Trasolette® 1mg film tableta

Lek Trasolette je indikovan u:

• terapiji hormon-receptor pozitivnog uznapredovalog karcinoma dojke kod žena u postmenopauzi;
• adjuvantnoj terapiji kod žena u postmenopauzi sa hormon-receptor pozitivnim ranim invazivnim karcinomom dojke;
• adjuvantnoj terapiji hormon-receptor pozitivnog ranog invazivnog karcinoma dojke kod žena u postmenopauzi, koje su 2 do 3 godine lečene adjuvantnim tamoksifenom.

Doziranje

Preporučena doza leka Trasolette za odrasle, uključujući i starije, je jedna tableta od 1 mg jednom dnevno.

Za žene u postmenopauzi sa hormon-receptor pozitivnim ranim invazivnim karcinomom dojke preporučeno trajanje adjuvantne hormonske terapije je 5 godina.

Posebne populacije

Pedijatrijska populacija

Ne preporučuje se primena leka Trasolette kod dece i adolescenata usled nedovoljnih podataka o bezbednosti i efikasnosti (videti odeljke 4.4 i 5.1).

Oštećenje funkcije bubrega

Ne preporučuje se menjati dozu kod pacijenata sa blagim ili umerenim oštećenjem funkcije bubrega. Kod pacijenata sa teškim oštećenjem funkcije bubrega, lek Trasolette treba primenjivati sa oprezom (videti odeljke 4.4 i 5.2).

Oštećenje funkcije jetre

Ne preporučuje se menjati dozu kod pacijenata sa blagim oblicima oboljenja jetre. Kod pacijenata sa umerenim i teškim oštećenjem funkcije jetre, lek Trasolette treba primenjivati sa oprezom (videti odeljak 4.4).

Način primene

Lek Trasolette se uzima oralno.

Primena leka Trasolette je kontraindikovana u sledećim slučajevima:

• Trudnoća i dojenje
• Poznata preosetljivost na anastrozol ili na bilo koju od pomoćnih supstanci navedenih u odeljku 6.1.

Opšta upozorenja

Lek Trasolette ne treba primenjivati kod žena u premenopauzi. Menopauza mora biti potvrđena biohemijski (luteinizirajući hormon (LH), folikulostimulirajući hormon (FSH), i/ili nivoi estradiola) kod svake pacijentkinje kod koje postoji sumnja o postojanju menopauze. Ne postoje podaci koji bi podržali primenu leka Trasolette sa LHRH analozima.

Istovremenu primenu tamoksifena ili drugih lekova koji sadrže estrogene sa lekom Trasolette treba izbegavati jer to može smanjiti farmakološko dejstvo anastrozola (videti odeljke 4.5 i 5.1).

Efekat na mineralnu koštanu gustinu

Kako lek Trasolette smanjuje nivoe cirkulišućeg estrogena to može dovesti do smanjenja mineralne koštane gustine sa mogućim porastom rizika od frakture (videti odeljak 4.8).

Kod žena sa osteoporozom ili sa rizikom od osteoporoze, neophodno je, kod započinjanja terapije odrediti mineralnu koštanu gustinu, a zatim je periodično kontrolisati u pravilnim vremenskim razmacima. Ukoliko je neophodno treba započeti sa lečenjem ili prevencijom osteoporoze i zatim pažljivo pratiti efekte takve terapije. Primena specifične terapije npr. bisfosfonata može da spreči dalji gubitak u gustini koštane mase uzrokovan anastrozolom kod žena u postmenopauzi (videti odeljak 4.8).

Oštećenje funkcije jetre

Primena anastrozola nije ispitivana kod pacijentkinja sa karcinomom dojke koje imaju umereno ili teško oštećenje jetre. Izloženost anastrozolu može biti povećana kod pacijentkinja sa oštećenjem funkcije jetre (videti odeljak 5.2). Treba biti oprezan kada se lek Trasolette primenjuje kod pacijentkinja sa umerenim ili teškim oštećenjem funkcije jetre (videti odeljak 4.2). Lečenje treba da bude zasnovano na proceni odnosa koristi i rizika za svakog pojedinačnog pacijenta.

Oštećenje funkcije bubrega

Primena anastrozola nije ispitivana kod pacijentkinja sa karcinomom dojke koje imaju teško oštećenje funkcije bubrega. Izloženost anastrozolu nije povećana kod pacijentkinja sa teškim oštećenjem funkcije bubrega (brzina glomerularne filtracije <30 mL/min, videti odeljak 5.2); kod pacijentkinja sa teškim oštećenjem funkcije bubrega, primena leka Trasolette zahteva oprez (videti odeljak 4.2).

Pedijatrijska populacija

Ne preporučuje se primena leka Trasolette kod dece i adolescenata, budući da, efikasnost i bezbednost anastrozola nisu ustanovljeni u ovoj grupi pacijenata (videti odeljak 5.1).

Lek Trasolette ne treba koristiti kod dečaka sa deficijencijom hormona rasta koji su na terapiji hormonom rasta. U pivotalnoj kliničkoj studiji, nije pokazana efikasnost niti je uspostavljena bezbednost (videti odeljak 5.1). Budući da anastrozol snižava nivoe estradiola, lek Trasolette se ne sme koristiti kod devojčica sa deficijencijom hormona rasta koje su na terapiji hormonom rasta. Nisu dostupni dugoročni podaci o bezbednosti kod dece i adolescenata.

Preosetljivost na laktozu

Lek Trasolette sadrže laktozu, monohidrat. Pacijenti sa retkim naslednim oboljenjem intolerancije na galaktozu, nedostatkom laktaze ili glukozno-galaktoznom malapsorpcijom ne smeju koristiti ovaj lek.

Anastrozol in vitro inhibira CYP 1A2, 2C8/9 i 3A4. Kliničke studije sa antipirinom i varfarinom su pokazale da anastrolozol u dozi od 1 mg nije značajno inhibirao metabolizam antipirina i R- i S-varfarina ukazujući da je malo verovatno da kombinovana primena anastrozola sa drugim lekovima dovodi do klinički značajnih interakcija lekova preko CYP enzima.

