Binevol® Plus 5mg+12.5mg film tableta

Lek Binevol Plus je indikovan za terapiju esencijalne hipertenzije, kao supstituciona terapija, kod pacijenata kod kojih je postignuta odgovarajuća kontrola krvnog pritiska istovremenom primenom 5 mg nebivolola i 12,5 mg hidrohlortiazida, kao zasebnih lekova.

Doziranje

Odrasli:

Lek Binevol Plus, film tablete, jačine 5 mg/12,5 mg, indikovan je kod pacijenata čiji je krvni pritisak, dokazano, odgovarajuće kontrolisan uz 5 mg nebivolola i 12,5 mg hidrohlortiazida, kada se istovremeno primenjuju.

Doza je jedna film tableta jednom dnevno, poželjno u isto vreme svakog dana.

Oštećenje funkcije bubrega

Lek Binevol Plus se ne sme primenjivati kod pacijenata sa teškim oštećenjem funkcije bubrega (videti odeljke 4.3 i 4.4).

Oštećenje funkcije jetre

Podaci o primeni kod pacijenata sa insuficijencijom jetre ili oštećenom funkcijom jetre su ograničeni. Iz tih razloga je primena leka Binevol Plus kod ovih pacijenata kontraindikovana.

Stariji pacijenti

S obzirom na ograničena iskustva kod pacijenata starijih od 75 godina, neophodan je oprez i ovi pacijenti se moraju pažljivo pratiti.

Pedijatrijska populacija

Efikasnost i bezbednost nisu ustanovljene kod dece i adolescenata mlađih od 18 godina. Nema dostupnih podataka. Stoga, ne preporučuje se primena kod dece i adolescenata.

Način primene:

Oralna primena.

Lek se može primenjivati uz obrok.

• Preosetljivost na aktivne supstance ili na bilo koju od pomoćnih supstanci navedenih u odeljku 6.1.
• Preosetljivost na druge supstance derivate sulfonamida (budući da je hidrohlortiazid derivat sulfonamida).
• Insuficijencija jetre ili oštećenje funkcije jetre.
• Anurija, teška renalna insuficijencija (klirens kreatinina <30 mL/min).
• Akutna srčana insuficijencija, kardiogeni šok ili epizode srčane dekompenzacije koje zahtevaju intravensku inotropnu terapiju.
• Sindrom bolesnog sinusa uključujući sinoatrijalni blok.
• AV blok, II i III stepena (bez pejsmejkera).
• Bradikardija (srčana frekvencija <60 otkucaja/min pre početka terapije).
• Hipotenzija (sistolni krvni pritisak <90 mmHg).
• Teški poremećaji periferne cirkulacije.
• Bronhospazam i bronhijalna astma u anamnezi.
• Nelečeni feohromocitom.
• Metabolička acidoza.
• Refraktorna hipokalemija, hiperkalcemija, hiponatremija i simptomatska hiperurikemija.

Sva upozorenja koja se odnose na pojedinačne aktivne supstance, kao što je dole navedeno, odnose se i na fiksnu kombinaciju leka Binevol Plus (videti i odeljak 4.8).

Nebivolol

Sledeća upozorenja i mere opreza se odnose na beta-adrenergičke antagoniste u opštem smislu.

Anestezija

Nastavak lečenja beta blokatorima smanjuje rizik od aritmija tokom indukcije i intubacije. Ukoliko se beta-blokada prekida, kao deo pripreme za operaciju, beta-adrenergičke antagoniste trebalo bi isključiti iz terapije najmanje 24 sata ranije.

Treba oprezno postupati sa određenim anesteticima za koje se zna da prouzrokuju depresiju miokarda. Pacijenta bi trebalo zaštiti od vagusne reakcije intravenskom primenom atropina.

Kardiovaskularni sistem

Po pravilu, beta-adrenergičke antagoniste ne bi trebalo propisivati pacijentima sa nelečenom kongestivnom srčanom insuficijencijom (KSI), osim ukoliko im stanje nije stabilizovano.

Kod pacijenata sa ishemijskim oboljenjem srca, terapiju beta-adrenergičkim antagonistima treba postepeno ukidati, tj. tokom 1-2 nedelje. Ako je potrebno, terapiju drugim lekom bi trebalo započeti u isto vreme da bi se sprečilo pogoršanje angine pektoris.

Beta-adrenergički antagonisti mogu prouzrokovati bradikardiju: ukoliko srčana frekvencija u mirovanju padne ispod 50-55 otkucaja u minutu i/ili ukoliko pacijent oseti simptome koji upućuju na bradikardiju, trebalo bi smanjiti dozu.

Beta-adrenergičke antagoniste treba primenjivati sa oprezom:

• kod pacijenata sa poremećajima periferne cirkulacije (Raynaud-ova bolest ili sindrom, intermitentne klaudikacije) s obzirom na to da može doći do pogoršanja ovih poremećaja.
• kod pacijenata sa AV blokom I stepena zbog negativnog efekta beta blokatora na vreme sprovođenja.
• kod pacijenata sa Prinzmetal-ovom anginom, zbog vazokonstrikcije koronarnih arterija posredovane alfa receptorima: beta-adrenergički antagonisti mogu povećati broj i trajanje anginoznih napada.

Kombinacija nebivolola sa blokatorima kalcijumskih kanala, kao što su verapamil i diltiazem, sa antiaritmicima I grupe, kao i sa centralno delujućim antihipertenzivima se generalno ne preporučuje, za detaljnije objašnjenje videti odeljak 4.5.

Metabolički/endokrini sistem

Nebivolol ne utiče na koncentraciju glukoze u krvi kod pacijenata sa dijabetesom. Međutim, neophodan je oprez kod ove grupe pacijenata zbog činjenice da nebivolol može maskirati određene simptome hipoglikemije (tahikardija, palpitacije).

Beta-adrenergički blokatori mogu maskirati simptome tahikardije kod hipertireoze. Nagli prekid terapije može pojačati simptome.

Respiratorni sistem

Kod pacijenata sa hroničnom opstruktivnom bolesti pluća, beta-adrenergičke antagoniste bi trebalo koristiti uz oprez, s obzirom na to da može doći do izraženijeg suženja disajnih puteva.

Ostalo

Pacijenti sa psorijazom u istoriji bolesti mogu koristiti beta-adrenergičke antagoniste samo nakon pažljivog razmatranja.

Beta-adrenergički antagonisti mogu povećati osetljivost na alergene i težinu anafilaktičke reakcije. Hidrohlortiazid

Oštećena funkcija bubrega

Potpuna korist od tiazidnih diuretika se može postići samo ako funkcija bubrega nije izmenjena. Kod pacijenata sa poremećajem funkcije bubrega, tiazidi mogu povećati azotemiju. Kod pacijenata sa

oštećenom funkcijom bubrega može se razviti kumulativni efekat ove supstance. Ukoliko postane evidentno progresivno oštećenje bubrega, što se vidi po povećanju neproteinskog azota, neophodno je pažljivo, ponovo proceniti neophodnost terapije, uz razmatranje prekida terapije diureticima.

Metabolički i endokrini efekti

Terapija tiazidima može da naruši podnošljivost glukoze. Može biti neophodno prilagođavanje doze insulina ili oralnih antidijabetika (videti odeljak 4.5). Tokom terapije tiazidima se može ispoljiti latentni dijabetes melitus.

Povećanje vrednosti holesterola i triglicerida može biti povezano sa terapijom tiazidnim diureticima. Terapija tiazidima može dovesti do hiperurikemije i/ili gihta kod nekih pacijenata.

Elektrolitni disbalans

Kod svih pacijenata koji primaju terapiju diureticima bi trebalo u odgovarajućim intervalima određivati koncentraciju elektrolita u serumu.

Tiazidi, uključujući hidrohlortiazid, mogu izazvati poremećaj ravnoteže tečnosti ili elektrolita (hipokalemija, hiponatremija i hipohlorična alkaloza). Znaci koji upozoravaju na poremećaj ravnoteže tečnosti ili elektrolita su suva usta, žeđ, slabost, letargija, vrtoglavica, uznemirenost, bolovi i grčevi u mišićima, mišićni zamor, hipotenzija, oligurija, tahikardija, i gastrointerstinalni poremećaji kao što su mučnina i povraćanje.

Rizik od hipokalemije je najveći kod pacijenata sa cirozom jetre, kod pacijenata koji imaju obilnu diurezu, kod pacijenata koji oralno unose neadekvatne količine elektrolita i kod pacijenata koji istovremeno uzimaju kortikosteroide ili ACTH (videti odeljak 4.5). Pacijenti sa sindromom produženog QT intervala, bilo kongenitalnim ili jatrogenim, su posebno u visokom riziku od hipokalemije. Hipokalemija povećava kardiotoksičnost glikozida digitalisa i rizik od srčanih aritmija. Kod pacijenata koji su pod rizikom od hipokalemije, je potrebno češće kontrolisanje nivoa kalijuma u plazmi, počevši nedelju dana od započinjanja terapije.

Kod edematoznih pacijenata, tokom toplog vremena, može nastati diluciona hiponatremija. Deficit hlorida je generalno blag i obično ne zahteva terapiju.

