Teriflunomid Zentiva® 14mg film tableta

Lek Teriflunomid Zentiva je indikovan za lečenje odraslih pacijenata i pedijatrijskih pacijenata uzrasta 10 godina i starijih, sa relapsno-remitentnom multiplom sklerozom (MS) (videti odeljak 5.1 za važne informacije o populacijama kod kojih je utvrđena efikasnost leka).

Lečenje mora da započne i prati lekar sa iskustvom u lečenju multiple skleroze.

Doziranje Odrasli

Kod odraslih, preporučena doza teriflunomida je 14 mg jednom dnevno.

Pedijatrijska populacija (uzrasta 10 godina i stariji)

Kod pedijatrijskih pacijenata (uzrasta 10 godina i stariji), preporučena doza zavisi od telesne mase: - Pedijatrijski pacijenti sa telesnom masom >40 kg: 14 mg jednom dnevno.

- Pedijatrijski pacijenti sa telesnom masom ≤40 kg: 7 mg jednom dnevno.

Pedijatrijski pacijenti koji dostignu stabilnu telesnu masu iznad 40 kg treba da pređu na dozu od 14 mg jednom dnevno.

1 od 23

Posebne populacije Stariji pacijenti

Lek Teriflunomid Zentiva potrebno je primenjivati uz oprez kod pacijenata životnog doba 65 godina i starijih zbog nedostataka podataka o bezbednosti i efikasnosti leka.

Oštećenje funkcije bubrega

Nije potrebno prilagođavanje doze kod pacijenata sa blagim, umerenim ili teškim oštećenjem funkcije bubrega koji nisu na dijalizi.

Pacijenti sa teškim oštećenjem funkcije bubrega koji su na dijalizi nisu ispitivani. Teriflunomid je kontraindikovan u toj populaciji (videti odeljak 4.3).

Oštećenje funkcije jetre

Nije potrebno prilagođavanje doze kod pacijenata sa blagim i umerenim oštećenjem funkcije jetre. Teriflunomid je kontraindikovan kod pacijenata sa teškim oštećenjem funkcije jetre (videti odeljak 4.3).

Pedijatrijska populacija (mlađi od 10 godina)

Bezbednost i efikasnost teriflunomida kod dece mlađe od 10 godina nije još uvek utvrđena.

Nema dostupnih podataka.

Za doze manje od 14 mg, potrebno je koristiti druge formulacije.

Način primene

Film tablete namenjene su za oralnu primenu. Tablete se moraju progutati cele, sa malo vode.

Lek Teriflunomid Zentiva se može uzimati sa hranom ili bez nje.

Preosetljivost na aktivnu supstancu ili na bilo koju od pomoćnih supstanci navedenih u odeljku 6.1. Pacijenti sa teškim oštećenjem funkcije jetre (Child-Pugh klase C).

Trudnice ili žene u reproduktivnom dobu koje ne upotrebljavaju pouzdanu kontracepciju tokom terapije teriflunomidom i nakon terapije sve dok su koncentracije leka u plazmi iznad 0,02 mg/L (videti odeljak 4.6). Pre početka lečenja mora se isključiti trudnoća (videti odeljak 4.6).

Dojilje (videti odeljak 4.6).

Pacijenti sa teškim imunodeficijentnim stanjima, npr. sindromom stečene imunodeficijencije (engl. acquired immunodeficiency syndrome, AIDS).

Pacijenti sa značajno oštećenom funkcijom koštane srži ili značajnom anemijom, leukopenijom, neutropenijom ili trombocitopenijom.

Pacijenti sa teškom aktivnom infekcijom, do njenog izlečenja (videti odeljak 4.4).

Pacijenti sa teškim oštećenjem funkcije bubrega na dijalizi, zato što u toj grupi pacijenata nema dovoljno kliničkih iskustava.

Pacijenti sa teškom hipoproteinemijom, npr. u nefrotskom sindromu.

2 od 23

Praćenje Pre terapije

Pre početka terapije teriflunomidom treba proveriti:  krvni pritisak

 vrednost alanin aminotransferazu/glutamat-piruvat transaminazu u serumu (ALT/SGPT)  kompletnu krvnu sliku, uključujući leukocitarnu formulu i broj trombocita

Tokom terapije

Tokom terapije teriflunomidom treba kontrolisati:  krvni pritisak

o periodično proveriti

 alanin aminotransferazu/glutamat-piruvat transaminazu u serumu (ALT/SGPT)

o vrednost enzima jetre treba odrediti najmanje na svake četiri nedelje tokom prvih 6 meseci terapije i redovno ih kontrolisati posle toga,

o razmotrite dodatno praćenje kada se teriflunomid primenjuje pacijentima sa postojećim poremećajima jetre, kada se primenjuje sa drugim potencijalno hepatotoksičnim lekovima ili po potrebi u skladu sa kliničkim znacima i simptomima kao što su neobjašnjiva mučnina, povraćanje, bol u abdomenu, zamor, anoreksija ili žutica i/ili tamna mokraća. Vrednost enzima jetre treba odrediti na svake dve nedelje tokom prvih 6 meseci terapije, a nakon toga najmanje svakih 8 nedelja tokom najmanje 2 godine od početka terapije,

o ako se vrednost ALT (SGPT) poveća 2 do 3 puta iznad gornje granične vrednosti (engl. upper limit of normal, ULN), vrednosti enzima se moraju određivati svake nedelje,

 tokom terapije treba uraditi kompletnu krvnu sliku na osnovu kliničkih znakova i simptoma (npr. infekcija).

Postupak ubrzane eliminacije

Teriflunomid se sporo eliminiše iz plazme. Bez postupka ubrzane eliminacije u proseku je potrebno 8 meseci da se koncentracija u plazmi smanji na ispod 0,02 mg/L, mada zbog individualnih varijacija u klirensu različitih supstanci to može potrajati i do 2 godine. Postupak ubrzane eliminacije se može primeniti u bilo kom trenutku nakon prekida primene teriflunomida (za detalje o proceduri videti odeljke 4.6 i 5.2).

Dejstvo na jetru

Kod pacijenata koji primaju teriflunomid primećeno je povećanje vrednosti enzima jetre (videti odeljak 4.8). Ta povećanja su uglavnom nastupila u prvih 6 meseci terapije.

Tokom lečenja teriflunomidom primećeni su slučajevi oštećenja funkcije jetre usled terapije lekom (engl.drug-induced liver injury, DILI) koji su ponekad bili opasni po život. Većina slučajeva oštećenja funkcije jetre uzrokovane lekovima je nastala u vremenu od nekoliko nedelja ili nekoliko meseci nakon početka terapije teriflunomidom, s tim da se DILI može javiti i kod produžene primene.

Kod pacijenata sa postojećim oboljenjem jetre, kod istovremene primene drugih hepatotoksičnih lekova i/ili kod pacijenata koji konzumiraju značajne količine alkohola može postojati povećan rizik od povećanja vrednosti enzima jetre i DILI tokom primene teriflunomida pa te pacijente treba pažljivo pratiti kako bi se uočili mogući znaci oštećenja funkcije jetre.

Terapiju teriflunomidom treba prekinuti i razmotriti postupak ubrzane eliminacije ako postoji sumnja na oštećenje funkcije jetre. Treba razmotriti prekid terapije teriflunomidom ako su potvrđene povećane vrednosti enzima jetre (više od 3 puta iznad gornje granične vrednosti, ULN).

3 od 23

Ukoliko se terapija prekine, potrebno je sprovoditi testove funkcije jetre do nastanka uobičajenih vrednosti transaminaza.

Hipoproteinemija

Budući da se teriflunomid u velikoj meri vezuje za proteine, a vezivanje zavisi od koncentracije albumina, očekuje se da će koncentracije nevezanog teriflunomida u plazmi biti povećane kod pacijenata sa hipoproteinemijom, npr. u nefrotskom sindromu. Teriflunomid ne treba primenjivati kod pacijenata sa teškom hipoproteinemijom.

Krvni pritisak

Tokom terapije teriflunomidom može doći do povišenja krvnoga pritiska (videti odeljak 4.8). Krvni pritisak se mora kontrolisati pre početka terapije teriflunomidom i periodično nakon toga. Povišen krvni pritisak treba lečiti na odgovarajući način pre i tokom terapije teriflunomidom.

Infekcije

Kod pacijenata sa teškom aktivnom infekcijom početak terapije teriflunomidom treba odložiti do izlečenja infekcije.

U placebom kontrolisanim studijama nije zabeleženo povećanje broja ozbiljnih infekcija pri primeni teriflunomida (videti odeljak 4.8). Međutim, s obzirom na imunomodulatorno dejstvo teriflunomida, ako pacijent razvije ozbiljnu infekciju, treba razmotriti prekid terapije lekom Teriflunomid Zentiva i ponovo proceniti koristi i rizike pre ponovnog započinjanja terapije. Zbog produženog poluvremena eliminacije se može razmotriti ubrzana eliminacija holestiraminom ili medicinskim ugljem.

Pacijente koji primaju lek Teriflunomid Zentiva treba obavestiti da simptome infekcije prijave lekaru. Pacijenti sa aktivnim akutnim ili hroničnim infekcijama ne smeju da započinju terapiju teriflunomidom pre izlečenja infekcije/infekcija.

S obzirom na to da se u kliničkim ispitivanjima nije sistematski sprovodio skrining na tuberkulozu, bezbednost primene teriflunomida kod osoba sa latentnom tuberkulozom nije poznata. Pre započinjanja terapije lekom Teriflunomid Zentiva pacijente sa pozitivnim nalazom testa na tuberkulozu treba lečiti u skladu sa standardnom medicinskom praksom.

Respiratorne reakcije

Tokom postmarketinškog praćenja prijavljena je intersticijalna bolest pluća (engl. Interstitial lung disease, ILD) kao i slučajevi plućne hipertenzije.

Rizik može biti povećan kod pacijenata koji imaju intersticijalnu bolest pluća u anamnezi.

Intersticijalna bolest pluća se može pojaviti u akutnom obliku u bilo kom momentu tokom terapije sa različitom kliničkom slikom.

Intersticijalna bolest pluća može dovesti do smrtnog ishoda. Novo javljanje ili pogoršanje već postojećih plućnih simptoma, poput kašlja koji ne prolazi i dispneje, mogu biti razlog za prekid lečenja i daljeg istraživanja po potrebi. Ako je prekid lečenja neophodan, treba razmotiti započinjanje postupka za ubrzanu eliminaciju leka.

Hematološko dejstvo

Primećeno je smanjenje srednje vrednosti broja leukocita od manje od 15% u odnosu na početne vrednosti (videti odeljak 4.8). Kao mera opreza, pre početka terapije na raspolaganju treba da budu skorašnji rezultati analize kompletne krvne slike, uključujući leukocitnu formulu i broj trombocita, a tokom terapije lekom Teriflunomid Zentiva treba određivati kompletnu krvnu sliku u skladu sa kliničkim znacima i simptomima (npr. u slučaju infekcija).

4 od 23

Kod pacijenata sa postojećom anemijom, leukopenijom i/ili trombocitopenijom kao i kod pacijenata sa oštećenjem funkcije koštane srži ili onih kod kojih postoji rizik od supresije koštane srži, povećan je rizik od pojave hematoloških poremećaja. Ukoliko dođe do takvih dejstava, treba razmotriti primenu postupka ubrzane eliminacije (videti u prethodno navedenom tekstu), kako bi se smanjile koncentracije teriflunomida u plazmi.

