Blitzima® 500mg/50mL koncentrat za rastvor za infuziju

Blitzima je indikovana za primenu kod odraslih u sledećim indikacijama: ne-Hodgkin-ov limfom (NHL)

Blitzima je indikovana za lečenje prethodno nelečenih pacijenata u stadijumu III-IV folikularnog limfoma u kombinaciji sa hemioterapijom.

Blitzima je kao terapija održavanja indikovana za pacijente sa folikularnim limfomom koji odgovaraju na indukcionu terapiju.

Blitzima je indikovana kao monoterapija za lečenje pacijenata u stadijumu III-IV folikularnog limfoma koji su rezistentni na hemioterapiju ili su u fazi drugog ili još poznijeg recidiva posle hemioterapije.

Blitzima je indikovana za lečenje pacijenata sa CD20 pozitivnim difuznim ne-Hodgkin-ovim limfomom krupnih B ćelija u kombinaciji sa CHOP (ciklofosfamid, doksorubicin, vinkristin, prednizolon) hemioterapijom.

Hronična limfocitna leukemija (HLL)

Blitzima u kombinaciji sa hemioterapijom je indikovana za lečenje pacijenata sa prethodno nelečenom

ili relaps/refraktarnom hroničnom limfocitnom leukemijom. Dostupni su samo ograničeni podaci o efikasnosti i bezbednosti kod pacijenata prethodno lečenih monoklonskim antitelima uključujući i lek Blitzima, ili kod pacijenata refraktarnih na prethodnu kombinovanu terapiju lekom Blitzima sa hemioterapijom.

Videti odeljak 5.1 za dodatne informacije.

Granulomatoza sa poliangiitisom i mikroskopski poliangiitis

Blitzima je, u kombinaciji sa glukokortikoidima, indikovana za indukciju remisije kod odraslih pacijenata sa teškom aktivnom granulomatozom sa poliangiitisom (Wegener-ova granulomatoza) (GPA) i mikroskopskim poliangiitisom (MPA).

Infuzije Blitzima treba davati pod strogim nadzorom iskusnog lekara, i u bolničkom okruženju gde su odmah na raspolaganju sve mogućnosti za reanimaciju (videti odeljak 4.4).

Pre svake primene leka Blitzima treba primeniti premedikaciju koja obuhvata antipiretik i antihistaminik, npr. paracetamol i difenhidramin.

Kod pacijenata sa ne-Hodgkin-ovim limfomom i HLL-om potrebno je razmotriti premedikaciju glukokortikoidima, ako se Blitzima ne primenjuje u kombinaciji sa hemioterapijom koja sadrži glukokortikoide.

Kod pacijenata sa granulomatozom sa poliangiitisom (Wegener-ova granulomatoza) i mikroskopskim poliangiitisom se, pre prve infuzije leka Blitzima, preporučuje intravenska primena metilprednizolona u dozi od 1000 mg dnevno u toku 1 do 3 dana (poslednja doza metilprednizolona može se dati istog dana kao i prva infuzija leka Blitzima). Posle toga, u toku lečenja i posle lečenja lekom Blitzima, treba peroralno davati prednizon u dozi od 1mg/kg dnevno (ne više od 80 mg dnevno i što brže postepeno smanjivati dozu, u zavisnosti od kliničke potrebe).

Doziranje

Ne-Hodgkin-ov limfom

Folikularni ne-Hodgkin-ov limfom

Kombinovana terapija

Preporučena doza leka Blitzima u kombinaciji sa hemioterapijom za početak lečenja prethodno nelečenih pacijenata sa folikularnim limfomom, kao i pacijenata sa relaps/refraktornim folikularnim limfomom, iznosi 375 mg/m2 telesne površine po ciklusu, najviše 8 ciklusa.

Blitzima se daje prvog dana svakog ciklusa hemioterapije, nakon i.v. davanja glukokortikoidne komponente hemioterapije, ako je predviđena.

Terapija održavanja

• Prethodno nelečeni folikularni limfom

Preporučena doza leka Blitzima kada se koristi kao terapija održavanja kod pacijenata sa prethodno nelečenim folikularnim limfomom koji su odgovorili na indukcionu terapiju je: 375 mg/m2 telesne površine, koja se daje u vidu i.v. infuzije jednom u dva meseca (počevši dva meseca nakon poslednje doze indukcione terapije) do progresije bolesti ili najduže do dve godine.

• Relaps/refraktorni folikularni limfom

Preporučena doza leka Blitzima kada se koristi kao terapija održavanja kod pacijenata sa relaps/refraktornim folikularnim limfomom koji su odgovorili na indukcionu terapiju, iznosi

375 mg/m2 telesne površine, jednom u tri meseca (počevši tri meseca nakon poslednje doze indukcione terapije) sve do progresije bolesti ili najduže do dve godine.

Monoterapija

• Relaps/refraktorni folikularni limfom

Preporučena doza leka Blitzima kada se daje kao monoterapija pri indukcionoj terapiji odraslih

pacijenata sa folikularnim limfomom stadijuma III-IV koji su hemorezistentni ili su u drugom ili kasnijem relapsu nakon hemioterapije je 375 mg/m2 telesne površine, koja se daje u vidu i.v. infuzije jednom nedeljno u toku četiri nedelje.

Kod ponovnog lečenja lekom Blitzima kao monoterapijom kod bolesnika sa relaps/refraktornim folikularnim limfomom, koji su odgovorili na prethodno lečenje lekom Blitzima kao monoterapijom, preporučena doza iznosi: 375 mg/m2 telesne površine, primenjene u obliku intravenske infuzije jednom nedeljno u trajanju od četiri nedelje (videti deo 5.1.).

Difuzni ne-Hodgkin-ov limfom krupnih B ćelija

Blitzima treba da se koristi u kombinaciji sa CHOP hemioterapijom. Preporučena doza iznosi 375 mg/m2 telesne površine i daje se prvog dana svakog od 8 ciklusa hemioterapije nakon i.v. davanja glukokortikoidne komponente CHOP protokola. Bezbednost i efikasnost leka Blitzima nisu

utvrđeni u kombinaciji sa drugim hemioterapijskim protokolima u lečenju difuznog ne-Hodgkin-ovog limfoma krupnih B ćelija.

Prilagođavanja doze tokom lečenja

Ne preporučuje se smanjivanje doze leka Blitzima. Kada se Blitzima daje u kombinaciji sa hemioterapijom, trebalo bi primeniti standardno smanjivanje doza hemioterapijskih lekova.

Hronična limfocitna leukemija

Kod pacijenata sa hroničnom limfocitnom leukemijom (HLL) preporučena je profilaksa sa adekvatnom hidratacijom i davanjem urikostatika 48 sati pre početka terapije, da bi se smanjio rizik od nastanka sindroma lize tumora. Kod pacijenata sa hroničnom limfocitnom leukemijom (HLL) čiji je broj limfocita

> 25 x109/L preporučuje se intravenska primena 100 mg prednizona/prednizolona neposredno pre infuzije leka Blitzima, da bi se smanjila učestalost i ozbiljnost akutne infuzione reakcije i/ili sindroma oslobađanja citokina.

Preporučena doza leka Blitzima u kombinaciji sa hemioterapijom za prethodno nelečene i relaps/refraktarne pacijente je 375 mg/m2 telesne površine nultog dana prvog terapijskog ciklusa, a potom 500 mg/m2 telesne površine prvog dana svakog sledećeg od ukupno 6 ciklusa. Hemioterapiju treba dati nakon primene infuzije leka Blitzima.

Granulomatoza sa poliangiitisom i mikroskopski poliangiitis

Pacijenti lečeni lekom Blitzima moraju dobiti karticu sa upozorenjima za pacijenta uz svaku infuziju.

Preporučena doza leka Blitzima za indukciju remisije granulomatoze sa poliangiitisom i mikroskopskog poliangiitisa je 375 mg/m2 telesne površine, koja se daje u vidu intravenske infuzije jednom nedeljno, tokom 4 nedelje (ukupno četiri infuzije).

Kod pacijenata sa granulomatozom sa poliangiitisom ili mikroskopskim poliangiitisom preporučuje se profilaksa Pneumocystis jiroveci pneumonije (PCP) tokom i nakon terapije lekom Blitzima.

Posebne grupe pacijenata

Gerijatrijska populacija

Kod pacijenata starijeg životnog doba (>65 godina starosti) nije potrebno podešavanje doze.

Pedijatrijska populacija

Bezbednost i efikasnost primene leka Blitzima kod dece mlađe od 18 godina nije utvrđena. Nema dostupnih podataka.

Način primene

Pripremljeni rastvor leka Blitzima treba davati kao intravensku infuziju kroz za to određenu liniju. Pripremljeni rastvori za infuziju se ne smeju davati u vidu brze i.v. injekcije, niti bolusa.

Pacijente treba strogo nadgledati da se uoči pojava sindroma oslobađanja citokina (videti odeljak 4.4.).

Pacijente koji razviju simptome teške reakcije, posebno teške dispneje, bronhospazma ili hipoksije treba odmah skinuti sa infuzije. Pacijente sa ne-Hodgkin-ovim limfomom tada treba pregledati da se identifikuju simptomi sindroma liziranja tumora, podvrgnuti potrebnim laboratorijskim ispitivanjima, i utvrditi eventualnu plućnu infiltraciju koristeći rendgenski snimak pluća. Infuzija se ne sme ponovo započinjati dok se svi simptomi potpuno ne povuku, dok ne dođe do normalizacije laboratorijskih vrednosti i rendgenskih nalaza. U ovom trenutku, infuzija se može ponovo započeti najviše

na pola pređašnje brzine. Ako se i drugi put pojave iste teške reakcije, odluku o potpunom prekidu ove terapije treba doneti posle brižljivog razmatranja svakog pojedinog slučaja.

Blage do umerene reakcije povezane sa infuzijom (IRR) (videti odeljak 4.8.) obično reaguju na smanjenje brzine infuzije. Brzina infuzije može da se poveća po ublažavanju simptoma.

Prva infuzija:

Preporučena inicijalna brzina infuzije leka Blitzima je 50 mg/h; posle prvih 30 minuta može se povećavati za 50 mg/h na svakih 30 minuta, do maksimalne brzine od 400 mg/h.

Naredne infuzije

Sve indikacije

Naredne infuzije leka Blitzima se mogu davati inicijalnom brzinom od 100 mg/h i potom povećavati za 100 mg/h na svakih 30 minuta, do maksimalne brzine od 400 mg/h.

Kontraindikacije za upotrebu kod non-Hodgkinovog limfoma i hronične limfocitne leukemije

Preosetljivost na aktivnu supstancu, mišje proteine ili bilo koji od ekscipijenasa, navedenih u odeljku 6.1. Aktivne, teške infekcije (videti odeljak 4.4).

Pacijenti u teškom imunokompromitovanom stanju.

Kontraindikacije za upotrebu kod reumatoidnog artritisa, granulomatoze sa poliangiitisom i mikroskopskog poliangiitisa

Preosetljivost na aktivnu supstancu, mišje proteine ili bilo koji od ekscipijenasa, navedenih u odeljku 6.1. Aktivne, teške infekcije (videti odeljak 4.4).

Pacijenti u teškom imunokompromitovanom stanju.

Teška srčana insuficijencija (klasa IV po klasifikaciji New York Heart Association) ili teška, nekontrolisana bolest srca (videti odeljak 4.4. radi drugih kardiovaskularnih oboljenja).

U cilju poboljšanja praćenja bioloških lekova, u medicinskom kartonu pacijenta trebalo bi da bude jasno evidentirano (ili navedeno) zaštićeno ime leka i broj serije primenjenog leka.

Progresivna multifokalna leukoencefalopatija (PML)

Svi pacijenti sa reumatoidnim artritisom, granulomatozom sa poliangiitisom i mikroskopskim poliangiitisom koji se leče lekom rituksimab moraju dobiti karticu sa upozorenjima za pacijenta sa svakom infuzijom. Kartica sa upozorenjima za pacijenta sadrži važne informacije o bezbednosti za pacijenta, koje se tiču potencijalnog rizika od infekcija, uključujući i progresivnu multifokalnu leukoencefalopatiju (PML).

Vrlo retki slučajevi fatalne PML su zabeleženi tokom praćenja primene rituksimaba. Pacijente treba pratiti u redovnim intervalima na svaki novi ili pogoršanje postojećih neuroloških simptoma ili znakova koji mogu da ukazuju na PML. Ukoliko se posumnja na pojavu PML, dalja primena leka mora biti obustavljena dok se ne isključi PML. Kliničar treba da proceni pacijenta i da odredi da li su simptomi indicija neurološke disfunkcije i, ukoliko je tako, da li ti simptomi možda ukazuju na PML. Treba razmotriti konsultacije sa neurologom ukoliko je klinički indikovano.

Ukoliko postoji ma kakva sumnja, treba razmotriti dalju procenu, uključujući i NMR, poželjno sa kontrastom, CSF testiranje na JC virusnu DNK i ponovljene neurološke procene.

Lekar treba da bude posebno obazriv u pogledu simptoma koji ukazuiju na PML, koje pacijent ne mora da primeti (npr. kognitivni, neurološki i psihijatrijski simptomi). Pacijentima treba takođe savetovati da obaveste svoje partnere ili negovatelje o svom lečenju, s obzirom na to da oni mogu da uoče simptome kojih pacijent ne mora da bude svestan.

Ako pacijent razvije PML, dalja terapija lekom rituksimab mora biti trajno obustavljena.

Nakon oporavka imunog sistema kod imunokompromitovanih pacijenata sa PML, zabeleženi su stabilizacija ili poboljšanje stanja. Ostaje nepoznato da li rana detekcija PML i obustavljanje terapije lekom rituksimab može dovesti do slične stabilizacije ili poboljšanja stanja.

Ne-Hodgkin-ov limfom i hronična limfocitna leukemija

Infuzijske reakcije

Primena leka rituksimab povezuje se sa reakcijama na infuziju, koje mogu biti u vezi sa oslobađanjem citokina i/ili drugih hemijskih medijatora. Sindrom oslobađanja citokina možda se klinički neće moći razlikovati od akutnih reakcija preosetljivosti.

Ovaj skup reakcija, koje obuhvataju sindrom oslobađanja citokina, sindrom lize tumora, anafilaktičke reakcije i reakcije preosetljivosti, opisuje se u nastavku.

Pri primeni rituksimaba u formulaciji za intravensku primenu, posle stavljanja u promet, prijavljene su teške, fatalne reakcije na infuziju, koje su nastupile 30 minuta do 2 sata posle početka prve intravenske infuzije rituksimaba. Kod reakcija su bili karakteristični plućni događaji, a u nekim slučajevima su uključivale brzu lizu tumora i osobine sindroma lize tumora uz povišenu temperaturu, drhtavicu, ukoćenost, hipotenziju, urtikariju, angioedem i druge simptome (videte odeljak 4.8).

Teški oblik sindroma oslobađanja citokina se odlikuje teškom dispnejom, često praćenom bronhospazmom i hipoksijom, uz povišenu temperaturu, drhtavicu, ukočenost, urtikariju i angioedem. Ovaj sindrom može da bude povezan sa nekim osobinama sindroma liziranja tumora kao što su hiperurikemija, hiperkalemija, hipokalcijemija, hiperfosfatemija, akutna bubrežna insuficijencija, povišenom laktatdehidrogenazom LDH, a može biti povezan i sa akutnom respiratornom insuficijencijom i smrću. Akutna respiratorna insuficijencija može biti praćena događajima kao što su plućna intersticijalna infiltracija ili edem koji je vidljiv na rendgenskom snimku. Ovaj sindrom se često manifestuje u roku od jedan do dva sata po započinjanju prve infuzije. Pacijenti koji su već patili od plućne insuficijencije ili su imali infiltraciju tumora u pluća mogu biti izloženi većem riziku od lošeg ishoda i treba ih tretirati s posebnom pažnjom. Pacijente koji razviju teški sindrom oslobađanja citokina treba odmah skinuti s infuzije (videti odeljak 4.2.) i treba im dati agresivnu simptomatsku terapiju. Budući da inicijalno ublažavanje kliničkih simptoma može biti praćeno pogoršanjem, ove pacijente treba brižljivo pratiti sve dok se sindrom liziranja tumora i plućna infiltracija ne razreše ili isključe. Dalje lečenje pacijenata po kompletnom povlačenju znakova i simptoma retko dovodi do ponavljanja težeg sindroma oslobađanja citokina.

Pacijente sa velikim tumorskim opterećenjem ili velikim brojem (≥25 x 109/L) malignih ćelija u cirkulaciji, kao što su pacijenti sa HLL-om, koji mogu biti izloženi visokom riziku od posebno teškog sindroma oslobađanja citokina treba tretirati sa izuzetnim oprezom. Ove pacijente treba vrlo brižljivo pratiti tokom prve infuzije. Treba razmisliti i o mogućnosti još sporije prve infuzije kod ovih bolesnika, ili o podeli doze u dva dana tokom prvog ciklusa i svakog sledećeg ciklusa ukoliko je broj limfocita još uvek

>25 x 109/L.

Različite neželjene reakcije vezane s infuzijom primećene su kod 77% pacijenata lečenih

rituksimabom (uključujući sindrom oslobađanja citokina praćen hipotenzijom i bronhospazmom kod 10% bolesnika) videti odeljak 4.8. Ovi simptomi su obično reverzibilni s prekidom infuzije rituksimaba i davanjem antipiretika, antihistaminika, i povremeno kiseonika, i.v. fiziološkog rastvora ili bronhodilatatora i glukokortikoida po potrebi. Molimo da u vezi sa teškim reakcijama pročitate gore deo o sindromu oslobađanja citokina.

Anafilaktičke i druge reakcije preosetljivosti su zabeležene po intravenskom davanju proteina bolesnicima. Za razliku od sindroma oslobađanja citokina, prave reakcije preosetljivosti tipično nastaju u roku od nekoliko minuta po započinjanju infuzije. Lekovi za terapiju reakcija preosetljivosti, npr. epinefrin (adrenalin), antihistaminici i glukokortikoidi, treba da budu pri ruci da se mogu odmah primeniti u slučaju razvoja alergijske reakcije tokom davanja leka rituksimab. Kliničke manifestacije anafilakse se mogu učiniti sličnim kliničkim manifestacijama sindroma oslobađanja citokina (opisanim gore). Reakcije koje se pripisuju preosetljivosti su zabeležene ređe od onih koje se pripisuju oslobađanju citokina.

Dodatne reakcije prijavljene u nekim slučajevima su bile infarkt miokarda, atrijalna fibrilacija, edem pluća i akutna reverzibilna trombocitopenija.

Budući da tokom infuzije leka rituksimab može doći do hipotenzije, treba razmisliti o uzdržavanju od antihipertenzivne terapije 12 časova pre infuzije leka rituksimab.

Kardiološki poremećaji

Angina pektoris, srčane aritmije kao što su atrijalni flater i fibrilacija, srčana insuficijencija i/ili infarkt miokarda zabeleženi su kod bolesnika koji su primali rituksimab. Prema tome, pacijenti koji su patili od srčanih oboljenja i/ili su primali kardiotoksičnu hemioterapiju moraju se držati pod strogim nadzorom.

Hematološka toksičnost

Iako rituksimab nije mijelosupresivan kada se daje kao monoterapija, potreban je oprez kada se razmatra lečenje pacijenata koji imaju <1,5 x109/L neutrofila i/ili broj trombocita <75x109/L, jer je kliničko iskustvo u ovoj populaciji još uvek ograničeno. Rituksimab je primenjivan kod 21 pacijenta koji su podvrgnuti autolognoj transplantaciji kostne srži i drugim rizičnim grupama kod kojih je pretpostavljena oslabljena funkcija kostne srži, bez izazivanja mijelotoksičnosti.

Tokom terapije lekom rituksimab treba redovno određivati kompletnu krvnu sliku, uključujući i broj neutrofila i trombocita.

Infekcije

Ozbiljne infekcije, uključujući i one sa fatalnim ishodom, mogu se javiti tokom terapije lekom rituksimab (videti odeljak 4.8). Lek rituksimab ne treba davati pacijentima sa aktivnim ozbiljnim infekcijama (npr. tuberkulozom, sepsom i oportunističkim infekcijama, videti odeljak 4.3).

Lekari treba da budu obazrivi pri razmatranju primene leka rituksimab kod pacijenata sa istorijom rekurentnih ili hroničnih infekcija ili sa postojećim stanjem koje može biti predispozicija za ozbiljnu infekciju (videti odeljak 4.8).

Kod ispitanika koji su primali rituksimab zabeleženi su slučajevi reaktivacije hepatitisa B, uključujući i neke slučajeve fulminantnog hepatitisa sa fatalnim ishodom. Većina ovih pacijenata bila je izložena i citotoksičnoj hemioterapiji. Ograničeni podaci iz jedne studije kod pacijenata sa relaps/refraktarnom HLL ukazuju na to da terapija rituksimabom može takođe da pogorša ishod primarne hepatitis B infekcije.

Pre početka terapije lekom rituksimab uvek treba uraditi skrining na hepatitis B kod pacijenata sa rizikom na HBV infekciju. Potrebno je najmanje odrediti status HBsAg i HBcAb, a testiranje se može dopuniti i određivanjem drugih odgovarajućih markera, u skladu sa lokalnim smernicama. Pacijenti sa aktivnim hepatitisom B ne smeju se lečiti lekom rituksimab Kod pacijenata sa pozitivnim serološkim nalazima na hepatitis B (bilo HBsAg ili HBcAb) treba pre početka lečenja konsultovati hepatologe i treba ih pratiti i lečiti u skladu sa lokalnim standardima u cilju prevencije reaktivacije hepatitisa B.

Posle stavljanja rituksimaba u promet, prijavljeni su vrlo retki slučajevi progresivne multifokalne leukoencefalopatije (PML) kod pacijenata sa NHL-om i HLL-om (videti odeljak 4.8). Većina pacijenata dobijala je rituksimab u kombinaciji sa hemioterapijom ili u okviru transplantacije matičnih ćelija hematopoeze.

Imunizacija

Nije ispitivana bezbednost imunizacije vakcinama sa živim virusima po davanju terapije lekom rituksimab

kod pacijenata sa NHL-om i HLL-om i vakcinacija živim virusnim vakcinama se ne preporučuje. Pacijenti lečeni lekom rituksimab mogu da prime vakcinu sa atenuisanim virusima. Ipak, odgovor na ovakvu vrstu vakcinacije može biti smanjen. U nerandomizovanoj studiji, pacijenti sa relapsom NHL niskog gradusa, koji su primili rituksimab monoterapiju, imali su nižu stopu odgovora na vakcinaciju antigenom tetanusa (16% vs. 81%) i Keyhole Limpet Haemocyanin (KLH) neoantigenom (4% vs. 76% kada je procenjivano >dvostruko povećanje titra antitela) u poređenju sa zdravim nelečenim ispitanicima u kontrolnoj grupi. Za pacijente sa HLL-om pretpostavljeni su slični rezultati, s obzirom na sličnosti između ove dve bolesti, ali ovo nije ispitivano u kliničkim studijama.

Srednji pre-terapijski titar antitela na panel antigena (Streptococcus pneumoniae, influenza A, zauške, rubela, varičela) održavan je tokom najmanje 6 meseci nakon terapije rituksimabom.

Kožne reakcije

Prijavljene su teške kožne reakcije kao što su toksična epidermalna nekroliza (Lielov sindrom) i Stivens- Džonsonov sindrom, od kojih neke sa smrtnim ishodom (videti odeljak 4.8). U ovim slučajevima, uz sumnju na povezanost sa lekom rituksimab, terapiju treba trajno obustaviti.

Reumatoidni artritis, granulomatoza sa poliangiitisom i mikroskopski polianagiitis

Pacijenti sa reumatoidnim artritisom koji prethodno nisu lečeni metotreksatom

Ne preporučuje se primena leka rituksimab kod pacijenata koji nisu primali metotreksat, jer nije ustanovljen povoljan odnos koristi i rizika.

Reakcije povezane sa infuzijom

Primena leka rituksimab praćena je reakcijama vezanim za infuziju (IRR) koje mogu biti povezane sa oslobađanjem citokina i/ili drugih hemijskih medijatora. Premedikaciju, koja se sastoji od analgetika/antipiretika i antihistaminika, bi uvek trebalo dati pacijentu pre svake infuzije leka rituksimab Takođe bi, kod obolelih od reumatoidnog artritisa, trebalo dati i premedikaciju glukokortikoidima kako bi se smanjile učestalost i težina reakcija vezanih za infuziju (videti odeljak 4.2 i odeljak 4.8).

Tokom postmarketinškog praćenja leka, kod pacijenata sa reumatoidnim artritisom prijavljene su teške reakcije vezane za infuziju leka sa smrtnim ishodom. Kod reumatoidnog artritisa najveći deo događaja vezanih za infuziju, prijavljenih iz kliničkih studija, su bili blagog do umerenog intenziteta. Najčešći simptomi su bili alergijske reakcije kao što su glavobolja, svrab, iritacija grla, crvenilo, osip, urtikarija, hipertenzija i pireksija. Uopšteno, proporcija pacijenata koji su doživeli neku infuzijsku reakciju je bila veća nakon prve infuzije nego nakon druge infuzije bilo kog ciklusa lečenja. IncidencaIncidenca reakcija povezanih sa infuzijom (IRR) se smanjivala sa svakim sledećim ciklusom lečenja (pogledati odeljak 4.8). Zabeležene reakcije su obično bile reverzibilne sa smanjenjem brzine, ili sa obustavljanjem infuzije rituksimaba i davanjem antipiretika, antihistaminika i, povremeno, kiseonika, i.v. fiziološkog rastvora ili bronhodilatatora i po potrebi, glukokortikoida. Treba pažljivo pratiti pacijente sa postojećim srčanim problemima i one koji su prethodno već imali neku kardiopulmonarnu neželjenu reakciju. U zavisnosti od težine reakcije vezane za infuziju i intervencija koje ona zahteva, privremeno ili potpuno obustaviti davanje leka rituksimab. U većini slučajeva, ova infuzija se može ponovo započeti sa 50% smanjenjem brzine (npr. sa 100 mg/h na 50 mg/h) kada se simptomi potpuno povuku.

Kada se daje rituksimab, za slučaj da dođe do alergijske reakcije, treba imati na raspolaganju za hitnu primenu sve lekove za terapiju reakcija preosetljivosti, npr. epinefrin (adrenalin), antihistaminike i glukokortikoide.