Tiazidi mogu smanjiti izlučivanje kalcijuma urinom i mogu uzrokovati prolazno i blago povećanje koncentracije kalcijuma u serumu, a pri odsustvu poznatih poremećaja metabolizma klacijuma. Izražena hiperkalcemija može biti znak prikrivenog hiperparatireoidizma. Pre sprovođenja testova za ispitivanje funkcije paratiroidne žlezde trebalo bi prekinuti terapiju tiazidima.

Pokazano je da tiazidi povećavaju urinarnu ekskreciju magnezijuma, što može da dovede do hipomagnezemije.

Eritemski lupus

Prijavljeno je pogoršanje ili aktivacija sistemskog eritemskog lupusa, uz primenu tiazida.

Akutna respiratorna toksičnost

Nakon uzimanja hidrohlortiazida zabeleženi su veoma retki teški slučajevi akutne respiratorne toksičnosti, uključujući akutni respiratorni distres sindrom (ARDS). Plućni edem se obično razvija u roku od nekoliko minuta do nekoliko sati nakon uzimanja hidrohlortiazida. Na početku simptomi uključuju dispneju, groznicu, pogoršanje funkcije pluća i hipotenziju. Ako se sumnja na ARDS, potrebno je prekinuti primenu leka Binevol Plus i primeniti odgovarajuću terapiju. Hidrohlortiazid se ne sme propisivati pacijentima koji su prethodno imali ARDS nakon uzimanja hidrohlortiazida.

Antidoping testovi

Hidrohlortiazid, koji se nalazi u ovom leku, može izazvati pozitivne analitičke rezultate na antidoping testovima.

Ostalo

Reakcije preosetljivosti se mogu javiti kod pacijenta sa ili bez alergije ili bronhijalne astme u anamnezi.

U retkim slučajevima su prijavljivane reakcije fotosenzitivnosti prilikom upotrebe tiazidnih diuretika (videti odeljak 4.8). Ukoliko reakcija fotosenzitivnosti nastane tokom terapije, preporučuje se prekid terapije. Ukoliko se nastavak terapije smatra neophodnim, preporučuje se zaštita izloženih delova kože od sunca ili veštačkih izvora UVA zračenja.

Nemelanomski karcinom kože

Povećan rizik od nemelanomskog karcinoma kože (engl. non-melanoma skin cancer, NMSC) [bazocelularni karcinom (engl. basal cell carcinoma, BCC) i planocelularni karcinom (engl. squamous cell carcinoma, SCC)] kod povećane kumulativne izloženosti hidrohlortiazidu zabeležen je u dve epidemiološke studije zasnovane na Nacionalnom registru malignih oboljenja Danske.

Fotosenzitivno dejstvo hidrohlortiazida može da predstavlja mogući mehanizam za nastanak NMSC.

Pacijente koji uzimaju hidrohlorotiazid potrebno je informisati o riziku od NMSC-a i savetovati da redovno proveravaju svoju kožu kako bi se uočila pojava svake nove lezije i da hitno prijave svaku sumnjivu leziju na koži. Pacijente treba posavetovati o mogućim preventivnim merama, kao što je ograničena izloženost sunčevoj svetlosti i UV zracima i, u slučaju izloženosti, korišćenje odgovarajuće zaštite, radi minimiziranja rizika od karcinoma kože. Sumnjive lezije na koži potrebno je hitno pregledati, potencijalno uključujući histološke preglede uzorka dobijenog biopsijom. Takođe može da bude potrebno da se razmotri opravdanost primene hidrohlorotiazida kod pacijenata koji su ranije imali NMSC (takođe videti odeljak 4.8).

Proteinski vezan jod

Tiazidi mogu da smanje koncentracije proteinski vezanog joda u serumu, bez znakova poremećaja tiroidne funkcije.

Efuzija horoidee, akutna miopija i glaukom zatvorenog ugla

Hidrohlortiazid kao sulfonamid ili derivati sulfonamida mogu izazvati idiosinkratsku reakciju, koja dovodi do efuzije horoidee uz smanjenje vidnog polja, akutne prolazne miopije i akutnog glaukoma zatvorenog ugla. U simptome ove bolesti spadaju akutni početak smanjene oštrine vida ili bol u oku, i tipično se javlja u roku od nekoliko sati do nekoliko nedelja od početka uzimanja ove terapije. Nelečeni akutni glaukom zatvorenog ugla može da dovede do trajnog gubitka vida. Primarna terapija podrazumeva obustavljanje hidrohlortiazida što je moguće pre. Može biti potrebno da se razmisli o brzoj medikamentoznoj ili hirurškoj terapiji ukoliko se intraokularni pritisak ne stavi pod kontrolu. Faktori rizika za razvoj akutnog glaukoma zatvorenog ugla mogu da uključe alergiju na sulfonamide ili penicilin u anamnezi.

Kombinacija nebivolol + hidrohlortiazid

Pored upozorenja koja se odnose na pojedinačne aktivne supstance, sledeća upozorenja se odnose na lek Binevol Plus.

Posebna upozorenja o pomoćnim supstancama

Ovaj lek sadrži laktozu. Pacijenti sa retkim naslednim oboljenjem intolerancije na galaktozu, nedostatkom laktaze ili glukozno-galaktoznom malapsorpcijom, ne smeju koristiti ovaj lek.

Farmakodinamske interakcije:

Nebivolol

Sledeće interakcije se odnose na sve beta-adrenergičke antagoniste.

Kombinacije koje se ne preporučuju

Antiaritmici I grupe (hinidin, hidrohinidin, cibenzolin, flekainid, dizopiramid, lidokain, meksiletin, propafenon): može biti pojačan uticaj na vreme AV sprovođenja i povećan negativni inotropni efekat (videti odeljak 4.4).

Blokatori kacijumskih kanala tipa verapamil/diltiazem: negativni uticaj na kontraktilnost i AV sprovođenje. Intravenska primena verapamila kod pacijenata koji su na terapiji beta blokatorima može dovesti do izražene hipotenzije i AV bloka (videti odeljak 4.4).

Antihipertenzivni lekovi koji deluju centralno (klonidin, guanfacin, moksonidin, metildopa, rilmenidin): istovremena primena centralno delujućih antihipertenziva može pogoršati srčanu insuficijenciju smanjenjem centralnog simpatičkog tonusa (usporenje srčanog ritma i smanjenje udarnog volumena srca, vazodilatacija) (videti odeljak 4.4). Iznenadni prekid terapije, posebno pre obustave primene beta blokatora, može povećati rizik od pojave povratne (engl. rebound) hipertenzije.

Kombinacije koje treba primenjivati uz oprez

Antiaritmici III grupe (amjodaron): može biti pojačan uticaj na vreme AV sprovođenja.

Anestetici - isparljivi halogeni: istovremena upotreba beta-adrenergičkih antagonista i anestetika može ublažiti refleksnu tahikardiju i povećati rizik od hipotenzije (videti odeljak 4.4). Kao opšte pravilo važi da bi trebalo izbegavati iznenadni prekid terapije beta blokatorima. Trebalo bi obavestiti anesteziologa ukoliko pacijent koristi lek Binevol Plus.

Insulin i oralni antidijabetici: iako nebivolol ne utiče na koncentraciju glukoze u krvi, istovremena upotreba može maskirati neke simptome hipoglikemije (palpitacije, tahikardija).

Baklofen (mišićni relaksans), amifostin (antineoplastik): budući da istovremena primena sa antihipertenzivima može povećati pad krvnog pritiska, dozu antihipertenzivnih lekova treba prema tome prilagoditi.

Kombinacije koje se moraju prethodno razmotriti

Glikozidi digitalisa: istovremena upotreba može produžiti vreme AV sprovođenja. Kliničke studije nebivolola nisu dokazale postojanje kliničke interakcije. Nebivolol ne utiče na kinetiku digitalisa.

Antagonisti kalcijumskih kanala dihidropiridinskog tipa (amlodipin, felodipin, lakidipin, nifedipin, nikardipin, nimodipin, nitrendipin): istovremena upotreba može povećati rizik od hipotenzije, a ne može se isključiti ni povećanje rizika od daljeg pogoršanja funkcije komorske pumpe kod pacijenata sa insuficijencijom srca.

Antipsihotici, antidepresivi (triciklični antidepresivi, barbiturati i fenotiazini): istovremena primena može pojačati hipotenzivno dejstvo beta blokatora (aditivni efekat).

Nesteroidni antiinflamatorni lekovi (NSAIL): nema dodatnog efekta na sniženje pritiska prouzrokovano nebivololom.

Simpatomimetici: istovremena primena može neutralisati efekat beta-adrenergičkih antagonista. Beta- adrenergici mogu dovesti do pojačanja alfa-adrenergičke aktivnosti simpatomimetika sa istovremenim alfa i beta-adrenergičkim efektima (rizik od hipertenzije, teška bradikardija i srčani blok).

