Aubagio® 14mg film tableta

Lek Aubagio je indikovan za lečenje odraslih pacijenata sa relapsno-remitentnom multiplom sklerozom (MS) (videti odeljak 5.1 za važne informacije o populacijama kod kojih je utvrđena efikasnost leka).

Lečenje mora da započne i prati lekar sa iskustvom u lečenju multiple skleroze. Doziranje

Preporučena doza leka Aubagio je 14 mg jednom dnevno. Posebne populacije

Starije osobe

Lek Aubagio se mora primenjivati uz oprez kod pacijenata starosti od 65 godina i starijih zbog nedovoljno podataka o bezbednosti i efikasnosti leka.

Oštećenje funkcije bubrega

Nije potrebno prilagođavanje doze kod pacijenata sa blagim, umerenim ili teškim oštećenjem funkcije bubrega koji nisu na dijalizi.

Pacijenti sa teškim oštećenjem funkcije bubrega koji su na dijalizi nisu ispitivani. Teriflunomid je kontraindikovan u toj populaciji (videti odeljak 4.3).

Oštećenje funkcije jetre

Nije potrebno prilagođavanje doze kod pacijenata sa blagim i umerenim oštećenjem funkcije jetre. Teriflunomid je kontraindikovan kod pacijenata sa teškim oštećenjem funkcije jetre (videti odeljak 4.3).

Pedijatrijska populacija

Bezbednost i efikasnost leka Aubagio kod dece i adolescenata uzrasta od 10 do manje od 18 godina nisu još ustanovljene. Nema relevantne primene teriflunomida kod dece od rođenja do manje od 10 godina starosti za lečenje multiple skleroze.

Nema dostupnih podataka o primeni leka kod dece. Način primene

Film tablete namenjene su za oralnu primenu. Tablete se moraju progutati cele, sa malo vode. Aubagio se

može uzimati sa hranom ili bez hrane.

Preosetljivost na aktivnu supstancu ili na bilo koju od pomoćnih supstanci navedenih u odeljku 6.1. Pacijenti sa teškim oštećenjem funkcije jetre (Child-Pugh klase C).

Trudnice ili žene u reproduktivnom dobu koje ne upotrebljavaju pouzdanu kontracepciju tokom lečenja teriflunomidom i nakon lečenja sve dok su koncentracije leka u plazmi iznad 0,02 mg/L (videti odeljak 4.6). Pre početka lečenja mora se isključiti trudnoća (videti odeljak 4.6).

Dojilje (videti odeljak 4.6).

Pacijenti sa teškim imunodeficijentnim stanjima, npr. AIDS-om.

Pacijenti sa značajno oštećenom funkcijom koštane srži ili značajnom anemijom, leukopenijom, neutropenijom ili trombocitopenijom.

Pacijenti sa teškom aktivnom infekcijom, do njenog izlečenja (videti odeljak 4.4).

Pacijenti sa teškim oštećenjem funkcije bubrega na dijalizi, zato što u toj grupi pacijenata nema dovoljno kliničkih iskustava.

Pacijenti sa teškom hipoproteinemijom, npr. u nefrotskom sindromu.

Nadzor

Pre lečenja

Pre početka lečenja teriflunomidom treba proveriti:

• krvni pritisak
• alanin aminotransferazu/ serumsku glutamat-piruvat transaminazu (ALT/SGPT)
• kompletnu krvnu sliku, uključujući diferencijalnu sliku leukocita i broj trombocita

Tokom lečenja

Tokom lečenja teriflunomidom treba kontrolisati:

• krvni pritisak
• periodično proveriti
• alanin aminotransferazu/ serumsku glutamat-piruvat transaminazu (ALT/SGPT)
• enzime jetre treba proveravati svake dve nedelje tokom prvih 6 meseci lečenja i svakih 8 nedelja nakon toga ili po potrebi u skladu sa kliničkim znacima i simptomima kao što su neobjašnjiva mučnina, povraćanje, bol u abdomenu, umor, anoreksija ili žutica i/ili tamna

mokraća. Ako ALT (SGPT) poraste 2 do 3 puta iznad gornje granice fizioloških vrednosti (ULN), vrednosti enzima se moraju određivati svake nedelje

• tokom lečenja treba uraditi kompletnu krvnu sliku na osnovu kliničkih znaka i simptoma (npr. infekcija).

Postupak ubrzane eliminacije

Teriflunomid se sporo eliminiše iz plazme. Bez postupka ubrzane eliminacije u proseku je potrebno 8 meseci da se koncentracija u plazmi spusti ispod 0,02 mg/L, mada zbog individualnih varijacija u klirensu različitih supstanci to može potrajati i do 2 godine. Postupak ubrzane eliminacije se može primeniti u bilo kom trenutku nakon prekida primene teriflunomida (za detalje o proceduri videti odeljke 4.6 i 5.2).

Delovanje na jetru

Kod pacijenata koji primaju teriflunomid primećeno je povećanje vrednosti enzima jetre (videti odeljak 4.8). Ta povećanja su uglavnom nastupila u prvih 6 meseci lečenja.

Terapiju teriflunomidom treba obustaviti u koliko se sumnja na oštećenje jetre. Treba razmotriti prekid lečenja teriflunomidom ako su potvrđene povećane vrednosti enzima jetre (više od 3 puta iznad ULN-a).

Kod pacijenata sa postojećim oboljenjem jetre i/ili kod pacijenata koji konzumiraju znatne količine alkohola može postojati povećan rizik od povećanja vrednosti enzima jetre tokom primene teriflunomida pa te pacijente treba pažljivo pratiti kako bi se uočili mogući znaci bolesti jetre.

Hipoproteinemija

S obzirom na to da se teriflunomid u velikoj meri vezuje za proteine, a vezivanje zavisi od koncentracije albumina, očekuje se da će koncentracije nevezanog teriflunomida u plazmi biti povećane kod pacijenata sa hipoproteinemijom, npr. u nefrotskom sindromu. Teriflunomid se ne sme primenjivati kod pacijenata sa teškom hipoproteinemijom.

Krvni pritisak

Tokom lečenja teriflunomidom može doći do povišenja krvnoga pritiska (videti odeljak 4.8). Krvni pritisak se mora kontrolisati pre početka lečenja teriflunomidom i periodično nakon toga. Povišen krvni pritisak treba lečiti na odgovarajući način pre i tokom lečenja teriflunomidom.

Infekcije

Kod pacijenata sa teškom aktivnom infekcijom početak lečenja teriflunomidom treba odložiti do izlečenja infekcije.

U placebom kontrolisanim ispitivanjima nije primećen porast broja ozbiljnih infekcija kod primene teriflunomida (videti odeljak 4.8). Međutim, s obzirom na imunomodulatorno dejstvo leka Aubagio, ako pacijent razvije ozbiljnu infekciju, treba razmotriti prekid lečenja lekom Aubagio te iznova proceniti koristi i rizike pre ponovnog započinjanja lečenja. Zbog produženog poluvremena eliminacije se može razmotriti ubrzana eliminacija holestiraminom ili medicinskim ugljem.

Pacijente koji primaju Aubagio treba uputiti da simptome infekcije prijave lekaru. Pacijenti sa aktivnim akutnim ili hroničnim infekcijama ne smeju da započinju lečenje lekom Aubagio pre izlečenja infekcije/ infekcija.

S obzirom na to da se u kliničkim ispitivanjima nije sistematski sprovodio skrining na tuberkulozu, bezbednost primene leka Aubagio kod osoba sa latentnom tuberkulozom nije poznata. Pre lečenja lekom Aubagio pacijente sa pozitivnim nalazom testa na tuberkulozu treba lečiti u skladu sa standardnom medicinskom praksom.

Respiratorne reakcije

Intersticijalna bolest pluća (ILD) je prijavljena tokom primene teriflunomida u postmarketinškom praćenju.

ILD ili njeno pogoršanje su prijavljeni tokom lečenja leflunomidom, od koga teriflunomid vodi poreklo. Rizik je povećan kod pacijenata koji su imali intersticijalnu bolest pluća u anamnezi dok su se lečili leflunomidom.

ILD se može pojaviti u akutnom obliku bilo kada tokom terapije sa različitom kliničkom slikom. ILD može dovesti do smrtnog ishoda. Novi početak ili pogoršanje već postojećih plućnih simptoma,

poput kašlja koji ne prolazi i dispneje, mogu biti razlog za prekid lečenja i daljeg istraživanja po potrebi.

Ako je prekid lečenja neophodan, treba razmotiti pokretanje postupka za ubrzanu eliminaciju leka. Hematološko dejstvo

Primećeno je smanjenje srednje vrednosti broja leukocita od manje od 15% u odnosu na početne vrednosti (videti odeljak 4.8). Kao mera opreza, pre početka lečenja lekom Aubagio na raspolaganju se mora imati novija kompletna krvna slika, uključujući diferencijalnu krvnu sliku leukocita i trombocita, a tokom lečenja lekom Aubagio treba određivati kompletnu krvnu sliku u skladu sa kliničkim znacima i simptomima (npr. u slučaju infekcija).

