Rixathon® 100mg/10mL koncentrat za rastvor za infuziju

Lek Rixathon je indikovan za primenu kod odraslih u sledećim indikacijama: Non-Hodgkinov limfom (NHL)

Lek Rixathon je indikovan za lečenje prethodno nelečenih pacijenata u stadijumu III-IV folikularnog limfoma u kombinaciji sa hemioterapijom.

Lek Rixathon je kao terapija održavanja indikovan za pacijente sa folikularnim limfomom koji odgovaraju na indukcionu terapiju.

Lek Rixathon je kao monoterapija indikovan za lečenje pacijenata u stadijumu III-IV folikularnog limfoma koji su rezistentni na hemioterapiju ili su u fazi drugog ili još kasnijeg relapsa posle hemioterapije.

Lek Rixathon je indikovan za lečenje pacijenata sa CD20 pozitivnim difuznim non-Hodgkinovim limfomom krupnih B ćelija u kombinaciji sa CHOP (ciklofosfamid, doksorubicin, vinkristin, prednizolon) hemioterapijom.

Hronična limfocitna leukemija (HLL)

Lek Rixathon u kombinaciji sa hemioterapijom je indikovan za lečenje pacijenata sa prethodno nelečenom ili relapsnom/refraktarnom hroničnom limfocitnom leukemijom. Dostupni su samo ograničeni podaci o efikasnosti i bezbednosti kod pacijenata prethodno lečenih monoklonskim antitelima uključujući i rituksimab, ili kod pacijenata refraktarnih na prethodnu kombinovanu terapiju rituksimaba sa hemioterapijom.

Videti odeljak 5.1 za dodatne informacije. Reumatoidni artritis

Lek Rixathon je u kombinaciji sa metotreksatom indikovan za lečenje odraslih pacijenata sa teškim aktivnim reumatoidnim artritisom koji ili nisu adekvatno reagovali, ili nisu podnosili druge antireumatske lekove koji menjaju tok bolesti (eng. disease-modifying anti-rheumatic drugs -DMARDs), uključujući i jednu ili više terapija inhibitorima faktora nekroze tumora (TNF).

Pokazano je da rituksimab usporava progresiju oštećenja zglobova, merenu radiografski, i da unapređuje fizičku funkciju, kada se daje u kombinaciji sa metotreksatom.

Granulomatoza sa poliangiitisom i mikroskopski poliangiitis

Lek Rixathon je, u kombinaciji sa glukokortikoidima, indikovan za indukciju remisije kod odraslih pacijenata sa teškom aktivnom granulomatozom sa poliangiitisom (Wegener-ova granulomatoza) (GPA) i mikroskopskim poliangiitisom (MPA).

Lek Rixathon treba primenjivati pod strogim nadzorom iskusnog lekara, i u okruženju gde su odmah dostupni svi uređaji za reanimaciju (videti odeljak 4.4).

Pre svake primene leka Rixathon uvek treba primeniti premedikaciju koja obuhvata antipiretik i antihistaminik, npr. paracetamol i difenhidramin.

Kod pacijenata sa non-Hodgkinovim limfomom i hroničnom limfocitnom leukemijom, potrebno je razmotriti premedikaciju glukokortikoidima, ako se lek Rixathon ne primenjuje u kombinaciji sa hemioterapijom koja sadrži glukokortikoide. Kod pacijenata sa reumatoidnim artritisom, premedikacija metilprednizolonom u dozi od 100 mg intravenski treba da se završi 30 minuta pre početka infuzije leka Rixathon, kako bi se smanjila incidenca i ozbiljnost reakcija povezanih sa infuzijom (eng. infusion - related reactions – IRRs).

Kod pacijenata sa granulomatozom sa poliangiitisom (Wegener-ova granulomatoza) ili mikroskopskim poliangiitisom se pre prve infuzije leka Rixathon preporučuje intravenska primena metilprednizolona u dozi od 1000 mg na dan tokom 1 do 3 dana (poslednja doza metilprednizolona može se dati istoga dana kao i prva infuzija leka Rixathon). Nakon toga, oralno davati prednizon u dozi od 1 mg/kg na dan (ne više od 80 mg na dan i što je moguće brže smanjivati dozu shodno kliničkim potrebama), tokom i nakon lečenja lekom Rixathon.

Doziranje

Važno je proveriti tekst na spoljašnjem i unutrašnjem pakovanju leka, kako bi se osiguralo da pacijent primi odgovarajuću formulaciju leka, u skladu s onim što je propisano.

Non-Hodgkinov limfom

Folikularni non-Hodgkinov limfom

Kombinovana terapija

Preporučena doza leka Rixathon u kombinaciji sa hemioterapijom za indukciono lečenje pacijenata sa prethodno nelečenim ili relapsnim/refraktarnim folikularnim limfomom je 375 mg/m2 telesne površine po ciklusu, tokom najviše 8 ciklusa.

Lek Rixathon se primenjuje prvog dana svakog ciklusa hemioterapije, nakon intravenske primene glukokortikoidne komponente hemioterapije, ako je predviđena.

Terapija održavanja

• Prethodno nelečeni folikularni limfom

Preporučena doza leka Rixathon kada se koristi kao terapija održavanja kod pacijenata sa prethodno nelečenim folikularnim limfomom koji su odgovorili na indukcionu terapiju je: 375 mg/m2 telesne površine, jednom na svaka 2 meseca (počevši 2 meseca nakon poslednje doze indukcione terapije) do progresije bolesti ili najduže do dve godine.

• Relapsni/refraktarni folikularni limfom

Preporučena doza leka Rixathon kada se koristi kao terapija održavanja kod pacijenata sa relapsnim/refraktarnim folikularnim limfomom koji su odgovorili na indukcionu terapiju je 375 mg/m2 telesne površine, jednom na svaka 3 meseca (počevši 3 meseca nakon poslednje doze indukcione terapije) sve do progresije bolesti ili najduže do dve godine.

Monoterapija

• Relapsni/refraktarni folikularni limfom

Preporučena doza leka Rixathon kada se primenjuje kao monoterapija pri indukcionoj terapiji odraslih pacijenata sa folikularnim limfomom stadijuma III-IV koji su rezistentni na hemioterapiju ili su u fazi drugog ili još kasnijeg relapsa posle hemioterapije je: 375 mg/m2 telesne površine, koja se primenjuje u vidu intravenske infuzije jednom nedeljno u toku četiri nedelje.

Kod ponovne primene leka Rixathon kao monoterapije kod pacijenata sa relapsnim/refraktarnim folikularnim limfomom koji su odgovorili na prethodno lečenje rituksimabom u monoterapiji, preporučena doza je: 375 mg/m2 telesne površine, koja se primenjuje u vidu intravenske infuzije jednom nedeljno u toku četiri nedelje (videti deo 5.1.).

Difuzni non-Hodgkinov limfom krupnih B ćelija

Lek Rixathon treba da se koristi u kombinaciji sa CHOP hemioterapijom. Preporučena doza leka Rixathon iznosi 375 mg/m2 telesne površine, i primenjuje se prvog dana svakog od 8 ciklusa hemioterapije nakon intravenske infuzije glukokortikoidne komponente CHOP protokola. Bezbednost i efikasnost rituksimaba nisu utvrđeni u kombinaciji sa drugim hemioterapijskim protokolima u lečenju difuznog non-Hodgkinovog limfoma krupnih B ćelija.

Prilagođavanje doze tokom lečenja

Ne preporučuje se smanjenje doze leka Rixathon. Kad se Rixathon primenjuje u kombinaciji sa hemioterapijom, potrebno je primeniti standardno smanjivanje doza hemioterapijskih lekova.

Hronična limfocitna leukemija (HLL)

Kod pacijenata sa hroničnom limfocitnom leukemijom preporučena je profilaksa odgovarajućom hidratacijom i primenom urikostatika 48 sati pre početka terapije, da bi se smanjio rizik od nastanka sindroma lize tumora. Kod pacijenata sa HLL čiji je broj limfocita > 25 x 109/L preporučuje se intravenska primena 100 mg prednizona/prednizolona neposredno pre infuzije leka Rixathon, da bi se smanjila učestalost i ozbiljnost akutne infuzione reakcije i/ili sindroma oslobađanja citokina.

Preporučena doza leka Rixathon u kombinaciji sa hemioterapijom za prethodno nelečene i relapsne/refraktarne pacijente je 375 mg/m2 telesne površine nultog dana prvog terapijskog ciklusa, a potom 500 mg/m2 telesne površine prvog dana svakog sledećeg od ukupno 6 ciklusa. Hemioterapiju treba primeniti nakon primene infuzije leka Rixathon.

Reumatoidni artritis

Pacijenti lečeni lekom Rixathon moraju dobiti karticu sa upozorenjima za pacijenta uz svaku infuziju.

Jedan ciklus lečenja lekom Rixathon sastoji se od dve intravenske infuzije od po 1000 mg. Preporučena doza leka Rixathon je 1000 mg primenjena intravenskom infuzijom posle čega sledi drugih 1000 mg intravenskom infuzijom nakon dve nedelje.