Hidrohlortiazid

Moguće interakcije vezane za hidrohlortiazid:

Kombinacije koje se ne preporučuju

Litijum: Tiazidi smanjuju renalni klirens litijuma i zbog toga mogu dovesti do povećanog rizika od toksičnosti litijuma ukoliko se koriste u kombinaciji sa hidrohlortiazidom. Zato se upotreba leka Binevol Plus sa litijumom ne preporučuje. Ukoliko se takva kombinacija pokaže kao neophodna, preporučuje se pažljivo praćenje koncentracija litijuma u serumu.

Lekovi koji deluju na koncentraciju kalijuma: Efekat gubitka kalijuma, posredovan hidrohlortiazidom (videti odeljak 4.4) može biti potenciran istovremenom primenom drugih lekova koji dovode do gubitka kalijuma i hipokalemije (npr. ostali diuretici koji ne štede kalijum, laksativi, kortikosteroidi, ACTH, amfotericin, karbenoksolon, penicilin G natrijum ili derivati salicilne kiseline). Zbog toga se istovremena upotreba ovih lekova ne preporučuje.

Kombinacije kod kojih je neophodan oprez pri primeni

Nesteroidni antiinflamatorni lekovi (NSAIL): NSAIL (odnosno acetilsalicilna kiselina (>3 g/dnevno), inhibitori COX-2 enzima i neselektivni NSAIL) mogu smanjiti antihipertenzivni efekat tiazidnih diretika.

Soli kalcijuma: Tiazidni diuretici mogu povećati koncentraciju kalcijuma u serumu zbog smanjene ekskrecije. Ukoliko se moraju propisati suplementi kalcijuma, koncentracija kalcijuma u serumu se mora pratiti i na osnovu toga prilagođavati doziranje kalcijuma.

Glikozidi digitalisa: Tiazidima izazvana hipokalemija ili hipomagnezemija, može da ubrza nastanak srčanih aritmija izazvanih digitalisom.

Lekovi na koje utiče poremećaj koncentracije kalijuma u serumu: Preporučljivo je periodično praćenje koncentracije kalijuma u serumu i EKG kada se lek Binevol Plus primenjuje sa lekovima na koje utiče poremećaj koncentracije kalijuma u serumu (na primer glikozidi digitalisa i antiaritmici) i sa lekovima koji dovode do torsades de pointes (ventrikularna tahikardija), uključujući neke antiaritmike, budući da je hipokalemija predisponirajući faktor za razvoj torsades de pointes:

• antiaritmici Ia grupe (na primer hinidin, hidrohinidin, dizopiramid);
• antiaritmici III grupe (na primer amjodaron, sotalol, dofetilid, ibutilid);
• neki antipsihotici (na primer tioridazin, hlorpromazin, levomepromazin, trifluoperazin, ciamemazin, sulpirid, sultoprid, amisulprid, tiaprid, pimozid, haloperidol, droperidol);
• drugi lekovi (na primer bepridil, cisapride, difemanil, eritromicin i.v., halofantrin, mizolastin, pentamidin, sparfloksacin, terfenadin, vinkamin i.v.).

Nedepolarizujući relaksansi skeletnih mišića (na primer tubokurarin): Hidrohlortiazid može pojačati efekat nedepolarizujućih relaksanasa skeletnih mišića.

Antidijabetici (oralni antidijabetici i insulin): Terapija tiazidima može da utiče na podnošljivost glukoze. Može biti potrebno prilagođavanje doze antidijabetika (videti odeljak 4.4).

Metformin: Metformin treba koristi sa oprezom zbog rizika od laktatne acidoze koja može biti izazvana potencijalnom funkcionalnom bubrežnom insuficijencijom koji je povezan sa upotrebom hidrohlortiazida.

Beta blokatori i diazoksid: Tiazidi mogu povećati hiperglikemijski efekat beta blokatora, osim nebivolola i diazoksida.

Presorni amini (npr.noradrenalin): Efekat presornih amina može biti smanjen.

Lekovi za terapiju gihta (probenecid, sulfinpirazon i alopurinol): Može biti potrebno prilagođavanje doze urikozuričnih lekova budući da hidrohlortiazid može povećati koncentraciju mokraćne kiseline u serumu. Može biti potrebno povećanje doze probenecida ili sulfinpirazona. Istovremena primena tiazida može povećati incidencu reakcija preosetljivosti na alopurinol.

Amantadin: Tiazidi mogu da povećaju rizik od neželjenih dejstava izazvanih amantadinom.

Salicilati: Hidrohlortiazid može da poveća toksični efekat velikih doza salicilata na centralni nervni sistem.

Ciklosporin: Istovremena primena sa ciklosporinom može da poveća rizik od hiperurikemije i komplikacija gihta.

Jodna kontrastna sredstva: U slučaju dehidratacije izazvane diureticima, povećan je rizik od akutne renalne insuficijencije, posebno ako se primaju velike doze jodnih kontrasta. Pacijente treba rehidrirati pre njihove primene.

Moguće interakcije koje se odnose i na nebivolol i na hidrohlortiazid Kombinacije koje je potrebno prethodno razmotriti

Drugi antihipertenzivni lekovi: može doći do aditivnog hipotenzivnog efekta ili potenciranja dejstva tokom upotrebe sa drugim antihipertenzivnim lekovima.

Antipsihotici, triciklični antidepresivi, barbiturati, narkotici i alkohol: istovremena primena leka Binevol Plus sa ovim lekovima može da pojača hipotenzivni efekat i/ili da dovede do posturalne hipotenzije.

Farmakokinetičke interakcije:

Nebivolol

S obzirom na to da u metabolizmu nebivolola učestvuje izoenzim CYP2D6, istovremena primena supstanci koje inhibiraju ovaj enzim, naročito paroksetin, fluoksetin, tioridazin i kinidin, mogu dovesti do povećanja koncentracije nebivolola u plazmi što je povezano sa povećanim rizikom od izražene bradikardije i neželjenih događaja.

Istovremena primena nebivolola sa cimetidinom povećava koncentraciju nebivolola u plazmi, bez promena u kliničkim efektima. Istovremena primena sa ranitidinom nije uticala na farmakokinetiku

nebivolola. Pod uslovom da se lek Binevol Plus uzima uz obrok i antacid između obroka, ova dva leka mogu biti propisana istovremeno.

Kombinovanje nebivolola sa nikardipinom blago povećava koncentracije oba leka u plazmi, bez uticaja na kliničko dejstvo. Istovremena primena alkohola, furosemida i hidrohlortiazida nije uticala na farmakokinetiku nebivolola. Nebivolol ne utiče na farmakokinetiku i farmakodinamiku varfarina.

Hidrohlortiazid

Resorpcija hidrohlortiazida se smanjuje u prisustvu anjonskih jonoizmenjvačkih smola (na primer

holestiramin i holestipol smole).

Citotoksični lekovi: Pri istovremenoj upotrebi hidrohlortiazida i citotoksičnih lekova (npr. ciklofosfamid, fluorouracil, metotreksat) može se očekivati povećana toksičnost koštane srži (posebno granulocitopenija).

Trudnoća

Ne postoje adekvatni podaci o upotrebi leka Binevol Plus kod trudnica. Studije sprovedene na životinjama, odvojeno za obe aktivne supstance, ne daju dovoljno podataka za procenu uticaja kombinacije nebivolola i hidrohlortiazida na reprodukciju (videti odeljak 5.3).

Nebivolol

Nema dovoljno podataka o upotrebi nebivolola tokom trudnoće kod ljudi da bi se odredila njegova moguća štetnost. Međutim, nebivolol može imati štetne efekte na trudnoću i/ili fetus/novorođenče, što je u skladu sa njegovim farmakološkim dejstvom. Uopšteno, beta blokatori smanjuju placentarnu perfuziju, što može biti povezano sa zastojem u rastu, intrauterinom smrti ploda, abortusom ili prevremenim porođajem. Neželjena dejstva (na primer hipoglikemija i bradikardija) se mogu javiti kod fetusa i novorođenčeta. Ukoliko je lečenje beta-adrenegičkim blokatorima neophodno, preporučuje se da se primenjuju beta-1 selektivni blokatori.

Nebivolol ne treba primenjivati za vreme trudnoće ukoliko nije očigledno neophodno. Ukoliko se smatra da je lečenje nebivololom neophodno, trebalo bi pratiti uteroplacentalni protok krvi i fetalni rast. U slučaju pojave štetnog dejstva na trudnoću ili fetus treba uzeti u obzir alternativnu terapiju. Novorođenče treba pažljivo pratiti, s obzirom na to da se simptomi hipoglikemije i bradikardije očekuju u prva 3 dana života.

Hidrohlortiazid

Iskustva sa primenom hidrohlortiazida tokom trudnoće, posebno tokom prvog trimestra, su ograničena. Nije bilo dovoljno studija sprovedenih na životinjama.

Hidrohlortiazid prolazi kroz placentu. Na osnovu farmakološkog mehanizma dejstva, upotreba hidrohlortiazida tokom drugog i trećeg trimestra trudnoće može ugroziti fetoplacentarnu perfuziju i može izazvati fetalnu i neonatalnu žuticu, poremećaj ravnoteže elektrolita i trombocitopeniju.

Hidrohlortiazid ne treba koristiti za gestacijske edeme, gestacijsku hipertenziju ili preeklampsiju zbog rizika od smanjenja volumena plazme i placentalne hipoperfuzije bez povoljnog efekta na tok bolesti.