Nema podataka o bezbednosti davanja leka rituksimab pacijentima sa umerenom srčanom insuficijencijom

(klasa III po klasifikaciji NYHA) ili teškom, nekontrolisanom kardiovaskularnom bolešću. Kod pacijenata lečenih rituksimabom, zabeležena je pojava simptomatske manifestacije prethodno postojećeg ishemičnog stanja srca, kao što je angina pektoris, kao i atrijalna fibrilacija i flater. Prema tome, kod bolesnika za koje znamo da imaju kardiološku anamnezu i kod onih koji su prethodno već ispoljili neželjene kardiopulmonarne reakcije, treba unapred voditi računa o riziku od kardiovaskularnih komplikacija koje mogu da nastanu zbog reakcija na infuziju i te pacijente treba pažljivo pratiti tokom davanja leka rituksimab. Budući da tokom infuzije rituksimaba može doći do hipotenzije, treba razmisliti o obustavljanju svih antihipertenzivnih lekova 12 časova pre davanja infuzije leka rituksimab.

Reakcije povezane sa infuzijom kod pacijenata sa granulomatozom sa poliangiitisom i mikroskopskim poliangiitisom bile su slične reakcijama primećenim kod pacijenata obolelih od reumatoidnog artritisa u kliničkim studijama (videti odeljak 4.8).

Kardiološki poremećaji

Angina pektoris, srčane aritmije kao što su atrijalni flater i fibrilacija, srčana insuficijencija i/ili infarkt

miokarda zabeleženi su kod bolesnika koji su primali rituksimab. Zbog toga se pacijenti koji su patili

od srčanih oboljenja moraju držati pod strogim nadzorom (videti Reakcije povezane sa infuzijom, gore).

Infekcije

Na osnovu mehanizma dejstva leka rituksimab i znanja da B ćelije igraju važnu ulogu u održavanju normalnog imunog odgovora pacijenata, postoji povećani rizik od nastanka infekcije tokom terapije lekom rituksimab (videte odeljak 5.1). Teške infekcije, uključujući i one sa smrtnim ishodom, mogu da se pojave tokom terapije lekom rituksimab (videti odeljak 4.8). Lek rituksimab ne treba davati pacijentima sa aktivnim i/ili teškim infekcijama (npr. tuberkulozom, sepsom i oportunističkim infekcijama, videti odeljak 4.3) ili onima sa teško kompromitovanim imunitetom (npr. slučajevi kod kojih su nivoi CD4 ili CD8 veoma niski). Lekari treba da budu oprezni kada se razmišlja o upotrebi leka rituksimab kod pacijenata sa istorijom recidivirajućih ili hroničnih infekcija ili osnovnim stanjima koja mogu da predstavljaju dodatnu predispoziciju pacijenata ka teškim infekcijama npr. hipogamaglobulinemija (videti odeljak 4.8). Preporučuje se da se odrede nivoi imunoglobulina pre započinjanja terapije lekom rituksimab

Pacijente kod kojih se pojave znaci i simptomi infekcije po davanju terapije lekom rituksimab treba odmah pregledati i primereno lečiti. Pre davanja narednog ciklusa terapije lekom rituksimab, ove pacijente treba ponovo proceniti da se utvrde potencijalni rizici od infekcije.

Vrlo retki slučajevi fatalne progresivne multifokalne leukoencefalopatije (PML) prijavljeni su nakon primene rituksimaba u terapiji reumatoidnog artritisa i autoimunih oboljenja, uključujući sistemski lupus eritematozus (SLE) i vaskulitis.

Hepatitis B infekcije

Kod pacijenata sa reumatoidnim artritisom, granulomatozom sa poliangiitisom i mikroskopskim poliangiitisom koji su primali rituksimab prijavljeni su slučajevi reaktivacije hepatitisa B, uključujući i one sa smrtnim ishodom.

Pre početka terapije lekom rituksimab, uvek treba uraditi skrining na hepatitis B (HBV) kod svih pacijenata.

Potrebno je najmanje odrediti status HBsAg i HBcAb, a testiranje se može dopuniti i određivanjem drugih odgovarajućih markera, u skladu sa lokalnim smernicama. Pacijenti sa aktivnim hepatitisom B ne smeju se lečiti lekom rituksimab. Kod pacijenata sa pozitivnim serološkim nalazima na hepatitis B (bilo HBsAg ili HBcAb) treba pre početka lečenja konsultovati specijaliste za bolesti jetre i treba ih pratiti i lečiti u skladu sa lokalnim medicinskim standardima u cilju prevencije reaktivacije hepatitisa B.

Kasna neutropenija

Treba određivati neutrofile u krvi pre svakog ciklusa leka rituksimab, i redovno do 6 meseci nakon prestanka terapije, kao i nakon pojave znakova ili simptoma infekcije (videti odeljak 4.8.).

Kožne reakcije

Prijavljene su teške kožne reakcije kao što su toksična epidermalna nekroliza (Lielov sindrom) i Stivens- Džonsonov sindrom, od kojih neke sa smrtnim ishodom (videti odeljak 4.8). U ovim slučajevima, uz sumnju na povezanost sa lekom rituksimab, terapiju treba trajno obustaviti.

Imunizacija

Lekari treba da provere status vakcinacija pacijenta i prate postojeće smernice za imunizaciju pre započinjanja terapije lekom rituksimab. Vakcinaciju treba završiti najmanje 4 nedelje pre prve primene leka rituksimab.

Bezbednost imunizacije živim virusnim vakcinama nakon terapije lekom rituksimab nije ispitivana. Stoga se vakcinacija živim virusnim vakcinama ne preporučuje tokom lečenja lekom rituksimab ili tokom

deplecije perifernih B ćelija.

Pacijenti lečeni lekom rituksimab mogu da prime atenuisane vakcine. Ipak, odgovor na ovakve vakcine može biti smanjen. U randomizovanoj studiji, pacijenti sa RA lečeni rituksimabom i metotreksatom imali su uporedivu stopu odgovora na antigen tetanusa (39% u odnosu na 42%), smanjenu stopu na vakcinu pneumokoknog polisaharida (43% u odnosu na 82% na najmanje 2 serotipa pneumokoknih antitela), i KLH neoantigen (47% u odnosu na 93%), kada su davani 6 meseci nakon rituksimaba u poređenju sa pacijentima koji su dobijali samo metotreksat. Ukoliko je atenuisana vakcina neophodna tokom trajanja terapije lekom rituksimab vakcinaciju treba završiti najmanje 4 nedelje pre započinjanja sledećeg terapijskog ciklusa lekom rituksimab.

U sveukupnom iskustvu pri primeni ponovljene terapije rituksimabom tokom jedne godine u reumatoidnom artritisu, udeo pacijenata koji su imali pozitivan titar antitela na S. pneumoniae, influenza, zauške, rubelu, varičelu i toksoid tetanusa bio je uglavnom sličan udelu pre uključenja terapije.

Istovremeno/sekvencijalno davanje drugih antireumatskih lekova koji menjaju tok bolesti (DMARD) u reumatoidnom artritisu

Ne preporučuje se istovremena primena leka rituksimab i drugih antireumatskih lekova osim onih koji su navedeni pod indikacijama i doziranjem za reumatoidni artritis.

Postoje ograničeni podaci iz kliničkih studija da se u potpunosti proceni bezbednost sekvencijalne upotrebe drugih DMARD (uključujući i inhibitore TNF i drugu biološku terapiju) po terapiji lekom rituksimab (videti odeljak 4.5). Dostupni podaci ukazuju da je stopa klinički relevantnih infekcija nepromenjena kada se takva terapija koristi kod pacijenata prethodno lečenih lekom rituksimab, ipak pacijente treba pažljivo posmatrati da se prepoznaju znaci infekcije ako se po terapiji lekom rituksimab koriste biološki agensi i/ili DMARD.

Maligniteti

Imunomodulatorni lekovi mogu da povećaju opasnost od maligniteta. Na osnovu ograničenog iskustva sa rituksimabom kod pacijenata obolelih od reumatoidnog artritisa (videti odeljak 4.8) podaci koje imamo na raspolaganju izgleda ne ukazuju na povećani rizik od pojave maligniteta. Ipak, u ovom trenutku se ne može isključiti mogući rizik od razvoja soldinih tumora.

U ovom trenutku, podaci o eventualnim interakcijama drugih lekova sa lekom rituksimab su ograničeni.

Kod pacijenata sa HLL, istovremena primena sa rituksimabom nije imala efekta na farmakokinetiku fludarabina ili ciklofosfamida. Štaviše, nije bilo ni efekta fludarabina i ciklofosfamida na farmakokinetiku rituksimaba.

Istovremeno davanje sa metotreksatom nije imalo dejstva na farmakokinetiku rituksimaba kod pacijenata obolelih od reumatoidnog artritisa.

Pacijenti sa titrom humanih anti-mišjih antitela ili humanih anti-himerskih antitela (engl. Human Anti-

Mouse Antibody/Human Anti-Chimeric Antibody, HAMA/HACA) mogu

imati alergijske reakcije ili reakcije preosetljivosti kada se tretiraju drugim dijagnostičkim ili terapijskim monoklonskim antitelima.

Kod pacijenata sa reumatoidnim artritisom, 283 pacijenta je primilo biloške DMARD nakon rituksimaba.

Kod ovih pacijenata stopa klinički relevantnih infekcija dok su bili na terapiji rituksimabom

bila je 6,01 na 100 pacijent-godina u poređenju sa 4,97 na 100 pacijent-godina nakon terapije biološkim DMARD.

Kontracepcija u muškaraca i žena

Zbog dugog vremena zadržavanja rituksimaba kod pacijenata s deplecijom B-ćelija, žene u reproduktivnom dobu moraju primenjivati efikasne metode kontracepcije u toku i 12 meseci nakon terapije lekom rituksimab.

Trudnoća

Poznato je da IgG immunoglobulini prolaze kroz placentnu barijeru.

Nivoi B ćelija kod novorođenčadi po izlaganju majki leku rituksimab nisu praćeni u kliničkim ispitivanjima. Ne postoje adekvatni i dobro kontrolisani podaci iz studija na trudnicama, ali su ipak prolazna deplecija B ćelija i limfocitopenija prijavljene kod nekih novorođenčadi čije su majke tokom trudnoće bile izložene rituksimabu. Slični efekti opaženi su i u ispitivanjima na životinjama (videti odeljak 5.3). Zbog toga lek rituksimab ne bi trebalo davati trudnicama, osim ukoliko potencijalna korist ne prevazilazi potencijalni rizik.

Dojenje

Nije poznato da li se rituksimab izlučuje u humanom majčinom mleku. Međutim, budući da se IgG majke izlučuje u majčino mleko, i s obzirom da je rituksimab registrovan u mleku ženki majmuna u fazi laktacije, žene ne smeju da doje dok primaju lek rituksimab, niti 12 meseci po okončanju terapije lekom rituksimab.

Plodnost

Ispitivanja na životinjama nisu ukazala na štetne efekte rituksimaba na reproduktivne organe.

Nisu obavljana ispitivanja dejstva rituksimaba na sposobnosti za vožnju ili upravljanje mašinama, mada farmakološka ispitivanja i neželjena dejstva koja su do danas zabeležena ukazuju na to da rituksimab ne utiče ili zanemarljivo utiče na sposobnost upravljanja vozilima i rukovanje mašinama.

Sažetak bezbednosnog profila ( Ne-Hodgkin-ov limfom i hronična limfocitna leukemija)

Ukupan bezbednosni profil rituksimaba u terapiji ne-Hodgkin-ovog limfoma i hronične limfocitne leukemije zasnovan je na podacima od pacijenata iz kliničkih studija i postmarketinškog praćenja. Ovi pacijenti lečeni su ili rituksimabom kao monoterapijom (indukciona terapija ili terapija održavanja nakon indukcione terapije), ili u kombinaciji sa hemioterapijom.

Najčešće prijavljene neželjene reakcije na lek kod pacijenata koji su primali rituksimab bile su reakcije na infuziju, koje su se kod većine pacijenata javljale pri prvoj infuziji. Incidenca simptoma pri primeni

infuzije značajno se smanjuje sa narednim infuzijama i iznosi manje od 1% nakon osam doza rituksimaba.

Infekcije (predominantno bakterijske i virusne) javljale su se kod oko 30-55% pacijenata u kliničkim studijama na pacijentima sa NHL i kod 30-50 % pacijenata tokom kliničkih studija na pacijentima sa HLL.

Najčešće prijavljene ili primećene ozbiljne neželjene reakcije na lek bile su:

• reakcije na infuziju (uključujući sindrom oslobađanja citokina, sindrom lize tumora), videti deo 4.4.
• infekcije, videti deo 4.4.
• kardiovaskularni događaji, videti deo 4.4.

Ostale prijavljene ozbiljne neželjene reakcije uključuju reaktivaciju hepatitisa B i PML (videti deo 4.4.). Tabelarni prikaz neželjenih reakcija

Učestalost ozbiljnih neželjenih reakcija prijavljenih pri primeni rituksimaba kao monoterapija ili u kombinaciji sa hemioterapijom prikazana je u Tabeli 1. Unutar svake grupe učestalosti, neželjena dejstva prikazana su po opadajućoj ozbiljnosti. Učestalosti su definisane kao vrlo česte (≥ 1/10), česte (≥ 1/100 do

< 1/10), povremene (≥ 1/1000 do < 1/100), retke (≥1/10000 do < 1/1000) i vrlo retke (< 1/10000) i nepoznato (ne može se proceniti iz dostupnih podataka).

Neželjene reakcije na lek, zabeležene samo tokom postmarketinškog praćenja i za koje učestalost nije procenjena, navedene su u delu “nepoznato”.

Tabela 1 Neželjene reakcije na lek prijavljene u kliničkim studijama ili tokom postmerketinškog praćenja kod pacijenata sa NHL i HLL lečenih rituksimabom kao monoterapijom/terapijom održavanja ili u kombinaciji sa hemioterapijom

Za svako stanje, navedena učestalost pojave zasnovana je na reakcijama svih stepena ozbiljnosti (od blagog do ozbiljnog), osim kod stanja označenih sa "+", gde je učestalost zasnovana samo na ozbiljnim (≥ stepena 3 NCI uobičajenih kriterijuma toksičnosti) reakcijama. Jedino je najviša učestalost primećena u studijama prijavljena. 1uključuje reaktivaciju i primarne infekcije; učestalost zasnovana na R-FC terapijskom režimu kod pacijenata sa relaps/refraktarnim HLL

2 videti takođe deo Infekcije dalje u tekstu

3 videti takođe deo Hematološke neželjene reakcije dalje u tekstu

4videti takođe deo Reakcije na infuziju dalje u tekstu. Retko su prijavljeni fatalni ishodi

5znaci i simptomi kranijalne neuropatije. Javljaju se u različito vreme i do nekoliko meseci nakon završetka terapije rituksimabom

6 primećeni uglavnom kod pacijenata sa prethodnim kardiološkim stanjima i/ili kardiotoksičnom hemioterapijom i uglavnom su bili povezani sa reakcijama na infuziju

7 uključuju i fatalne slučajeve

Sledeća stanja prijavljena su kao neželjeni događaji tokom kliničkih studija, ali su bili prijavljeni sa sličnom ili nižom incidencom u grupi pacijenata na terapiji lekom rituksimab u poređenju sa kontrolnom grupom: hematotoksičnost, neutropenijske infekcije, infekcije urinarnog trakta, senzorni poremećaji, pireksija.

Opis odabranih neželjenih reakcija

Znaci i simptomi koji ukazuju na pojavu reakcije vezane za infuziju zabeleženi su u više od 50% pacijenata u kliničkim studijama, i uglavnom su se pojavljivali tokom prve infuzije i to obično u prvom satu ili prva dva sata. Ovi simptomi su uglavnom uključivali groznicu, jezu i ukočenost. U ostale simptome spadaju: crvenilo, angioedem, bronhospazam, povraćanje, mučnina, urtikarija/osip, umor, glavobolja, iritacija grla, rinitis, svrab, bol, tahikardija, hipertenzija, hipotenzija, dispnea, dispepsija, astenija i karakteristike sindroma lize tumora. Ozbiljne reakcije na infuziju (kao što su bronhospazam, hipotenzija) javile su se u do 12% slučajeva. Reakcije koje su još bile prijavljene u nekim slučajevima su infarkt miokarda, atrijalna fibrilacija, plućni edem i akutna reverzibilna trombocitopenija.

Egzacerbacije ranijih kardioloških događaja kao što su angina pektoris ili kongestivna srčana insuficijencija ili ozbiljni kardiološki događaji (srčana insuficijencija, infarkt miokarda, atrijalna fibrilacija), edem pluća, multiorganski poremećaji, sindrom lize tumora, sindrom oslobađanja citokina, bubrežna insuficijencija i respiratorna insuficijencija, prijavljene su sa manjom ili nepoznatom učestalošću. Incidenca simptoma vezanih za infuziju značajno se smanjuje sa primenom narednih infuzija i iznosi <1 % pacijenata pri primeni osmog ciklusa terapije koja sadrži rituksimab.

Infekcije

Rituksimab je indukovao depleciju B ćelija kod 70% - 80% pacijenata ali je ovo bilo praćeno smanjenim nivoima imunoglobulina u serumu samo kod manjeg broja pacijenata.

Lokalizovana infekcija kandidom, kao i Herpes zoster prijavljeni su sa većom incidencom u grupi pacijenata na terapiji sa rituksimabom u randomizovanim studijama. Ozbiljne infekcije prijavljene su kod oko 4% pacijenata lečenih rituksimab monoterapijom. Veća učestalost svih infekcija, uključujući i infekcije stepena 3 i 4, zabeležene su sa rituksimabom u terapiji održavanja do dve godine, u poređenju sa kontrolnom grupom. Nije bilo kumulativne toksičnosti u smislu infekcija tokom dvogodišnjeg perioda terapije. Štaviše, druge ozbiljne virusne infekcije, bilo nove, reaktivirane ili pogoršane, od kojih su neke bile fatalne, prijavljene su tokom terapije rituksimabom. Većina pacijenata dobijala je rituksimab sa hemioterapijom ili kao deo terapije pri transplantaciji hematopoetskih stem ćelija. Primeri ovih ozbiljnih virusnih infekcija su infekcije uzrokovane herpes virusima (Cytomegalovirus, Varicella Zoster Virus i Herpes Simplex Virus), JC virusom (progresivena multifokalna leukoencefalopatija (PML)), i hepatitis C virusom. U kliničkim studijama su bili prijavljeni i slučajevi fatalne PML koja se javila nakon progresije bolesti i ponavljanja ciklusa lečenja. Prijavljeni su i slučajevi reaktivacije hepatitisa B, od kojih je većina bila pri primeni rituksimaba u kombinaciji sa citotoksičnom hemioterapijom. Kod pacijenata sa relaps/refraktarnom HLL, incidenca hepatitis B infekcije gradusa 3 i 4 (reaktivacija i primarna infekcija) prijavljena je kod 2 % pacijenata na terapijskom režimu R-FC u odnosu na 0 % na FC. Progresija Kapoši sarkoma zabeležena je kod pacijenata koji su dobijali rituksimab, a već su imali Kapoši sarkom. Ovi slučajevi javili su se pri primeni leka u neodobrenim indikacijama i većina pacijenata bila je HIV pozitivna.

Hematološke neželjene reakcije

U kliničkim studijama sa primenom rituksimab monoterapije tokom 4 nedelje, hematološki poremećaji javili su se kod manjeg broja bolesnika i obično su bili blagi i reverzibilni. Teška (stepen 3 ili 4) neutropenija zabeležena je kod 4,2% bolesnika, anemija kod 1,1% bolesnika, a trombocitopenija kod

1,7% bolesnika. Tokom terapije održavanja sa rituksimabom tokom 2 godine, leukopenija (5% u odnosu na 2%, stepena 3/4) i neutropenija (10% u odnosu na 4%, stepena 3/4) prijavljene su sa većom incidencom u odnosu na kontrolnu grupu. Incidenca trombocitopenije bila je niska (<1 %, stepena 3/4) i nije se razlikovala između terapijskih grupa. U toku lečenja u studijama sa rituksimabom u kombinaciji sa hemioterapijom, leukopenija stepena 3/4 (R-CHOP 88% u odnosu na CHOP 79%, R-FC 23% u odnosu na FC 12%), neutropenija (R-CVP 24% u odnosu na CVP 14%; R-CHOP 97% u odnosu na CHOP 88%, RFC 30% u odnosu na FC 19% kod prethodno nelečenih pacijenata sa HLL) i pancitopenija (R-FC 3% u odnosu na FC 1% kod prethodno nelečenih pacijenata sa HLL) prijavljene su obično sa većom učestalošću nego pri primeni samo hemioterapije. Ipak, viša incidenca neutropenije kod pacijenata lečenih rituksimabom i hemioterapijom nije bila povezana sa većom incidencom infekcija i infestacija u poređenju sa pacijentima lečenim samo hemioterapijom. U studijama kod prethodno nelečenih pacijenata i pacijenata sa relaps/refraktornom HLL ustanovljeno je da je u do 25% pacijenata lečenih sa R-FC neutropenija bila produženog trajanja (definisano kao broj neutrofila ispod 1 x 109/L između 24 do 42 dana nakon poslednje doze) ili se javljala sa kasnim početkom (definisano kao broj neutrofila ispod 1 x 109/L koji se javljao nakon 42 dana od poslednje doze kod pacijenata bez prethodne neutropenije produženog trajanja ili kod pacijenata koji su se oporavljali pre 42dana), nakon terapije rituksimabom

u kombinaciji sa FC. Nije bilo prijavljenih razlika za incidencu anemije. Prijavljeno je i nekoliko slučajeva kasne neutropenije koji su se javljali više od četiri nedelje nakon primene poslednje infuzije rituksimaba. U studiji prve linije kod HLL, pacijenti sa Binet-ovim stadijumom C ispoljili su više neželjenih efekata u grupi koja je bila lečena R-FC terapijom u poređenju sa grupom na FC terapiji (R-FC 83% u odnosu na FC 71%). U studiji sa relaps/refraktarnom HLL, trombocitopenija gradusa 3/4 prijavljena je kod 11 % pacijenata u R-FC grupi u poređenju sa 9 % pacijenata u FC grupi.

U studijama sa rituksimabom kod pacijenata sa Waldenstrom-ovom makroglobulinemijom, primećeno je prolazno povećanje nivoa serumskog IgM-a nakon započinjanja terapije, koje može biti povezano sa

hiperviskozitetom i sličnim simptomima. Prolazno povećanje IgM-a obično se vraćalo bar na početni nivo u toku 4 meseca.

Poremećaji kardiovaskularnog sistema

Kardiovaskularni događaji tokom kliničkih studija sa rituksimab monoterapijom zabeleženi su kod 18,8%, pri čemu su najčešće prijavljeni bili hipotenzija i hipertenzija. Tokom primene infuzije, prijavljeni su slučajevi aritmije stepena 3 ili 4 (uključujući ventrikularnu i supraventrikularnu tahikardiju) i angine pektoris. Tokom terapije održavanja incidenca kardioloških poremećaja stepena 3/4 bila je slična između pacijenata lečenih rituksimabom i kontrolne grupe. Kardiološki događaji prijavljeni su kao ozbiljni neželjeni događaji (uključujući atrijalnu fibrilaciju, infarkt miokarda, insuficijenciju leve komore, ishemiju miokarda) kod 3% pacijenata lečenih rituksimabom i <1% u kontrolnoj grupi. U studijama

koje su procenjivale lečenje rituksimabom u kombinaciji sa hemioterapijom, incidenca stepena 3 i 4 kardijalnih aritmija, predominantno supraventrikularnih aritmija kao što su tahikardija i atrijalni flater/fibrilacija, bila je viša u R-CHOP grupi (14 pacijenata, 6,9 %) u poređenju sa CHOP grupom (3 pacijenta, 1,5 %). Sve ove aritmije javljale su se ili pri primeni infuzije rituksimaba ili su bile povezane sa stanjima predispozicija kao što su groznica, infekcija, akutni infarkt miokarda ili postojeće respiratorne i kardiovaskularne bolesti. Nije primećena razlika između R-CHOP i CHOP grupe u incidenci ostalih kardioloških događaja stepena 3 i 4, uključujući srčanu insuficijenciju, bolesti miokarda i manifestacije koronarne arterijske bolesti. U HLL, ukupna incidenca kardioloških poremećaja stepena 3 i 4 bila je niska, kako u studiji prve terapijske linije (4% R-FC, 3% FC), tako i u studiji sa relaps/refraktarnim HLL (4 % R-FC, 4 % FC).

Respiratorni poremećaji

Prijavljeni su slučajevi intersticijalnih oboljenja pluća, neki sa fatalnim posledicama.

Neurološki poremećaji

Tokom perioda lečenja, (period uvodnog lečenja koje se sastojalo od primene R-CHOP tokom najviše osam ciklusa) četiri pacijenta (2%) lečena, svi sa kardiovaskularnim faktorima rizika, imala su tromboembolijske cerebrovaskularne događaje tokom prvog terapijskog ciklusa. Nije bilo razlike

među terapijskim grupama u incidenci ostalih tromboembolijskih događaja. Nasuprot tome, tri pacijenta (1.5%) imala su cerebrovaskularne događaje u CHOP grupi, i kod svih su se javili tokom perioda praćenja. U HLL, ukupna incidenca neuroloških poremećaja stepena 3 i 4 bila je niska, kako u studiji prve terapijske linije (4% R-FC, 4% FC), tako i u studiji sa relaps/refraktarnim HLL (3 % R-FC, 3 % FC).

Prijavljeni su slučajevi sindroma posteriorne reverzibilne encefalopatije (eng. posterior reversible encephalopathy syndrome – PRES)/ sindroma reverzibilne posteriorne leukoencefalopatije (eng. reversible posterior leukoencephalopathy syndrome- RPLS). Znaci i simptomi su uključivali smetnje u vidu, glavobolju, napade i promenjen mentalni status sa ili bez pridružene hipertenzije. Dijagnozu PRES/RPLS treba potvrditi snimanjem mozga. Kod prijavljenih slučajeva su prepoznati faktori rizika za PRES/RPLS, koji uključuju i osnovnu bolest pacijenata, hipertenziju, terapiju imunosupresivima i/ili hemioterapiju.

Gastrointestinalni poremećaji

Gastrointestinalne perforacije koje su u nekim slučajevima dovele do smrti zabeležene su kod pacijenata koji su dobijali rituksimab u terapiji ne-Hodgkin limfoma. U većini ovih slučajeva, rituksimab je primenjivan sa hemioterapijom.

