Arimidex® 1mg film tableta

Lek Arimidex je indikovan u:

• terapiji hormon-receptor pozitivnog uznapredovalog kancera dojke kod žena u postmenopauzi;
• adjuvantnoj terapiji kod žena u postmenopauzi sa hormon-receptor pozitivnim ranim invazivnim kancerom dojke;
• adjuvantnoj terapiji ranog invazivnog kancera dojke kod hormon-receptor pozitivnih žena u postmenopauzi, koje su 2 do 3 godine lečene adjuvantnim tamoksifenom.

Doziranje

Preporučena doza leka Arimidex za odrasle, uključujući i starije, je jedna tableta od 1 mg jednom dnevno.

Za žene u postmenopauzi sa hormon-receptor pozitivnim ranim invazivnim kancerom dojke preporučeno trajanje adjuvantne hormonske terapije je 5 godina.

Posebne grupe pacijenata

Pedijatrijska populacija

Ne preporučuje se primena leka Arimidex kod dece i adolescenata usled nedovoljno podataka o bezbednosti i efikasnosti (videti odeljke 4.4 i 5.1).

Oštećenje funkcije bubrega

Ne preporučuje se menjanje doze kod pacijenata sa blagim ili umerenim oštećenjem funkcije bubrega. Kod pacijenata sa teškim oštećenjem funkcije bubrega, lek Arimidex treba primenjivati sa oprezom (videti odeljke 4.4 i 5.2).

Oštećenje funkcije jetre

Ne preporučuje se menjanje doze kod pacijenata sa blagim oblicima oboljenja jetre. Kod pacijenata sa umerenim i teškim oštećenjem funkcije jetre, lek Arimidex treba primenjivati sa oprezom (videti odeljak 4.4).

Način primene

Lek Arimidex, film tablete se uzimaju oralno.

Primena leka Arimidex je kontraindikovana u sledećim slučajevima:

• Trudnoća i dojenje
• Poznata preosetljivost na anastrozol ili na bilo koju od pomoćnih supstanci navedenih u odeljku 6.1.

Opšta upozorenja

Lek Arimidex ne treba primenjivati kod žena u premenopauzi. Menopauza mora biti potvrđena biohemijski (luteinizirajući hormon (LH), folikulostimulirajući hormon (FSH), i/ili nivoi estradiola) kod svake pacijentkinje kod koje postoji sumnja o postojanju menopauze. Ne postoje podaci koji bi podržali primenu leka Arimidex sa LHRH analozima.

Istovremenu primenu tamoksifena ili drugih lekova koji sadrže estrogene sa lekom Arimidex treba izbegavati jer to može smanjiti farmakološko dejstvo anastrozola (videti odeljke 4.5 i 5.1).

Efekat na mineralnu koštanu gustinu

Kako lek Arimidex smanjuje koncentracije cirkulišućeg estrogena to može dovesti do smanjenja mineralne koštane gustine sa mogućim porastom rizika od frakture (videti odeljak 4.8).

Kod žena sa osteoporozom ili sa rizikom od osteoporoze, neophodno je kod započinjanja terapije odrediti mineralnu koštanu gustinu, a zatim je periodično kontrolisati u pravilnim vremenskim razmacima. Ukoliko je neophodno treba započeti sa lečenjem ili prevencijom osteoporoze i zatim pažljivo pratiti efekte takve terapije. Primena specifične terapije npr. bisfosfonata može da spreči dalji gubitak u gustini koštane mase uzrokovan anastrozolom kod postmenopauzalnih žena (videti odeljak 4.8).

Oštećenje funkcije jetre

Lek Arimidex nije ispitivan kod pacijentkinja sa kancerom dojke koje imaju umereno ili teško oštećenje funkcije jetre. Izloženost anastrozolu može biti povećana kod pacijentkinja sa oštećenjem funkcije jetre (videti odeljak 5.2). Treba biti oprezan kada se lek Arimidex primenjuje kod pacijentkinja sa umerenim ili teškim oštećenjem funkcije jetre (videti odeljak 4.2). Lečenje treba da bude zasnovano na proceni odnosa koristi i rizika za svakog pojedinačnog pacijenta.

Oštećenje funkcije bubrega

Lek Arimidex nije ispitivan kod pacijentkinja sa kancerom dojke koje imaju teško oštećenje funkcije bubrega. Izloženost anastrozolu nije povećana kod pacijentkinja sa teškim oštećenjem funkcije bubrega

(brzina glomerularne filtracije <30 mL/min, videti odeljak 5.2); kod pacijentkinja sa teškim oštećenjem funkcije bubrega, primena leka Arimidex zahteva oprez (videti odeljak 4.2).

Pedijatrijska populacija

Ne preporučuje se primena leka Arimidex kod dece i adolescenata, budući da, efikasnost i bezbednost leka nisu ustanovljeni u ovoj grupi pacijenata (videti odeljak 5.1).

Lek Arimidex ne treba propisivati kod dečaka sa deficijencijom hormona rasta koji su na terapiji hormonom rasta. U pivotalnoj kliničkoj studiji, nije pokazana efikasnost niti je uspostavljena bezbednost (videti odeljak 5.1). Budući da anastrozol smanjuje koncentracije estradiola, lek Arimidex se ne sme propisivati ni kod devojčica sa deficijencijom hormona rasta koje su na terapiji hormonom rasta. Nisu dostupni dugoročni podaci o bezbednosti kod dece i adolescenata.

Preosetljivost na laktozu

Lek Arimidex tablete sadrže laktozu, monohidrat. Pacijenti sa retkim naslednim oboljenjima intolerancije na galaktozu, nedostatkom laktaze ili glukozno-galaktoznom malapsorpcijom ne smeju koristiti ovaj lek.

Sadržaj natrijuma

Ovaj lek sadrži manje od 1 mmol (23 mg) natrijuma po tableti, odnosno suštinski je "bez natrijuma".

Anastrozol in vitro inhibira CYP 1A2, 2C8/9 i 3A4. Kliničke studije sa antipirinom i varfarinom su pokazale da anastrolozol u dozi od 1 mg nije značajno inhibirao metabolizam antipirina i R- i S-varfarina ukazujući da je malo verovatno da kombinovana primena leka Arimidex sa drugim lekovima dovodi do klinički značajnih interakcija lekova preko CYP enzima.

