Barios® Plus 5mg+25mg film tableta

Terapija esencijalne hipertenzije.

Lek Barios Plus, 5 mg + 25 mg, je fiksna kombinacija koja je indikovana za lečenje pacijenata kod kojih je postignuta odgovarajuća kontrola krvnog pritiska sa 5 mg nebivolola i 25 mg hidrohlortiazida koji se istovremeno uzimaju.

Doziranje

Odrasli

Lek Barios Plus, 5 mg + 25 mg, je indikovan kod pacijenata čiji se krvni pritisak, dokazano, može adekvatno kontrolisan terapijom sa 5 mg nebivolola i 25 mg hidrohlortiazida kada se istovremeno uzimaju. Doza je jedna tableta (5 mg + 25 mg) dnevno, najbolje u isto vreme svakog dana.

Tablete se mogu uzimati nezavisno od obroka.

Starije osobe

S obzirom na ograničena iskustva sa pacijentima starijim od 75 godina, neophodan je oprez i ove pacijente treba pažljivo pratiti.

Oštećenje funkcije bubrega

Lek Barios Plus ne smeju koristiti pacijenti sa teškom renalnom insuficijencijom (videti takođe odeljke 4.3 i 4.4).

Oštećenje funkcije jetre

Podaci o upotrebi kod pacijenata sa insuficijencijom jetre ili sa oštećenjem funkcije jetre podaci su ograničeni. Iz tih razloga je primena leka Barios Plus kod ovih pacijenata, kontraindikovana.

Pedijatrijska populacija

Efikasnost i bezbednost leka Barios Plus kod dece i adolescenata mlađih od 18 godina nisu ustanovljene. Nisu dostupni podaci. Zbog toga se ne preporučuje primena leka kod dece i adolescenata.

Način primene Oralna upotreba.

Tablete se mogu uzeti uz obrok.

• Preosetljivost na aktivne supstance ili na bilo koju od pomoćnih supstanci navedenih u odeljku 6.1.
• Preosetljivost na druge lekove derivate sulfonamida (budući da je hidrohlortiazid derivat sulfonamida);
• Insuficijencija jetre ili oštećenje funkcije jetre;
• Anurija, teška renalna insuficijencija (klirens kreatinina < 30 mL/min);
• Akutna srčana insuficijencija, kardiogeni šok ili epizode srčane dekompenzacije koje zahtevaju i.v. inotropnu terapiju;
• Sindrom bolesnog sinusa, uključujući sinoatrijalni blok;
• AV blok, II i III stepena (bez pejsmejkera);
• Bradikardija (srčana frekvencija < 60 otkucaja/min pre početka terapije);
• Hipotenzija (sistolni krvni pritisak < 90 mmHg);
• Teški poremećaji periferne cirkulacije;
• Bronhospazam i bronhijalna astma u anamnezi;
• Nelečeni feohromocitom;
• Metabolička acidoza;
• Refraktorna hipokalemija, hiperkalcemija, hiponatremija i simptomatska hiperurikemija.

Sva upozorenja koja se odnose na pojedinačne aktivne supstance, kao što je navedeno u nastavku, se odnose i na fiksnu kombinaciju leka Barios Plus (videti odeljak 4.8).

Nebivolol

Sledeća upozorenja i mere opreza se odnose na beta adrenergičke antagoniste uopšte:

Anestezija:

Nastavak lečenja beta blokatorima smanjuje rizik od aritmija tokom uvođenja u anesteziju i intubacije. Ako se prekida primena beta blokatora tokom preoperativne pripreme pacijenta, primenu beta adrenergičkog antagoniste bi trebalo prekinuti najmanje 24 sata pre operacije.

Potreban je oprez kod primene određenih anestetika koji uzrokuju depresiju miokarda. Pacijenti se mogu zaštiti od vagalnih reakcija intravenskom primenom atropina.

Kardiovaskularni sistem:

Po pravilu, beta adrenergičke antagoniste ne treba primenjivati kod pacijenata sa nelečenom kongestivnom srčanom insuficijencijom (KSI), osim ako je njihovo stanje stabilno.

Kod pacijenata sa ishemijskim oboljenjem srca, terapiju beta adrenergičkim antagonistima treba postepeno ukidati, tokom 1-2 nedelje. Ako je potrebno, terapiju drugim lekom bi trebalo započeti u isto vreme da bi se sprečilo pogoršanje angine pektoris.

Beta adrenergički antagonisti mogu indukovati bradikardiju: ako je srčana frekvencija manja od 50-55 otkucaja/min u miru i/ili pacijenti imaju simptome koji ukazuju na bradikardiju, dozu leka bi trebalo smanjiti.

Beta adrenergičke antagoniste treba koristiti sa oprezom kod:

• pacijenata sa poremećajem periferne cirkulacije (Raynaud-ova bolest ili sindrom, intermitentne klaudikacije) s obzirom na to da može doći do pogoršanja ovih oboljenja;
• pacijenata sa AV blokom I stepena s obzirom na to da beta-blokatori negativno utiču na vreme sprovođenja;
• pacijenata sa Prinzmetalovom anginom, zbog nesmetane vazokonstrikcije koronarnih arterija posredovane alfa receptorima: beta adrenergički antagonisti mogu povećati učestalost i trajanje anginoznih napada.

Kombinacija nebivolola sa blokatorima kalcijumskih kanala tipa verapamila i diltiazema, sa antiaritmicima I klase, kao i sa antihipertenzivima sa centralnim dejstvom se, po pravilu, ne preporučuje (za detaljnije objašnjenje videti odeljak 4.5).

Metabolizam i endokrini sistem:

Nebivolol ne utiče na koncentraciju glukoze kod dijabetičara. Ipak je potreban oprez kod ove grupe pacijenata, s obzirom na to da nebivolol može maskirati određene simptome hipoglikemije (tahikardija, palpitacije).

Beta adrenergički antagonisti mogu maskirati simptome tahikardije kod hipertireoidizma. Nagli prekid terapije može pojačati simptome.

Respiratorni sistem:

Kod pacijenata sa hroničnom opstruktivnom bolešću pluća, potreban je oprez kod primene beta adrenergičkih antagonista s obzirom na to da se može pogoršati bronhospazam.

Ostala upozorenja:

Pacijenti sa psorijazom u anamnezi mogu da uzimaju beta adrenergičke antagoniste samo posle pažljive procene.

Beta adrenergički antagonisti mogu povećati osetljivost na alergene i težinu anafilaktičkih reakcija. Hidrohlortiazid

Oštećenje bubrežne funkcije:

Potpuna korist od tiazidnih diuretika se može postići samo ako je funkcija bubrega nije oštećena. Kod pacijenata sa oboljenjem bubrega, tiazidi mogu povećati azotemiju. Kod pacijenata sa oštećenjem funkcije bubrega može se razviti kumulativni efekat ove supstance. Ukoliko postane evidentno progresivno oštećenje funkcije bubrega, što se vidi po povećanju neproteinskog azota, neophodno je pažljivo ponovo proceniti neophodnost terapije, uz razmatranje prekida terapije diureticima.

Metabolički i endokrini efekat:

Terapija tiazidima može da naruši toleranciju glukoze. Može biti neophodno prilagođavanje doze insulina ili oralnih antidijabetika (videti odeljak 4.5). Tokom terapije tiazidima se može ispoljiti latentni diabetes melitus.

Povećanje vrednosti holesterola i triglicerida može biti povezano sa terapijom tiazidnim diureticima. Terapija tiazidima može dovesti do hiperurikemije i/ili gihta kod nekih pacijenata.

Elektrolitni disbalans:

Kod svih pacijenata koji primaju diuretike bi trebalo povremeno određivati koncentraciju elektrolita u serumu.

Tiazidi, uključujući hidrohlortiazid, mogu izazvati poremećaj ravnoteže tečnosti ili elektrolita (hipokalemija, hiponatremija i hipohlorična alkaloza). Znaci koji upozoravaju na poremećaj ravnoteže tečnosti i elektrolita su suva usta, žeđ, slabost, letargija, pospanost, uznemirenost, bolovi i grčevi u mišićima, mišićni zamor, hipotenzija, oligurija, tahikardija i gastrointestinalni poremećaji kao što su mučnina i povraćanje.

Rizik od hipokalemije je najveći kod: pacijenata sa cirozom jetre, kod pacijenata koji imaju obilnu diurezu, kod pacijenata koji oralno unose neadekvatne količine elektrolita i kod pacijenata koji istovremeno uzimaju kortikosteroide ili ACTH (videti odeljak 4.5). Pacijenti sa sindromom produženog QT intervala, bilo

kongenitalnim ili jatrogenim, su posebno u velikom riziku od hipokalemije. Hipokalemija povećava kardiotoksičnost glikozida digitalisa i rizik od srčanih aritmija. Kod pacijenata koji su pod rizikom od hipokalemije potrebno je češće kontrolisanje koncentracije kalijuma u plazmi, počevši nedelju dana od započinjanja terapije.

Kod edematoznih pacijenata, tokom toplog vremena, može nastati diluciona hiponatremija. Deficit hlorida je generalno blag i obično ne zahteva terapiju.