Nivoi IgG-a

U kliničkim studijama koje su procenjivale terapiju održavanja rituksimabom kod pacijenata sa relaps/refraktarnim folikularnim limfomom srednji nivoi IgG-a bili su ispod donje granice

normale (LLN) (< 7 g/L), nakon indukcione terapije i u kontrolnoj i u grupi koja je primala rituksimab. U kontrolnoj grupi, srednji nivo IgG-a postepeno se povećavao do preko LLN, a u grupi koja je primala rituksimab ostao je konstantan. Udeo pacijenata sa IgG nivoima ispod LLN bio je oko 60% u rituksimab grupi tokom dve godine terapije, dok se u kontrolnoj grupi smanjio (36 % nakon 2 godine).

Zabeležen je mali broj spontanih i u literaturi opisanih slučajeva, hipogamaglobulinemije, kod pedijatrijskih pacijenata lečenih rituksimabom, o dkojih su neki bili teški i zahtevali su supstitucionu terapiju imunoglobulinom.

Posledice dugotrajne B ćelijske deplecije kod pedijatrijske populacije su nepoznate.

Poremećaji kože i potkožnog tkiva

Veoma retko su prijavljeni toksična epidermalna nekroliza (Lielov sindrom) i Stivens-Džonsonov sindrom, od kojih neki sa smrtnim ishodom.

Subpopulacije pacijenata - monoterapija rituksimabom

Pacijenti starijeg životnog doba (≥65 godina):

Incidenca svih neželjenih reakcija svih stepena kao i stepena 3/4 bila je slična kod starijih i mlađih pacijenata (<65 godina).

Voluminozna tumorska masa

Postojala je veća incidenca neželjenih reakcija stepena 3/4 kod pacijenata sa voluminoznom tumorskom masom nego kod pacijenata koji nisu imali voluminoznu tumorsku masu (25,6 % u odnosu na 15,.4 %). Incidenca neželjenih reakcija na lek svih stepena bila je slična u ove dve grupe.

Ponovna terapija

Procenat pacijenata koji prijavljuju neželjene reakcije pri ponovnoj terapiji rituksimabom bio je sličan procentu pacijenata koji prijavljuju neželjene reakcije po inicijalnom izlaganju (bilo kakva neželjena reakcija i neželjena reakcija stepena 3/4).

Subpopulacije pacijenata – rituksimab kombinovana terapija

Stariji pacijenti (≥ 65 godina)

Incidenca hematoloških i limfatičkih poremećaja - neželjeni događaji gradusa 3/4 bila je veća kod starijih pacijenata u poređenju sa mlađim pacijentima (<65 godina), sa prethodno nelečenom ili relaps/refraktarnom HLL.

Sažetak bezbednosnog profila (reumatoidni artritis)

Ukupan bezbednosni profil rituksimaba u terapiji reumatoidnog artritisa zasnovan je na podacima o pacijenatima iz kliničkih studija i postmarketinškog praćenja.

Bezbednosni profil rituksimaba kod pacijenata sa srednje teškim ili teškim reumatoidnim artritisom (RA) je sumiran u donjem odeljku. U kliničkim studijama više od 3100 pacijenata je primilo bar jedan ciklus terapije i bili su praćeni tokom 6 meseci do preko 5 godina. Skoro 2400 bolesnika je primilo dva ili više ciklusa terapije sa preko 1000 pacijenata koji su primili 5 ili više ciklusa terapije. Bezbednosne informacije koje su prikupljene tokom postmarketinškog praćenja oslikavaju očekivani profil neželjenih reakcija koji je primećen i u kliničkim studijama za rituksimab (videti odeljak 4.4.).

Pacijenti su primali 2 x 1000 mg rituksimaba odvojeno u intervalima od dve nedelje. Uz to je davan metotreksat (10-25 mg nedeljno). Infuzije rituksimaba davane su posle intravenske infuzije 100 mg metilprednizolona. Pacijenti su dobijali i terapiju oralnim prednizonom tokom 15 dana.

Tabelarni prikaz neželjenih reakcija

Učestalost je definisana kao vrlo često (≥1/10), često (≥1/100 do <1/10), povremeno

(≥1/1000 do <1/100) i vrlo retko (<1/10000). Unutar svake grupe učestalosti, neželjeni događaji prikazani su po redosledu opadajuće ozbiljnosti.

Najčešće neželjene reakcije za koje se smatra da su posledica primanja rituksimaba su bile reakcije vezane za infuziju. Uopštena incidenca javljanja reakcija povezanih sa infuzijom u kliničkim studijama je bila 23% sa prvom infuzijom i smanjivala se sa svakom sledećom infuzijom. Ozbiljne IRR su se javljale povremeno (0.5% pacijenata) i uglavnom su primećene tokom prvog ciklusa lečenja. Pored neželjenih reakcija viđenih u kliničkim studijama za reumatoidni artritis sa rituksimabom, prijavljeni su i slučajevi progresivne multifokalne leukoencefalopatije (PML) (videti odeljak 4.4) i reakcije slične serumskoj bolesti tokom postmarketinškog praćenja.

Tabela 2. Prikaz neželjenih reakcija na lek koje su se javljale kod pacijenata sa reumatoidnim artritisom koji su dobijali rituksimab u kliničkim studijama ili tokom postmarketinškog praćenja

Opis odabranih neželjenih reakcija

Višestruki ciklusi lečenja

Ponavljani ciklusi terapije prate isti profil neželjenih događaja kao onaj koji se beleži posle prvog izlaganja. Stopa javljanja svih neželjenih reakcija nakon prvog izlaganja rituksimabu je bila najviša tokom prvih šest meseci, a potom se smanjivala . Ovo se najviše pripisuje reakcijama vezanim za infuziju (najčešće tokom prvog ciklusa lečenja), egzacerbaciji reumatoidnog artritisa i infekcijama i svi ovi događaji se češće javljaju u prvih šest meseci lečenja.

Reakcije vezane za infuziju

Najčešće neželjene reakcije koje su se javljale nakon primene rituksimaba u kliničkim studijama su bile reakcije vezane za infuziju (infusion related reactions – IRR) (videti tabelu 2). Od 3189 pacijenata lečenih rituksimabom, 1135 (36%) je imalo najmanje jednu IRR, a 733/3189 (23%) pacijenata je imalo IRR nakon prve infuzije prvog izlaganja rituksimabu. Incidenca IRR opada nakon svake sledeće infuzije. U kliničkim studijama je manje od 1% (17/3189) pacijenata imalo ozbiljne IRR. Nije bilo IRR CTC gradusa 4 i nije bilo smrtnih slučajeva kao posledice IRR u kliničkim studijama. Udeo događaja CTC gradusa 3 i pojave IRR koje su dovele do prekida terapije se smanjivao sa svakim narednim ciklusom lečenja, i bio je redak nakon trećeg ciklusa lečenja, nadalje. Premedikacija intravenskim glukokortikoidima značajno je smanjila incidencu i ozbiljnost IRR (videti odeljke 4.2 i 4.4). Tokom postmarketinškog praćenja leka prijavljene su teške reakcije vezane za infuziju sa smrtnim ishodom.

U ispitivanju osmišljenom da oceni bezbednost primene brže infuzije rituksimaba kod pacijenata sa reumatoidnim artritisom, pacijenti sa umerenim do teškim aktivnim reumatoidnim artritisom koji nisu imali ozbiljnu reakciju povezanu sa infuzijom u toku ili u okviru 24 sata od prve ispitivane infuzije smeli su da prime 2-satnu intravensku infuziju rituksimaba. U ispitivanje nisu mogli biti uključeni bolesnici koji su u anamnezi imali ozbiljnu infuzijsku reakciju na neki biološki lek za reumatoidni artritis. Incidenca, vrste i težina reakcija povezanih sa infuzijom bile su u skladu sa onima opaženim u ranijim ispitivanjima. Nisu opažene ozbiljne reakcije povezane sa infuzijom.

Infekcije

Opšta stopa infekcija iznosila je približno 94 na 100 pacijent-godina kod pacijenata koji su primali rituksimab. Ove infekcije su uglavnom bile blage do umerene i obično su predstavljale infekcije gornjih disajnih puteva i urinarnog trakta. Incidenca ozbiljnih i infekcija koje su zahtevale i.v. primenu antibiotika, iznosila je približno 4 na 100 pacijent-godina. Stopa ozbiljnih infekcija nije pokazala nikakvo značajno povećanje sa primenom ponovljenih ciklusa lečenja. Tokom kliničkih studija prijavljene su infekcije donjeg respiratornog trakta (uključujući pneumoniju) sa sličnom incidencom javljanja u grupi

pacijenata koja je primala rituksimab kao u kontrolnoj grupi.

Slučajevi progresivne multifokalne leukoencefalopatije sa fatalnim ishodom prijavljeni su nakon primene rituksimaba za lečenje autoimunih bolesti. Ovde spadaju reumatoidni artritis i autoimune bolesti koje nisu registrovane kao indikacija, uključujući sistemski eritemski lupus (SLE) i vaskulitis.

Kod pacijenata sa non-Hodgkin limfomom koji su primali rituksimab u kombinaciji sa citotoksičnom hemioterapijom prijavljeni su slučajevi reaktivacije hepatitisa B (videti ne- Hodgkin limfom).

Reaktivacija hepatitis B infekcije je vrlo retko bila zapažena i kod pacijenata obolelih od reumatoidnog artritisa koji su primali rituksimab (videti odeljak 4.4).

Kardiovaskularni događaji

Ozbiljni kardivaskularni događaji su zabeleženi u stopi od 1,3 na 100 pacijent-godina, u grupi pacijenata koji su primali rituksimab, u poređenju sa 1,3 na 100 pacijent-godina u grupi pacijenata na placebu.

Udeo pacijenata koji su imali kardiovaskularne događaje (sve ili samo ozbiljne) nije se povećavao nakon više ciklusa lečenja.

Neurološki događaji

Prijavljeni su slučajevi sindroma reverzibilne posteriorne encefalopatije (engl. posterior reversible encephalopathy syndrome, PRES) odnosno sindroma reverzibilne posteriorne leukoencefalopatije (engl. reversible posterior leukoencephalopathy syndrome, RPLS). Znakovi i simptomi obuhvatali su smetnje vida, glavobolju, epileptične napade i promenjeno mentalno stanje, uz pridruženu hipertenziju ili bez nje. Dijagnozu PRES/RPLS treba potvrditi snimanjem mozga. U prijavljenim slučajevima postojali su faktori rizika za PRES/RPLS, uključujući osnovnu bolest pacijenta, hipertenziju, terapiju imunosupresivima i/ili hemioterapiju.

Neutropenija

Tokom terapije rituksimabom primećena je pojava neutropenije, u većini slučajeva prolaznog karaktera i blagog do umerenog intenziteta. Neutropenija se može javiti nekoliko meseci od primene rituksimaba (videti odeljak 4.4.).

U placebo kontrolisanim periodima kliničkih studija, 0,94% (13/1382) pacijenata lečenih rituksimabom i 0,27% (2/731) pacijenata koji su primali placebo razvila se teška neutropenija.

Neutropenijski događaji, uključujući teške slučajeve neutropenije sa odloženim početkom i perzistentnu neutropeniju, su prijavljivani retko u postmarketinškom periodu, a neki su povezani sa fatalnim infekcijama.

Poremećaji na nivou kože i potkožnog tkiva

Veoma retko su prijavljeni toksična epidermalna nekroliza (Lielov sindrom) i Stivens-Džonsonov sindrom, od kojih neki sa smrtnim ishodom.

Laboratorijski poremećaji

Hipogamaglobulinemija (IgG ili IgM ispod donje granice normalnih vrednosti) primećena je kod pacijenata sa RA koji su lečeni rituksimabom. Nije bilo povećanja stope svih infekcija ili ozbiljnih infekcija nakon pojave sniženih IgG-a ili IgM-a (videti odeljak 4.4).

Zabeležen je mali broj spontanih i u literaturi opisanih slučajeva, hipogamaglobulinemije, kod pedijatrijskih pacijenata lečenih rituksimabom, od kojih su neki bili teški i zahtevali su dugotrajnu supstitucionu terapiju imunoglobulinom. Posledice dugotrajne B ćelijske deplecije kod pedijatrijske populacije su nepoznate.

Sažetak bezbednosnog profila (granulomatoza sa poliangiitisom i mikroskopski poliangiitis)

U kliničkoj studiji za granulomatozu sa poliangiitisom i mikroskopskim poliangiitisom, 99 pacijenata lečeno je rituksimabom (375 mg/m2, jednom nedeljno tokom 4 nedelje) i glukokortikoidima (videti odeljak 5.1).

Tabelarni prikaz neželjenih reakcija

Neželjene reakcije na lek koje su navedene u Tabeli 3 su sve neželjene reakcije koje su se javile sa učestalošću ≥ 5% kod grupe koja je primala rituksimab.

Tabela 3. Neželjene reakcije koje su se javljale tokom 6 meseci kod ≥ 5% pacijenata koji su primali rituksimab i sa većom učestalošću nego u grupi koja je primala komparator, u pivot kliničkoj studiji

Opis odabranih neželjenih reakcija

Reakcije vezane za infuziju

Reakcje vezane za infuziju u GPA i MPA studijama definisane su kao bilo koja neželjena reakcija koja se javi u roku od 24 sata nakon infuzije, a istraživač smatra da je povezana sa infuzijom. Devedeset devet pacijenata je lečeno rituksimabom i kod 12% se javila bar jedna reakcija vezana za infuziju. Sve ove reakcije su bile CTC gradusa 1 ili 2. Najčešće su se javljali sindrom oslobađanja citokina, navale crvenila, iritacija grla i tremor. Rituksimab je davan u kombinaciji sa intravenskim glukokortikoidima koji mogu da umanje incidencu i težinu ovih reakcija.

Infekcije

Kod 99 pacijenata lečenih rituksimabom ukupna stopa infekcija iznosila je 237 na 100 pacijent-godina (95% CI 197 – 285), na primarnom preseku nakon 6 meseci. Infekcije su uglavnom bile blage do umerene i uključivale su uglavnom infekcije gornjeg respiratornog trakta, herpes zoster i infekcije urinarnog trakta.

Stopa teških infekcija je iznosila 25 na 100 pacijent-godina. Najčešće prijavljena ozbiljna infekcija u grupi pacijenata koja je primala rituksimab bila je pneumonija, sa stopom od 4%.

Maligniteti

Incidenca maligniteta kod pacijenata sa granulomatozom sa poliangiitisom i mikroskopskim poliangiitisom lečenih rituksimabom u kliničkim studijama iznosila je 2 na 100 pacijent-godina prilikom zatvaranja studije (kada je period praćenja istekao za poslednjeg pacijenta). Na osnovu

standardizovanog odnosa incidence, incidenca maligniteta je podjednaka onoj koja je ranije prijavljivana kod pacijenata obolelih od ANCA povezanih vaskulitisa.

Poremećaji kardiovaskularnog sistema

Kardiološki neželjeni događaji javljali su se sa učestalošću od približno 273 na 100 pacijent-godina (95% CI 149-470), na primarnom preseku nakon 6 meseci. Stopa ozbiljih neželjenih događaja je iznosila 2,1 na 100 pacijent-godina (95% CI 3 -15). Najčešće prijavljeni neželjeni događaji su bili tahikardija (4%) i

atrijalna fibrilacija (3%) (videti odeljak 4.4.).

Neurološki događaji

Prijavljeni su slučajevi sindroma reverzibilne posteriorne encefalopatije (engl. posterior reversible encephalopathy syndrome, PRES) odnosno sindroma reverzibilne posteriorne leukoencefalopatije (engl. reversible posterior leukoencephalopathy syndrome, RPLS) u autoimunim stanjima. Znakovi i simptomi obuhvatali su smetnje vida, glavobolju, epileptične napade i promenjeno mentalno stanje, uz pridruženu hipertenziju ili bez nje. Dijagnozu PRES/RPLS treba potvrditi snimanjem mozga. U

prijavljenim slučajevima postojali su faktori rizika za PRES/RPLS, uključujući osnovnu bolest pacijenta, hipertenziju, terapiju imunosupresivima i/ili hemioterapiju.

Reaktivacija hepatitisa B

Mali broj slučajeva reaktivacije hepatitisa B, od kojih neki sa fatalnim ishodom, prijavljen je kod pacijenata sa granulomatozom sa poliangiitisom i mikroskopskim poliangiitisom lečenih rituksimabom u postmarketinškom praćenju.

Hipogamaglobulinemija

Hipogamaglobulinemija (IgA, IgG ili IgM ispod donje granice normale) prijavljivana je kod pacijenata sa granulomatozom sa poliangiitisom i mikroskopskim poliangiitisom lečenih rituksimabom. Nakon

6 meseci, u aktivno kontrolisanoj, randomizovanoj, dvostruko slepoj, multicentričnoj studiji neinferiornosti, u grupi pacijenata lečenih rituksimabom 27%, 58% i 51% pacijenata koji su imali normalan nivo imunoglobulina na početku, imali su nizak nivo IgA, IgG i IgM, u poređenju sa 25%, 50% i 46% u grupi sa ciklofosfamidom. Nije bilo povećanja stope ukupnih infekcija ili teških infekcija kod pacijenata sa niskim IgA, IgG i IgM.

Neutropenija

U aktivno kontrolisanoj, randomizovanoj, dvostruko slepoj, multicentričnoj studiji neinferiornosti primene rituksimaba u granulomatozi sa poliangiitisom i mikroskopskim poliangiitisom, 24% pacijenata u grupi koja je primala rituksimab (jedan ciklus) i 23% pacijenata u grupi koja je primala ciklofosfamid, razvili su neutropeniju gradusa 3 ili više prema CTC kriterijumima. Neutropenija nije bila povezana sa primetnim povećanjem teških infekcija kod pacijenata lečenih rituksimabom. Efekat primene više ciklusa rituksimaba na razvoj neutropenije kod pacijenata sa granulomatozom sa poliangiitisom i mikroskopskim poliangiitisom nije bio predmet kliničke studije.

Poremećaji kože i potkožnog tkiva

Veoma retko prijavljivani su i toksična epidermalana nekroliza (Lielov sidnrom) i Stevens-Džonsonov sindrom, od kojih neki slučajevi sa fatalnim posledicama.

Prijavljivanje neželjenih reakcija

Prijavljivanje sumnji na neželjene reakcije posle dobijanja dozvole za lek je važno. Time se omogućava kontinuirano praćenje odnosa koristi i rizika leka. Zdravstveni radnici treba da prijave svaku sumnju na neželjene reakcije na ovaj lek Agenciji za lekove i medicinska sredstva Srbije (ALIMS):

Agencija za lekove i medicinska sredstva Srbije Nacionalni centar za farmakovigilancu Vojvode Stepe 458, 11221 Beograd

Republika Srbija

fax: +381 11 39 51 131

website: www.alims.gov.rs

e-mail: nezeljene.reakcije@alims.gov.rs

Dostupna su ograničena iskustva iz kliničkih ispitivanja na ljudima sa primenom većih doza intravenskih formulacija rituksimaba od odobrenih. Najviša do sada ispitivana intravenska doza rituksimaba iznosi 5000 mg (2250 mg/m2), a testirana je u sklopu ispitivanja postupnog povećanja doze kod pacijenata sa HLL-om. Nisu primećeni dodatni bezbednosni signali.

Ukoliko dođe do predoziranja treba odmah prekinuti infuziju i pažljivo pratiti pacijenta.

U postmarketinškom praćenju prijavljeno je pet slučajeva predoziranja rituksimabom. U tri slučaja nije bilo prijavljenih neželjenih događaja. Dva neželjena događaja koja su prijavljena su bila simptomi slični gripu, pri dozi od 1,8 g rituksimaba, i fatalni respiratorni kolaps, pri dozi od 2 g rituksimaba.

Farmakoterapijska grupa: Antineoplastici, Monoklonska antitela

ATC šifra: L01XC02 Blitzima je biološki sličan lek.

Rituksimab se vezuje specifično za transmembranski antigen, CD20, neglikolizilovani fosfoprotein lociran na pre-B i zrelim B limfocitima. Ovaj antigen se eksprimira na >95% svih B ćelijskih non- Hodgkinovih limfoma.

CD20 se nalazi i na normalnim i na malignim B ćelijama, ali ne na hematopoetskim matičnim ćelijama, pro-B ćelijama, normalnim ćelijama plazme ili drugom normalnom tkivu. Ovaj antigen se ne internalizuje po vezivanju antitela i ne odvaja se sa ćelijske površine. CD20 ne cirkuliše u plazmi kao slobodni antigen i na taj način nije u kompeticiji za vezivanje antitela.

Domen Fab rituksimaba se vezuje za CD20 antigen na B limfocitima, a Fc domen može da regrutuje efektorske funkcije da se posreduje liziranje B ćelija. U moguće mehanizme efektorski posredovanog ćelijskog liziranja spadaju citotoksičnost koja zavisi od komplementa (CDC) koja proističe iz vezivanja C1q, i ćelijska citotoksičnost koja zavisi od antitela (ADCC) posredovana putem jednog ili više Fcγ receptora na površini granulocita, makrofaga i NK ćelija. Pokazano je i da vezivanje rituksimaba za CD20 antigen na B limfocitima indukuje ćelijsku smrt apoptozom.

Broj B ćelija u perifernoj cirkulaciji opada na vrednost ispod normale po završetku prve doze rituksimaba. Kod pacijenata koji su lečeni od hematoloških maligniteta, oporavak B ćelija započinje u roku od 6 meseci po terapiji, i uglavnom se vraća se na normalne nivoe do 12 meseci po završetku terapije, iako kod nekih pacijenata ovaj proces može trajati duže (do srednjeg vremena od 23 meseca nakon indukcione terapije). Kod pacijenata sa granulomatozom sa poliangiitisom ili mirkoskopskim poliangiitisom, broj B ćelija u perifernoj krvi smanjen je na <10 ćelija /μL nakon dve nedeljne infuzije rituksimaba 375 mg/m2 i ostao je na tom nivou kod većine pacijenata tokom 6 meseci. Kod većine pacijenata (81%) javljali su se znaci povećanja B ćelija, sa brojem ćelija >10 ćelija /μL od 12-tog meseca, i taj broj pacijenata se do 18. meseca povećao na 87%.

Kliničko iskustvo u lečenju non-Hodgkinovog limfoma i hronične limfocitne leukemije

Folikularni limfom

Monoterapija

Inicijalna terapija, jednom nedeljno, ukupno četiri doze

U jednoj probnoj studiji, 166 bolesnika sa recidivirajućim ili hemorezistentnim niskogradiranim ili folikularnim B ćelijskim NHL primali su 375 mg/m2 rituksimab kao intravensku infuziju jednom nedeljno, ukupno četiri doze. Ukupna stopa odgovora (overall response rate-ORR) u populaciji koja je nameravano lečena (intent to treat-ITT) iznosila je 48% (95% CI 41% - 56%) sa 6% kompletnih odgovora (complete response-CR) i 42% parcijalnih odgovora (partial response-PR).

Projektovano srednje vreme do progresije (time to progression-TTP) za pacijente koji su reagovali iznosilo je 13,0 meseci. U analizi podgrupa ORR je bila veća kod pacijenata sa IWF B, C i D histološkim podtipom u poređenju sa podtipom IWF A (58% prema 12%), veća kod pacijenata čija je najveća lezija iznosila <5 cm u poređenju sa > 7cm po najvećem prečniku (53% prema 38%) i veća kod pacijenata sa hemiosenzitivnim recidivom u poređenju sa hemiorezistentnim (definisano kao trajanje odgovora <3 meseca) recidivom (50% prema 22%). ORR kod pacijenata prethodno tretiranih autolognim transplantatom kostne srži (ABMT) iznosila je 78% prema 43% kod pacijenata bez ABMT. Ni godine starosti, pol, stepen limfoma, inicijalna dijagnoza, prisustvo ili odsustvo voluminozne tumorske mase, normalni ili visoki LDH niti prisustvo ekstranodalne bolesti nisu imali statistički značajno dejstvo (Fišerov test egzaktnosti) na odgovor na lečenje rituksimabom. Statistički značajna korelacija je bila primećena između stope odgovora i zahvaćenosti kostne srži. Odgovorilo je 40% pacijenata sa transplantatom kostne srži u poređenju sa 59% pacijenata bez zahvaćenosti kostne srži (p=0,0186).

Ovakav nalaz nije potvrđen postepenom logističkom regresionom analizom u kojoj su kao prognostički faktori identifikovani sledeći: histološki tip, bcl-2 pozitivnost pre započinjanja terapije, rezistencija na poslednju hemioterapiji i voluminozna tumorska masa.

Inicijalna terapija, jednom nedeljno, ukupno osam doza

U jednoj multicentričnoj studiji bez kontrolne grupe, 37 pacijenata sa recidivirajućim ili hemiorezistentnim, niskogradiranim ili folikularnim B ćelijskim NHL primali su po 375 mg/m2 rituksimaba u vidu intravenske infuzije jednom nedeljno, ukupno osam doza. ORR je iznosila 57% (95% (CI); 41% - 73%; CR 14%, PR 43%) sa projektovanom medijanom TTP za pacijente koji

reaguju od 19,4 meseci (raspon 5,3 do 38,9 meseci).

Inicijalna terapija, voluminozna tumorska masa, jednom nedeljno, ukupno četiri doze

U objedinjenim podacima iz tri ispitivanja, 39 pacijenata sa recidivirajućim ili hemiorezistentnim oblikom bolesti, voluminoznom tumorskom masom (pojedinačna lezija ≥10 cm u prečniku), nisko gradiranim ili folikularnim B ćelijskim NHL primali su 375 mg/m2 rituksimaba u vidu intravenske infuzije jednom nedeljno ukupno četiri doze. ORR je iznosila 36% (95% CI 21% - 51%; CR 3%, PR 33%) sa projektovanom medijanom TTP za pacijente koji reaguju od 9,6 meseci (raspon 4,5 do 26,8 meseci).

Ponovna terapija, jednom nedeljno, ukupno četiri doze

U jednoj multicentričnoj studiji bez kontrolne grupe, 58 pacijenata sa recidivirajućim ili hemiorezistentnim, niskogradiranim ili folikularnim B ćelijskim NHL koji su postigli objektivni klinički odgovor na prethodno lečenje rituksimabom, ponovo su tretirani sa po 375 mg/m2 rituksimaba u vidu intravenske infuzije jednom nedeljno, ukupno osam doza. Dvoje pacijenata su dva puta ponovo tretirani tokom ispitivanja. Za 60 ponovnih tretmana u ovom ispitivanju, ORR je iznosila 38% (CI95% 26% - 51%; CR 10%, PR 28%) sa projektovanom medijanom TTP za pacijente koji reaguju od 17,8 meseci (raspon 5,4 do 26,6 meseci). Ovo deluje dobro u poređenju sa TTP postignutim posle prethodnog lečenja rituksimabom (12,4 meseci).