Potrebu za daljnim ciklusima lečenja potrebno je proceniti 24 nedelje nakon prethodnog ciklusa. Lečenje tada treba ponoviti ako je i dalje prisutna aktivna bolest, u suprotnom ga treba odložiti dok se bolest ponovo ne aktivira.

Dostupni podaci ukazuju da se klinički odgovor obično postiže u roku od 16 do 24 nedelje od inicijalnog ciklusa lečenja. Nastavak terapije treba pažljivo razmotriti kod pacijenata koji ne pokazuju znakove koristi terapije u ovom vremenskom periodu.

Granulomatoza sa poliangiitisom i mikroskopski poliangiitis

Pacijenti lečeni lekom Rixathon moraju dobiti karticu sa upozorenjima za pacijente uz svaku infuziju.

Preporučena doza leka Rixathon za indukciju remisije granulomatoze sa poliangiitisom i mikroskopskog poliangiitisa je 375mg/m2 telesne površine, koja se primenjuje u vidu intravenske infuzije jednom nedeljno, tokom 4 nedelje (ukupno četiri infuzije).

Kod pacijenata sa granulomatozom sa poliangiitisom i mikroskopskim poliangiitisom preporučuje se profilaksa pneumonije koju uzrokuje Pneumocystic jirovecii tokom i nakon terapije lekom Rixathon, prema potrebi.

Posebne populacije

Pedijatrijska populacija

Bezbednost i efikasnost primene rituksimaba kod dece mlađe od 18 godina nije utvrđena. Nema dostupnih podataka.

Stariji pacijenti

Kod pacijenata starijeg životnog doba (>65 godina starosti) nije potrebno podešavanje doze. Način primene

Lek Rixathon je namenjen za intravensku primenu.Pripremljen rastvor leka Rixathon treba primeniti intravenskom infuzijom kroz posebnu infuzijsku liniju.Ne sme se primeniti brzom intravenskom injekcijom ili kao bolus.

Pacijente treba pažljivo pratiti zbog mogućnosti pojave sindroma oslobađanja citokina (videti odeljak 4.4.). Pacijentima koji razviju teške reakcije, posebno tešku dispneju, bronhospazam ili hipoksiju treba odmah prekinuti primenu infuzije. Pacijente sa non-Hodgkinovim limfomom tada treba pregledati zbog moguće pojave sindroma lize tumora, što uključuje odgovarajuće laboratorijske analize i radiološko snimanje grudnog koša radi otkrivanja moguće plućne infiltracije. Infuzija se ne sme ponovo započinjati ni kod jednog pacijenta, dok se svi simptomi potpuno ne povuku, dok ne dođe do normalizacije laboratorijskih parametara i rendgenskih nalaza grudnog koša. Tada se može nastaviti infuzija, ali brzinom koja iznosi najviše polovinu brzine prethodne infuzije. Ako se i drugi put pojave iste teške neželjene reakcije, odluku o potpunom prekidu ove terapije treba doneti posle ozbiljnog razmatranja svakog pojedinog slučaja.

Blage do umerene reakcije povezane sa infuzijom (IRR) (videti odeljak 4.8.) obično se povlače nakon smanjenja brzine infuzije. Brzina infuzije može da se poveća nakon poboljšanja simptoma.

Prva infuzija

Preporučena inicijalna brzina infuzije je 50 mg/čas; nakon prvih 30 minuta može se povećavati za po 50 mg/čas na svakih 30 minuta, do maksimalne brzine od 400 mg/čas.

Naredne infuzije

Sve indikacije

Naredne doze leka Rixathon mogu se primeniti infuzijom čija je inicijalna brzina 100 mg/čas, a potom se brzina može povećavati za po 100 mg/čas u razmacima od 30 minuta, do maksimalne brzine od 400 mg/čas.

Samo za indikaciju reumatoidni artritis

Alternativni raspored primene narednih infuzija većom brzinom

Ukoliko kod pacijenata nije došlo do pojave ozbiljne reakcije povezane sa infuzijom, tokom prve ili narednih infuzija u dozi od 1000 mg leka Rixathon primenjene prema standardnom rasporedu primene, druga i svaka naredna infuzija se može primeniti većom brzinom, uz istu koncentraciju kao i u prethodnim infuzijama (4 mg/mL u zapremini od 250 mL). Infuzija se započinje brzinom od 250 mg/čas tokom prvih 30 minuta, a nastavlja brzinom od 600 mg/čas tokom narednih 90 minuta. Ukoliko pacijent dobro podnosi bržu infuziju, opisani raspored se može primeniti i u narednim infuzijama.

Kod pacijenata koji imaju klinički značajne kardiovaskularne bolesti, uključujući aritmije, ili su ranije imali ozbiljnu infuzijsku reakciju tokom prethodne terapije nekim biološkim lekom ili rituksimabom, ne sme se primenjivati brža infuzija.

Kontraindikacije za upotrebu kod non-Hodgkinovog limfoma i hronične limfocitne leukemije

Preosetljivost na aktivnu supstancu, ili mišje proteine, ili na bilo koju od pomoćnih supstanci navedenih u odeljku 6.1.

Aktivne, teške infekcije (videti odeljak 4.4). Pacijenti u teškom imunokompromitovanom stanju.

Kontraindikacije za upotrebu kod reumatoidnog artritisa, granulomatoze sa poliangiitisom i mikroskopskog poliangiitisa.

Preosetljivost na aktivnu supstancu ili na mišje proteine, ili na bilo koju od pomoćnih supstanci ovog leka, navedenih u odeljku 6.1.

Aktivne, teške infekcije (videti odeljak 4.4). Pacijenti u teškom imunokompromitovanom stanju.

Teška srčana insuficijencija (klasa IV po klasifikaciji New York Heart Association) ili teška, nekontrolisana bolest srca (videti odeljak 4.4. radi drugih kardiovaskularnih oboljenja).

U cilju poboljšanja praćenja bioloških lekova, u medicinskom kartonu pacijenta trebalo bi da bude jasno navedeno zaštićeno ime leka.

Progresivna multifokalna leukoencefalopatija

Svi pacijenti sa reumatoidnim artritisom, granulomatozom sa poliangiitisom i mikroskopskim poliangiitisom koji se leče lekom Rixathon moraju dobiti karticu za upozoravanje pacijenata sa svakom infuzijom. Kartica za upozoravanje sadrži važne informacije o bezbednosti za pacijenta, koje se tiču potencijalno povećanog rizika od pojave infekcija, uključujući i progresivnu multifokalnu leukoencefalopatiju (PML).

Nakon primene rituksimaba prijavljeni su veoma retki slučajevi PML-a sa smrtnim ishodom. Pacijenti se moraju pratiti u redovnim intervalima na svaki novi ili pogoršanje postojećih neuroloških simptoma ili znakova koji mogu da ukazuju na PML. Ukoliko se posumnja na pojavu PML, dalja primena leka mora biti obustavljena dok se ne isključi PML. Lekar bi trebalo da proceni pacijenta kako bi odredio da li su simptomi indicija neurološke disfunkcije, i, ukoliko je tako, da li ti simptomi možda ukazuju na PML. Ukoliko je klinički indikovano, treba razmotriti konsultacije sa neurologom.

Ukoliko postoji ma kakva sumnja, treba razmotriti dalju procenu, uključujući i MR, poželjno sa kontrastom, ispitivanje cerebrospinalnog likvora (CSF) na DNK JC virusa i ponavljanje neuroloških procena.

Lekar bi trebalo da bude posebno obazriv u pogledu simptoma koji ukazuiju na PML, koje pacijent ne mora da primeti (npr. kognitivni, neurološki i psihijatrijski simptomi). Pacijentima treba takođe savetovati da obaveste svoje partnere ili staraoce o svom lečenju, s obzirom na to da oni mogu da uoče simptome kojih pacijent ne mora da bude svestan.

Ako pacijent razvije PML, dalja terapija lekom Rixathon mora biti trajno obustavljena.

Nakon oporavka imunskog sistema kod imunokompromitovanih pacijenata sa PML, zabeleženi su stabilizacija ili poboljšanje stanja. Ostaje nepoznato da li rano otkrivanje PML-a i obustavljanje terapije lekom Rixathon može dovesti do slične stabilizacije ili poboljšanja stanja.

Non-Hodgkinov limfomi hronična limfocitna leukemija

Reakcije na infuziju

Primena rituksimaba povezuje se s reakcijama na infuziju, koje mogu biti povezane s otpuštanjem citokina i/ili drugih hemijskih medijatora. Sindrom otpuštanja citokina možda klinički neće moći da se razlikuje od akutnih reakcija preosetljivosti.

Ovaj skup reakcija, koje uključuju sindrom otpuštanja citokina, sindrom lize tumora i anafilaktičke reakcije i reakcije preosetljivosti, opisuje se u nastavku.

Teške reakcije na infuziju sa smrtnim ishodom prijavljene su tokom postmarketinške primene rituksimaba u formulaciji za intravensku primenu, koje su nastupile 30 minuta do 2 sata nakon početka prve intravenske infuzije rituksimaba. Kod tih su reakcija bili karakteristični plućni događaji, a u nekim su slučajevima uključivale brzu lizu tumora ikarakteristike sindroma lize tumora, uz povišenu telesnu temperaturu, jezu, drhtavicu, hipotenziju, urtikariju, angioedem i druge simptome (videti odeljak 4.8).