Tiazidi mogu smanjiti izlučivanje kalcijuma urinom i mogu uzrokovati prolazno i blago povećanje koncentracije kalcijuma u serumu, a pri odsustvu poznatih poremećaja metabolizma kalcijuma. Registrovana hiperkalcemija može biti znak prikrivenog hiperparatireoidizma. Pre sprovođenja testova za ispitivanje funkcije paratiroidne žlezde trebalo bi prekinuti terapiju tiazidima.

Pokazano je da tiazidi povećavaju ekskreciju magnezijuma urinom, što može da dovede do hipomagnezemije.

Lupus eirtematosus:

Prijavljeno je pogoršanje ili aktivacija sistemskog eritemskog lupusa, nakon upotrebe tiazida.

Antidoping testovi:

Hidrohlortiazid, koji se nalazi u ovom leku, može izazvati pozitivne rezultate na antidoping testovima.

Ostalo:

Reakcije preosetljivosti se mogu javiti kod pacijenata sa ili bez alergije ili bronhijalne astme u anamnezi.

U retkim slučajevima su prijavljene reakcije fotosenzitivnosti prilikom upotrebe tiazidnih diuretika (videti odeljak 4.8). Ukoliko reakcije fotosenzitivnosti nastanu tokom terapije, preporučuje se prekid terapije. Ukoliko se nastavak terapije smatra neophodnim, preporučuje se zaštita izloženih delova kože od sunca ili veštačkih izvora UVA zraka.

Proteinski vezan jod:

Tiazidi mogu da smanje vezivanje joda za proteine u serumu, bez znakova poremećaja tiroidne funkcije.

Efuzija horoidee, akutna miopija i glaukom zatvorenog ugla:

Hidrohlortiazid, kao derivat sulfonamida, može izazvati idiosinkratsku reakciju, što dovodi do efuzije horoidee sa smanjenjem u vidnom polju, akutne prolazne miopije i akutnog glaukoma zatvorenog ugla. Simptomi uključuju akutno smanjenje oštrine vida ili bol u oku i obično se javljaju samo nekoliko sati do nekoliko nedelja nakon početka terapije. Nelečen akutni glaukom zatvorenog ugla može dovesti do trajnog gubitka vida. Primarna terapija je prekid primene hidrohlortiazida što je pre moguće. Potrebno je razmotriti brzo medicinsko ili hirurško lečenje ukoliko očni pritisak ne može da se stavi pod kontrolu. Faktori rizika za razvoj glaukoma zatvorenog ugla mogu uključivati poznatu alergiju na sulfonamide i peniciline.

Nemelanomski karcinom kože:

Povećan rizik od nemelanomskog karcinoma kože (engl. non-melanoma skin cancer, NMSC) [bazocelularni karcinom (engl. basal cell carcinoma, BCC) i planocelularni karcinom (engl. squamous cell carcinoma, SCC)] kod povećane kumulativne izloženosti hidrohlortiazidu zabeležen je u dve epidemiološke studije zasnovane na Nacionalnom registru malignih oboljenja Danske. Fotosenzitivno dejstvo hidrohlortiazida može da predstavlja mogući mehanizam za nastanak NMSC.

Pacijente koji uzimaju hidrohlortiazid potrebno je informisati o riziku od NMSC-a i savetovati da redovno proveravaju svoju kožu kako bi se uočila pojava svake nove lezije i da hitno prijave svaku sumnjivu leziju na koži. Pacijente treba posavetovati o mogućim preventivnim merama, kao što je ograničena izloženost sunčevoj svetlosti i UV zracima i, u slučaju izloženosti, korišćenje odgovarajuće zaštite, radi minimiziranja rizika od karcinoma kože. Sumnjive lezije na koži potrebno je hitno pregledati, potencijalno uključujući histološke preglede uzorka dobijenog biopsijom. Takođe može da bude potrebno da se razmotri opravdanost primene hidrohlortiazida kod pacijenata koji su ranije imali NMSC (videti odeljak 4.8).

Akutna respiratorna toksičnost

Nakon uzimanja hidrohlortiazida zabeleženi su veoma retki teški slučajevi akutne respiratorne toksičnosti, uključujući akutni respiratorni distres sindrom (ARDS). Plućni edem se obično razvija u roku od nekoliko

minuta do nekoliko sati nakon uzimanja hidrohlortiazida. Na početku simptomi uključuju dispneju, groznicu, pogoršanje funkcije pluća i hipotenziju. Ako se sumnja na ARDS, potrebno je prekinuti primenu leka Binevol Plus i primeniti odgovarajuću terapiju. Hidrohlortiazid se ne sme propisivati pacijentima koji su prethodno imali ARDS nakon uzimanja hidrohlortiazida.

Kombinacija nebivolol/hidrohlortiazid

Pored upozorenja koja se odnose na pojedinačne aktivne supstance, sledeća upozorenja važe za lek Barios Plus:

Ovaj lek sadrži laktozu. Pacijenti sa retkim naslednim oboljenjem intolerancije na galaktozu, nedostatkom laktaze ili glukozno-galaktoznom malapsorpcijom, ne smeju koristiti ovaj lek.

Farmakodinamske interakcije:

Nebivolol

Sledeće interakcije se generalno odnose na beta-adrenergičke antagoniste.

Kombinacije koje se ne preporučuju:

Antiaritmici I klase (hinidin, hidrohinidin, cibenzolin, flekainid, dizopiramid, lidokain, meksiletin, propafenon): može biti povećan uticaj na vreme AV sprovođenja i povećan negativni inotropni efekat

(videti odeljak 4.4).

Blokatori kalcijumskih kanala tipa verapamila i/ili diltiazema: negativan uticaj na kontraktilnost i AV sprovođenje. Intravenska primena verapamila kod pacijenata koji su na terapiji beta blokatorima može dovesti do teške hipotenzije i AV bloka (videti odeljak 4.4).

Antihipertenzivi sa centralnim dejstvom (klonidin, gvanfacin, moksonidin, metildopa, rilmenidin): Istovremena upotreba antihipertenziva sa centralnim dejstvom može pogoršati srčanu insuficijenciju tako što smanjuje centralni simpatički tonus (smanjenje srčane frekvencije i minutnog volumena, vazodilatacija) (videti odeljak 4.4.). Nagli prekid terapije antihipertenzivima sa centralnim delovanjem, posebno pre prekida terapije beta blokatorima, može povećati rizik od pojave povratne (engl. rebound) hipertenzije.

Kombinacije koje treba primenjivati uz oprez:

Antiaritmici III klase (amjodaron): može biti pojačan uticaj na vreme AV sprovođenja.

Anestetici – isparljivi halogenidi: istovremena upotreba beta adrenergičkih antagonista i anestetika može oslabiti refleksnu tahikardiju i povećati rizik od hipotenzije (videti odeljak 4.4). Opšte pravilo je da treba izbegavati naglu obustavu terapije beta blokatorima. Anesteziolog mora biti obavešten kada je pacijent na terapiji lekom Barios Plus.

Insulin i oralni antidijabetici: iako nebivolol ne utiče na nivo glukoze, istovremena primena može maskirati određene simptome hipoglikemije (palpitacije, tahikardiju).

Baklofen (mišićni relaksans), amifostin (antineoplastik): budući da istovremena primena sa antihipertenzivima može intenzivirati smanjenje krvnog pritiska, dozu antihipertenzivnih lekova treba na odgovarajući način prilagoditi.

Kombinacije koje treba prethodno razmotriti:

Glikozidi digitalisa: istovremena primena može dovesti do produžavanja vremena AV sprovođenja. Kliničke studije nisu pokazale bilo koji klinički dokaz interakcije. Nebivolol ne utiče na kinetiku digoksina.

Blokatori kalcijumski kanala tipa dihidropiridina (amlodipin, felodipin, lacidipin, nifedipin, nikardipin, nimodipin, nitrendipin): Istovremena upotreba može povećati rizik od hipotenzije. Ne može se isključiti povećan rizik od daljeg pogoršanja funkcije ventrikularne pumpe kod pacijenata sa srčanom insuficijencijom.

Antipsihotici, antidepresivi (triciklični antidepresivi, barbiturati i fenotiazini): istovremena upotreba može povećati hipotenzivni efekat beta blokatora (aditivni efekat).

Nesterodni antiinflamatorni lekovi (NSAIL): ne utiču na hipotenzivni efekat nebivolola.

Simpatikomimetici: istovremena upotreba može sprečiti efekte beta adrenergičkih antagonista. Beta adrenergički antagonisti mogu dovesti do nesmetane alfa adrenergičke aktivnosti simpatikomimetika sa dvojakim alfa- i beta adreneričkim efektom (rizik od hipertenzije, teške bradikardije i srčanog bloka).

Hidrohlortiazid

Moguće interakcije vezane za hidrohlortiazid:

Kombinacije koje se ne preporučuju

Litijum: tiazidi smanjuju renalni klirens litijuma i dovode do povećanog rizika od toksičnosti litijuma ukoliko se koristi u kombinaciji sa hidrohlortiazidom. Zato se upotreba leka Barios Plus sa litijumom ne proporučuje. Ukoliko se takva kombinacija pokaže kao neophodna, preporučuje se pažljivo praćenje koncentracije litijuma u serumu.