Hidrohlortiazid ne treba koristiti za terapiju esencijalne hipertenzije kod trudnica osim u retkim situacijama kada se druge terapije ne mogu koristiti.

Dojenje

Nije poznato da li se kod ljudi nebivolol izlučuje u majčino mleko. Studije sprovedene na životinjama su pokazale da se nebivolol izlučuje u mleko. Većina beta blokatora, naročito oni lipofilni kao što je nebivolol i njegovi aktivni metaboliti, prolaze u mleko ali u različitom stepenu. Hidrohlortiazid se izlučuje u majčino mleko kod ljudi u malim količinama. Tiazidi primenjeni u velikim dozama, izazivajući intenzivnu diurezu, mogu da spreče stvaranje mleka. Ne preporučuje se upotreba leka Binevol Plus tokom dojenja. Ako se lek Binevol Plus koristi tokom dojenja, treba koristiti što je moguće manju dozu.

Nisu sprovođene studije koje su ispitivale uticaj leka na sposobnost upravljanja vozilima i rukovanja mašinama. Međutim, prilikom upravljanja vozilima ili rukovanja mašinama treba uzeti u obzir da se povremeno mogu javiti vrtoglavica i zamor kada se uzima antihipertenzivna terapija.

Neželjena dejstva su prikazana posebno za svaku aktivnu supstancu. Nebivolol

Neželjene reakcije, prijavljene nakon primene samo nebivolola, koje su u većini slučajeva blagog do umerenog

intenziteta, su prikazane u tabeli u nastavku, i klasifikovane prema sistemima organa i učestalosti:

Sledeće neželjene reakcije su prijavljene pri upotrebi pojedinih beta blokatora: halucinacije, psihoze, konfuzija, hladni/cijanotični ekstremiteti, Raynaud-ov fenomen, suve oči i okulo-mukokutana toksičnost kao kod praktolola.

Hidrohlortiazid

Neželjena dejstva koja su prijavljena samo za hidrohlortiazid uključuju sledeće:

Poremećaji krvi i limfnog sistema: leukopenija, neutropenija, agranulocitoza, trombocitopenija, aplastična anemija, hemolitička anemija, insuficijencija koštane srži.

Poremećaji imunskog sistema: anafilaktička reakcija.

Poremećaj metabolizma i ishrane: anoreksija, dehidratacija, giht, dijabetes melitus, metabolička alkaloza, hiperurikemija, poremećaj balansa elektrolita (uključujući: hiponatremiju, hipokalemiju, hipomagnezemiju, hipohloremiju, hiperkalcemiju), hiperglikemija, hiperamilazemija.

Psihijatrijski poremećaji: apatija, stanje konfuzije, depresija, nervoza, uznemirenost, poremećaj spavanja.

Poremećaji nervnog sistema: konvulzije, smanjeni nivoi svesti, koma, glavobolja, vrtoglavica, parestezije, pareza.

Poremećaji oka: nepoznata učestalost: efuzija horoidee, akutna miopija i sekundarni akutni glaukom zatvorenog ugla, ksantopsija, zamagljen vid, miopija (pogoršanje), smanjena lakrimacija.

Poremećaji uha i labirinta: vertigo.

Kardiološki poremećaji: srčane aritmije, palpitacije.

Vaskularni poremećaji: ortostatska hipotenzija, tromboza, embolija, šok

Respiratorni, torakalni i medijastinalni poremećaji: respiratoni distres, pneumonitis, bolesti plućnog intesticijuma, edem pluća.

Veoma retko neželjeno dejstvo: akutni respiratorni distres sindrom (ARDS) (videti odeljak 4.4)

Gastrointestinalni poremećaji: suva usta, mučnina, povraćanje, nelagodnost u stomaku, dijareja, konstipacija, abdominalni bolovi, paralitički ileus, nadimanje, sialoadenitis, pankreatitis.

Hepatobilijarni poremećaji holestatska žutica, holecistitis.

Poremećaji kože i potkožnog tkiva: pruritis, purpura, urtikarija, reakcije osetljivosti na svetlost, osip, kožni eritemski lupus, nekrotizirajući vaskulitis, toksična epidermalna nekroliza i multiformni eritem.

Poremećaji mišićno-koštanog i vezivnog tkiva: grčevi mišića, mialgija.

Poremećaji bubrega i urinarnog sistema: bubrežna insuficijencija ili oštećenje funkcije bubrega, akutna renalna insuficijencija (povremeno neželjeno dejstvo), intersticijalni nefritis, glukozurija.

Poremećaji reproduktivnog sistema i dojki: erektilna disfunkcija.

Opšti poremećaji i reakcije na mestu primene: astenija, pireksija, umor, žeđ.

Neoplazme - benigne, maligne i neodređene (uključujući ciste i polipe):

Nepoznata učestalost: nemelanomski karcinom kože (bazocelularni karcinom i planocelularni karcinom) Ispitivanja: promene elektrokardiograma, povećane vrednosti holesterola u krvi, povećane vrednosti triglicerida. Opis odabranih neželjenih reakcija

Nemelanomski karcinom kože: Na osnovu dostupnih podataka iz epidemioloških studija, između hidrohlorotiazida i nemelanomskog karcinoma kože (NMSC) primećena je povezanost zavisna od kumulativne doze (takođe videti odeljke 4.4 i 5.1).

Efuzija horoidee: Prilikom primene tiazida i tiazidima sličnih diuretika primećena je pojava slučajeva efuzije horoideje praćene ograničenjem vidnog polja.

Prijavljivanje neželjenih reakcija

Prijavljivanje sumnji na neželjene reakcije posle dobijanja dozvole za lek je važno. Time se omogućava kontinuirano praćenje odnosa koristi i rizika leka. Zdravstveni radnici treba da prijave svaku sumnju na neželjene reakcije na ovaj lek Agenciji za lekove i medicinska sredstva Srbije (ALIMS):

Agencija za lekove i medicinska sredstva Srbije Nacionalni centar za farmakovigilancu Vojvode Stepe 458, 11221 Beograd

Republika Srbija

fax: +381 11 39 51 131

website: www.alims.gov.rs

e-mail: nezeljene.reakcije@alims.gov.rs

Simptomi

Nema dostupnih podataka o predoziranju nebivololom. Simptomi predoziranja beta blokatorima su: bradikardija, hipotenzija, bronhospazam i akutna srčana insuficijencija.

Predoziranje hidrohlortiazidom je povezano sa gubitkom elektrolita (hipokalemija, hipohloremija, hiponatremija) i dehidratacijom uzrokovanom preteranom diurezom. Najčešći znaci i simptomi predoziranja sa hidrohlortiazidom su mučnina i pospanost. Hipokalemija može da dovede do spazma mišića i/ili potenciranih srčanih aritmija, što se povezuje sa istovremenom upotrebom glikozida digitalisa ili nekih antiaritmika.

Lečenje

U slučaju predoziranja ili preosetljivosti, pacijente treba držati pod stalnim nadzorom i lečiti u odeljenju intenzivne nege. Treba pratiti koncentracije glukoze u krvi. Potrebno je često proveravati koncentracijee elektrolite u serumu i kreatinin. Resorpcija ostatka leka još uvek prisutnog u gastrointestinalnom traktu može se sprečiti gastričnom lavažom, primenom aktivnog uglja i laksativa. Može biti neophodna veštačka ventilacija. Bradikardiju ili izraženu vagalnu reakciju treba lečiti primenom atropina ili metilatropina. Hipotenziju i šok treba lečiti primenom plazme ili zamenom za plazmu, a ukoliko je neophodno, kateholaminima. Treba korigovati poremećenu ravnotržu elektrolita. Efekat beta blokatora se može neutralisati sporom intravenskom primenom izoprenalin hidrohlorida, sa početnom dozom oko 5 mikrograma/minuti ili dobutamina, sa početnom dozom od 2,5 mikrograma/minuti, do postizanja željenog efekta. U slučajevima gde izostaje odgovor na ovu terapiju, izoprenalin se može kombinovati sa dopaminom. Ukoliko ni tada ne dođe do željene reakcije, može se razmotriti intravenska primena glukagona u dozi od 50-100 mikrograma/kg. Ukoliko je neophodno, injekciju treba ponoviti u toku jednog sata i nastaviti, po potrebi, sa intravenskom infuzijom glukagona u dozi od 70 mikrograma/kg/h. Kod ekstremnih slučajeva bradikardije rezistentne na terapiju, može se ugraditi pejsmejker.

Farmakoterapijska grupa: Blokatori beta adrenergičkih receptora; Selektivni beta adrenergički blokatori i tiazidi

ATC šifra: C07BB12

Lek Binevol Plus je kombinacija nebivolola, selektivnog blokatora beta receptora, i hidrohlortiazida, tiazidnog diuretika. Kombinacija ovih aktivnih supstanci ima aditivan antihipertenzivni efekat, smanjujući krvni pritisak u većoj meri nego pojedinačno primenjene komponente.