U slučajevima teških hematoloških reakcija, uključujući pancitopeniju, mora se prekinuti primena teriflunomida i bilo koje istovremene mijelosupresivne terapije i razmotriti sprovođenje postupka ubrzane eliminacije teriflunomida.

Reakcije kože

Tokom primene teriflunomida prijavljeni su slučajevi ozbiljnih, ponekad sa smrtnim ishodom, reakcija kože uključujući Stevens-Johnson-ov sindrom (SJS) i toksičnu epidermalnu nekrolizu (TEN) i reakcije na lek sa eozinofilijom i sistemskim simptomima (engl. Reaction with Eosinophilia and Systemic Symptoms DRESS).

Ako se primete reakcije na koži i/ili sluzokoži (ulcerozni stomatitis) zbog kojih se sumnja na teške generalizovane ozbiljne reakcije kože (Stevens-Johnson-ov sindrom ili toksičnu epidermalnu nekrolizu – Lyell-ov sindrom ili reakcija na lek sa eozinofilijom i sistemskim simptomima), mora se prekinuti sa primenom teriflunomida i bilo koje druge eventualno udružene terapije i odmah započeti postupak ubrzane eliminacije. U takvim slučajevima pacijenti se ne smeju ponovo izlagati teriflunomidu (videti odeljak 4.3).

Pri primeni teriflunomida prijavljeni su slučajevi novonastale psorijaze (uključujući pustularnu psorijazu) i pogoršanje postojeće psorijaze. Uzimajući u obzir bolest i anamnezu pacijenta, može se razmotriti prekid terapije i uvođenje postupka ubrzane eliminacije leka.

Periferna neuropatija

Kod pacijenata koji su primali teriflunomid prijavljeni su slučajevi periferne neuropatije (videti odeljak 4.8). Kod većine pacijenata stanje se poboljšalo nakon prekida primene teriflunomida. Međutim, postoje velike razlike u konačnom ishodu, tj. kod nekih pacijenata se neuropatija povukla, a kod nekih su simptomi i dalje bili prisutni. Ako se kod pacijenta koji uzima lek Teriflunomid Zentiva razvije potvrđena periferna neuropatija, potrebno je razmotriti prekid terapije lekom Teriflunomid Zentiva i primena postupka ubrzane eliminacije.

Vakcinacija

Dve kliničke studije su pokazale da je vakcinacija inaktivisanim neoantigenom (prva vakcinacija) ili tzv. recall antigenom (ponovno izlaganje) bila bezbedna i efektivna tokom terapije teriflunomidom. Primena živih atenuisanih vakcina može nositi rizik od infekcija pa ih zbog toga treba izbegavati.

Imunosupresivne ili imunomodulatorne terapije

Budući da teriflunomid vodi poreklo od leflunomida, istovremena primena teriflunomida sa leflunomidom se ne preporučuje.

Istovremena primena sa antineoplastičnim ili imunosupresivnim lekovima koji se upotrebljavaju za lečenje multiple skleroze nije ispitana. Ispitivanja bezbednosti u kojima je teriflunomid primenjivan istovremeno sa interferonom beta ili glatiramer acetatom tokom najviše godinu dana nisu pokazala nikakve posebne bezebednosne probleme, ali je primećen veći procenat neželjenih dejstava u poređenju sa primenom teriflunomida kao monoterapije. Bezbednost dugoročne primene tih kombinacija u lečenju multiple skleroze nije utvrđena.

Prelazak na lek Teriflunomid Zentiva ili prelazak sa leka Teriflunomid Zentiva na neki drugi lek

5 od 23

Na osnovu kliničkih podataka koji se odnose na istovremenu primenu teriflunomida sa interferonom beta ili sa glatiramer-acetatom nije potrebno praviti pauzu kada se terapija teriflunomidom započinje nakon lečenja interferonom beta ili glatiramer acetatom, kao ni kada se primena interferona beta ili glatiramer-acetata započinje nakon terapije teriflunomidom.

Zbog dugog poluvremena eliminacije natalizumaba, tokom 2 do 3 meseca nakon prekida njegove primene može da dođe do istovremene izloženosti, a time i do dejstva na imunski sistem, ako se terapija teriflunomidom započne odmah. Zato je potreban oprez kada pacijenti prelaze sa natalizumaba na lek Teriflunomid Zentiva.

S obzirom na poluvreme eliminacije fingolimoda, nakon prekida njegove primene potreban je period od 6 nedelja bez terapije da bi se lek uklonio iz krvotoka i 1 do 2 meseca da bi se limfociti vratili na normalne vrednosti. Početak primene leka Teriflunomid Zentiva tokom tog perioda dovešće do istovremene izloženosti fingolimodu. To može imati aditivno dejstvo na imunski sistem pa je zbog toga potreban oprez.

Kod pacijenata sa MS-om medijana t1/2zeta bila je približno 19 dana nakon ponovljenih doza od 14 mg. Ukoliko se donese odluka o prekidu terapije lekom Teriflunomid Zentiva, uvođenje drugih lekova tokom perioda od 5 poluvremena eliminacije (približno 3,5 meseci, iako kod nekih pacijenata može biti i duže) dovešće do istovremene izloženosti teriflunomidu. To može imati aditivno dejstvo na imunski sistem pa je zbog toga potreban oprez.

Interferencija sa određivanjem koncentracije jonizovanog kalcijuma

Pri određivanju koncentracije jonizovanog kalcijuma mogu se dobiti lažno smanjene vrednosti kod primene leflunomida i/ili teriflunomida (aktivni metabolit leflunomida) u zavisnosti zavisno od vrste analizatora jonizovanog kalcijuma koji je korišćen (npr. analizator gasa u krvi, engl. blood gas analyser). Zbog toga je potrebno preispitati verodostojnost primećenih smanjenih vrednosti jonizovanog kalcijuma kod pacijenata koji su na terapiji leflunomidom ili teriflunomidom. U slučaju nesigurnih rezultata merenja, preporučuje se da se utvrdi ukupna koncentracija kalcijuma u serumu korigovana za albumin.

Pedijatrijska populacija

Pankreatitis

U kliničkoj studiji kod pedijatrijskih pacijenta prijavljeni su slučajevi pankreatitisa, od kojih su neki bili akutni, kod pacijenata koji su primali teriflunomid (videti odeljak 4.8). Klinički simptomi su uključivali bol u abdomenu, mučninu i/ili povraćanje. Koncentracija amilaza i lipaza u serumu bile su povišene kod ovih pacijenata. Vreme do pojave simptoma kretalo se u rasponu od nekoliko meseci do tri godine. Potrebno je obavestiti pacijente o karakterističnim simptomima pankreatitisa. Ako postoji sumnja na pankreatitis, potrebno je prikupiti podatke o vrednostima enzima pankreasa i povezanim laboratorijskim parametrima. Ako se potvrdi pankreatitis, treba prekinuti terapiju teriflunomidom i započeti postupak ubrzane eliminacije (videti odeljak 5.2).

Laktoza

Tablete Teriflunomid Zentiva sadrže laktozu.

Pacijenti sa retkim naslednim oboljenjem intolerancije na galaktozu, nedostatkom laktaze ili glukozno-galaktoznom malapsorpcijom ne smeju koristiti ovaj lek.

Natrijum

Ovaj lek sadrži manje od 1 mmol (23 mg) natrijuma po tableti, odnosno suštinski je „bez natrijuma“.

6 od 23

Farmakokinetičke interakcije drugih supstanci na teriflunomid

Primarni put metabolizma teriflunomida je hidroliza, dok je oksidacija sporedni put.

Snažni induktori citohroma P450 (CYP) i transportera

Istovremena primena ponovljenih doza (600 mg jednom dnevno tokom 22 dana) rifampicina (induktora CYP2B6, 2C8, 2C9, 2C19, 3A), kao i induktora efluksnih transportera P-glikoproteina [P-gp] i proteina koji dovodi do rezistencije raka dojke na lekove [engl. breast cancer resistant protein, BCRP] sa teriflunomidom (pojedinačna doza od 70 mg) smanjila je izloženost teriflunomidu za približno 40%. Rifampicin i drugi poznati snažni induktori citohroma i transportera, kao što su karbamazepin, fenobarbital, fenitoin i kantarion, treba primenjivati uz oprez tokom terapije teriflunomidom.

Holestiramin ili aktivni ugalj

Osim u slučajevima kada je ubrzana eliminacija poželjna, ne preporučuje se da se pacijenti koji primaju teriflunomid leče holestiraminom ili aktivnim ugljem jer oni dovode do brzog i značajnog smanjenja koncentracije leka u plazmi. Smatra se da taj mehanizam prekida enterohepatično kruženje i/ili gastrointestinalnu dijalizu teriflunomida.

Farmakokinetičke interakcije teriflunomida na druge supstance Dejstvo teriflunomida na supstrat izoenzima CYP2C8: repaglinid

Nakon ponovljenih doza teriflunomida, srednja vrednost Cmax repaglinida povećala se 1,7 puta, a srednja vrednost PIK 2,4 puta, što ukazuje na to da je teriflunomid inhibitor CYP2C8 in vivo. Zbog toga se lekovi koji se metabolišu putem CYP2C8, poput repaglinida, paklitaksela, pioglitazona ili roziglitazona, moraju primenjivati uz oprez tokom lečenja teriflunomidom.

Dejstvo teriflunomida na oralne kontraceptive: 0,03 mg etinilestradiola i 0,15 mg levonorgestrela

Nakon ponovljenih doza teriflunomida povećali su se srednja vrednost Cmax i PIK0-24 etinilestradiola (1,58 puta odnosno 1,54 puta), dok se Cmax levonorgestrela povećala 1,33 puta, a PIK0-24 1,41 puta. Iako se ne očekuje da bi ova interakcija sa teriflunomidom mogla negativno da utiče na efikasnost oralnih kontraceptiva, treba je uzeti u obzir prilikom odabira vrste ili prilagođavanja doze oralnih kontraceptiva koji se upotrebljavaju u kombinaciji sa teriflunomidom.

Dejstvo teriflunomida na supstrat izoenzima CYP1A2: kofein

Nakon ponovljenih doza teriflunomida, srednja vrednost Cmax kofeina (supstrata CYP1A2) smanjila se za 18%, a srednja vrednost PIK za 55%, što upućuje na to da bi teriflunomid mogao biti slab induktor izoenzima CYP1A2 in vivo. Zbog toga se lekovi koji se metabolišu putem CYP1A2 (poput duloksetina, alosetrona, teofilina i tizanidina) moraju primenjivati uz oprez tokom lečenja teriflunomidom, jer on može da smanji njihovu efikasnost.

Dejstvo teriflunomida na varfarin

Ponovljene doze teriflunomida nisu uticale na farmakokinetiku S-varfarina, što ukazuje na to da teriflunomid nije ni inhibitor ni induktor CYP2C9. Međutim, kada se teriflunomid primenjivao istovremeno sa varfarinom, primećeno je smanjenje najviše vrednosti internacionalnog normalizacionog faktora (engl. international normalised ratio, INR) od 25% u odnosu na varfarin primenjen samostalno. Zbog toga se preporučuje pažljiva kontrola i praćenje vrednosti INR kada se varfarin primenjuje istovremeno sa teriflunomidom.