Lekovi koji deluju na koncentraciju kalijuma: efekat gubitka kalijuma, posredovan hidrohlortiazidom (videti odeljak 4.4) može biti potenciran istovremenom primenom drugih lekova koji dovode do gubitka kalijuma i hipokalemije (npr. ostali diuretici koji ne štede kalijum, laksativi, kortikosteroidi, ACTH, amfotericin, karbenoksalon, penicilin G natrijum ili derivati salicilne kiseline). Istovremena upotreba ovih lekova se ne preporučuje.

Kombinacije kod kojih je neophodan oprez pri primeni:

Nesteroidni antiinflamatorni lekovi (NSAIL): NSAIL (na primer acetilsalicilna kiselina (> 3 g/dnevno), inhibitori COX-2 enzima i neselektivni NSAIL) mogu smanjiti antihipertenzivni efekat tiazidnih diretika.

Soli kalcijuma: tiazidni diuretici mogu povećati koncentraciju kalcijuma u serumu zbog smanjene ekskrecije. Ukoliko se moraju propisati suplementi kalcijuma, koncentracija kalcijuma u serumu se mora pratiti i na osnovu toga prilagoditi doza kalcijuma.

Glikozidi digitalisa: tiazidima izazvana hipokalemija ili hipomagnezemija, može da ubrza nastanak aritmija izazvanih digitalisom.

Lekovi na koje utiče poremećaj koncentracije kalijuma u serumu: preporučljivo je periodično praćenje koncentracije kalijuma u serumu i EKG kada se lek Barios Plus primenjuje sa lekovima na koje utiče poremećaj koncentracije kalijuma u serumu (na primer glikozidi digitalisa i antiaritmici) i sa lekovima koji dovode do torsades de points (ventrikularna tahikardija), uključujući neke antiaritmike, budući da je hipokalemija predisponirajući faktor za rezvoj torsades de pointes:

• antiaritmici Ia klase (na primer hinidin, hidrohinidin, dizopiramid);
• antiaritmici III klase (na primer amjodaron, sotalol, dofetilid, ibutilid);
• neki antipsihotici (na primer tioridazin, hlorpromazin, levomepromezin, trifluoperazin, ciamemazin, sulpirid, sultoprid, amisulpirid, tiaprid, pimozid, haloperidol, droperidol)
• drugi lekovi (na primer bepridil, cisaprid, difemanil, eritromicin i.v., halofantrin, mizolastin, pentamidin, sparfloksacin, terfenadin, vinkamin i.v.).

Nedepolarizujući relaksanti skeletnih mišića (na primer tubokurarin): hidrohlortiazid može potencirati efekat nedepolarizujućih relaksanata skeletnih mišića.

Antidijabetici (oralni antidijabetici i insulin): terapija tiazidima može da utiče na toleranciju glukoze. Može biti potrebno podešavanje doze antidijabetika (videti odeljak 4.4).

Metformin: metformin treba koristi sa oprezom zbog rizika od laktatne acidoze koja može biti izazvana insuficijencijom bubrega koja je povezana sa upotrebom hidrohlortiazida.

Beta blokatori i diazoksid: tiazidi mogu povećati hiperglikemijski efekat beta blokatora, osim nebivolola i diazoksida.

Presorni amini (na primer noradenalin): efekat presornih amina može biti smanjen.

Lekovi koji se koriste u terapiji gihta (probenecid, sulfinpirazon i alopurinol): može biti potrebno prilagođavanje doze urikozuričnih lekova budući da hidrohlortiazid može povećati koncentraciju mokraćne kiseline u serumu. Može biti potrebno povećanje doze probenecida ili sulfinpirazona. Istovremena primena tiazida može povećati incidenciju reakcija preosetljivosti na alopurinol.

Amantadin: tiazidi mogu da povećaju rizik od neželjenih dejstava izazvanih amantadinom.

Salicilati: hidrohlortiazid može da poveća toksični efekat velikih doza salicilata na centralni nervni sistem.

Ciklosporin: istovremena primena sa ciklosporinom može da poveća rizik od hiperurikemije i komplikacija gihta.

Kontrastna sredstva koja sadrže jod: u slučaju dehidratacije izazvane diureticima, povećan je rizik od akutne renalne insuficijencije, posebno ako se primaju velike doze kontrasta koji sadrže jod. Pacijente treba rehidrirati pre njihove primene.

Moguće interakcije koje se odnose i na nebivolol i na hidrohlortiazid

Kombinacije koje je potrebno prethodno razmotriti:

Drugi antihipertenzivni lekovi: može doći do aditivnog hipotenzivnog efekta ili potenciranja dejstva tokom upotrebe sa drugim antihipertenzivnim lekovima.

Antipsihotici, triciklični antidepresivi, barbiturati, narkotični lekovi i alkohol: istovremena upotreba leka Barios Plus sa ovim lekovima može da pojača hipotenzivni efekat i/ili da dovede do posturalne hipotenzije.

Farmakokinetičke interakcije:

Nebivolol

S obzirom na to da u metabolizmu nebivolola učestvuje izoenzim CYP2D6, istovremena primena sa lekovima koji inhibiraju ovaj enzim, posebno sa paroksetinom, fluoksetinom, tioridazinom i hinidinom, može dovesti do povećanja koncentracije nebivolola u plazmi što je povezano sa povećanim rizikom od izražene bradikardije i neželjenih dejstava.

Istovremena primena nebivolola sa cimetidinom povećava koncentraciju nebivolola u plazmi, bez promena u kliničkim efektima. Istovremena primena sa ranitidinom nije uticala na farmakokinetiku nebivolola. Moguće je istovremeno propisati terapiju antacidom i nebivololom, uz uslov da se nebivolol uzima uz obrok, a antacid između obroka.

Pri istovremenoj primeni nebivolola sa nikardipinom dolazi do blagog povećanja koncentracija oba leka u plazmi, bez uticaja na klinički efekat. Istovremena primena sa alkoholom, furosemidom ili hidrohlortiazidom ne utiče na farmakokinetiku nebivolola. Nebivolol ne utiče na farmakokinetiku i farmakodinamiku varfarina.

Hidrohlortizid

Resorpcija hidrohlortiazida se smanjuje u prisustvu anjonskih jonoizmenjivačkih smola (na primer

holestiramin i holestipol smole).

Citotoksični agensi: pri istovremenoj upotrebi hidrohlortiazida i citotoksičnih agenasa (na primer ciklofosfamid, fluouracil, metotreksat) može se očekivati povećano toksično dejstvo na koštanu srž (posebno granulocitopenija).

Trudnoća

Ne postoje adekvatni podaci o upotrebi leka Barios Plus kod trudnica. Studije sprovedene na životinjama, odvojeno za obe aktivne supstance, ne daju dovoljno podataka za procenu uticaja kombinacije nebivolola i hidrohlortiazida na reprodukciju (videti odeljak 5.3).

Nebivolol

Nema dovoljno podataka o upotrebi nebivolola tokom humane trudnoće da bi se odredio njegov moguć štetni efekat. Međutim, nebivolol može imati štetne efekte na trudnoću i/ili fetus/novorođenče, što je u skladu sa njegovim farmakološkim dejstvom. Uopšteno, beta blokatori smanjuju placentarnu perfuziju, što može dovesti do zastoja u rastu, intrauterine smrti ploda, abortusa ili prevremenog porođaja. Neželjena dejstva (na primer hipoglikemija i bradikardija) se mogu javiti kod fetusa i novorođenčeta. Ukoliko je neophodna terapija beta-blokatorima, izbor su beta1-selektivni blokatori.

Nebivolol ne treba primenjivati tokom trudnoće, osim ukoliko je neophodno. Ukoliko se terapija nebivololom smatra neophodnom, uteroplacentalni protok krvi i fetalni rast se moraju pratiti. U slučaju štetnih efekata na trudnoću ili fetus druge terapijske opcije se moraju uzeti u obzir. Stanje novorođenčeta se mora pažljivo pratiti. Simptomi hipoglikemije i bradikardija se generalno očekuju tokom prva tri dana.

Hidrohlortiazid

Iskustva sa primenom hidrohlortiazida tokom trudnoće, posebno tokom prvog trimestra, su ograničena. Nema dovoljno studija sprovedenih na životinjama.

Hidrohlortiazid prolazi placentu. Na osnovu farmakološkog mehanizma dejstva, upotreba hidrohlortiazida tokom drugog i trećeg trimestra trudnoće može ugroziti fetoplacentarnu perfuziju i može izazvati fetalnu i neonatalnu žuticu, poremećaj ravnoteže elektrolita i trombocitopeniju.

Hidrohlortiazid ne treba koristiti za terapiju otoka ili hipertenzije u trudnoći ili preeklampsije, jer može da redukuje volumen plazme kao i da dovede do placentalne hipoperfuzije, bez povoljnog efekta na tok bolesti.

Hidrohlortiazid ne treba koristiti u terapiji esencijalne hipertenzije kod trudnica osim u retkim situacijama kada se druge terapije ne mogu koristiti.