Nebivolol je racemat dva enantiomera, SRRR-nebivolol (ili d-nebivolol) i RSSS-nebivolol (ili l- nebivolol). On kombinuje dve farmakološke aktivnosti:

• on je kompetitivan i selektivan blokator beta receptora: ovaj efekat je povezan sa SRRR- enantiomerom (d-enantiomer).
• ima blaga vazodilatatorna svojstva kao rezultat interakcije sa oksidacionim putem L-arginin/nitrit.

Pojedinačne i ponovljene doze nebivolola smanjuju srčanu frekvenciju i krvni pritisak prilikom mirovanja i tokom fizičke aktivnosti, kod normotenzivnih osoba i kod hipertenzivnih pacijenata. Antihipertenzivni efekat se održava tokom dugotrajnog lečenja.

U terapijskim dozama, nebivolol ne ispoljava alfa-adrenergički antagonizam.

U toku akutnog i hroničnog lečenja nebivololom kod hipertenzivnih pacijenata je smanjena sistemska vaskularna rezistencija. Uprkos smanjenju srčane frekvencije, smanjenje minutnog volumena u stanju mirovanja i fizičke aktinosti može biti ograničeno zbog povećanja udarnog volumena. Klinički značaj ovih hemodinamskih razlika u poređenju sa drugim beta-1 blokatorima nikada nije u potpunosti utvrđen.

Kod hipertenzivnih pacijenata, nebivolol povećava acetilholinski (ACh) vaskularni odgovor posredovan NO, koji je smanjen kod pacijenata sa endotelijalnom disfunkcijom.

In vitro i in vivo eksperimenti sprovedeni na životinjama su pokazali da nebivolol nema unutrašnju simpatomimetsku aktivnost.

In vitro i in vivo eksperimenti sprovedeni na životinjama su pokazali da nebivolol u farmakološkim dozama ne utiče na stabilizaciju membrane.

Kod zdravih dobrovoljaca, nebivolol nema značajan efekat na maksimalni kapacitet ili izdržljivost pri fizičkoj aktivnosti.

Hidrohlortiazid je tiazidni diuretik. Tiazidi utiču na mehanizam reapsorpcije elektrolita u tubulima bubrega, direktno povećavajući izlučivanje natrijuma i hlorida u približno istoj meri. Diuretička aktivnost hidrohlortiazida smanjuje volumen plazme, povećavajući aktivnost renina u plazmi i povećavajući sekreciju aldosterona, sa posledičnim povećanjem gubitka kalijuma i bikarbonata putem urina, i smanjenjem koncentracije kalijuma u serumu. Nakon primene hidrohlortiazida, do diureze dolazi nakon 2 sata, maksimum dejstva nastaje nakon 4 sata od primene, dok dejstvo traje približno 6 – 12 sati.

Nemelanomski karcinom kože: Na osnovu dostupnih podataka iz epidemioloških studija, između hidrohlorotiazida i nemelanomskog karcinoma kože (NMSC) primećena je povezanost zavisna od kumulativne doze. Jedna studija uključila je populaciju koja se sastojala od 71533 slučaja bazocelularnog karcinoma (BCC) i 8629 slučajeva planocelularnog karcinoma (SCC), uparenih sa 1430833, odnosno 172462 kontrole u populaciji. Velika upotreba hidrohlorotiazida (≥50000 mg kumulativno) bila je povezana sa prilagođenim OR od 1,29 (95% CI: 1,23-1,35) za BCC i 3,98 (95% CI: 3,68-4,31) za SCC. Primećena je jasna povezanost odgovora i kumulativne doze i za BCC i za SCC. Druga studija pokazala je moguću povezanost između karcinoma usana (SCC) i izlaganja hidrohlorotiazidu: 633 slučaja karcinoma usana upareno je sa 63067 kontrola u populaciji, primenom strategije uzorkovanja iz rizične grupe (engl. risk-set sampling). Pokazana je povezanost odgovora i kumulativne doze sa prilagođenim OR 2,1 (95% CI: 1,7-2,6) sa povećanjem na OR 3,9 (3,0-4,9) za veliku upotrebu hidrohlorotiazida (~25000 mg) i na OR 7,7 (5,7-10,5) za najveću kumulativnu dozu (~100000 mg) (takođe videti odeljak 4.4).

Istovremena primena nebivolola i hidrohlortiazida nema uticaja na bioraspoloživost pojedinačnih aktivnih supstanci. Kombinacija u tableti je bioekvivalentna istovremenoj primeni pojedinačnih aktivnih supstanci.

Nebivolol

Resorpcija

Oba enantiomera nebivolola se veoma brzo resorbuju nakon oralne primene. Hrana ne ometa resorpciju nebivolola, tako da se lek može uzimati uz obrok ili nezavisno od njega.

Uobičajena bioraspoloživost oralno primenjenog nebivolola kod osoba sa ubrzanim metabolizmom iznosi 12%, a skoro je potpuna kod osoba sa usporenim metabolizmom. U stanju ravnoteže pri istim dozama, maksimalna koncentracija nepromenjenog nebivolola u plazmi je oko 23 puta veća kod osoba koje sporo metabolišu lek u odnosu na one koje ga brzo metabolišu. Kada se razmatraju nepromenjeni lek i aktivni metaboliti, razlika u maksimalnim koncentracijama u plazmi je 1,3 do 1,4 puta. Zbog razlika u brzini metabolizma, doza nebivolola uvek treba biti usklađena sa individualnim zahtevima pacijenta: osobe koje sporo metabolišu lek zahtevaju manje doze.

Koncentracije leka u plazmi su dozno proporcionalne između 1 i 30 mg. Na farmakokinetiku nebivolola ne utiče starost pacijenta.

Distribucija

U plazmi, oba enantiomera nebivolola su prvenstveno vezana za albumin. Vezivanje za proteine plazme iznosi 98,1% za SRRR-nebivolol i 97,9% za RSSS-nebivolol.

Biotransformacija

Nebivolol se u velikoj meri metaboliše, delimično do aktivnih hidroksilnih metabolita. Nebivolol se metaboliše alicikličnom i aromatičnom hidroksilacijom, N-dealkilacijom kao i glukuronidacijom; pored toga se formiraju glukuronidi hidroksilnih metabolita. Metabolizam nebivolola aromatičnom hidroksilacijom je posledica CYP2D6 zavisnog genetskog oksidativnog polimorfizma.

Eliminacija

Kod osoba koje brzo metabolišu lek, poluvreme eliminacije nebivolol enantiomera u proseku iznosi 10 sati, dok je u slučaju sporog metabolizma poluvreme eliminacije duže 3-5 puta. Kod osoba koje brzo metabolišu lek, nivoi RSSS-enantiomera u plazmi su blago povišeni u odnosu na SRRR-enantiomere, dok je u slučaju sporog metabolizma ova razlika veća. Kod osoba koje brzo metabolišu lek, poluvreme eliminacije hidroksimetabolita za oba enantiomera u proseku iznosi 24 sata, dok je kod osoba koje sporo metabolišu lek poluvreme eliminacije oko 2 puta duže.

Koncentracije nebivolola u plazmi u stanju ravnoteže kod većine osoba (koje brzo metabolišu lek) se postiže u toku 24 sata za nebivolol, a u slučaju hidroksimetabolita za nekoliko dana.

Nakon jednonedeljne primene leka, 38% unete doze se izlučuje urinom i 48% fecesom. Izlučivanje nepromenjenog nebivolola putem urina je manje od 0,5% unete doze.

Hidrohlortiazid

Resorpcija

Nakon oralne primene hidrohlortiazid se dobro resorbuje (65 do 75 %). Koncentracije u plazmi su linearno zavisne od primenjene doze. Resorpcija hidrohlortiazida zavisi od vremena prolaska kroz creva, pri čemu se povećava kada je vreme prolaska usporeno, na primer kada se primenjuje sa hranom. Kada se prate koncentracije u plazmi tokom 24 sata, posmatrano poluvreme eliminacije iz plazme se kreće od 5,6 do 14,8 sati, a maksimalne koncentracije u plazmi se dostižu nakon 1 do 5 sati od primene leka.

Distribucija

68% hidrohlortiazida se vezuje za proteine plazme i njegov prividni volumen distribucije je 0,83- 1,14 L/kg. Hidrohlortiazid prolazi kroz placentu, ali ne prolazi kroz krvno-moždanu barijeru.

Biotransformacija

Metabolizam hidrohlortiazida je veoma slab. Skoro sav hidrohlortiazid se izlučuje urinom nepromenjen.

Eliminacija

Hidrohlortizid se eliminiše primarno renalnim putem. Više od 95 % hidrohlortiazida se pojavljuje u urinu, nepromenjen, u roku od 3- 6 sati nakon primene oralne doze. Kod pacijenata sa oboljenjem bubrega, plazma koncentracije hidrohlortiazida su povećane, a poluvreme eliminacije je produženo.

Preklinički podaci ne pokazuju poseban rizik za ljude od kombinacije nebivolola i hidrohlortiazida. Ovo je zasnovano na konvencionalnim ispitivanjima bezbednosti primene leka, toksičnosti ponovoljene doze, genotoksičnosti i karcinogenog potencijala pojedinačnih komponenti.

