rs

e-mail: nezeljene.reakcije@alims.gov.rs

Čuvati lek van vidokruga i domašaja dece.

Ne smete koristiti lek Amlessini posle isteka roka upotrebe naznačenog na spoljašnjem i unutrašnjem pakovanju nakon „Važi do:”. Datum isteka roka upotrebe se odnosi na poslednji dan navedenog meseca.

Čuvati na temperaturi do 30°C.

Čuvati u originalnom pakovanju radi zaštite od vlage i svetlosti.

Neupotrebljivi lekovi se predaju apoteci u kojoj je istaknuto obaveštenje da se u toj apoteci prikupljaju neupotrebljivi lekovi od građana. Neupotrebljivi lekovi se ne smeju bacati u kanalizaciju ili zajedno sa komunalnim otpadom. Ove mere će pomoći u zaštiti životne sredine.

• Aktivne supstance su perindopril i amlodipin.

Amlessini; 2,85 mg/2,5 mg; tablete:

Jedna tableta sadrži 2,85 mg perindopril terc-butilamina (što odgovara 2,38 mg perindoprila) i 2,5 mg amlodipina u obliku amlodipin-besilata.

Amlessini; 5,7 mg/5 mg; tablete:

Jedna tableta sadrži 5,7 mg perindopril terc-butilamina (što odgovara 4,76 mg perindoprila) i 5 mg amlodipina u obliku amlodipin-besilata.

• Pomoćne supstance su: natrijum-hidrogenkarbonat; celuloza, mikrokristalna; skrob, kukuruzni, preželatinizovan; natrijum-skrobglikolat; silicijum-dioksid, koloidni, bezvodni i magnezijum-stearat

Kako izgleda lek Amlessini i sadržaj pakovanja

Amlessini; 2,85 mg/2,5 mg; tablete:

Bele do skoro bele, okrugle, blago bikonveksne tablete, zakošenih ivica.

Amlessini; 5,7 mg/5 mg; tablete:

Bele do skoro bele, okrugle, blago bikonveksne tablete, zakošenih ivica i sa podeonom linijom na jednoj strani. Podeona linija nije namenjena lomljenju tablete.

Amlessini; 2,85 mg/2,5 mg; tablete:

Unutrašnje pakovanje je blister (OPA/Al/PVC//Al) koji sadrži 10 tableta.

Spoljašnje pakovanje je složiva kartonska kutija u kojoj se nalazi 3 blistera od po 10 tableta (ukupno 30 tableta) i Uputstvo za lek.

Amlessini; 5,7 mg/5 mg; tablete:

Unutrašnje pakovanje je blister (OPA/Al/PVC//Al) koji sadrži 10 tableta.

Spoljašnjepakovanje je složiva kartonska kutija u kojoj se nalazi 3 blistera od po 10 tableta (ukupno 30 tableta) i Uputstvo za lek.

Nosilac dozvole i proizvođač

Nosilac dozvole:

KRKA-FARMA D.O.O. BEOGRAD, Jurija Gagarina 26/V/II, Beograd

Proizvođač:

KRKA, D.D., NOVO MESTO, Šmarješka cesta 6, Novo mesto, Slovenija

Ovo uputstvo je poslednji put odobreno

Oktobar, 2020.

Režim izdavanja leka:

Lek se izdaje uz lekarski recept.

Broj i datum dozvole:

Amlessini, tablete, 30 x (2,85 mg+2,5 mg): 515-01-02187-19-001 od 27.10.2020.

Amlessini, tablete, 30 x (5,7 mg+5 mg): 515-01-02188-19-001 od 27.10.2020.