Inicijalni tretman, u kombinaciji sa hemioterapijom

U jednom otvorenom randomizovanom ispitivanju, ukupno 322 prethodno nelečenih bolesnika obolelih od niskogradiranog ili folikularnog B ćelijskog NHL bilo je nasumično raspodeljeno da prima ili CVP hemioterapiju (ciklofosfamid 750 mg/m2, vinkristin 1,4 mg/m2 do maksimalno 2 mg dnevno prvog dana i prednizolon 40 mg/m2 prvog do petog dana) svake tri nedelje tokom trajanje 8 ciklusa ili rituksimab

375 mg/m2 u kombinaciji sa CVP (R-CVP). Rituksimab je davan prvog dana svakog terapijskog ciklusa. Ukupno 321 pacijenata (162 R-CVP, 159 CVP) primalo je terapiju i analizirana je efikasnost. U vreme analize, srednje trajanje posmatranja iznosilo je 53 meseca. R-CVP je doveo do značajne koristi u odnosu na CVP za postizanje primarnog cilja studije, vremena do neuspeha tretmana (27 meseci u poređenju sa 6,6 meseci, p<0,0001, log-rank test). Procenat pacijenata kod kojih je došlo do odgovora tumora na terapiju (CR, Cru (nepotvrđen potpuni odgovor eng. complete response / unconfirmed) ili PR) bio je značajno veći (p<0.0001 Chi-Square test) u R-CVP grupi (80,9%) u poređenju sa CVP grupom (57,2%). Lečenje sa R-CVP značajno je produžilo vreme do progresije bolesti ili smrti u poređenju sa CVP, 33,6 u poređenju sa 14,7 meseci (p<0,0001, log-rank test). Srednje trajanje odgovora bilo je 37,7 meseci u R- CVP grupi, u poređenju sa 13.5 meseci u CVP grupi (p<0,0001, log-rank test).

Razlika među grupama u odnosu na ukupno preživljavanje bila je klinički značajna (p=0,029, log-rank test stratifikovan po centrima): procenat preživljavanja posle 53 meseca bio je 80,9% u grupi na R-CVP u poređenju sa 71,1% pacijenata u CVP grupi.

Rezultati u tri druge randomizovane studije u kojima je Blitzima primenjivana u kombinaciji sa drugim hemioterapijskim režimom osim CVP (CHOP, MCP, CHVP/Interferon α) takođe su pokazali značajno poboljšanje u stopi odgovora, vremenski zavisnih parametara kao i ukupnom preživljavanju. Ključni rezultati sve četiri studije prikazani su u Tabeli 4.

Tabela 4. Pregled ključnih rezultata četiri randomizovane studije faze III koje su procenjivale korist od primene rituksimaba u kombinaciji sa različitim hemioterapijskim režimima kod folikularnog limfoma

EFS – Preživljavanje bez događaja (Event Free Survival)

TTP - Vreme do progresije bolesti ili smrti (Time to Progression or death) PFS -Preživljavanje bez progresije bolesti (Progression Free Survival) TTF - Vreme do neuspeha terapije (Time to Treatment Failure)

Stopa OS – stopa preživljavanja u vreme analize rezultata (Overall Survival rates)

Terapija održavanja

Prethodno nelečeni folikularni limfom

U jednoj prospektivnoj, otvorenoj, međunarodnoj, multicentričnoj studiji faze III, 1193 pacijenata sa prethodno nelečenim, uznapredovalim folikularnim limfomom, primilo je indukcionu terapiju R-CHOP (n=881), R-CVP (n=268) ili R-FCM (n=44), prema izboru istraživača. Ukupno 1078 pacijenata je odgovorilo na indukcionu terapiju, od kojih je 1018 randomizacijom podeljeno u dve grupe: da primaju rituksimab terapiju održavanja (n=505) ili da budu na opservaciji (n=513). Ove dve terapijske grupe su bile usklađene u pogledu statusa bolesti i karakteristika pre uvođenja terapije. Rituksimab terapija održavanja se sastojala u davanju jedne infuzije rituksimaba u dozi od 375mg/ m2 telesne površine svaka dva meseca do progresije bolesti ili najviše do dve godine.

Nakon srednjeg perioda opservacije od 25 meseci od randomizacije, terapija održavanja rituksimabom Je dovela do klinički relevantnog i statistički značajnog poboljšanja u postizanju primarnog cilja studije, preživljavanje bez progresije bolesti procenjeno od strane istraživača (PFS) u poređenju sa grupom pacijenata sa prethodno nelečenim folikularnim limfomom koja je bila samo posmatrana. (Tabela 5).

Značajna korist od terapije održavanja rituksimabom je primećena i u postizanju sekundarnih ciljeva studije preživljavanje bez događaja (event-free survival EFS), vreme do sledeće anti-limfomske terapije (time to next anti-lymphoma treatment TNLT), vreme do sledeće hemioterapije (time to next

chemotherapy TNCT) i opšta stopa odgovora (overall response rate ORR). (Tabela 5). Rezultati primarne analize potvrđeni su tokom dužeg razdoblja praćenja (medijan vremena posmatranja: 48 meseci i 73 meseca) i dodati su u Tabelu 5.radi poređenja između praćenja u razdoblju od 25, 48 i 73 meseca.

Tabela 5. Faza održavanja: pregled rezultata efikasnosti za rituksimab u poređenju sa opservacionim pristupom posle srednjeg vremena posmatranja od 73 meseca ( u poređenju sa rezultatima primarne analize na osnovu srednjeg vremena posmatranja od 25 meseci i ažurirana analiza na osnovu srednjeg vremena posmatranja od 48 meseci)

* na kraju perioda održavanja/praćenja; # p-vrednost iz hi-kvadrat testa

Glavne vrednosti odnose se na medijan posmatranja od 73 meseca, vrednosti u kurzivu unutar uglastih zagrada odnose se na medijan posmatranja od 48 meseci i vrednosti u zagradama odnose se na medijan vremena posmatranja od 25 meseci (primarna analiza).

PFS – preživljavanje bez progresije: EFS - preživljavanje bez događaja; OS – opšte preživljavanje; TNLT- vreme do sledeće anti limfomske terapije; TNCT- vreme do sledeće hemioterapije; ORR – opšta stopa odgovora; NR – nije postignuto za vreme trajanja studije OR-odnos šansi.

Terapija održavanja rituksimabom donela je jednaku korist svim prethodno definisanim grupama koje su testirane: pol (muški, ženski), godine (< 60 godina, ≥ 60 godina), FLIPI skor (≤1,2 ili ≥3), indukciona terapija (R-CHOP, R-CVP ili R-FCM) i nezavisno od stepena odgovora na indukcionu terapiju (CR, Cru ili PR). Istraživačka analiza koristi od terapije održavanja pokazala je manje izražen efekat kod starijih pacijenata (>70 godina starosti), ipak, veličine uzoraka su bile male.

Relaps/refraktorni folikularni limfom

U jednoj prospektivnoj otvorenoj, međunarodnoj multicentričnoj studiji faze III, 465 pacijenata sa recidivirajućim/refraktortnim folikularnim limfomom randomizovano je podeljeno u prvom delu da primaju indukcionu terapiju bilo CHOP (ciklofosfamid, doksorubicin, vinkristin, prednizolon; n=231) ili

rituksimab plus CHOP (R-CHOP, n=234). Ove dve terapijske grupe su bile usklađene u pogledu

statusa bolesti i karakteristika pre uvođenja terapije. Ukupno 334 pacijenata koji su postigli kompletnu ili delimičnu remisiju po indukcionoj terapiji podeljeni su u drugom delu u grupu koja je primala terapiju održavanja rituksimabom (n=167) ili je samo opservirana (n=167). Terapija održavanja rituksimabom sastojala se od pojedinačne infuzije rituksimaba u dozi od 375 mg/m2 površine tela na svaka 3 meseca do progresije bolesti ili najduže do dve godine.

Konačna analiza efikasnosti obuhvatila je sve pacijente koji su randomizovani u oba dela ove studije. Posle srednjeg perioda opservacije od 31 mesec za pacijente koji su randomizovani u fazi indukcije, terapija R-CHOP je značajano popravila ishod za pacijente sa recidivirajućim/refraktornim limfomom u poređenju sa terapijom CHOP (videti Tabelu 6):

Tabela 6. Indukciona faza: pregled rezultata efikasnosti za CHOP u poređenju sa R-CHOP (srednje vreme opservacije 31 mesec)

1)Procene su izračunavane na osnovu koeficijenta verovatnoće

2)Poslednji odgovor na tumor koji je procenjivao ispitivač. „Primarni statistički test za „odgovor“ bio je test trenda za CR u poređenju sa PR prema odsustvu odgovora (p<0,0001).

Skraćenice: NA - nema podataka; ORR – opšta stopa odgovora; CR – kompletni odgovor; PR – delimični odgovor.

Za pacijente koji su randomizacijom dodeljeni u fazu održavanja u ovoj studiji, srednje trajanje opservacije iznosilo je 28 meseci od dodeljivanja u grupu sa terapijom održavanja. Terapija održavanja rituksimabom je dovela do klinički relevantnog i statistički značajnog poboljšanja u postizanju

primarnog cilja studije, PFS (vreme od randomizacije za terapiju održavanja do relapsa, progresije bolesti ili smrti) u poređenju sa grupom koja je bila samo opservirana (p<0,001 log-rank test). Srednje PFS iznosilo je 42,2 meseca u grupi koja je primala terapiju održavanja sa rituksimabom, u poređenju sa

14,3 meseci u grupi koja je samo opservirana. Korišćenjem Koksove regresione analize, rizik od progresije bolesti ili smrti smanjen je za 61% terapijom održavanja uz rituksimab u poređenju sa opservacionim pristupom (CI95%; 45%-72%). Stope preživljavanja bez progresije bolesti, procenjene po Kaplan-Majeru posle 12 meseci, iznosile su 78% u grupi koja je primala terapiju održavanja sa rituksimabom, u poređenju sa 57% u grupi koja je samo opservirana. Analiza ukupnog preživljavanja potvrdila je značajnu korist od terapije održavanja sa rituksimabom u poređenju sa opservacionim pristupom (p=0,0039 log-rank test). Terapija održavanja rituksimabom smanjila je rizik od smrti za

56% (CI95%; 22%-75%).

Tabela 7 Faza održavanja: pregled rezultata efikasnosti u grupi koja je primala rituksimab u poređenju sa opservacionim pristupom (srednje vreme posmatranja 28 meseci)

NR – nije dostignut; a) primenjuje se samo na pacijente koji dostignu CR

Korist od terapije održavanja rituksimabom potvrđena je u svim analiziranim podgrupama, nezavisno od režima indukcije (CHOP ili R-CHOP) ili kvaliteta odgovora na indukcionu terapiju (CR ili PR) (Tabela 7). Terapija održavanja rituksimabom značajno produžava PFS kod pacijenata koji reaguju na indukcionu terapiju CHOP (srednje PFS 37,5 meseci prema 11,6 meseci, p<0,0001) kao i kod onih koji reaguju na indukciju R-CHOP (srednje PFS 51,9 meseci prema 22,1 meseci, p=0,0071). Iako su podgrupe bile male, terapija održavanja rituksimabom je donosila značajnu korist u smislu sveukupnog preživljavanja i za pacijente koji reaguju na CHOP i za pacijente koji reaguju na R-CHOP, iako je za potvrdu ovog opažanja potrebno duže vreme.

Difuzni non-Hodgkinov krupnoćelijski B limfom

U jednom otvorenom randomizovanom ispitivanju, ukupno 399 prethodno nelečenih bolesnika starijeg životnog doba (starosti 60 do 80 godina) obolelih od difuznog B krupnoćelijskog limfoma primalo je standardnu CHOP hemioterapiju (ciklofosfamid 750 mg/m2, doksorubicin 50 mg/m2, vinkristin 1,4 mg/m2 do maksimalno 2 mg dnevno prvog dana i prednizolon 40 mg/m2 prvog do petog dana) svake tri nedelje tokom trajanja 8 ciklusa ili rituksimab 375 mg/m2 plus CHOP (R-CHOP). Blitzima je davana prvog dana svakog terapijskog ciklusa.

Konačna analiza efikasnosti uključila je sve randomizovane pacijente (197 CHOP, 202 R-CHOP) koji su imali srednje vreme praćenja od približno 31 mesec. Dve terapijske grupe bile su ujednačene u osnovnim karakteristikama bolesti i stanju bolesti. Finalna analiza je potvrdila da je terapija R-CHOP praćena klinički relevantnim i statistički značajnim poboljšanjem trajanja preživljavanja bez znakova događaja (osnovni parametar efikasnosti; ovde se pod događajima podrazumevaju smrt, recidiv ili progresija limfoma ili uvođenje nove terapije protiv limfoma (p=0,0001). Kaplan-Majerova analiza procenjuje srednje trajanje preživljavanja bez događaja na 35 meseci u grupi R-CHOP u poređenju sa 13 meseci u grupi CHOP, što predstavlja smanjenje rizika od 41%. Posle 24 meseci, procena ukupnog preživljavanja iznosila je 68,2% u grupi R-CHOP u poređenju sa 57,4% u grupi CHOP. Naknadna analiza trajanja ukupnog preživljavanja obavljena sa srednjim trajanjem praćenja od 60 meseci potvrdila je korist od

R-CHOP u poređenju sa grupom CHOP (p=0,0071), što predstavlja smanjenje rizika od 32%.

Analiza svih sekundarnih parametara (stope odgovora, preživljavanja bez progresije, preživljavanje bez bolesti, trajanje odgovora) potvrdila je dejstvo terapije R-CHOP u poređenju sa grupom CHOP. Stopa potpunog odgovora posle 8 ciklusa iznosila je 76,2% u grupi R-CHOP i 62,4% u grupi CHOP (p=0,0028). Rizik od progresije bolesti smanjen je za 46%, a rizik od recidiva za 51%.

U svim podgrupama bolesnika (pol, godine starosti, IPI podešen za godine starosti, stadijum An Arbor, ECOG, β-2 mikroglobulin, LDH, albumin, B simptomi, voluminozna tumorska masa, ekstranodalne lokacije, zahvaćenost kostne srži), koeficijenti rizika za preživljavanje bez događaja i ukupno preživljavanje (R-CHOP u poređenju sa grupom CHOP) bili su manji od 0,83 odnosno 0,95. R-CHOP je bio povezan sa poboljšanjem ishoda za pacijente visokog i niskog rizika u skladu sa IPI podešenom za godine starosti.

Klinički laboratorijski nalazi

Ni kod jednog od 67 pacijenata ispitivanih na humano anti-mišje antitelo (HAMA) nije zabeležen odgovor. Od 356 pacijenata procenjivanih na HACA, pozitivno je bilo 1,1% (4 pacijenta).

Hronična limfocitna leukemija

U dve otvorene randomizovane studije, ukupno 817 prethodno nelečenih pacijenata i 552 pacijenta sa relaps/refraktarnom HLL randomizovani su tako da dobijaju ili FC hemioterapiju (fludarabin 25mg/m2, ciklofosfamid 250 mg/m2, dani 1-3) svake 4 nedelje tokom 6 ciklusa, ili rituksimab u kombinaciji sa FC (R-FC). Rituksimab je primenjivan u dozi od 375 mg/m2 tokom prvog ciklusa, jedan dan pre hemioterapije, i u dozi od 500 mg/m2 prvog dana svakog sledećeg terapijskog ciklusa. Pacijenti su

isključeni iz studije u relaps/refraktarnoj HLL ako su ranije lečeni monoklonskim antitelima ili ako su bili refraktarni (definisano kao nemogućnost postizanja parcijalne remisije tokom najmanje 6 meseci) na fludarabin ili ma koji analog nukleozida. Ukupno 810 pacijenata (403 R-FC, 407 FC) za studiju prve linije (Tabela 8a. i Tabela 8b.) i 552 pacijenta (276 R-FC, 276 FC) za studiju relaps/refraktarne HLL (Tabela9) analizirano je pri proceni efikasnosti terapije.

U studiji prve linije terapije, nakon srednjeg vremena praćenja od 48,1 meseci, medijana preživljanja bez progresije bolesti (PFS) bila je 55 meseci u R-FC grupi i 33 meseca u FC grupi (p < 0.0001, log rank test). Analiza ukupnog preživljavanja pokazala je značajnu korist od R-FC terapije u odnosu na sam FC hemoterapijski režim (p = 0.0319, log rank test) (Tabela 8a). Korist u smislu PFS konzistentno je primećena u većini subpopulacija pacijenata koje su analizirane na osnovu rizika bolesti na uključenju u studiju (npr. Binet-ovi stadijumi A-C) (Tabela 8b).

Tabela 8a. Prva linija terapije hronične limfocitne leukemije – pregled rezultata efikasnosti primene rituksimaba u kombinaciji sa FC vs. samo FC (48.1 meseci srednje vreme praćenja)

Stopa odgovora na terapiju i stopa CR analizirane primenom Chi-kvadrat testa. NR: nije postignut;

n.a. nije primenljivo

*: odnosi se samo na pacijente koji su postigli CR, nPR, PR;

**: primenljivo samo na pacijente koji su postigli CR

Tabela 8b Prva linija terapije hronične limfocitne leukemije

Odnosi hazardnosti preživljavanja bez progresije bolesti prema Binet-ovim stadijumima (ITT) –48.1 meseci srednje vreme praćenja

CI: Interval pouzdanosti

U studiji sa relaps/refraktarnom HLL, medijana preživljavanja bez progresije bolesti (primarni cilj) bila je 30,6 meseci u R-FC grupi i 20.6 meseci u FC grupi (p=0.0002, log-rank test). Benefit u smislu PFS zabeležen je kod skoro svih podgrupa pacijenata analiziranih prema riziku bolesti na uključenju. Malo ali ne značajno poboljšanje u ukupnom preživljavanju prijavljeno je u grupi na R-FC u poređenju sa grupom na FC.

Tabela 9. Lečenje relaps/refraktarne hronične limfocitne leukemije – pregled rezultata efikasnosti terapije rituksimabom plus FC u poređenju sa samo FC (medijana vremena praćenja 25.3 meseca)

Stopa odgovora i stopa CR analizirane korišćenjem Chi-kvadrat testa.

*: jedino primenjivo na pacijente koji postižu CR, nPR, PR; NR: nije postignut n.a. nije relevantno

**: jedino primenjivo na pacijente koji postižu CR;

Rezultati iz drugih studija primene leka rituksimab u kombinaciji sa drugim hemioterapijskim režimima (uključujući CHOP, FCM, PC, PCM, bendamustin i kladribin) za lečenje pacijenata sa prethodno nelečenom i/ili relaps/refraktarnom HLL takođe su pokazali visoku stopu ukupnog odgovora sa benefitom u smislu stope PFS, mada sa umereno višom toksičnošću (posebno mielotoksičnošću). Ove studije idu u prilog primeni rituksimaba u kombinaciji sa bilo kojom hemioterapijom.

Podaci za oko 180 pacijenata prethodno lečenih rituksimabom pokazali su klinički benefit (uključujući i CR) i idu u prilog ponovnom lečenju rituksimabom.

Pedijatrijska populacija

Evropska agencija za lekove je izuzela obavezu podnošenja rezultata studija rituksimaba u svim podgrupama pedijatrijske populacije sa folikularnim limfomom i hroničnom limfocitnom leukemijom. Videti odeljak 4.2. za informacije o primeni kod dece.

Kliničko iskustvo kod granulomatoze sa poliangiitisom (Wegener-ova granulomatoza) i mikroskopskog poliangiitisa

Ukupno 197 pacijenata starosti 15 godina i starijih sa teškom, aktivnom granulomatozom sa poliangiitisom (75%) i mikroskopskim poliangiitisom (24%), bilo je uključeno u aktivno kontrolisanu, randomizovanu, dvostruko slepu, multicentričnu studiju neinferiornosti.

Pacijenti su randomizovani u odnosu 1:1 da primaju ili oralni ciklofosfamid svakoga dana (2mg/kg/dan) tokom 3-6 meseci, ili rituksimab (375 mg/m2) jednom nedeljno tokom 4 nedelje. Svi pacijenti u grupi sa ciklofosfamidom primali su azatioprin kao terapiju održavanja tokom praćenja. Pacijenti u obe grupe primali su 1000 mg metilprednizolona intravenski (i.v.) (ili drugi glukokortikoid u ekvivalentnoj dozi)

dnevno, tokom 1 do 3 dana, nakon čega su primali oralni prednizon (1mg/kg/dan, ne više od 80 mg/dan). Smanjenje doze prednizona trebalo je da se završi 6 meseci nakon otpočinjanja terapije u studiji.

Primarni cilj bio je postizanje kompletne remisije nakon 6 meseci, koja je definisana Birmingen skorom aktivnosti vaskulitisa za Wegener-ovu granulomatozu (BVAS/WG) koji iznosi 0 i da pacijent nije na terapiji glukokortikoidima. Prethodno je definisana granica neinferiornosti od 20%. Studija je pokazala neinferiornost rituksimaba u odnosu na ciklofosfamid za postizanje kompletne remisije nakon 6

meseci (Tabela 10).

Efikasnost je pokazana i kod pacijenata koji su novodijagnostikovani i kod pacijenata sa relapsom bolesti (Tabela 11).

Tabela 10. Procenat pacijenata koji su postigli kompletnu remisiju nakon 6 meseci (Inteant-to treat populacija*)

CI = interval poverenja

* Pretpostavljen najgori slučaj

aneinferiornost je pokazana jer je donja granica (- 3.2%) bila viša od prethodno definisanegranice neinferiornosti ( - 20%).

bInterval poverenja od 95.1% reflektuje dodatnih 0.001 alfakoji je uračunat u interim analizu efikasnosti.

Tabela 11. Status kompletne remisije prema bolesti nakon 6 meseci

Pretpostavljen najgori slučaj se primenjuje za pacijente kod kojih nedostaju podaci

Kompletna remisija nakon 12 i 18 meseci

U grupi pacijenata lečenih rituksimabom, 48% pacijenata je postiglo kompletnu remisiju nakon 12 meseci, i 39% pacijenata je postiglo kompletnu remisiju nakon 18 meseci. Kod pacijenata lečenih ciklofosfamidom (nakon čega su primali terapiju održavanja azatioprinom), 39% pacijenata je postiglo kompletnu remisiju nakon 12 meseci i 33% pacijenata je postiglo kompletnu remisiju nakon 18 meseci.

Primećeno je 8 slučajeva relapsa u grupi pacijenata lečenih rituksimabom u poređenju sa 4 relapsa u grupi pacijenata lečenih ciklofosfamidom.

Ponavljanje lečenja rituksimabom

Na osnovu procene istraživača, 15 pacijenata je primilo drugi ciklus terapije rituksimaba za lečenje relapsa bolesti, koja se javila između 6 i 18 meseci nakon primene prvog ciklusa rituksimaba.

Ograničeni podaci iz studije isključuju mogućnost donošenja zaključka o efikasnosti ponovljenih ciklusa rituksimaba kod pacijenata sa granulomatozom sa poliangiitisom i mikroskopskim poliangiitisom.

Primena kontinuirane imunosupresivne terapije može biti odgovarajuća kod pacijenata u riziku od relapsa bolesti (npr. sa istorijom ranijih relapsa i granulomatozom sa poliangiitisom, ili pacijenata sa rekonstitucijom B limfocita uz PR3-ANCA pirlikom pregleda). Kada se postigne remisija primenom rituksimaba, može se razmotriti primena kontinuirane imunosupresivne terapije radi sprečavanja relapsa. Efikasnost i bezbednost rituksimaba u terapiji održavanja nije ustanovljena.

Klinički laboratorijski nalazi

Ukupno 23/99 (23%) pacijenata lečenih rituksimabom u studiji su imali pozitivne nalaze HACA nakon 18 meseci. Nijedan od 99 pacijenata u grupi sa rituksimabom nije bio HACA pozitivan na početku studije. Nija jasna klinička značajnost formiranja HACA kod pacijenata lečenih rituksimabom.

Ne-Hodgkin-ov limfom

Na osnovu farmakokinetičke analize populacije 298 NHL pacijenata koji su dobili jednu ili više infuzija rituksimaba kao pojedinačne terapije ili u kombinaciji sa CHOP terapijom (primenjena doza rituksimaba od 100 do 500 mg/m2), procenjene vrednosti nespecifičnog klirensa (CL1), specifičnog klirensa (CL2) koji zavisi od količine B ćelija ili veličine tumora, i centralnog volumena distribucije (V1), bile su redom 0.14L/dan, 0.59L/dan i 2.7L. Procenjeno srednje poluvreme eliminacije rituksimaba bilo je 22 dana (opseg od 6,1 do 52 dana). Broj CD19-pozitivnih ćelija i veličina merljivih tumorskih lezija doprinose donekle

varijabilnosti CL2 rituksimaba, prema podacima dobijenim analizom rezultata kod 161 pacijenta koji su dobijali 375 mg/m2 kao intravensku infuziju jednom u 4 nedelje. Pacijenti sa višim nivoom CD19- pozitivnih ćelija ili većom tumorskom masom imali su viši CL2. Ipak, velika inter-individualna varijabilnost za CL2 ostala je i nakon korekcija vezanih za broj CD19-pozitivnih ćelija i veličinu tumorske mase. V1 varirao je u zavisnosti od površine tela (BSA) i primenjene CHOP terapije. Ova varijabilnost V1 (27,1% i 19.0%) u zavisnosti od opsega BSA (1,53 do 2,32 m2) i primenjene CHOP terapije bila je relativno mala. Godine, uzrast i WHO status nisu imali nikakvog uticaja na farmakokinetiku rituksimaba. Ova analiza ukazuje da prilagođavanje doze rituksimaba datog u kombinaciji sa bilo kojom drugom terapijom ne bi dovelo do značajnog smanjenja u farmakokinetičkoj varijabilnosti.

Nakon primene rituksimaba kao intravenske infuzije u dozi od 375mg/m2 u četiri nedeljne doze kod 203 pacijenta sa NHL koji ranije nisu dobijali rituksimab, srednja Cmax nakon četvrte infuzije iznosila je 486 μg/mL (opseg 77,5 do 996,6 μg/mL). Rituksimab se može detektovati u serumu pacijenata 3-6 meseci nakon završetka terapije.