Enzimi koji posreduju u metabolizmu anastrozola nisu identifikovani. Cimetidin, slab, nespecifični inhibitor CYP enzima, nije uticao na koncentraciju anastrozola u plazmi. Efekat snažnih CYP inhibitora nije poznat.

Pregledom baze podataka o bezbednosti primene leka u kliničkim ispitivanjima, nisu konstatovane klinički značajne interakcije kod pacijentkinja koje su uzimale lek Arimidex sa drugim, u praksi često propisivanim lekovima. Nisu zabeležene klinički značajne interakcije sa bisfosfonatima (videti odeljak 5.1).

Tokom primene leka Arimidex ne treba uporedo propisivati tamoksifen ili lekove koji sadrže estrogene jer oni mogu smanjiti njegovo farmakološko dejstvo (videti odeljke 4.4 i 5.1).

Trudnoća

Ne postoje podaci o primeni leka Arimidex kod trudnica. Studije na životinjama su pokazale reproduktivnu toksičnost (videti odeljak 5.3). Primena leka Arimidex je kontraindikovana tokom trudnoće (videti odeljak 4.3).

Dojenje

Ne postoje podaci o primeni leka Arimidex tokom dojenja. Primena leka Arimidex je kontraindikovana tokom dojenja (videti odeljak 4.3).

Plodnost

Uticaj leka Arimidex na plodnost kod ljudi nije ispitivan. Studije na životinjama su pokazale reproduktivnu toksičnost (videti odeljak 5.3).

Lek Arimidex nema ili ima zanemarljiv uticaj na sposobnost upravljanja vozilima i rukovanja mašinama.

Ipak, pacijentkinje treba upozoriti da se tokom lečenja mogu javiti malaksalost i pospanost. U tim fazama treba biti oprezan prilikom upravljanja vozilima i rukovanja mašinama.

Sledeća tabela prikazuje neželjene reakcije iz kliničkih studija, postmarketinških studija ili spontanih prijava. Osim ako nije navedeno, sledeće kategorije učestalosti su izračunate iz broja neželjenih reakcija zabeleženih u velikoj fazi III studije koja je sprovedena kod 9 366 postmenopauznih žena sa operabilnim kancerom dojke koje su adjuvantno lečene u trajanju od 5 godina (engl. the Arimidex, Tamoxifen, Alone or in Combination [ATAC] study).

Neželjene reakcije navedene u nastavku su klasifikovane prema učestalosti i klasama sistema organa (engl.

System Organ Class, SOC). Učestalost je definisana na sledeći način: veoma često (≥1/10), često (≥1/100 do

<1/10), povremeno (≥1/1000 do <1/100), retko (≥1/10000 do <1/1000) i veoma retko (<1/10000). Najčešća prijavljena neželjena dejstva su glavobolja, crvenilo lica, mučnina, osip, artralgija, ukočenost zglobova, artritis i astenija.

Tabela 1 Neželjena dejstva prema učestalosti i klasama sistema

*Sindrom karpalnog tunela je prijavljen kod pacijentkinja koje su uzimale lek Arimidex, u kliničkim studijama, u većem broju u poređenju sa pacijentkinjama koje su uzimale tamoksifen. Međutim, većina ovih slučajeva se desila kod pacijentkinja sa identifikovanim faktorima rizika za nastanak ovog stanja.

** Kako kutani vaskulitis i Henoch- Schönlein purpura nisu primećeni tokom ATAC studije, učestalost

pojave ovih događaja se može smatrati „retko” (≥0,01% i <0,1%) bazirano na najlošijoj procenjenoj vrednosti.

***Vaginalno krvarenje javlja se povremeno, uglavnom kod pacijentkinja sa uznapredovalim kancerom dojke u prvim nedeljama nakon prevođenja sa postojeće hormonalne terapije na terapiju lekom Arimidex. Ukoliko se krvarenje ne zaustavi spontano, neophodno je sprovesti dodatne dijagnostičke postupke.

U sledećoj tabeli predstavljena je učestalost prethodno definisanih neželjenih dejstava u ATAC studiji, posle medijane perioda praćenja od 68 meseci, nezavisno od uzroka, koji su zabeleženi kod pacijentkinja za vreme terapije i tokom 14 dana posle završetka lečenja.

Tabela 2. Unapred određena neželjena dejstva u ATAC studiji

Nakon medijane praćenja od 68 meseci, zabeležena stopa preloma u grupi koja je primala lek Arimidex iznosila je 22 na 1000 pacijent-godina, odnosno 15 na 1000 pacijent-godina u grupi koja je primala tamoksifen. Stopa preloma pri uzimanju leka Arimidex slična je stopi preloma u starosno uporedivoj

populaciji žena u postmenopauzi. Incidenca osteoporoze iznosila je 10,5% kod pacijentkinja koje su primale lek Arimidex, a 7,3% kod pacijentkinja koje su primale tamoksifen.

Nije utvrđeno da li je stopa preloma i osteoporoze, uočena u ATAC studiji u grupi pacijentkinja koje su uzimale Arimidex, odraz zaštitnog efekta tamoksifena, specifični efekat leka Arimidex ili oboje.

Prijavljivanje neželjenih reakcija

Prijavljivanje sumnji na neželjene reakcije posle dobijanja dozvole za lek je važno. Time se omogućava kontinuirano praćenje odnosa koristi i rizika leka. Zdravstveni radnici treba da prijave svaku sumnju na neželjene reakcije na ovaj lek Agenciji za lekove i medicinska sredstva Srbije (ALIMS):

Agencija za lekove i medicinska sredstva Srbije Nacionalni centar za farmakovigilancu Vojvode Stepe 458, 11221 Beograd

Republika Srbija

fax: +381 11 39 51 131

website: www.alims.gov.rs

e-mail: nezeljene.reakcije@alims.gov.rs

Malo je dostupnih kliničkih podataka o predoziranju anastrozolom. Ispitivanja na laboratorijskim životinjama pokazala su da je reč o jedinjenju male toksičnosti. Klinička ispitivanja sprovedena su sa različitim dozama anastrozola: jednokratne doze do najviše 60 mg, primenjivane su kod zdravih muškaraca, dobrovoljaca, a pojedinačne doze do najviše 10 mg/dan dobijale su svakodnevno pacijentkinje sa uznapredovalim kancerom dojke; ove doze su se dobro podnosile. Do sada nije ustanovljena pojedinačna doza leka Arimidex koja izaziva simptome opasne po život. Ne postoji specifični antidot, pa je terapija predoziranja isključivo simptomatska.