Teški oblik sindroma otpuštanja citokina karakteriše teška dispneja, često praćena bronhospazmom i hipoksijom, uz povišenu telesnu temperaturu, jezu, drhtavicu, urtikariju i angioedem. Taj sindrom može biti povezan s nekim karakteristikama sindroma lize tumora, kao što su hiperurikemija, hiperkalijemija, hipokalcijemija, hiperfosfatemija, akutna bubrežna isuficijencija, povišen nivo laktat dehidrogenaze (LDH), kao i sa akutnom respiratornom insuficijencijom i smrću. Akutnu respiratornu insuficijenciju mogu pratiti poremećaji kao što su infiltracija plućnog intersticijuma ili edem pluća, koji su vidljivi na radiografskom snimku grudnog koša. Taj se sindrom često javlja u roku od jednog do dva sata nakon početka primene prve infuzije. Pacijenti sa ranijom pulmonarnom insuficijencijom ili oni s tumorskim infiltratom na plućima imaju povećan rizik za lošiji ishod pa ih treba lečiti s povećanim oprezom. Kod pacijenata kod kojih se pojavi težak oblik sindroma otpuštanja citokina mora odmah da se obustavi primena infuzije (videti odeljak 4.2) i treba primeniti agresivno simptomatsko lečenje. S obzirom na to da nakon početnog poboljšanja kliničkih simptoma može da usledi pogoršanje, potrebno je takve pacijente pažljivo nadzirati sve dok se sindrom lize tumora i plućni infiltrat ne reše ili povuku. Dalje lečenje pacijenata nakon nestanka svih znakova i simptoma retko je rezultiralo ponavljanjem teškog oblika sindroma otpuštanja citokina.

Pacijente sa velikim tumorskim opterećenjem ili velikim brojem (≥ 25 x 109/L) malignih ćelija u cirkulaciji, kao što su pacijenti sa HLL, koji mogu biti izloženi visokom riziku od posebno teškog sindroma oslobađanja citokina treba lečiti sa izuzetnim oprezom. Ove pacijente treba vrlo brižljivo pratiti tokom prve infuzije. Treba razmisliti i o mogućnosti još sporije prve infuzije kod ovih pacijenata, ili o podeli doze u dva dana tokom prvog ciklusa i svakog sledećeg ciklusa ukoliko je broj limfocita još uvek >25 x 109 /L.

Kod 77% pacijenata lečenih rituksimabom primećene su neželjene reakcije vezane za primenu infuzije (uključujući sindrom otpuštanja citokina praćen hipotenzijom i bronhospazmom kod 10% pacijenata), videti odeljak 4.8. Ti se simptomi obično povlače nakon prekida infuzije rituksimaba i primene antipiretika, antihistaminika i ponekad kiseonika, intravenske primene fiziološkog rastvora ili bronhodilatatora, i po potrebi glukokortikoida. O teškim neželjenim reakcijama videti u prethodnom pasusu o sindromu otpuštanja citokina.

Nakon intravenske primene proteina pacijentima prijavljene su anafilaktičke i druge reakcije preosetljivosti. Za razliku od sindroma otpuštanja citokina, prave reakcije preosetljivosti obično se pojavljuju nekoliko minuta nakon početka infuzije. Lekovi za lečenje reakcija preosetljivosti, kao što su epinefrin (adrenalin), antihistaminici i glukokortikoidi, moraju biti dostupni za brzu primenu u slučaju alergijske reakcije tokom primene rituksimaba. Klinička slika anafilakse može da izgleda slično kliničkoj slici sindroma otpuštanja citokina (prethodno opisanoj). Reakcije koje se pripisuju preosetljivosti prijavljene su ređe od onih vezanih uz otpuštanje citokina

Dodatne reakcije prijavljene u nekim slučajevima obuhvatale su infarkt miokarda, atrijalnu fibrilaciju, plućni edem i akutnu reverzibilnu trombocitopeniju.

S obzirom na to da tokom primene rituksimaba može doći do hipotenzije, potrebno je razmotriti mogućnost izostavljanja antihipertenzivne terapije 12 sati pre davanja infuzije leka Rixathon.

Kardiološki poremećaji

Angina pektoris, srčane aritmije kao što su atrijalni flater i fibrilacija, srčana insuficijencija i/ili infarkt miokarda zabeleženi su kod pacijenata koji su primali rituksimab. Prema tome, pacijenti koji su patili od srčanih oboljenja i/ili su primali kardiotoksičnu hemioterapiju moraju se držati pod strogim nadzorom.

Hematološka toksičnost

Iako rituksimab primenjen kao monoterapija nema mijelosupresivan uticaj, treba biti oprezan kada se razmišlja o lečenju pacijenata sa brojem neutrofila < 1,5 x 109/L i/ili brojem trombocita < 75 x 109/L jer je kliničko iskustvo u lečenju takvih pacijenata ograničeno. Rituksimab je primenjen kod 21 pacijenta sa autolognom transplantacijom koštane srži i drugim rizičnim grupama pacijenata sa pretpostavljenom smanjenom funkcijom koštane srži, a da nije došlo do mijelotoksičnosti.

Tokom terapije lekom Rixathon potrebno je redovno kontrolisati kompletnu krvnu sliku, uključujući broj neutrofila i trombocita.

Infekcije

Ozbiljne infekcije, uključujući one sa smrtnim ishodom, mogu se pojaviti tokom terapije rituksimabom (videti odeljak 4.8). Lek Rixathon se ne bi trebalo primenjivati kod pacijenata sa aktivnom teškom infekcijom (npr. tuberkulozom, sepsom i oportunističkim infekcijama, videti odeljak 4.3).

Lekari bi trebalo da budu oprezni kada razmatraju primenu leka Rixathon kod pacijenata sa anamnezom rekurentnih ili hroničnih infekcija ili postojećim stanjima koje ih mogu dodatno predisponirati za ozbiljne infekcije (videti odeljak 4.8).

Kod osoba koje su primale rituksimab prijavljeni su slučajevi reaktivacije hepatitisa B, uključujući fulminantni hepatitis sa smrtnim ishodom. Većina tih osoba je bila izložena i citotoksičnoj hemioterapiji. Ograničeni podaci iz jednog ispitivanja kod pacijenata sa relapsnom/refraktarnom HLL ukazuju da lečenje rituksimabom može takođe da pogorša ishod primarne infekcije hepatitisom B. Pre početka lečenja lekom Rixathon svi pacijenti moraju da se testiraju na virus hepatitisa B (HBV). Potrebno je najmanje odrediti status HBsAg i HBcAb, a testiranje se može dopuniti i određivanjem drugih odgovarajućih markera, u skladu sa lokalnim smernicama. Pacijenti sa aktivnim hepatitisom B ne bi trebalo da se leče lekom Rixathon. Pacijenti sa pozitivnim serološkim nalazima na hepatitis B (bilo HBsAg ili HBcAb) bi trebalo pre početka lečenja da konsultuju stručnjake za bolesti jetre i trebalo bi da budu nadzirani i lečeni u skladu sa lokalnim standardima sa ciljem prevencije reaktivacije hepatitisa B.

Tokom postmarketinške upotrebe rituksimaba prijavljeni su vrlo retki slučajevi progresivne multifokalne leukoencefalopatije (PML) kod pacijenata sa NHL i HLL (videti odeljak 4.8). Većina pacijenata primala je rituksimab u kombinaciji sa hemioterapijom ili u postupku transplantacije hematopoetskih matičnih ćelija.

Imunizacija

Bezbednost imunizacije živim virusnim vakcinama nakon lečenja rituksimabom nije ispitivana kod pacijenata sa NHL i HLL pa se vakcinisanje živim virusnim vakcinama ne preporučuje. Pacijenti lečeni lekom Rixathon mogu primiti nežive vakcine. Međutim, stope odgovora na nežive vakcine mogu biti smanjene. U nerandomizovanom ispitivanju, pacijenti u relapsu NHL-a niskog stepena malignosti koji su primali monoterapiju rituksimaba su u poređenjusa zdravim nelečenim kontrolnim ispitanicima imali nižu stopu odgovora na vakcinaciju antigenom tetanusa (16% u odnosu na 81%) i Keyhole Limpet Haemocyanin (KLH) neoantigenom (4% u odnosu na 76% kada se merilo više nego dvostruko povećanje titra antitela). S obzirom na to da sličnost među pacijentima, može se pretpostaviti da bi rezultati za pacijente sa HLL bili slični, ali to nije ispitivano u kliničkim ispitivanjima.

Srednja vrednost titara antitela na niz antigena (Streptococcus pneumoniae, influenca tipa A, zauške, rubela, varičela) pre terapije održala se najmanje 6 meseci nakon lečenja rituksimabom.

Kožne reakcije

Prijavljene su teške kožne reakcije kao što su toksična epidermalna nekroliza (Lyellov sindrom) i Stevens Johnson-ov sindrom, od kojih neke sa smrtnim ishodom (videti odeljak 4.8). U ovim slučajevima, uz sumnju na povezanost sa rituksimabom, terapiju treba trajno obustaviti.