Dojenje

Nije poznato da li se nebivolol izlučuje u humano mleko. Studije sprovedene na životinjama su pokazale da se nebivolol izlučuje u mleko. Iako u promenjivom stepenu, većina beta-blokatora, posebno sa lipofilnom komponentom kao što je nebivolol i njegovi aktivni metaboliti, se izlučuju u mleko. Hidrohlortiazid se kod žena izlučuje u majčino mleko u malim količinama. Tiazidi primenjeni u velikim dozama, izazivajući intenzivnu diurezu, mogu da spreče produkciju mleka. Ne preporučuje se upotreba leka Barios Plus tokom dojenja. Ako se lek Barios Plus koristi tokom dojenja, treba koristiti što je moguće manju dozu.

Nisu sprovedena ispitivanja uticaja na sposobnost upravljanja vozilima ili rukovanja mašinama. Međutim, prilikom upravljanja vozilom ili rukovanja mašinama treba uzeti u obzir da se povremeno mogu javiti vrtoglavica i zamor kada se uzima antihipertenzivna terapija.

Neželjena dejstva su prikazana posebno za svaku aktivnu supstancu:

Nebivolol

Neželjena dejstva, prijavljena nakon primene nebivolola, su najčešće blagog do umerenog intenziteta, a klasifikovana su prema sistemima organa i prema učestalosti.

Sledeća neželjena dejstva su takođe prijavljena kod primene nekih beta blokatora: halucinacije, psihoza, konfuzija, hladni/cijanotični ekstremiteti, Raynaud-ov fenomen, suve oči, okulo-mukokutana toksičnost tipa praktolola.

Hidrohlortiazid

Neželjena dejstva koja su prijavljena samo za hidrohlortiazid uključuju sledeće:

Neoplazme – benigne, maligne i neodređene (uključujući ciste i polipe)

Učestalost nepoznata: nemelanomski karcinom kože (bazocelularni karcinom i planocelularni karcinom)

Poremećaji krvi i limfnog sistema:

leukopenija, neutropenija, agranulocitoza, trombocitopenija, aplastična anemija, hemolitička anemija, insuficijencija koštane srži.

Poremećaji imunskog sistema:

anafilaktička reakcija

Poremećaji metabolizma i ishrane:

anoreksija, dehidratacija, giht, dijabetes melitus, metabolička alkaloza, hiperurikemija, poremećaj ravnoteže elektrolita (uključujući: hiponatremiju, hipokalemiju, hipomagnezemiju, hipohlorememiju, hiperkalcemiju), hiperglikemija, hiperamilazemija.

Psihijatrijski poremećaji:

apatija, stanje konfuzije, depresija, nervoza, uznemirenost, poremećaj spavanja.

Poremećaji nervnog sistema:

konvulzije, smanjeni nivoi svesti, koma, glavobolja, vrtoglavica, parestezije, pareza.

Poremećaji oka:

ksantopsija, zamagljen vid, miopija (pogoršanje), smanjena lakrimacija, efuzija horoidee, akutna miopija i sekundarni akutni glaukom zatvorenog ugla.

Poremećaji uha i labirinta:

vertigo

Kardiološki poremećaji:

srčane aritmije, palpitacije

Vaskularni poremećaji:

ortostatska hipotenzija, tromboza, embolija, šok

Respiratorni, torakalni i medijastinalni poremećaji:

respiratorni distres, pneumonitis, intersticijalna bolest pluća, edem pluća, akutni respiratorni distres sindrom (ARDS) (videti odeljak 4.4)

Gastrointestinalni poremećaji:

suva usta, mučnina, povraćanje, nelagodnost u stomaku, dijareja, konstipacija, abdominalni bolovi, paralitički ileus, nadimanje, sialoadenitis, pankreatitis.

Hepatobilijarni poremaćaji:

holestatska žutica, holecistitis

Poremećaji kože i potkožnog tkiva:

pruritis, crvenilo, urtikarija, reakcije osetljivosti na svetlost, osip, kožni eritemski lupus, nekrotizirajući vaskulitis, toksična epidermalna nekroliza i multiformni eritem.

Poremećaji mišićno-koštanog sistema i vezivnog tkiva: grčevi mišića, mialgija.

Poremećaji bubrega i urinarnog sistema:

Bubrežna insuficijencija i oštečenje funkcije bubrega, akutna renalana insuficijencija (povremeno neželjeno dejstvo), intersticijalni nefritis, glukozurija.

Poremećaji reproduktivnog sistema i dojki:

erektilna disfunkcija

Opšti poremećaji i reakcije na mestu primene:

astenija, pireksija, umor, žeđ

Ispitivanja:

promene elektrokardiograma, povećane vrednosti holesterola u krvi, povećane vrednosti triglicerida.

Opis odabranih neželjenih reakcija:

Nemelanomski karcinom kože: Na osnovu dostupnih podataka iz epidemioloških studija, između hidrohlortiazida i nemelanomskog karcinoma kože (NMSC) primećena je povezanost zavisna od kumulativne doze (takođe videti odeljke 4.4 i 5.1).

Prijavljivanje neželjenih reakcija

Prijavljivanje sumnji na neželjene reakcije posle dobijanja dozvole za lek je važno. Time se omogućava kontinuirano praćenje odnosa koristi i rizika leka. Zdravstveni radnici treba da prijave svaku sumnju na neželjene reakcije na ovaj lek Agenciji za lekove i medicinska sredstva Srbije (ALIMS):

Agencija za lekove i medicinska sredstva Srbije Nacionalni centar za farmakovigilancu Vojvode Stepe 458, 11221 Beograd

Republika Srbija

fax: +381 11 39 51 131

website: www.alims.gov.rs

e-mail: nezeljene.reakcije@alims.gov.rs

Simptomi

Nema dostupnih podataka o predoziranju nebivololom. Simptomi predoziranja beta blokatorima su: bradikardija, hipotenzija, bronhospazam i akutna srčana insuficijencija.

Predoziranje hidrohlortiazidom se povezuje sa gubitkom elektrolita (hipokalemija, hipohloremija, hiponatremija) i dehidratacijom uzrokovanom preteranom diurezom. Najčešći znaci i simptomi predoziranja hidrohlortiazidom su mučnina i pospanost. Hipokalemija može da dovede do spazma mišića i/ili potenciranih srčanih aritmija, što je povezano sa istovremenom upotrebom glikozida digitalisa ili nekih antiaritmika.

Lečenje

U slučaju predoziranja ili preosetljivosti, pacijente treba držati pod stalnim nadzorom i lečiti u jedinici intezivne nege. Potrebno je pratiti koncentraciju glukoze u krvi. Često treba proveravati koncentraciju elektrolita i kreatinin u serumu. Resorpciju bilo kakvih ostataka leka u digestivnom traktu moguće je sprečiti gastričnom lavažom i primenom aktivnog uglja i laksativa. Može biti neophodna i veštačka ventilacija. Bradikardiju i izraženu vagalnu reakciju treba lečiti primenom atropina ili metilatropina. Hipotenziju i šok treba lečiti primenom plazme ili plazma ekspandera i, ako je potrebno, kateholaminima. Treba korigovati poremećaj ravnoteže elektrolita. Efekat beta blokatora se može smanjiti primenom spore intravenske infuzije izoprenalin-hidrohlorida, u početnoj dozi od oko 5 mikrograma/minuti ili dobutamin, u početnoj dozi od 2,5 mikrograma/minuti, sve dok se ne postigne očekivani efekat. U slučajevima gde izostaje odgovor na ovu terapiju izoprenalin se može kombinovati sa dopaminom. Ako ni ovo ne dovede do željenih rezultata, treba uzeti u obzir i.v. primenu glukagona u dozi 50-100 mikrograma/kg. Ako je potrebno, ponoviti primenu posle sat vremena i, po potrebi, nastaviti sa primenom intravenske infuzije glukagona u dozi od 70

mikrograma/kg/h. Kod ekstremnih slučajeva bradikardije koja je rezistentna na terapiju, može se ugraditi pejsmejker.

Farmakoterapijska grupa: Blokatori beta adrenergičkih receptora; selektivni beta adrenergički blokatori i tiazidi

ATC šifra: C07BB12

Lek Barios Plus je kombinacija nebivolola, selektivnog blokatora beta receptora i hidrohlortiazida, tiazidnog diuretika. Kombinacija ovih aktivnih komponenti ima aditivan antihipertenzivni efekat, smanjujući krvni pritisak u većoj meri nego pojedinačno primenjene komponente.

Nebivolol je racemat dva enantiomera, SRRR-nebivolol (ili d-nebivolol) i RSSS-nebivolol (ili l-nebivolol). On kombinuje dve farmakološke aktivnosti:

• kompetitivan je i selektivan antagonista beta receptora, ovaj efekat se pripisuje SRRR-enantiomeru (d enantiomer)
• ima blaga vazodilatatorna svojstva preko interakcije sa L-arginin/ azotmonoksidnim putem.