Kod pacijenata sa postojećom anemijom, leukopenijom i/ili trombocitopenijom kao i kod pacijenata sa poremećenom funkcijom koštane srži ili onih kod kojih postoji rizik od supresije koštane srži povećan je rizik od pojave hematoloških poremećaja. Ukoliko dođe do takvih dejstava, treba razmotriti primenu postupka ubrzane eliminacije (videti u prethodno navedenom tekstu), kako bi se snizile koncentracije teriflunomida u plazmi.

U slučajevima teških hematoloških reakcija, uključujući pancitopeniju, mora se prekinuti primena leka Aubagio i bilo koje istovremene mijelosupresivne terapije i razmotriti sprovođenje postupka ubrzane eliminacije teriflunomida.

Kožne reakcije

Tokom primene teriflunomida u postmarketinškom periodu prijavljeni su slučajevi teških kožnih reakcija (uključujući Stevens-Johnson-ov sindroma i toksičnu epidermalnu nekrolizu).

Kod pacijenata lečenih leflunomidom, od koga teriflunomid vodi poreklo, prijavljeni su takođe vrlo retki slučajevi reakcije na lek sa eozinofilijom i sistemskim simptomima (engl. Reaction with Eosinophilia and Systemic Symptoms DRESS).

U slučaju ulcerativnog stomatitisa primena teriflunomida se mora prekinuti. Ako se primete reakcije na koži/ sluzokoži zbog kojih se sumnja na teške generalizovane ozbiljne kožne reakcije (Stevens- Johnson- ov sindrom ili toksičnu epidermalnu nekrolizu – Lyell-ov sindrom), mora se prekinuti sa primenom teriflunomida i bilo koje druge terapije koja bi mogla biti povezana sa njom i odmah započeti postupak ubrzane eliminacije. U takvim slučajevima pacijenti se ne smeju ponovo izlagati teriflunomidu (videti odeljak 4.3).

Zabeležena je pojava psorijaze (uključujući pustularnu psorijazu) i pogoršanje postojeće psorijaze tokom upotrebe teriflunomida. Uzimajući u obzir bolest i anamnezu bolesnika, može se razmotriti prekid lečenja i uvođenje postupka ubrzane eliminacije leka.

Periferna neuropatija

Kod pacijenata koji su primali lek Aubagio prijavljeni su slučajevi periferne neuropatije (videti odeljak 4.8). Kod većine pacijenata stanje se poboljšalo nakon prekida primene leka Aubagio. Međutim, postoje velike razlike u konačnom ishodu, tj. kod nekih pacijenata se neuropatija povukla, a kod nekih su

simptomi i dalje bili prisutni. Ako pacijent koji prima lek Aubagio razvije potvrđenu perifernu neuropatiju, mora se razmotriti prekid lečenja lekom Aubagio i primena postupka ubrzane eliminacije.

Vakcinacija

Dve kliničke studije su pokazale da je vakcinacija inaktivisanim neoantigenom (prva vakcinacija) ili recall antigenom (ponovno izlaganje) bila sigurna i efikasna tokom terapije lekom Aubagio. Primena živih atenuisanih vakcina može podrazumevati rizik od infekcije pa ih zbog toga treba izbegavati.

Imunosupresivne ili imunomodulatorne terapije

Budući da teriflunomid vodi poreklo od leflunomida, istovremena primena teriflunomida sa leflunomidom se ne preporučuje.

Istovremena primena sa antineoplastičnim ili imunosupresivnim lekovima koji se upotrebljavaju za lečenje multiple skleroze nije ispitana. Ispitivanja bezbednosti u kojima je teriflunomid primenjivan istovremeno sa interferonom beta ili glatiramer acetatom tokom najviše godinu dana nisu pokazala nikakve posebne bezebednosne probleme, ali je primećen veći procenat neželjenih dejstava u poređenju sa primenom teriflunomida kao monoterapije. Bezbednost dugoročne primene tih kombinacija u lečenju multiple skleroze nije utvrđena.

Prelazak na Aubagio ili prelazak sa leka Aubagio na neki drugi lek

Na osnovu kliničkih podataka koji se odnose na istovremenu primenu teriflunomida sa interferonom beta ili sa glatiramer acetatom nije potrebno praviti pauzu kada se lečenje teriflunomidom započinje nakon lečenja interferonom beta ili glatiramer acetatom, kao ni kada se primena interferona beta ili glatiramer acetata započinje nakon lečenja teriflunomidom.

Zbog dugog poluvremena eliminacije natalizumaba, tokom 2 do 3 meseca nakon prekida njegove primene može da dođe do istovremene izloženosti, a time i do dejstva na imunski sistem, ako se lečenje lekom Aubagio započne odmah. Stoga je potreban oprez kada pacijenti prelaze sa natalizumaba na Aubagio.

S obzirom na poluvreme eliminacije fingolimoda, nakon prekida njegove primene potrebno je 6 nedelja bez terapije da bi se lek uklonio iz krvotoka i 1 do 2 meseca da bi se limfociti vratili na normalne vrednosti. Početak primene leka Aubagio tokom tog perioda dovešće do istovremene izloženosti fingolimodu. To može imati aditivno dejstvo na imunski sistem pa je zbog toga potreban oprez.

Kod pacijenata sa MS-om medijana t1/2z bila je približno 19 dana nakon ponovljenih doza od 14 mg. Ukoliko se donese odluka o prekidu terapije lekom Aubagio, uvođenje drugih lekova tokom perioda od 5 poluvremena eliminacije (približno 3,5 meseci, iako kod nekih pacijenata može biti i duže) dovešće do istovremene izloženosti leku Aubagio. To može imati aditivno dejstvo na imunski sistem pa je zbog toga potreban oprez.

Laktoza

S obzirom na to da Aubagio tablete sadrže laktozu, pacijenti sa retkim naslednim oboljenjem intolerancije na galaktozu, nedostatkom laktaze ili glukozno-galaktoznom malapsorpcijom ne smeju koristiti ovaj lek.

Interferencija sa određivanjem nivoa jonizovanog kalcijuma

Pri određivanju vrednosti jonizovanog kalcijuma mogu se dobiti lažno smanjene vrednosti kod primene leflunomida i/ili teriflunomida (aktivni metabolit leflunomida) u zavisnosti od toga koji tip gasnog analizatora za određivanje jonizovanog kalcijuma je korišćen (blood gas analyser). Zbog toga je potrebno preispitati verodostojnost primećenih smanjenih vrednosti jonizovanog kalcijuma kod pacijenata koji su na terapiji leflunomidom ili teriflunomidom. U slučaju spornih analiza preporučuje se određivanje koncentracije ukupnog albumina i ukupnog kalcijuma u serumu.

Farmakokinetičke interakcije drugih supstanci na teriflunomid

Primarni put metabolizma teriflunomida je hidroliza, dok je oksidacija sporedni put.

Snažni induktori citohroma P450 (CYP) i transportera

Istovremena primena ponovljenih doza (600 mg jednom dnevno tokom 22 dana) rifampicina (induktora CYP2B6, 2C8, 2C9, 2C19, 3A) kao i induktora efluksnih transportera P-glikoproteina [P-gp] i proteina koji dovodi do rezistencije raka dojke na lekove [engl. breast cancer resistant protein, BCRP] sa teriflunomidom (70 mg u jednokratnoj dozi) smanjila je izloženost teriflunomidu za približno 40%.

Rifampicin i drugi poznati snažni induktori citohroma i transportera, kao što su karbamazepin, fenobarbital, fenitoin i kantarion, se moraju primenjivati uz oprez tokom lečenja teriflunomidom.

Holestiramin ili aktivni ugalj

Osim u slučajevima kada je ubrzana eliminacija poželjna, ne preporučuje se da se pacijenti koji primaju teriflunomid leče holestiraminom ili aktivnim ugljem jer oni dovode do brzog i značajnog smanjenja koncentracije leka u plazmi. Smatra se da taj mehanizam prekida enterohepatično kruženje i/ili gastrointestinalnu dijalizu teriflunomida.

Farmakokinetičke interakcije teriflunomida na druge supstance

Dejstvo teriflunomida na supstrat izoenzima CYP2C8: repaglinid

Nakon ponovljenih doza teriflunomida srednja vrednost Cmax repaglinida povećala se 1,7 puta, a srednja vrednost PIK 2,4 puta, što upućuje na to da je teriflunomid inhibitor CYP2C8 in vivo. Zbog toga se lekovi koji se metabolišu putem CYP2C8, poput repaglinida, paklitaksela, pioglitazona ili roziglitazona, moraju primenjivati uz oprez tokom lečenja teriflunomidom.

Dejstvo teriflunomida na oralne kontraceptive: 0,03 mg etinilestradiola i 0,15 mg levonorgestrela

Nakon ponovljenih doza teriflunomida povećali su se srednja vrednost Cmax i PIK0-24 etinilestradiola (1,58 puta odnosno 1,54 puta), dok se Cmax levonorgestrela povećala 1,33 puta, a PIK0-24 1,41 puta. Iako se ne očekuje da bi ova interakcija sa teriflunomidom mogla negativno da utiče na efikasnost oralnih kontraceptiva, treba je uzeti u obzir prilikom odabira vrste ili prilagođavanja doze oralnih kontraceptiva koji se upotrebljavaju u kombinaciji sa teriflunomidom.