Reumatoidni artritis, granulomatoza sa poliangiitisom i mikroskopski polinagiitis

Pacijenti sa reumatoidnim artritisom koji prethodno nisu lečeni metotreksat-om (MTX)

Ne preporučuje se primena rituksimaba kod pacijenata koji prethodno nisu lečeni metotreksatom, jer nije utvrđen povoljan odnos rizika i koristi.

Reakcije povezane sa infuzijom

Primena rituksimaba praćena je reakcijama vezanim za infuziju(IRR) koje mogu biti povezane sa oslobađanjem citokina i/ili drugih hemijskih medijatora. Premedikaciju, koja se sastoji od analgetika/antipiretika i antihistaminika, bi uvek trebalo dati pacijentu pre svake infuzije leka. Takođe bi,

radi smanjenja učestalosti i težine infuzijskih reakcija, pre svaka infuzije leka Rixathon u lečenju obolelih od reumatoidnog artritisa, trebalo primeniti premedikaciju glukokortikoidima (videti odeljak 4.2 i odeljak 4.8).

Tokom postmarketinškog praćenja leka, kod pacijenata sa reumatoidnim artritisom prijavljene su teške reakcije vezane za infuziju leka sa smrtnim ishodom. U reumatoidnom artritisu najveći deo događaja vezanih za infuziju, prijavljenih iz kliničkih studija, su bili blagog do umerenog intenziteta. Najčešći simptomi su bile alergijske reakcije kao što su glavobolja, svrab, iritacija grla, crvenilo, osip, urtikarija, hipertenzija i pireksija. Uopšteno, proporcija pacijenata koji su doživeli neku infuzijsku reakciju je bila veća nakon prve infuzije nego nakon druge infuzije bilo kog ciklusa lečenja. Incidencija IRR se smanjivala sa svakim sledećim ciklusom lečenja (pogledati odeljak 4.8). Zabeležene reakcije su obično bile reverzibilne sa smanjenjem brzine, ili sa obustavljanjem infuzije rituksimaba i davanjem antipiretika, antihistaminika i, povremeno, kiseonika, intravenske primene fiziološkog rastvora ili bronhodilatatora, i glukokortikoida, po potrebi. Pažljivo pratite pacijente sa postojećim srčanim problemima i one koji su prethodno već imali neku kardiopulmonarnu neželjenu reakciju. U zavisnosti od težine reakcije vezane za infuziju i intervencija koje ona zahteva, privremeno ili potpuno obustavite davanje leka Rixathon. U većini slučajeva, ova infuzija se može ponovo započeti sa 50% smanjenjem brzine (npr. sa 100 mg/h na 50 mg/h) kada se simptomi potpuno povuku.

Kada se daje lek Rixathon, za slučaj da dođe do alergijske reakcije, treba imati na raspolaganju za hitnu primenu sve lekove za terapiju reakcija preosetljivosti, npr. epinefrin (adrenalin), antihistaminike i glukokortikoide.

Nema podataka o bezbednosti davanja rituksimaba pacijentima sa umerenom srčanom insuficijencijom (klasa III po klasifikaciji NYHA) ili teškom, nekontrolisanom kardiovaskularnom bolešću. Kod pacijenata lečenih rituksimabom zabeležena je pojava simptomatske manifestacije prethodno postojećeg ishemičnog stanja srca, kao što je angina pektoris, kao i atrijalna fibrilacija i flater. Prema tome, kod pacijenata kod kojih je poznato da imaju kardiološku anamnezu i kod onih koji su prethodno već ispoljili neželjene kardiopulmonarne reakcije, treba unapred voditi računa o riziku od kardiovaskularnih komplikacija koje mogu da nastanu zbog reakcija na infuziju i te pacijente treba pažljivo pratiti tokom davanja leka. Budući da tokom infuzije rituksimaba može doći do hipotenzije, treba razmisliti o obustavljanju svih antihipertenzivnih lekova 12 časova pre davanja infuzije leka Rixathon.

Reakcije povezane sa infuzijom kod pacijenata sa granulomatozom sa poliangiitisom i mikroskopskim poliangiitisom bile su slične reakcijama primećenim kod pacijenata obolelih od reumatoidnog artritisa u kliničkim studijama (videti odeljak 4.8).

Kardiološki poremećaji

Angina pektoris, srčane aritmije kao što su atrijalni flater i fibrilacija, srčana insuficijencija i/ili infarkt miokarda zabeleženi su kod pacijenata koji su primali rituksimab. Zbog toga se pacijenti koji su patili od srčanih oboljenja moraju držati pod strogim nadzorom (videti Infuzijske reakcije, gore).

Infekcije

Na osnovu mehanizma dejstva rituksimaba i činjenice da B ćelije igraju važnu ulogu u održavanju normalnog imunskog odgovora pacijenata, postoji povećani rizik od nastanka infekcije nakon terapije rutiksimabom (videti odeljak 5.1). Teške infekcije, uključujući i one sa smrtnim ishodom, mogu da se pojave tokom terapije rituksimabom (videti odeljak 4.8). Lek Rixathon ne treba davati pacijentima sa aktivnim i/ili teškim infekcijama (npr. tuberkulozom, sepsom i oportunističkim infekcijama, videti odeljak 4.3) ili onima sa teško kompromitovanim imunitetom (npr. slučajevi kod kojih su nivoi CD4 ili CD8 veoma niski). Lekari treba da budu pažljivi kada se razmišlja o upotrebi rituksimaba kod pacijenata sa istorijom recidivirajućih ili hroničnih infekcija ili osnovnim stanjima koja mogu da predstavljaju dodatnu predispoziciju pacijenata ka teškim infekcijama npr. hipogamaglobulinemija (videti odeljak 4.8). Preporučuje se da se pre započinjanja terapije lekom Rixathon odrede nivoi imunoglobulina.

Pacijente kod kojih se pojave znaci i simptomi infekcije nakon terapije lekom Rixathon treba odmah pregledati i odgovarajuće lečiti. Pre primene narednog ciklusa leka Rixathon trebalo bi ponovo proceniti stanje ovih pacijenata kako bi se utvrdili potencijalni rizici od infekcije.

Prijavljeni su vrlo retki slučajevi fatalne progresivne multifokalne leukoencefalopatije (PML) nakon primene rituksimaba u terapiji reumatoidnog artritisa i autoimunih oboljenja, uključujući sistemski lupus eritematozus (SLE) i vaskulitis.

Infekcije virusom hepatitis B

Kod pacijenata sa reumatoidnim artritisom, granulomatozom sa poliangiitisom i mikroskopskim poliangiitisom koji su primali rituksimab prijavljeni su slučajevi reaktivacije hepatitisa B, uključujući i one sa smrtnim ishodom.

Pre početka lečenja lekom Rixathon svi pacijenti moraju da se testiraju na virus hepatitisa B (HBV). Potrebno je najmanje odrediti status HBsAg i HBcAb, a testiranje se može dopuniti i određivanjem drugih odgovarajućih markera, u skladu sa lokalnim smernicama. Pacijenti sa aktivnim hepatitisom B ne bi trebalo da se leče rituksimabom. Pacijenti sa pozitivnim serološkim nalazima na hepatitis B (bilo HBsAg ili HBcAb) treba pre početka lečenja da konsultuju stručnjake za bolesti jetre i treba da budu nadzirani i lečeni u skladu sa lokalnim standardima sa ciljem prevencije reaktivacije hepatitisa B.

Kasna neutropenija

Treba meriti neutrofile u krvi pre svakog ciklusa leka Rixathon, i redovno do 6 meseci nakon prestanka terapije, kao i nakon pojave znakova i simptoma infekcije (videti odeljak 4.8.).

Kožne reakcije

Prijavljene su teške kožne reakcije kao što su toksična epidermalna nekroliza (Lyell-ov sindrom) i Stevens Johnson-ov sindrom, od kojih neke sa smrtnim ishodom (videti odeljak 4.8). U ovim slučajevima, uz sumnju na povezanost sa lekom Rixathon, terapiju treba trajno obustaviti.

Imunizacija

Lekari treba da provere status vakcinacija pacijenta i prate postojeće vodiče za imunizaciju pre započinjanja terapije lekom Rixathon. Vakcinaciju treba završiti najmanje 4 nedelje pre prve primene leka Rixathon.

Bezbednost imunizacije živim virusnim vakcinama nakon terapije rituksimabom nije ispitivana. Zbog toga se vakcinacija živim virusnim vakcinama ne preporučuje tokom lečenje lekom Rixathon ili tokom deplecije perifernih B ćelija.

Pacijenti lečeni lekom Rixathon mogu da prime nežive vakcine. Ipak, odgovor na nežive vakcine može biti smanjen. U randomizovanoj studiji, pacijenti sa reumatoidnim artritisom lečeni rituksimabom i metotreksatom imali su uporedivu stopu odgovora na antigen tetanusa (39% u odnosu na 42%), smanjenu stopu na vakcinu pneumokoknog polisaharida (43% u odnosu na 82% na najmanje 2 serotipa pneumokoknih antitela), i KLH neoantigen (47% u odnosu na 93%), kada su davani 6 meseci nakon rituksimaba u poređenju sa pacijentima koji su primali samo metotreksat. Ukoliko je neživa vakcina neophodna tokom trajanja terapije rituksimabom, vakcinaciju treba završiti najmanje 4 nedelje pre započinjanja sledećeg terapijskog ciklusa rituksimaba.