Dejstvo teriflunomida na supstrate organskog anjonskog transportera 3 (OAT3):

7 od 23

Nakon ponovljenih doza teriflunomida, srednja vrednost Cmax cefaklora povećala se 1,43 puta, a srednja vrednost PIK 1,54 puta, što upućuje na to da je teriflunomid inhibitor OAT3 in vivo. Zbog toga je potreban oprez kada se teriflunomid primenjuje istovremeno sa supstratima OAT3, kao što su cefaklor, benzilpenicilin, ciprofloksacin, indometacin, ketoprofen, furosemid, cimetidin, metotreksat i zidovudin.

Dejstvo teriflunomida na BCRP i/ili supstrate organskog anionskog transportnog polipeptida B1 i B3 (OATP1B1/B3):

Nakon ponovljenih doza teriflunomida srednja vrednost Cmax rosuvastatina povećala se 2,65 puta, a PIK 2,51 puta. Međutim, povećanje izloženosti rosuvastatinu u plazmi nije imalo vidljivog uticaja na aktivnost HMG-CoA reduktaze. Kada se primenjuje istovremeno sa teriflunomidom, preporučuje se smanjenje doze rosuvastatina za 50%. Takođe je potreban oprez kada se teriflunomid primenjuje istovremeno sa drugim supstratima BCRP-a (npr. metotreksatom, topotekanom, sulfasalazinom, daunorubicinom, doksorubicinom) i lekovima iz grupe organskih anjonskih transportnih polipeptida, naročito inhibitorima HMG-CoA reduktaze (npr. simvastatinom, atorvastatinom, pravastatinom, metotreksatom, nateglinidom, repaglinidom, rifampicinom). Pacijente treba pažljivo pratiti kako bi se uočili mogući znaci i simptomi prekomerne izloženosti lekovima, a u obzir treba uzeti i smanjenje doza tih lekova.

Rizik od embriofetalne toksičnosti tokom terapije muškaraca teriflunomidom smatra se malim (videti odeljak 5.3).

Trudnoća

Podaci o primeni teriflunomida kod trudnica su ograničeni. Studije na životinjama pokazala su reproduktivnu toksičnost (videti odeljak 5.3).

Teriflunomid može dovesti do ozbiljnih urođenih mana ako se primenjuje tokom trudnoće. Primena teriflunomida je kontraindikovana tokom trudnoće (videti odeljak 4.3).

Žene u reproduktivnom periodu moraju koristiti efektivnu kontracepciju tokom i nakon terapije, sve dok je koncentracija teriflunomida u plazmi veća od 0,02 mg/L. Tokom tog perioda žene treba da razgovaraju sa nadležnim lekarom o planovima za prekid ili promenu metode kontracepcije.

Devojčicama i/ili njihovim roditeljima/starateljima potrebno je objasniti potrebu da se obrate nadležnom lekaru čim devojčica dobije menstrualno krvarenje tokom terapije lekom Teriflunomid Zentiva. Potrebno je omogućiti savetovanje o kontracepciji i mogućim rizicima za plod za sve nove pacijentkinje koje su u reproduktivnom periodu. Potrebno je razmotriti upućivanje ginekologu.

Pacijentkinja se mora upozoriti da se u slučaju bilo kakvog kašnjenja menstrualnog krvarenja ili bilo kog drugog razloga zbog kojeg se sumnja na trudnoću mora prekinuti terapije lekom Teriflunomid Zentiva i odmah obratiti lekaru radi testiranja na trudnoću. Ako je test na trudnoću pozitivan, lekar i pacijentkinja moraju razgovarati o rizicima vezanim za trudnoću. Moguće je da se brzim smanjenjem koncentracije teriflunomida u krvi primenom postupka ubrzane eliminacije, opisanog u nastavku teksta, pri prvom kašnjenju menstrualnog krvarenja može smanjiti rizik za plod.

Kod žena koje uzimaju teriflunomid i koje žele da zatrudne treba prekinuti primenu leka, a preporučuje se i primena postupka ubrzane eliminacije kako bi se što pre postigla koncentracija manja od 0,02 mg/L (videti u nastavku teksta).

Ukoliko se postupak ubrzane eliminacije ne koristi očekuje se da će koncentracija teriflunomida u plazmi biti iznad 0,02 mg/L tokom prosečno 8 meseci, a kod pojedinih pacijenata može biti potrebno i do 2 godine kako bi se koncentracija leka u plazmi smanjila ispod 0,02 mg/L. Zato koncentracije teriflunomida u plazmi treba meriti pre nego što pacijentknja pokuša da ostanete trudna. Kada izmerena koncentracija

8 od 23

teriflunomida u plazmi bude manja od 0,02 mg/L, koncentracija u plazmi se mora ponovo izmeriti nakon perioda od najmanje 14 dana. Ako su obe izmerene koncentracije u plazmi manje od 0,02 mg/L, ne očekuje se rizik za plod.

Postupak ubrzane eliminacije

Nakon prekida terapije teriflunomidom:

 može se primeniti holestiramin u dozi od 8 g tri puta na dan tokom 11 dana ili holestiramin u dozi od 4 g tri puta na dan, ako se holestiramin u dozi od 8 g tri puta na dan ne podnosi dobro,

 alternativno se primenjuje 50 g aktivnog uglja u prahu svakih 12 sati tokom 11 dana.

Međutim, nakon bilo kog od navedenih dva postupka ubrzane eliminacije rezultate takođe treba proveriti sa dve posebne analize u razmaku od najmanje 14 dana pa zatim sačekati najmanje 1,5 meseci od prve pojave koncentracije u plazmi manje od 0,02 mg/L do začeća.

I holestiramin i aktivni ugalj u prahu mogu uticati na resorpciju estrogena i progesterona pa se ne može garantovati pouzdana zaštita od trudnoće primenom oralnih kontraceptiva tokom postupka ubrzane eliminacije holestiraminom ili aktivnom ugljem u prahu. Preporučuje se primena drugih metoda kontracepcije.

Dojenje

Ispitivanja na životinjama su pokazala da se teriflunomid izlučuje u majčino mleko. Teriflunomid je kontraindikovan tokom dojenja (videti odeljak 4.3).

Plodnost

Rezultati ispitivanja na životinjama nisu pokazali uticaj na plodnost (videti odeljak 5.3). Iako nema dovoljno podataka koji se odnose na ljude, ne očekuje se dejstvo na plodnost kod muškaraca i žena.

Lek Teriflunomid Zentiva nema ili ima zanemarljiv uticaj na sposobnost upravljanja vozilima i rukovanja mašinama.

U slučaju pojave neželjenih dejstava poput vrtoglavice, koja je primećena kod primene leflunomida, molekule od koje teriflunomid vodi poreklo, pacijentu može biti smanjena sposobnost koncentracije i pravilnog reagovanja. U takvim slučajevima pacijenti se moraju suzdržavati od upravljnja vozilima i rukovanja mašinama.

Sažetak bezbednosnog profila

Najčešće prijavljena neželjena dejstva kod pacijenata na terapiju teriflunomidom (7 mg i 14 mg) bila su: glavobolja (17,8%, 15,7%), dijareja (13,1%, 13,6%), povećane vrednosti ALT (13%, 15%), mučnina (8%, 10,7%) i alopecija (9,8%, 13,5%). Generalno glavobolja, dijareja, mučnina i alopecija su bili blagi do umerene i prolazne pa nisu često dovodili do prekida terapije.

Teriflunomid je glavni metabolit leflunomida. Bezbednosni profil leflunomida kod pacijenata sa reumatoidnim artritisom ili psorijaznim artritisom može biti relevantan kada se teriflunomid propisuje obolelima od multiple skleroze.

Tabelarni prikaz neželjenih dejstava

9 od 23

Teriflunomid je ispitivan kod ukupno 2267 pacijenata izloženih teriflunomidu (1155 teriflunomidu u dozi od 7 mg i 1112 teriflunomidu u dozi od 14 mg) primenjenom jednom dnevno tokom medijane od približno 672 dana u četiri placebom kontrolisane studije (1045 pacijenata su primali teriflunomid u dozi od 7 mg, a 1002 u dozi od 14 mg) i jednoj studiji sa aktivnim komparativnim lekom (110 pacijenata u svakoj grupi lečenoj teriflunomidom), u kojima su učestvovali pacijenti sa relapsnim oblicima MS-a (relapsnom multiplom sklerozom, RMS).

Neželjene reakcije pri primeni teriflunomida u placebom kontrolisanim studijama kod odraslih pacijenata, prijavljene za teriflunomid od 7 mg ili 14 mg iz kliničkih studija kod odraslih pacijenata su navedene u nastavku teksta. Učestalost je definisana sledećim kategorijama: veoma često (≥1/10), često (≥1/100 i <1/10), povremeno (≥1/1000 i <1/100), retko (≥1/10000 i <1/1000), veoma retko (<1/10000), nepoznato (ne može se proceniti na osnovu dostupnih podataka). Unutar svake kategorije učestalosti, neželjene reakcije su navedene od ozbiljnih ka manje ozbiljnim.

10 od 23

11 od 23

a: videti odeljak sa detaljnim opisom b: videti odeljak 4.4

c: učestalost je „često“ kod dece prema kontrolisanoj kliničkoj studiji kod pedijatrijskih pacijenata; učestalost je „povremeno“ kod odraslih

Opis odabranih neželjenih dejstava

Alopecija

Alopecija je prijavljena kao proređivanje kose, smanjenje gustine kose, gubitak kose (povezan ili nepovezan sa promenom teksture kose) kod 13,9% pacijenata lečenih teriflunomidom u dozi od 14 mg u poređenju sa 5,1% pacijenata koji su primali placebo. Većina slučajeva opisana je kao raširena ili generalizovana pojava na temenu (nije prijavljen potpuni gubitak kose), koja se najčešće javila tokom prvih 6 meseci, a povukla se kod 121 od 139 pacijenata lečenih teriflunomidom u dozi od 14 mg.

Prekid terapije zbog alopecije iznosio je 1,3% u grupi koja je primala teriflunomid u dozi od 14 mg, u odnosu na 0,1% u grupi koja je primala placebo.

Dejstvo na jetru

Tokom placebom kontrolisanih studija na odraslim pacijentima utvrđeno je sledeće:

Blago povećanje vrednosti transaminaze, ALT manja ili jednaka trostrukoj vrednosti ULN češće je primećena u grupama lečenim teriflunomidom u poređenju sa grupama koje su primale placebo.

12 od 23

Učestalost povećanja vrednosti iznad trostrukog ULN i više bila je podjednaka u svim terapijskim grupama. Ta povećanja vrednosti transaminaze pojavila su se uglavnom tokom prvih 6 meseci terapije a povukla su se nakon prekida terapije. Vreme oporavka kretalo se u rasponu od nekoliko meseci do nekoliko godina.