Pojedinačne i ponovljene doze nebivolola smanjuju srčanu frekvenciju, krvni pritisak u stanju mirovanja i tokom fizičkih aktivnosti, i kod normotenzivnih osoba i kod hipertenzivnih pacijenata. Antihipertenzivni efekat se održava tokom hronične terapije.

U terapijskim dozama, nebivolol ne deluje kao antagonista alfa-adrenergičkih receptora.

Tokom akutne i hronične terapije nebivololom kod hipertenzivnih pacijenata sistemski vaskularni otpor je smanjen. Pored smanjenja srčane frekvencije, smanjenje minutnog volumena u stanju mirovanja i tokom fizičkih aktivnosti je ograničeno zbog povećanja udarnog volumena. Klinički značaj ovih hemodinamskih razlika u poređenju sa drugim antagonistima beta-1 receptora još nije u potpunosti ustanovljen.

Kod hipertenzivnih pacijenata, nebivolol povećava NO-posredovani vaskularni odgovor na acetilholin (ACh), koji je smanjen kod pacijenata sa disfunkcijom endotela.

In vitro i in vivo eksperimenti na životinjama su pokazli da nebivolol nema značajniju intrizičku simpatikomimetičku aktivnost.

In vitro i in vivo eksperimenti sprovedeni na životinjama su pokazali da u farmakološkim dozama nebivolol ne utiče na stabilizatore ćelijske membrane.

Kod zdravih dobrovoljaca, nebivolol nije imao značajan efekat na maksimalnu sposobnost ili izdržljivost pri telesnoj aktivnosti.

Hidrohlortiazid je tiazidni diuretik. Tiazidi utiču na mehanizam reapsorpcije elektrolita u tubulima bubrega, direktno povećavajući izlučivanje natrijuma i hlorida u približno istoj meri. Diuretička aktivnost hidrohlortiazida smanjuje volumen plazme, povećavajući aktivnost renina u plazmi i povećavajući sekreciju aldosterona, sa posledičnim povećanjem gubitka kalijuma i bikarbonata putem urina, i smanjenjem koncentracije kalijuma u serumu. Nakon primene hidrohlortiazida, do diureze dolazi nakon 2 sata, maksimum dejstva nastaje nakon 4 sata od primene, dok dejstvo traje približno 6 – 12 sati.

Nemelanomski karcinom kože:

Na osnovu dostupnih podataka iz epidemioloških studija, između hidrohlortiazida i nemelanomskog karcinoma kože (NMSC) primećena je povezanost zavisna od kumulativne doze. Jedna studija uključila je populaciju koja se sastojala od 71533 slučaja bazocelularnog karcinoma (BCC) i 8629 slučajeva planocelularnog karcinoma (SCC), uparenih sa 1430833, odnosno 172462 kontrole u populaciji. Velika

upotreba hidrohlortiazida (≥50 000 mg kumulativno) bila je povezana sa prilagođenim OR od 1,29 (95% CI: 1,23 - 1,35) za BCC i 3,98 (95% CI: 3,68 - 4,31) za SCC. Primećena je jasna povezanost odgovora i kumulativne doze i za BCC i za SCC.

Druga studija pokazala je moguću povezanost između karcinoma usana (SCC) i izlaganja hidrohlortiazidu: 633 slučaja karcinoma usana upareno je sa 63067 kontrola u populaciji, primenom strategije uzorkovanja iz rizične grupe (engl. risk-set sampling). Pokazana je povezanost odgovora i kumulativne doze sa prilagođenim OR 2,1 (95% CI: 1,7 - 2,6) sa povećanjem na OR 3,9 (3,0 - 4,9) za veliku upotrebu hidrohlortiazida (~25000 mg) i na OR 7,7 (5,7 - 10,5) za najveću kumulativnu dozu (~100000 mg) (takođe videti odeljak 4.4).

Istovremena primena nebivolola i hidrohlortiazida nema uticaja na bioraspoloživost pojedinačnih aktivnih supstanci. Primena kombinacija u tableti je bioekvivalentna istovremenoj primeni pojedinačnih aktivnih supstanci.

Nebivolol

Resorpcija

Oba enantiomera nebivolola se brzo resorbuju nakon oralne primene. Hrana ne utiče na resorpciju nebivolola; nebivolol se može uzeti sa obrokom ili nezavisno od njega.

Uobičajena bioraspoloživost nakon oralne primene nebivolola kod osoba sa brzim metabolizmom (brzi metabolizeri) iznosi 12%, a skoro je potpuna kod osoba sa usporenim metabolizmom (spori metabolizeri). U stanju ravnoteže i pri istim dozama, maksimalna koncentracija u plazmi neizmenjenog nebivolola je oko 23 puta veća kod sporih metabolizera nego kod brzih metabolizera. Kada se uzmu u obzir neizmenjeni lek i aktivni metaboliti, razlika u maksimalnim koncentracijama je 1,3 do 1,4 puta. Zbog razlika u brzinama metabolizma, dozu nebivolola treba uvek prilagođavati individualno pacijentu: zato, slabiji metabolizeri zahtevaju manje doze.

Koncentracije u plazmi su proporcionalne dozi između 1 i 30 mg. Na farmakokinetiku nebivolola ne utiče životna dob pacijenta.

Distribucija

Oba enantiomera nebivolola se u plazmi uglavnom vezuju za albumine. Stepen vezivanja za proteine plazme iznosi 98,1% za SRRR-nebivolol i 97,9% za RSSS-nebivolol.

Biotransformacija

Nebivolol se u velikoj meri metaboliše, delimično u aktivne hidroksi-metabolite. Metabolizam se odvija alicikličnom i aromatičnom hidroksilacijom, N-dealkilacijom i glukuronidacijom; dodatno se formiraju glukuronidi hidroksi-metabolita. Metabolizam nebivolola procesom aromatične hidroksilacije je posledica CYP2D6 zavisnog genetskog oksidativnog polimorfizma.

Eliminacija

Kod brzih metabolizera, poluvreme eliminacije enantiomera nebivolola prosečno iznosi 10 sati. Kod sporih metabolizera to vreme je 3-5 puta duže. Kod brzih metabolizera nivo RSSS-enantiomera u plazmi je neznatno veći od nivoa SRRR-enantiomera. Kod sporih metabolizera, ova razlika je veća. Kod brzih metabolizera poluvreme eliminacije hidroksi-metabolita oba enantiomera prosečno iznosi 24 sata, a dvostruko je duže kod sporih metabolizera.

Stanje ravnoteže se kod većine osoba (brzi metabolizeri) dostiže u toku 24 sata za nebivolol i u toku nekoliko dana za hidroksi-metabolite.

Nedelju dana nakon primene, 38% uzete doze se izlučuje urinom, a 48% fecesom. Urinarna ekskrecija neizmenjenog nebivolola iznosi manje od 0,5% od primenjene doze.

Hidrohlortiazid

Resorpcija

Nakon oralne primene hidrohlortiazid se dobro resorbuje (65 do 75%). Koncentracije u plazmi su linearno zavisne od primenjene doze. Resorpcija hidrohlortiazida je zavisna od vremena prolaza kroz creva, pri čemu se povećava kada je vreme prolaska usporeno, na primer kada se uzima sa hranom. Kada se prate koncentracije u plazmi tokom 24 sata, uočeno je da poluvreme eliminacije u plazmi se kreće od 5,6 do 14,8 sati a maksimalne koncentracije u plazmi se dostižu 1 do 5 sati nakon primene leka.

Distribucija

Hidrohlortiazid se 68% vezuje za proteine plazme i njegov prividni volumen distribucije je 0,83 – 1,14 L/kg. Hidrohlortiazid prolazi kroz placentalnu, ali ne prolazi kroz krvno moždanu barijeru.

Biotransformacija

Hidrohlortiazid se u maloj meri metaboliše. Skoro sav hidrohlortiazid se izlučuje urinom nepromenjen.

Eliminacija

Hidrohlortizid se eliminiše primarno renalnim putem. Više od 95% hidrohlortiazida se pojavljuje u urinu nepromenjen u roku od 3 – 6 sati nakon primene oralne doze. Kod pacijenata sa oboljenjima bubrega, koncentracije hidrohlortiazida u plazmi su povećane, a poluvreme eliminacije je produženo.

Pretklinički podaci ne ukazuju da postoji poseban rizik za ljude od primene kombinacije nebivolola i hidrohlortiazida. Ovo je zasnovano na konvencionalnim ispitivanjima bezbednosti primene leka, toksičnosti ponovoljene doze, genotoksičnosti i karcinogenog potencijala pojedinačnih komponenti.

Jezgro film tablete Intragranularno:

Laktoza, monohidrat Skrob, kukuruzni

Limunska kiselina, monohidrat Hipromeloza (E15)

Polisorbat 80

Ekstragranularno:

Celuloza, mikrokristalna (PH 102) Silicijum-dioksid, koloidni, bezvodni Magnezijum-stearat

Obloga film tablete:

Opadry® White 03A520012, sastava: Hipromeloza (E464);

Titan-dioksid (E171); Polioksil (Makrogol) stearat;

Celuloza, mikrokristalna (E460); Gvožđe(III)-oksid, žuti (E172)

Nije primenljivo.