Dejstvo teriflunomida na supstrat izoenzima CYP1A2: kofein

Nakon ponovljenih doza teriflunomida srednja vrednost Cmax kofeina (supstrata CYP1A2) smanjila se za 18%, a srednja vrednost PIK za 55%, što upućuje na to da bi teriflunomid mogao biti slab induktor izoenzima CYP1A2 in vivo. Zbog toga se lekovi koji se metabolišu putem CYP1A2 (poput duloksetina, alosetrona, teofilina i tizanidina) moraju primenjivati uz oprez tokom lečenja teriflunomidom, jer on može da smanji njihovu efikasnost.

Dejstvo teriflunomida na varfarin

Ponovljene doze teriflunomida nisu uticale na farmakokinetiku S-varfarina, što upućuje na to da teriflunomid nije ni inhibitor ni induktor CYP2C9. Međutim, kada se teriflunomid primenjivao istovremeno sa varfarinom, primećeno je smanjenje najviše vrednosti internacionalnog normalizacionog faktora (INR) od 25% u odnosu na varfarin primenjen samostalno. Zbog toga se preporučuje pažljiva kontrola i praćenje INR-a kada se varfarin primenjuje istovremeno sa teriflunomidom.

Dejstvo teriflunomida na supstrate organskog anjonskog transportera 3 (OAT3):

Nakon ponovljenih doza teriflunomida srednja vrednost Cmax cefaklora povećala se 1,43 puta, a srednja vrednost PIK 1,54 puta, što upućuje na to da je teriflunomid inhibitor OAT3 in vivo. Zbog toga je potreban oprez kada se teriflunomid primenjuje istovremeno sa supstratima OAT3, kao što su cefaklor, benzilpenicilin, ciprofloksacin, indometacin, ketoprofen, furosemid, cimetidin, metotreksat i zidovudin.

Dejstvo teriflunomida na BCRP i/ili supstrate organskog anionskog transportnog polipeptida B1 i B3 (OATP1B1/B3):

Nakon ponovljenih doza teriflunomida srednja vrednost Cmax rosuvastatina povećala se 2,65 puta, a PIK 2,51 puta. Međutim, povećanje izloženosti rosuvastatinu u plazmi nije imalo vidljivog uticaja na aktivnost HMG-CoA reduktaze. Kada se primenjuje istovremeno sa teriflunomidom, preporučuje se smanjenje doze rosuvastatina za 50%. Takođe je potreban oprez kada se teriflunomid primenjuje istovremeno sa drugim supstratima BCRP-a (npr. metotreksatom, topotekanom, sulfasalazinom, daunorubicinom, doksorubicinom) i lekovima iz grupe organskih anionskih transportnih polipeptida, naročito inhibitorima HMG-CoA reduktaze (npr. simvastatinom, atorvastatinom, pravastatinom, metotreksatom, nateglinidom, repaglinidom, rifampicinom). Pacijente treba pažljivo pratiti kako bi se uočili mogući znaci i simptomi prekomerne izloženosti lekovima, a u obzir treba uzeti i smanjenje doza tih lekova.

Primena kod muškaraca

Rizik od embriofetalne toksičnosti kao posledice lečenja muškaraca teriflunomidom smatra se niskim (videti odeljak 5.3).

Trudnoća

Postoje malobrojni podaci o primeni teriflunomida kod trudnica. Ispitivanja na životinjama pokazala su reproduktivnu toksičnost (videti odeljak 5.3).

Teriflunomid može dovesti do ozbiljnih urođenih defekata ako se primenjuje tokom trudnoće. Teriflunomid je kontraindikovan tokom trudnoće (videti odeljak 4.3).

Žene u reproduktivnom periodu moraju koristiti efikasnu kontracepciju tokom lečenja i nakon lečenja, sve dok je koncentracija teriflunomida u plazmi iznad 0,02 mg/L. Tokom tog perioda žene bi trebale da razgovaraju sa nadležnim lekarom o planovima za prekid ili promenu kontracepcije.

Pacijentkinju treba upozoriti da se u slučaju bilo kakvog kašnjenja menstruacije ili bilo kog drugog razloga zbog kojeg se sumnja na trudnoću mora odmah obratiti lekaru radi testiranja na trudnoću. Ako je test na trudnoću pozitivan, lekar i pacijentkinja moraju razgovarati o rizicima za trudnoću. Moguće je da se brzim snižavanjem koncentracije teriflunomida u krvi primenom postupka ubrzane eliminacije, opisanog u nastavku teksta, pri prvom kašnjenju menstruacije može smanjiti rizik za plod.

Kod žena koje primaju teriflunomid i koje žele da zatrudne treba prekinuti primenu leka, a preporučuje se i primena postupka ubrzane eliminacije kako bi se što pre postigla koncentracija manja od 0,02 mg/L (videti u nastavku teksta):

Bez postupka ubrzane eliminacije očekuje se da će koncentracija teriflunomida u plazmi biti iznad 0,02 mg/L tokom prosečno 8 meseci, a kod pojedinih pacijenata može biti potrebno i do 2 godine kako bi se koncentracija leka u plazmi spustila ispod 0,02 mg/L. Zbog toga se pre pokušaja začeća moraju izmeriti koncentracije teriflunomida u plazmi. Kada izmerena koncentracija teriflunomida u plazmi bude manja od 0,02 mg/L, koncentracija u plazmi se mora ponovo izmeriti nakon perioda od najmanje 14 dana. Ako su obe izmerene koncentracije u plazmi ispod 0,02 mg/L, ne očekuje se rizik za plod.

Za dodatne informacije o ispitivanju uzoraka obratite se nosiocu dozvole za stavljanje gotovog leka u promet ili njegovom lokalnom predstavniku (videti odeljak 7).

Postupak ubrzane eliminacije

Nakon prekida lečenja teriflunomidom:

• može se primeniti holestiramin u dozi od 8 g tri puta na dan tokom 11 dana ili holestiramin u dozi od 4 g tri puta na dan, ako se holestiramin u dozi od 8 g tri puta na dan ne podnosi dobro
• alternativno se primenjuje 50 g aktivnog uglja u prahu svakih 12 sati tokom 11 dana

Međutim, posle bilo kog od navedena dva postupka ubrzane eliminacije rezultate takođe treba proveriti sa dve posebne analize u razmaku od najmanje 14 dana pa zatim sačekati najmanje 1,5 meseci od prve pojave koncentracije u plazmi ispod 0,02 mg/L do začeća.

I holestiramin i aktivni ugalj u prahu mogu uticati na apsorpciju estrogena i progesterona pa se ne može garantovati pouzdana zaštita od trudnoće primenom oralnih kontraceptiva tokom postupka ubrzane eliminacije holestiraminom ili aktivnom ugljem u prahu. Preporučuje se primena alternativnih kontracepcijskih metoda.

Dojenje

Ispitivanja na životinjama su pokazala da se teriflunomid izlučuje u majčino mleko. Zbog toga dojilje ne smeju primenjivati teriflunomid (videti odeljak 4.3).

Plodnost

Rezultati ispitivanja na životinjama nisu pokazali uticaj na plodnost (videti odeljak 5.3). Iako nema dovoljno podataka koji se odnose na ljude, ne očekuje se dejstvo na plodnost kod muškaraca i žena.

Lek Aubagio ne utiče ili zanemarivo utiče na sposobnosti prilikom upravljanja vozilima i rukovanja mašinama.

U slučaju pojave neželjenih dejstava poput vrtoglavice, koja je primećena kod primene leflunomida, molekule od koje teriflunomid vodi poreklo, pacijentu može biti smanjena sposobnost koncentracije i pravilnog reagovanja. U takvim slučajevima pacijenti se moraju suzdržavati od upravljnja vozilima i rukovanja mašinama.

Sažetak bezbednosnog profila

Ukupno je 2267 pacijenata bilo izloženo teriflunomidu (1155 teriflunomidu u dozi od 7 mg i 1112 teriflunomidu u dozi od 14 mg) primenjenom jednom dnevno tokom medijane od približno 672 dana u četiri placebom kontrolisane studije (1045 pacijenata su primali teriflunomid u dozi od 7 mg, a 1002 u dozi od 14 mg) i jednoj studiji sa aktivnim komparativnim lekom (110 pacijenata u svakoj grupi lečenoj teriflunomidom), u kojima su učestvovali pacijenti sa relapsnim oblicima MS-a (relapsnom multiplom sklerozom, RMS).

Teriflunomid je glavni metabolit leflunomida. Bezbednosni profil leflunomida kod pacijenata koji boluju od reumatoidnog artritisa ili psorijaznih artritisa može biti relevantan kada se teriflunomid propisuje obolelima od multiple skleroze.

Analiza objedinjenih podataka iz placebom kontrolisanih ispitivanja temelji se na podacima prikupljenim od 2047 pacijenata sa relapsnom multiplom sklerozom, lečenih teriflunomidom jednom dnevno. Unutar te sigurnosne populacije najčešće prijavljena neželjena dejstva kod pacijenata lečenih teriflunomidom bila su sledeća: glavobolja, proliv, povećane vrednosti ALT-a, mučnina i alopecija. Generalno su glavobolja, proliv, mučnina i alopecija bili blagi do umereni i prolazni pa nisu često dovodili do prekida terapije.