Dejstvo na krvni pritisak

Tokom placebom kontrolisanih studija kod odraslih pacijenta utvrđeno je sledeće:

- sistolni krvni pritisak bio je >140 mm Hg kod 19,9% pacijenata koji su primali teriflunomid u dozi od 14 mg/dan u poređenju sa 15,5% pacijenata koji su primali placebo;

- sistolni krvni pritisak bio je >160 mm Hg kod 3,8% pacijenata koji su primali teriflunomid u dozi od 14 mg/dan u poređenju sa 2,0% pacijenata koji su primali placebo;

- dijastolni krvni pritisak bio je >90 mm Hg kod 21,4% pacijenata koji su primali teriflunomid u dozi od 14 mg/dan u poređenju sa 13,6% pacijenata koji su primali placebo;

Infekcije

U placebom kontrolisanim studijama kod odraslih pacijenata, nije primećena povećana učestalost ozbiljnih infekcija kod primene teriflunomida u dozi od 14 mg (2,7%) u poređenju sa placebom (2,2%). Ozbiljne oportunističke infekcije javile su se kod 0,2% pacijenata u svakoj grupi. Teške infekcije uključujući sepsu, ponekad sa smrtnim ishodom, prijavljivane su tokom postmarketinškog perioda.

Hematološko dejstvo

U placebom kontrolisanim ispitivanjima teriflunomida uočeno je smanjenje srednje vrednosti broja leukocita (<15% u odnosu na početne vrednosti, uglavnom smanjenje broja neutrofila i limfocita), a kod nekih pacijenata to smanjenje bilo je još i veće. Smanjenje srednjeg broja u odnosu na početne vrednosti nastupilo je tokom prvih 6 nedelja, nakon čega se taj broj vremenom stabilizovao tokom lečenja, ali pri smanjenim koncentracijama (smanjenje manje od 15% u odnosu na početne vrednosti). Dejstvo na broj eritrocita (<2%) i trombocita (<10%) bilo je manje izraženo.

Periferna neuropatija

U placebom kontrolisanim ispitivanjima kod odraslih pacijenata periferna neuropatija, uključujući polineuropatiju i mononeuropatiju (npr. sindrom karpalnog tunela), češće je primećena kod pacijenata koji su uzimali teriflunomid nego kod pacijenata koji su primali placebo. U pivotalnim, placebom kontrolisanim ispitivanjima učestalost periferne neuropatije potvrđene kliničkim ispitivanjima nervne kondukcije iznosila je 1,9% (17 od 898 pacijenta) kod primene teriflunomida u dozi od 14 mg u poređenju sa 0,4% (4 od 898) pacijenata koji su primali placebo. Terapija je prekinuto kod 5 pacijenata sa perifernom neuropatijom koji su uzimali teriflunomid u dozi od 14 mg. Oporavak nakon prekida lečenja prijavljen je kod 4 od tih pacijenata.

Benigne, maligne i nespecifične neoplazme (uključujući ciste i polipe)

Iskustvo iz kliničkih studija nije pokazalo povećan rizik od malignih bolesti kod primene teriflunomida. Rizik od malignih bolesti, naročito limfoproliferativnih poremećaja, povećan je kod primene nekih drugih lekova koji utiču na imunski sistem (dejstvo grupe lekova).

Teške kožne reakcije

Tokom primene teriflunomida u postmarketinškom periodu prijavljeni su slučajevi teških reakcija kože (videti odeljak 4.4).

Astenija

U placebom kontrolisanim ispitivanjima kod odraslih pacijenata, učestalost astenije bila je 2,0% u grupi koja je primala placebo 1,6% u grupi koja je primenjivala teriflunomid u dozi od 7 mg i 2,2% u grupi koja je primala teriflunomid u dozi 14 mg.

13 od 23

Psorijaza

U placebom kontroliranim ispitivanjima učestalost psorijaze bila je 0,3% u grupi koja je primala placebo, 0,3% u grupi koja je primala 7 mg teriflunomida i 0,4% u grupi koja je primala 14 mg teriflunomida.

Gastrointestinalni poremećaji

Nakon stavljanja teriflunomida u promet, pankreatitis, uključujući slučajeve nekrotizirajućeg pankreatitisa i pseudociste pankreasa, nije često prijavljen kod odraslih. Pankreatični događaji mogu se javiti bilo kada tokom lečenja teriflunomidom, što može dovesti do hospitalizacije i/ili zahtevati korektivnu terapiju.

Pedijatrijska populacija

Ispitivani bezbednosni profil kod pedijatrijskih pacijenata (od 10 do 17 godina) koji su svaki dan primali teriflunomid generalno je bio sličan profilu kod odraslih pacijenata. Međutim, u studiji pedijatrijskih pacijenata (166 pacijenata: 109 u grupi koja je primala teriflunomid i 57 u grupi koja je primala placebo), slučajevi pankreatitisa prijavljeni su kod 1,8% (2/109) pacijenata lečenih teriflunomidom za razliku od grupe koja je primala placebo u kojoj, u dvostruko slepoj fazi, nije bilo prijavljenih slučajeva. Jedan od tih slučajeva doveo je do hospitalizacije i zahtevao je korektivno lečenje. Kod pedijatrijskih pacijenata koji su primali teriflunomid u otvorenoj fazi studije, prijavljena su 2 dodatna slučaja pankreatitisa (jedan je bio prijavljen kao ozbiljan događaj, a drugi nije bio ozbiljan i bio je blagog intenziteta) i jedan slučaj ozbiljnog akutnog pankreatitisa (sa pseudo-papilomom). Pankreatitis je doveo do hospitalizacije kod dva od ta 3 pacijenta. Klinički simptomi su uključivali bol u abdomenu, mučninu i/ili povraćanje, a vrednosti amilaza i lipaza u serumu bili su povećani. Svi pacijenti su se oporavili nakon prekida terapije, postupka ubrzane eliminacije (videti odeljak 4.4) i korektivne terapije.

Sledeće neželjene reakcije češće su prijavljivane u pedijatrijskoj populaciji nego u odrasloj populaciji:

• Alopecija je prijavljena kod 22,0% pacijenata koji su primali teriflunomid u odnosu na 12,3% pacijenata koji su lečeni placebom.

• Infekcije su prijavljene kod 66,1% pacijenata koji su primali teriflunomid u odnosu na 45,6% pacijenata koji su lečeni placebom. Među njima su nazofaringitis i infekcije gornjeg respiratornog trakta češće češće prijavljeni kod primene teriflunomida.

• Povećanje vrednosti kreatin-fosfokinaze (CPK) prijavljeno je kod 5,5% pacijenata koji su primali teriflunomid u odnosu na 0% pacijenata koji su lečeni placebom. Većina slučajeva bila je povezana sa zabeleženom fizičkom aktivnošću.

• Parestezija je prijavljena kod 11,0% koji su primali teriflunomid u odnosu na 1,8% pacijenata koji su lečeni placebom.

• Bol u abdomenu prijavljena je kod 11,0% pacijenata koji su primali teriflunomid u odnosu na 1,8% pacijenata koji su lečeni placebom.

14 od 23

Prijavljivanje neželjenih reakcija

Prijavljivanje sumnji na neželjene reakcije posle dobijanja dozvole za lek je važno. Time se omogućava kontinuirano praćenje odnosa koristi i rizika leka. Zdravstveni radnici treba da prijave svaku sumnju na neželjene reakcije na ovaj lek Agenciji za lekove i medicinska sredstva Srbije (ALIMS):

Agencija za lekove i medicinska sredstva Srbije Nacionalni centar za farmakovigilancu Vojvode Stepe 458, 11221 Beograd

Republika Srbija

Fax: +381 (0)11 3951 131 Website: www.alims.gov.rs

e-mail: nezeljene.reakcije@alims.gov.rs

Nema iskustava sa predoziranjem ili intoksikacijom teriflunomidom kod ljudi. Teriflunomid u dozi od 70 mg na dan primenjivan je tokom najviše 14 dana kod zdravih ispitanika. Neželjena dejstva su bila u skladu sa bezbednosnim profilom teriflunomida kod pacijenata sa multiplom sklerozom.

Terapija

U slučaju značajnog predoziranja ili toksičnosti, preporučuje se primena holestiramina ili aktivnog uglja za ubrzavanje eliminacije. Preporučeni postupak eliminacije je primena holestiramina u dozi od 8 g tri puta na dan tokom 11 dana. Ako se ta doza ne podnosi dobro, može se primeniti holestiramin u dozi od 4 g tri puta na dan tokom 11 dana.

Ako holestiramin nije dostupan, može se primeniti aktivni ugalj u dozi od 50 g dva puta na dan tokom 11 dana. Osim toga, ako je to potrebno zbog podnošljivosti, holestiramin ili aktivni ugalj ne moraju se primenjivati tokom uzastopnih dana (videti odeljak 5.2).

Farmakoterapijska grupa: Imunosupresivna sredstva, inhibitori dihidroorotat dehidrogenaze ((DHODH)

ATC šifra: L04AK02

Mehanizam dejstva

Teriflunomid je imunomodulatorni lek sa antiinflamatornim svojstvima koji selektivno i reverzibilno inhibira mitohondrijski enzim dihidroorotat dehidrogenazu (DHODH) koji se funkcionalno spaja sa respiratornim lancem. Kao posledica inhibicije, teriflunomid uopšteno smanjuje proliferaciju ćelija koje se brzo dele, a koje zavise od de novo sinteze pirimidina koja je potrebna za ekspanziju. Tačan mehanizam kojim teriflunomid ostvaruje svoje terapijsko dejstvo kod multiple skleroze nije u potpunosti razjašnjen, ali u njemu posreduje smanjen broj limfocita.

Farmakodinamsko dejstvo Imunski sistem

15 od 23

Dejstvo na broj imunskih ćelija u krvi: u placebom kontrolisanim ispitivanjima teriflunomid u dozi od 14 mg jednom dnevno doveo je do blagog smanjenja srednje vrednosti broja limfocita od manje od 0,3 x 109/L, koje je nastupilo tokom prva tri meseca terapije, a koncentracije su se održale do završetka terapije.

Potencijal za produženje QT-intervala

U placebom kontrolisanoj sveobuhvatnoj studiji QT-intervala sprovedenoj na zdravim ispitanicima teriflunomid pri srednjim koncentracijama u stanju ravnoteže nije pokazao potencijal za produžavanje QTcF-intervala u poređenju sa placebom: najduže vreme odgovaralo je srednjoj razlici između teriflunomida i placeba od 3,45 ms, pri čemu je gornja granica od 90% intervala pouzdanosti iznosila 6,45 ms.

Dejstvo na funkciju tubula bubrega

U placebom kontrolisanim ispitivanjima primećeno je srednje smanjenje koncentracije mokraćne kiseline u serumu od 20-30% kod pacijenata lečenih teriflunomidom u poređenju sa onima koji su primali placebo. Srednje smanjenje koncentracije fosfora u serumu iznosilo je približno 10% u grupi koja je primenjivala teriflunomid u poređenju sa placebom. Ova dejstva se mogu povezati sa povećanim izlučivanjem u bubrežnim tubulima, a nisu povezana sa promenama glomerularnih funkcija.

Klinička efikasnost i bezbednost

Efikasnost teriflunomida je dokazana u dve placebom kontrolisane studije, TEMSO i TOWER, u kojima se ispitivala primena teriflunomida u dozama od 7 mg na dan i 14 mg jednom dnevno kod pacijenata sa RMS.