Nakon primene rituksimaba kao intravenske infuzije u dozi od 375mg/m2 u osam nedeljnih doza kod 37 pacijenata sa NHL koji ranije nisu dobijali rituksimab, srednja Cmax povećavao se nakon svake infuzije, od srednje vrednosti od 243 μg/mL (opseg 16 - 582 μg/ml) nakon prve infuzije, do 550 μg/mL (opseg 171

-1177 μg/mL) nakon osme infuzije.

Farmakokinetićki profil rituksimaba nakon primene 6 infuzija u dozi od 375 mg/m2 u kombinaciji sa 6 ciklusa CHOP hemioterapije bio je sličan kao i pri primeni samog rituksimaba.

Hronična limfocitna leukemija

Rituksimab je primenjivan kao i.v. infuzija u dozi od 375 mg/m2 pri prvom ciklusu koja je povećavana na 500 mg/m2 svakog ciklusa, u 5 doza u kombinaciji sa fludarabinom i ciklofosfamidom kod pacijenata sa HLL. Srednja Cmax (N=15) bila je 408 μg/ml (opseg 97 – 764 μg/mL) nakon pete infuzije od 400 mg/m2 i srednje terminalno poluvreme eliminacije bilo je 32 dana (opseg 14 – 62 dana).

Reumatoidni artritis

Posle dve intravenske infuzije rituksimaba u dozi od 1000 mg, u razmaku od dve nedelje, srednje terminalno poluvreme eliminacije iznosilo je 20,8 dana (raspon 8,58 do 35,9 dana), srednji sistemski klirens bio je 0,23 L/dan (raspon 0,091 do 0,67 L /dan), a srednji volumen distribucije u stanju ravnoteže bio je 4,6 L (raspon 1,7 do 7,51 L). Analiza populacione farmakokinetike istih podataka dala je slične vrednosti za sistemski klirens i polu-život (0,26 L /dan odnosno 20,4 dana). Populaciona farmakokinetička analiza otkrila je takođe da su BSA i pol najznačajnije kovarijable kojima se objašnjavaju i razlike u farmakokinetičkim parametrima između pojedinih bolesnika. Po podešavanju za BSA, muškarci su imali veći volumen distribucije i brži klirens od žena. Farmakokinetičke razlike po polu ne smatraju se klinički relevantnim, pa stoga nije potrebno podešavanje doze. Nema farmakokinetičkih podataka za pacijente sa insuficijencijom bubrega ili jetre.

Farmakokinetika rituskimaba je bila procenjivana nakon intravenske primene dve doze, od 500 mg i 1000 mg, prvog i 15. dana, u četiri studije. U svim ovim studijama, farmakokinetika rituksimaba je bila proporcionalna primenjenoj dozi, u donosu na ograničen raspon proučavanih doza. Za rituksimab u serumu nakon prve infuzije srednje vrednosti Cmax su imale raspon od 157 do 171 μg/mL za dozu od 2x500 mg, i raspon od 298 do 341 μg/mL za dozu od 2 x 1000 mg. Nakon druge infuzije, srednje vrednosti Cmax su imale raspon od 183 do 198 μg/mL za dozu od 2 x 500 mg i raspon od 355 do 404 μg/mL za dozu od 2 x 1000 mg. Srednje terminalno proluvreme eliminacije je imalo raspon od 15 do 16 dana za dozu od 2 x 500 mg i 17 do 21 dan za dozu od 2 x 1000 mg. Srednje verdnosti Cmax su bile 16 do 19% više nakon druge nego nakon prve infuzije, za obe primenjene doze.

Farmakokinetički (FK) parametri u populaciji koja neodgovarajuće reaguje na anti-TNF terapiju, po istom režimu doziranja (2 x 1000 mg, i.v., u razmaku od 2 nedelje) bili su lični sa srednjim maksimalnim koncentracijama u serumu od 369 μg/mL i srednjim terminalnim poluvremenom eliminacije od 19,2 dana.

Granulomatoza sa poliangiitisom i mikroskopski poliangiitis

Na osnovu analize podataka o farmakokinetici na populaciji od 97 pacijenata sa granulomatozom sa poliangiitisom i mikroskopskim poliangiitisom, koji su primili 375 mg/m2 rituksimaba jednom nedeljno, 4 doze, procenjena medijana terminalnog proluvremena eliminacije je 23 dana (raspon od 6 do 49 dana). Srednji klirens i volumen distribucije iznosili su redom 0,313 L/dan (raspon od 0,116 do 0,726 L/dan) i

4.50 L (raspon od 2,25 do 7,39 L). Farmakokinetički parametri kod ovih pacijenata slični su parametrima primećenim kod pacijenata obolelih od reumatoidnog artritisa.

Pokazano je da je rituksimab visoko specifičan za CD20 antigen na B ćelijama. Ispitivanja toksičnosti kod cynomoglus majmuna pokazala su da nema drugog dejstva od očekivane farmakološke deplecije B ćelija u perifernoj krvi i limfoidnom tkivu.

Ispitivanja razvojne toksičnosti obavljena su na cynomolgus majmunima u dozama do 100 mg/kg (tretman 20.-50. dan gestacije) i nisu otkrila nikakve dokaze o toksičnosti na fetus izazvane rituksimabom.

Međutim, zabeležena je dozno zavisna farmakološka deplecija B ćelija u limfoidnim organima fetusa, koja se održavala po rođenju, i bila praćena smanjenjem nivoa IgG kod novorođenih životinja. Broj B ćelija se vraćao na normalu kod ovih životinja u roku od 6 meseci po rođenju i nije ugrožavao reakciju na imunizaciju.

Standardni testovi da se ispita mutagenost nisu obavljeni, jer takvi testovi nisu relevantni za ovaj molekul. Nisu sprovedena dugotrajna ispitivanja na životinjama da se utvrdi karcinogeni potencijal rituksimaba.

Nisu obavljena specifična ispitivanja kojima bi se utvrdilo dejstvo rituksimaba na fertilitet. U ispitivanjima opšte toksičnosti na cynomolgus majmunima nisu opaženi štetni efekti na reproduktivne organe mužjaka niti ženki.

Natrijum-hlorid Natrijum-citrat, dihidrat Polisorbat 80

Voda za injekcije

Nisu primećene inkompatibilinosti između rituksimaba i polivinil hlorida ili polietilenskih kesa ili setova za infuziju.

Neotvorena bočica 3 godine

Rok upotrebe posle razblaženja:

Pripremljeni rastvor za infuziju rituksimaba je fizički i hemijski stabilan u trajanju od 24 sata na 2oC do 8oC i potom još 12 časova na sobnoj temperaturi (ne višoj od 30ºC).

Sa mikrobiološke tačke gledišta, pripremljeni rastvor za infuziju treba upotrebiti odmah. Ako se ne upotrebi odmah, trajanje čuvanja i uslovi pre upotrebe su isključiva odgovornost korisnika, i normalno se rastvor ne čuva duže od 24 sata na 2oC do 8oC, osim ako se razblaženje ne obavlja u kontrolisanim i validiranim aseptičnim uslovima.

Čuvati u frižideru (2o-8oC). Bočicu čuvati u spoljašnjoj kartonskoj kutiji radi zaštite od svetlosti. Za uslove čuvanja leka nakon razblaživanja, videti odeljak 6.3.

Unutrašnje pakovanje je prozirno staklo tipa I sa butil gumenim zatvaračem sa sadržajem 500 mg rituksimaba u 50mL. Spoljašnje pakovanje je složiva kartonska kutija u kojoj se nalazi 1 bočica.

Blitzima je dostupna u sterilnim, jednokratnim apirogenim bočicama bez konzervansa.

Aseptičnim putem izvući neophodnu količinu leka Blitzima i razblažiti do izračunate koncentracije od 1 do 4 mg/mL rituksimaba u kesi za infuziju koja sadrži sterilni, apirogeni natrijum-hlorid 9mg/mL (0,9%) rastvor za injekcije ili 5% rastvor D-glukoze u vodi. Za mešanje ovog rastvora, pažljivo okrenite kesu da se izbegne stvaranje pene. Mora se voditi računa da se obezbedi sterilnost pripremljenog rastvora. Budući da ovaj lek ne sadrži nikakve antimikrobne konzervanse ili bakteriostatske agense, mora se primeniti aseptična tehnika. Parenteralne lekove treba vizuelno proveriti na prisustvo čestica i promenu boje pre aplikacije.

Svu neiskorišćenu količinu leka ili otpadni materijal treba ukloniti u skladu sa lokalnim propisima.

Lek Blitzima sadrži aktivnu supstancu rituksimab. To je vrsta proteina, koja se zove monoklonsko

antitelo. Rituksimab se vezuje za vrstu belih krvnih zrnaca, B limfocita. Kada se rituksimab veže za površinu ove ćelije, on izaziva njenu smrt.

Za šta se koristi lek Blitzima

Blitzima se može koristiti za lečenje nekoliko različitih stanja kod odraslih osoba. Vaš lekar Vam može propisati lek Blitzima za lečenje:

• Ne-Hodgkin-ovog limfoma

To je oboljenje limfnog tkiva (deo imunskog sistema) koje utiče na B limfocite.

Lek Blitzima se može koristiti sam ili u kombinaciji sa drugim lekovima u sklopu hemioterapije. Ukoliko lek Blitzima deluje, može se koristiti kao kontinuirana terapija tokom 2 godine posle završetka početnog lečenja.

• Hronične limfocitne leukemije

Hronična limfocitna leukemija (HLL) je najčešća forma leukemije kod odraslih osoba. HLL pogađa naročito limfocite, B ćelije, koji potiču iz kostne srži i razvijaju se u limfnim čvorovima. Pacijenti sa HLL imaju puno abnormalnih limfocita, koji se nakupljaju uglavnom u kostnoj srži i u krvi. Proliferacija ovih abnormalnih B-limfocita je uzrok simptoma koje možete imati. Lek Blitzima u kombinaciji sa hemioterapijom uništava ove ćelije.

• Granulomatoze sa poliangiitisom ili mikroskopskog poliangiitisa

Lek Blitzima se koristi da indukuje remisiju granulomatoze sa poliangiitisom (ranije nazivana Wegener- ova granulomatoza) ili mikroskopskog poliangiitisa, kada se uzima u kombinaciji sa kortikosteroidima. Granulomatoza sa poliagiitisom i mikroskopski poliangiitis su dva oblika zapaljenja krvnih sudova koji uglavnom zahvataju pluća i bubrege, ali mogu zahvatiti i druge organe. B limfociti se smatraju uzročnicima ovih stanja.

• ste preosetljivi na rituksimab, na druge slične proteine ili na bilo koji od sastojaka ovog leka

(navedenih u delu 6).

• Imate aktivnu, ozbiljnu infekciju
• Imate oslabljen imunitet
• Imate tešku srčanu insuficijenciju ili tešku nekontrolisanu bolest srca i bolujete od granulomatoze sa poliangiitisom ili mikroskopskog poliangiitisa.

Ukoliko se nešto od navedenog odnosi na Vas ili ako niste sigurni, trebalo bi da pitate svog lekara, farmaceuta ili medicinsku sestru, pre nego što primite lek Blitzima. Možda je potrebno da Vaš lekar posebno obrati pažnju na Vas u toku lečenja lekom Blitzima.

Ukoliko bolujete od granulomatoze sa poliangiitisom ili mikroskopskog poliangiitisa takođe recite Vašem lekaru:

• ako smatrate da možda imate neku infekciju, čak i sasvim blagu, kao što je nazeb. Ćelije na koje deluje lek Blitzima pomažu u borbi protiv infekcija, pa treba da sačekate da infekcija prođe pre nego što primate lek Blitzima. Takođe Vas molimo da kažete svom lekaru ako ste u prošlosti imali veliki broj infekcija ili ako patite od teških infekcija.
• Ako smatrate da Vam je u bliskoj budućnosti potrebna vakcinacija, uključujući i vakcinacije neophodne za putovanje u inostranstvo. Neke vakcine se ne smeju davati istovremeno sa lekom Blitzima ili mesecima pošto primite lek Blitzima. Vaš lekar će proveriti da li treba da se vakcinišete pre nego što primite lek Blitzima.

Deca i adolescent

Recite Vašem lekaru, farmaceutu ili medicinskoj sestri pre nego što primate ovaj lek, ukoliko ste Vi ili Vaše dete malđi od 18 godina. To je zbog toga što za sada nema dovoljno informacija o primeni leka Blitzima kod dece i mladih osoba.

Drugi lekovi i lek Blitzima

Pre početka lečenja, molimo Vas da obavestite svog lekara ili farmaceuta , ukoliko uzimate ili biste mogli uzeti druge lekove (uključujući i one koje sami kupujete u apoteci ili biljne lekove). Ovo je posebno važno jer lek Blitzima može uticati na način delovanja drugih lekova. Takođe, drugi lekovi mogu uticati na delovanje leka Blitzima.

Posebno treba da kažete lekaru:

• ako uzimate lekove za terapiju visokog krvnog pritiska. Može se desiti da se od Vas zatraži da 12 časova pre infuzije leka Blitzima ne uzimate lekove za terapiju visokog krvnog pritiska. Razlog je što se nekim pacijentima tokom primanja leka Blitzima snizi krvni pritisak.
• Ako ste bilo kada primali lekove koji utiču na imunitet, kao što je hemioterapija ili imunosupresivne lekove.

Ukoliko se nešto od navedenog odnosi na Vas (ili ako niste sigurni) kažite Vašem lekaru ili farmaceutu , pre nego što primate lek Blitzima.

Trudnoća i dojenje

Posavetujte se sa svojim lekarom ili farmaceutom pre nego što počnete da uzimate bilo koji lek ako ste trudni, mislite da biste mogli biti trudni ili planirate trudnoću, ako dojite.

Razlog je što lek Blitzima prolazi kroz posteljicu i može da utiče na bebu.

Ukoliko se može desiti da zatrudnite, Vi i Vaš partner morate primenjivati efikasnu kontracepciju u periodu lečenja lekom Blitzima. Ovo se takođe odnosi i na period od još 12 meseci posle primanja poslednje doze leka Blitzima.

Ne smete dojiti dok se lečite lekom Blitzima. Ovo se takođe odnosi i na period od još 12 meseci posle primanja poslednje doze leka Blitzima. Razlog je što lek Blitzima može proći u majčino mleko.

Upravljanje vozilima i rukovanje mašinama

Nije poznato da li lek Blitzima utiče na Vašu sposobnost da vozite automobil ili da koristite mašine i alate.

Lek Blitzima će Vam dati lekar ili medicinska sestra koji imaju iskustva sa ovakvim načinom lečenja.

Pažljivo će vas nadzirati dok primate ovaj lek. To je zbog moguće pojave neželjene rakcije na lek. Lek Blitzima ćete uvek primate kap po kap, u vidu infuzije.

Lekovi koji se daju pre primene leka Blitzima

Pre nego što primite lek Blitzima dobićete druge lekove (premedikacija) kojima će se sprečiti ili ublažiti moguće reakcije na lek Blitzima.

U toku lečenja, koliko leka ćete primati i koliko često

• Ako se lečite od ne-Hodgkin-ovog limfoma
• Ako se lečite samo lekom Blitzima,

Primaćete infuziju leka Blitzima jednom nedeljno, ukupno četiri infuzije Moguće je ponavljati ove terapijske cikluse leka Blitzima.

• Ako primate lek Blitzima zajedno sa hemioterapijom

Primaćete infuziju leka Blitzima istog dana kad i hemioterapiju. Uobičajeno je svake 3 nedelje do 8 puta.

• Ukoliko povoljno odgovorite na terapiju, možda ćete primate lek Blitzima svaka 2 ili 3 meseca u toku 2 godine.
• Ako se lečite od hronične limfocitne leukemije

Kada se lečite lekom Blitzima u kombinaciji sa hemioterapijom, primaćete infuziju leka Blitzima svakih 28 dana, sve dok ne primite ukupno 6 doza. Hemioterapiju treba dati posle infuzije leka Blitzima. Vaš lekar će odlučiti da li je potrebno da istovremeno dobijete još neku terapiju.

• Ako se lečite o granulomatoze sa poliangiitisom ili mikroskopskog poliangiitisa

Lečenje lekom Blitzima obuhvata četiri infuzije koje se daju jednom nedeljno. Pre započinjanja terapije lekom Blitzima obično se daje injekcije kortikosteroida. Vaš lekar može u bilo kom trenutku da propiše oralne kortikosteroide za lečenje Vaše bolesti.

Ukoliko imate dodatnih pitanja o primeni ovog leka, obratite se svom lekaru ili farmaceutu .

Kao i svi drugi lekovi i ovaj lek može da izazove neželjena dejstva, iako se neće javiti kod svih pacijenata. Najveći broj neželjenih dejstava su blaga do umerena, ali neka mogu biti i teška i zahtevati lečenje. Retko, neke od ovih reakcija mogu da budu fatalne.

Reakcije na infuziju

U prva dva sata prve infuzije možete dobiti povišenu temperaturu, groznicu i drhtavicu. Ređe se dešava da se kod nekih pacijenata pojavi bol na mestu primene, plikovi ili svrab po koži, mučnina, umor, glavobolja, problemi s disanjem, oticanje jezika ili grla, svrab u nosu ili curenje iz nosa, povraćanje, crvenilo ili nepravilan srčani ritam, srčani udar ili nizak broj trombocita. Ranija srčana oboljenja kao što su angina pektoris ili srčana insuficijencija mogu se pogoršati. Ako dođe do razvoja ovih simptoma, to odmah kažite osobi koja Vam daje infuziju, jer to može da znači da infuziju treba usporiti ili prekinuti. Može Vam biti potrebna dodatna terapija lekovima kao što su antihistaminici ili paracetamol. Kada ovi simptomi prestanu ili se ublaže, infuzija se može nastaviti. Manja je verovatnoća da će se ovi simptomi pojaviti posle druge infuzije. Vaš doktor će možda odlučiti da ne nastavi sa lečenjem lekom Blitzima ukoliko razvijete ozbiljnu reakciju na infuziju.

Infekcije

Odmah saopštite lekaru ako se pojave znakovi infekcije koji obuhvataju:

• povišena telesna temperatura, kašalj, bol u grlu, osećaj bolnog peckanja dok mokrite, ili ako počnete da osećate slabost ili da se uopšte osećate loše.
• Gubitak pamćenja, smetnje u razmišljanju, teškoće pri hodu ili gubitak vida, što može biti posledica vrlo retke, ozbiljne infekcije mozga, koja može biti fatalna (progresivna, multifokalna leukoencefalopatija ili PML).

U toku lečenja lekom Blitzima možete lakše dobiti infekciju.

Često su to nazebi, ali su zabeleženi i slučajevi upale pluća ili infekcije mokraćnih puteva. Navedene su u delu: Neželjena dejstva.

Reakcije na koži

Veoma retko mogu se javiti teška stanja sa plikovima na koži, koja mogu ugroziti život. Crvenilo, često udruženo sa plikovima, može se javiti na koži ili sluzokoži, kao što su usta, genitalna područja ili očni kapci, a može biti prisutna i groznica. Odmah recite svom lekaru ukoliko primetite neke od ovih simptoma.

Ostale reakcije obuhvataju:

• Ako se lečite od ne-Hodgkin-ovog limfoma ili hronične limfocitne leukemije

Veoma česta neželjena dejstva (mogu da se jave kod više od 1 na 10 pacijenata koji primaju lek) su:

• bakterijske ili virusne infekcije (bronhitis)
• mali broj belih krvnih zrnaca, ponekad sa povišenom telesnom temperaturom, mali broj trombocita (krvnih pločica) u krvi
• mučnina
• mesta bez kose, jeza, glavobolja
• oslabljen imunitet, što je posledica manjeg broja antitela koja se zovu “imunoglobulini” (IgG) u krvi, koji pomažu u zaštiti od infekcija.

Česta neželjena dejstva (mogu da se jave kod najviše 1 na 10 pacijenata koji primaju lek) su:

• infekcija krvi (sepsa), zapaljenje pluća, herpes zoster, prehlada, infekcije dušnika, gljivične infekcije, infekcije nepoznatog porekla, upala sinusa, hepatitis B.
• mali broj crvenih krvnih zrnaca (anemija), mali broj svih vrsta krvnih ćelija.
• alergijske reakcije (preosetljivost)
• visok nivo šećera u krvi, gubitak telesne težine, otok lica i tela, povišen nivo enzima (LDH) u krvi, nizak nivo kalcijuma u krvi.
• neuobičajeni osećaji na koži, kao što su trnjenje, peckanje, bockanje, pečenje, osećaj milenja po koži, smanjen osećaj čula dodira.
• osećaj umora, otežano zaspivanje
• crvenilo lica kao posledica širenja krvnih sudova,
• vrtoglavica, uznemirenost.
• pojačano suzenje, problem sa suznim kanalima, zapaljenje oka (konjunktivitis)
• osećaj zvonjenje u ušima, bol u uhu
• poremećaj funkcije srca (srčani napad, nepravilan rad srca, ubrzan srčani ritam).
• visok ili nizak krvni pritisak ( sniženje krvnog pritiska nakon zauzimanja uspravnog položaja)
• stezanje mišića u disajnim putevima što uzrokuje šištanje pri disanju (bronhospazam)
• zapaljenje, nadraženost pluća, grla i sinusa, nedostatak daha, curenje iz nosa
• povraćanje, proliv, bol u trbuhu, iritacija i/ili ulceracija grla i usta, otežano gutanje, zatvor, poremećaj varenja
• poremećaji ishrane: smanjenje količine pojedene hrane sa posledičnim ozbiljnim gubitkom telesne težine.
• koprivnjača, pojačano znojenje, noćno znojenje.
• mišićni poremećaji-napetost u mišićima, bol u zglobovima i mišićima, bol u leđima i vratu.
• opšta nelagodnost i neprijatnost, sindrom sličan gripu, slabost, drhtavica
• disfunkcija više organa

Povremena neželjena dejstva (mogu da se jave kod najviše 1 na 100 pacijenata koji primaju lek) su:

• poremećaji zgrušavanja krvi, smanjeno stvaranje crvenih krvnih zrnaca i pojačano propadanje crvenih krvnih zrnaca (aplastična hemolitička anemija), otečeni ili uvećani limfni čvorovi
• neraspoloženje i gubitak interesovanja i zadovoljstva u uobičajenim aktivnostima, nervoza
• promene osećaja čula ukusa
• poremećaji rada srca, kao što je usporen srčani ritam ili bol u grudima (angina)
• astma, smanjen dotok krvi u organe
• uvećanje abdomena

Veoma retka neželjena dejstva (mogu da se jave kod najviše 1 na 10000 pacijenata koji primaju lek) su:

• privremeno povećanje nekih vrtsa antitela u krvi (imunoglobulina-IgM), hemijski poremećaji krvi uzrokovani raspadom ćelija karcinoma
• oštećenje nerava u rukama i nogama, paraliza lica
• oslabljena snaga srca
• zapaljenje krvnih sudova, uključujući i zapaljenja koja dovode do pojave simptoma na koži
• oslabljena respiratorna funkcija
• oštećenja zida creva (perforacija)
• pojava teških formi plikova po koži, koji mogu ugroziti život. Crvenilo, često udruženo sa plikovima, može se javiti na koži ili sluzokoži, u ustima, na genitalijama, na kapcima, moguća povišena telesna temperature.
• oslabljena funkcija bubrega
• težak gubitak vida

Nepoznata učestalost (ne može se proceniti na osnovu dostupnih podataka)

• smanjenje broja belih ktvnih zrnaca koje ne nastupa odmah
• smanjenje broja krvnih pločica (trombocita) neposredno posle infuzije, što se može popraviti, ali može biti fatalno u retkim slučajevima
• Ako se lečite o granulomatoze sa poliangiitisom ili mikroskopskog poliangiitisa

Veoma česta neželjena dejstva (mogu da se jave kod više od 1 na 10 pacijenata koji primaju lek) su:

• infekcije, kao što su infekcije grudnog koša, infekcije urinarnog trakta (bol prilikom mokrenja), prehlade i infekcije herpesom
• alergijske reakcije koje se najčešće javljaju prilikom infuzije, ali se mogu javiti i do 24 sata nakon infuzije
• proliv
• kašalj i kratak dah
• krvarenje iz nosa
• povišen krvni pritisak
• bol u zglobovima ili leđima
• trzaji i drhtanje mišića
• ošamućenost
• tremor (drhtavica, često drhtanje ruku)
• teškoće sa spavanjem (nesanica)
• otok šaka i stopala

Česta neželjena dejstva (mogu da se jave kod najviše 1 od 10 pacijenata koji primaju lek) su:

• loše varenje
• zatvor
• osipi kože, uključujući akne ili mrlje
• naleti crvenila ili crvenilo kože
• zapušen nos
• napeti i bolni mišići
• bol u mišićima ili u šakama i stopalima
• nizak broj crvenih krvnih zrnaca (anemija)
• nizak broj trombocita u krvi
• povećanje nivoa kalijuma u krvi
• promene u srčanom ritmu, ili ubrzanje srčanog rada

Veoma retka neželjena dejstva (mogu da se jave kod najviše 1 na 10 000 pacijenata koji primaju lek) su:

• pojava teških formi plikova po koži, koji mogu ugroziti život. Crvenilo, često udruženo sa plikovima, može se javiti na koži ili sluzokoži: usta, genitalija ili očnih kapaka, a može biti prisutna i povišena telesna temperatura.
• ponovna pojava hepatitis B infekcije

Lek Blitzima može uzrokovati i promene u laboratorijskim nalazima koje sprovode lekari. Prijavljivanje neželjenih reakcija

Ukoliko Vam se ispolji bilo koja neželjena reakcija, potrebno je da o tome obavestite lekara ili farmaceuta ili medicinsku sestru. Ovo uključuje i svaku moguću neželjenu reakciju koja nije navedena u ovom uputstvu. Prijavljivanjem neželjenih reakcija možete da pomognete u proceni bezbednosti ovog leka.

Sumnju na neželjene reakcije možete da prijavite Agenciji za lekove i medicinska sredstva Srbije (ALIMS):

Agencija za lekove i medicinska sredstva Srbije Nacionalni centar za farmakovigilancu Vojvode Stepe 458, 11221 Beograd

Republika Srbija

website: www.alims.gov.rs

e-mail: nezeljene.reakcije@alims.gov.rs

Čuvati lek van vidokruga i domašaja dece.

Lek se ne sme koristiti posle isteka roka važenja označenog na kutiji i na bočici, posle “Važi do” ili “EXP”. Rok upotrebe odnosi se na poslednji dan navedenog meseca.