U sveukupnom iskustvu pri primeni ponovljene terapije rituksimabom tokom jedne godine kod reumatoidnog artritisa, udeo pacijenata koji su imali pozitivan titar antitela na S. pneumoniae, influenzu, zauške, rubelu, varičelu i toksoid tetanusa bio je uglavnom sličan udelu pre početka terapije.

Istovremeno/sekvencijalna upotreba drugih antireumatskih lekova koji menjaju tok bolesti (DMARD) u reumatoidnom artritisu

Ne preporučuje se istovremena primena leka Rixathon i drugih antireumatskih lekova osim onih koji su navedeni pod indikacijama i doziranjem za reumatoidni artritis.

Postoje ograničeni podaci iz kliničkih studija da se u potpunosti proceni bezbednost sekvencijalne upotrebe drugih DMARD (uključujući i inhibitore TNF i drugu biološku terapiju) po terapiji rituksimabom (videti odeljak 4.5). Dostupni podaci ukazuju na to da je stopa klinički relevantnih infekcija nepromenjena kada se

takva terapija koristi kod pacijenata prethodno lečenih rituksimabom, ipak pacijente treba pažljivo posmatrati kako bi se prepoznali znaci infekcije ako se po terapiji rituksimabom koriste biološki agensi i/ili DMARD.

Maligniteti

Imunomodulatorni lekovi mogu da povećaju opasnost od maligniteta. Na osnovu ograničenog iskustva sa primenom rituksimaba kod pacijenata obolelih od reumatoidnog artritisa (videti odeljak 4.8) podaci koje imamo na raspolaganju izgleda ne ukazuju na povećani rizik od pojave maligniteta. Ipak, u ovom trenutku se ne može isključiti mogući rizik od razvoja soldinih tumora.

Natrijum

Ovaj lek sadrži do 23,06 mmol (ili 530,1 mg) natrijuma po dozi. Savetuje se poseban oprez prilikom upotreber kod pacijenata koji su na dijeti u kojoj se kontroliše unos natrijuma.

Trenutno su dostupni ograničeni podaci o mogućim interakcijama drugih lekova sa rituksimabom .

Kod pacijenata sa HLL, istovremena primena sa rituksimabom nije imala uticaja na farmakokinetiku fludarabina ili ciklofosfamida. Isto tako, nije bilo ni uticaja fludarabina i ciklofosfamida na farmakokinetiku rituksimaba.

Istovremena primena sa metotreksatom nije imala uticaja na farmakokinetiku rituksimaba kod pacijenata obolelih od reumatoidnog artritisa.

Pacijenti sa titrom humanih anti-mišjih antitela ili humanih anti-himerskih antitela (HAMA/HACA) mogu imati alergijske reakcije ili reakcije preosetljivosti prilikom primene drugih dijagnostičkih ili terapijskih monoklonskih antitela.

Nakon primene rituksimaba 283 pacijenta sa reumatoidnim artritisom nastavili su terapiju nekim biloškim DMARD-om. Kod ovih pacijenata stopa klinički relevantnih infekcija dok su bili na terapiji rituksimabom bila je 6,01 na 100 pacijent - godina u poređenju sa 4,97 na 100 pacijent – godina nakon terapije biološkim DMARD.

Žene u reproduktivnom periodu / Kontracepcija kod žena

Zbog dugog vremena zadržavanja rituksimaba kod pacijenata sa deplecijom B-ćelija, žene u reproduktivnom periodu moraju koristiti efektivnu kontracepciju tokom i 12 meseci nakon terapije lekom Rixathon.

Trudnoća

Poznato je da IgG immunoglobulini prolaze kroz placentnu barijeru.

Nivoi B ćelija kod novorođenčadi po izlaganju majki rituksimabu nisu praćeni u kliničkim ispitivanjima. Ne postoje odgovarajući i dobro kontrolisani podaci iz studija na trudnicama, ali su ipak prolazna deplecija B ćelija i limfocitopenija prijavljene kod nekih novorođenčadi čije su majke tokom trudnoće bile izložene rituksimabu. Slična dejstva primećeni su i u istraživanjima na životinjama (videti odeljak 5.3). Zbog toga lek Rixathon ne bi trebalo davati trudnicama, osim ukoliko potencijalna korist ne prevazilazi potencijalni rizik.

Dojenje

Nije poznato da li se rituksimab izlučuje u majčino mleko kod ljudi. Ali s obzirom na to da se majčin IgG izlučuje u majčino mlijeko, a rituksimab je otkriven u mleku majmunica u laktaciji, žene ne smeju da doje tokom lečenja lekom Rixathon, kao ni narednih 12 meseci nakon lečenja.

Plodnost

Istraživanja na životinjama nisu ukazala na štetna dejstva rituksimaba na reproduktivne organe.

Rituksimab može imati mali uticaj na sposobnost upravljanja vozilima i rukovanja mašinama. Nakon primene rituksimaba može se javiti vrtoglavica (videti odeljak 4. 8).

Iskustva sa primenom u non-Hodgkinovom limfomu i hroničnoj limfocitnoj leukemiji

Sažetak bezbednosnog profila

Ukupan bezbednosni profil rituksimaba u terapiji non-Hodgkinovog limfoma i hronične limfocitne leukemije zasnovan je na podacima od pacijenata iz kliničkih studija i postmarketinškog praćenja. Ovi pacijenti lečeni su ili rituksimabom kao monoterapijom (indukciona terapija ili terapija održavanja nakon indukcione terapije), ili u kombinaciji sa hemioterapijom.

Najčešće prijavljene neželjene reakcije na lek kod pacijenata koji su primali rituksimab bile su reakcije na infuziju (IRR), koje su se kod većine pacijenata javljale pri prvoj infuziji. Incidenca simptoma povezanih sa infuzijom značajno se smanjuje sa narednim infuzijama te nakon osam doza rituksimaba iznosi manje od 1%.

Infekcije (predominantno bakterijske i virusne) javljale su se kod približno 30-55% pacijenata u kliničkim studijama na pacijentima sa NHL i kod 30-50 % pacijenata tokom kliničkih studija na pacijentima sa HLL.

Najčešće prijavljene ili primećene ozbiljne neželjene reakcije na lek bile su:

• Reakcije na infuziju IRR (uključujući sindrom oslobađanja citokina, sindrom lize tumora), videti odeljak 4.4.
• Infekcije, videti odeljak 4.4.
• Kardiovaskularni događaji, videti odeljak 4.4.

Ostale prijavljene ozbiljne neželjene reakcije uključuju reaktivaciju hepatitisa B i PML (videti odeljak 4.4.).

Tabelarni prikaz neželjenih reakcija

Učestalost neželjenih reakcija prijavljenih samo sa rituksimabom u monoterapiji ili u kombinaciji sa hemioterapijom prikazana je u tabeli 1 . U okviru svake grupe učestalosti, neželjene reakcije su predstavljene po opadajućem redosledu ozbiljnosti simptoma. Učestalost je grupisana i definisana prema sledećoj konvenciji: veoma često (≥1/10); često (≥1/100 do <1/10); povremeno (≥ 1/1000 do < 1/100), retko (≥ 1/10000 do < 1/1000), veoma retko (<1/10000) i nepoznato (ne može se proceniti na osnovu dostupnih podataka).

Neželjene reakcije na lek zabeležene samo tokom postmarketinškog praćenja, i za koje učestalost nije procenjena, navedene su u delu „nepoznato”.

Tabela 1 Neželjene reakcije na lek prijavljene u kliničkim studijama ili tokom postmarketinškog praćenja kod pacijenata sa NHL i HLL lečenih rituksimabom kao monoterapijom/terapijom održavanja ili u kombinaciji sa hemioterapijom

Sledeća stanja prijavljena su kao neželjeni događaji tokom kliničkih studija, ali su bili prijavljeni sa sličnom ili nižom incidencom u grupi pacijenata na terapiji rituksimabom u poređenju sa kontrolnom grupom: hematotoksičnost, neutropenijske infekcije, infekcije urinarnog trakta, senzorni poremećaji, pireksija.

Znaci i simptomi koji ukazuju na pojavu reakcije vezane za infuziju zabeleženi su kod više od 50% pacijenata u kliničkim studijama, i uglavnom su se pojavljivali tokom prve infuzije, i to obično u prvom satu ili prva dva sata. Ovi simptomi su uglavnom uključivali povišenu telesnu temperaturu, jezu i drhtavicu. U ostale simptome spadaju: crvenilo uz osećaj vrućine, angioedem, bronhospazam, povraćanje, mučnina, urtikarija/osip, umor, glavobolja, iritacija grla, rinitis, pruritus, bol, tahikardija, hipertenzija, hipotenzija, dispnea, dispepsija, astenija i karakteristike sindroma lize tumora. Teške reakcije na infuziju (kao što su bronhospazam i hipotenzija) javile su se u do 12% slučajeva. Reakcije koje su još bile prijavljene u nekim slučajevima bile su infarkt miokarda, atrijalna fibrilacija, plućni edem i akutna reverzibilna trombocitopenija. Egzacerbacije ranijih kardioloških događaja kao što su angina pektoris ili kongestivna srčana insuficijencija ili teški kardiološki poremećaji (srčana insuficijencija, infarkt miokarda, atrijalna fibrilacija), edem pluća, multiorganska insuficijencija, sindrom lize tumora, sindrom oslobađanja citokina, bubrežna insuficijencija i respiratorna insuficijencija, prijavljene su sa manjom ili nepoznatom učestalošću. Incidenca simptoma vezanih za infuziju značajno se smanjuje sa primenom narednih infuzija i iznosi <1% pacijenata pri primeni osmog ciklusa terapije (koja sadrži) rituksimab.