Enzimi koji posreduju u metabolizmu anastrozola nisu identifikovani. Cimetidin, slab, nespecifični inhibitor CYP enzima, nije uticao na koncentraciju anastrozola. Efekat snažnih CYP inhibitora nije poznat.

Pregledom baze podataka o bezbednosti primene leka u kliničkim ispitivanjima, nisu konstatovane klinički značajne interakcije kod pacijentkinja koje su uzimale anastrozol sa drugim, u praksi često propisivanim lekovima. Nisu zabeležene klinički značajne interakcije sa bisfosfonatima (videti odeljak 5.1).

Tokom primene anastrozola ne treba uporedo davati tamoksifen ili lekove koji sadrže estrogene jer oni poništavaju njegovo farmakološko dejstvo (videti odeljke 4.4 i 5.1).

Trudnoća

Ne postoje podaci o primeni anastrozola kod trudnica. Studije na životinjama su pokazale reproduktivnu toksičnost (videti odeljak 5.3). Primena leka Trasolette je kontraindikovana tokom trudnoće (videti odeljak 4.3).

Dojenje

Ne postoje podaci o primeni anastrozola tokom dojenja. Primena leka Trasolette je kontraindikovana tokom dojenja (videti odeljak 4.3).

Plodnost

Uticaj anastrozola na plodnost kod ljudi nije ispitivan. Studije na životinjama su pokazale reproduktivnu toksičnost (videti odeljak 5.3).

Lek Trasolette nema ili ima zanemarljiv uticaj na sposobnost upravljanja vozilima i rukovanja mašinama. Ipak, pacijentkinje treba upozoriti da se tokom lečenja mogu javiti malaksalost i pospanost. U tim fazama treba biti oprezan prilikom rukovanja mašinama i upravljanja vozilima.

Sledeća tabela prikazuje neželjene reakcije iz kliničkih studija, postmarketinških studija ili spontanih prijava. Osim ako nije navedeno, sledeće kategorije učestalosti su izračunate iz broja neželjenih reakcija zabeleženih u velikoj fazi III studije koja je sprovedena kod 9366 žena u postmenopauzi sa operabilnim karcinomom dojke koje su adjuvantno lečene u trajanju od 5 godina (engl. the Arimidex, Tamoxifen, Alone or in Combination, ATAC study).

Neželjene reakcije navedene u nastavku su klasifikovane prema učestalosti i klasama sistema organa (engl.

System Organ Class, SOC). Učestalost je definisana na sledeći način: veoma često (≥1/10), često (≥1/100 do

<1/10), povremeno (≥1/1000 do <1/100), retko (≥1/10000 do <1/1000) i veoma retko (<1/10000). Najčešća prijavljena neželjena dejstva su glavobolja, crvenilo lica, mučnina, osip, artralgija, ukočenost zglobova, artritis i astenija.

Tabela 1 Neželjena dejstva prema učestalosti i klasama sistema organa

*Sindrom karpalnog tunela je prijavljen kod pacijentkinja koje su primale anastrozol, u kliničkim studijama, u većem broju u poređenju sa pacijentkinjama koje su primale tamoksifen. Međutim, većina ovih slučajeva se desila kod pacijentkinja sa identifikovanim faktorima rizika za nastanak ovog stanja.

** Kako kutani vaskulitis i Henoch-Schönlein pupura nisu primećeni tokom ATAC studije, učestalost pojave ovih

događaja se može smatrati „retko” (≥0,01% i <0,1%) bazirano na najlošijoj procenjenoj vrednosti.

***Vaginalno krvarenje javlja se povremeno, uglavnom kod pacijentikinja sa uznapredovalim karcinomom dojke u prvim nedeljama nakon prevođenja sa postojeće hormonske terapije na terapiju anastrozolom. Ukoliko se krvarenje ne zaustavi spontano, neophodno je sprovesti dodatne dijagnostičke postupke.

U sledećoj tabeli predstavljena je učestalost prethodno definisanih neželjenih dejstava u ATAC studiji, posle medijane perioda praćenja od 68 meseci, nezavisno od uzroka, koji su zabeleženi kod pacijentkinja za vreme terapije i tokom 14 dana posle završetka lečenja.

Tabela 2. Unapred određena neželjena dejstva u ATAC studiji

Nakon medijane praćenja od 68 meseci, zabeležena stopa preloma u grupi koja je primala anastrozol iznosila je 22 na 1000 pacijent-godina, odnosno 15 na 1000 pacijent-godina u grupi koja je primala tamoksifen. Stopa preloma pri uzimanju anastrozola slična je stopi preloma u starosno uporedivoj populaciji žena u postmenopauzi. Incidenca osteoporoze iznosila je 10,5% kod pacijentkinja koje su primale anastrozol, a 7,3% kod pacijentkinja koje su primale tamoksifen.

Nije utvrđeno da li je stopa preloma i osteoporoze, uočena u ATAC studiji u grupi pacijentkinja koje su uzimale anastrozol, odraz zaštitnog efekta tamoksifena, specifični efekat anastrozola ili oboje.

Prijavljivanje neželjenih reakcija

Prijavljivanje sumnji na neželjene reakcije posle dobijanja dozvole za lek je važno. Time se omogućava kontinuirano praćenje odnosa koristi i rizika leka. Zdravstveni radnici treba da prijave svaku sumnju na neželjene reakcije na ovaj lek Agenciji za lekove i medicinska sredstva Srbije (ALIMS):

Agencija za lekove i medicinska sredstva Srbije Nacionalni centar za farmakovigilancu Vojvode Stepe 458, 11221 Beograd

Republika Srbija

fax: +381 11 39 51 131

website: www.alims.gov.rs

e-mail: nezeljene.reakcije@alims.gov.rs

Malo je dostupnih kliničkih podataka o predoziranju anastrozolom. Ispitivanja na laboratorijskim životinjama pokazala su da je reč o jedinjenju male toksičnosti. Klinička ispitivanja sprovedena su sa različitim dozama anastrozola: jednokratne doze do najviše 60 mg, primenjivane su kod zdravih muškaraca, dobrovoljaca, a pojedinačne doze do najviše 10 mg/dan dobijale su svakodnevno pacijentkinje sa uznapredovalim karcinomom dojke; ove doze su se dobro podnosile. Do sada nije ustanovljena pojedinačna doza anastrozola koja izaziva simptome opasne po život. Ne postoji specifični antidot, pa je terapija predoziranja isključivo simptomatska.