U lečenju predoziranja, treba ispitati mogućnost mešovitog trovanja. Opšte terapijske mere podrazumevaju provocirano povraćanje kod svesnih pacijenata. Zbog malog vezivanja leka Arimidex za proteine plazme dijaliza može biti od pomoći. Treba preduzeti opšte suportivne mere, uključujući učestalo praćenje vitalnih znakova i pažljivo praćenje pacijenata.

Farmakoterapijska grupa: inhibitori enzima aromataze

ATC šifra: L02BG03

Mehanizam delovanja i farmakodinamska svojstva

Lek Arimidex je snažan i visoko selektivan nesteroidni inhibitor aromataze. Kod žena u postmenopauzi, estradiol gotovo isključivo nastaje konverzijom androstendiona u estron u perifernim tkivima, što katalizuje enzimski kompleks aromataza. Primarni produkat je estron, koji se zatim prevodi u estradiol. Smanjenje sadržaja estradiola u cirkulaciji pokazalo se prognostički i terapijski veoma značajnim kod žena sa uznapredovalim kancerom dojke. Pouzdanim i specifičnim analitičkim tehnikama dokazano je da lek Arimidex, primenjen u dozi od 1 mg dnevno, smanjuje koncentracije cirkulišućeg estradiola za više od 80%.

Lek Arimidex ne ispoljava druge progesteronske, androgene ili estrogene efekte.

Dnevne doze leka Arimidex, jačine do 10 mg, nisu uticale na sekreciju kortizona ili aldosterona, neposredno pre ili nakon stimulacije sa ACTH. Zbog toga nema potrebe za nadoknadom kortikosteroidnih hormona.

Klinička efikasnost i bezbednost

Uznapredovali kancer dojke

Prva linija terapije kod postmenopauzalnih žena sa uznapredovalim kancerom dojke.

Dve dvostruko slepe, kontrolisane kliničke studije sličnog dizajna (1033IL/0030 studija i studija 1033IL/0027) su sprovedene kako bi se procenila efikasnost leka Arimidex u poređenju sa tamoksifenom kao prvom linijom terapije za hormon receptor-pozitivan ili hormon receptor-nepoznat lokalno uznapredovali ili metastatski kancer dojke kod žena u postmenopauzi. Ukupno 1 021 pacijentkinja je randomizovana da prima 1 mg leka Arimidex jednom dnevno ili 20 mg tamoksifena jednom dnevno. Primarni parametri praćenja ishoda za obe studije su bili vreme do progresije tumora, objektivna stopa odgovora tumora na lečenje i bezbednost primene.

Za primarne parametre praćenja, studija 1033IL/0030 je pokazala da Arimidex ima statistički značajnu prednost u odnosu na tamoksifen u vremenu do progresije tumora (Hazard ratio (HR) 1,42, 95% interval pouzdanosti (engl. confidence interval, CI) [1,11; 1,82], medijana vremena do progresije 11,1 i 5,6 meseci za Arimidex i tamoksifen, p = 0,006), objektivne stope odgovora tumora na lečenje bile su slične za Arimidex i tamoksifen. Studija 1033IL/0027 je pokazala da su Arimidex i tamoksifen imali slične objektivne stope odgovora tumora na lečenje i vreme do progresije tumora. Rezultati sekundarnih parametara praćenja ishoda su podržavali rezultate primarnih parametara praćenja ishoda. Tokom studija je bilo nedovoljno malo smrtnih ishoda u obe grupe da bi se izveo zaključak o razlikama u ukupnom preživljavanju.

Druga linija terapije kod posmenopauzalnih žena sa uznapredovalim kancerom dojke

Lek Arimidex je ispitivan u dve kontrolisane kliničke studije (Studija 0004 i Studija 0005) kod postmenopauzalnih žena sa uznapredovalim kancerom dojke kod kojih je došlo do progresije bolesti nakon terapije tamoksifenom bilo za uznapredovali ili rani kancer dojke. Ukupno 764 pacijentkinje je randomizovano da prima ili jednu dnevnu dozu od 1 mg ili 10 mg leka Arimidex ili megestrolacetat 40 mg četiri puta dnevno. Vreme do progresije i objektivne stope odgovora tumora su bili primarni parametri praćenja ishoda. Stopa prolongirane stabilne bolesti (duže od 24 nedelje), stopa progresije i preživljavanja su takođe izračunati. U obe studije nije bilo značajnijih razlika između terapijskih grupa posmatrajući bilo koji od parametara efikasnosti.

Adjuvantna terapija ranog invazivnog kancera dojke kod hormon-receptor pozitivnih pacijentkinja

U velikom kliničkom ispitivanju faze III, sprovedenom kod 9 366 postmenopauzalnih žena sa operabilnim kancerom dojke lečenih 5 godina (videti niže), lek Arimidex je pokazao statističku superiornost u odnosu na tamoksifen u preživljavanju bez znakova bolesti (engl. disease-free survival, DFS). Veća korist je primećena, mereno vremenom preživljavanja bez pojave bolesti, kod leka Arimidex u poređenju sa tamoksifenom za prospektivno određenu populaciju sa pozitivnim hormonskim receptorima.

Tabela 3. Završni rezultati studije ATAC: analiza petogodišnjeg perioda lečenja

aPreživljavanje bez znakova bolesti uključuje sve slučajeve ponovnog izbijanja bolesti i definiše se kao prva pojava lokalnog ili regionalnog recidiva, novog kontralateralnog kancera dojke, recidiva na udaljenoj lokaciji ili smrti (bilo kojeg uzroka).

bPreživljavanje bez znakova bolesti na udaljenom mestu definiše se kao prva pojava recidiva na udaljenom mestu ili smrt (bilo kojeg uzroka).

cVreme do pojave recidiva definiše se kao prva pojava lokalnog ili regionalnog recidiva, kontralateralnog novog kancera dojke, recidiva na udaljenom mestu ili smrt zbog kancera dojke.

dVreme do pojave recidiva na udaljenom mestu definiše se kao prvo pojavljivanje udaljenog recidiva ili smrt zbog kancera dojke.

eBroj (%) umrlih pacijentkinja.