U studiji TEMSO ukupno je 1088 pacijenata sa RMS randomizovano u grupu koja je primala teriflunomid u dozi od 7 mg (n=366) ili 14 mg (n=359) ili u grupu koja je primala placebo (n=363) tokom 108 nedelja. Svi pacijenti su imali definitivno potvrđenu dijagnozu multiple skleroze (prema McDonald-ovim kriterijumima (2001)), relapsni klinički tok bolesti, sa progresijom ili bez nje pa su imali najmanje 1 relaps u godini koja je prethodila ispitivanju ili najmanje 2 relapsa tokom 2 godine koje su prethodile studiji. Pacijenti su pri ulasku u studiju imali rezultat ≤ 5,5 na proširenoj skali stepena onesposobljenosti (engl. Expanded Disability Status Scale, EDSS).

Prosečna starost ispitivane populacije bila je 37,9 godina. Većina pacijenata imala je relapsno-remitentnu multiplu sklerozu (91,5%), a jedna podgrupa pacijenata imala je sekundarnu progresivnu (4,7%) ili progresivnu relapsnu multiplu sklerozu (3,9%). Srednji broj relapsa unutar jedne godine pre uključivanja u ispitivanje iznosio je 1,4, a 36,2% pacijenata je na početku terapije imalo lezije za koje se vezuje gadolinijum. Medijana EDSS rezultata na početku lečenja iznosila je 2,50: 249 pacijenata (22,9%) je na početku terapije imalo EDSS rezultat > 3,5. Srednje trajanje bolesti od pojave prvih simptoma iznosilo je 8,7 godina. Većina pacijenata (73%) nije primala lekove koji modifikuju tok bolesti tokom 2 godine pre uključivanja u ispitivanje. Rezultati ispitivanja prikazani su u Tabeli 1.

Rezultati dugoročnog praćenja iz ekstenzije dugoročne studije bezbednosti TEMSO (ukupna medijana dužine trajanja terapije je približno 5 godina, maksimalno trajanje terapije je približno 8,5 godina) nisu dali nove ili neočekivane rezultate vezane za bezbednost.

U studiji TOWER ukupno je 1169 pacijenata sa RMS randomizovano je u grupu koja je primala teriflunomid u dozi od 7 mg (n=408) ili 14 mg (n=372) ili u grupu koja je primala placebo (n=389) u okviru terapije čije je trajanje bilo varijabilno i koje je završavalo 48 nedelja nakon randomizacije poslednjeg pacijenta. Svi pacijenti su imali definitivno potvrđenu dijagnozu multiple skleroze (prema McDonald-ovim kriterijumima (2005)), relapsni klinički tok bolesti, sa progresijom ili bez nje te su imali najmanje 1 relaps u godini koja je prethodila ispitivanju ili najmanje 2 relapsa tokom 2 godine koje su prethodile studiji. Pacijenti su pri ulasku u studiju imali rezultat ≤ 5,5 na proširenoj skali stepena onesposobljenosti (EDSS).

16 od 23

Prosečna starost pacijenata ispitivane populacije bila je 37,9 godina. Većina pacijenata imala je relapsno-remitentnu multiplu sklerozu (97,5%), a jedna podgrupa pacijenata imala je sekundarnu progresivnu (0,8%) ili progresivnu relapsnu multiplu sklerozu (1,7%). Srednji broj relapsa unutar jedne godine pre uključivanja u ispitivanje iznosio je 1,4. Lezije za koje se vezuje gadolini na početku studije nema podataka. Medijana EDSS rezultata na početku studije iznosila je 2,50: 298 pacijenata (25,5%) je na početku studije imalo EDSS rezultat > 3,5. Srednje trajanje bolesti od pojave prvih simptoma iznosilo je 8,0 godina. Većina pacijenata (67,2%) nije primala lekove koji modifikuju tok bolesti tokom 2 godine pre uključivanja u ispitivanje. Rezultati ispitivanja prikazani su u Tabeli 1.

Tabela 1- Glavni rezultati (za odobrenu dozu, ITT populacija)

****p<0,0001 ***p<0,001 **p<0,01 *p<0,05 u poređenju sa placebom

(1) BOD (engl. burden of disease): opterećenje bolešću: ukupan volumen lezija (hipointenzivne lezije na T2 i T1) u mL

Efikasnost kod pacijenata sa bolešću visokog stepena aktivnosti:

U ispitivanju TEMSO (n=127) je u podgrupi pacijenata sa bolešću visokog stepena aktivnosti primećeno konzistentno dejstvo terapije na relapse i vreme do tromesečne trajne progresije onesposobljenosti. Zbog

17 od 23

dizajna studije velika aktivnost bolesti definše se kao 2 ili više relapsa tokom jedne godine, sa jednom ili više lezija pojačanih gadolinijem pri MRI simanju mozga. U TOWER studiji nije sprovedena slična analiza podgrupe jer nisu prikupljeni podaci sa MRI snimanja.

Nema dostupnih podataka kod pacijenata koji nisu odgovorili na celokupni i odgovarajući ciklus terapije beta-interferonom (terapija obično traje najmanje godinu dana) i koji su imali najmanje 1 relaps u prethodnoj godini tokom terapije i najmanje 9 hiperintenzivnih lezija na T2 pri MRI snimaju lobanje ili najmanje 1 leziju za koju se vezuje gadolinijum, niti kod pacijenata koji su u prethodnoj godini imali neizmenjenu ili povećanu stopu relapsa u odnosu na prethodne 2 godine.

Studija TOPIC je bio dvostruko slepa, placebo kontrolisana studija koja je procenjivala doze teriflunomida od 7 mg i 14 mg primenjene jednom dnevno u periodu do 108 nedelja kod pacijenata sa prvim kliničkim demijelizacionim događajem (prosečna starost pacijenata 32,1 godina). Primarni parametar praćenja je bilo vreme do druge kliničke epizode (relapsa). Ukupno 618 pacijenata je randomizovano da prima 7 mg (n=205) ili 14 mg (n=216) teriflunomida ili placebo (n=197). Rizik od pojave drugog kliničkog napada tokom 2 godine bio je 35,9% u placebo grupi i 24,0% u grupi koja je primala 14 mg teriflunomida (hazard ratio: 0,57; 95% interval poverenja: 0,38 do 0,87, p=0,0087). Rezultati iz studije TOPIC su potvrdili efikasnost teriflunomida kod RRMS (uključujući ranu RRMS sa prvim kliničkim demijelinizirajućim događajem i MRI lezijama diseminovanim u vremenu i prostoru).

Efikasnost teriflunomida upoređena je sa efikasnošću subkutanog interferona beta-1a (pri preporučenoj dozi od 44 mikrograma tri puta nedeljno) u 324 randomizovana pacijenta u ispitivanju (TENERE) sa minimalnim trajanjem terapije od 48 nedelja (najviše 114 nedelja). Primarni parametar praćenja ishoda bio je rizik od neuspeha (potvrđeni relaps ili trajni prekid terapije, u zavisnosti od toga šta nastupi prvo). U grupi koja je primala teriflunomid u dozi od 14 mg došlo je do trajnog prekida terapije kod 22 od 111 pacijenata (19,8%), a uzrok tome bila su neželjena dejstva (10,8%), nedovoljna efikasnost (3,6%), drugi razlozi (4,5%) i prekid praćenja (0,9%). U grupi lečenoj subkutanim interferonom beta-1a došlo je do trajnog prekida terapije kod 30 od 104 pacijeata (28,8%), a uzrok tome bila su neželjena dejstva (21,2%), nedovoljna efikasnost (1,9%), drugi razlozi (4,8%) i slabo pridržavanje protokola (1%). Teriflunomid u dozi od 14 mg na dan nije bio statistički superioran prema interferonu beta-1a u primarnom parametru praćenja studije: procenat pacijenata koji nisu odgovorili na lečenje u 96. nedelji, određen Kaplan-Meier-ovom metodom, iznosio je 41,1% nasuprot 44,4% (teriflunomid u dozi od 14 mg nasuprot interferona beta-1a, p=0,595).

Pedijatrijska populacija

Deca i adolescenti (uzrasta od 10 do 17 godina)

Ispitivanje EFC11759/TERIKIDS bilo je internacionalno dvostruko slepo, placebom kontrolisano ispitivanje kod pedijatrijskih pacijenata uzrasta od 10 do 17 godina sa relapsno-remitentnom multiplom sklerozom, koje je procenilo doze teriflunomida koje su se primenjivale jednom dnevno (bile su prilagođene kako bi se postigla izloženost ekvivalentna dozi od 14 mg kod odraslih) tokom najviše do 96 nedelja nakon čega je usledio otvoreni nastavak ispitivanja. Svi pacijenti su doživeli najmanje 1 relaps tokom 1 godine ili najmanje 2 relapsa tokom 2 godine koje su prethodile ispitivanju. Neurološke procene sprovedene su kod skrininga i svake 24 nedelje do završetka ispitivanja, kao i kod neplaniranih poseta lekaru zbog sumnji na relaps. Pacijenti sa kliničkim relapsom ili velikim MRI aktivnosti od najmanje 5 novih ili povećavajućih T2 lezija na 2 uzastopna snimka prebačeni su pre isteka 96 nedelja na otvoreni nastavak ispitivanja kako bi se osiguralo aktivno lečenje. Primarni ishod bio je vreme do prvog kliničkog relapsa nakon randomizacije. Vreme do prvog potvrđenog kliničkog relapsa ili visoke MRI aktivnosti, šta god je prvo nastupilo, unapred je definisano kao analiza osetljivosti jer uključuje i kliničke i MRI uslove za prelaz na otvoreni period.

Ukupno je randomizovano 166 pacijenata u odnosu 2:1 kako bi primali teriflunomid (n=109) ili placebo (n=57). Pacijenti su pri ulasku u ispitivanje imali EDSS rezultat ≤ 5,5; prosečnu starost od 14,6 godina;

18 od 23

prosečnu težinu masu od 58,1 kg; prosečno trajanje bolesti od trenutka dijagnoze bilo je 1,4 godine; a srednji broj T1 lezija za koju se vezuje gadolinijum po MRI snimku iznosio je 3,9 lezije na početku studije. Svi pacijenti su imali relapsno-remitentnu multiplu sklerozu sa medijanom EDSS rezultata od 1,5 na početku lečenja. Prosečno vreme trajanja terapije iznosilo je 362 dana kod pacijenata koji su primali placebo i 488 dana kod pacijenata koji su primali teriflunomid. Prelaz iz perioda dvostruko slepog ispitivanja u otvorenu studiju, zbog velike MRI aktivnosti, bio je češći nego što se očekivalo, a češći i raniji u grupi koja je primala placebo nego u grupi koja je primala teriflunomid (26% kod pacijenata koji su primali placebo i 13% kod pacijenata koji su primali teriflunomid).

Teriflunomid je smanjio rizik od kliničkog relapsa za 34% u odnosu na placebo, bez dostizanja statističkog

značaja (p=0,29) (Tabela 2). U unapred definisanoj analizi osetljivosti, teriflunomid je postigao statistički značajno smanjenje kombinovanog rizika od kliničkog relapsa ili veliki MRI aktivnosti za 43% u odnosu na placebo (p=0,04) (Tabela 2).

Teriflunomid je značajno smanjio broj novih i povećavajućih T2 lezija po snimku za 55% (p=0,0006) (post-hoc analiza prilagođena početnom broju T2 lezija: 34%, p=0,0446), i broj T1 lezija za koju se vezuje gadolinijum po snimku za 75% (p<0,001) (Tabela 2).