U lečenju predoziranja, treba ispitati mogućnost mešovitog trovanja. Opšte terapijske mere podrazumevaju provocirano povraćanje kod svesnih pacijenata. Zbog malog vezivanja anastrozola za proteine plazme dijaliza može biti od pomoći. Treba preduzeti opšte suportivne mere, uključujući učestalo praćenje vitalnih znakova i pažljivo praćenje pacijenata.

Farmakoterapijska grupa: inhibitori enzima aromataze

ATC šifra: L02BG03

Mehanizam delovanja i farmakodinamska dejstva

Anastrozol je snažan i visoko selektivan nesteroidni inhibitor aromataze. Kod žena u postmenopauzi estradiol gotovo isključivo nastaje konverzijom androstendiona u perifernim tkivima, a nju katališe enzimski kompleks aromataza. Primarni produkat je estron, koji se zatim prevodi u estradiol. Smanjenje sadržaja estradiola u cirkulaciji pokazalo se prognostički i terapijski veoma značajnim u žena sa uznapredovalim karcinomom dojke. Pouzdanim i specifičnim analitičkim tehnikama dokazano je da anastrozol, primenjen u dozi od 1 mg dnevno, smanjuje koncentracije cirkulišućeg estradiola za više od 80%.

Anastrozol ne ispoljava drugu progesteronsku, androgenu ili estrogenu aktivnost.

Dnevne doze anastrozola do 10 mg, nisu uticale na sekreciju kortizona ili aldosterona, neposredno pre ili nakon stimulacije sa ACTH. Stoga, nema potrebe za nadoknadom kortikosteroidnih hormona.

Klinička efikasnost i bezbednost

Uznapredovali karcinom dojke

Prva linija terapije kod žena u postmenopauzi sa uznapredovalim karcinomom dojke.

Dve dvostruko slepe, kontrolisane kliničke studije sličnog dizajna (1033IL/0030 studija i studija 1033IL/0027) su sprovedene kako bi se procenila efikasnost anastrozola u poređenju sa tamoksifenom kao prvom linijom terapije za hormon receptor-pozitivan ili hormon receptor-nepoznat lokalno uznapredovali ili metastatski karcinom dojke kod žena u postmenopauzi. Ukupno 1021 pacijentkinja je randomizovana da prima 1 mg anastrozola jednom dnevno ili 20 mg tamoksifena jednom dnevno. Primarni parametri praćenja ishoda za obe studije su bili vreme do progresije tumora, objektivna stopa odgovora tumora na lečenje i bezbednost primene.

Za primarne parametre praćenja, studija 1033IL/0030 je pokazala da anastrozol ima statistički značajnu prednost u odnosu na tamoksifen u vremenu do progresije tumora (Hazard ratio (HR) 1,42, 95% interval pouzdanosti (engl. confidence interval, CI) [1,11; 1,82], medijana vremena do progresije 11,1 i 5,6 meseci za anastrozol i tamoksifen, p = 0,006), objektivne stope odgovora tumora na lečenje bile su slične za anastrozol i tamoksifen. Studija 1033IL/0027 je pokazala da su anastrozol i tamoksifen imali slične objektivne stope odgovora tumora na lečenje i vreme do progresije tumora. Rezultati sekundarnih parametara praćenja ishoda su podržavali rezultate primarnih parametara praćenja ishoda. Tokom studija je bilo nedovoljno smrtnih ishoda u obe grupe da bi se izveo zaključak o razlikama u ukupnom preživljavanju.

Druga linija terapije kod žena u postmenopauzi sa uznapredovalim karcinomom dojke

Anastrozol je ispitivan u dve kontrolisane kliničke studije (Studija 0004 i Studija 0005) kod žena u postmenopauzi sa uznapredovalim karcinomom dojke kod kojih je došlo do progresije bolesti nakon terapije tamoksifenom bilo za uznapredovali ili rani karcinom dojke. Ukupno 764 pacijentkinje je randomizovano da prima ili jednu dnevnu dozu od 1 mg ili 10 mg anastrozola ili megestrolacetat 40 mg četiri puta dnevno. Vreme do progresije i objektivne stopa odgovora tumora su bili primarni parametri praćenja ishoda. Stopa prolongirane stabilne bolesti (duže od 24 nedelje), stopa progresije i preživljavanja su takođe izračunati. U obe studije nije bilo značajnijih razlika između terapijskih grupa posmatrajući bilo koji od parametara efikasnosti.

Adjuvantna terapija ranog invazivnog karcinoma dojke kod hormon-receptor pozitivnih pacijentkinja

U velikom kliničkom ispitivanju faze III, sprovedenom kod 9366 žena u postmenopauzi sa operabilnim karcinomom dojke lečenih 5 godina (videti niže), anastrozol je pokazao statističku superiornost u odnosu na tamoksifen u preživljavanju bez znakova bolesti (engl. disease-free survival, DFS). Veća korist je primećena, mereno vremenom preživljavanja bez pojave bolesti, kod anastrozola u poređenju sa tamoksifenom za prospektivno određenu populaciju sa pozitivnim hormonskim receptorima.

Tabela 3. Završni rezultati studije ATAC: analiza petogodišnjeg perioda lečenja

aPreživljavanje bez znakova bolesti (engl. disease-free survival) uključuje sve slučajeve ponovnog izbijanja bolesti i definiše se kao prva pojava lokalnog ili regionalnog recidiva, novog kontralateralnog karcinoma dojke, recidiva na udaljenoj lokaciji ili smrti (bilo kojeg uzroka).

bPreživljavanje bez znakova bolesti na udaljenom mestu definiše se kao prva pojava recidiva na udaljenom mestu ili smrt (bilo kojeg uzroka).

cVreme do pojave recidiva definiše se kao prva pojava lokalnog ili regionalnog recidiva, kontralateralnog novog karcinoma dojke, recidiva na udaljenom mestu ili smrt zbog karcinoma dojke.

dVreme do pojave recidiva na udaljenom mestu definiše se kao prvo pojavljivanje udaljenog recidiva ili smrt zbog karcinoma dojke.

eBroj (%) umrlih pacijentkinja.