Čuvati u frižideru (2oC-8oC). Bočicu čuvati unutar kutije radi zaštite od svetlosti.

Rok upotrebe posle razblaženja:

Pripremljeni rastvor za infuziju rituksimaba je fizički i hemijski stabilan u trajanju od 24 sata na 2oC do 8oC i potom još 12 časova na sobnoj temperaturi (ne višoj od 30ºC).

Neupotrebljivi lekovi se predaju apoteci u kojoj je istaknuto obaveštenje da se u toj apoteci prikupljaju neupotrebljivi lekovi od građana. Neupotrebljivi lekovi se ne smeju bacati u kanalizaciju ili zajedno sa komunalnim otpadom. Ove mere će pomoći u zaštiti životne sredine.

• Aktivna supstanca leka Blitzima se zove rituksimab. Bočica sadrži 500 mg rituksimaba.
• 1 mL koncentarta sadrži 10 mg rituksimaba.
• Pomoćne supstance su natrijum-hlorid, natrijum-citrat dihdrat, polisorbat 80 i voda za injekcije.

Kako izgleda lek Blitzima i sadržaj pakovanja Koncentrat za rastvor za infuziju. Bistar do opalescentan rastvor.

Unutrašnje pakovanje je prozirno staklo tipa I sa butil gumenim zatvaračem sa sadržajem 500 mg rituksimaba u 50mL. Spoljašnje pakovanje je složiva kartonska kutija u kojoj se nalazi 1 bočica.

Nosilac dozvole za stavljanje leka u promet

OKTAL PHARMA D.O.O. BEOGRAD, Beograd, Milorada Jovanovića 11,

Proizvođač

BIOTEC SERVICES INTERNATIONAL

LIMITED, Velika Britanija, Bridgend, Biotec House, Central Park, Western Avenue, Bridgend Industrial Estate

BIOTEC SERVICES INTERNATIONAL

LIMITED, Velika Britanija, Bridgend,

Units 2100, 2110, 2010, 2120 and 2130, Phase 18,

Central Park, Bridgend Industrial Estate

Napomena: Štampano Uputstvo za lek u konkretnom pakovanju leka mora jasno da označi onog proizvođača koji je odgovoran za puštanje u promet upravo te serije leka, tj. da navede samo tog proizvođača, a ostale da izostavi.

Ovo uputstvo je poslednji put odobreno

Oktobar, 2018.

Režim izdavanja leka:

Lek se može upotrebljavati samo u stacionarnoj zdravstvenoj ustanovi.

Broj i datum dozvole:

515-01-03947-17-002 od 29.10.2018.

SLEDEĆE INFORMACIJE NAMENJENE SU ISKLJUĆIVO ZDRAVSTVENIM STRUČNJACIMA

Terapijske indikacije

Blitzima je indikovana za primenu kod odraslih u sledećim indikacijama: ne-Hodgkin-ov limfom (NHL)

Blitzima je indikovana za lečenje prethodno nelečenih pacijenata u stadijumu III-IV folikularnog limfoma u kombinaciji sa hemioterapijom.

Blitzima je kao terapija održavanja indikovana za pacijente sa folikularnim limfomom koji odgovaraju na indukcionu terapiju.

Blitzima je indikovana kao monoterapija za lečenje pacijenata u stadijumu III-IV folikularnog limfoma koji su rezistentni na hemioterapiju ili su u fazi drugog ili još poznijeg recidiva posle hemioterapije.

Blitzima je indikovana za lečenje pacijenata sa CD20 pozitivnim difuznim ne-Hodgkin-ovim limfomom krupnih B ćelija u kombinaciji sa CHOP (ciklofosfamid, doksorubicin, vinkristin, prednizolon) hemioterapijom.

Hronična limfocitna leukemija (HLL)

Blitzima u kombinaciji sa hemioterapijom je indikovana za lečenje pacijenata sa prethodno nelečenom ili relaps/refraktarnom hroničnom limfocitnom leukemijom. Dostupni su samo ograničeni podaci o efikasnosti i bezbednosti kod pacijenata prethodno lečenih monoklonskim antitelima uključujući i lek Blitzima, ili kod pacijenata refraktarnih na prethodnu kombinovanu terapiju lekom Blitzima sa hemioterapijom.

Videti odeljak Farmakodinmski podaci za dodatne informacije. Granulomatoza sa poliangiitisom i mikroskopski poliangiitis

Blitzima je, u kombinaciji sa glukokortikoidima, indikovana za indukciju remisije kod odraslih pacijenata sa teškom aktivnom granulomatozom sa poliangiitisom (Wegener-ova granulomatoza) (GPA) i mikroskopskim poliangiitisom (MPA).

Doziranje i način primene

Infuzije Blitzima treba davati pod strogim nadzorom iskusnog lekara, i u bolničkom okruženju gde su odmah na raspolaganju sve mogućnosti za reanimaciju (videti odeljak Posebna upozorenja i mere opreza pri upotrebi leka).

Pre svake primene leka Blitzima treba primeniti premedikaciju koja obuhvata antipiretik i antihistaminik, npr. paracetamol i difenhidramin.

Kod pacijenata sa ne-Hodgkin-ovim limfomom i HLL-om potrebno je razmotriti premedikaciju glukokortikoidima, ako se Blitzima ne primenjuje u kombinaciji sa hemioterapijom koja sadrži glukokortikoide.

Kod pacijenata sa granulomatozom sa poliangiitisom (Wegener-ova granulomatoza) i mikroskopskim poliangiitisom se, pre prve infuzije leka Blitzima, preporučuje intravenska primena metilprednizolona u dozi od 1000 mg dnevno u toku 1 do 3 dana (poslednja doza metilprednizolona može se dati istog dana kao i prva infuzija leka Blitzima). Posle toga, u toku lečenja i posle lečenja lekom Blitzima, treba peroralno davati prednizon u dozi od 1mg/kg dnevno (ne više od 80 mg dnevno i što brže postepeno smanjivati dozu, u zavisnosti od kliničke potrebe).

Doziranje

Ne-Hodgkin-ov limfom

Folikularni ne-Hodgkin-ov limfom

Kombinovana terapija

Preporučena doza leka Blitzima u kombinaciji sa hemioterapijom za početak lečenja prethodno nelečenih pacijenata sa folikularnim limfomom, kao i pacijenata sa relaps/refraktornim folikularnim limfomom, iznosi 375 mg/m2 telesne površine po ciklusu, najviše 8 ciklusa.

Blitzima se daje prvog dana svakog ciklusa hemioterapije, nakon i.v. davanja glukokortikoidne

komponente hemioterapije, ako je predviđena.

Terapija održavanja

• Prethodno nelečeni folikularni limfom

Preporučena doza leka Blitzima kada se koristi kao terapija održavanja kod pacijenata sa prethodno nelečenim folikularnim limfomom koji su odgovorili na indukcionu terapiju je: 375 mg/m2 telesne površine, koja se daje u vidu i.v. infuzije jednom u dva meseca (počevši dva meseca nakon poslednje doze indukcione terapije) do progresije bolesti ili najduže do dve godine.

• Relaps/refraktorni folikularni limfom

Preporučena doza leka Blitzima kada se koristi kao terapija održavanja kod pacijenata sa relaps/refraktornim folikularnim limfomom koji su odgovorili na indukcionu terapiju, iznosi

375 mg/m2 telesne površine, jednom u tri meseca (počevši tri meseca nakon poslednje doze indukcione terapije) sve do progresije bolesti ili najduže do dve godine.

Monoterapija

• Relaps/refraktorni folikularni limfom

Preporučena doza leka Blitzima kada se daje kao monoterapija pri indukcionoj terapiji odraslih

pacijenata sa folikularnim limfomom stadijuma III-IV koji su hemorezistentni ili su u drugom ili kasnijem relapsu nakon hemioterapije je 375 mg/m2 telesne površine, koja se daje u vidu i.v. infuzije jednom nedeljno u toku četiri nedelje.

Kod ponovnog lečenja lekom Blitzima kao monoterapijom kod bolesnika sa relaps/refraktornim folikularnim limfomom, koji su odgovorili na prethodno lečenje lekom Blitzima kao monoterapijom, preporučena doza iznosi: 375 mg/m2 telesne površine, primenjene u obliku intravenske infuzije jednom nedeljno u trajanju od četiri nedelje (videti deo Farmakodinamski podaci.).

Difuzni ne-Hodgkin-ov limfom krupnih B ćelija

Blitzima treba da se koristi u kombinaciji sa CHOP hemioterapijom. Preporučena doza iznosi 375 mg/m2 telesne površine i daje se prvog dana svakog od 8 ciklusa hemioterapije nakon i.v. davanja glukokortikoidne komponente CHOP protokola. Bezbednost i efikasnost leka Blitzima nisu

utvrđeni u kombinaciji sa drugim hemioterapijskim protokolima u lečenju difuznog ne-Hodgkin-ovog limfoma krupnih B ćelija.

Prilagođavanja doze tokom lečenja

Ne preporučuje se smanjivanje doze leka Blitzima. Kada se Blitzima daje u kombinaciji sa hemioterapijom, trebalo bi primeniti standardno smanjivanje doza hemioterapijskih lekova.

Hronična limfocitna leukemija

Kod pacijenata sa hroničnom limfocitnom leukemijom (HLL) preporučena je profilaksa sa adekvatnom hidratacijom i davanjem urikostatika 48 sati pre početka terapije, da bi se smanjio rizik od nastanka sindroma lize tumora. Kod pacijenata sa hroničnom limfocitnom leukemijom (HLL) čiji je broj limfocita

> 25 x109/L preporučuje se intravenska primena 100 mg prednizona/prednizolona neposredno pre infuzije leka Blitzima, da bi se smanjila učestalost i ozbiljnost akutne infuzione reakcije i/ili sindroma oslobađanja citokina.

Preporučena doza leka Blitzima u kombinaciji sa hemioterapijom za prethodno nelečene i

relaps/refraktarne pacijente je 375 mg/m2 telesne površine nultog dana prvog terapijskog ciklusa, a potom 500 mg/m2 telesne površine prvog dana svakog sledećeg od ukupno 6 ciklusa. Hemioterapiju treba dati nakon primene infuzije leka Blitzima.

Granulomatoza sa poliangiitisom i mikroskopski poliangiitis

Pacijenti lečeni lekom Blitzima moraju dobiti karticu sa upozorenjima za pacijenta uz svaku infuziju.

Preporučena doza leka Blitzima za indukciju remisije granulomatoze sa poliangiitisom i mikroskopskog poliangiitisa je 375 mg/m2 telesne površine, koja se daje u vidu intravenske infuzije jednom nedeljno, tokom 4 nedelje (ukupno četiri infuzije).

Kod pacijenata sa granulomatozom sa poliangiitisom ili mikroskopskim poliangiitisom preporučuje se profilaksa Pneumocystis jiroveci pneumonije (PCP) tokom i nakon terapije lekom Blitzima.

Posebne grupe pacijenata

Gerijatrijska populacija

Kod pacijenata starijeg životnog doba (>65 godina starosti) nije potrebno podešavanje doze.

Pedijatrijska populacija

Bezbednost i efikasnost primene leka Blitzima kod dece mlađe od 18 godina nije utvrđena. Nema dostupnih podataka.

Način primene

Pripremljeni rastvor leka Blitzima treba davati kao intravensku infuziju kroz za to određenu liniju. Pripremljeni rastvori za infuziju se ne smeju davati u vidu brze i.v. injekcije, niti bolusa.

Pacijente treba strogo nadgledati da se uoči pojava sindroma oslobađanja citokina (videti odeljak Posebna upozorenja i mere opreza pri upotrebi leka).

Pacijente koji razviju simptome teške reakcije, posebno teške dispneje, bronhospazma ili hipoksije treba odmah skinuti sa infuzije. Pacijente sa ne-Hodgkin-ovim limfomom tada treba pregledati da se identifikuju simptomi sindroma liziranja tumora, podvrgnuti potrebnim laboratorijskim ispitivanjima, i utvrditi eventualnu plućnu infiltraciju koristeći rendgenski snimak pluća. Infuzija se ne sme ponovo započinjati dok se svi simptomi potpuno ne povuku, dok ne dođe do normalizacije laboratorijskih vrednosti i rendgenskih nalaza. U ovom trenutku, infuzija se može ponovo započeti najviše

na pola pređašnje brzine. Ako se i drugi put pojave iste teške reakcije, odluku o potpunom prekidu ove terapije treba doneti posle brižljivog razmatranja svakog pojedinog slučaja.

Blage do umerene reakcije povezane sa infuzijom (IRR) (videti odeljak Neželjena dejstva) obično reaguju na smanjenje brzine infuzije. Brzina infuzije može da se poveća po ublažavanju simptoma.

Prva infuzija:

Preporučena inicijalna brzina infuzije leka Blitzima je 50 mg/h; posle prvih 30 minuta može se povećavati za 50 mg/h na svakih 30 minuta, do maksimalne brzine od 400 mg/h.

Naredne infuzije

Sve indikacije

Naredne infuzije leka Blitzima se mogu davati inicijalnom brzinom od 100 mg/h i potom povećavati za 100 mg/h na svakih 30 minuta, do maksimalne brzine od 400 mg/h.

Kontraindikacije

Kontraindikacije za upotrebu kod non-Hodgkinovog limfoma i hronične limfocitne leukemije

Preosetljivost na aktivnu supstancu, mišje proteine ili bilo koji od ekscipijenasa, navedenih u odeljku 6.1. Aktivne, teške infekcije (videti odeljak Posebna upozorenja i mere opreza pri upotrebi leka).

Pacijenti u teškom imunokompromitovanom stanju.

Kontraindikacije za upotrebu kod reumatoidnog artritisa, granulomatoze sa poliangiitisom i mikroskopskog poliangiitisa

Preosetljivost na aktivnu supstancu, mišje proteine ili bilo koji od ekscipijenasa, navedenih u odeljku

Lista pomoćnih supstanci

Aktivne, teške infekcije (videti odeljak Posebna upozorenja i mere opreza pri upotrebi leka). Pacijenti u teškom imunokompromitovanom stanju.

Teška srčana insuficijencija (klasa IV po klasifikaciji New York Heart Association) ili teška, nekontrolisana bolest srca (videti odeljak Posebna upozorenja i mere opreza pri upotrebi leka radi drugih kardiovaskularnih oboljenja).

Posebna upozorenja i mere opreza pri upotrebi leka

U cilju poboljšanja praćenja bioloških lekova, u medicinskom kartonu pacijenta trebalo bi da bude jasno evidentirano (ili navedeno) zaštićeno ime leka i broj serije primenjenog leka.

Progresivna multifokalna leukoencefalopatija (PML)

Svi pacijenti sa reumatoidnim artritisom, granulomatozom sa poliangiitisom i mikroskopskim poliangiitisom koji se leče lekom rituksimab moraju dobiti karticu sa upozorenjima za pacijenta sa svakom infuzijom. Kartica sa upozorenjima za pacijenta sadrži važne informacije o bezbednosti za pacijenta, koje se tiču potencijalnog rizika od infekcija, uključujući i progresivnu multifokalnu leukoencefalopatiju (PML).

Vrlo retki slučajevi fatalne PML su zabeleženi tokom praćenja primene rituksimaba. Pacijente treba pratiti u redovnim intervalima na svaki novi ili pogoršanje postojećih neuroloških simptoma ili znakova koji mogu da ukazuju na PML. Ukoliko se posumnja na pojavu PML, dalja primena leka mora biti obustavljena dok se ne isključi PML. Kliničar treba da proceni pacijenta i da odredi da li su simptomi indicija neurološke disfunkcije i, ukoliko je tako, da li ti simptomi možda ukazuju na PML. Treba razmotriti konsultacije sa neurologom ukoliko je klinički indikovano.

Ukoliko postoji ma kakva sumnja, treba razmotriti dalju procenu, uključujući i NMR, poželjno sa kontrastom, CSF testiranje na JC virusnu DNK i ponovljene neurološke procene.

Lekar treba da bude posebno obazriv u pogledu simptoma koji ukazuiju na PML, koje pacijent ne mora da primeti (npr. kognitivni, neurološki i psihijatrijski simptomi). Pacijentima treba takođe savetovati da obaveste svoje partnere ili negovatelje o svom lečenju, s obzirom na to da oni mogu da uoče simptome kojih pacijent ne mora da bude svestan.

Ako pacijent razvije PML, dalja terapija lekom rituksimab mora biti trajno obustavljena.

Nakon oporavka imunog sistema kod imunokompromitovanih pacijenata sa PML, zabeleženi su stabilizacija ili poboljšanje stanja. Ostaje nepoznato da li rana detekcija PML i obustavljanje terapije lekom rituksimab može dovesti do slične stabilizacije ili poboljšanja stanja.

Ne-Hodgkin-ov limfom i hronična limfocitna leukemija

Infuzijske reakcije

Primena leka rituksimab povezuje se sa reakcijama na infuziju, koje mogu biti u vezi sa oslobađanjem citokina i/ili drugih hemijskih medijatora. Sindrom oslobađanja citokina možda se klinički neće moći razlikovati od akutnih reakcija preosetljivosti.

Ovaj skup reakcija, koje obuhvataju sindrom oslobađanja citokina, sindrom lize tumora, anafilaktičke reakcije i reakcije preosetljivosti, opisuje se u nastavku.

Pri primeni rituksimaba u formulaciji za intravensku primenu, posle stavljanja u promet, prijavljene su teške, fatalne reakcije na infuziju, koje su nastupile 30 minuta do 2 sata posle početka prve intravenske infuzije rituksimaba. Kod reakcija su bili karakteristični plućni događaji, a u nekim slučajevima su uključivale brzu lizu tumora i osobine sindroma lize tumora uz povišenu temperaturu, drhtavicu, ukoćenost, hipotenziju, urtikariju, angioedem i druge simptome (videte odeljak Neželjena dejstva).

Teški oblik sindroma oslobađanja citokina se odlikuje teškom dispnejom, često praćenom bronhospazmom i hipoksijom, uz povišenu temperaturu, drhtavicu, ukočenost, urtikariju i angioedem. Ovaj sindrom može da bude povezan sa nekim osobinama sindroma liziranja tumora kao što su hiperurikemija, hiperkalemija, hipokalcijemija, hiperfosfatemija, akutna bubrežna insuficijencija, povišenom laktatdehidrogenazom LDH, a može biti povezan i sa akutnom respiratornom insuficijencijom i smrću. Akutna respiratorna insuficijencija može biti praćena događajima kao što su plućna intersticijalna infiltracija ili edem koji je vidljiv na rendgenskom snimku. Ovaj sindrom se često manifestuje u roku od jedan do dva sata po započinjanju prve infuzije. Pacijenti koji su već patili od plućne insuficijencije ili su imali infiltraciju tumora u pluća mogu biti izloženi većem riziku od lošeg ishoda i treba ih tretirati s posebnom pažnjom. Pacijente koji razviju teški sindrom oslobađanja citokina treba odmah skinuti s infuzije (videti odeljak Doziranje i način primene.) i treba im dati agresivnu simptomatsku terapiju.

Budući da inicijalno ublažavanje kliničkih simptoma može biti praćeno pogoršanjem, ove pacijente treba brižljivo pratiti sve dok se sindrom liziranja tumora i plućna infiltracija ne razreše ili isključe. Dalje lečenje pacijenata po kompletnom povlačenju znakova i simptoma retko dovodi do ponavljanja težeg sindroma oslobađanja citokina.

Pacijente sa velikim tumorskim opterećenjem ili velikim brojem (≥25 x 109/L) malignih ćelija u cirkulaciji, kao što su pacijenti sa HLL-om, koji mogu biti izloženi visokom riziku od posebno teškog sindroma oslobađanja citokina treba tretirati sa izuzetnim oprezom. Ove pacijente treba vrlo brižljivo pratiti tokom prve infuzije. Treba razmisliti i o mogućnosti još sporije prve infuzije kod ovih bolesnika, ili o podeli doze u dva dana tokom prvog ciklusa i svakog sledećeg ciklusa ukoliko je broj limfocita još uvek

>25 x 109/L.

Različite neželjene reakcije vezane s infuzijom primećene su kod 77% pacijenata lečenih

rituksimabom (uključujući sindrom oslobađanja citokina praćen hipotenzijom i bronhospazmom kod 10% bolesnika) videti odeljak Neželjena dejstva Ovi simptomi su obično reverzibilni s prekidom infuzije rituksimaba i davanjem antipiretika, antihistaminika, i povremeno kiseonika, i.v. fiziološkog rastvora ili bronhodilatatora i glukokortikoida po potrebi. Molimo da u vezi sa teškim reakcijama pročitate gore deo o sindromu oslobađanja citokina.

Anafilaktičke i druge reakcije preosetljivosti su zabeležene po intravenskom davanju proteina bolesnicima. Za razliku od sindroma oslobađanja citokina, prave reakcije preosetljivosti tipično nastaju u roku od nekoliko minuta po započinjanju infuzije. Lekovi za terapiju reakcija preosetljivosti, npr. epinefrin (adrenalin), antihistaminici i glukokortikoidi, treba da budu pri ruci da se mogu odmah primeniti u slučaju razvoja alergijske reakcije tokom davanja leka rituksimab. Kliničke manifestacije anafilakse se mogu učiniti sličnim kliničkim manifestacijama sindroma oslobađanja citokina (opisanim gore). Reakcije koje se pripisuju preosetljivosti su zabeležene ređe od onih koje se pripisuju oslobađanju citokina.

Dodatne reakcije prijavljene u nekim slučajevima su bile infarkt miokarda, atrijalna fibrilacija, edem pluća i akutna reverzibilna trombocitopenija.

Budući da tokom infuzije leka rituksimab može doći do hipotenzije, treba razmisliti o uzdržavanju od antihipertenzivne terapije 12 časova pre infuzije leka rituksimab.

Kardiološki poremećaji

Angina pektoris, srčane aritmije kao što su atrijalni flater i fibrilacija, srčana insuficijencija i/ili infarkt miokarda zabeleženi su kod bolesnika koji su primali rituksimab. Prema tome, pacijenti koji su patili od srčanih oboljenja i/ili su primali kardiotoksičnu hemioterapiju moraju se držati pod strogim nadzorom.

Hematološka toksičnost

Iako rituksimab nije mijelosupresivan kada se daje kao monoterapija, potreban je oprez kada se razmatra lečenje pacijenata koji imaju <1,5 x109/L neutrofila i/ili broj trombocita <75x109/L, jer je kliničko iskustvo u ovoj populaciji još uvek ograničeno. Rituksimab je primenjivan kod 21 pacijenta koji su podvrgnuti autolognoj transplantaciji kostne srži i drugim rizičnim grupama kod kojih je pretpostavljena oslabljena funkcija kostne srži, bez izazivanja mijelotoksičnosti.

Tokom terapije lekom rituksimab treba redovno određivati kompletnu krvnu sliku, uključujući i broj neutrofila i trombocita.

Infekcije

Ozbiljne infekcije, uključujući i one sa fatalnim ishodom, mogu se javiti tokom terapije lekom rituksimab (videti odeljak Neželjena dejstva). Lek rituksimab ne treba davati pacijentima sa aktivnim ozbiljnim infekcijama (npr.

tuberkulozom, sepsom i oportunističkim infekcijama, videti odeljak Kontraindikacije).

Lekari treba da budu obazrivi pri razmatranju primene leka rituksimab kod pacijenata sa istorijom rekurentnih ili hroničnih infekcija ili sa postojećim stanjem koje može biti predispozicija za ozbiljnu infekciju (videti odeljak . Neželjena dejstva).

Kod ispitanika koji su primali rituksimab zabeleženi su slučajevi reaktivacije hepatitisa B, uključujući i neke slučajeve fulminantnog hepatitisa sa fatalnim ishodom. Većina ovih pacijenata bila je izložena i citotoksičnoj hemioterapiji. Ograničeni podaci iz jedne studije kod pacijenata sa relaps/refraktarnom HLL ukazuju na to da terapija rituksimabom može takođe da pogorša ishod primarne hepatitis B infekcije.

Pre početka terapije lekom rituksimab uvek treba uraditi skrining na hepatitis B kod pacijenata sa rizikom na HBV infekciju. Potrebno je najmanje odrediti status HBsAg i HBcAb, a testiranje se može dopuniti i određivanjem drugih odgovarajućih markera, u skladu sa lokalnim smernicama. Pacijenti sa aktivnim

hepatitisom B ne smeju se lečiti lekom rituksimab Kod pacijenata sa pozitivnim serološkim nalazima na hepatitis B (bilo HBsAg ili HBcAb) treba pre početka lečenja konsultovati hepatologe i treba ih pratiti i lečiti u skladu sa lokalnim standardima u cilju prevencije reaktivacije hepatitisa B.

Posle stavljanja rituksimaba u promet, prijavljeni su vrlo retki slučajevi progresivne multifokalne leukoencefalopatije (PML) kod pacijenata sa NHL-om i HLL-om (videti odeljak 4.8). Većina pacijenata dobijala je rituksimab u kombinaciji sa hemioterapijom ili u okviru transplantacije matičnih ćelija hematopoeze.

Imunizacija

Nije ispitivana bezbednost imunizacije vakcinama sa živim virusima po davanju terapije lekom rituksimab

kod pacijenata sa NHL-om i HLL-om i vakcinacija živim virusnim vakcinama se ne preporučuje. Pacijenti lečeni lekom rituksimab mogu da prime vakcinu sa atenuisanim virusima. Ipak, odgovor na ovakvu vrstu vakcinacije može biti smanjen. U nerandomizovanoj studiji, pacijenti sa relapsom NHL niskog gradusa, koji su primili rituksimab monoterapiju, imali su nižu stopu odgovora na vakcinaciju antigenom tetanusa (16% vs. 81%) i Keyhole Limpet Haemocyanin (KLH) neoantigenom (4% vs. 76% kada je procenjivano >dvostruko povećanje titra antitela) u poređenju sa zdravim nelečenim ispitanicima u kontrolnoj grupi. Za pacijente sa HLL-om pretpostavljeni su slični rezultati, s obzirom na sličnosti između ove dve bolesti, ali ovo nije ispitivano u kliničkim studijama.

Srednji pre-terapijski titar antitela na panel antigena (Streptococcus pneumoniae, influenza A, zauške, rubela, varičela) održavan je tokom najmanje 6 meseci nakon terapije rituksimabom.

Kožne reakcije

Prijavljene su teške kožne reakcije kao što su toksična epidermalna nekroliza (Lielov sindrom) i Stivens- Džonsonov sindrom, od kojih neke sa smrtnim ishodom (videti odeljak . Neželjena dejstva). U ovim slučajevima, uz sumnju na povezanost sa lekom rituksimab, terapiju treba trajno obustaviti.