3 godine.

Proizvod ne zahteva posebne uslove čuvanja.

Unutrašnje pakovanje je blister PVC/Aclar/PVC-Al. Jedan blister sadrži 15 film tableta.

Spoljašnje pakovanje je složiva kartonska kutija u kojoj se nalaze 2 blistera sa po 15 film tableta (ukupno 30 tableta) i Uputstvo za lek.

Svu neiskorišćenu količinu leka ili otpadnog materijala nakon njegove upotrebe treba ukloniti u skladu sa važećim propisima.

Lek Barios Plus sadrži nebivolol i hidrohlortiazid kao aktivne supstance.

• Nebivolol je lek koji deluje na kardiovaskularni sistem, pripada grupi selektivnih beta blokatora (sa selektivnim dejstvom na kardiovaskularni sistem). Sprečava povećanje brzine otkucaja srca, kontroliše snagu kojom srce pumpa krv. Takođe, utiče na širenje krvnih sudova (vazodilatacija), što pomaže u snižavanju krvnog pritiska.
• Hidrohlortiazid je diuretik, koji deluje tako što povećava količinu urina (mokraće) koji se izlučuje.

Lek Barios Plus je kombinacija nebivolola i hidrohlortiazida u jednoj tableti i koristi se za terapiju povišenog krvnog pritiska (hipertenzija). Koristi se umesto dva odvojena leka kod onih pacijenata koji ih već uzimaju istovremeno.

• ako ste alergični (preosetljivi) na nebivolol ili hidrohlortiazid ili na bilo koju od pomoćnih supstanci ovog leka (navedene u odeljku 6);
• ukoliko ste alergični (preosetljivi) na druge derivate sulfonamida (kao što je hidrohlortiazid, koji je derivat sulfonamida);
• ako imate neki od sledećih poremećaja ili više njih:
• veoma usporene otkucaje srca (manje od 60 otkucaja u minuti),
• druge ozbiljne poremećaje srčanog ritma (na primer sindrom bolesnog sinusa, sino-atrijalni blok, AV blok drugog i trećeg stepena).
• srčanu slabost, koja se tek pojavila ili koja je od nedavno pogoršana, ili ste na intravenskoj terapiji koja pomaže Vašem srcu da radi kod kardiogenog šoka koji je nastao zbog naglog popuštanja srca,
• nizak krvni pritisak,
• ozbiljne poremećaje cirkulacije u nogama i rukama,
• nelečeni feohromocitom, tumor koji se nalazi iznad bubrega (u nadbubrežnim žlezdama),
• teška oboljenja bubrega, potpun izostanak izlučivanja urina (anurija),
• metabolički poremećaj (metabolička acidoza), na primer, dijabetesna ketoacodoza,
• astmu ili zviždanje u grudima (novonastalu ili prisutnu u istoriji bolesti),
• poremećaj funkcije jetre,
• velike vrednosti kalcijuma u krvi, a male vrednosti kalijuma i natrijuma u krvi, koje dugo traju i koje ne reaguju na terapiju,
• velike vrednosti mokraćne kiseline sa simptomima gihta.

Upozorenja i mere opreza

Razgovarajte sa svojim lekarom ili farmaceutom pre nego što uzmete lek Barios Plus.

• Obavestite Vašeg lekara ako imate ili Vam se javi neko od sledećih stanja:
• bol u grudima usled spontano nastalog grča krvnih sudova srca tzv. Prinzmetal-ova angina;
• srčani blok prvog stepena (vrsta lakšeg poremećaja sprovođenja impulsa kroz srce koji remeti srčani ritam);
• neuobičajeno spori otkucaji srca;
• nelečena hronična srčana slabost;
• eritemski lupus (poremećaj imunskog sistema odnosno odbrambenog sistema tela);
• psorijaza (bolest kože koju karakterišu ružičasti pečati na koži koji se ljuspaju) ili ako ste ikada imali psorijazu;
• previše aktivna štitna žlezda: ovaj lek može da maskira znake ubrzanog srčanog rada koji nastaju u ovom stanju;
• loša cirkulacija u nogama i rukama, na primer Raynaud-ova bolest ili sindrom, bolovi koji liče na grčeve prilikom hoda;
• alergija: ovaj lek može pojačati reakciju na polen ili na druge supstance na koje ste alergični;
• hronični problemi sa disanjem;
• šećerna bolest (dijabetes): ovaj lek može da prikrije upozoravajuće znake male koncentracije šećera u krvi (na primer palpitacije (osećaj lupanja srca), ubrzani otkucaji srca); lekar Vam može reći da kontrolišete vrednosti šećera u krvi češće, dok uzimate lek Barios Plus, s obzirom na to da će možda biti potrebno prilagođavanje doze antidijabetika;
• oboljenje bubrega: lekar će proveriti funkciju Vaših bubrega kako bi bio siguran da se ne pogoršava. Ukoliko imate ozbiljne probleme sa bubrezima ne smete uzimati lek Barios Plus (videti odeljak: ,,Lek Barios Plus ne smete uzimati“);
• imate male vrednosti kalijuma i pogotovo ukoliko imate produžen QT interval (poremećaj EKG- a) ili ukoliko uzimate lekove na bazi digitalisa (koji pomažu srcu da pumpa); moguće je da imate male vrednosti kalijuma ukoliko imate cirozu jetre, ili ukoliko ste imali značajan gubitak tečnosti zbog terapije diureticima (lekovi za povećano izlučivanje tečnosti), ili ukoliko ne unosite dovoljno kalijuma putem hrane i pića;
• treba da se podvrgnete hirurškoj intervenciji, obavestite anesteziologa unapred da koristite lek Barios Plus;
• imali ste kancer (rak) kože ili ako Vam se pojavi neočekivana lezija (promena) na koži tokom lečenja. Lečenje hidrohlortiazidom, naročito dugotrajna primena velikih doza, može da poveća rizik od nekih vrsta raka kože ili usana (nemelanomski karcinom kože). Zaštitite svoju kožu od izlaganja suncu i UV zracima za vreme uzimanja leka Barios Plus;
• ukoliko ste imali probleme sa disanjem ili plućima (uključujući zapaljenje ili tečnost u plućima) nakon uzimanja hidrohlortiazida. Ako osetite bilo kakav ozbiljan nedostatak vazduha ili otežano disanje nakon uzimanja leka Barios Plus, odmah potražite medicinsku pomoć.

Tokom lečenja:

• Lek Barios Plus može da poveća vrednosti masnoća i mokraćne kiseline u krvi.
• Lek Barios Plus može da utiče na koncentraciju elektrolita u Vašoj krvi (kao što su magnezijum, kalijum, natrijum i hloridi). Vaš lekar može s vremena na vreme zahtevati da se vrše laboratorijske analize krvi radi provere vrednosti elektrolita u krvi. Poremećaj ravnoteže elektrolita može izazvati simptome kao što su: suva usta, žeđ, slabost, zamor, slabost mišića, bol ili grčevi u mišićima, ubrzan rad srca, vrtoglavica, nizak krvni pritisak, uznemirenost, mučnina, povraćanje i smanjeno izlučivanje mokraće. Obavestite lekara ukoliko primetite neki od ovih simptoma.
• Hidrohlortiazid u leku Barios Plus može uticati da Vaša kože postane preosetljiva na sunčevu svetlost i veštačku UV svetlost. Prestanite da uzimate lek Barios Plus i obavestite Vašeg lekara ukoliko Vam se javi osip, svrab ili se razvije preosetljivost kože tokom terapije (videti odeljak 4).
• Obavestite Vašeg lekara ukoliko primetite promene u svom vidu ili osetite bol u očima. Ovo mogu biti simptomi nakupljanja tečnosti u sloju oka u kome se nalaze krvni sudovi (efuzija horoidee) ili povećanja očnog pritiska i može se javiti nekoliko sati do nekoliko nedelja nakon početka terapije. Ukoliko se ne leči, może da dovede do trajnog gubitka vida. Ukoliko ste ranije imali alergiju na peniciline ili sulfonamide, možete biti pod povećanim rizikom od razvoja ovih neželjenih reakcija.

Laboratorijski testovi

• Antidoping test: lek Barios Plus može da dovede do pozitivnih rezultata na antidoping testu.
• Lek Barios Plus može da utiče na analize funkcije paratireoidnih žlezda. Recite Vašem lekaru ili zdravstvenom radniku da uzimate ovaj lek pre nego što uradite ove analize.

Deca i adolescenti

Budući da nema dovoljno podataka o upotrebi ovog leka kod dece i adolescenata, ne preporučuje se primena leka Barios Plus kod ove grupe pacijenata.

Drugi lekovi i lek Barios Plus

Obavestite Vašeg lekara ili farmaceuta ukoliko uzimate, donedavno ste uzimali ili ćete možda uzimati bilo koje druge lekove.