Tabela 2 – Klinički i MRI rezultati ispitivanja EFC11759/TERIKIDS

19 od 23

Evropska agencija za lekove izuzela je od obaveze podnošenje rezultata ispitivanja teriflunomida kod dece uzrasta od rođenja do manje od 10 godina u terapiji multiple skleroze (videti odeljak 4.2 za informacije o pedijatrijskoj primeni).

Resorpcija

Medijana vremena za postizanje maksimalnih koncentracija u plazmi je između 1 i 4 sata nakon primene doze i ponovljene oralne primene teriflunomida, pri čemu se postiže visoka bioraspoloživost (približno 100%).

Hrana nema klinički značajan uticaj na farmakokinetiku teriflunomida.

Iz predviđenih srednjih vrednosti farmakokinetičkih parametara, izračunatih na osnovu populacione farmakokinetičke analize podataka prikupljenih kod zdravih dobrovoljaca i obolelih od multiple skleroze, primećeno je sporo postizanje koncentracija u stanju ravnoteže (tj. potrebno je približno 100 dana (3,5 meseci) za postizanje 95% koncentracije u stanju ravnoteže), procenjeni odnos PIK akumulacije povećan je približno 34 puta.

Distribucija

Teriflunomid se velikoj meri vezuje za proteine plazme (>99%), najverovatnije albumin, te se uglavnom distribuira u plazmi. Volumen distribucije nakon jednokratne intravenske (i.v.) primene iznosi 11 L. Međutim, ta procena je verovatno manja od prave vrednosti jer je kod pacova primećena veća raspodela u organe.

Biotransformacija

Teriflunomid se umereno metaboliše pa je jedina komponenta otkrivena u plazmi. Primarni metabolički put teriflunomida je hidroliza, a oksidacija je sporedni put. Sekundarni putevi uključuju oksidaciju, N-acetiliranje i konjugaciju sulfata.

Eliminacija

Teriflunomid se u gastrointestinalni sistem izlučuje uglavnom preko žuči u vidu nepromenjene aktivne supstance i najverovatnije direktnom sekrecijom. Teriflunomid je supstrat efluksnog transportnog proteina BCRP, koji bi mogao učestvovati u direktnoj sekreciji. Tokom 21 dana 60,1% primenjene doze izluči se putem fecesa (37,5%) i mokraće (22,6%). Nakon postupka ubrzane eliminacije holestiraminom pronađeno je dodatnih 23,1% (uglavnom u fecesu). Na osnovu pojedinačnih previđanja farmakokinetičkih parametara dobijenih modelom populacijske farmakokinetičke analize primene teriflunomida kod zdravih dobrovoljaca i obolelih od multiple skleroze, medijana t1/2zeta iznosila je približno 19 dana nakon ponovljenih doza od 14 mg. Nakon jednokratne intravenske primene ukupan klirens teriflunomida iznosio je 30,5 mL/h.

Postupak ubrzane eliminacije: holestiramin i aktivni ugalj

Eliminacija teriflunomida iz krvotoka može se ubrzati primenom holestiramina ili aktivnog uglja, koji najverovatnije prekidaju postupak ponovne resorpcije u crevima. Koncentracije teriflunomida merene tokom 11-dnevnog postupka ubrzanja eliminacije teriflunomida primenom 8 g holestiramina tri puta na

20 od 23

dan, 4 g holestiramina tri puta na dan ili 50 g aktivnog uglja dva puta na dan nakon prekida terapije teriflunomidom pokazale su da navedeni protokoli efikasno ubrzavaju eliminaciju i tako smanjuju koncentracije teriflunomida u plazmi za više od 98%, pri čemu holestiramin deluje brže od uglja. Nakon prekida lečenja teriflunomidom i primene holestiramina u dozi od 8 g tri puta na dan koncentracija teriflunomida u plazmi smanjena je za 52% na kraju 1. dana, 91% na kraju 3. dana, 99,2% na kraju 7. dana i 99,9% na kraju 11. dana. Izbor jednog od triju postupaka eliminacije zavisi od podnošljivosti kod pacijenata. Ako se holestiramin u dozi od 8 g tri puta na dan ne podnosi dobro, može se primeniti holestiramin u dozi od 4 g tri puta na dan. Kao druga opcija se može primeniti aktivni ugalj (lekovi se ne moraju primenjivati tokom 11 uzastopnih dana, osim ako je koncentraciju teriflunomida u plazmi potrebno brzo smanjiti).

Linearnost/nelinearnost

Sistemska izloženost povećava se proporcionalno dozi nakon oralne primene teriflunomida u dozi od 7 do 14 mg.

Karakteristike u određenim grupama pacijenata

Pol i stariji pacijenti

Na osnovu populacijske farmakokinetičke analize utvrđeno je nekoliko izvora intrinzičke varijabilnosti kod zdravih ispitanika i kod obolelih od multiple skleroze: životno doba, telesna masa, pol, rasa, koncentracije albumina i bilirubina. Međutim, njihov uticaj je ograničen (≤31%).

Oštećenje funkcije jetre

Blago i umereno oštećenje funkcije jetre nije imalo uticaj na farmakokinetiku teriflunomida pa se ne očekuje prilagođavanje doze kod pacijenata sa blagim i umerenim oštećenjem funkcije jetre.

Međutim, teriflunomid je kontraindikovan kod pacijenata sa teškim oštećenjem funkcije jetre (videti odeljke 4.2 i 4.3).

Oštećenje funkcije bubrega

Teško oštećenje funkcije bubrega nije uticalo na farmakokinetiku teriflunomida. Zato se ne očekuje prilagođavanje doze kod pacijenata sa blagim, umerenim i teškim oštećenjem funkcije bubrega.

Pedijatrijska populacija

Kod pedijatrijskih pacijenata telesne mase >40 kg lečenih teriflunomidom u dozi od 14 mg jednom dnevno, izloženost u stanju ravnoteže bila je u rasponu primećenom kod odraslih pacijenata lečenih istim režimom doziranja.

Kod pedijatrijskih pacijenata telesne mase ≤40 kg lečenih teriflunomidom u dozi od 7 mg jednom dnevno (na osnovu ograničenih kliničkih podataka i simulacija) došlo je do izloženosti u stanju ravnoteže u rasponu primećenom kod odraslih pacijenata lečnih teriflunomidom u dozi od 14 mg jednom dnevno. Primećene najmanje koncentracije u stanju ravnoteže bile su jako varijabilne među pojedincima, kao što je primećeno kod odraslih pacijenata sa multiplom sklerozom.

Ponovljena oralna primena teriflunomida kod miševa, pacova odnosno pasa tokom najviše 3, 6 odnosno 12 meseci pokazala je da su glavni ciljevi toksičnosti koštana srž, limfoidni organi, usna duplja/ gastrointestinalni trakt, reproduktivni organi i pankreas. Zabeleženo je i oksidativno dejstvo na eritrocite. Anemija, smanjen broj trombocita i dejstvo na imunski sistem, uključujući leukopeniju, limfopeniju i sekundarne infekcije, povezane su sa dejstvima na koštanu srž i/ili limfoidne organe. Većina dejstava odražava osnovni način delovanja spoja (inhibicija deobe ćelija). Životinje su osetljivije na farmakološko

21 od 23

dejstvo, a samim tim i na toksičnost teriflunomida nego ljudi. Zbog tog razloga je toksičnost kod životinja utvrđena pri izloženostima koje su jednake ili manje od koncentracija izloženosti pri lečenju ljudi.

Genotoksični i kancerogeni potencijal

Teriflunomid nije bio mutagen in vitro ni klastogen in vivo. Klastogenost primećena in vitro smatra se i sporednim dejstvom povezanim sa disbalansom nukleotidnog pula, koji je posledica farmakologije inhibicije DHO-DH. Sporedni metabolit TFMA (4-trifluorometilanilin) uzrokovao je mutagenosti i klastogenost in vitro, ali ne i in vivo.

Kod pacova i miševa nisu uočeni dokazi kancerogenosti. Reproduktivna toksičnost

Uprkos štetnom dejstvu teriflunomida na reproduktivne organe kod mužjaka, uključujući i smanjeni broj spermatozoida, teriflunomid nije uticao na plodnost kod pacova. Nije došlo do spoljnih malformacija u potomstvu mužjaka pacova koji su primali teriflunomid pre parenja sa netretiranim ženkama pacova. Teriflunomid je bio embriotoksičan i teratogen kod pacova i kunića pri dozama koje su bile unutar raspona doza koje se primenjuju za lečenje kod ljudi. Neželjena dejstva na potomstvo takođe su primećena kada je teriflunomid primenjivan kod skotnih ženki pacova tokom gestacije i laktacije. Rizik od embriofetalne toksičnosti uzrokovane muškim polnim ćelijama usled lečenja teriflunomidom smatra se malim. Očekivana procenjena izloženost u plazmi žene putem sperme lečenog pacijenta je 100 puta manja od izloženosti u plazmi nakon oralne primene 14 mg teriflunomida.

Juvenilna toksičnost

Mladunčad pacova koja je primala teriflunomid oralno tokom 7 nedelja od prestanka dojenja do polne zrelosti nije imala nikakve neželjena dejstva na rast, fizički ili neurološki razvoj, učenje i pamćenje, lokomotornu aktivnost, seksualni razvoj ili plodnost. Neželjena dejstva su obuhvatale anemiju, smanjenje limfoidnih odgovora, smanjenje odgovora antitela zavisnih od T-ćelija koji zavise od doze i značajno smanjene koncentracije IgM i IgG antitela, što se uglavnom podudaralo sa opažanjima u ispitivanjima toksičnosti ponovljenih doza kod odraslih pacova. Međutim, povećanje broja B-ćelija koje je primećeno kod mladunčadi pacova nije bilo primećeno kod odraslih pacova. Značaj ove razlike nije poznat, ali dokazana je potpuna reverzibilnost kao i za većinu drugih nalaza. Mladunčad pacova bila je izložena manjim dozama od onih kod dece i adolescenata pri maksimalnoj preporučenoj dozi kod ljudi (engl. maximum recommended human dose, MRHD) zbog velike osetljivosti životinja na teriflunomid.

Jezgro tablete:

Laktoza, monohidrat (mlevena); Celuloza, mikrokristalna (PH 102); Skrob, kukuruzni;

Natrijum-skrobglikolat (tip A); Hidroksipropilceluloza (300-600 mPa s); Magnezijum-stearat.

Film (obloge) tablete: Hipromeloza (E464) (15 mPa s); Laktoza, monohidrat;

Kalcijum-karbonat (E170); Triacetin (E1518);

FD&C plavi #2 Indigo karmin Aluminium Lake (E132).

22 od 23

Unutrašnje pakovanje je blister (Alu/PVC/Alu/OPA), koji sadrži 7 film tableta.

Spoljašnje pakovanje je složiva kartonska kutija koja sadrži 4 blistera (ukupno 28 film tableta) i Uputstvo za lek.

Svu neiskorišćenu količinu leka ili otpadnog materijala nakon njegove upotrebe treba ukloniti, u skladu sa važećim propisima.