Kombinacija tamoksifena i anastrozola nije pokazala korist u smislu efikasnosti u poređenju sa primenom tamoksifena, kod svih pacijenata kao i kod hormon-receptor pozitivne populacije. Ova studijska grupa je bila isključena iz studije.

Sa ažuriranom medijanom praćenja od 10 godina, poređenja dugotrajnih efekata anastrozola u odnosu na tamoksifen su pokazale konzistentnost sa prethodnim analizama.

Adjuvantna terapija ranog invazivnog karcinoma dojke kod hormon-receptor pozitivnih pacijentkinja adjuvantno lečenih tamoksifenom

U ABCSG 8 (engl. Austrian Breast and Colorectal Cancer Study Group, ABCSG) kliničkom ispitivanju faze III, sprovedenom kod 2579 žena u postmenopauzi sa ranim karcinomom dojke i pozitivnim hormonskim receptorima, koje su operisane sa ili bez primene radioterapije i bez primene hemioterapije (videti niže),

uvođenje lečenja anastrozolom nakon dvogodišnjeg adjuvantnog lečenja tamoksifenom pokazalo se statistički superiornim u preživljavanju bez znakova bolesti u odnosu na preživljavanje bez znakova bolesti u grupi pacijentkinja koje su ostale na lečenju tamoksifenom nakon medijane vremena praćenja od 24 meseca.

Tabela 4. Sažetak rezultata i ishoda studije ABCSG 8

Rezultati još dve slične studije (GABG/ARNO 95 and ITA), gde su u jednoj od njih pacijentkinje bile operisane i primale hemioterapiju, kao i kombinovana analiza rezultata iz ABCSG 8 i GABG/ARNO 95 studija, potvrdili su prethodne podatke.

Bezbednosni profil anastrozola u ove tri studije bio je konzistentan sa već poznatim podacima o podnošljivosti leka kod žena u postmenopauzi sa hormon-receptor pozitivnim ranim karcinomom dojke.

Mineralna koštana gustina

U ispitivanju faze III/IV (engl. Study of Anastrozole with the Bisphosphonate Risedronate, SABRE), 234 žena u postmenopauzi sa hormon receptor pozitivnim ranim karcinomom dojke koje su planirane za terapiju anastrozolom u dozi od 1 mg/dnevno, klasifikovane su u grupe sa niskim, umerenim i visokim razikom prema njihovom postojećem riziku od fraktura. Primarni parametar efikasnosti je bila analiza gustine koštane mase lumbalnog dela kičme koristeći skeniranje pomoću DEXA uređaja. Sve pacijentkinje su uzimale terapiju zajedno sa vitaminom D i kalcijumom. Pacijentkinje u grupi sa niskim rizikom su uzimale samo anastrozol (N=42), one u grupi sa umerenim rizikom su randomizovane na one koje uzimaju anastrozol sa risendronatom 35 mg jednom nedeljno (N=77) i na one koje uzimaju anastrozol sa placebom (N=77), a one u grupi sa visokim rizikom su uzimale anastrozol sa risendronatom 35 mg jednom nedeljno (N=38). Primarni parametar praćenja ishoda je bio promena od početnog stanja u gustini koštane mase lumbalnog dela kičme posle 12 meseci.

12-mesečna glavna analiza je pokazala da pacijenti koji već imaju umereno do visoki rizik od fraktura nisu imali smanjenje gustine svoje koštane mase (procenjeno na osnovu gustine koštane mase lumbalnog dela kičme koristeći skeniranje pomoću DEXA uređaja) kada su uzimali anastrozol u dozi od 1 mg/dnevno u kombinaciji sa risendronatom 35 mg jednom nedeljno. Zatim, smanjenje u gustini koštane mase koje nije statistički značajno je viđeno u grupi sa niskim rizikom koji uzimaju samo anastrozol u dozi od

1 mg/dnevno. Ova saznanja se ogledaju u sekundarnoj efikasnosti varijable promene početnog stanja u ukupnoj gustini koštane mase kuka posle 12 meseci.

Ova studija pruža dokaze da upotreba bisfosfonata treba biti razmatrana kod terapije mogućeg gubitka gustine koštane mase kod žena u postmenopauzi sa ranim karcinomom dojke koje su planirane za terapiju anastrozolom.

Pedijatrijska populacija

Primena anastrozola nije indikovana za lečenje dece i adolescenata. Nije utvrđena efikasnost kod pedijatrijske populacije u studiji (videti dole). Broj lečene dece je bio previše ograničen da bi se izveli pouzdani zaključci o bezbednosti. Nisu dostupni podaci o mogućim dugoročnim efektima lečenja anastrozolom kod dece (videti takođe odeljak 5.3).

Evropska Agencija za lekove izuzela je od obaveze podnošenje rezultata ispitivanja anastrozola u jednoj ili više podgrupa pedijatrijske populacije niske rastom usled nedostatka hormona rasta, testotoksikoze, ginekomastije, i McCune-Albight sindroma (videti odeljak 4.2).

Nizak rast usled nedostatka hormona rasta (NHR)

Randomizovana, dvostruka slepa, multicentrična studija procenila je 52 dečaka u pubertetu (uzrasta od 11 zaključno sa 16 godina) sa NHR koji su lečeni od 12 do 36 meseci sa anastrozolom u dozi od 1 mg/dnevno ili placebom u kombinacji sa hormonom rasta. Samo 14 pacijenata koji su uzimali anastrozol su bili u studiji svih 36 meseci.

Nije zabeležena statistički značajna razlika u odnosu na placebo za parametre vezane za rast – predviđena visina u odraslom dobu, visina, visina SDS (skor standardne devijacije) i brzina rasta. Konačni podaci o visini nisu bili dostupni. Dok je broj lečene dece bio previše ograničen da bi se izvukli pouzdani zaključci o bezbednosti, došlo se do podataka o povećanoj stopi preloma i trendu smanjenja gustine koštane mase u grupi koja je uzimala anastrozol u poređenju sa placebom.