Uvek obavestite Vašeg lekara ukoliko koristite neki od sledećih lekova pored leka Barios Plus: Lekovi koji, kao i lek Barios Plus mogu uticati na krvni pritisak i/ili na rad srca:

• lekovi koji se koriste za kontrolu krvnog pritiska ili lekovi koji se koriste za lečenje srčanih problema (kao što su amjodaron, amlodipin, cibenzolin, klonidin, digoksin, diltiazem, dizopiramid, dofetilid, felodipin, flekainid, gvanfacin, hidrohinidin, ibutilid, lacidipin, lidokain, meksiletin, metildopa, moksonidin, nikardipin, nifedipin, nimodipin, nitrendipin, propafenon, hinidin, rilmenidin, sotalol, verapamil);
• sedativi i lekovi koji se koriste za lečenje psihoza (mentalne bolesti), na primer: amisulpirid, barbiturati (takođe se koriste za lečenje epilepsije), hlorpromazin, ciamemazin, droperidol, haloperidol, levomepromazin, narkotici, fenotiazin (takođe se koristi za lečenje povraćanja i mučnine), pimozid, sulpirid, sultoprid, tioridazin, tiaprid i trifluoperazin;
• lekovi koji se koriste za lečenje depresije, na primer: amitriptilin, fluoksetin, paroksetin;
• lekovi koji se koriste kao anestetici tokom operacije;
• lekovi koji se koriste za lečenje astme, zapušenog nosa ili za neke poremećaje oka kao što je glaukom (povećan očni pritisak) ili za dilataciju (širenje) zenica;
• baklofen (mišićni relaksans);
• amifostin (zaštitni lek koji se koristi u toku lečenja malignih oboljenja);
• Holestiramin ili holestipol (lekovi koji se koriste za smanjenje vrednosti holesterola).
• Lekovi čiji se efekat ili toksičnost mogu povećati dejstvom leka Barios Plus:
• litijum (koji se koristi kao stabilizator raspoloženja);
• cisaprid (koji se koristi za lečenje digestivnih problema);
• bepridil (koristi se za lečenje angine pektoris);
• difemanil (koristi se kod izrazitog znojenja);
• lekovi koji se koriste za lečenje infekcija: eritromicin koji se primenjuje putem infuzije ili injekcije, pentamidin i sparfloksacin, amfotericin i penicilin G natrijum, halofantrin (koristi se za lečenje malarije);
• vinkamin (koristi se za lečenje problema moždane cirkulacije),
• mizolastin i terfenadin (koriste se kod alergija);
• diuretici (lekovi koji se koriste za izbacivanje viška tečnosti) i laksativi (lekovi koji se koriste za lečenje otežanog pražnjenja creva);
• lekovi koji se koriste za lečenje akutnog zapaljenja: steroidi (na primer kortizon i prednizon), ACTH (adrenokortikotropni hormon) i lekovi koji su derivati salicilne kiseline (na primer acetilsalicilna kiselina/ aspirin i ostali salicilati);
• karbenoksolon (koristi se za lečenje gorušice i čira na želucu);
• soli kalcijuma, koje se koriste kao suplementi za održavanje zdravlja kostiju;
• lekovi koji se koriste za opuštanje mišića (na primer tubokurarin);
• diazoksid, koji se koristi za lečenje malih vrednosti šećera u krvi i povišenog krvnog pritiska;
• amantadin, lek koji se koristi za lečenje virusnih infekcija;
• ciklosporin, koji se koristi za supresiju imunskog odgovora tela;
• kontrastna sredstva koja sadrže jod, koriste se kao kontrasti prilikom rendgenskih snimanja;
• lekovi za lečenje karcinoma (na primer ciklofosfamid, fluorouracil, metotreksat).
• Lekovi čiji efekat može biti umanjen dejstvom leka Barios Plus:
• lekovi koji se koriste za smanjenje vrednosti šećera u krvi (insulin i oralni antidijabetici, metformin);
• lekovi koji se koriste za lečenje gihta (alopurinol, probenecid, sulfinpirazon);
• lekovi kao noradrenalin, koji se koriste za lečenje niskog krvnog pritiska ili usporenog rada srca.
• Lekovi koji se koriste za lečenje bola i zapaljenja (nesteroidni antiinflamatorni lekovi), jer mogu smanjiti efekat sniženja krvnog pritiska leka Barios Plus.
• Lekovi koji se koriste za lečenje povećane količine kiseline u želucu ili lečenje čira na želucu (antacidi), na primer cimetidin: potrebno je da uzmete lek Barios Plus tokom obroka, a antacide između obroka.

Uzimanje leka Barios Plus sa hranom, pićima i alkoholom

Vodite posebno računa ako uzimate alkohol dok koristite lek Barios Plus jer može doći do gubitka svesti ili vrtoglavice. Ukoliko osetite ove simptome, nemojte piti alkohol, uključujući vino, pivo ili druga alkoholna pića.

Trudnoća, dojenje i plodnost

Ukoliko ste trudni ili dojite, mislite da ste trudni ili planirate trudnoću, obratite se Vašem lekaru ili farmaceutu za savet pre nego što uzmete ovaj lek.

Morate obavestiti Vašeg lekara ukoliko ste trudni ili mislite da ste trudni. S obzirom na to da se upotreba leka Barios Plus ne preporučuje tokom trudnoće uobičajeno je da Vas lekar posavetuje da uzmete neki drugi lek umesto leka Barios Plus. Ovo je zbog toga što aktivna supstanca leka, hidrohlortiazid, prolazi kroz placentu. Upotreba leka Barios Plus tokom trudnoće može naškoditi fetusu (plodu) i novorođenčetu.

Obavestite Vašeg lekara ako dojite ili želite da počnete da dojite. Ne preporučuje se primena leka Barios Plus tokom dojenja.

Upravljanje vozilima i rukovanje mašinama

Ovaj lek može uzrokovati vrtoglavicu ili zamor. Ako imate neke od ovih simptoma, nemojte upravljati vozilom ili rukovati mašinama.

Lek Barios Plus sadrži laktozu monohidrat

U slučaju intolerancije na pojedine šećere, obratite se Vašem lekaru pre upotrebe ovog leka.

Uvek uzimajte ovaj lek tačno onako kako Vam je objasnio Vaš lekar. Ukoliko niste sigurni proverite sa Vašim lekarom.

Uzmite 1 tabletu dnevno sa odgovarajućom količinom vode, najbolje u isto vreme svakog dana.

Lek Barios Plus možete uzimati pre, tokom ili nakon obroka, ili ga možete uzeti nezavisno od obroka.

Upotreba kod dece i adolescenata

Lek Barios Plus nije namenjen za primenu kod dece i adolescenata.

Ako ste uzeli više leka Barios Plus nego što treba

Ako ste slučajno uzeli veću dozu leka nego što bi trebalo, odmah obavestite Vašeg lekara ili farmaceuta. Najčešći simptomi predoziranja su: veoma spori otkucaji srca (bradikardija), nizak krvni pritisak sa mogućim gubitkom svesti (hipotenzija), nedostatak vazduha kao kod astme (bronhopazam), akutna srčana slabost, često mokrenje sa posledičnom dehidratacijom, mučnina i pospanost, grčevi u mišićima, poremećaji srčanog ritma (naročito ako uzimate lekove na bazi digitalisa ili lekove za poremećaj srčanog ritma).

Ako ste zaboravili da uzmete lek Barios Plus

Ako ste zaboravili da uzmete dozu leka Barios Plus u određeno vreme, a to primetite malo kasnije, uzmite tada Vašu uobičajenu dnevnu dozu. Međutim, ukoliko je prošlo dosta vremena (na primer više sati), tako da je veoma blizu trenutak kada treba uzeti sledeću dozu, preskočite zaboravljenu dozu i uzmite sledeću redovnu dozu u uobičajeno vreme. Ne uzimajte duplu dozu da biste nadoknadili propuštenu dozu. Trebalo bi izbegavati često preskakanje doze.

Ako naglo prestanete da uzimate lek Barios Plus

Obavezno konsultujte Vašeg lekara pre nego što prekinete sa uzimanjem leka Barios Plus.

Ako imate dodatnih pitanja o upotrebi ovog leka, obratite se svom lekaru ili farmaceutu.

Kao i svi lekovi, ovaj lek može da prouzrokuje neželjena dejstva, iako ona ne moraju da se jave kod svih pacijenata koji uzimaju ovaj lek.

Prestanite sa uzimanjem leka Barios Plus i odmah potražite medicinsku pomoć ukoliko Vam se jave neke od sledećih reakcija:

• Alergijska reakcija koja zahvata celo telo, sa reakcijama na koži proširenim po čitavoj površini tela (reakcija preosetljivosti), brzo i naglo oticanje, naročito oko usana, očiju, ili jezika sa mogućim naglim otežanim disanjem (angioedem). Učestalost je nepoznata (ne može se proceniti na osnovu dostupnih podataka).
• Akutni respiratorni distres (znaci uključuju ozbiljan nedostatak daha, groznicu (povišenu telesnu temepraturu), slabost i konfuziju). Učestalost je veoma retka (može da se javi kod najviše 1 na 10000 pacijenata koji uzimaju lek).