Jezgro tablete Polisorbat 80 (E433) Hipromeloza (E15) Laktoza, monohidrat Skrob, kukuruzni

Celuloza, mikrokristalna (PH 102)

Silicijum-dioksid, koloidni, bezvodni (E551) Magnezijum-stearat (E572)

Limunska kiselina, monohidrat

Film omotač

Opadry® White 03A580004, sastava:

Hipromeloza (E464) Titan-dioksid (E171)

Polioksil (Makrogol) stearat Celuloza, mikrokristalna (E460)

Nije primenljivo.

3 godine

Lek ne zahteva posebne uslove čuvanja.

Unutrašnje pakovanje je OPA/Alu/PVC/Alu blister koji sadrži 10 film tableta.

Spoljašnje pakovanje je složiva kartonska kutija koja sadrži 3 blistera sa po 10 film tableta (ukupno 30 film tableta) i Uputstvo za lek.

Svu neiskorišćenu količinu leka ili otpadnog materijala treba ukloniti, u skladu sa važećim propisima.

Lek Binevol Plus sadrži nebivolol i hidrohlortiazid kao aktivne supstance.

• Nebivolol je lek koji deluje na kardiovaskularni sistem i koji pripada grupi selektivnih beta blokatora (sa selektivnim dejstvom na kardiovaskularni sistem). Sprečava povećanje brzine otkucaja srca i kontroliše snagu kojom srce pumpa krv. Takođe, utiče na širenje krvnih sudova, što pomaže u snižavanju krvnog pritiska.
• Hidrohlortiazid je diuretik, koji deluje tako što povećava količinu urina (mokraće) koja se izlučuje.

Lek Binevol Plus je kombinacija nebivolola i hidrohlortiazida u jednoj tableti i koristi se za terapiju povišenog krvnog pritiska (hipertenzija). Koristi se umesto dva odvojena leka kod onih pacijenata koji ih već uzimaju istovremeno.

• ako ste alergični (preosetljivi) na nebivolol ili hidrohlortiazid ili na bilo koju od pomoćnih supstanci

ovog leka (navedene u odeljku 6);

• ukoliko ste alergični na druge derivate sulfonamida (kao što je hidrohlortiazid, koji je derivat sulfonamida);
• ako imate neki od sledećih poremećaja ili više njih:
• veoma usporene otkucaje srca (manje od 60 otkucaja u minuti),
• druge ozbiljne poremećaje srčanog ritma (na primer sindrom bolesnog sinusa, sino-atrijalni blok, AV blok drugog i trećeg stepena),
• srčanu slabost, koja se tek pojavila ili koja je od nedavno pogoršana, ili intravenski primate terapiju koja pomaže Vašem srcu da radi za lečenje cirkulatornog šoka koji je nastao zbog naglog popuštanja srca,
• nizak krvni pritisak,
• ozbiljne poremećaje cirkulacije u nogama i rukama,
• nelečeni feohromocitom, tumor koji se nalazi iznad bubrega (u nadbubrežnim žlezdama),
• teška oboljenja bubrega, potpun izostanak izlučivanja urina (anurija),
• metabolički poremećaj (metabolička acidoza), na primer, dijabetesna ketoacodoza,
• astmu ili zviždanje u grudima (novonastalu ili prisutnu u istoriji bolesti),
• poremećaj funkcije jetre,
• velike vrednosti kalcijuma u krvi, a male vrednosti kalijuma i natrijuma u krvi, koje dugo traju i koje ne reaguju na terapiju,
• velike vrednosti mokraćne kiseline sa simptomima gihta.

Upozorenja i mere opreza

Razgovarajte sa svojim lekarom ili farmaceutom pre nego što uzmete lek Binevol Plus.

• Obavestite svog lekara ukoliko se javi neki od sledećih problema:
• bol u grudima usled spontano nastalog grča krvnih sudova srca tzv. Prinzmetal-ova angina;
• srčani blok prvog stepena (vrsta lakšeg poremećaja sprovođenja impulsa kroz srce koji remeti srčani ritam);
• neuobičajeno spori otkucaji srca;
• nelečena hronična srčana slabost;
• eritemski lupus (poremećaj imunskog sistema odnosno odbrambenog sistema tela);
• psorijaza (bolest kože koju karakterišu ružičasti pečati na koži koji se ljuspaju) ili ako ste ikada imali psorijazu;
• previše aktivna štitasta žlezda: ovaj lek može da maskira znake ubrzanog srčanog rada koji nastaju u

ovom stanju;

• loša cirkulacija u nogama i rukama, na primer Raynaud-ova bolest ili sindrom, bolovi prilikom hoda koji liče na grčeve;
• alergija: ovaj lek može pojačati reakciju na polen ili na druge supstance na koje ste alergični;
• imali ste probleme sa disanjem ili plućima (uključujući zapaljenje ili tečnost u plućima) nakon uzimanja hidrohlortiazida. Ako osetite bilo kakav težak nedostatak vazduha ili otežano disanje nakon uzimanja leka Binevol Plus, odmah potražite medicinsku pomoć;
• šećerna bolest (dijabetes): ovaj lek može da prikrije upozoravajuće znake malih vrednosti šećera u krvi (na primer palpitacije (osećaj lupanja srca), brze otkucaje srca); lekar Vam može reći da kontrolišete vrednost šećera u krvi češće dok uzimate lek Binevol Plus, s obzirom na to da će možda biti potrebno prilagođavanje doze antidijabetika;
• oboljenje bubrega: lekar će proveriti funkciju Vaših bubrega kako bi bio siguran da se ne pogoršava. Ukoliko imate ozbiljno oboljenje bubrega nemojte uzimati lek Binevol Plus (videti odeljak „Lek Binevol Plus ne smete uzimati”)
• imate male vrednosti kalijuma, a pogotovo ukoliko patite od sindroma produženog QT intervala (poremećaj EKG-a) ili ukoliko uzimate lekove na bazi digitalisa (koji pomažu srcu da pumpa krv); moguće je da imate male vrednosti kalijuma ukoliko patite od ciroze jetre, ili ukoliko ste imali značajan gubitak tečnosti zbog snažne terapije diureticima, ili ukoliko ne unosite dovoljno kalijuma putem hrane i pića;
• treba da se podvrgnete hirurškoj intervenciji, obavestite anesteziologa unapred da koristite lek Binevol Plus;
• imali ste kancer (rak) kože ili ako Vam se pojavi neočekivana lezija (promena) na koži tokom lečenja. Lečenje hidrohlorotiazidom, naročito dugotrajna primena uz velike doze, može da poveća rizik od nekih vrsta raka kože ili usana (nemelanomski karcinom kože). Zaštitite svoju kožu od izlaganja suncu i UV zracima za vreme uzimanja leka Binevol Plus;
• primetite slabljenje vida ili osetite bol u oku tokom uzimanja leka Binevol Plus. Ovo mogu biti simptomi nakupljanja tečnosti u sloju oka u kome se nalaze krvni sudovi (efuzija horoidee) ili porasta očnog pritiska i tipično se javljaju u roku od nekoliko sati do nekoliko nedelja od početka uzimanja leka Binevol Plus. Ukoliko se ne leči, ovo stanje može dovesti do trajnog gubitka vida. Ukoliko ste ranije imali alergiju na peniciline ili sulfonamide, možete biti pod povećanim rizikom od razvoja ovih neželjenih reakcija.

Tokom lečenja:

• lek Binevol Plus može da poveća vrednosti masnoća i mokraćne kiseline u krvi;
• lek Binevol Plus može da utiče na nivo određenih hemijskih supstanci u krvi koje se zovu elektroliti (magnezijum, kalijum, natrijum i hloridi). Vaš lekar može s vremena na vreme zahtevati laboratorijskom analizom krvi radi provere vrednosti elektrolita ovih elektrolita. Poremećaj ravnoteže eletrolita može izazvati simptome kao što su suva usta, žeđ, slabost, zamor, slabost mišića, bol i grčevi u mišićima, ubrzan rad srca, vrtoglavica, nizak krvni pritisak, uznemirenost, mučnina, povraćanje i smanjeno izlučivanje mokraće. Obavestite lekara ukoliko primetite neki od ovih simptoma;
• hidrohlorotiazid u leku Binevol Plus može uticati da Vam koža postane preosetljiva na sunčevu svetlost i veštačku UV svetlost. Prestanite da uzimate Binevol Plus i obavestite Vašeg lekara ukoliko Vam se javi osip, svrab ili se razvije preosetljivost kože tokom terapije (videti odeljak 4).

Interakcije sa laboratorijskim testovima

• antidoping test: lek Binevol Plus može da dovede do pozitivnih rezultata na antidoping testu;
• Lek Binevol Plus može da utiče na rezultate analize funkcije paratireoidnih žlezda. Obavestite svog lekara odnosno zdravstvenog radnika da uzimate ovaj lek pre nego što uradite ove analize.

Deca i adolescenti

Zbog nedovoljnog broja podataka o upotrebi leka kod dece i adolescenata, primena leka Binevol Plus se ne

preporučuje kod ove grupe pacijenata.

Drugi lekovi i lek Binevol Plus:

Obavestite Vašeg lekara ili farmaceuta ukoliko uzimate, donedavno ste uzimali ili ćete možda uzimati bilo koje druge lekove.