Tabelarni prikaz neželjenih dejstava

Neželjena dejstva prijavljene kod primene leka Aubagio u placebom kontrolisanim studijama, pri dozama teriflunomida od 7 mg ili 14 mg u ≥1% većem odnosu nego za placebo, prikazana su u nastavku.

Učestalost je definisana sledećim kategorijama: veoma česta (≥1/10), česta (≥1/100 i <1/10), povremena (≥1/1000 i <1/100), retka (≥1/10000 i <1/1000), veoma retka (<1/10000), nepoznata učestalost (ne može se proceniti na osnovu dostupnih podataka). Unutar svake kategorije učestalosti, neželjena dejstva su navedena u padajućem nizu prema ozbiljnosti.

a: videti deo sa detaljnim opisom

b: videti odeljak 4.4

Opis odabranih neželjenih dejstava

Alopecija

Alopecija je prijavljena kao proređivanje kose, smanjenje gustine kose, gubitak kose (povezan ili nepovezan sa promenom teksture kose) kod 13,9% pacijenata lečenih teriflunomidom u dozi od 14 mg u poređenju sa 5,1% pacijenata koji su primali placebo. Većina slučajeva opisana je kao raširena ili generalizovana pojava na temenu (nije prijavljen potpuni gubitak kose), koja se najčešće javila tokom prvih 6 meseci, a povukla se kod 121 od 139 pacijenata lečenih teriflunomidom u dozi od 14 mg.

Prekid lečenja zbog alopecije iznosio je 1,3% u grupi koja je primala teriflunomid u dozi od 14 mg, u odnosu na 0,1% u grupi koja je primala placebo.

Dejstvo na jetru

Tokom placebom kontrolisanih ispitivanja otkriveno je sledeće:

Blago povećanje vrednosti transaminaze, ALT manji ili jednak trostrukom ULN-u češće je primećen u grupama lečenim teriflunomidom u poređenju sa grupama koje su primale placebo. Učestalost povećanja iznad trostrukog ULN-a i veće bila je podjednaka u svim lečenim grupama. Ta povećanja vrednosti transaminaze pojavila su se uglavnom u prvih 6 meseci lečenja a povukla su se nakon prekida lečenja. Vreme oporavka kretalo se u rasponu od nekoliko meseci do nekoliko godina.

Dejstvo na krvni pritisak

Tokom placebom kontrolisanih ispitivanja utvrđeno je sledeće:

• sistolni krvni pritisak bio je >140 mm Hg kod 19,9% pacijenata koji su primali teriflunomid u dozi od 14 mg/dan u poređenju sa 15,5% pacijenata koji su primali placebo;
• sistolni krvni pritisak bio je >160 mm Hg kod 3,8 pacijenata koji su primali teriflunomid u dozi od 14 mg/dan u poređenju sa 2,0% pacijenata koji su primali placebo;
• dijastolni krvni pritisak bio je >90 mm Hg kod 21,4% pacijenata koji su primali teriflunomid u dozi od 14 mg/dan u poređenju sa 13,6% pacijenata koji su primali placebo;

Infekcije

U placebom kontrolisanim ispitivanjima nije primećena povećana učestalost ozbiljnih infekcija kod primene teriflunomida u dozi od 14 mg (2,7%) u poređenju sa placebom (2,2%). Ozbiljne oportunističke infekcije javile su se kod 0,2% pacijenata u svakoj grupi. Ozbiljne infekcije uključujući sepsu, ponekad sa smrtnim ishodom, prijavljivane su u postmarketinškom periodu.

Hematološko dejstvo

U placebom kontrolisanim ispitivanjima leka Aubagio uočeno je smanjenje srednje vrednosti broja leukocita (<15% u odnosu na početne vrednosti, uglavnom pad broja neutrofila i limfocita), a kod nekih pacijenata to smanjenje bilo je još i veće. Smanjenje srednjega broja u odnosu na početne vrednosti nastupilo je tokom prvih 6 nedelja, nakon čega se taj broj tokom lečenja s vremenom stabilizovao, ali pri sniženim koncentracijama (smanjenje manje od 15% u odnosu na početne vrednosti). Dejstvo na broj eritrocita (<2%) i trombocita (<10%) bilo je manje izraženo.

Periferna neuropatija

U placebom kontrolisanim ispitivanjima periferna neuropatija, uključujući polineuropatiju i mononeuropatiju (npr. sindrom karpalnog tunela), češće je uočena kod pacijenata koji su uzimali teriflunomid nego kod pacijenata koji su primali placebo. U pivotalnim, placebom kontrolisanim ispitivanjima učestalost periferne neuropatije potvrđene kliničkim ispitivanjima nervne kondukcije iznosila je 1,9% (17 od 898 pacijenta) kod primene teriflunomida u dozi od 14 mg u poređenju sa 0,4% (4 od 898) pacijenata koji su primali placebo. Lečenje je prekinuto kod 5 pacijenata sa perifernom neuropatijom koji su uzimali teriflunomid u dozi od 14 mg. Oporavak nakon prekida lečenja prijavljen je kod 4 od tih pacijenata.

Benigne, maligne i nespecifične neoplazme (uključujući ciste i polipe)

Iskustvo iz kliničkih ispitivanja nije pokazalo povećan rizik od malignih bolesti kod primene teriflunomida. Rizik od malignih bolesti, naročito limfoproliferativnih poremećaja, povećan je kod primene nekih drugih lekova koji utiču na imunski sistem (dejstvo grupe lekova).

Teške kožne reakcije

Tokom primene teriflunomida u postmarketinškom periodu prijavljeni su slučajevi teških kožnih reakcija (videti odeljak 4.4).

Astenija

U placebom kontrolisanim ispitivanjima, učestalost astenije bila je 2,0% u grupi koja je primenjivala placebo, 1,6% u grupi koja je primenjivala teriflunomid u dozi od 7 mg i 2,2% u grupi koja je primenjivala teriflunomid u dozi 14 mg.

Prijavljivanje neželjenih reakcija

Prijavljivanje sumnji na neželjene reakcije posle dobijanja dozvole za lek je važno. Time se omogućava kontinuirano praćenje odnosa koristi i rizika leka. Zdravstveni radnici treba da prijave svaku sumnju na neželjene reakcije na ovaj lek Agenciji za lekove i medicinska sredstva Srbije (ALIMS):

Agencija za lekove i medicinska sredstva Srbije Nacionalni centar za farmakovigilancu Vojvode Stepe 458, 11221 Beograd

Republika Srbija

Fax: +381 (0)11 3951 131

Website: www.alims.gov.rs

e-mail: nezeljene.reakcije@alims.gov.rs

Simptomi

Nema iskustava sa predoziranjem niti trovanjem teriflunomidom kod ljudi. Teriflunomid u dozi od 70 mg na dan primenjivan je tokom najviše 14 dana kod zdravih ispitanika. Neželjena dejstva su bila u skladu sa bezbednosnim profilom teriflunomida kod pacijenata sa multiplom sklerozom.

Lečenje

U slučaju značajnog predoziranja ili toksičnosti, preporučuje se primena holestiramina ili aktivnog uglja za ubrzavanje eliminacije. Preporučeni postupak eliminacije je primena holestiramina u dozi od 8 g tri puta na dan tokom 11 dana. Ako se ta doza ne podnosi dobro, može se primeniti holestiramin u dozi od 4 g tri puta na dan tokom 11 dana. Ako holestiramin nije dostupan, alternativno se može primeniti aktivni ugalj u dozi od 50 g dva puta na dan tokom 11 dana. Osim toga, ako je to potrebno zbog podnošljivosti, holestiramin ili aktivni ugalj ne moraju se primenjivati tokom uzastopnih dana (videti odeljak 5.2).

Farmakoterapijska grupa: Imunosupresivna sredstva; selektivni imunosupresivi

ATC šifra: L04AA31

Mehanizam dejstva

Teriflunomid je imunomodulatorni lek sa antiinflamatornim svojstvima koji selektivno i reverzibilno inhibira mitohondrijski enzim dihidroorotat dehidrogenazu (DHO-DH) potreban za de novo sintezu pirimidina. Time teriflunomid smanjuje proliferaciju ćelija koje se dele i kojima je de novo sinteza pirimidina potrebna za širenje. Tačan mehanizam kojim teriflunomid ostvaruje svoje terapijsko dejstvo kod multiple skleroze nije u potpunosti razjašnjen, ali u njemu posreduje smanjen broj limfocita.

Farmakodinamsko dejstvo

Imunski sistem

Dejstvo na broj imunskih ćelija u krvi: u placebom kontrolisanim ispitivanjima teriflunomid u dozi od 14 mg jednom dnevno dovelo je do blagog smanjenja srednje vrednosti broja limfocita od manje od 0,3 x 109/L, koje je nastupilo tokom prva tri meseca lečenja, a koncentracije su se održale do završetka lečenja.