Testotoksikoza

Otvorena, nekomparativna, multicentrična studija procenila je 14 muških pacijenata (uzrasta od 2-9 godina) sa porodičnim prevremenim pubertetom, takođe poznatim kao testotoksikoza, koji su lečeni kombinacijom leka Trasolette i bikalutamida. Primarni clij je bio da se proceni efikasnost i bezbednost ove kombinacije tokom 12 meseci. Trinaest od 14 uključenih pacijenata je bilo 12 meseci na ovoj terapijskoj kombinaciji (jedan pacijent je odustao tokom praćenja). Nije bilo značajne razlike u stopi rasta posle 12 meseci terapije, u poređenju sa stopom rasta tokom 6 meseci pre započinjanja studije.

Studije ginekomastije

Studija 0006 je bila randomizovana, dvostruko slepa, multicentrična studija sa 82 dečaka u pubertetu (uzrasta od 11 godina zaključno sa 18 godina) sa ginekomastijom, sa trajanjem dužim od 12 meseci, koji su lečeni anastrozolom u dozi od 1 mg/dnevno ili placebom jednom dnevno do 6 meseci. Nije zabeležena značajna razlika u broju pacijenata koji su imali 50% ili veće smanjenje u ukupnoj veličini dojke posle 6 meseci terapije, kad se poredi grupa koja je uzimala anastrozol u dozi od 1 mg i grupa koja je uzimala placebo.

Studija 0001 je bila otvorena, višedozna, farmakokinetička, sa anastrozolom u dozi od 1 mg/dnevno sa 36 dečaka u pubertetu sa ginekomastijom, sa trajanjem od manje od 12 meseci. Sekundarni ciljevi su bili da se proceni procenat pacijenata koji imaju smanjenje u izračunatom obimu ginekomastije obe dojke od najmanje 50% računajući od prvog dana studije i posle 6 meseci studije, u odnosu na početni obim, kao i tolerancija i

bezednost pacijenata. Zabeleženo je smanjenje u ukupnom obimu dojki od 50% i više kod 56% dečaka (20/36) nakon 6 meseci.

McCune-Albright sindrom

Studija 0046 je bila internacionalna, multi-centrična, otvorena istraživačka studija sa anastrozolom kod 28 devojčica (uzrasta od 2 do 10 godina) sa McCune-Albright sindromom (MAS). Primarni cilj je bio procena bezbednosti i efikasnosti anastrozola u dozi od 1 mg/dnevno kod pacijenata sa MAS. Efikasnost terapije u studiji je zasnovana na procentu pacijenata koji su ispunili definisani kriterijum koji se tiče vaginalnog krvarenja, starosti kostiju i brzine rasta.

Nije zabeležena statistički značajna promena u učestalosti dana vaginalnih krvarenja tokom terapije. Nije bilo klinički značajnih promena vezanih za Tanner stadijume, kao niti u srednjem volumenu jajnika ili srednjem volumenu materice. Nije zabeležena statistički značajna promena u stopi porasta starenja kostiju u toku terapije u odnosu na početno stanje. Stopa rasta (u cm po godini) je bila značajno smanjena (p<0,05) u periodu pre terapije od nultog (0) meseca do 12-og meseca i u periodu pre terapije do drugih šest meseci (od 7-og meseca do 12-og meseca).

Resorpcija

Resorpcija anastrozola unetog peroralno, i natašte, relativno je brza. Maksimalne koncentracije leka postižu se u krvi posle približno 2 sata (kada je lek unet natašte). Prisustvo hrane neznatno smanjuje brzinu ali ne i obim resorpcije. Ne očekuje se da male promene u brzini resorpcije klinički značajno utiču na koncentraciju u plazmi u stanju ravnoteže, tokom uzimanja anastrozola jednom na dan. Oko 90 do 95% koncentracije anastrozola u plazmi u stanju ravnoteže postiže se nakon 7 dnevnih doza, uz 3-4 puta veće nakupljanje.

Nema dokaza o zavisnosti farmakokinetičkih parametara anastrozola od vremena ili od doze.

Životna dob žena u postmenopauzi ne utiče na farmakokinetiku anastrozola. Distribucija

Približno 40% anastrozola vezano je za proteine plazme.

Eliminacija

Anastrozol se eliminiše sporo, sa poluvremenom eliminacije od 40 do 50 sati. Anastrozol se intenzivno metaboliše kod žena u postmenopauzi i manje od 10% unete doze izlučuje se tokom 72 sata od primene, nepromenjeno. Anastrozol se N-dealkilacijom, hidroksilacijom i glukuronidacijom prevodi u metabolite koji se izlučuju urinom. Glavni metabolit je triazol i on ne pokazuje farmakološku aktivnost (ne inhibira aromatazu).

Oštećenje funkcije bubrega ili jetre

Klirens (CL/F) anastrozola nakon oralne primene leka je bio oko 30% niži kod dobrovoljaca sa stabilnom cirozom jetre u poređenju sa kontrolnom grupom (studija 1033IL/0014). Međutim, koncentracja anastrozola u plazmi kod dobrovoljaca sa cirozom jetre je bila u visini koncentracija viđenih kod zdravih pojedinaca u ostalim studijama. Koncentracije anastrozola u plazmi posmatrane tokom dugotrajnih studija efikasnosti kod pacijenata sa oštećenjem jetre su bile u visini koncentracije anastrozola u plazmi viđene kod pacijenata bez oštećenja funkcije jetre.

Klirens (CL/F) anastrozola nakon oralne primene leka nije promenjen kod dobrovoljaca sa teškom insuficijencijom bubrega (brzina glomerularne filtracije < 30 mL/min) u studiji 1033IL/0018, u składu sa činjenicom da se anastrozol primarno eliminiše metabolizmom. Koncentracije anastrozola u plazmi posmatrane tokom dugotrajnih studija efikasnosti kod pacijenata sa oštećenjem bubrega su bile u visini koncentracije anastrozola u plazmi viđene kod pacijenata bez oštećenja bubrega. Kod pacijenata sa teškim oštećenjem funkcije bubrega, primena anastrozola treba da bude uz oprez (videti odeljke 4.2 i 4.4).