Opis odabranih neželjenih reakcija

Infekcije

Rituksimab je indukovao depleciju B ćelija kod približno 70% - 80% pacijenata ali je ovo bilo praćeno smanjenim nivoima imunoglobulina u serumu samo kod manjeg broja pacijenata.

Lokalizovana infekcija kandidom, kao i Herpes zoster prijavljeni su sa većom incidencom u grupi pacijenata koja je primala rituksimab u randomizovanim studijama. Teške infekcije prijavljene su kod približno 4% pacijenata lečenih rituksimabom kao monoterapijom. Veća učestalost svih infekcija, uključujući i infekcije stepena 3 ili 4, zabeležene su prilikom primene rituksimaba u terapiji održavanja do dve godine, u poređenju sa kontrolnom grupom. Nije bilo kumulativne toksičnosti zbog infekcija tokom dvogodišnjeg perioda terapije. Štaviše, tokom terapije rituksimabom prijavljene su druge ozbiljne virusne infekcije, bilo nove, reaktivirane ili pogoršane, od kojih su neke bile fatalne. Većina pacijenata dobijala je rituksimab u kombinaciji sa hemioterapijom ili kao deo terapije pri transplantaciji hematopoetskih matičnih ćelija. Primeri ovih ozbiljnih virusnih infekcija su infekcije uzrokovane herpes virusima (Cytomegalovirus, Varicella Zoster Virus i Herpes Simplex Virus), JC virusom (progresivna multifokalna leukoencefalopatija [PML]), i hepatitis C virusom. Slučajevi PML-a sa smrtnim ishodom koji su pojavili nakon progresije bolesti i ponovnog lečenja prijavljeni su i u kliničkim ispitivanjima. Prijavljeni su i primeri reaktivacije hepatitisa B, od kojih je većina bila pri primeni rituksimaba u kombinaciji sa citotoksičnom hemioterapijom. Kod pacijenata sa relapsnom/refraktarnom HLL, incidenca hepatitis B infekcije gradusa 3/4 (reaktivacija i primarna infekcija) prijavljena je kod 2 % pacijenata na terapijskom režimu R-FC u odnosu na 0 % na FC. Progresija Kapoši sarkoma zabeležena je kod pacijenata koji su dobijali rituksimab, a već su imali Kapoši sarkom.Ovi slučajevi javili su se pri primeni leka u neodobrenim indikacijama i većina pacijenata bila je HIV pozitivna.

Hematološke neželjene reakcije

U kliničkim studijama sa primenom rituksimaba kao monoterapije tokom 4 nedelje, hematološki poremećaji javili su se kod manjeg broja pacijenata i obično su bili blagi i reverzibilni. Teška (stepen 3/4) neutropenija zabeležena je kod 4,2% pacijenata, anemija kod 1,1%, a trombocitopenija kod 1,7% pacijenata. Tokom primene rituksimaba u terapiji održavanja tokom 2 godine, leukopenija (5% u odnosu na 2%, stepena 3/4) i neutropenija (10% u odnosu na 4%, stepena 3/4) prijavljene su sa većom incidencom u odnosu na kontrolnu grupu. Incidenca trombocitopenije bila je niska (<1% stepena 3/4) i nije se razlikovala između terapijskih grupa. U toku lečenja u studijama sa rituksimabom u kombinaciji sa hemioterapijom, leukopenija stepena 3/4 (R-CHOP 88% u odnosu na CHOP 79%, R-FC 23% u odnosu na FC 12%), neutropenija (R-CVP 24% u odnosu na CVP 14%; R-CHOP 97% u odnosu na CHOP 88%, RFC 30% u odnosu na FC 19% kod prethodno nelečenih pacijenata sa HLL), pancitopenija (R-FC 3% u odnosu na FC 1% kod prethodno nelečenih pacijenata sa HLL) prijavljene su obično sa većom učestalošću nego pri primeni samo hemioterapije. Ipak, veća incidenca neutropenije kod pacijenata lečenih rituksimabom i hemioterapijom nije bila povezana sa većom incidencom infekcija i infestacija u poređenju sa pacijentima lečenim samo hemioterapijom. U studijama kod prethodno nelečenih pacijenata i pacijenata sa relapsnom/refraktarnom HLL ustanovljeno je da je u do 25% pacijenata lečenih sa R-FC neutropenija bila produženog trajanja (definisano kao broj neutrofila ispod 1 x 109 /L između 24 do 42 dana nakon poslednje doze) ili se javljala sa kasnim početkom (definisano kao broj neutrofila ispod 1 x 109 /L koji se javljao nakon 42 dana od poslednje doze kod pacijenata bez prethodne neutropenije produženog trajanja ili kod pacijenata koji su se oporavljali pre 42 dana), nakon terapije rituksimabom u kombinaciji sa FC. Nije bilo prijavljenih razlika za incidencu anemije. Prijavljeni su neki slučajevi kasne neutropenije koji su se javljali više od četiri nedelje nakon primene poslednje infuzije rituksimaba. U studiji prve linije kod HLL, pacijenti sa Binet-ovim stadijumom C ispoljili su više neželjenih događaja u grupi koja je bila lečena R-FC terapijom u poređenju sa grupom na FC terapiji (R-FC 83% u odnosu na FC 71%). U studiji sa relapsnom/refraktarnom HLL, trombocitopenija gradusa 3/4 prijavljena je kod 11 % pacijenata u R-FC grupi u poređenju sa 9 % pacijenata u FC grupi.

U studijama sa rituksimabom kod pacijenata sa Waldenstrom-ovom makroglobulinemijom, primećeno je prolazno povećanje nivoa serumskog IgM nakon započinjanja terapije, koje može biti povezano sa hiperviskozitetom i sličnim simptomima. Prolazno povećanje IgM obično se vraćalo bar na početni nivo u toku 4 meseca.

Kardiovaskularne neželjene reakcije

Kardiovaskularne reakcije tokom kliničkih studija sa rituksimabom kao monoterapijom zabeležene su kod 18,8%, pri čemu su najčešće prijavljeni bili hipotenzija i hipertenzija. Tokom primene infuzije, prijavljeni su slučajevi aritmije stepena 3 ili 4 (uključujući ventrikularnu i supraventrikularnu tahikardiju) i anginu pektoris. Tokom terapije održavanja incidenca kardioloških poremećaja stepena 3/4 bila je slična između pacijenata lečenih rituksimabom i kontrolne grupe. Kardiološki događaji prijavljeni su kao ozbiljni neželjeni događaji (uključujući atrijalnu fibrilaciju, infarkt miokarda, insuficijenciju leve komore, ishemiju miokarda)

kod 3% pacijenata lečenih rituksimabom i <1% u kontrolnoj grupi. U studijama koje su procenjivale lečenje rituksimabom u kombinaciji sa hemioterapijom, incidenca stepena 3 i 4 kardijalnih aritmija, predominantno supraventrikularnih aritmija kao što su tahikardija i atrijalni flater/fibrilacija, bila je viša u R-CHOP grupi (14 pacijenata, 6,9 %) u poređenju sa CHOP grupom (3 pacijenta, 1,5 %). Sve ove aritmije javljale su se ili pri primeni infuzije rituksimaba ili su bile povezane sa stanjima predispozicija kao što su povišena telesna temperatura, infekcija, akutni infarkt miokarda ili postojeće respiratorne i kardiovaskularne bolesti. Nije primećena razlika između R-CHOP i CHOP grupe u incidenci ostalih kardioloških događaja stepena 3 i 4, uključujući srčanu insuficijenciju, bolesti miokarda i manifestacije koronarne arterijske bolesti. U HLL, ukupna incidenca kardioloških poremećaja stepena 3 i 4 bila je niska, kako u studiji prve terapijske linije (4% R-FC, 3% FC), tako i u studiji sa relapsnom/refraktarnom HLL (4 % R-FC, 4 % FC).

Respiratorni sistem

Prijavljeni su slučajevi intersticijalnog oboljenja pluća, neki sa smrtnim ishodom.

Neurološki poremećaji

Tokom perioda lečenja (period uvodnog lečenja koje se sastojalo od primene R-CHOP tokom najviše osam ciklusa), četiri pacijenta (2%) iz R-CHOP grupe, svi sa kardiovaskularnim faktorima rizika, imala su tromboembolijske cerebrovaskularne događaje tokom prvog terapijskog ciklusa. Nije bilo razlike među terapijskim grupama u incidenci ostalih tromboembolijskih događaja. Nasuprot tome, u CHOP grupi su tri pacijenta (1,5%) imala cerebrovaskularne događaje, i kod svih su se javili tokom perioda praćenja, nakon lečenja. U HLL, ukupna incidenca neuroloških poremećaja stepena 3 i 4 bila je niska, kako u studiji prve terapijske linije (4% R-FC, 4% FC), tako i u studiji sa relapsnom/refraktarnom HLL (3 % R-FC, 3 % FC).