Potencijal za produženje QT-intervala

U placebom kontrolisanom sveobuhvatnom ispitivanju QT-intervala sprovedenom na zdravim ispitanicima teriflunomid pri srednjim koncentracijama u stanju dinamičke ravnoteže nije pokazao potencijal za produžavanje QTcF-intervala u poređenju sa placebom: najduže vreme odgovaralo je srednjoj razlici između teriflunomida i placeba od 3,45 ms, pri čemu je gornja granica 90% intervala pouzdanosti iznosila 6,45 ms.

Dejstvo na funkciju bubrežnih tubula

U placebom kontrolisanim ispitivanjima primećeno je srednje smanjenje koncentracije mokraćne kiseline u serumu od 20-30% kod pacijenata lečenih teriflunomidom u poređenju sa onima koji su primali placebo. Srednje smanjenje koncentracije fosfora u serumu iznosilo je približno 10% u grupi koja je primenjivala teriflunomid u poređenju sa placebom. Ova dejstva se mogu povezati sa povećanim izlučivanjem u bubrežnim tubulima, a nisu povezana sa promenama glomerularnih funkcija.

Klinička efikasnost i bezbednost

Efikasnost leka Aubagio demonstrirana je kroz dve placebom kontrolisane studije, TEMSO i TOWER, u kojima se ispitivala primena teriflunomida u dozama od 7 mg na dan i 14 mg jedanom dnevno kod pacijenata sa RMS-om.

U ispitivanju TEMSO je ukupno 1088 pacijenata sa RMS-om randomizovano u grupu koja je primenjivala teriflunomid u dozi od 7 mg (n=366) ili 14 mg (n=359) ili u grupu koja je primala placebo (n=363) tokom 108 nedelja. Svi pacijenti su imali definitivno potvrđenu dijagnozu multiple skleroze (prema McDonald- ovim kriterijumima (2001)), relapsni klinički tok bolesti, sa progresijom ili bez nje pa su imali najmanje 1 relaps u godini koja je prethodila ispitivanju ili najmanje 2 relapsa tokom 2 godine koje su prethodile ispitivanju. Pacijenti su pri ulasku u studiju imali rezultat ≤ 5,5 na proširenoj skali stepena onesposobljenosti (engl. Expanded Disability Status Scale, EDSS).

Prosečna starost ispitivane populacije bila je 37,9 godina. Većina pacijenata imala je relapsno-remitentnu multiplu sklerozu (91,5%), a jedna podgrupa pacijenata imala je sekundarnu progresivnu (4,7%) ili progresivnu relapsnu multiplu sklerozu (3,9%). Srednji broj relapsa unutar jedne godine pre uključivanja u ispitivanje iznosio je 1,4, a 36,2% pacijenata je na početku lečenja imalo lezije za koje se vezuje gadolini. Medijana EDSS rezultata na početku lečenja iznosila je 2,50: 249 pacijenata (22,9%) je na početku lečenja imalo EDSS rezultat > 3,5. Srednje trajanje bolesti od pojave prvih simptoma iznosilo je 8,7 godina.

Većina pacijenata (73%) nije primala lekove koji modifikuju tok bolesti tokom 2 godine pre uključivanja u ispitivanje. Rezultati ispitivanja prikazani su u Tabeli 1.

Rezultati dugoročnog praćenja iz ekstenzije dugoročne studije bezbednosti TEMSO (ukupna medijana dužine trajanja terapije je oko 5 godina, maksimalno trajanje terapije je oko 8,5 godina) nisu pokazali nikakve nove ili neočekivane informacije o bezbednosti.

U ispitivanju TOWER ukupno je 1169 pacijenata sa RMS-om randomizovano u grupu koja je primala teriflunomid u dozi od 7 mg (n=408) ili 14 mg (n=372) ili u grupu koja je primala placebo (n=389) u sklopu lečenja čije je trajanje bilo varijabilno i koje je završavalo 48 nedelja nakon randomizacije poslednjeg pacijenta. Svi pacijenti su imali definitivno potvrđenu dijagnozu multiple skleroze (prema McDonald-ovim kriterijumima (2005)), relapsni klinički tok bolesti, sa progresijom ili bez nje te su imali najmanje 1 relaps u godini koja je prethodila ispitivanju ili najmanje 2 relapsa tokom 2 godine koje su prethodile ispitivanju. Pacijenti su pri ulasku u ispitivanje imali rezultat ≤ 5,5 na proširenoj skali stepena onesposobljenosti (EDSS).

Prosečna starost pacijenata ispitivane populacije bila je 37,9 godina. Većina pacijenata imala je relapsno- remitentnu multiplu sklerozu (97,5%), a jedna podgrupa pacijenata imala je sekundarnu progresivnu (0,8%) ili progresivnu relapsnu multiplu sklerozu (1,7%). Srednji broj relapsa unutar jedne godine pre uključivanja u ispitivanje iznosio je 1,4. Lezije za koje se vezuje gadolini na početku lečenja: nema podataka. Medijana EDSS rezultata na početku lečenja iznosila je 2,50: 298 pacijenata (25,5%) je na početku lečenja imalo EDSS rezultat > 3,5. Srednje trajanje bolesti od pojave prvih simptoma iznosilo je 8,0 godina. Većina pacijenata (67,2%) nije primala lekove koji modifikuju tok bolesti tokom 2 godine pre uključivanja u ispitivanje. Rezultati ispitivanja prikazani su u Tabeli 1.

****p<0,0001 ***p<0,001 **p<0,01 *p<0,05 u poređenju sa placebom

(1) BOD (burden of disease): opterećenje bolešću: ukupan volumen lezija (hipointenzivne lezije na T2 i T1) u mL

Efikasnost kod pacijenata sa bolešću visokog stepena aktivnosti:

U ispitivanju TEMSO je u podgrupi pacijenata sa bolešću visokog stepena aktivnosti primećeno konzistentno dejstvo terapije na relapse i vreme do tromesečne trajne progresije onesposobljenosti. Zbog dizajna ispitivanja visoka aktivnost bolesti definše se kao 2 ili više relapsa tokom jedne godine, sa jednom ili više lezija inhibiranih gadolinijem pri MRI mozga. U TOWER studiji nije sprovedena slična analiza podgrupe jer nisu prikupljeni MRI podaci.

Nema podataka kod pacijenata koji nisu odgovorili na celokupni i odgovarajući ciklus lečenja beta- interferonom (lečenje obično traje najmanje godinu dana) i koji su imali najmanje 1 relaps u prethodnoj godini tokom lečenja te najmanje 9 hiperintenzivnih lezija na T2 pri MRI oslikavanju lobanje ili najmanje 1 leziju za koju se vezuje gadolinijum, niti kod pacijenata koji su u prethodnoj godini imali neizmenjenu ili povećanu stopu relapsa u odnosu na prethodne 2 godine.

TOPIC je bio dvostruko slepa, placebo kontrolisana studija koja je procenjivala doze od 7 mg i 14 mg primenjene jednom dnevno u periodu do 108 nedelja kod pacijenata sa prvim kliničkim demijelizacionim događajem (srednja starost pacijenata 32,1 godina). Primarni parametar praćenja je bilo vreme do druge kliničke epizode (relapsa). Ukupno 618 pacijenata je randomizovano da prima 7mg (n=205) ili 14 mg (n=216) teriflunomida ili placebo (n=197). Rizik od pojave drugog kliničkog napada tokom 2 godine bio je 35,9% u placebo grupi i 24,0% u grupi koja je primala 14 mg teriflunomida (hazard ratio: 0.57, 95% interval poverenja: 0.38 do 0.87, p=0.0087). Rezultati iz studije TOPIC su potvrdili efikasnost teriflunomida kod RRMS (uključujući ranu RRMS sa prvim kliničkim demijelinizirajućim događajem i MRI lezijama diseminovanim vremenski i prostorno).

Efikasnost teriflunomida upoređena je sa efikasnošću subkutanog interferona beta-1a (pri preporučenoj dozi od 44 mikrograma tri puta nedeljno) u 324 randomizovana pacijenta u ispitivanju (TENERE) sa minimalnim trajanjem lečenja od 48 nedelja (najviše 114 nedelja). Primarni parametar praćenja bio je rizik od neuspeha (potvrđeni relaps ili trajni prekid lečenja, šta god je nastupilo prvo). U grupi lečenoj teriflunomidom u dozi od 14 mg došlo je do trajnog prekida lečenja u 22 od 111 pacijenata (19,8%), a uzrok tome bila su neželjena dejstva (10,8%), nedovoljna efikasnost (3,6%), drugi razlozi (4,5%) i gubitak iz praćenja (0,9%). U grupi lečenoj subkutanim interferonom beta-1a došlo je do trajnog prekida lečenja kod 30 od 104 pacijeata (28,8%), a uzrok tome bila su neželjena dejstva (21,2%), nedovoljna efikasnost (1,9%), drugi razlozi (4,8%) i slabo pridržavanje protokola (1%). Teriflunomid u dozi od 14 mg na dan nije bio statistički superioran prema interferonu beta-1a u primarnom parametru praćenja studije: procenat pacijenata koji nisu odgovorili na lečenje u 96. nedelji, određen Kaplan-Meier-ovom metodom, iznosio je 41,1% nasuprot 44,4% (teriflunomid u dozi od 14 mg nasuprot interferona beta-1a, p=0,595).