Kombinacija anastrozola i tamoksifena nije pokazala korist u smislu efikasnosti u poređenju sa primenom tamoksifena, kod svih pacijenata kao i kod hormon-receptor pozitivne populacije. Ova studijska grupa je bila isključena iz studije.

Sa ažuriranom medijanom praćenja od 10 godina, poređenja dugotrajnih efekata leka Arimidex u odnosu na tamoksifen su pokazale konzistentnost sa prethodnim analizama.

Adjuvantna terapija ranog invazivnog kancera dojke kod hormon receptor pozitivnih pacijentkinja adjuvantno lečenih tamoksifenom

U ABCSG 8 (engl. Austrian Breast and Colorectal Cancer Study Group) kliničkom ispitivanju faze III, sprovedenom kod 2 579 žena u postmenopauzi sa ranim kancerom dojke i pozitivnim hormonskim receptorima, koje su podvrgnute hirurškoj intervenciji sa ili bez primene radioterapije i bez primene

hemioterapije (videti niže), uvođenje lečenja lekom Arimidex nakon dvogodišnjeg adjuvantnog lečenja tamoksifenom pokazalo se statistički superiornim u preživljavanju bez znakova bolesti u odnosu na preživljavanje bez znakova bolesti u grupi pacijentkinja koje su ostale na lečenju tamoksifenom nakon medijane vremena praćenja od 24 meseca.

Tabela 4. Sažetak rezultata i ishoda studije ABCSG 8

Rezultati još dve slične studije (GABG/ARNO 95 i ITA), gde su u jednoj od njih pacijentkinje bile podvrgnute hirurškoj intervenciji i primale hemioterapiju, kao i kombinovana analiza rezultata iz ABCSG 8 i GABG/ARNO 95 studija, potvrdili su prethodno navedene rezultate.

Bezbednosni profil leka Arimidex u ove tri studije bio je konzistentan sa već poznatim bezbedonosnim profilom leka kod postmenopauznih žena sa hormon-receptor pozitivnim ranim kancerom dojke.

Mineralna koštana gustina

U ispitivanju faze III/IV (engl. Study of Anastrozole with the Bisphosphonate Risedronate), 234 postmenopauznih žena sa hormon receptor pozitivnim ranim kancerom dojke koje su planirane za terapiju lekom Arimidex u dozi od 1 mg/dnevno, klasifikovane su u grupe sa malim, umerenim i velikim razikom prema njihovom postojećem riziku od fraktura. Primarni parametar efikasnosti je bila analiza gustine koštane mase lumbalnog dela kičme koristeći skeniranje pomoću DEXA uređaja. Sve pacijentkinje su uzimale terapiju zajedno sa vitaminom D i kalcijumom. Pacijentkinje u grupi sa malim rizikom su uzimale samo lek Arimidex (N=42), one u grupi sa umerenim rizikom su randomizovane na one koje uzimaju lek Arimidex sa risendronatom 35 mg jednom nedeljno (N=77) i na one koje uzimaju lek Arimidex sa placebom (N=77), a

one u grupi sa velikim rizikom su uzimale lek Arimidex sa risendronatom 35 mg jednom nedeljno (N=38). Primarni parametar praćenja ishoda je bio promena od početnog stanja u gustini koštane mase lumbalnog dela kičme posle 12 meseci.

Dvanaesto-mesečna glavna analiza je pokazala da pacijenti koji već imaju umereno do visoki rizik od fraktura nisu imali smanjenje gustine svoje koštane mase (procenjeno na osnovu gustine koštane mase lumbalnog dela kičme koristeći skeniranje pomoću DEXA uređaja) kada su uzimali lek Arimidex u dozi od 1 mg/dnevno u kombinaciji sa risendronatom 35 mg jednom nedeljno. Zatim, smanjenje u gustini kostne mase koje nije statistički značajno viđeno je u grupi sa malim rizikom koji uzimaju samo lek Arimidex u dozi od 1 mg/dnevno. Ova saznanja se ogledaju u sekundarnoj efikasnosti varijable promene početnog stanja u ukupnoj gustini koštane mase kuka posle 12 meseci.

Ova studija pruža dokaze da upotreba bisfosfonata treba biti razmatrana kod terapije mogućeg gubitka gustine koštane mase kod postmenopauznih žena sa ranim kancerom dojke koje su planirane za terapiju lekom Arimidex.

Pedijatrijska populacija

Lek Arimidex nije indikovan za lečenje dece i adolescenata. Nije utvrđena efikasnost kod pedijatrijske populacije u studiji (videti dole). Broj lečene dece je bio veoma ograničen da bi se izveli pouzdani zaključci o bezbednosti. Nisu dostupni podaci o mogućim dugoročnim efektima lečenja anastrozolom kod dece i adolescenata (videti takođe odeljak 5.3).

Evropska Agencija za lekove izuzela je od obaveze podnošenje rezultata ispitivanja leka Arimidex u jednoj ili više podgrupa pedijatrijske populacije niske rastom usled nedostatka hormona rasta, testotoksikoze, ginekomastije, i McCune-Albight sindroma (videti odeljak 4.2).

Nizak rast usled nedostatka hormona rasta (NHR)

Randomizovana, dvostruko slepa, multicentrična studija procenila je 52 dečaka u pubertetu (uzrasta od 11 do zaključno sa 16 godina) sa NHR koji su lečeni od 12 do 36 meseci sa lekom Arimidex u dozi od 1 mg/dnevno ili placebom u kombinacji sa hormonom rasta. Samo 14 pacijenata koji su uzimali anastrozol su bili u studiji svih 36 meseci.

Nije zabeležena statistički značajna razlika u odnosu na placebo za parametre vezane za rast – predviđena visina u odraslom dobu, visina, visina SDS (skor standardne devijacije) i brzina rasta. Konačni podaci o visini nisu bili dostupni. Dok je broj lečene dece bio previše ograničen da bi se izvukli pouzdani zaključci o bezbednosti, došlo se do podataka o povećanoj stopi preloma i trendu smanjenja gustine koštane mase u grupi koja je uzimala lek Arimidex u poređenju sa placebom.