Obavezno obavestite svog lekara ukoliko uz lek Binevol Plus uzimate ili primate neki od sledećih lekova:

• Lekovi koji, kao i Binevol Plus, mogu uticati na krvni pritisak i/ili na rad srca:
• lekovi koji se koriste za kontrolu krvnog pritiska ili lekovi za srčane probleme (kao što su amjodaron, amlodipin, cibenzolin, klonidin, digoksin, diltiazem, dizopiramid, dofetilid, felodipin, flekainid, gvanfacin, hidrohinidin, ibutilid, lacidipin, lidokain, meksiletin, metildopa, moksonidin, nikardipin, nifedipin, nimodipin, nitrendipin, propafenon, hinidin, rilmenidin, sotalol, verapamil);
• sedativi i lekovi koji se koriste za terapiju psihoza (mentalne bolesti), na primer: amisulpirid, barbiturati (takođe se koriste za terapiju epilepsije), hlorpromazin, ciamemazin, droperidol, haloperidol, levomepromazin, narkotici, fenotiazin (takođe se koristi za terapiju povraćanja i mučnine), pimozid, sulpirid, sultoprid, tioridazin, tiaprid i trifluoperazin;
• lekovi koji se koriste za lečenje depresije, na primer: amitriptilin, fluoksetin, paroksetin;
• lekovi koji se koriste kao anestetici tokom operacije;
• lekovi koji se koriste za lečenje astme, zapušenog nosa ili za neke poremećaje oka kao što je glaukom (povećan očni pritisak) ili za dilataciju (širenje) zenica;
• baklofen (mišićni relaksans);
• amifostin (zaštitni lek koji se koristi u toku terapije raka);
• holestiramin ili holestipol smole (lekovi koji se kosriste za smanjenje vrednosti holesterola);
• Lekovi čiji efekat ili toksičnost može biti povećana lekom Binevol Plus:
• litijum (koji se koristi kao stabilizator raspoloženja);
• cisaprid (koji se koristi za digestivne probleme);
• bepridil (koristi se za terapiju angine pektoris);
• difemanil (koristi se kod izrazitog znojenja);
• lekovi koji se koriste za lečenje infekcija: eritromicin primenjen putem infuzije ili injekcije, pentamidin i sparfloksacin, amfotericin i penicilin G natrijum, halofantrin (koristi se za lečenje malarije);
• vinkamin (koristi se za lečenje problema moždane cirkulacije);
• mizolastin i terfenadin (koriste se kod alergija);
• diuretici i laksativi;
• lekovi za lečenje akutnog zapaljenja: steroidi (na primer kortizon i prednizon), ACTH (adrenokortikotropni hormon) i lekovi koji su derivati salicilne kiseline (na primer acetilsalicilna kiselina/ aspirin i ostali salicilati);
• karbenoksolon (koristi se za lečenje gorušice i čira na želucu);
• soli kalcijuma, koje se koriste kao suplementi za održavanje zdravlja kostiju;
• lekovi koji se koriste za opuštanje mišića (na primer tubokurarin);
• diazoksid, koji se koristi za lečenje malih vrednosti šećera u krvi i povišenog krvnog pritiska;
• amantadin, lek za lečenje virusnih infekcija;
• ciklosporin, koji se koristi za supresiju imunskog odgovora tela;
• kontrastna sredstva koja sadrže jod, koriste se kao kontrasti prilikom rendgenskih snimanja;
• lekovi koji se koriste za lečenje karcinoma (na primer ciklofosfamid, fluorouracil, metotreksat)
• Lekovi čiji efekat može biti umanjen dejstvom leka Binevol Plus:
• lekovi koji se koriste za smanjenje vrednosti šećera u krvi (insulin i oralni antidijabetici, metformin);
• Lekovi koji se koriste za lečenje gihta (alopurinol, probenecid, sulfinpirazon);
• Lekovi kao noradrenalin, koji se koriste za terapiju niskog krvnog pritiska ili usporenog rada srca
• Lekovi koji se koriste za lečenje bola i zapaljenja (nesteroidni antiinflamatorni lekovi), jer mogu smanjiti efekat leka Binevol Plus na sniženje krvnog pritiska.
• Lekovi koji se koriste za smanjenje povećane kiselosti u želucu ili lečenje čira na želucu (antacidi), na primer cimetidin: potrebno je da uzmete lek Binevol Plus tokom obroka, a antacide između obroka.

Uzimanje leka Binevol Plus sa hranom, pićima i alkoholom

Vodite računa ako uzimate alkohol dok koristite lek Binevol Plus, zato što može doći do gubitka svesti ili vrtoglavice. Ukoliko osetite ove simptome, nemojte piti alkohol, uključujući vino, pivo ili druga alkoholna pića.

Trudnoća, dojenje i plodnost

Ukoliko ste trudni ili dojite, mislite da ste trudni ili planirate trudnoću, obratite se Vašem lekaru ili farmaceutu za savet pre nego što uzmete ovaj lek.

Morate obavestiti Vašeg lekara ukoliko ste trudni ili mislite da ste trudni. S obzirom na to da se upotreba leka Binevol Plus ne preporučuje tokom trudnoće uobičajeno je da Vas lekar posavetuje da uzmete neki drugi lek umesto ovog leka. Razlog za to je zato što aktivna supstanca leka, hidrohlortiazid, prolazi kroz placentu. Upotreba leka Binevol Plus tokom trudnoće može naškoditi fetusu (plodu) odnosno novorođenčetu.

Obavestite Vašeg lekara ako dojite ili želite da počnete da dojite. Ne preporučuje se primena leka Binevol Plus tokom dojenja.

Pre nego što počnete da uzimate bilo koji lek, posavetujte se sa svojim lekarom ili farmaceutom.

Upravljanje vozilima i rukovanje mašinama

Ovaj lek može uzrokovati vrtoglavicu ili zamor. Ako imate neke od ovih simptoma, nemojte upravljati vozilom ili rukovati mašinama.

Lek Binevol Plus sadrži laktozu. U slučaju intolerancije na pojedine šećere, obratite se Vašem lekaru pre upotrebe ovog leka.

Uvek uzimajte Ovaj lek tačno onako kako Vam je to objasnio Vaš lekar. Ukoliko niste sigurni, proverite sa vašim lekarom ili farmaceutom.

Uzmite jednu film tabletu jednom dnevno sa odgovarajućom količinom vode, poželjno u isto vreme svakog dana.

Lek Binevol Plus se može uzeti pre, za vreme ili posle obroka, ali ga možete uzimati i nezavisno od obroka. Podeona linija služi samo da olakša lomljenje da bi se lek lakše progutao, a ne za podelu na jednake doze. Primena kod dece i adolescenata

Lek Binevol Plus nije namenjen za primenu kod dece ili adolescenata.

Ako ste uzeli više leka Binevol Plus nego što treba

Ukoliko slučajno uzmete prekomernu dozu ovog leka, odmah obavestite svog lekara. Najčešći simptomi i znaci predoziranja su veoma usporen rad srca (bradikardija), nizak krvni pritisak sa mogućom nesvesticom, nedostatak vazduha kao kod astme, akutna srčana slabost, preterano mokrenje sa posledičnom dehidratacijom, mučnina i pospanost, grčevi u mišićima, poremećaji srčanog ritma (pogotovo ako uzimate preparate digitalisa ili lekove za poremećaj srčanog ritma).

Ako ste zaboravili da uzmete lek Binevol Plus

Ako ste zaboravili da uzmete dozu leka Binevol Plus u određeno vreme, a to primetite malo kasnije, uzmite tada

Vašu uobičajenu dnevnu dozu. Međutim. ukoliko je prošlo dosta vremena (na primer nekoliko sati), tako da je veoma blizu trenutak kada treba uzeti sledeću dozu, preskočite zaboravljenu dozu i uzmite sledeću redovnu dozu u uobičajeno vreme. Ne uzimajte duplu dozu da biste nadoknadili propuštenu tabletu. Treba izbegavati često preskakanje doza.

Ako naglo prestanete da uzimate lek Binevol Plus

Obavezno se konsultujte sa svojim lekarom pre nego što prekinete terapiju lekom Binevol Plus. Ako imate dodatnih pitanja o upotrebi ovog leka, obratite se svom lekaru ili farmaceutu.

Kao i svi lekovi, ovaj lek može da prouzrokuje neželjena dejstva, iako ona ne moraju da se jave kod svih pacijenata koji uzimaju ovaj lek.