Pedijatrijska populacija

Evropska agencija za lekove je izuzela obavezu podnošenja rezultata ispitivanja leka Aubagio kod dece od rođenja do manje od 10 godina starosti u lečenju multiple skleroze (videti odeljak 4.2 za informacije o pedijatrijskoj primeni).

Evropska agencija za lekove je odložila obavezu podnošenja rezultata ispitivanja leka Aubagio u jednoj ili više podgrupa pedijatrijske populacije u lečenju multiple skleroze (videti odeljak 4.2 za informacije o pedijatrijskoj primeni).

Apsorpcija

Medijana za postizanje maksimalnih koncentracija u plazmi je između 1 i 4 sata nakon primene doze i ponovljene peroralne primene teriflunomida, pri čemu se postiže visoka bioraspoloživost (približno 100%).

Hrana nema klinički značajan uticaj na farmakokinetiku teriflunomida.

Iz predviđenih srednjih vrednosti farmakokinetičkih parametara, izračunatih na osnovu populacijske farmakokinetičke analize podataka prikupljenih kod zdravih dobrovoljaca i obolelih od multiple skleroze, primećeno je sporo postizanje koncentracija u stanju dinamičke ravnoteže (tj. potrebno je približno 100 dana (3,5 meseci) za postizanje 95% koncentracije u stanju dinamičke ravnoteže), a procenjena stopa nakupljanja PIK-a povećana je približno 34 puta.

Distribucija

Teriflunomid se u viskom stepenu veže za proteine plazme (>99%), najverovatnije albumin, te se uglavnom raspodeljuje u plazmi. Volumen distribucije nakon jednokratne intravenske (i.v.) primene iznosi 11 L. Međutim, ta procena je verovatno manja od prave vrednosti jer je kod pacova primećena veća raspodela u organe.

Biotransformacija

Teriflunomid se umereno metaboliše pa je jedina komponenta otkrivena u plazmi. Primarni metabolički put teriflunomida je hidroliza, a oksidacija je sporedni put. Sekundarni putevi uključuju oksidaciju, N- acetiliranje i konjugaciju sulfata.

Eliminacija

Teriflunomid se u gastrointestinalni sistem izlučuje uglavnom kroz žuč kao lek u nepromenjenom obliku i najverovatnije direktnom sekrecijom. Teriflunomid je supstrat efluksnog transportnog proteina BCRP, koji bi mogao učestvovati u direktnoj sekreciji. Tokom 21 dana 60,1% primenjene doze izluči se putem fecesa (37,5%) i mokraće (22,6%). Nakon postupka ubrzane eliminacije holestiraminom pronađeno je dodatnih 23,1% (uglavnom u fecesu). Na osnovu pojedinačnih previđanja farmakokinetičkih parametara dobijenih modelom populacijske farmakokinetičke analize primene teriflunomida kod zdravih dobrovoljaca i obolelih od multiple skleroze, medijana t1/2z iznosila je približno 19 dana nakon ponovljenih doza od 14 mg. Nakon jednokratne intravenske primene ukupan klirens teriflunomida iznosio je 30,5 mL/h.

Postupak ubrzane eliminacije: holestiramin i aktivni ugalj

Eliminacija teriflunomida iz krvotoka može se ubrzati primenom holestiramina ili aktivnog uglja, koji najverovatnije prekidaju postupak ponovne apsorpcije u crevima. Koncentracije teriflunomida merene tokom 11-dnevnog postupka ubrzanja eliminacije teriflunomida primenom 8 g holestiramina tri puta na dan, 4 g holestiramina tri puta na dan ili 50 g aktivnog uglja dva puta na dan nakon prekida lečenja teriflunomidom pokazale su da navedeni protokoli efikasno ubrzavaju eliminaciju i tako smanjuju koncentracije teriflunomida u plazmi za više od 98%, pri čemu holestiramin deluje brže od uglja. Nakon prekida lečenja teriflunomidom i primene holestiramina u dozi od 8 g tri puta na dan koncentracija teriflunomida u plazmi smanjena je za 52% na kraju 1. dana, 91% na kraju 3. dana, 99,2% na kraju 7. dana i 99,9% na kraju 11. dana. Izbor jednog od triju postupaka eliminacije zavisi od podnošljivosti pacijenata. Ako se holestiramin u dozi od 8 g tri puta na dan ne podnosi dobro, može se primeniti holestiramin u dozi od 4 g tri puta na dan. Alternativno se može primeniti aktivni ugalj (lekovi se ne moraju primenjivati tokom 11 uzastopnih dana, osim ako je koncentraciju teriflunomida u plazmi potrebno brzo smanjiti).

Linearnost/nelinearnost

Sistemska izloženost povećava se proporcionalno dozi nakon peroralne primene teriflunomida u dozi od 7 do 14 mg.

Karakteristike u određenim grupama pacijenata

Pol, starije osobe i pedijatrijska populacija

Na osnovu populacijske farmakokinetičke analize utvrđeno je nekoliko izvora intrinzičke varijabilnosti kod zdravih ispitanika i kod obolelih od multiple skleroze: starost, telesna masa, pol, rasa, koncentracije albumina i bilirubina. Međutim, njihov uticaj je ograničen (≤31%).

Oštećenje funkcije jetre

Blago i umereno oštećenje funkcije jetre nije imalo uticaj na farmakokinetiku teriflunomida pa se ne očekuje prilagođavanje doze kod pacijenata sa blagim i umerenim oštećenjem funkcije jetre.

Međutim, teriflunomid je kontraindikovan kod pacijenata sa teškim oštećenjem funkcije jetre (videti odeljke 4.2 i 4.3).

Oštećenje funkcije bubrega

Teško oštećenje funkcije bubrega nije uticalo na farmakokinetiku teriflunomida. Stoga se ne očekuje prilagođavanje doze kod pacijenata sa blagim, umerenim i teškim oštećenjem funkcije bubrega.

Ponovljena peroralna primena teriflunomida kod miševa, pacova odnosno pasa tokom najviše 3, 6 odnosno 12 meseci pokazala je da su glavni ciljevi toksičnosti koštana srž, limfoidni organi, usna šupljina/ digestivni sistem, reproduktivni organi i pankreas. Zabeleženo je i oksidativno dejstvo na eritrocite. Anemija, smanjen broj trombocita i dejstvo na imunski sistem, uključujući leukopeniju, limfopeniju i sekundarne infekcije, povezane su sa dejstvima na koštanu srž i/ili limfoidne organe. Većina dejstava odražava osnovni način delovanja spoja (inhibicija ćelija koje se dele). Životinje su osetljivije na farmakološko dejstvo, a samim tim i na toksičnost teriflunomida od ljudi. Zbog tog razloga je toksičnost kod životinja utvrđena pri izloženostima koje su jednake ili manje od koncentracija izloženosti pri lečenju ljudi.

Teriflunomid nije bio mutagen in vitro ni klastogen in vivo. Klastogenost primećena in vitro smatra se i sporednim dejstvom povezanim sa disbalansom nukleotidnog pula, koji je posledica farmakologije inhibicije DHO-DH. Sporedni metabolit TFMA (4-trifluorometilanilin) uzrokovao je mutagenosti i klastogenost in vitro, ali ne i in vivo.

Kod pacova i miševa nisu uočeni dokazi kancerogenosti.

Uprkos štetnom dejstvu teriflunomida na reproduktivne organe kod mužjaka, uključujući i smanjeni broj spermatozoida, teriflunomid nije uticao na plodnost kod pacova. Nije došlo do spoljnih malformacija u potomstvu mužjaka pacova koji su primali teriflunomid pre parenja sa netretiranim ženkama pacova.

Teriflunomid je bio embriotoksičan i teratogen kod pacova i kunića pri dozama koje su bile unutar raspona doza koje se primenjuju za lečenje kod ljudi. Neželjena dejstva na potomstvo takođe su primećena kada je teriflunomid primenjivan kod skotnih ženki pacova tokom gestacije i laktacije. Rizik od embriofetalne toksičnosti uzrokovane muškim polnim ćelijama usled lečenja teriflunomidom smatra se niskim. Očekivana procenjena izloženost u plazmi žene putem sperme lečenog pacijenta je 100 puta niža od izloženosti u plazmi nakon peroralne primene 14 mg teriflunomida.

Jezgro tablete laktoza, monohidrat; skrob, kukuruzni;

celuloza, mikrokristalna; natrijum-skrobglikolat (tip A); hidroksipropilceluloza; magnezijum-stearat.

Film (omotač) tablete

hipromeloza;

titan-dioksid (E171); talk;

makrogol 8000;

boja indigo carmine aluminum lake (E132)

Nije primenljivo.

3 godine

Lek ne zahteva posebne uslove čuvanja.

Poliamid/aluminijum/poli(vinlhlorid)-aluminijum blister ubačen u kartonski omot oblika novčanika, upakovan u kutiju koja sadrži 28 film tableta i Uputstvo za lek.