Reumatoidni artritis, granulomatoza sa poliangiitisom i mikroskopski polianagiitis

Pacijenti sa reumatoidnim artritisom koji prethodno nisu lečeni metotreksatom

Ne preporučuje se primena leka rituksimab kod pacijenata koji nisu primali metotreksat, jer nije ustanovljen povoljan odnos koristi i rizika.

Reakcije povezane sa infuzijom

Primena leka rituksimab praćena je reakcijama vezanim za infuziju (IRR) koje mogu biti povezane sa oslobađanjem citokina i/ili drugih hemijskih medijatora. Premedikaciju, koja se sastoji od analgetika/antipiretika i antihistaminika, bi uvek trebalo dati pacijentu pre svake infuzije leka rituksimab Takođe bi, kod obolelih od reumatoidnog artritisa, trebalo dati i premedikaciju glukokortikoidima kako bi se smanjile učestalost i težina reakcija vezanih za infuziju (videti odeljak Doziranje i način primene i odeljak . Neželjena dejstva).

Tokom postmarketinškog praćenja leka, kod pacijenata sa reumatoidnim artritisom prijavljene su teške reakcije vezane za infuziju leka sa smrtnim ishodom. Kod reumatoidnog artritisa najveći deo događaja vezanih za infuziju, prijavljenih iz kliničkih studija, su bili blagog do umerenog intenziteta. Najčešći simptomi su bili alergijske reakcije kao što su glavobolja, svrab, iritacija grla, crvenilo, osip, urtikarija, hipertenzija i pireksija. Uopšteno, proporcija pacijenata koji su doživeli neku infuzijsku reakciju je bila veća nakon prve infuzije nego nakon druge infuzije bilo kog ciklusa lečenja. IncidencaIncidenca reakcija povezanih sa infuzijom (IRR) se smanjivala sa svakim sledećim ciklusom lečenja (pogledati odeljak Neželjena dejstva). Zabeležene reakcije su obično bile reverzibilne sa smanjenjem brzine, ili sa obustavljanjem infuzije rituksimaba i davanjem antipiretika, antihistaminika i, povremeno, kiseonika, i.v.

fiziološkog rastvora ili bronhodilatatora i po potrebi, glukokortikoida. Treba pažljivo pratiti pacijente sa postojećim srčanim problemima i one koji su prethodno već imali neku kardiopulmonarnu neželjenu reakciju. U zavisnosti od težine reakcije vezane za infuziju i intervencija koje ona zahteva, privremeno ili potpuno obustaviti davanje leka rituksimab. U većini slučajeva, ova infuzija se može ponovo započeti sa 50% smanjenjem brzine (npr. sa 100 mg/h na 50 mg/h) kada se simptomi potpuno povuku.

Kada se daje rituksimab, za slučaj da dođe do alergijske reakcije, treba imati na raspolaganju za hitnu primenu sve lekove za terapiju reakcija preosetljivosti, npr. epinefrin (adrenalin), antihistaminike i glukokortikoide.

Nema podataka o bezbednosti davanja leka rituksimab pacijentima sa umerenom srčanom insuficijencijom

(klasa III po klasifikaciji NYHA) ili teškom, nekontrolisanom kardiovaskularnom bolešću. Kod pacijenata lečenih rituksimabom, zabeležena je pojava simptomatske manifestacije prethodno postojećeg ishemičnog stanja srca, kao što je angina pektoris, kao i atrijalna fibrilacija i flater. Prema tome, kod bolesnika za koje znamo da imaju kardiološku anamnezu i kod onih koji su prethodno već ispoljili neželjene kardiopulmonarne reakcije, treba unapred voditi računa o riziku od kardiovaskularnih komplikacija koje mogu da nastanu zbog reakcija na infuziju i te pacijente treba pažljivo pratiti tokom davanja leka rituksimab. Budući da tokom infuzije rituksimaba može doći do hipotenzije, treba razmisliti o obustavljanju svih antihipertenzivnih lekova 12 časova pre davanja infuzije leka rituksimab.

Reakcije povezane sa infuzijom kod pacijenata sa granulomatozom sa poliangiitisom i mikroskopskim poliangiitisom bile su slične reakcijama primećenim kod pacijenata obolelih od reumatoidnog artritisa u kliničkim studijama (videti odeljak Neželjena dejstva).

Kardiološki poremećaji

Angina pektoris, srčane aritmije kao što su atrijalni flater i fibrilacija, srčana insuficijencija i/ili infarkt miokarda zabeleženi su kod bolesnika koji su primali rituksimab. Zbog toga se pacijenti koji su patili

od srčanih oboljenja moraju držati pod strogim nadzorom (videti Reakcije povezane sa infuzijom, gore).

Infekcije

Na osnovu mehanizma dejstva leka rituksimab i znanja da B ćelije igraju važnu ulogu u održavanju normalnog imunog odgovora pacijenata, postoji povećani rizik od nastanka infekcije tokom terapije lekom rituksimab (videte odeljak Farmakodinamski podaci ). Teške infekcije, uključujući i one sa smrtnim ishodom, mogu da se pojave tokom terapije lekom rituksimab (videti odeljak Neželjena dejstva). Lek rituksimab ne treba davati pacijentima sa aktivnim i/ili teškim infekcijama (npr. tuberkulozom, sepsom i oportunističkim infekcijama, videti odeljak . Kontraindikacije) ili onima sa teško kompromitovanim imunitetom (npr. slučajevi kod kojih su nivoi CD4 ili CD8 veoma niski). Lekari treba da budu oprezni kada se razmišlja o upotrebi leka rituksimab kod pacijenata sa istorijom recidivirajućih ili hroničnih infekcija ili osnovnim stanjima koja mogu da predstavljaju dodatnu predispoziciju pacijenata ka teškim infekcijama npr. hipogamaglobulinemija (videti odeljak 4.8). Preporučuje se da se odrede nivoi imunoglobulina pre započinjanja terapije lekom rituksimab

Pacijente kod kojih se pojave znaci i simptomi infekcije po davanju terapije lekom rituksimab treba odmah pregledati i primereno lečiti. Pre davanja narednog ciklusa terapije lekom rituksimab, ove pacijente treba ponovo proceniti da se utvrde potencijalni rizici od infekcije.

Vrlo retki slučajevi fatalne progresivne multifokalne leukoencefalopatije (PML) prijavljeni su nakon primene rituksimaba u terapiji reumatoidnog artritisa i autoimunih oboljenja, uključujući sistemski lupus eritematozus (SLE) i vaskulitis.

Hepatitis B infekcije

Kod pacijenata sa reumatoidnim artritisom, granulomatozom sa poliangiitisom i mikroskopskim poliangiitisom koji su primali rituksimab prijavljeni su slučajevi reaktivacije hepatitisa B, uključujući i one sa smrtnim ishodom.

Pre početka terapije lekom rituksimab, uvek treba uraditi skrining na hepatitis B (HBV) kod svih pacijenata.

Potrebno je najmanje odrediti status HBsAg i HBcAb, a testiranje se može dopuniti i određivanjem drugih odgovarajućih markera, u skladu sa lokalnim smernicama. Pacijenti sa aktivnim hepatitisom B ne smeju se lečiti lekom rituksimab. Kod pacijenata sa pozitivnim serološkim nalazima na hepatitis B (bilo HBsAg ili HBcAb) treba pre početka lečenja konsultovati specijaliste za bolesti jetre i treba ih pratiti i lečiti u skladu sa lokalnim medicinskim standardima u cilju prevencije reaktivacije hepatitisa B.

Kasna neutropenija

Treba određivati neutrofile u krvi pre svakog ciklusa leka rituksimab, i redovno do 6 meseci nakon prestanka terapije, kao i nakon pojave znakova ili simptoma infekcije (videti odeljak Neželjena dejstva.).

Kožne reakcije

Prijavljene su teške kožne reakcije kao što su toksična epidermalna nekroliza (Lielov sindrom) i Stivens- Džonsonov sindrom, od kojih neke sa smrtnim ishodom (videti odeljak Neželjena dejstva). U ovim slučajevima, uz sumnju na povezanost sa lekom rituksimab, terapiju treba trajno obustaviti.

Imunizacija

Lekari treba da provere status vakcinacija pacijenta i prate postojeće smernice za imunizaciju pre započinjanja terapije lekom rituksimab. Vakcinaciju treba završiti najmanje 4 nedelje pre prve primene leka rituksimab.

Bezbednost imunizacije živim virusnim vakcinama nakon terapije lekom rituksimab nije ispitivana. Stoga se vakcinacija živim virusnim vakcinama ne preporučuje tokom lečenja lekom rituksimab ili tokom deplecije perifernih B ćelija.

Pacijenti lečeni lekom rituksimab mogu da prime atenuisane vakcine. Ipak, odgovor na ovakve vakcine može biti smanjen. U randomizovanoj studiji, pacijenti sa RA lečeni rituksimabom i metotreksatom imali su uporedivu stopu odgovora na antigen tetanusa (39% u odnosu na 42%), smanjenu stopu na vakcinu pneumokoknog polisaharida (43% u odnosu na 82% na najmanje 2 serotipa pneumokoknih antitela), i KLH neoantigen (47% u odnosu na 93%), kada su davani 6 meseci nakon rituksimaba u poređenju sa pacijentima koji su dobijali samo metotreksat. Ukoliko je atenuisana vakcina neophodna tokom trajanja terapije lekom rituksimab vakcinaciju treba završiti najmanje 4 nedelje pre započinjanja sledećeg terapijskog ciklusa lekom rituksimab.

U sveukupnom iskustvu pri primeni ponovljene terapije rituksimabom tokom jedne godine u reumatoidnom artritisu, udeo pacijenata koji su imali pozitivan titar antitela na S. pneumoniae, influenza, zauške, rubelu, varičelu i toksoid tetanusa bio je uglavnom sličan udelu pre uključenja terapije.

Istovremeno/sekvencijalno davanje drugih antireumatskih lekova koji menjaju tok bolesti (DMARD) u reumatoidnom artritisu

Ne preporučuje se istovremena primena leka rituksimab i drugih antireumatskih lekova osim onih koji su navedeni pod indikacijama i doziranjem za reumatoidni artritis.

Postoje ograničeni podaci iz kliničkih studija da se u potpunosti proceni bezbednost sekvencijalne upotrebe drugih DMARD (uključujući i inhibitore TNF i drugu biološku terapiju) po terapiji lekom

rituksimab (videti odeljak Interakcije sa drugim lekovima i druge vrste interakcija). Dostupni podaci ukazuju da je stopa klinički relevantnih infekcija

nepromenjena kada se takva terapija koristi kod pacijenata prethodno lečenih lekom rituksimab, ipak pacijente treba pažljivo posmatrati da se prepoznaju znaci infekcije ako se po terapiji lekom rituksimab koriste biološki agensi i/ili DMARD.

Maligniteti

Imunomodulatorni lekovi mogu da povećaju opasnost od maligniteta. Na osnovu ograničenog iskustva sa rituksimabom kod pacijenata obolelih od reumatoidnog artritisa (videti odeljak Neželjena dejstva) podaci koje imamo

na raspolaganju izgleda ne ukazuju na povećani rizik od pojave maligniteta. Ipak, u ovom trenutku se ne može isključiti mogući rizik od razvoja soldinih tumora.

Interakcije sa drugim lekovima i druge vrste interakcija

U ovom trenutku, podaci o eventualnim interakcijama drugih lekova sa lekom rituksimab su ograničeni.

Kod pacijenata sa HLL, istovremena primena sa rituksimabom nije imala efekta na farmakokinetiku fludarabina ili ciklofosfamida. Štaviše, nije bilo ni efekta fludarabina i ciklofosfamida na farmakokinetiku rituksimaba.

Istovremeno davanje sa metotreksatom nije imalo dejstva na farmakokinetiku rituksimaba kod pacijenata obolelih od reumatoidnog artritisa.

Pacijenti sa titrom humanih anti-mišjih antitela ili humanih anti-himerskih antitela (engl. Human Anti-

Mouse Antibody/Human Anti-Chimeric Antibody, HAMA/HACA) mogu

imati alergijske reakcije ili reakcije preosetljivosti kada se tretiraju drugim dijagnostičkim ili terapijskim monoklonskim antitelima.

Kod pacijenata sa reumatoidnim artritisom, 283 pacijenta je primilo biloške DMARD nakon rituksimaba.

Kod ovih pacijenata stopa klinički relevantnih infekcija dok su bili na terapiji rituksimabom

bila je 6,01 na 100 pacijent-godina u poređenju sa 4,97 na 100 pacijent-godina nakon terapije biološkim DMARD.

Plodnost, trudnoća i dojenje

Kontracepcija u muškaraca i žena

Zbog dugog vremena zadržavanja rituksimaba kod pacijenata s deplecijom B-ćelija, žene u reproduktivnom dobu moraju primenjivati efikasne metode kontracepcije u toku i 12 meseci nakon terapije lekom rituksimab.

Trudnoća

Poznato je da IgG immunoglobulini prolaze kroz placentnu barijeru.

Nivoi B ćelija kod novorođenčadi po izlaganju majki leku rituksimab nisu praćeni u kliničkim ispitivanjima. Ne postoje adekvatni i dobro kontrolisani podaci iz studija na trudnicama, ali su ipak prolazna deplecija B ćelija i limfocitopenija prijavljene kod nekih novorođenčadi čije su majke tokom trudnoće bile izložene rituksimabu. Slični efekti opaženi su i u ispitivanjima na životinjama (videti odeljak 5.3). Zbog toga lek rituksimab ne bi trebalo davati trudnicama, osim ukoliko potencijalna korist ne prevazilazi potencijalni rizik.

Dojenje

Nije poznato da li se rituksimab izlučuje u humanom majčinom mleku. Međutim, budući da se IgG majke izlučuje u majčino mleko, i s obzirom da je rituksimab registrovan u mleku ženki majmuna u fazi laktacije, žene ne smeju da doje dok primaju lek rituksimab, niti 12 meseci po okončanju terapije lekom rituksimab.

Plodnost

Ispitivanja na životinjama nisu ukazala na štetne efekte rituksimaba na reproduktivne organe.

Uticaj leka na sposobnosti upravljanja vozilima i rukovanja mašinama

Nisu obavljana ispitivanja dejstva rituksimaba na sposobnosti za vožnju ili upravljanje mašinama, mada farmakološka ispitivanja i neželjena dejstva koja su do danas zabeležena ukazuju na to da rituksimab ne utiče ili zanemarljivo utiče na sposobnost upravljanja vozilima i rukovanje mašinama.

Neželjena dejstva

Sažetak bezbednosnog profila ( Ne-Hodgkin-ov limfom i hronična limfocitna leukemija)

Ukupan bezbednosni profil rituksimaba u terapiji ne-Hodgkin-ovog limfoma i hronične limfocitne leukemije zasnovan je na podacima od pacijenata iz kliničkih studija i postmarketinškog praćenja. Ovi pacijenti lečeni su ili rituksimabom kao monoterapijom (indukciona terapija ili terapija održavanja nakon indukcione terapije), ili u kombinaciji sa hemioterapijom.

Najčešće prijavljene neželjene reakcije na lek kod pacijenata koji su primali rituksimab bile su reakcije na infuziju, koje su se kod većine pacijenata javljale pri prvoj infuziji. Incidenca simptoma pri primeni

infuzije značajno se smanjuje sa narednim infuzijama i iznosi manje od 1% nakon osam doza rituksimaba.

Infekcije (predominantno bakterijske i virusne) javljale su se kod oko 30-55% pacijenata u kliničkim studijama na pacijentima sa NHL i kod 30-50 % pacijenata tokom kliničkih studija na pacijentima sa HLL.

Najčešće prijavljene ili primećene ozbiljne neželjene reakcije na lek bile su:

• reakcije na infuziju (uključujući sindrom oslobađanja citokina, sindrom lize tumora), videti deo 4.4.
• infekcije, videti deo Posebna upozorenja i mere opreza pri upotrebi leka.
• kardiovaskularni događaji, videti deo Posebna upozorenja i mere opreza pri upotrebi leka

Ostale prijavljene ozbiljne neželjene reakcije uključuju reaktivaciju hepatitisa B i PML (videti deo

Posebna upozorenja i mere opreza pri upotrebi leka). Tabelarni prikaz neželjenih reakcija

Učestalost ozbiljnih neželjenih reakcija prijavljenih pri primeni rituksimaba kao monoterapija ili u kombinaciji sa hemioterapijom prikazana je u Tabeli 1. Unutar svake grupe učestalosti, neželjena dejstva prikazana su po opadajućoj ozbiljnosti. Učestalosti su definisane kao vrlo česte (≥ 1/10), česte (≥ 1/100 do

< 1/10), povremene (≥ 1/1000 do < 1/100), retke (≥1/10000 do < 1/1000) i vrlo retke (< 1/10000) i nepoznato (ne može se proceniti iz dostupnih podataka).

Neželjene reakcije na lek, zabeležene samo tokom postmarketinškog praćenja i za koje učestalost nije procenjena, navedene su u delu “nepoznato”.

Tabela 1 Neželjene reakcije na lek prijavljene u kliničkim studijama ili tokom postmerketinškog praćenja kod pacijenata sa NHL i HLL lečenih rituksimabom kao monoterapijom/terapijom održavanja ili u kombinaciji sa hemioterapijom

Za svako stanje, navedena učestalost pojave zasnovana je na reakcijama svih stepena ozbiljnosti (od blagog do ozbiljnog), osim kod stanja označenih sa "+", gde je učestalost zasnovana samo na ozbiljnim (≥ stepena 3 NCI uobičajenih kriterijuma toksičnosti) reakcijama. Jedino je najviša učestalost primećena u studijama prijavljena. 1uključuje reaktivaciju i primarne infekcije; učestalost zasnovana na R-FC terapijskom režimu kod pacijenata sa relaps/refraktarnim HLL

2 videti takođe deo Infekcije dalje u tekstu

3 videti takođe deo Hematološke neželjene reakcije dalje u tekstu

4videti takođe deo Reakcije na infuziju dalje u tekstu. Retko su prijavljeni fatalni ishodi

5znaci i simptomi kranijalne neuropatije. Javljaju se u različito vreme i do nekoliko meseci nakon završetka terapije rituksimabom

6 primećeni uglavnom kod pacijenata sa prethodnim kardiološkim stanjima i/ili kardiotoksičnom hemioterapijom i uglavnom su bili povezani sa reakcijama na infuziju

7 uključuju i fatalne slučajeve

Sledeća stanja prijavljena su kao neželjeni događaji tokom kliničkih studija, ali su bili prijavljeni sa sličnom ili nižom incidencom u grupi pacijenata na terapiji lekom rituksimab u poređenju sa kontrolnom grupom: hematotoksičnost, neutropenijske infekcije, infekcije urinarnog trakta, senzorni poremećaji, pireksija.

Opis odabranih neželjenih reakcija

Znaci i simptomi koji ukazuju na pojavu reakcije vezane za infuziju zabeleženi su u više od 50% pacijenata u kliničkim studijama, i uglavnom su se pojavljivali tokom prve infuzije i to obično u prvom satu ili prva dva sata. Ovi simptomi su uglavnom uključivali groznicu, jezu i ukočenost. U ostale simptome spadaju: crvenilo, angioedem, bronhospazam, povraćanje, mučnina, urtikarija/osip, umor, glavobolja, iritacija grla, rinitis, svrab, bol, tahikardija, hipertenzija, hipotenzija, dispnea, dispepsija, astenija i karakteristike sindroma lize tumora. Ozbiljne reakcije na infuziju (kao što su bronhospazam, hipotenzija) javile su se u do 12% slučajeva. Reakcije koje su još bile prijavljene u nekim slučajevima su infarkt miokarda, atrijalna fibrilacija, plućni edem i akutna reverzibilna trombocitopenija.

Egzacerbacije ranijih kardioloških događaja kao što su angina pektoris ili kongestivna srčana insuficijencija ili ozbiljni kardiološki događaji (srčana insuficijencija, infarkt miokarda, atrijalna fibrilacija), edem pluća, multiorganski poremećaji, sindrom lize tumora, sindrom oslobađanja citokina, bubrežna insuficijencija i respiratorna insuficijencija, prijavljene su sa manjom ili nepoznatom učestalošću. Incidenca simptoma vezanih za infuziju značajno se smanjuje sa primenom narednih infuzija i iznosi <1 % pacijenata pri primeni osmog ciklusa terapije koja sadrži rituksimab.

Infekcije

Rituksimab je indukovao depleciju B ćelija kod 70% - 80% pacijenata ali je ovo bilo praćeno smanjenim nivoima imunoglobulina u serumu samo kod manjeg broja pacijenata.

Lokalizovana infekcija kandidom, kao i Herpes zoster prijavljeni su sa većom incidencom u grupi pacijenata na terapiji sa rituksimabom u randomizovanim studijama. Ozbiljne infekcije prijavljene su kod oko 4% pacijenata lečenih rituksimab monoterapijom. Veća učestalost svih infekcija, uključujući i infekcije stepena 3 i 4, zabeležene su sa rituksimabom u terapiji održavanja do dve godine, u poređenju sa kontrolnom grupom. Nije bilo kumulativne toksičnosti u smislu infekcija tokom dvogodišnjeg perioda terapije. Štaviše, druge ozbiljne virusne infekcije, bilo nove, reaktivirane ili pogoršane, od kojih su neke bile fatalne, prijavljene su tokom terapije rituksimabom. Većina pacijenata dobijala je rituksimab sa hemioterapijom ili kao deo terapije pri transplantaciji hematopoetskih stem ćelija. Primeri ovih ozbiljnih virusnih infekcija su infekcije uzrokovane herpes virusima (Cytomegalovirus, Varicella Zoster Virus i Herpes Simplex Virus), JC virusom (progresivena multifokalna leukoencefalopatija (PML)), i hepatitis C virusom. U kliničkim studijama su bili prijavljeni i slučajevi fatalne PML koja se javila nakon progresije bolesti i ponavljanja ciklusa lečenja. Prijavljeni su i slučajevi reaktivacije hepatitisa B, od kojih je većina bila pri primeni rituksimaba u kombinaciji sa citotoksičnom hemioterapijom. Kod pacijenata sa relaps/refraktarnom HLL, incidenca hepatitis B infekcije gradusa 3 i 4 (reaktivacija i primarna infekcija) prijavljena je kod 2 % pacijenata na terapijskom režimu R-FC u odnosu na 0 % na FC. Progresija Kapoši sarkoma zabeležena je kod pacijenata koji su dobijali rituksimab, a već su imali Kapoši sarkom. Ovi slučajevi javili su se pri primeni leka u neodobrenim indikacijama i većina pacijenata bila je HIV pozitivna.

Hematološke neželjene reakcije

U kliničkim studijama sa primenom rituksimab monoterapije tokom 4 nedelje, hematološki poremećaji javili su se kod manjeg broja bolesnika i obično su bili blagi i reverzibilni. Teška (stepen 3 ili 4) neutropenija zabeležena je kod 4,2% bolesnika, anemija kod 1,1% bolesnika, a trombocitopenija kod

1,7% bolesnika. Tokom terapije održavanja sa rituksimabom tokom 2 godine, leukopenija (5% u odnosu na 2%, stepena 3/4) i neutropenija (10% u odnosu na 4%, stepena 3/4) prijavljene su sa većom incidencom u odnosu na kontrolnu grupu. Incidenca trombocitopenije bila je niska (<1 %, stepena 3/4) i nije se razlikovala između terapijskih grupa. U toku lečenja u studijama sa rituksimabom u kombinaciji sa hemioterapijom, leukopenija stepena 3/4 (R-CHOP 88% u odnosu na CHOP 79%, R-FC 23% u odnosu na FC 12%), neutropenija (R-CVP 24% u odnosu na CVP 14%; R-CHOP 97% u odnosu na CHOP 88%, RFC 30% u odnosu na FC 19% kod prethodno nelečenih pacijenata sa HLL) i pancitopenija (R-FC 3% u odnosu na FC 1% kod prethodno nelečenih pacijenata sa HLL) prijavljene su obično sa većom učestalošću nego pri primeni samo hemioterapije. Ipak, viša incidenca neutropenije kod pacijenata lečenih rituksimabom i hemioterapijom nije bila povezana sa većom incidencom infekcija i infestacija u poređenju sa pacijentima lečenim samo hemioterapijom. U studijama kod prethodno nelečenih pacijenata i pacijenata sa relaps/refraktornom HLL ustanovljeno je da je u do 25% pacijenata lečenih sa R-FC neutropenija bila produženog trajanja (definisano kao broj neutrofila ispod 1 x 109/L između 24 do 42 dana nakon poslednje doze) ili se javljala sa kasnim početkom (definisano kao broj neutrofila ispod 1 x 109/L koji se javljao nakon 42 dana od poslednje doze kod pacijenata bez prethodne neutropenije produženog trajanja ili kod pacijenata koji su se oporavljali pre 42dana), nakon terapije rituksimabom

u kombinaciji sa FC. Nije bilo prijavljenih razlika za incidencu anemije. Prijavljeno je i nekoliko slučajeva kasne neutropenije koji su se javljali više od četiri nedelje nakon primene poslednje infuzije rituksimaba. U studiji prve linije kod HLL, pacijenti sa Binet-ovim stadijumom C ispoljili su više neželjenih efekata u grupi koja je bila lečena R-FC terapijom u poređenju sa grupom na FC terapiji (R-FC 83% u odnosu na FC 71%). U studiji sa relaps/refraktarnom HLL, trombocitopenija gradusa 3/4 prijavljena je kod 11 % pacijenata u R-FC grupi u poređenju sa 9 % pacijenata u FC grupi.

U studijama sa rituksimabom kod pacijenata sa Waldenstrom-ovom makroglobulinemijom, primećeno je prolazno povećanje nivoa serumskog IgM-a nakon započinjanja terapije, koje može biti povezano sa

hiperviskozitetom i sličnim simptomima. Prolazno povećanje IgM-a obično se vraćalo bar na početni nivo u toku 4 meseca.