Šta je lek Teriflunomid Zentiva

Lek Teriflunomid Zentiva sadrži aktivnu supstancu teriflunomid koja je imunomodulator i prilagođava imunski sistem kako bi ograničio njegov napad na nervni sistem.

Za šta se lek Teriflunomid Zentiva koristi

Lek Teriflunomid Zentiva se koristi kod odraslih osoba i kod dece i adolescenata (uzrasta 10 godina i starijih) za lečenje relapsno-remitentne multiple skleroze (MS).

Šta je multipla skleroza

Multipla skleroza je dugotrajna bolest koja utiče na centralni nervni sistem (CNS). CNS čine mozak i kičmena moždina. U multiploj sklerozi zapaljenje uništava zaštitni sloj (koji se zove mijelin) oko nerava u CNS-u. Ovaj gubitak mijelina naziva se demijelinizacijom i sprečava pravilan rad nerava.

Osobe sa relapsnim oblikom multiple skleroze imaće ponovljene napade (relapse) fizičkih simptoma usled nepravilnog rada nerva. Ti simptomi se razlikuju od pacijenta do pacijenta, ali obično obuhvataju sledeće:

• teškoće pri hodanju • probleme sa vidom

• teškoće sa održavanjem ravnoteže.

Simptomi mogu u potpunosti nestati nakon završetka relapsa, ali se vremenom neke tegobe mogu zadržati i između relapsa. To može dovesti do fizičke onesposobljenosti koja može da ometa obavljanje svakodnevnih aktivnosti.

Kako deluje lek Teriflunomid Zentiva

Lek Teriflunomid Zentiva pomaže da se zaštiti centralni nervni sistem od napada imunskog sistema tako što ograničava povećanje broja određenih belih krvnih ćelija (limfocita). To ograničava zapaljenje koje dovodi do oštećenja nerva u MS.

Lek Teriflunomid Zentiva ne smete uzimati:

- ukoliko ste alergični (preosetljivi) na teriflunomid ili na bilo koju od pomoćnih supstanci ovog leka (navedene u odeljku 6),

- ako ste ikad razvili težak oblik osipa po koži ili ljuštenje kože, mehuriće i/ili rane u ustima nakon uzimanja teriflunomida ili leflunomida,

- ako imate teške probleme sa jetrom,

- ako ste trudni, mislite da biste mogli biti trudni ili dojite,

- ako patite od ozbiljne bolesti koja utiče na Vaš imunski sistem (npr. sindroma stečene imunodeficijencije (AIDS)),

- ako imate ozbiljnih problema sa koštanom srži ili ako imate mali broj crvenih ili belih ćelija u krvi ili smanjen broj krvnih pločica,

- ako imate ozbiljne infekcije,

- ako imate ozbiljnih problema sa bubrezima koji zahtevaju dijalizu, - ako imate veoma male vrednosti proteina u krvi (hipoproteinemija).

Ako niste sigurni, razgovarajte sa svojim lekarom ili farmaceutom pre nego što uzmete ovaj lek. Upozorenja i mere opreza

Razgovarajte se svojim lekarom ili farmaceutom pre nego što uzmete lek Teriflunomid Zentiva:

- ako imate probleme sa jetrom i/ili ako pijete velike količine alkohola. Vaš lekar će zatražiti Vaše analize krvi pre početka lečenja i tokom lečenja kako bi utvrdio koliko dobro funkcioniše Vaša

2 od 8

jetra. Ako rezultati analiza upućuju probleme sa jetrom, lekar će možda prekinuti lečenje lekom Teriflunomid Zentiva. Vidite odeljak 4.

- ako imate visok krvni pritisak (hipertenziju), nezavisno od toga kontrolišete li ga lekovima ili ne. Lek Teriflunomid Zentiva može da dovede do povišenja krvnog pritiska. Lekar će Vam proveriti krvni pritisak pre početka lečenja ovim lekom i redovno ga kontrolisati nakon toga. Vidite odeljak 4.;

- ako imate infekciju. Pre nego što uzmete lek Teriflunomid Zentiva, lekar će proveriti da li imate u krvi dovoljno belih krvnih ćelija i krvnih pločica. Budući da lek Teriflunomid Zentiva smanjuje broj belih krvnih ćelija u krvi, može uticati na sposobnost organizma da se bori protiv infekcije. Ako mislite da imate infekciju, lekar će možda napraviti analize krvi kako bi proverio broj belih krvnih ćelija. Vidite odeljak 4.;

- ako imate teške reakcije kože;

- ako imate respiratorne simptome;

- ako osećate slabost, utrnulost i bol u rukama i stopalima: - ako treba da primite vakcinu;

- ako uzimate leflunomid sa lekom Teriflunomid Zentiva;

- ako prelazite na lek Teriflunomid Zentiva ili sa leka Teriflunomid Zentiva na neki drugi lek;

- ako treba da uradite određene analize krvi (određivanje vrednosti kalcijuma). Možete dobiti lažno male vrednosti kalcijuma.

Respiratorne reakcije

Obavestite svog lekara ako imate neobjašnjiv kašalj i dispneju (nedostatak vazduha). Vaš lekar može uraditi dodatne analize.

Deca i adolescenti

Lek Teriflunomid Zentiva nije namenjen za primenu kod dece mlađe od 10 godina jer nisu sprovedena ispitivanja kod pacijenata tog uzrasta sa multiplom sklerozom.

Prethodno navedena upozorenja i mere opreza takođe se odnose i na decu. Sledeće informacije su važne za decu i njihove staratelje:

- zapaljenje pankreasa je primećena kod pacijenata koji su primali teriflunomid. Ako postoji sumnja na zapaljenje pankreasa, lekar Vašeg deteta može uraditi analize krvi.

Drugi lekovi i lek Teriflunomid Zentiva

Obavestite Vašeg lekara ili farmaceuta ukoliko uzimate, donedavno ste uzimali ili ćete možda uzimati bilo koje druge lekove. To uključuje i lekove koji se mogu nabaviti bez lekarskog recepta.

Posebno obavestite lekara ili farmaceuta ako uzimate neki od sledećih lekova:

- leflunomid, metotreksat i druge lekove koji utiču na imunski sistem (često se nazivaju imunosupresivima ili imunomodulatorima);

- rifampicin (lek koji se koristi za lečenje tuberkuloze i drugih infekcija); - karbamazepin, fenobarbital, fenitoin (koriste se za lečenje epilepsije);

- kantarion (biljni lek koristi se za lečenje depresije);

- repaglinid, pioglitazon, nateglinid ili roziglitazon (koriste se za lečenje dijabetesa (šećerna bolest));

- daunorubicin, doksorubicin, paklitaksel ili topotekan (koriste se za lečenje kancera (rak));

- duloksetin koristi se za lečenje depresije, nemogućnost zadržavanja mokraće ili bolest bubrega kod osoba obolelih od šećerne bolesti;

- alosetron (koristi se za lečenje teškog proliva); - teofilin (koristi se za lečenje astme);

- tizanidin, lek koji se koristi za opuštanje mišića;

- varfarin, antikoagulans koji se primenjuje za razređivanje krvi (tj. čini je tečnijom) kako bi se sprečilo zgrušavanje krvi;

- oralne kontraceptive (koji sadrže etinilestradiol i levonorgestrel);

- cefaklor, benzilpenicilin (penicillin G), ciprofloksacin (koriste se za lečenje infekcija);

3 od 8

- indometacin, ketoprofen (koriste se za lečenje bola ili zapaljenja); - furosemid (koristi se za lečenje srčane bolesti);

- cimetidin (koristi se za smanjenje lučenja želučane kiseline); - zidovudin (koristi se za lečenje HIV infekcije);

- rosuvastatin, simvastatin, atorvastatin, pravastatin za hiperholesterolemiju (koriste se za lečenje hiperholesterolemije (povećana vrednost holesterola);

- sulfasalazin (koristi se za lečenje zapaljenske bolesti debelog creva ili reumatoidnog artritisa);

- holestiramin (koristi se za lečenje povećane vrednosti holesterola ili ublažavanje svraba kod bolesti jetre);

- aktivni ugalj (koristi se za smanjenje resorpcije lekova ili drugih supstanci).

Trudnoća i dojenje

Ako ste trudni ili dojite, mislite da ste trudni ili planirate trudnoću, obratite se Vašem lekaru ili farmaceutu za savet pre nego što uzmete ovaj lek.

Ako ste trudni ili zatrudnite dok uzimate lek Teriflunomid Zentiva, povećan je rizik od rađanja deteta sa urođenim manama. Žene u reproduktivnom dobu ne smeju da uzimaju ovaj lek ako ne koriste pouzdane metode kontracepcije.

Ako Vaša ćerka dobije menstrualno krvarenje dok uzima lek Teriflunomid Zentiva, potrebno je da obavestite lekara radi specijalističkog savetovanja o kontracepciji i mogućim rizicima u slučaju trudnoće.

Obavestite svog lekara ako planirate trudnoću nakon prekida lečenja lekom Teriflunomid Zentiva, jer pre nego što pokušate da ostanete trudni morate biti sigurni da je najveći deo ovog leka uklonjen iz tela. Uklanjanje aktivne supstance iz organizma prirodnim putem može potrajati i do 2 godine. To vreme se može skratiti na nekoliko nedelja uzimanjem određenih lekova koji ubrzavaju uklanjanje leka Teriflunomid Zentiva iz organizma.

U oba slučaja potrebno je da se analizama krvi potvrdi da je aktivna supstanca u dovoljnoj meri uklonjena iz organizma, a Vaš lekar mora da potvrdi da je koncentracija leka Teriflunomid Zentiva u krvi dovoljno male da biste smeli da ostanete trudni.

Za dodatne informacije o laboratorijskim analizama obratite se svom lekaru.

Ako sumnjate da ste trudni dok uzimate lek Teriflunomid Zentiva ili u periodu od dve godine nakon prekida lečenja, morate da prekinete terapiju lekom Teriflunomid Zentiva i odmah se javite lekaru radi testa na trudnoću. Ako test potvrdi trudnoću, lekar će Vam možda predložiti lečenje određenim lekovima za brzo uklanjanje dovoljne količine leka Teriflunomid Zentiva iz Vašeg organizma jer se time može smanjiti rizik za dete.

Kontracepcija

Tokom i nakon lečenja lekom Teriflunomid Zentiva morate da koristiti pouzdane metode kontracepcije. Teriflunomid se još dugo zadržava u krvi nakon što prestanete da ga uzimate. Nastavite sa korišćenjem pouzdane metode kontracepcije i nakon prestanka lečenja.

• Koristite je sve dok koncentracija leka Teriflunomid Zentiva u Vašoj krvi ne bude dovoljno mala - to će proveriti Vaš lekar.

• Razgovarajte sa svojim lekarom o najboljoj metodi kontracepcije za Vas, kao i o mogućoj potrebi za promenom metode kontracepcije.

Ne smete uzimati lek Teriflunomid Zentiva dok dojite jer se teriflunomid izlučuje u majčino mleko. Upravljanje vozilima i rukovanje mašinama

Lek Teriflunomid Zentiva može da izazove vrtoglavicu, koja može da smanji Vašu sposobnost koncentracije i reagovanja. Ako primetite vrtoglavicu, nemojte upravljati vozilima niti rukovati mašinama.