Svaki kartonski omot je ubačen u zaštitnu košuljicu.

Svu neiskorišćenu količinu leka ili otpadnog materijala nakon njegove upotrebe treba ukloniti, u skladu sa važećim propisima.

Šta je lek Aubagio

Lek Aubagio sadrži aktivnu supstancu teriflunomid koja je imunomodulator i prilagođava imunski sistem kako bi ograničio njegov napad na nervni sistem.

Za šta se lek Aubagio koristi

Aubagio se koristi kod odraslih osoba za lečenje relapsno-remitirajuće multiple skleroze (MS).

Šta je multipla skleroza

Multipla skleroza je dugotrajna bolest koja utiče na centralni nervni sistem (CNS). CNS čine mozak i kičmena moždina. U multiploj sklerozi zapaljenje uništava zaštitni sloj (koji se zove mijelin) oko nerava u CNS-u. Ovaj gubitak mijelina naziva se demijelinizacijom i sprečava pravilan rad nerava.

Osobe sa relapsnim oblikom multiple skleroze imaće ponovljene napade (relapse) fizičkih simptoma usled nepravilnog rada nerva. Ti simptomi se razlikuju od pacijenta do pacijenta, ali obično obuhvataju sledeće:

• teškoće pri hodanju
• probleme sa vidom
• teškoće sa održavanjem ravnoteže.

Simptomi mogu u potpunosti nestati nakon završetka relapsa, ali se vremenom neke tegobe mogu zadržati i između relapsa. To može dovesti do telesne onesposobljenosti koja može da ometa obavljanje svakodnevnih aktivnosti.

Kako deluje Aubagio

Aubagio pomaže da se zaštiti centralni nervni sistem od napada imunskog sistema tako što ograničava povećanje broja nekih belih krvnih ćelija (limfocita). To ograničava zapaljenje koje dovodi do oštećenja nerva u MS-u.

Lek Aubagio ne smete uzimati:

• ukoliko ste alergični (preosetljivi) na teriflunomid ili na bilo koju od pomoćnih supstanci ovog leka (navedene u odeljku 6.),
• ako imate ozbiljno oštećenje jetre,
• ako ste trudni, mislite da biste mogli biti trudni ili dojite,
• ako patite od ozbiljne bolesti koja utiče na vaš imunski sistem (npr. AIDS-a),
• ako imate ozbiljnih problema sa koštanom srži ili ako imate nizak broj crvenih ili belih ćelija u krvi ili smanjen broj krvnih pločica,
• ako bolujete od ozbiljne infekcije,
• ako imate ozbiljnih problema sa bubrezima koji zahtevaju dijalizu,
• ako imate veoma nisku koncentraciju proteina u krvi (hipoproteinemija).

Ako niste sigurni, razgovarajte sa svojim lekarom ili farmaceutom pre nego što uzmete ovaj lek.

Upozorenja i mere opreza

Razgovarajte se svojim lekarom ili farmaceutom pre nego što uzmete Aubagio:

• ako imate probleme sa jetrom i/ili ako pijete velike količine alkohola. Vaš lekar će uraditi analize krvi pre lečenja i za vreme trajanja lečenja kako bi proverio koliko dobro Vam radi jetra. Ako rezultati analiza upućuju na oštećenje jetre, lekar će možda prekinuti lečenje lekom Aubagio. Pročitajte odeljak 4.
• ako imate visok krvni pritisak (hipertenziju), nezavisno od toga kontrolišete li ga lekovima ili ne. Aubagio može da dovede do povišenja krvnog pritiska. Vaš lekar će Vam redovno kontrolisati krvni pritisak pre i tokom lečenja. Pročitajte odeljak 4.
• ako imate infekciju. Pre nego što uzmete lek Aubagio, lekar će proveriti da li imate u krvi dovoljno belih krvnih ćelija i krvnih pločica. Budući da lek Aubagio smanjuje broj belih krvnih

ćelija u krvi, može uticati na sposobnost organizma da se bori protiv infekcije. Ako mislite da imate infekciju, lekar će možda napraviti analize krvi kako bi proverio broj belih krvnih ćelija. Pročitajte odeljak 4.

• ako imate teške kožne reakcije
• ako imate respiratorne simptome
• ako osećate slabost, utrnulost i bol u rukama i stopalima
• ako treba da primite vakcinu
• ako uzimate leflunomid istovremeno sa lekom Aubagio
• ako prelazite na lek Aubagio ili sa leka Aubagio na neki drugi lek
• ako imate intoleranciju na glukozu
• ako treba da uradite specifične testove krvi (određivanje koncentracije kalcijuma u krvi). Možete dobiti lažno niske rezultate koncentracije kalcijuma.

Deca i adolescenti

Lek Aubagio se ne sme primenjivati kod dece i adolescenata mlađih od 18 godina jer efekti leka u tom uzrastu nisu poznati.

Drugi lekovi i Aubagio

Obavestite Vašeg lekara ili farmaceuta ukoliko uzimate, donedavno ste uzimali ili ćete možda uzimati bilo koje druge lekove. To uključuje i lekove koji ste uzeli bez recepta.

Posebno naglasite lekaru ili farmaceutu ako uzimate neki od sledećih lekova:

• leflunomid, metotreksat i druge lekove koji utiču na imunski sistem (često se nazivaju imunosupresivima ili imunomodulatorima)
• rifampicin (lek koji se koristi za lečenje tuberkuloze i drugih infekcija)
• karbamazepin, fenobarbital, fenitoin za epilepsiju
• kantarion (biljni lek za depresiju)
• repaglinid, pioglitazon, nateglinid ili roziglitazon za šećernu bolest
• danorubicin, doksorubicin, paklitaksel ili topotekan za rak
• duloksetin za depresiju, nemogućnost zadržavanja mokraće ili bubrežnu bolest kod osoba obolelih od šećerne bolesti
• alosetron za lečenje teškog proliva
• teofilin za astmu
• tizanidin, lek za opuštanje mišića
• varfarin, antikoagulans koji se primenjuje za razređivanje krvi (tj. čini je tečnijom) kako bi se sprečilo zgrušavanje krvi
• oralne kontraceptive (koji sadrže etinilestradiol i levonorgestrel)
• cefaklor, benzilpenicilin (penicillin G), ciprofloksacin za infekcije
• indometacin, ketoprofen za bol ili zapaljenje
• furosemid za srčane bolesti
• cimetidin za smanjenje želudačne kiseline
• zidovudin za HIV infekciju
• rosuvastatin, simvastatin, atorvastatin, pravastatin za hiperholesterolemiju (visok holesterol)
• sulfasalazin za zapaljensku bolest debelog creva ili reumatoidni artritis
• holestiramin za visok holesterol ili ublažavanje svraba kod bolesti jetre
• aktivni ugalj za smanjenje apsorpcije lekova ili drugih supstanci.

Trudnoća i dojenje

Ukoliko ste trudni ili dojite, mislite da ste trudni ili planirate trudnoću, obratite se Vašem lekaru ili farmaceutu za savet pre nego što uzmete ovaj lek.

Ako ste trudni ili zatrudnite dok uzimate lek Aubagio, povećan je rizik od rađanja deteta s urođenim manama. Žene u reproduktivnom dobu ne smeju primenjivati Aubagio ako ne koriste efikasne kontracepcijske mere.

Recite svome lekaru ako planirate trudnoću nakon prekida lečenja lekom Aubagio jer pre nego što pokušate da ostanete u drugom stanju morate biti sigurni da je najveći deo leka Aubagio uklonjen iz

tela. Uklanjanje aktivne supstance iz tela prirodnim putem može potrajati i do 2 godine. To vreme se može skratiti na nekoliko nedelja uzimanjem određenih lekova koji ubrzavaju uklanjanje leka Aubagio iz organizma.

U oba slučaja treba analizama krvi potvrditi da je Aubagio u dovoljnoj meri uklonjen iz tela, a Vaš lekar mora da potvrdi da je koncentracija leka Aubagio u krvi dovoljno niski da bi smeli da zatrudnite.

Za daljnje informacije o laboratorijskim analizama obratite se svom lekaru.

Ako sumnjate da ste trudni dok uzimate Aubagio ili u toku dve godine nakon prekida lečenja, morate se odmah javiti lekaru radi testa na trudnoću. Ako test potvrdi trudnoću, lekar će Vam možda predložiti lečenje određenim lekovima za brzo uklanjanje dovoljne količine leka Aubagio iz Vašeg tela jer se time može smanjiti rizik za dete.

Kontracepcija

Tokom lečenja lekom Aubagio i po njegovom završetku morate koristiti efikasne metode kontracepcije. Teriflunomid se još dugo zadržava u krvi nakon što prestanete da ga uzimate. Nastavite sa koriščenjem efikasne kontracepcije i nakon prestanka lečenja.

• Koristite je sve dok koncentracija leka Aubagio u Vašoj krvi ne bude dovoljno niska - to će proveriti Vaš lekar.
• Razgovarajte sa svojim lekarom o najboljoj metodi kontracepcije za Vas te o mogućoj potrebi za promenom metode kontracepcije.