Poremećaji kardiovaskularnog sistema

Kardiovaskularni događaji tokom kliničkih studija sa rituksimab monoterapijom zabeleženi su kod 18,8%, pri čemu su najčešće prijavljeni bili hipotenzija i hipertenzija. Tokom primene infuzije, prijavljeni su slučajevi aritmije stepena 3 ili 4 (uključujući ventrikularnu i supraventrikularnu tahikardiju) i angine pektoris. Tokom terapije održavanja incidenca kardioloških poremećaja stepena 3/4 bila je slična između pacijenata lečenih rituksimabom i kontrolne grupe. Kardiološki događaji prijavljeni su kao ozbiljni neželjeni događaji (uključujući atrijalnu fibrilaciju, infarkt miokarda, insuficijenciju leve komore, ishemiju miokarda) kod 3% pacijenata lečenih rituksimabom i <1% u kontrolnoj grupi. U studijama

koje su procenjivale lečenje rituksimabom u kombinaciji sa hemioterapijom, incidenca stepena 3 i 4 kardijalnih aritmija, predominantno supraventrikularnih aritmija kao što su tahikardija i atrijalni flater/fibrilacija, bila je viša u R-CHOP grupi (14 pacijenata, 6,9 %) u poređenju sa CHOP grupom (3 pacijenta, 1,5 %). Sve ove aritmije javljale su se ili pri primeni infuzije rituksimaba ili su bile povezane sa stanjima predispozicija kao što su groznica, infekcija, akutni infarkt miokarda ili postojeće respiratorne i kardiovaskularne bolesti. Nije primećena razlika između R-CHOP i CHOP grupe u incidenci ostalih kardioloških događaja stepena 3 i 4, uključujući srčanu insuficijenciju, bolesti miokarda i manifestacije koronarne arterijske bolesti. U HLL, ukupna incidenca kardioloških poremećaja stepena 3 i 4 bila je niska, kako u studiji prve terapijske linije (4% R-FC, 3% FC), tako i u studiji sa relaps/refraktarnim HLL (4 % R-FC, 4 % FC).

Respiratorni poremećaji

Prijavljeni su slučajevi intersticijalnih oboljenja pluća, neki sa fatalnim posledicama.

Neurološki poremećaji

Tokom perioda lečenja, (period uvodnog lečenja koje se sastojalo od primene R-CHOP tokom najviše osam ciklusa) četiri pacijenta (2%) lečena, svi sa kardiovaskularnim faktorima rizika, imala su tromboembolijske cerebrovaskularne događaje tokom prvog terapijskog ciklusa. Nije bilo razlike

među terapijskim grupama u incidenci ostalih tromboembolijskih događaja. Nasuprot tome, tri pacijenta (1,5%) imala su cerebrovaskularne događaje u CHOP grupi, i kod svih su se javili tokom perioda praćenja. U HLL, ukupna incidenca neuroloških poremećaja stepena 3 i 4 bila je niska, kako u studiji prve terapijske linije (4% R-FC, 4% FC), tako i u studiji sa relaps/refraktarnim HLL (3 % R-FC, 3 % FC).

Prijavljeni su slučajevi sindroma posteriorne reverzibilne encefalopatije (eng. posterior reversible encephalopathy syndrome – PRES)/ sindroma reverzibilne posteriorne leukoencefalopatije (eng. reversible posterior leukoencephalopathy syndrome- RPLS). Znaci i simptomi su uključivali smetnje u vidu, glavobolju, napade i promenjen mentalni status sa ili bez pridružene hipertenzije. Dijagnozu PRES/RPLS treba potvrditi snimanjem mozga. Kod prijavljenih slučajeva su prepoznati faktori rizika za PRES/RPLS, koji uključuju i osnovnu bolest pacijenata, hipertenziju, terapiju imunosupresivima i/ili hemioterapiju.

Gastrointestinalni poremećaji

Gastrointestinalne perforacije koje su u nekim slučajevima dovele do smrti zabeležene su kod pacijenata koji su dobijali rituksimab u terapiji ne-Hodgkin limfoma. U većini ovih slučajeva, rituksimab je primenjivan sa hemioterapijom.

Nivoi IgG-a

U kliničkim studijama koje su procenjivale terapiju održavanja rituksimabom kod pacijenata sa relaps/refraktarnim folikularnim limfomom srednji nivoi IgG-a bili su ispod donje granice

normale (LLN) (< 7 g/L), nakon indukcione terapije i u kontrolnoj i u grupi koja je primala rituksimab. U kontrolnoj grupi, srednji nivo IgG-a postepeno se povećavao do preko LLN, a u grupi koja je primala rituksimab ostao je konstantan. Udeo pacijenata sa IgG nivoima ispod LLN bio je oko 60% u rituksimab grupi tokom dve godine terapije, dok se u kontrolnoj grupi smanjio (36 % nakon 2 godine).

Zabeležen je mali broj spontanih i u literaturi opisanih slučajeva, hipogamaglobulinemije, kod pedijatrijskih pacijenata lečenih rituksimabom, o dkojih su neki bili teški i zahtevali su supstitucionu terapiju imunoglobulinom.

Posledice dugotrajne B ćelijske deplecije kod pedijatrijske populacije su nepoznate.

Poremećaji kože i potkožnog tkiva

Veoma retko su prijavljeni toksična epidermalna nekroliza (Lielov sindrom) i Stivens-Džonsonov sindrom, od kojih neki sa smrtnim ishodom.

Subpopulacije pacijenata - monoterapija rituksimabom

Pacijenti starijeg životnog doba (≥65 godina):

Incidenca svih neželjenih reakcija svih stepena kao i stepena 3/4 bila je slična kod starijih i mlađih pacijenata (<65 godina).

Voluminozna tumorska masa

Postojala je veća incidenca neželjenih reakcija stepena 3/4 kod pacijenata sa voluminoznom tumorskom masom nego kod pacijenata koji nisu imali voluminoznu tumorsku masu (25,6 % u odnosu na 15,.4 %). Incidenca neželjenih reakcija na lek svih stepena bila je slična u ove dve grupe.

Ponovna terapija

Procenat pacijenata koji prijavljuju neželjene reakcije pri ponovnoj terapiji rituksimabom bio je sličan procentu pacijenata koji prijavljuju neželjene reakcije po inicijalnom izlaganju (bilo kakva neželjena

reakcija i neželjena reakcija stepena 3/4).

Subpopulacije pacijenata – rituksimab kombinovana terapija

Stariji pacijenti (≥ 65 godina)

Incidenca hematoloških i limfatičkih poremećaja - neželjeni događaji gradusa 3/4 bila je veća kod starijih pacijenata u poređenju sa mlađim pacijentima (<65 godina), sa prethodno nelečenom ili relaps/refraktarnom HLL.

Sažetak bezbednosnog profila (reumatoidni artritis)

Ukupan bezbednosni profil rituksimaba u terapiji reumatoidnog artritisa zasnovan je na podacima o pacijenatima iz kliničkih studija i postmarketinškog praćenja.

Bezbednosni profil rituksimaba kod pacijenata sa srednje teškim ili teškim reumatoidnim artritisom (RA) je sumiran u donjem odeljku. U kliničkim studijama više od 3100 pacijenata je primilo bar jedan ciklus terapije i bili su praćeni tokom 6 meseci do preko 5 godina. Skoro 2400 bolesnika je primilo dva ili više ciklusa terapije sa preko 1000 pacijenata koji su primili 5 ili više ciklusa terapije. Bezbednosne informacije koje su prikupljene tokom postmarketinškog praćenja oslikavaju očekivani profil neželjenih reakcija koji je primećen i u kliničkim studijama za rituksimab (videti odeljak Posebna upozorenja i mere opreza pri upotrebi leka).

Pacijenti su primali 2 x 1000 mg rituksimaba odvojeno u intervalima od dve nedelje. Uz to je davan metotreksat (10-25 mg nedeljno). Infuzije rituksimaba davane su posle intravenske infuzije 100 mg metilprednizolona. Pacijenti su dobijali i terapiju oralnim prednizonom tokom 15 dana.

Tabelarni prikaz neželjenih reakcija

Učestalost je definisana kao vrlo često (≥1/10), često (≥1/100 do <1/10), povremeno

(≥1/1000 do <1/100) i vrlo retko (<1/10000). Unutar svake grupe učestalosti, neželjeni događaji prikazani su po redosledu opadajuće ozbiljnosti.

Najčešće neželjene reakcije za koje se smatra da su posledica primanja rituksimaba su bile reakcije vezane za infuziju. Uopštena incidenca javljanja reakcija povezanih sa infuzijom u kliničkim studijama je bila 23% sa prvom infuzijom i smanjivala se sa svakom sledećom infuzijom. Ozbiljne IRR su se javljale povremeno (0.5% pacijenata) i uglavnom su primećene tokom prvog ciklusa lečenja. Pored neželjenih reakcija viđenih u kliničkim studijama za reumatoidni artritis sa rituksimabom, prijavljeni su i slučajevi progresivne multifokalne leukoencefalopatije (PML) (videti odeljak Posebna upozorenja i mere opreza pri upotrebi leka) i reakcije slične serumskoj bolesti tokom postmarketinškog praćenja.

Tabela 2. Prikaz neželjenih reakcija na lek koje su se javljale kod pacijenata sa reumatoidnim artritisom koji su dobijali rituksimab u kliničkim studijama ili tokom postmarketinškog praćenja

Opis odabranih neželjenih reakcija

Višestruki ciklusi lečenja

Ponavljani ciklusi terapije prate isti profil neželjenih događaja kao onaj koji se beleži posle prvog izlaganja. Stopa javljanja svih neželjenih reakcija nakon prvog izlaganja rituksimabu je bila najviša tokom prvih šest meseci, a potom se smanjivala . Ovo se najviše pripisuje reakcijama vezanim za infuziju (najčešće tokom prvog ciklusa lečenja), egzacerbaciji reumatoidnog artritisa i infekcijama i svi ovi događaji se češće javljaju u prvih šest meseci lečenja.

Reakcije vezane za infuziju

Najčešće neželjene reakcije koje su se javljale nakon primene rituksimaba u kliničkim studijama su bile reakcije vezane za infuziju (infusion related reactions – IRR) (videti tabelu 2). Od 3189 pacijenata lečenih rituksimabom, 1135 (36%) je imalo najmanje jednu IRR, a 733/3189 (23%) pacijenata je imalo IRR nakon prve infuzije prvog izlaganja rituksimabu. Incidenca IRR opada nakon svake sledeće infuzije. U kliničkim studijama je manje od 1% (17/3189) pacijenata imalo ozbiljne IRR. Nije bilo IRR CTC gradusa 4 i nije bilo smrtnih slučajeva kao posledice IRR u kliničkim studijama. Udeo događaja CTC gradusa 3 i pojave IRR koje su dovele do prekida terapije se smanjivao sa svakim narednim ciklusom lečenja, i bio je redak nakon trećeg ciklusa lečenja, nadalje. Premedikacija intravenskim glukokortikoidima značajno je smanjila incidencu i ozbiljnost IRR (videti odeljke Doziranje i način

primene i Posebna upozorenja i mere opreza pri upotrebi leka). Tokom postmarketinškog praćenja leka prijavljene su teške reakcije vezane za infuziju sa smrtnim ishodom.

U ispitivanju osmišljenom da oceni bezbednost primene brže infuzije rituksimaba kod pacijenata sa reumatoidnim artritisom, pacijenti sa umerenim do teškim aktivnim reumatoidnim artritisom koji nisu

imali ozbiljnu reakciju povezanu sa infuzijom u toku ili u okviru 24 sata od prve ispitivane infuzije smeli su da prime 2-satnu intravensku infuziju rituksimaba. U ispitivanje nisu mogli biti uključeni bolesnici koji su u anamnezi imali ozbiljnu infuzijsku reakciju na neki biološki lek za reumatoidni artritis. Incidenca, vrste i težina reakcija povezanih sa infuzijom bile su u skladu sa onima opaženim u ranijim ispitivanjima. Nisu opažene ozbiljne reakcije povezane sa infuzijom.

Infekcije

Opšta stopa infekcija iznosila je približno 94 na 100 pacijent-godina kod pacijenata koji su primali rituksimab. Ove infekcije su uglavnom bile blage do umerene i obično su predstavljale infekcije gornjih disajnih puteva i urinarnog trakta. Incidenca ozbiljnih i infekcija koje su zahtevale i.v. primenu antibiotika, iznosila je približno 4 na 100 pacijent-godina. Stopa ozbiljnih infekcija nije pokazala nikakvo značajno povećanje sa primenom ponovljenih ciklusa lečenja. Tokom kliničkih studija prijavljene su infekcije donjeg respiratornog trakta (uključujući pneumoniju) sa sličnom incidencom javljanja u grupi pacijenata koja je primala rituksimab kao u kontrolnoj grupi.

Slučajevi progresivne multifokalne leukoencefalopatije sa fatalnim ishodom prijavljeni su nakon primene rituksimaba za lečenje autoimunih bolesti. Ovde spadaju reumatoidni artritis i autoimune bolesti koje nisu registrovane kao indikacija, uključujući sistemski eritemski lupus (SLE) i vaskulitis.

Kod pacijenata sa non-Hodgkin limfomom koji su primali rituksimab u kombinaciji sa citotoksičnom hemioterapijom prijavljeni su slučajevi reaktivacije hepatitisa B (videti ne- Hodgkin limfom).

Reaktivacija hepatitis B infekcije je vrlo retko bila zapažena i kod pacijenata obolelih od reumatoidnog artritisa koji su primali rituksimab (videti odeljak Posebna upozorenja i mere opreza pri upotrebi leka).

Kardiovaskularni događaji

Ozbiljni kardivaskularni događaji su zabeleženi u stopi od 1,3 na 100 pacijent-godina, u grupi pacijenata koji su primali rituksimab, u poređenju sa 1,3 na 100 pacijent-godina u grupi pacijenata na placebu.

Udeo pacijenata koji su imali kardiovaskularne događaje (sve ili samo ozbiljne) nije se povećavao nakon više ciklusa lečenja.

Neurološki događaji

Prijavljeni su slučajevi sindroma reverzibilne posteriorne encefalopatije (engl. posterior reversible encephalopathy syndrome, PRES) odnosno sindroma reverzibilne posteriorne leukoencefalopatije (engl. reversible posterior leukoencephalopathy syndrome, RPLS). Znakovi i simptomi obuhvatali su smetnje vida, glavobolju, epileptične napade i promenjeno mentalno stanje, uz pridruženu hipertenziju ili bez nje. Dijagnozu PRES/RPLS treba potvrditi snimanjem mozga. U prijavljenim slučajevima postojali su faktori rizika za PRES/RPLS, uključujući osnovnu bolest pacijenta, hipertenziju, terapiju imunosupresivima i/ili hemioterapiju.

Neutropenija

Tokom terapije rituksimabom primećena je pojava neutropenije, u većini slučajeva prolaznog karaktera i blagog do umerenog intenziteta. Neutropenija se može javiti nekoliko meseci od primene rituksimaba (videti odeljak Posebna upozorenja i mere opreza pri upotrebi leka).

U placebo kontrolisanim periodima kliničkih studija, 0,94% (13/1382) pacijenata lečenih rituksimabom i 0,27% (2/731) pacijenata koji su primali placebo razvila se teška neutropenija.

Neutropenijski događaji, uključujući teške slučajeve neutropenije sa odloženim početkom i perzistentnu neutropeniju, su prijavljivani retko u postmarketinškom periodu, a neki su povezani sa fatalnim infekcijama.

Poremećaji na nivou kože i potkožnog tkiva

Veoma retko su prijavljeni toksična epidermalna nekroliza (Lielov sindrom) i Stivens-Džonsonov sindrom, od kojih neki sa smrtnim ishodom.

Laboratorijski poremećaji

Hipogamaglobulinemija (IgG ili IgM ispod donje granice normalnih vrednosti) primećena je kod pacijenata sa RA koji su lečeni rituksimabom. Nije bilo povećanja stope svih infekcija ili ozbiljnih infekcija nakon pojave sniženih IgG-a ili IgM-a (videti odeljak Posebna upozorenja i mere opreza pri upotrebi leka).

Zabeležen je mali broj spontanih i u literaturi opisanih slučajeva, hipogamaglobulinemije, kod pedijatrijskih pacijenata lečenih rituksimabom, od kojih su neki bili teški i zahtevali su dugotrajnu supstitucionu terapiju imunoglobulinom. Posledice dugotrajne B ćelijske deplecije kod pedijatrijske populacije su nepoznate.

Sažetak bezbednosnog profila (granulomatoza sa poliangiitisom i mikroskopski poliangiitis)

U kliničkoj studiji za granulomatozu sa poliangiitisom i mikroskopskim poliangiitisom, 99 pacijenata lečeno je rituksimabom (375 mg/m2, jednom nedeljno tokom 4 nedelje) i glukokortikoidima (videti odeljak 5.1).

Tabelarni prikaz neželjenih reakcija

Neželjene reakcije na lek koje su navedene u Tabeli 3 su sve neželjene reakcije koje su se javile sa učestalošću ≥ 5% kod grupe koja je primala rituksimab.

Tabela 3. Neželjene reakcije koje su se javljale tokom 6 meseci kod ≥ 5% pacijenata koji su primali rituksimab i sa većom učestalošću nego u grupi koja je primala komparator, u pivot kliničkoj studiji

Opis odabranih neželjenih reakcija

Reakcije vezane za infuziju

Reakcje vezane za infuziju u GPA i MPA studijama definisane su kao bilo koja neželjena reakcija koja se javi u roku od 24 sata nakon infuzije, a istraživač smatra da je povezana sa infuzijom. Devedeset devet pacijenata je lečeno rituksimabom i kod 12% se javila bar jedna reakcija vezana za infuziju. Sve ove reakcije su bile CTC gradusa 1 ili 2. Najčešće su se javljali sindrom oslobađanja citokina, navale crvenila, iritacija grla i tremor. Rituksimab je davan u kombinaciji sa intravenskim glukokortikoidima koji mogu da umanje incidencu i težinu ovih reakcija.

Infekcije

Kod 99 pacijenata lečenih rituksimabom ukupna stopa infekcija iznosila je 237 na 100 pacijent-godina (95% CI 197 – 285), na primarnom preseku nakon 6 meseci. Infekcije su uglavnom bile blage do umerene i uključivale su uglavnom infekcije gornjeg respiratornog trakta, herpes zoster i infekcije urinarnog trakta.

Stopa teških infekcija je iznosila 25 na 100 pacijent-godina. Najčešće prijavljena ozbiljna infekcija u grupi pacijenata koja je primala rituksimab bila je pneumonija, sa stopom od 4%.

Maligniteti

Incidenca maligniteta kod pacijenata sa granulomatozom sa poliangiitisom i mikroskopskim poliangiitisom lečenih rituksimabom u kliničkim studijama iznosila je 2 na 100 pacijent-godina prilikom zatvaranja studije (kada je period praćenja istekao za poslednjeg pacijenta). Na osnovu

standardizovanog odnosa incidence, incidenca maligniteta je podjednaka onoj koja je ranije prijavljivana kod pacijenata obolelih od ANCA povezanih vaskulitisa.

Poremećaji kardiovaskularnog sistema

Kardiološki neželjeni događaji javljali su se sa učestalošću od približno 273 na 100 pacijent-godina (95% CI 149-470), na primarnom preseku nakon 6 meseci. Stopa ozbiljih neželjenih događaja je iznosila 2,1 na 100 pacijent-godina (95% CI 3 -15). Najčešće prijavljeni neželjeni događaji su bili tahikardija (4%) i atrijalna fibrilacija (3%) (videti odeljak Posebna upozorenja i mere opreza pri upotrebi leka).

Neurološki događaji

Prijavljeni su slučajevi sindroma reverzibilne posteriorne encefalopatije (engl. posterior reversible

encephalopathy syndrome, PRES) odnosno sindroma reverzibilne posteriorne leukoencefalopatije (engl. reversible posterior leukoencephalopathy syndrome, RPLS) u autoimunim stanjima. Znakovi i simptomi obuhvatali su smetnje vida, glavobolju, epileptične napade i promenjeno mentalno stanje, uz pridruženu hipertenziju ili bez nje. Dijagnozu PRES/RPLS treba potvrditi snimanjem mozga. U

prijavljenim slučajevima postojali su faktori rizika za PRES/RPLS, uključujući osnovnu bolest pacijenta, hipertenziju, terapiju imunosupresivima i/ili hemioterapiju.

Reaktivacija hepatitisa B

Mali broj slučajeva reaktivacije hepatitisa B, od kojih neki sa fatalnim ishodom, prijavljen je kod pacijenata sa granulomatozom sa poliangiitisom i mikroskopskim poliangiitisom lečenih rituksimabom u postmarketinškom praćenju.

Hipogamaglobulinemija

Hipogamaglobulinemija (IgA, IgG ili IgM ispod donje granice normale) prijavljivana je kod pacijenata sa granulomatozom sa poliangiitisom i mikroskopskim poliangiitisom lečenih rituksimabom. Nakon

6 meseci, u aktivno kontrolisanoj, randomizovanoj, dvostruko slepoj, multicentričnoj studiji neinferiornosti, u grupi pacijenata lečenih rituksimabom 27%, 58% i 51% pacijenata koji su imali normalan nivo imunoglobulina na početku, imali su nizak nivo IgA, IgG i IgM, u poređenju sa 25%, 50% i 46% u grupi sa ciklofosfamidom. Nije bilo povećanja stope ukupnih infekcija ili teških infekcija kod pacijenata sa niskim IgA, IgG i IgM.

Neutropenija

U aktivno kontrolisanoj, randomizovanoj, dvostruko slepoj, multicentričnoj studiji neinferiornosti primene rituksimaba u granulomatozi sa poliangiitisom i mikroskopskim poliangiitisom, 24% pacijenata u grupi koja je primala rituksimab (jedan ciklus) i 23% pacijenata u grupi koja je primala ciklofosfamid, razvili su neutropeniju gradusa 3 ili više prema CTC kriterijumima. Neutropenija nije bila povezana sa primetnim povećanjem teških infekcija kod pacijenata lečenih rituksimabom. Efekat primene više ciklusa rituksimaba na razvoj neutropenije kod pacijenata sa granulomatozom sa poliangiitisom i mikroskopskim poliangiitisom nije bio predmet kliničke studije.

Poremećaji kože i potkožnog tkiva

Veoma retko prijavljivani su i toksična epidermalana nekroliza (Lielov sidnrom) i Stevens-Džonsonov sindrom, od kojih neki slučajevi sa fatalnim posledicama.

Prijavljivanje neželjenih reakcija

Prijavljivanje sumnji na neželjene reakcije posle dobijanja dozvole za lek je važno. Time se omogućava kontinuirano praćenje odnosa koristi i rizika leka. Zdravstveni radnici treba da prijave svaku sumnju na neželjene reakcije na ovaj lek Agenciji za lekove i medicinska sredstva Srbije (ALIMS):

Agencija za lekove i medicinska sredstva Srbije Nacionalni centar za farmakovigilancu Vojvode Stepe 458, 11221 Beograd

Republika Srbija

fax: +381 (0)11 39 51 131

website: www.alims.gov.rs

e-mail: nezeljene.reakcije@alims.gov.rs

Predoziranje

Dostupna su ograničena iskustva iz kliničkih ispitivanja na ljudima sa primenom većih doza intravenskih formulacija rituksimaba od odobrenih. Najviša do sada ispitivana intravenska doza rituksimaba iznosi 5000 mg (2250 mg/m2), a testirana je u sklopu ispitivanja postupnog povećanja doze kod pacijenata sa HLL-om. Nisu primećeni dodatni bezbednosni signali.

Ukoliko dođe do predoziranja treba odmah prekinuti infuziju i pažljivo pratiti pacijenta.

U postmarketinškom praćenju prijavljeno je pet slučajeva predoziranja rituksimabom. U tri slučaja nije bilo prijavljenih neželjenih događaja. Dva neželjena događaja koja su prijavljena su bila simptomi slični gripu, pri dozi od 1,8 g rituksimaba, i fatalni respiratorni kolaps, pri dozi od 2 g rituksimaba.

Lista pomoćnih supstanci

Natrijum-hlorid Natrijum-citrat, dihidrat Polisorbat 80

Voda za injekcije

Inkompatibilnost

Nisu primećene inkompatibilinosti između rituksimaba i polivinil hlorida ili polietilenskih kesa ili setova za infuziju.

Rok upotrebe

Neotvorena bočica 3 godine

Rok upotrebe posle razblaženja:

Pripremljeni rastvor za infuziju rituksimaba je fizički i hemijski stabilan u trajanju od 24 sata na 2oC do 8oC i potom još 12 časova na sobnoj temperaturi (ne višoj od 30ºC).

Sa mikrobiološke tačke gledišta, pripremljeni rastvor za infuziju treba upotrebiti odmah. Ako se ne upotrebi odmah, trajanje čuvanja i uslovi pre upotrebe su isključiva odgovornost korisnika, i normalno se rastvor ne čuva duže od 24 sata na 2oC do 8oC, osim ako se razblaženje ne obavlja u kontrolisanim i validiranim aseptičnim uslovima.

Posebne mere opreza pri čuvanju

Čuvati u frižideru (2o-8oC). Bočicu čuvati u spoljašnjoj kartonskoj kutiji radi zaštite od svetlosti. Za uslove čuvanja leka nakon razblaživanja, videti odeljak 6.3.

Priroda i sadržaj pakovanja

Unutrašnje pakovanje je prozirno staklo tipa I sa butil gumenim zatvaračem sa sadržajem 500 mg rituksimaba u 50mL. Spoljašnje pakovanje je složiva kartonska kutija u kojoj se nalazi 1 bočica.

Posebne mere opreza pri odlaganju materijala koji treba odbaciti nakon primene leka i rukovanje lekom

Blitzima je dostupna u sterilnim, jednokratnim apirogenim bočicama bez konzervansa.

Aseptičnim putem izvući neophodnu količinu leka Blitzima i razblažiti do izračunate koncentracije od 1 do 4 mg/mL rituksimaba u kesi za infuziju koja sadrži sterilni, apirogeni natrijum-hlorid 9mg/mL (0,9%) rastvor za injekcije ili 5% rastvor D-glukoze u vodi. Za mešanje ovog rastvora, pažljivo okrenite kesu da se izbegne stvaranje pene. Mora se voditi računa da se obezbedi sterilnost pripremljenog rastvora. Budući da ovaj lek ne sadrži nikakve antimikrobne konzervanse ili bakteriostatske agense, mora se primeniti aseptična tehnika. Parenteralne lekove treba vizuelno proveriti na prisustvo čestica i promenu boje pre aplikacije.

Svu neiskorišćenu količinu leka ili otpadni materijal treba ukloniti u skladu sa lokalnim propisima.

NAPOMENA: Ovo Uputstvo za lek je ispravljeno u skladu sa rešenjem o ispravci broj 515-14-00503- 2018-8-003 od 09.01.2019.