Pedijatrijska populacija

Kod dečaka sa pubertetskom ginekomastijom (10 do 17 godina), anastrozol je bio brzo resorbovan, široko distribuiran i sporo eliminisan sa poluvremenom eliminacije od približno 2 dana. Klirens anastrozola je bio niži kod devojčica (3 do 10 godina) nego kod starijih dečaka, a izloženost veća. Anastrozol kod devojčica je bio široko distribuiran i sporo eliminisan.

Pretklinički podaci dobijeni na osnovu konvencionalnih studija bezbednosne farmakologije, toksičnosti ponovljenih doza, genotoksičnosti, karcinogenog potencijala i reproduktivne i razvojne toksičnosti, ne ukazuju na posebne rizike pri primeni leka kod ljudi.

Akutna toksičnost

U studijama na životinjama, toksičnost je primećena samo pri visokim dozama. U ispitivanjima akutne toksičnosti na glodarima srednja letalna doza anastrozola bila je veća od 100 mg/kg/dan kada je primenjivan oralno odnosno 50 mg/kg/dan ukoliko je primenjivan intraperitonealno. U jednoj studiji akutne toksičnosti na psima medijana letalne doze kod oralne primene, bila je veća od 45 mg/kg/dan.

Hronična toksičnost

U studijama na životinjama neželjeni efekti su viđeni samo pri primeni visokih doza leka. Ispitivanja su sprovedena na pacovima i psima. U ispitivanjima toksičnosti nisu ustanovljene doze bez efekta, ali efekti uočeni pri niskim (1 mg/kg/dan) i umerenim (3 mg/kg/dan kod pasa; 5 mg/kg/dan kod pacova) dozama odnosili su se ili na farmakološka dejstva anastrozola ili na njegovo delovanje na enzime i nisu bili propraćeni značajnim toksičnim i degenerativnim promenama.

Mutagenost

Genetička toksikološka ispitivanja pokazuju da anastrozol nije mutagen niti klastogen.

Reproduktivna toksičnost

U studiji plodnosti muškim pacovima su peroralno davane doze od 50 ili od 400 mg/L anastrozola preko njihove vode za piće tokom 10 nedelja. Izmerene srednje koncentracije u plazmi su bile 44, 4 (± 14, 7) nanograma/mL i 165 (± 90) nanograma/mL. Bilo je negativnog uticaja na indekse parenja u obe grupe, dok je smanjenje plodnosti bilo očigledno samo kod doze od 400 mg/mL. Smanjenje je bilo prolaznog karaktera, kako su svi parametri parenja i plodnosti bili slični vrednostima u kontrolnoj grupi u periodu od sledećih 9 nedelja bez terapije.

Pri oralnim dozama od 1 mg/kg/dan anastrozola kod ženki pacova izazvana je visoka incidenca neplodnosti a pri dozama od 0,02 mg/kg/dan, povećan je broj preimplantacijskih gubitaka. Ovi efekti su ispoljeni u klinički relevantnim dozama. Efekti u humanoj populaciji ne mogu da se isključe. Ovi efekti su se odnosili na farmakologiju anastrozola, a izuzimanjem anastrozola u periodu od 5 nedelja vraćeno je u potpunosti prvobitno stanje.

Oralna primena anastrozola kod skotnih ženki pacova (1,0 mg/kg/dan) i kod kunića (0,2 mg/kg/dan), nije dovela do teratogenih efekata. Pojave poput uvećanja placente kod ženki pacova ili spontanih pobačaja kod kunića, bile su neposredni rezultat farmakodinamskih osobenosti anastrozola.

Preživljavanje okota gde su ženke dobijale doze anastrozola od 0,02 mg/kg/dan ili više doze (od 17. dana skotnosti do 22. dana posle porođaja) bilo je kompromitovano, što je za očekivati usled farmakološkog, antiestrogenog delovanja leka. Drugi efekti, vezani za ponašanje ili reproduktivnu sposobnost mladunaca, nisu zapaženi u prvoj generaciji potomaka ženki koje su primale anastrozol.

Karcinogenost

Kod životinja koje su tokom 2 godine dobijale najviše doze anastrozola (25 mg/kg/dan) zabeležena je povećana učestalost neoplazmi jetre i polipa uterusa u ženki, odnosno adenoma tireoidne žlezde kod mužjaka. Ove promene pojavile su se kod primene doza koja daju 100 puta veću izloženost od terapijskih doza koje se primenjuju kod ljudi i ne smatraju se klinički značajnim u lečenju pacijenata anastrozolom.

Dvogodišnja primena anastrozola kod miševa ukazala je na intenzivniju pojavu benignih tumora ovarijuma i izmenu uobičajene učestalosti javljanja limforetikularnih neoplazmi (manje histiocitnih sarkoma kod ženki i veća smrtnost od limfoma). Ove se promene pripisuju specifičnom efektu inhibicije aromataze kod miševa i nisu klinički značajne u lečenju pacijenata anastrozolom.

Jezgro tablete:

laktoza, monohidrat; povidon K 25;

natrijum-skrobglikolat (tip A); magnezijum-stearat.

Film omotač tablete:

hipromeloza; makrogol 6000; titan-dioksid (E171); skrob, modifikovan;

ulje semena pamuka.

Nije primenljivo.

5 godina.

Čuvati na temperaturi do 30°C.

Unutrašnje pakovanje je PVC/Alu blister sa po 14 film tableta.

Spoljašnje pakovanje leka je složiva kartonska kutija u kojoj se nalazi 2 blistera (ukupno 28 film tableta) i Uputstvo za lek.

Neupotrebljeni lek se uništava u skladu sa važećim propisima.

Svu neiskorišćenu količinu leka ili otpadnog materijala nakon njegove upotrebe treba ukloniti, u skladu sa važećim propisima.

Lek Trasolette sadrži supstancu koja se zove anastrozol. On pripada grupi lekova poznatih pod imenom

„inhibitori aromataze”. Lek Trasolette se upotrebljava u lečenju karcinoma (raka) dojke kod žena koje su u postmenopauzi.