Nemojte uzimati lek Aubagio dok dojite jer se teriflunomid izlučuje u majčino mleko.

Upravljanje vozilima i rukovanje mašinama

Lek Aubagio može da izazove vrtoglavicu, koja može da smanji Vašu sposobnost da se koncentrišete i pravilno reagujete. Ako primetite vrtoglavicu, nemojte upravljati vozilima niti rukovati mašinama.

Lek Aubagio sadrži laktozu (vrstu šećera)

U slučaju intolerancije na pojedine šećere, obratite se Vašem lekaru pre upotrebe ovog leka.

Lečenje lekom Aubagio će nadzirati lekar sa iskustvom u lečenju multiple skleroze.

Uvek uzimajte ovaj lek tačno onako kako Vam je to objasnio Vaš lekar ili farmaceut. Ukoliko niste sigurni proverite sa Vašim lekarom ili farmaceutom.

Preporučena doza je jedna film tableta (14 mg) na dan. Put/način primene leka

Lek Aubagio je namenjen za oralnu primenu. Lek Aubagio se uzima svaki dan kao pojedinačna dnevna doza u bilo koje doba dana.

Tablete se moraju progutati cele, sa malo vode. Aubagio se može uzimati sa hranom ili bez hrane. Ako ste uzeli više leka Aubagio nego što je trebalo

Ako ste uzeli previše leka Aubagio, odmah se obratite svom lekaru. Možda će se kod Vas ispoljiti neko neželjeno dejstvo slično onim opisanim u odeljku 4.

Ako ste zaboravili da uzmete lek Aubagio

Ne uzimajte duplu dozu da bi nadoknadili propuštenu tabletu. Uzmite sledeću dozu u uobičajeno vreme.

Ako naglo prestanete da uzimate lek Aubagio

Nemojte prestati da uzimate lek Aubagio ili da menjate dozu bez prethodnog razgovora sa svojim

lekarom.

Ako imate dodatnih pitanja o primeni ovog leka, obratite se svom lekaru ili farmaceutu.

Kao i svi lekovi, ovaj lek može da prouzrokuje neželjena dejstva, iako ona ne moraju da se jave kod svih pacijenata koji uzimaju ovaj lek.

Kod primene ovog leka primećena su sledeća neželjena dejstva.

Ozbiljna neželjena dejstva

Odmah obavestite svog lekara ako primetite bilo koje od sledećih ozbiljnih neželjenih dejstava:

• alergijske reakcije koje mogu uključivati osip, koprivnjaču, oticanje usana, jezika ili lica, ili iznenadno otežano disanje.
• ozbiljne kožne reakcije koje mogu uključivati kožni osip, pojavu plikova, ili ulceracija u ustima
• ozbiljne infekcije ili sepsa (potencijalno životno ugrožavajuće infekcije) koje uključuju visoku temperaturu, drhtavicu, žmarce, smanjeno izbacivanje urina ili konfuziju.
• ozbiljno oštećenje jetre koje može uključivati žutu boju kože ili beonjača, tamniju mokraću nego inače ili neobjašnjivu mučninu i povraćanje, ili abdominalni bol.
• zapaljenje pluća koje može uključiti simptome kratkog daha ili perzistirajućeg kašlja.
• zapaljenje pankreasa koje može uključiti ozbiljnog bola u predelu gornjeg abdomena, koji se takođe mogu osećati u leđima, mučnina i povraćanje.

Ostala neželjena dejstava

Veoma česta neželjena dejstva (mogu se javiti kod više od 1 na 10 pacijenata koji uzimaju lek):

• glavobolja
• proliv, mučnina
• povećane vrednosti ALT-a (povećane koncentracije određenih enzima jetre u krvi) vidljive iz rezultata analiza
• proređivanje kose

Česta neželjena dejstva (mogu se javiti kod najviše 1 na 10 pacijenata koji uzimaju lek):

• grip, infekcija gornjih disajnih puteva, infekcija mokraćnih puteva, bronhitis, sinuzitis, bol u grlu i nelagodnost pri gutanju, cistitis, virusni gastroenteritis, oralni herpes, infekcija zuba, laringitis, gljivična infekcija stopala
• laboratorijske analize: primećeno je smanjenje broja crvenih krvnih ćelija (anemija), promene u rezultatima testova jetre i analize belih krvnih ćelija (videti odeljak 2.), kao i povećanje mišićnih enzima (kreatin-fosfokinaza)
• blage alergijske reakcije
• osećaj nelagodnosti (anksioznost)
• osećaj trnjenja i bockanja, osećaj slabosti, utrnulost, trnci ili bol u donjem delu leđa ili noge (išijas); osećaj utrnulosti, žarenja, trnci ili bol u rukama i prstima (sindrom karpalnog tunela)
• osećaj lupanja vlastitog srca
• povišen krvni pritisak
• povraćanje, zubobolja, bol u gornjem delu stomaka
• osip, akne
• bol u tetivama, zglobovima, kostima, bol u mišićima (mišićno-koštana bol)
• češća potreba za mokrenjem nego obično
• obilne menstruacije
• bol
• manjak energije ili osećaj slabosti (astenija)
• gubitak telesne mase

Povremena neželjena dejstva (mogu se javiti kod najviše 1 na 100 pacijenata koji uzimaju lek):

• smanjenje broja krvnih pločica (blaga trombocitopenija)
• pojačana osetljivost, naročito kože; probadajući ili pulsirajući bol duž jednog ili više nerava, problemi sa nervima u rukama ili nogama (periferna neuropatija)
• promene na noktima
• posttraumatski bol

Nepoznato (učestalost se ne može proceniti na osnovu dostupnih podataka):

• teške infekcije (uključujući sepsu)
• teške alergijske reakcije (uključujući anafilaksiju)
• plućne reakcije (intersticijska bolest pluća)
• zapaljenje jetre, gušterače (pankreasa) i/ili usta/usana
• teške kožne reakcije
• abnormalne vrednosti masnoća (lipida) u krvi

Prijavljivanje neželjenih reakcija

Ukoliko Vam se ispolji bilo koja neželjena reakcija, potrebno je da o tome obavestite lekara ili farmaceuta. Ovo uključuje i svaku moguću neželjenu reakciju koja nije navedena u ovom uputstvu. Prijavljivanjem neželjenih reakcija možete da pomognete u proceni bezbednosti ovog leka. Sumnju na neželjene reakcije možete da prijavite Agenciji za lekove i medicinska sredstva Srbije (ALIMS): Agencija za lekove i medicinska sredstva Srbije

Nacionalni centar za farmakovigilancu Vojvode Stepe 458, 11221 Beograd Republika Srbija

website: www.alims.gov.rs

e-mail: nezeljene.reakcije@alims.gov.rs

Lek čuvajte van vidokruga i domašaja dece.

Ne smete koristiti lek Aubagio posle isteka roka upotrebe naznačenog na kartonskom pakovanju, zaštitnoj košuljici i blisteru nakon „Važi do“. Datum isteka roka upotrebe se odnosi na poslednji dan navedenog meseca.

Lek ne zahteva posebne uslove čuvanja.

Neupotrebljivi lekovi se predaju apoteci u kojoj je istaknuto obaveštenje da se u toj apoteci prikupljaju neupotrebljivi lekovi od građana. Neupotrebljivi lekovi se ne smeju bacati u kanalizaciju ili zajedno sa komunalnim otpadom. Ove mere će pomoći u zaštiti životne sredine.

• Aktivna supstanca je teriflunomid. Jedna tableta sadrži 14 mg teriflunomida.
• Pomoćne supstance su laktoza, monohidrat; skrob, kukuruzni; celuloza, mikrokristalna; natrijum- skrobglikolat (tip A); hidroksipropilceluloza; magnezijum-stearat; hipromeloza; titan-dioksid (E171); talk; makrogol 8000; boja indigo carmine aluminum lake (E132).

Kako izgleda lek Aubagio i sadržaj pakovanja

Lek Aubagio 14 mg film tablete (tablete) su svetlo plave do pastelno plave petougaone film tablete, sa utisnutom oznakom („14“) na jednoj strani i ugraviranim kompanijskim logom na drugoj strani.

Poliamid/aluminijum/poli(vinlhlorid)-aluminijum blister ubačen u kartonski omot oblika novčanika, upakovan u kutiju koja sadrži 28 film tableta i Uputstvo za lek.

Svaki kartonski omot je ubačen u zaštitnu košuljicu.

Nosilac dozvole i Proizvođač Nosilac dozvole:

SANOFI-AVENTIS D.O.O. BEOGRAD,

Španskih boraca 3/VI, Beograd - Novi Beograd

Proizvođač:

SANOFI WINTHROP INDUSTRIE - COMPIEGNE,

56 route de Choisy au Bac, Compiegne, Francuska

Ovo uputstvo je poslednji put odobreno

Jun, 2020.

Režim izdavanja leka:

Lek se može upotrebljavati u stacionarnoj zdravstvenoj ustanovi; izuzetno, lek se može izdavati i uz recept, u cilju nastavka terapije kod kuće, što mora biti naznačeno i overeno na poleđini recepta.

Broj i datum dozvole: 515-01-04064-19-001 od 02.06.2020.