Sledeća neželjena dejstva su prijavljena za nebivolol:

Česta neželjena dejstva (mogu da se jave kod najviše 1 na 10 pacijenata koji uzimaju lek):

• glavobolja
• vrtoglavica
• zamor
• neuobičajeni osećaji pečenja, peckanja, golicanja ili trnjenja na koži
• proliv
• otežano pražnjenje creva
• mučnina
• nedostatak vazduha
• oticanje ruku ili stopala

Povremena neželjena dejstva (mogu da se jave kod najviše 1 na 100 pacijenata koji uzimaju lek):

• usporen rad srca ili druge srčane tegobe
• nizak krvni pritisak
• bolovi u nogama prilikom hoda slični grčevima
• poremećaj vida
• impotencija
• osećaj depresije
• problemi sa varenjem, gasovi u želucu ili crevima, povraćanje
• osip na koži, svrab
• nedostatak vazduha kao kod astme, zbog iznenadnih grčeva mišića oko disajnih puteva (bronhospazam)
• noćne more.

Veoma retka neželjena dejstva (mogu da se jave kod najviše 1 na 10000 pacijenata koji uzimaju lek):

• gubitak svesti
• pogoršanje psorijaze (oboljenje kože koje se karakteriše roze pečatima koji se ljuspaju).

Neželjena dejstva nepoznate učestalosti (ne može se proceniti na osnovu dostupnih podataka): Sledeća neželjena dejstva su prijavljena samo u pojedinačnim slučajevima:

• vrsta osipa na koži sa svetlo crvenim uzdignućima koja svrbe, alergijske ili nealergijske prirode (urtikarija)
• stanje kada vidite ili čujete stvari koje ne postoje (halucinacije)
• gubitak kontakta sa realnošću (psihoza)
• problemi sa cirkulacijom krvi u prstima, rukama i nogama, koji mogu da dovedu do bledila, plave obojenosti ili trnjenja prstiju na rukama i nogama (Raynaud-ov sindrom)
• suvoća oka, ožiljci ili zadebljavanje očnih kapaka ili beonjače Sledeća neželjena dejstva su prijavljena za hidrohlortiazid:

Alergijske reakcije

• alergijska reakcija koja zahvata sve sisteme organa (anafilaktička reakcija):

Srce i cirkulacija

• poremećaji srčanog ritma, palpitacije (osećaj lupanja srca)
• promene u elektrokardiogramu (EKG)
• nagli gubitak svesti kada se ustaje, formiranje krvnih ugrušaka u venama (tromboza) i embolija, cirkulatorni kolaps (šok)

Krv

• promene broja krvnih ćelija kao što su: smanjenje broja belih krvnih zrnaca, krvnih pločica i crvenih krvnih zrnaca; smanjeno stvaranje novih krvnih ćelija u koštanoj srži
• izmenjene količine telesnih tečnosti (dehidratacija) i elektrolita, posebno smanjenje koncentracije kalijuma, natrijuma, magnezijuma i hlora, a povećanje koncentracije kalcijuma
• povećana koncentracija mokraćne kiseline, giht, povećana koncentracija glukoze u krvi, dijabetes, metabolička alkaloza (poremećaj metabolizma), povećane vrednosti holesterola i/ili triglicerida u krvi

Želudac i creva

• gubitak apetita, suva usta, mučnina, povraćanje, nelagodnost u stomaku, adbominalni bol, proliv, otežano pražnjenje creva, odsustvo pokreta u crevima (paralitički ileus), nadutost
• zapaljenje pljuvačnih žlezda, zapaljenje pankreasa, povećanje vrednosti amilaze u krvi (pankreasni enzim)
• žuta prebojenost kože (žutica), zapaljenje žučne kese

Disajni organi

• respiratorni distres (naglo popuštanje respiratornog sistema), zapaljenje pluća (pneumonitis), formiranje fibroznog tkiva u plućima (bolest parenhima pluća), zadržavanje tečnosti u plućima (plućni edem)

Nervni sistem

• konvulzije (grčevi), umanjeno stanje svesti, koma, glavobolja, vrtoglavica
• stanje bezvoljnosti, konfuzija (zbunjenost), depresija, nervoza, uznemirenost, poremećaj spavanja
• neobični osećaji pečenja, peckanja, golicanja ili trnjenja na koži
• slabost mišića (pareza)

Koža i kosa

• svrab, ljubičaste tačke/pločice na koži (purpura), koprivnjača (urtikarija), povećana osetljivost kože na sunčevu svetlost, osip (uključujući multiformni eritem - crvene promene po koži i sluzokoži koje imaju izgled meta), crvenilo lica i/ili crvenilo koje može da uzrokuje ožiljke (eritemski lupus eritematozus), zapaljenje krvnih sudova sa posledičnim odumiranjem tkiva (vaskularna nekroza), ljuštenje kože, crvenilo, opuštanje i stvaranje plikova na koži (toksična epidermalna nekroliza)

Oči i uši

• žuto prebojene slike u vidnom polju, zamagljen vid, pogoršanje miopije (kratkovidosti), smanjenje lučenja suza, slabljenje vida ili bol u oku (mogući zbaci nakupljanja tečnosti u sloju oka u kome se

nalaze krvni sudovi (efuzija horoidee) usled povišenog očnog pritiska ili ili akutne miopije ili akutnog glaukoma zatvorenog ugla)

• vertigo

Zglobovi i mišići

• grčevi mišića, bolovi u mišićima

Urinarni trakt

• poremećaj funkcije bubrega, akutna slabost bubrega (smanjeno lučenje urina i nagomilavanje tečnosti i neželjenih materija u telu), zapaljenje vezivnog tkiva u okviru bubrega (intersticijalni nefritis), šećer u urinu

Seksualna funkcija

• poremećaji erekcije

Opšti poremećaji/ostalo

• generalna slabost, umor, groznica, žeđ

Nepoznata učestalost (ne može se proceniti na osnovu dostupnih podataka):

• rak kože i usana (nemelanomski karcinom kože) Prijavljivanje neželjenih reakcija

Ukoliko Vam se ispolji bilo koja neželjena reakcija, potrebno je da o tome obavestite lekara ili farmaceuta. Ovo uključuje i svaku moguću neželjenu reakciju koja nije navedena u ovom uputstvu. Prijavljivanjem neželjenih reakcija možete da pomognete u proceni bezbednosti ovog leka. Sumnju na neželjene reakcije možete da prijavite Agenciji za lekove i medicinska sredstva Srbije (ALIMS):

Agencija za lekove i medicinska sredstva Srbije Nacionalni centar za farmakovigilancu

Vojvode Stepe 458, 11221 Beograd Republika Srbija

website: www.alims.gov.rs

e-mail: nezeljene.reakcije@alims.gov.rs

Čuvati lek van vidokruga i domašaja dece.

Ne smete koristiti lek Barios Plus, posle isteka roka upotrebe naznačenog na spoljašnjem pakovanju i unutrašnjem pakovanju („Važi do:“). Datum isteka roka upotrebe se odnosi na poslednji dan navedenog meseca.

Lek ne zahteva posebne uslove čuvanja.

Neupotrebljivi lekovi se predaju apoteci u kojoj je istaknuto obaveštenje da se u toj apoteci prikupljaju neupotrebljivi lekovi od građana. Neupotrebljivi lekovi se ne smeju bacati u kanalizaciju ili zajedno sa komunalnim otpadom. Ove mere će pomoći u zaštiti životne sredine.

• Aktivne supstance su nebivolol-hidrohlorid i hidrohlortiazid.

Jedna film tableta sadži 5 mg nebivolola (u obliku 5,45 mg nebivolol-hidrohlorida) i 25 mg hidrohlortiazida.

• Pomoćne supstance:

Jezgro film tablete:

Intragranularno: laktoza, monohidrat; skrob, kukuruzni; limunska kiselina, monohidrat; hipromeloza (E15) i polisorbat 80.

Ekstragranularno: celuloza, mikrokristalna (PH 102); silicijum-dioksid, koloidni, bezvodni i magnezijum- stearat.

Obloga film tablete:

Opadry® White 03A520012, sastava: hipromeloza (E464); titan-dioksid (E171); polioksil (Makrogol) stearat; celuloza, mikrokristalna (E460) gvožđe(III)-oksid žuti (E172).;

Kako izgleda lek Barios Plus i sadržaj pakovanja

Okrugle bikonveksne film tablete svetložute boje, prečnika 9,2 mm sa utisnutom oznakom „525“ sa jedne strane i ravne sa druge strane.

Unutrašnje pakovanje je blister PVC/Aclar/PVC-Al. Jedan blister sadrži 15 film tableta.

Spoljašnje pakovanje je složiva kartonska kutija u kojoj se nalaze 2 blistera sa po 15 film tableta (ukupno 30 tableta) i Uputstvom za lek.

Nosilac dozvole i proizvođač Nosilac dozvole:

HEMOFARM AD VRŠAC, Beogradski put bb, Vršac

Proizvođač:

STADA ARZNEIMITTEL AG, Stadastrasse 2-18, Bad Vilbel, Nemačka.

Ovo uputstvo je poslednji put odobreno:

Septembar, 2023.

Režim izdavanja leka:

Lek se izdaje uz lekarski recept.

Broj i datum dozvole:

515-01-01151-20-001 od 14.09.2023.