Lek Trasolette deluje snižavajući nivoe estrogena, hormona kojeg stvara organizam. Delovanje ostvaruje tako što u organizmu blokira enzim koji se naziva aromataza.

• ako ste alergični (preosetljivi) na anastrozol ili na bilo koju od pomoćnih supstanci ovog leka (navedene u odeljku 6).
• ako ste trudni ili dojite (videti odeljak „Trudnoća i dojenje”).

Lek Trasolette ne smete uzimati ako se ovo odnosi na Vas. Ako niste sigurni, razgovarajte sa svojim lekarom ili farmaceutom pre nego što uzmete lek Trasolette.

Upozorenja i mere opreza

Razgovarajte sa svojim lekarom ili farmaceutom pre nego uzmete lek Trasolette:

• ako još uvek imate menstrualne cikluse i još uvek niste prošli kroz menopauzu.
• ako uzimate tamoksifen ili lekove koji sadrže estrogen (videti odeljak „Drugi lekovi i Trasolette”).
• ako ste ikada imali oboljenje koje utiče na čvrstinu Vaših kostiju (osteoporoza).
• ako imate oštećenu funkciju jetre ili bubrega.

Ukoliko niste sigurni da li se bilo šta od gore navedenog odnosi na Vas, razgovarajte sa Vašim lekarom ili farmaceutom pre nego što počnete da uzimate lek Trasolette.

Ako odlazite na bolničko lečenje, recite nadležnom lekaru ili medicinskom osoblju da uzimate lek Trasolette.

Drugi lekovi i lek Trasolette

Obavestite Vašeg lekara ili farmaceuta ukoliko uzimate, donedavno ste uzimali ili ćete možda uzimati bilo koje druge lekove, uključujući i one koji se izdaju bez lekarskog recepta, kao i biljne lekove.

To je zato što Trasolette može da utiče na način delovanja nekih lekova i neki lekovi mogu imati uticaja na Trasolette.

Ne uzimajte lek Trasolette ako već uzimate neki od ovih lekova:

• Određene lekove koji se koriste za lečenje karcinoma dojke (selektivni modulatori estrogenskih receptora), npr. lekovi koji sadrže tamoksifen. Ovo je važno, jer ti lekovi mogu da spreče pravilno delovanje leka Trasolette.
• Lekovi koji sadrže estrogen, kao što je hormonska supstituciona terapija (HST). Ako se ovo odnosi na Vas, obratite se svom lekaru ili farmaceutu za savet.

Obavestite svog lekara ili farmaceuta:

• ako uzimate lekove poznate kao „LHRH analozi”. Ovo uključuje gonadorelin, buserelin, goserelin, leuprorelin i triptorelin. Ti se lekovi koriste za lečenje raka dojke, određenih ginekoloških stanja i neplodnosti.

Trudnoća i dojenje

Ukoliko ste trudni ili dojite, mislite da ste trudni ili planirate trudnoću, obratite se Vašem lekaru ili farmaceutu za savet pre nego što uzmete bilo koji lek.

Ne smete da uzimate lek Trasolette ako ste trudni ili dojite (videti odeljak „ Lek Trasolette ne smete uzimati”). Ako zatrudnite, prestanite da uzimate lek Trasolette i obratite se Vašem lekaru.

Upravljanje vozilima i rukovanje mašinama

Nije verovatno da će lečenje lekom Trasolette uticati na sposobnost upravljanja vozilima i rukovanja mašinama. Ipak, neke osobe mogu povremeno osetiti slabost ili pospanost dok uzimaju lek Trasolette. Ako Vam se to dogodi, zatražite savet od Vašeg lekara ili farmaceuta.

Lek Trasolette sadrži laktozu, monohidrat

Lek Trasolette sadrži laktozu, monohidrat, što je jedna vrsta šećera. U slučaju intolerancije na pojedine šećere, obratite se Vašem lekaru pre upotrebe ovog leka.

Uvek uzimajte ovaj lek tačno onako kako Vam je to objasnio Vaš lekar ili farmaceut. Ukoliko niste sigurni proverite sa Vašim lekarom ili farmaceutom.

• Obično se uzima jedna tableta dnevno.
• Trudite se da tabletu uzmete uvek u isto vreme.
• Progutajte celu tabletu sa nešto vode.
• Nije od značaja da li uzimate lek Trasolette pre, sa ili posle obroka.

Ne prekidajte sa uzimanjem leka Trasolette sve dok Vam lekar ne kaže da to učinite. Terapija je dugoročna i može biti potrebno da je uzimate nekoliko godina. Ako niste sigurni posavetujte se sa svojim lekarom.

Primena kod dece i adolescenata

Lek Trasolette ne treba davati deci i adolescentima.

Ako ste uzeli više leka Trasolette nego što treba

Ukoliko ste uzeli veću dozu leka Trasolette nego što treba, odmah se obratite Vašem lekaru ili farmaceutu.

Ako ste zaboravili da uzmete lek Trasolette

Ako zaboravite da uzmete dozu leka, uzmite sledeću dozu na vreme.

Ne uzimajte duplu dozu (dve doze u isto vreme) da bi nadoknadili propuštenu.

Ako naglo prestanete da uzimate lek Trasolette

Ne prekidajte sa uzimanjem Vaših tableta, osim ako Vam to savetuje Vaš lekar.

Ako imate dodatnih pitanja o primeni ovog leka, obratite se svom lekaru ili farmaceutu.

Kao i svi lekovi, ovaj lek može da prouzrokuje neželjena dejstva, iako ona ne moraju da se jave kod svih pacijenata koji uzimaju ovaj lek.

Prestanite da uzimate lek Trasolette i potražite hitno medicinsko lečenje, ako Vam se javi bilo koje od sledećih ozbiljnih ali veoma retkih neželjenih reakcija:

• Izrazito teška kožna reakcija sa plikovima, ranama ili sličnim promenama. Ovo stanje je poznato kao

Stevens-Johnson-ov sindrom.

• Alergijske reakcije (reakcije preosetljivosti) sa oticanjem grla koje mogu uzrokovati poteškoće sa gutanjem ili disanjem. Ovo je poznato kao angioedem.