Testotoksikoza

Otvorena, nekomparativna, multicentrična studija procenila je 14 muških pacijenata (uzrasta od 2 do 9 godina) sa porodičnim prevremenim pubertetom, takođe poznatim kao testotoksikoza, koji su lečeni kombinacijom leka Arimidex i bikalutamida. Primarni clij je bio da se proceni efikasnost i bezbednost ove kombinacije tokom 12 meseci. Trinaest od 14 uključenih pacijenata je bilo 12 meseci na ovoj terapijskoj kombinaciji (jedan pacijent je odustao tokom praćenja). Nije bilo značajne razlike u stopi rasta posle 12 meseci terapije, u poređenju sa stopom rasta tokom 6 meseci pre započinjanja studije.

Studije ginekomastije

Studija 0006 je bila randomizovana, dvostruko slepa, multicentrična studija sa 82 dečaka u pubertetu (uzrasta od 11 godina zaključno sa 18 godina) sa ginekomastijom i trajanjem terapije dužim od 12 meseci, a koji su lečeni lekom Arimidex u dozi od 1 mg/dnevno ili placebom jednom dnevno do 6 meseci. Nije zabeležena značajna razlika u broju pacijenata koji su imali 50% ili veće smanjenje u ukupnoj veličini dojke posle 6 meseci terapije, kad se poredi grupa koja je uzimala lek Arimidex 1 mg i grupa koja je uzimala placebo.

Studija 0001 je bila otvorena, višedozna, farmakokinetička, sa lekom Arimidex u dozi od 1 mg/dnevno sa 36 dečaka u pubertetu sa ginekomastijom, sa trajanjem od manje od 12 meseci. Sekundarni ciljevi su bili da se

proceni procenat pacijenata koji imaju smanjenje u izračunatom obimu ginekomastije obe dojke od najmanje 50% računajući od prvog dana studije i posle 6 meseci studije, u odnosu na početni obim, kao i tolerancija i bezednost pacijenata. Zabeleženo je smanjenje u ukupnom obimu dojki od 50% i više kod 56% dečaka (20/36) nakon 6 meseci.

Studija McCune-Albright sindroma

Studija 0046 je bila internacionalna, multi-centrična, otvorena istraživačka studija sa lekom Arimidex kod 28 devojčica (uzrasta od 2 do 10 godina) sa McCune-Albright sindromom (MAS). Primarni cilj je bio procena bezbednosti i efikasnosti leka Arimidex u dozi od 1 mg/dnevno kod pacijenata sa MAS. Efikasnost terapije u studiji je zasnovana na procentu pacijenata koji su ispunili definisani kriterijum koji se tiče vaginalnog krvarenja, starosti kostiju i brzine rasta.

Nije zabeležena statistički značajna promena u učestalosti dana vaginalnih krvarenja tokom terapije. Nije bilo klinički značajnih promena vezanih za Tanner stadijume, kao niti u srednjem volumenu jajnika ili srednjem volumenu materice. Nije zabeležena statistički značajna promena u stopi porasta starenja kostiju u toku terapije u odnosu na početno stanje. Stopa rasta (u cm po godini) je bila značajno smanjena (p<0,05) u periodu pre terapije od nultog (0) meseca do 12-og meseca i u periodu pre terapije do drugih šest meseci (od 7-og meseca do 12-og meseca).

Resorpcija

Resorpcija anastrozola unetog peroralno, i natašte, relativno je brza. Maksimalne koncentracije leka postižu se u krvi posle približno 2 sata (kada je lek unet natašte). Prisustvo hrane neznatno smanjuje brzinu ali ne i obim resorpcje. Ne očekuje se da male promene u brzini resorpcije klinički značajno utiču na koncentraciju u plazmi u stanju ravnoteže, tokom uzimanja leka Arimidex jednom na dan. Oko 90 do 95% koncentracije anastrozola u plazmi u stanju ravnoteže postiže se nakon 7 dnevnih doza, uz 3-4 puta veće nakupljanje. Nema dokaza o zavisnosti farmakokinetičkih parametara anastrozola od vremena ili od doze.

Životna dob žena u postmenopauzi ne utiče na farmakokinetiku anastrozola. Distribucija

Približno 40% anastrozola vezano je za proteine plazme.

Eliminacija

Anastrozol se eliminiše sporo, sa poluvremenom eliminacije iz plazme od 40 do 50 sati. Anastrozol se intenzivno metaboliše kod žena u postmenopauzi i manje od 10% unete doze izlučuje se tokom 72 sata od primene, nepromenjeno. Anastrozol se N-dealkilacijom, hidroksilacijom i glukuronidacijom prevodi u metabolite koji se izlučuju urinom. Glavni metabolit je triazol i on ne pokazuje farmakološku aktivnost (ne inhibira aromatazu).

Oštećenje funkcije bubrega ili jetre

Klirens (CL/F) anastrozola nakon oralne primene leka je bio oko 30% manji kod dobrovoljaca sa stabilnom cirozom jetre u poređenju sa kontrolnom grupom (studija 1033IL/0014). Međutim, koncentracja anastrozola u plazmi kod dobrovoljaca sa cirozom jetre je bila u visini koncentracja viđenih kod zdravih pojedinaca u ostalim studijama. Koncentracije anastrozola u plazmi posmatrane tokom dugotrajnih studija efikasnosti kod pacijenata sa oštećenjem funkcije jetre su bile u visini koncentracije anastrozola u plazmi viđene kod pacijenata bez oštećenja funkcije jetre.

Klirens (CL/F) anastrozola nakon oralne primene leka nije promenjen kod dobrovoljaca sa teškom insuficijencijom bubrega (brzina glomerularne filtracije < 30 mL/min) u studiji 1033IL/0018, u skladu sa činjenicom da se anastrozol primarno eliminiše metabolizmom. Koncentracije anastrozola u plazmi posmatrane tokom dugotrajnih studija efikasnosti kod pacijenata sa oštećenjem funkcije bubrega su bile u visini koncentracije anastrozola u plazmi viđene kod pacijenata bez oštećenja funkcije bubrega. Kod pacijenata sa teškim oštećenjem funkcije bubrega, primena leka Arimidex treba da bude uz oprez (videti odeljke 4.2 i 4.4).