Ako Vam se jave sledeće neželjene reakcije, prekinite sa uzimanjem leka i odmah se obratite lekaru:

• alergijske reakcije koje zahvataju celo telo, sa reakcijama na koži proširenim po čitavoj površini tela (reakcija preosetljivosti), brzo i naglo oticanje, pogotovo oko usana, očiju, ili jezika sa mogućim naglim otežanim disanjem (angioedem). Učestalost je nepoznata (ne može se proceniti na osnovu dostupnih podataka)

Sledeća neželjena dejstva su prijavljena za nebivolol:

Česta neželjena dejstva (mogu se javiti kod najviše 1 na 10 pacijenata koji uzimaju lek):

• glavobolja
• vrtoglavica
• umor
• neuobičajeni osećaji pečenja, peckanja, golicanja ili trnjenja
• proliv
• otežano pražnjenje creva
• mučnina
• nedostatak vazduha
• otok šaka ili stopala

Povremena neželjena dejstva (mogu se javiti kod najviše 1 na 100 pacijenata koji uzimaju lek):

• usporen puls ili druge srčane tegobe
• nizak krvni pritisak
• bolni grčevi u nogama pri hodu
• poremećaj vida
• impotencija
• osećaj depresije
• problemi sa varenjem, gasovi u želucu ili crevima, povraćanje
• osip po koži, svrab
• nedostatak vazduha kao kod astme, prouzrokovan iznenadnim grčevima mišića oko vazdušnih puteva (bronhospazam)
• noćne more (košmari)

Veoma retka neželjena dejstva (mogu se javiti kod najviše 1 na 10000 pacijenata koji uzimaju lek):

• gubitak svesti
• pogoršanje psorijaze (bolest kože koju karakterišu ružičasti pečati na koži koji se ljuspaju)

Nepoznata učestalost (ne može se proceniti na osnovu dostupnih podataka) Sledeća neželjena dejstva su prijavljena samo u pojedinačnim slučajevima:

• vrsta kožnog osipa sa svetlo crvenim uzdignućima koja svrbe, alergijske ili nealergijske prirode (urtikarija)

Sledeće neželjene reakcije su prijavljene pri upotrebi pojedinih lekova iz grupe beta blokatora:

• stanje kada vidite ili čujete stvari koje ne postoje (halucinacije)
• gubitak kontakta sa realnošću (psihoza)
• problemi sa cirkulacijom krvi u prstima, rukama i nogama, koji mogu da dovedu do bledila, plave obojenosti ili trnjenja prstiju na rukama i nogama (Raynaud-ov sindrom)
• suve oči, ožiljci ili zadebljavanje očnih kapaka ili beonjače Sledeća neželjena dejstva su prijavljena za hidrohlortiazid:

Alergijske reakcije

• alergijska reakcija koja zahvata celo telo (anafilaktička reakcija)

Srce i cirkulacija

• poremećaji srčanog ritma, palpitacije (osećaj lupanja srca)
• promene u elektrokardiogramu (EKG)
• nagli gubitak svesti kada se ustaje, stvaranje krvnih ugrušaka u venama (tromboza) i embolija, cirkulatorni kolaps (šok)

Krv

• promene u broju krvnih ćelija kao što su: smanjenje broja belih krvnih zrnaca, krvnih pločica i crvenih krvnih zrnaca; smanjeno stvaranje novih krvnih ćelija u koštanoj srži
• izmenjene količine telesnih tečnosti (dehidratacija) i elektrolita, posebno smanjenje koncentracije kalijuma, natrijuma, magnezijuma i hlora, a povećanje koncentracije kalcijuma
• povećana vrednost mokraćne kiseline, giht, povećana vrednost glukoze u krvi, dijabetes, metabolička alkaloza (poremećaj metabolizma), povećane vrednosti holesterola i/ili triglicerida u krvi

Želudac i creva

• gubitak apetita, suva usta, mučnina, povraćanje, nelagodnost u stomaku, adbominalni bol, proliv, otežano pražnjenje creva, odsustvo pokreta u crevima (paralitički ileus), nadutost
• zapaljenje pljuvačnih žlezda, zapaljenje pankreasa, povećanje nivoa amilaze u krvi (pankreasni enzim)
• žuta prebojenost kože (žutica), zapaljenje žučne kese

Grudni koš

• respiratorni distres (naglo popuštanje respiratornog sistema), zapaljenje pluća (pneumonitis), stvaranje fibroznog tkiva u plućima (intersticijska bolest pluća), zadržavanje tečnosti u plućima (plućni edem), akutni respiratorni distres (znaci uključuju težak nedostatak vazduha, groznicu, slabost i konfuziju) učestalost “ veoma retko“.

Nervni sistem

• vertigo
• konvulzije, smanjeno stanje svesti, koma, glavobolja, vrtoglavica
• stanje bezvoljnosti, konfuzija, depresija, nervoza, uznemirenost, poremećaj spavanja
• neobični osećaji pečenja, peckanja, golicanja ili trnjenja na koži
• slabost mišića (pareza)

Koža i kosa

svrab, ljubičaste tačke/pločice na koži (purpura), koprivnjača (urtikarija), povećana osetljivost kože na sunčevu svetlost, osip (uključujući multiformni eritem), crvenilo lica i/ili crvenilo koje može da uzrokuje ožiljke (kožni eritemski lupus), zapaljenje krvnih sudova sa posledičnim odumiranjem tkiva (vaskularna nekroza), ljuštenje kože, crvenilo, opuštanje i stvaranje plikova na koži (toksična epidermalna nekroliza), rak kože i usana (nemelanomski karcinom kože) - nepoznata učestalost

Oči i uši

• žuto obojeno vidno polje, zamagljen vid, pogoršanje miopije (kratkovidosti), smanjeno lučenje suza
• slabljenje vida ili bol u oku usled povišenog očnog pritiska (mogući znaci nakupljanja tečnosti u sloju oka u kome se nalaze krvni sudovi (efuzija horoidee) ili akutnog glaukoma zatvorenog ugla)

Zglobovi i mišići

• grčevi mišića, bolovi u mišićima

Urinarni trakt

• poremećaj funkcije bubrega, akutna slabost bubrega (smanjeno lučenje urina i nagomilavanje tečnosti i neželjenih materija u telu) – povremena učestalost, zapaljenje vezivnog tkiva u okviru bubrega (intersticijalni nefritis), šećer u urinu

Seksualna funkcija

• poremećaji erekcije

Opšti poremećaji/ostalo

• Opšta slabost, umor, groznica (povišena telesna temperatura), žeđ

Prijavljivanje neželjenih reakcija

Ukoliko Vam se ispolji bilo koja neželjena reakcija, potrebno je da o tome obavestite lekara ili farmaceuta. Ovo uključuje i svaku moguću neželjenu reakciju koja nije navdena u ovom uputstvu. Prijavljivanjem neželjenih reakcija možete da pomognete u proceni bezbednosti ovog leka. Sumnju na neželjene reakcije možete da prijavite Agenciji za lekove i medicinska sredstva Srbije (ALIMS):

Agencija za lekove i medicinska sredstva Srbije Nacionalni centar za farmakovigilancu Vojvode Stepe 458, 11221 Beograd

Republika Srbija

website: www.alims.gov.rs

e-mail: nezeljene.reakcije@alims.gov.rs

Čuvati lek van vidokruga i domašaja dece.

Ne smete koristiti lek Binevol Plus posle isteka roka upotrebe naznačenog na kutiji i blisteru nakon „Važi do”. Datum isteka roka upotrebe se odnosi na poslednji dan navedenog meseca.

Lek ne zahteva posebne uslove čuvanja.

Neupotrebljivi lekovi se predaju apoteci u kojoj je istaknuto obaveštenje da se u toj apoteci prikupljaju neupotrebljivi lekovi od građana. Neupotrebljivi lekovi se ne smeju bacati u kanalizaciju ili zajedno sa komunalnim otpadom. Ove mere će pomoći u zaštiti životne sredine.

Aktivne supstance su nebivolol-hidrohlorid i hidrohlortiazid.

Jedna film tableta sadrži 5 mg nebivolola (u obliku nebivolol-hidrohlorida) i 12,5 mg hidrohlortiazida.

Pomoćne supstance:

Jezgro tablete:

Polisorbat 80 (E433); hipromeloza (E15); laktoza, monohidrat; skrob, kukuruzni; celuloza, mikrokristalna (PH 102); silicijum-dioksid, koloidni, bezvodni (E551); magnezijum-stearat (E572); limunska kiselina, monohidrat.

Film omotač:

Opadry® White 03A580004, sastava: hipromeloza (E464); titan-dioksid (E171); polioksil (Makrogol) stearat; celuloza, mikrokristalna (E460).

Kako izgleda lek Binevol Plus i sadržaj pakovanja

Okrugle, bikonveksne film tablete prečnika 9,2 mm, bele do skoro bele boje, sa oznakom „515” utisnutom na jednoj strani i podeonom linijom na drugoj strani.

Podeona linija služi samo da olakša lomljenje da bi se lek lakše progutao, a ne za podelu na jednake doze.

Unutrašnje pakovanje je OPA/Alu/PVC/Alu blister koji sadrži 10 film tableta.

Spoljašnje pakovanje je složiva kartonska kutija koja sadrži 3 blistera sa po 10 film tableta (ukupno 30 film tableta) i Uputstvo za lek.

Nosilac dozvole i proizvođač

PHARMASWISS D.O.O., BEOGRAD

Batajnički drum 5 A, Beograd, Republika Srbija

Ovo uputstvo je poslednji put odobreno

Jul, 2023.

Režim izdavanja leka:

Lek se izdaje uz lekarski recept.

Broj i datum dozvole:

515-01-03043-22-001 od 25.07.2023.