Veoma česta neželjena dejstva (mogu da se jave kod više od 1 na 10 pacijenata koji uzimaju lek):

• Glavobolja.
• Naleti vrućine.
• Mučnina.
• Osip na koži.
• Bolovi ili ukočenost zglobova.
• Zapaljenje zglobova (artritis).
• Malaksalost.
• Gubitak koštane mase (osteoporoza).

Česta neželjena dejstva (mogu da se jave kod najviše 1 na 10 pacijenata koji uzimaju lek):

• Gubitak apetita.
• Povišen ili visok nivo masti (poznatih kao holesterol) u krvi. Ovo bi trebalo da se uoči pri analizi krvi.
• Pospanost.
• Sindrom karpalnog tunela (osećaj bockanja, bol, hladnoća, slabost u delovima šake).
• Bockanje, peckanje ili utrnulost kože, gubitak/nedostatak ukusa.
• Proliv.
• Osećaj mučnine (povraćanje).
• Promene u analizama krvi koje pokazuju kako radi Vaša jetra.
• Proređenost kose (gubitak kose).
• Alergijske reakcije (reakcije preosetljivosti) koja zahvata lice, usne ili jezik.
• Bol u kostima.
• Suvoća vagine.
• Vaginalno krvarenje (obično u prvih nekoliko nedelja lečenja-ako se krvarenje nastavi, posavetujte se sa Vašim lekarom).
• Bol u mišićima.

Povremena neželjena dejstva (mogu da se jave kod najviše 1 na 100 pacijenata koji uzimaju lek):

• Promene u analizama krvi koje pokazuju kako radi Vaša jetra (gama-GT i bilirubin).
• Zapaljenje jetre (hepatitis).
• Koprivnjača.
• Ukočen prst (stanje kada se Vaš prst ili palac nalaze u savijenom položaju).
• Povećanje koncentracije kalcijuma u Vašoj krvi. Ukoliko osetite mučninu, povraćanje ili žeđ, recite svom lekaru ili farmaceutu pošto može biti potrebno da uradite analizu krvi.

Retka neželjena dejstva (mogu da se jave kod najviše 1 na 1000 pacijenata koji uzimaju lek):

• Retko zapaljenje kože koje može uključiti i pojavu crvenih fleka ili plikova.
• Osip po koži prouzrokovan preosetljivošću (ovo može biti posledica alergijske ili anafilaktičke reakcije).
• Zapaljenje malih krvnih sudova koje uzrokuje pojavu crvenih ili ljubičastih promena na koži. Veoma retki simptomi pojave bolova u zglobovima, stomaku ili bubrezima poznato kao Henoch-Schönlein purpura.

Uticaj na kosti

Lek Trasolette snižava koncentraciju ženskih polnih hormona (estrogena) u krvi. Ovo može dovesti do smanjenja mineralnih materija u kostima. Vaše kosti mogu postati slabije i podložnije prelomima. Vaš lekar će proceniti ove rizike u skladu sa preporukama za lečenje ili održavanje zdravlja kostiju kod žena u postmenopauzi. Posavetujte se sa Važim lekarom oko rizika i mogućnosti lečenja.

Ako bilo koja od neželjenih reakcija postane ozbiljna, ili ukoliko primetite bilo koju neželjenu reakciju koja ovde nije navedena, obavestite o tome svog lekara ili farmaceuta.

Prijavljivanje neželjenih reakcija

Ukoliko Vam se ispolji bilo koja neželjena reakcija, potrebno je da o tome obavestite lekara ili farmaceuta. Ovo uključuje i svaku moguću neželjenu reakciju koja nije navedena u ovom uputstvu. Prijavljivanjem

neželjenih reakcija možete da pomognete u proceni bezbednosti ovog leka. Sumnju na neželjene reakcije možete da prijavite Agenciji za lekove i medicinska sredstva Srbije (ALIMS):

Agencija za lekove i medicinska sredstva Srbije Nacionalni centar za farmakovigilancu

Vojvode Stepe 458, 11221 Beograd Republika Srbija

website: www.alims.gov.rs

e-mail: nezeljene.reakcije@alims.gov.rs

Čuvati lek van vidokruga i domašaja dece.

Ne smete koristiti lek Trasolette posle isteka roka upotrebe naznačenog na pakovanju nakon „Važi do”. Datum isteka roka upotrebe se odnosi na poslednji dan navedenog meseca.

Čuvati na temperaturi do 30°C.

Neupotrebljivi lekovi se predaju apoteci u kojoj je istaknuto obaveštenje da se u toj apoteci prikupljaju neupotrebljivi lekovi od građana. Neupotrebljivi lekovi se ne smeju bacati u kanalizaciju ili zajedno sa komunalnim otpadom. Ove mere će pomoći u zaštiti životne sredine.

• Aktivna supstanca je anastrozol. Jedna film tableta sadrži 1 mg anastrozola.
• Pomoćne supstance su:

Jezgro tablete: laktoza, monohidrat; povidon K 25; natrijum-skrobglikolat (tip A) i magnezijum-stearat. Film omotač tablete: hipromeloza; makrogol 6000; titan-dioksid (E171); skrob, modifikovan i ulje semena pamuka.

Kako izgleda lek Trasolette i sadržaj pakovanja

Film tableta.

Bele, okrugle bikonveksne film tablete.

Unutrašnje pakovanje je PVC/Alu blister sa po 14 film tableta.

Spoljašnje pakovanje leka je složiva kartonska kutija u kojoj se nalazi 2 blistera (ukupno 28 film tableta) i Uputstvo za lek.

Nosilac dozvole i proizvođač Nosilac dozvole:

PHARMASWISS D.O.O., BEOGRAD

Batajnički drum 5 A, Beograd

Proizvođač:

PHARMASWISS D.O.O., BEOGRAD

Batajnički drum 5 A, Beograd, Republika Srbija

Ovo uputstvo je poslednji put odobreno

April, 2019.

Režim izdavanja leka:

Lek se izdaje uz lekarski recept.

Broj i datum dozvole:

515-01-02738-18-001 od 17.04.2019.