Pedijatrijska populacija

Kod dečaka sa pubertetskom ginekomastijom (uzrsta od 10 do 17 godina), anastrozol je bio brzo resorbovan, široko distribuiran i sporo eliminisan sa poluvremenom eliminacije od približno 2 dana. Klirens anastrozola je bio manji kod devojčica (uzrasta od 3 do 10 godina) nego kod starijih dečaka, a izloženost veća. Anastrozol kod devojčica je bio široko distribuiran i sporo eliminisan.

Pretklinički podaci dobijeni na osnovu konvencionalnih studija bezbednosne farmakologije, toksičnosti ponovljenih doza, genotoksičnosti, karcinogenog potencijala i reproduktivne i razvojne toksičnosti, ne ukazuju na posebne rizike pri primeni leka kod ljudi.

Akutna toksičnost

U studijama na životinjama, toksičnost je primećena samo pri velikim dozama. U ispitivanjima akutne toksičnosti na glodarima srednja letalna doza anastrozola bila je veća od 100 mg/kg/dan kada je primenjivan oralno odnosno 50 mg/kg/dan ukoliko je primenjivan intraperitonealno. U jednoj studiji akutne toksičnosti na psima medijana letalne doze kod oralne primene bila je veća od 45 mg/kg/dan.

Hronična toksičnost

U studijama na životinjama neželjeni efekti su viđeni samo pri primeni velikih doza leka. Ispitivanja su sprovedena na pacovima i psima. U ispitivanjima toksičnosti nisu ustanovljene doze bez efekta, ali efekti uočeni pri malim (1 mg/kg/dan) i umerenim (3 mg/kg/dan kod pasa; 5 mg/kg/dan kod pacova) dozama odnosili su se ili na farmakološka dejstva anastrozola ili na njegovo delovanje na enzime i nisu bili propraćeni značajnim toksičnim i degenerativnim promenama.

Mutagenost

Genetička toksikološka ispitivanja pokazuju da anastrozol nije mutagen niti klastogen.

Reproduktivna toksičnost

U studiji plodnosti muškim pacovima su peroralno davane doze od 50 ili od 400 mg/L anastrozola preko njihove vode za piće tokom 10 nedelja. Izmerene srednje koncentracije u plazmi su bile 44,4 (± 14, 7) nanograma/mL i 165 (± 90) nanograma/mL. Bilo je negativnog uticaja na indekse parenja u obe grupe, dok je smanjenje plodnosti bilo očigledno samo kod doze od 400 mg/mL. Smanjenje je bilo prolaznog karaktera, kako su svi parametri parenja i plodnosti bili slični vrednostima u kontrolnoj grupi u periodu od sledećih 9 nedelja bez terapije.

Pri oralnim dozama od 1 mg/kg/dan anastrozola kod ženki pacova izazvana je velika incidenca neplodnosti a pri dozama od 0,02 mg/kg/dan, povećan je broj preimplantacijskih gubitaka. Ovi efekti su ispoljeni u klinički relevantnim dozama. Efekti u humanoj populaciji ne mogu da se isključe. Ovi efekti su se odnosili na farmakologiju anastrozola, a obustavom terapije anastrozola u periodu od 5 nedelja vraćeno je u potpunosti prvobitno stanje.

Oralna primena anastrozola kod skotnih ženki pacova (1,0 mg/kg/dan) i kod kunića (0,2 mg/kg/dan), nije dovela do teratogenih efekata. Pojave poput uvećanja placente kod ženki pacova ili spontanih pobačaja kod kunića, bile su neposredni rezultat farmakodinamskih osobenosti anastrozola.

Preživljavanje okota gde su ženke dobijale doze anastrozola od 0,02 mg/kg/dan ili više doze (od 17. dana skotnosti do 22. dana posle porođaja) bilo je kompromitovano, što je bilo i očekivano usled farmakološkog, antiestrogenog delovanja leka. Drugi efekti, vezani za ponašanje ili reproduktivnu sposobnost mladunaca, nisu zapaženi u prvoj generaciji potomaka ženki koje su primale anastrozol.

Karcinogenost

Životinje koje su tokom 2 godine dobijale najveće doze anastrozola (25 mg/kg/dan) zabeležena je povećana učestalost neoplazmi jetre i polipa uterusa kod ženki, odnosno adenoma tireoidne žlezde kod mužjaka. Ove

promene pojavile su se kod primene doza koje daju 100 puta veću izloženost od terapijskih doza koje se primenjuju kod ljudi i ne smatraju se klinički značajnim u lečenju pacijenata anastrozolom.

Dvogodišnja primena anastrozola kod miševa ukazala je na intenzivniju pojavu benignih tumora ovarijuma i izmenu uobičajene učestalosti javljanja limforetikularnih neoplazmi (manje histiocitnih sarkoma kod ženki i veća smrtnost od limfoma). Ove se promene pripisuju specifičnom efektu inhibicije aromataze kod miševa i nisu klinički značajne u lečenju pacijenata anastrozolom.

Jezgro tablete:

laktoza monohidrat povidon

natrijum-skrobglikolat magnezijum-stearat

Film (obloga) tablete:

hipromeloza makrogol 300

titan-dioksid (E171)

Nije primenljivo.

5 godina.

Čuvati na temperaturi do 30 °C.

Unutrašnje pakovanje leka je blister koji se sastoji iz PVC filma i aluminijumske folije. U jednom blisteru se nalazi 14 film tableta.

Spoljašnje pakovanje leka je složiva kartonska kutija u kojoj se nalaze 2 blistera sa po 14 film tableta (ukupno 28 film tableta) i Uputstvo za lek.

Neupotrebljeni lek se uništava u skladu sa važećim propisima.

Svu neiskorišćenu količinu leka ili otpadnog materijala nakon njegove upotrebe treba ukloniti, u skladu sa važećim propisima.

Lek Arimidex sadrži supstancu koja se zove anastrozol. On pripada grupi lekova poznatih pod imenom

„inhibitori aromataze”. Lek Arimidex se upotrebljava u lečenju kancera (raka) dojke kod žena koje su u postmenopauzi.

Lek Arimidex deluje tako što snižava vrednosti estrogena, hormona kojeg proizvodi organizam. Delovanje ostvaruje tako što u telu blokira enzim koji se naziva aromataza.

• ukoliko ste alergični (preosetljivi) na anastrozol ili na bilo koju od pomoćnih supstanci ovog leka (navedene u odeljku 6),
• ukoliko ste trudni ili dojite (videti odeljak „Trudnoća i dojenje”).