Prijavljeni su slučajevi sindroma posteriorne reverzibilne encefalopatije (eng. posterior reversible encephalopathy syndrome – PRES) odnosno sindroma reverzibilne posteriorne leukoencefalopatije (eng. reversible posterior leukoencephalopathy syndrome- RPLS). Znaci i simptomi su uključivali smetnje vida, glavobolju, napade i promenjen mentalni status sa ili bez pridružene hipertenzije. Dijagnozu PRES/RPLS treba potvrditi snimanjem mozga. Kod prijavljenih slučajeva su prepoznati faktori rizika za PRES/RPLS, koji uključuju i osnovnu bolest pacijenata, hipertenziju, terapiju imunosupresivima i/ili hemioterapiju.

Gastrointestinalni poremećaji

Gastrointestinalne perforacije koje su u nekim slučajevima dovele do smrti zabeležene su kod pacijenata koji su primali rituksimab u terapiji non – Hodgkinovog limfoma. U većini ovih slučajeva, rituksimab je primenjivan sa hemioterapijom.

Nivoi IgG

U kliničkim studijama koje su procenjivale terapiju održavanja rituksimabom kod pacijenata sa relapsnim/refraktarnim folikularnim limfomom, medijan vrednosti IgG-a bili su ispod donje granice normale vrednosti (eng. lower limit of normal -LLN) (< 7 g/L), nakon indukcione terapije i u kontrolnoj i u grupi koja je primala rituksimab. U kontrolnoj grupi, medijan vrednosti IgG-a postepeno se povećavao do preko LLN, a u grupi koja je primala rituksimab ostao je konstantan. Udeo pacijenata sa IgG nivoima ispod LLN bio je približno 60% u rituksimab grupi tokom dve godine terapije, dok se u kontrolnoj grupi smanjio (36 % nakon 2 godine). Mali broj spontanih slučajeva i slučajeva iz literature, hipogamaglobulinemije, primećene kod pedijatrijskih pacijenata lečenih rituksimabom, u nekim slučajevima su bili teški i zahtevali su supstitucionu terapiju imunoglobulinom. Posledice dugotrajne B ćelijske deplecije kod pedijatrijske populacije su nepoznate.

Poremećaji kože i potkožnog tkiva

Veoma retko su prijavljeni toksična epidermalna nekroliza (Lyell-ov sindrom) i Stevens-Johnson-ov sindrom, od kojih neki sa smrtnim ishodom.

Subpopulacije pacijenata –monoterapija rituksimabom

Stariji pacijenti ( ≥ 65 godina):

Incidenca svih neželjenih reakcija na lek svih stepena kao i stepena 3/4 bila je slična kod starijih i mlađih pacijenata (<65 godina).

Prošireni tumori (bulky disease)

Kod pacijenata sa proširenim tumorima postojala je veća incidenca neželjenih događaja stepena 3/4 nego kod pacijenata koji nisu imali proširene tumore (25,6 % u odnosu na 15,4 %). Incidenca neželjenih reakcija na lek svih stepena bila je slična u ove dve grupe.

Ponovna terapija

Procenat pacijenata koji prijavljuju neželjene događaje pri ponovnoj terapiji rituksimabom bio je sličan procentu pacijenata koji prijavljuju neželjene događaje po inicijalnom izlaganju (neželjene reakcije svih stepena i neželjene reakcije stepena 3/4).

Subpopulacije pacijenata –kombinovana terapija rituksimabom

Stariji pacijenti (≥ 65 godina)

Incidenca hematoloških i limfatičkih neželjenih događaja stepena 3/4 bila je viša kod starijih pacijenata u poređenju sa mlađim pacijentima (<65 godina), sa prethodno nelečenom ili relapsnom/refraktarnom HLL.

Iskustva za reumatoidni artritis

Sažetak bezbednosnog profila

Ukupan bezbednosni profil rituksimaba u terapiji reumatoidnog artritisa zasnovan je na podacima pacijenata iz kliničkih studija i postmarketinškog praćenja.

Bezbednosni profil rituksimaba kod pacijenata sa srednje teškim ili teškim reumatoidnim artritisom (RA) sažeto je prikazan u nastavku. U kliničkim studijama više od 3100 pacijenata je primilo bar jedan ciklus lečenja i bili su praćeni tokom perioda od 6 meseci do preko 5 godina; približno 2400 pacijenata je primilo dva ili više ciklusa terapije, dok je više od 1000 pacijenata primilo 5 ili više ciklusa terapije. Bezbednosne informacije koje su prikupljene tokom postmarketinškog praćenja odražavaju očekivani profil neželjenih reakcija koji je primećen i u kliničkim studijama za rituksimab (videti odeljak 4.4.)

Pacijenti su primali 2 x 1000 mg rituksimaba odvojeno u intervalima od dve nedelje; uz to je davan metotreksat (10-25 mg nedeljno). Infuzije rituksimaba primenjivane su posle intravenske infuzije od 100 mg metilprednizolona; pacijenti su takođe dobijali i terapiju oralnim prednizonom tokom 15 dana.

Tabelarni prikaz neželjenih reakcija

Neželjene reakcije navedene su u Tabeli 2. Učestalost je definisana kao veoma često (≥ 1/10); često (≥ 1/100 do < 1/10); povremeno (≥ 1/1000 do < 1/100), retko (≥ 1/10000 do < 1/1000), veoma retko (<1/10000). U okviru svake grupe učestalosti, neželjena dejstva su predstavljena po opadajućem redosledu ozbiljnosti simptoma.

Najčešće neželjene reakcije za koje se smatra da su posledica primanja rituksimaba bile su reakcije povezane sa infuzijom (IRR). Ukupna incidenca javljanja IRR u kliničkim studijama je bila 23% sa prvom infuzijom i smanjivala se sa svakom sledećom infuzijom. Ozbiljne IRR su se javljale povremeno (0,5% pacijenata) i uglavnom su primećene tokom početnog ciklusa lečenja. Pored neželjenih reakcija viđenih u kliničkim studijama za reumatoidni artritis sa rituksimabom, prijavljeni su i slučajevi progresivne multifokalne leukoencefalopatije (PML) (videti odeljak 4.4) i reakcije slične serumskoj bolesti tokom postmarketinškog praćenja.

Tabela 2. Prikaz neželjenih reakcija na lek koje su se javljale kod pacijenata sa reumatoidnim artritisom koji su dobijali rituksimab u kliničkim studijama ili tokom postmarketinškog praćenja

Višestruki ciklusi

Višestruki ciklusi lečenja povezani su sa sličnim profilom neželjenih dejstava kao i nakon prve izloženosti. Stopa učestalosti svih neželjenih reakcija nakon prve izloženosti rituksimabu bila je najveća tokom prvih 6 meseci, a nakon toga se smanjivala. Za to su uglavnom zaslužne reakcije vezane za infuziju (najčešće tokom prvog ciklusa lečenja), egzacerbacija reumatoidnog artritisa i infekcije jer su se sve one javljale češće tokom prvih 6 meseci lečenja.

Reakcije vezane za infuziju

Najčešće neželjene reakcije koje su se javljale nakon primene rituksimaba u kliničkim studijama su bile reakcije vezane za infuziju (infusion related reactions – IRR) (videti tabelu 2). Od 3189 pacijenata lečenih rituksimabom, 1135 (36%) je imalo najmanje jednu IRR, a 733/3189 (23%) pacijenata je imalo IRR nakon prve infuzije prvog izlaganja rituksimabu. Incidencija IRR opada nakon svake sledeće infuzije. U kliničkim studijama je manje od 1% (17/3189) pacijenata imalo ozbiljne IRR. Nije bilo IRR CTC gradusa 4 i nije bilo smrtnih slučajeva kao posledice IRR u kliničkim studijama. Udeo događaja CTC gradusa 3 i pojave IRR koje su dovele do prekida terapije se smanjivao sa svakim narednim ciklusom lečenja, i bio je redak nakon trećeg ciklusa lečenja, nadalje. Premedikacija intravenskim glukokortikoidima značajno je smanjila incidencu i ozbiljnost IRR (videti odeljke 4.2 i 4.4). Tokom postmarketinškog praćenja leka prijavljene su teške reakcije vezane za infuziju sa smrtnim ishodom.

U ispitivanju osmišljenom da oceni sigurnost primene brže infuzije rituksimaba kod pacijenata sa reumatoidnim artritisom, pacijenti sa umerenim do teškim aktivnim reumatoidnim artritisom koji nisu imali ozbiljnu reakciju vezanu za infuziju tokom ili unutar 24 časa od prve ispitivane infuzije smeli su da prime 2- satnu intravensku infuziju rituksimaba. U ispitivanje nisu mogli da budu uključeni pacijenti koji su u anamnezi imali ozbiljnu infuzijsku reakciju na neki biološki lek za reumatoidni artritis. Incidenca, vrste i težina reakcija vezanih za infuziju bile su u skladu s onima primećenim u ranijim ispitivanjima. Nisu zapažene ozbiljne reakcije vezane za infuziju.