4 od 8

Lek Teriflunomid Zentiva sadrži laktozu (vrstu šećera)

Lek Teriflunomid Zentiva sadrži laktozu (jednu vrstu šećera). Ako Vam je lekar rekao da ne podnosite neke šećere, obratite se lekaru pre uzimanja ovog leka. U slučaju intolerancije na pojedine šećere, obratite se Vašem lekaru pre upotrebe ovog leka.

Lek Teriflunomid Zentiva sadrži natrijum

Ovaj lek sadrži manje od 1 mmol (23 mg) natrijuma po tableti, odnosno suštinski je „bez natrijuma“.

Uvek uzimajte ovaj lek tačno onako kako Vam je to objasnio Vaš lekar ili farmaceut. Ukoliko niste sigurni proverite sa Vašim lekarom ili farmaceutom.

Lečenje lekom Teriflunomid Zentiva će nadzirati lekar sa iskustvom u lečenju multiple skleroze.

Odrasli

Preporučena doza je jedna tableta od 14 mg na dan.

Primena kod dece i adolescenta (uzrasta od 10 godina i stariji) Doza zavisi od telesne mase:

- Deca telesne mase veće od 40 kg: jedna tableta od 14 mg na dan.

- Deca telesne mase jednake ili manje od 40 kg: jedna tableta od 7 mg na dan.

Ovaj lek je dostupan samo u jačini od 14 mg, te nije odgovarajući za primenu kod pedijatrijskih pacijenata telesne mase jednake ili manje od 40 kg. Dostupni su drugi lekovi koji sadrže teriflunomid u manjoj jačini (u obliku film tableta jačine 7 mg).

Decu i adolescente koji dostignu stabilnu telesnu masu iznad 40 kg lekar će uputiti da pređu na primenu jedne tablete od 14 mg na dan.

Način primene leka

Lek Teriflunomid Zentiva je namenjen za oralnu primenu.

Lek Teriflunomid Zentiva se uzima svaki dan kao pojedinačna dnevna doza u bilo koje doba dana. Tableta se mora progutati cela, sa malo vode.

Lek Teriflunomid Zentiva se može uzimati sa hranom ili bez hrane.

Ako ste uzeli više leka Teriflunomid Zentiva nego što treba

Ako ste uzeli više leka Teriflunomid Zentiva nego što treba, odmah se obratite svom lekaru. Možda će se kod Vas ispoljiti neko neželjeno dejstvo slično onim opisanim u odeljku 4.

Ako ste zaboravili da uzmete lek Teriflunomid Zentiva

Ne uzimajte duplu dozu da biste nadoknadili propuštenu tabletu. Uzmite sledeću dozu u uobičajeno vreme.

Ako naglo prestanete da uzimate lek Teriflunomid Zentiva

Nemojte prestati da uzimate lek Teriflunomid Zentiva ili da menjate dozu bez prethodnog razgovora 5 od 8

sa svojim lekarom.

Ako imate dodatnih pitanja o primeni ovog leka, obratite se svom lekaru ili farmaceutu.

Kao i svi lekovi, ovaj lek može da prouzrokuje neželjena dejstva, iako ona ne moraju da se jave kod svih pacijenata koji uzimaju ovaj lek.

Kod primene ovog leka primećena su sledeća neželjena dejstva.

Ozbiljna neželjena dejstva

Neka neželjena dejstva mogu biti ili mogu postati ozbiljna, a ako primetite bilo koje od sledećih neželjenih dejstava, odmah obavestite svog lekara.

Česta neželjena dejstva (mogu da se jave kod najviše 1 na 10 pacijenata koji uzimaju lek):

- zapaljenje pankreasa koja može uključivati simptome kao što su bol u stomaku, mučnina ili povraćanje (učestalost je česta kod pedijatrijskih pacijenata i povremena kod odraslih pacijenata).

Povremena neželjena dejstva (mogu da se jave kod najviše 1 na 100 pacijenata koji uzimaju lek):

- alergijska reakcija koja može uključivati simptome kao što je osip, koprivnjača, otok usana, jezika ili lica ili naglo otežano disanje;

- teške reakcije kože koje mogu uključivati simptome kao što je osip kože, pojava plikova, povišena telesna temperatura ili ulceracija (ranice) u ustima;

- teške infekcije ili sepsa (vrsta infekcije koja je potencijalno opasna po život) koje mogu uključivati simptome kao što je visoka telesna temperatura, drhtavica, jeza, smanjeno izbacivanje mokraće ili zbunjenost;

- zapaljenje pluća koja može uključivati simptome kao što je nedostatak daha ili uporan kašalj.

Nepoznato (učestalost se ne može proceniti na osnovu dostupnih podataka):

- ozbiljno oboljenje jetre koja može uključivati simptome kao što je žute boje kože ili beonjača, tamnija mokraću nego inače, neobjašnjiva mučnina i povraćanje ili bol u trbuhu.

Ostala neželjena dejstva mogu se javiti sa sledećim učestalostima:

Veoma česta neželjena dejstva (mogu da se jave kod više od 1 na 10 pacijenata koji uzimaju lek):  glavobolja;

 proliv, mučnina;

 povećane vrednosti ALT (povećane vrednosti određenih enzima jetre u krvi) što se utvrđuje na osnovu analiza;

 proređivanje kose.

Česta neželjena dejstva (mogu da se jave kod najviše 1 na 10 pacijenata koji uzimaju lek):

 grip, infekcija gornjih disajnih puteva, infekcija mokraćnih puteva, bronhitis, sinuzitis (zapaljenje sinusa), bol u grlu i nelagodnost pri gutanju, infekcija mokraćnih puteva, virusni gastroenteritis (zapaljenje želuca ili creva), oralni herpes, infekcija zuba, laringitis (zapaljenja grkljana), gljivična infekcija stopala;

 laboratorijske vrednosti: primećeno je smanjenje broja crvenih krvnih ćelija (anemija), promene u rezultatima testova jetre i belih krvnih ćelija (videti odeljak 2), kao i povećanje vrednosti mišićnih enzima (kreatin-fosfokinaza);

 blage alergijske reakcije;

 osećaj anksioznost (uznemirenost);

 osećaj trnjenja i bockanja, osećaj slabosti, utrnulost, trnci ili bol u donjem delu leđa ili noge (išijas); osećaj utrnulosti, žarenja, trnci ili bol u rukama i prstima (sindrom karpalnog tunela);

 osećaj lupanja srca;

 povišen krvni pritisak;

6 od 8

 povraćanje, zubobolja, bol u gornjem delu stomaka;  osip, akne;

 bol u tetivama, zglobovima, kostima, bol u mišićima (mišićno-koštani bol);  češća potreba za mokrenjem nego obično;

 obilna menstrualna krvarenja;  bol;

 nedostatak energije ili osećaj slabosti (astenija);  smanjenje telesne mase.

Povremena neželjena dejstva (mogu da se jave kod najviše 1 na 100 pacijenata koji uzimaju lek):  smanjenje broja krvnih pločica (blaga trombocitopenija);

 pojačana osetljivost, naročito kože; probadajući ili pulsirajući bol duž jednog ili više nerava, problemi sa nervima u rukama ili nogama (periferna neuropatija);

 poremećaji noktiju, teške reakcije kože;  posttraumatski bol;

 psorijaza;

 zapaljenje usta/usana;

 izmenjene vrednosti masnoća (lipida) u krvi;  zapaljenje debelog creva (kolitis).

Retka neželjena dejstva (mogu da se jave kod najviše 1 na 1000 pacijenata koji uzimaju lek):  zapaljenje ili oštećenje funkcije jetre.

Nepoznato (učestalost se ne može proceniti na osnovu dostupnih podataka)  plućna hipertenzija.

Deca (uzrasta od 10 godina i starija) i adolescenti

Prethodno navedena neželjena dejstva se takođe odnose i na decu i adolescente. Sledeće dodatne informacije važne su za decu, adolescente i njihove staratelje:

Česta neželjena dejstva (mogu da se jave kod najviše 1 na 10 pacijenata koji uzimaju lek):  zapaljenje pankreasa.

Prijavljivanje neželjenih reakcija

Ukoliko Vam se ispolji bilo koja neželjena reakcija, potrebno je da o tome obavestite lekara ili farmaceuta. Ovo uključuje i svaku moguću neželjenu reakciju koja nije navedena u ovom uputstvu. Prijavljivanjem neželjenih reakcija možete da pomognete u proceni bezbednosti ovog leka. Sumnju na neželjene reakcije možete da prijavite Agenciji za lekove i medicinska sredstva Srbije (ALIMS): Agencija za lekove i medicinska sredstva Srbije

Nacionalni centar za farmakovigilancu Vojvode Stepe 458, 11221 Beograd Republika Srbija

website: www.alims.gov.rs

e-mail: nezeljene.reakcije@alims.gov.rs

Čuvati lek van vidokruga i domašaja dece.

Ne smete koristiti lek Teriflunomid Zentiva posle isteka roka upotrebe naznačenog na spoljašnjem pakovanju nakon „Važi do:“. Datum isteka roka upotrebe se odnosi na poslednji dan navedenog meseca.

Ovaj lek ne zahteva posebne uslove čuvanja.

7 od 8

Neupotrebljivi lekovi se predaju apoteci u kojoj je istaknuto obaveštenje da se u toj apoteci prikupljaju neupotrebljivi lekovi od građana. Neupotrebljivi lekovi se ne smeju bacati u kanalizaciju ili zajedno sa komunalnim otpadom. Ove mere će pomoći u zaštiti životne sredine.

Šta sadrži lek Teriflunomid Zentiva -Aktivna supstanca je teriflunomid.

Jedna film tableta sadrži 14 mg teriflunomida.

-Pomoćne supstance su:

jezgro tablete: laktoza, monohidrat (mlevena); celuloza, mikrokristalna (PH 1012); skrob, kukuruzni; natrijum-skrobglikolat (tip A); hidroksipropilceluloza (300-600 mPa s); magnezijum-stearat;

film (obloga) tablete: hipromeloza (E464) (15 mPa s); laktoza, monohidrat; kalcijum-karbonat (E170); triacetin (E1518); FD&C plavi #2 Indigo karmin Aluminium Lake (E132).

Kako izgleda lek Teriflunomid Zentiva i sadržaj pakovanja

Film tableta.

Plava, okrugla, bikonveksna, film tableta dijametra 7 mm, sa utisnutom oznakom „C14“ na jednoj strani.

Unutrašnje pakovanje je blister (Alu/PVC/Alu/OPA), koji sadrži 7 film tableta.

Spoljašnje pakovanje je složiva kartonska kutija koja sadrži 4 blistera (ukupno 28 film tableta) i Uputstvo za lek.

Nosilac dozvole i proizvođač

Nosilac dozvole:

ZENTIVA PHARMA D.O.O., Milentija Popovića 5v, sprat 2, Beograd–Novi Beograd

Proizvođač:

CORIPHARMA EHF., Reykjavikurvegur 78, Hafnarfjordur, Island

Ovo uputstvo je poslednji put odobreno April, 2024.

Režim izdavanja leka:

Lek se može upotrebljavati u stacionarnoj zdravstvenoj ustanovi; izuzetno, lek se može izdavati i uz lekarski recept, u cilju nastavka terapije kod kuće, što mora biti naznačeno i overeno na poleđini recepta.

Broj i datum dozvole: 000461452 2023 od 04.04.2024.

8 od 8