Lek Arimidex ne smete uzimati ako se ovo odnosi na Vas. Ako niste sigurni, razgovarajte sa svojim lekarom ili farmaceutom pre nego što uzmete lek Arimidex.

Upozorenja i mere opreza

Razgovarajte sa svojim lekarom ili farmaceutom pre nego što uzmete lek Arimidex:

• ako još uvek imate menstrualne cikluse i još uvek niste prošli kroz menopauzu,
• ako uzimate tamoksifen ili lekove koji sadrže estrogen (videti odeljak „Drugi lekovi i lek Arimidex”),
• ako ste ikada imali oboljenje koje utiče na čvrstinu Vaših kostiju (osteoporoza),
• ako imate oštećenu funkciju jetre ili bubrega.

Ukoliko niste sigurni da li se bilo šta od gore navedenog odnosi na Vas, razgovarajte sa lekarom ili farmaceutom pre nego što počnete da uzimate lek Arimidex.

Ako odlazite na bolničko lečenje recite nadležnom lekaru ili medicinskom osoblju da uzimate lek Arimidex.

Drugi lekovi i lek Arimidex

Obavestite Vašeg lekara ili farmaceuta ukoliko uzimate, donedavno ste uzimali ili ćete možda uzimati bilo koje druge lekove, uključujući i one koji se izdaju bez lekarskog recepta, kao i biljne lekove.

To je zato što lek Arimidex može da utiče na način delovanja nekih lekova i neki lekovi mogu imati uticaja na lek Arimidex.

Ne uzimajte lek Arimidex ako već uzimate neki od ovih lekova:

• Određene lekove koji se koriste za lečenje kancera dojke (selektivni modulatori estrogenih receptora), npr. lekovi koji sadrže tamoksifen. Ovo je važno, jer ti lekovi mogu da spreče pravilno delovanje leka Arimidex.
• Lekovi koji sadrže estrogen, kao što je hormonska supstituciona terapija (HST). Ako se ovo odnosi na Vas, obratite se svom lekaru ili farmaceutu za savet.

Obavestite svog lekara ili farmaceuta:

• ako uzimate lekove poznate kao „LHRH analozi”. Ovo uključuje gonadorelin, buserelin, goserelin, leuprorelin i triptorelin. Ti se lekovi koriste za lečenje raka dojke, određenih ginekoloških stanja i neplodnosti.

Trudnoća i dojenje

Ukoliko ste trudni ili dojite, mislite da ste trudni ili planirate trudnoću, obratite se Vašem lekaru ili farmaceutu za savet pre nego što uzmete bilo koji lek.

Ne uzimajte lek Arimidex ako ste trudni ili dojite (videti odeljak „ Lek Arimidex ne smete uzimati”). Ako zatrudnite prestanite da uzimate lek Arimidex i razgovarajte sa svojim lekarom.

Upravljanje vozilima i rukovanje mašinama

Nije verovatno da će lečenje lekom Arimidex uticati na sposobnost upravljanja vozilima i rukovanja mašinama. Ipak, neke osobe mogu povremeno osetiti slabost ili pospanost dok uzimaju lek Arimidex. Ako Vam se to dogodi, zatražite savet od svog lekara ili farmaceuta.

Lek Arimidex sadrži laktozu

Lek Arimidex sadrži laktozu, monohidrat što je jedna vrsta šećera. U slučaju intolerancije na pojedine šećere, obratite se Vašem lekaru pre upotrebe ovog leka.

Sadržaj natrijuma

Ovaj lek sadrži manje od 1 mmol (23 mg) natrijuma po tableti, odnosno suštinski je "bez natrijuma".

Uvek uzimajte ovaj lek tačno onako kako Vam je to objasnio Vaš lekar ili farmaceut. Ukoliko niste sigurni proverite sa Vašim lekarom ili farmaceutom.

• Obično se uzima jedna tableta dnevno.
• Trudite se da tabletu uzmete uvek u isto vreme.
• Progutajte celu tabletu sa nešto vode.
• Nije od značaja da li uzimate lek Arimidex pre, sa ili posle obroka.

Ne prekidajte sa uzimanjem leka Arimidex sve dok Vam lekar ne kaže da to učinite. Terapija je dugoročna i može biti potrebno da je uzimate nekoliko godina. Ako niste sigurni posavetujte se sa svojim lekarom.

Primena kod dece i adolescenata

Lek Arimidex ne treba davati deci i adolescentima.

Ako ste uzeli više leka Arimidex nego što treba

Ukoliko ste uzeli veću dozu leka Arimidex nego što bi trebalo, odmah razgovarajte sa Vašim lekarom ili farmaceutom.

Ako ste zaboravili da uzmete lek Arimidex

Ako zaboravite da uzmete dozu leka, uzmite sledeću dozu na vreme.

Nikada ne smete uzimati dvostruku dozu (dve doze u isto vreme) da nadoknadite onu koju ste zaboravili.

Ako naglo prestanete da uzimate lek Arimidex

Ne prekidajte sa uzimanjem leka Arimidex, osim ako Vam to savetuje lekar.

Ako imate dodatnih pitanja o primeni ovog leka Arimidex, obratite se svom lekaru ili farmaceutu.

Kao i svi lekovi, ovaj lek može da prouzrokuje neželjena dejstva, iako ona ne moraju da se jave kod svih pacijenata koji uzimaju ovaj lek.

Prestanite da uzimate lek Arimidex i potražite hitno medicinsko lečenje, ako Vam se javi bilo koje od sledećih ozbiljnih ali veoma retkih neželjenih reakcija:

• Izrazito teška kožna reakcija sa plikovima, ranama ili sličnim promenama. Ovo stanje je poznato kao

„Stevens-Johnson-ov” sindrom.

• Alergijske reakcije (reakcije preosetljivosti) sa oticanjem grla koje mogu uzrokovati poteškoće sa gutanjem ili disanjem. Ovo je poznato kao angioedem.

Veoma česta neželjena dejstva (mogu da se jave kod više od 1 na 10 pacijenata koji uzimaju lek):

• Glavobolja.
• Naleti vrućine.
• Mučnina.
• Osip kože.
• Bolovi ili ukočenost zglobova.
• Zapaljenje zglobova (artritis).
• Malaksalost.
• Gubitak koštane mase (osteoporoza).
• Depresija

Česta neželjena dejstva (mogu da se jave kod najviše 1 na 10 pacijenata koji uzimaju lek):

• Gubitak apetita.
• Povišen ili visok nivo masti (poznatih kao holesterol) u krvi. Ovo bi trebalo da se uoči pri analizi krvi.
• Pospanost.
• Sindrom karpalnog tunela (osećaj bockanja, bol, hladnoća, slabost u delovima šake).
• Bockanje, peckanje ili utrnulost kože, gubitak/nedostatak ukusa.
• Proliv.
• Osećaj mučnine (povraćanje).
• Promene u analizama krvi koje pokazuju kako radi Vaša jetra.
• Proređenost kose (gubitak kose).
• Alergijske reakcije (reakcije preosetljivosti) koja zahvata lice, usne ili jezik.
• Bol u kostima.
• Suvoća vagine.
• Vaginalno krvarenje (obično u prvih nekoliko nedelja lečenja-ako se krvarenje nastavi, posavetujte se sa Vašim lekarom).
• Bol u mišićima.

Povremena neželjena dejstva (mogu da se jave kod najviše 1 na 100 pacijenata koji uzimaju lek):

• Promene u analizama krvi koje pokazuju kako radi Vaša jetra (gama-GT i bilirubin).
• Zapaljenje jetre (hepatitis).
• Koprivnjača.
• Ukočen prst (stanje kada se Vaš prst ili palac nalaze u savijenom položaju).
• Povećanje koncentracije kalcijuma u Vašoj krvi. Ukoliko osetite mučninu, povraćanje ili žeđ, recite svom lekaru, farmaceutu ili medicinskoj sestri pošto može biti potrebno da uradite analizu krvi.

Retka neželjena dejstva (mogu da se jave kod najviše 1 na 1000 pacijenata koji uzimaju lek):

• Retko zapaljenje kože koje može uključiti i pojavu crvenih fleka ili plikova.
• Osip po koži prouzrokovan preosetljivošću (ovo može biti posledica alergijske ili anafilaktičke reakcije).
• Zapaljenje malih krvnih sudova koje uzrokuje pojavu crvenih ili ljubičastih promena na koži. Veoma retki simptomi pojave bolova u zglobovima, stomaku ili bubrezima poznato kao „Henoch-Schönlein purpura”.

Uticaj na kosti

Lek Arimidex smanjuje koncentraciju ženskih polnih hormona (estrogena) u krvi. Ovo može dovesti do smanjenja mineralnih materija u kostima. Vaše kosti mogu postati slabije i podložnije prelomima. Vaš lekar će proceniti ove rizike u skladu sa preporukama za lečenje ili održavanje zdravlja kostiju kod žena u postmenopauzi. Posavetujte se sa Važim lekarom oko rizika i mogućnosti lečenja.

Ako bilo koja od neželjenih reakcija postane ozbiljna, ili ukoliko primetite bilo koju neželjenu reakciju koja ovde nije navedena, obavestite o tome svog lekara ili farmaceuta.

Prijavljivanje neželjenih reakcija

Ukoliko Vam se ispolji bilo koja neželjena reakcija, potrebno je da o tome obavestite lekara ili farmaceuta. Ovo uključuje i svaku moguću neželjenu reakciju koja nije navedena u ovom uputstvu. Prijavljivanjem neželjenih reakcija možete da pomognete u proceni bezbednosti ovog leka. Sumnju na neželjene reakcije možete da prijavite Agenciji za lekove i medicinska sredstva Srbije (ALIMS):

Agencija za lekove i medicinska sredstva Srbije Nacionalni centar za farmakovigilancu

Vojvode Stepe 458, 11221 Beograd Republika Srbija

website: www.alims.gov.rs

e-mail: nezeljene.reakcije@alims.gov.rs

Čuvati lek van vidokruga i domašaja dece.

Ne smete koristiti lek Arimidex posle isteka roka upotrebe naznačenog na pakovanju nakon „Važi do”. Datum isteka roka upotrebe se odnosi na poslednji dan navedenog meseca.

Čuvati na temperaturi do 30 °C.

Neupotrebljivi lekovi se predaju apoteci u kojoj je istaknuto obaveštenje da se u toj apoteci prikupljaju neupotrebljivi lekovi od građana. Neupotrebljivi lekovi se ne smeju bacati u kanalizaciju ili zajedno sa komunalnim otpadom. Ove mere će pomoći u zaštiti životne sredine.

Aktivna supstanca je anastrozol.

Jedna film tableta sadrži 1 mg anastrozola.

Pomoćne supstance su:

Jezgro tablete: laktoza monohidrat; povidon; natrijum-skrobglikolat i magnezijum-stearat.

Film (obloga) tablete: hipromeloza; makrogol 300; titan-dioksid (E171).

Kako izgleda lek Arimidex i sadržaj pakovanja

Film tableta.

Okrugle, bikonveksne film tablete bele boje, koje na jednoj strani imaju utisnuto „A”, a na drugoj „Adx1”.

Unutrašnje pakovanje leka je blister koji se sastoji iz PVC filma i aluminijumske folije. U jednom blisteru se nalazi 14 film tableta.

Spoljašnje pakovanje leka je složiva kartonska kutija u kojoj se nalaze 2 blistera sa po 14 film tableta (ukupno 28 film tableta) i Uputstvo za lek.

Nosilac dozvole i proizvođač Nosilac dozvole:

AMICUS SRB D.O.O.

Milorada Jovanovića 9, Beograd

Proizvođač:

ASTRAZENECA AB, Švedska, Södertälje, Gärtunavägen

HAUPT PHARMA MUENSTER GMBH,

Nemačka, Muenster, Nordrhein-Westfalen, Schleebrueggenkamp 15

Napomena: U štampanom Uputstvu za lek mora jasno biti naveden proizvođač konkretne serije leka (tj. da se navede samo proizvođač date serije leka, a ostali da se izostave).

Ovo uputstvo je poslednji put odobreno

Februar, 2024.

Režim izdavanja leka:

Lek se izdaje uz lekarski recept.

Broj i datum dozvole:

000457855 2023 59010 007 000 515 021 04 001 od 26.02.2024.