Opis odabranih neželjenih reakcija

Infekcije

Ukupna stopa infekcija iznosila je približno 94 na 100 pacijent – godina kod pacijenata koji su primali rituksimab. Ove infekcije su uglavnom bile blage do umerene i obično su predstavljale infekcije gornjeg respiratornog trakta i urinarnog trakta. Incidenca ozbiljnih i infekcija koje su zahtevale intravensku primenu

antibiotika, iznosila je približno 4 na 100 pacijent - godina. Stopa ozbiljnih infekcija nije pokazala nikakvo značajno povećanje sa primenom ponovljenih ciklusa lečenja. Tokom kliničkih studija prijavljene su infekcije donjeg respiratornog trakta (uključujući pneumoniju) sa sličnom incidencom javljanja u grupi pacijenata koja je primala rituksimab, kao u kontrolnoj grupi.

Nakon primene rituksimaba za lečenje autoimunih bolesti prijavljeni su slučajevi progresivne multifokalne leukoencefalopatije sa smrtnim ishodom. To uključuje primenu u reumatoidnom artritisu i neodobrenim indikacijama za lečenje autoimunih bolesti kao što su sistemski lupus eritematodes (SLE) i vaskulitis.

Kod pacijenata sa non-Hodgkinovim limfomom koji su primali rituksimab u kombinaciji sa citotoksičnom hemioterapijom prijavljeni su slučajevi reaktivacije hepatitisa B (videti non - Hodgkinov limfom). Reaktivacija hepatitis B infekcije je takođe bila vrlo retko zapažena i kod pacijenata obolelih od reumatoidnog artritisa koji su primali rituksimab (videti odeljak 4.4).

Kardiovaskularne neželjene reakcije

Ozbiljni kardivaskularne reakcije su zabeležene u stopi od 1,3 na 100 pacijent - godina, u grupi pacijenata koji su primali rituksimab, u poređenju sa 1,3 na 100 pacijent - godinau grupi pacijenata koji su primali placebo. Udeo pacijenata koji su imali kardiovaskularne reakcije (sve ili ozbiljne) nije se povećavao tokom višestrukih ciklusa lečenja.

Neurološki događaji

Prijavljeni su slučajevi sindroma posteriorne reverzibilne encefalopatije (eng. posterior reversible encephalopathy syndrome - PRES) odnosno sindroma reverzibilne posteriorne leukoencefalopatije (eng. reversible posterior leukoencephalopathy syndrome - RPLS). Znaci i simptomi obuhvatali su smetnje vida, glavobolju, epileptične napade i promenjeno mentalno stanje, uz pridruženu hipertenziju ili bez nje. Dijagnozu PRES/RPLS treba potvrditi snimanjem mozga.U prijavljenim slučajevima postojali su faktori rizika za PRES/RPLS, uključujući osnovnu bolest pacijenta, hipertenziju, terapiju imunosupresivima i/ili hemioterapiju.

Neutropenija

Tokom terapije rituksimabom primećena je pojava neutropenije, u većini slučajeva prolaznog karaktera i blagog do umerenog intenziteta. Neutropenija se može javiti nekoliko meseci nakon primene rituksimaba (videti odeljak 4.4.).

U placebo kontrolisanim periodima kliničkih studija, 0,94% (13/1382) pacijenata lečenih rituksimabom i 0,27% (2/731) pacijenata koji su primali placebo su razvili tešku neutropeniju.

Neutropenijski događaji, uključujući teške slučajeve neutropenije sa odloženim početkom i perzistentnu neutropeniju, prijavljivani su retko u postmarketinškom periodu, a neki su povezani sa smrtonosnim infekcijama.

Poremećaji kože i potkožnog tkiva

Veoma retko su prijavljeni toksična epidermalna nekroliza (Lyell-ov sindrom) i Stevens-Johnson-ov sindrom, od kojih neki sa smrtnim ishodom.

Laboratorijski poremećaji

Kod pacijenata sa reumatoidnim artritisom koji su lečeni rituksimabom prijavljena je hipogamaglobulinemija (IgG ili IgM ispod donjeg limita normalnih vrednosti).Nakon pojave sniženih IgG ili IgM nije bilo povećanja stope ukupnih infekcija niti ozbiljnih infekcija (videti odeljak 4.4).

Prijavljen je mali broj spontanih slučajeva i slučajeva iz literature, hipogamaglobulinemije, kod pedijatrijskih pacijenata lečenih rituksimabom, od kojih su neki bili teški i zahtevali su dugotrajnu supstitucionu terapiju imunoglobulinom. Posledice dugotrajne B ćelijske deplecije kod pedijatrijske populacije nisu poznate.

Iskustvo iz kliničke studije za granulomatozu sa poliangiitisom i mikroskopski poliangiitis

U kliničkoj studiji za granulomatozu sa poliangiitisom i mikroskopski poliangiitis, 99 pacijenata lečeno je rituksimabom (375 mg/m2, jednom nedeljno tokom 4 nedelje) i glukokortikoidima (videti odeljak 5.1).

Tabelarni prikaz neželjenih reakcija

Neželjene reakcije na lek koje su navedene u Tabeli 3 su sve neželjene reakcije koje su se javile sa učestalošću ≥ 5% kod grupe koja je primala rituksimab.

Tabela 3. Neželjene reakcije koje su se javljale tokom 6 meseci kod ≥ 5% pacijenata koji su primali rituksimab, i češće nego u grupi koja je primala komparator, u pivotalnoj kliničkoj studiji

Opis odabranih neželjenih reakcija

Reakcije vezane za infuziju

U kliničkom ispitivanju u indikacijama GPA i MPA reakcije povezane sa infuzijom su definisane kao bilo koje neželjeno dejstvo koje se javi u roku od 24 sata nakon infuzije, a koju je istraživač populacije u ispitivanju sigurnosti leka smatrao da je povezano sa infuzijom. Devedeset devet pacijenata je lečeno rituksimabom i kod 12% se javila bar jedna reakcija vezana za infuziju. Sve ove reakcije su bile CTC gradusa 1 ili 2. Najčešće su se javljali sindrom oslobađanja citokina, crvenilo praćeno osećajem vrućine, iritacija grla i tremor.Rituksimab je primenjivan u kombinaciji sa intravenskim glukokortikoidima koji mogu da umanje incidencu i težinu ovih reakcija.

Infekcije

Kod 99 pacijenata lečenih rituksimabom ukupna stopa infekcija iznosila je 237 na 100 pacijent – godina (95% CI 197 – 285), u trenutku primarne mere ishoda nakon 6 meseci. Infekcije su uglavnom bile blage do umerene i uključivale su uglavnom infekcije gornjeg respiratornog trakta, herpes zoster i infekcije urinarnog trakta.Stopa ozbiljnih infekcija je iznosila 25 na 100 pacijent - godina. Najčešće prijavljivana ozbiljna infekcija u grupi pacijenata koja je primala rituksimab bila je pneumonija, sa stopom od 4%.

Maligniteti

Incidenca maligniteta kod pacijenata sa granulomatozom sa poliangiitisom i mikroskopskim poliangiitisom lečenih rituksimabom u kliničkim studijama iznosila je 2,00 na 100 pacijent – godina prilikom završetka studije (kada je period praćenja istekao za poslednjeg pacijenta). Na osnovu standardizovanog odnosa incidenca, incidenca maligniteta je slična onoj koja je ranije prijavljivana kod pacijenata obolelih od ANCA- povezanih vaskulitisa.

Kardiovaskularne neželjene reakcije

Kardiološki događaji javljali su se sa učestalošću od približno 273 na 100 pacijent – godina (95% CI 149- 470), u trenutku primarne mere ishoda nakon 6 meseci. Stopa ozbiljih kardioloških neželjenih događaja je iznosila 2,1 na 100 pacijent – godina (95% CI 3 -15). Najčešći prijavljivani neželjeni događaji su bili tahikardija (4%) i atrijalna fibrilacija (3%) (videti odeljak 4.4.).

Neurološki događaji

Prijavljeni su slučajevi sindroma reverzibilne posteriorne encefalopatije (eng. posterior reversible encephalopathy syndrome - PRES) odnosno sindroma reverzibilne posteriorne leukoencefalopatije (eng. reversible posterior leukoencephalopathy syndrome - RPLS) u autoimunim stanjima. Znaci i simptomi obuhvatali su smetnje vida, glavobolju, epileptične napadaje i promenjeno mentalno stanje, uz pridruženu hipertenziju ili bez nje. Dijagnozu PRES/RPLS treba potvrditi snimanjem mozga.U prijavljenim slučajevima postojali su faktori rizika za PRES/RPLS, uključujući osnovnu bolest pacijenta, hipertenziju, terapiju imunosupresivima i/ili hemoterapiju.

Reaktivacija hepatitisa B

Mali broj slučajeva reaktivacije hepatitisa B, od kojih neki sa smrtnim ishodom, prijavljen je kod pacijenata sa granulomatozom sa poliangiitisom i mikroskopskim poliangiitisom lečenih rituksimabom u postmarketinškom praćenju.

Hipogamaglobulinemija

Kod pacijenata sa granulomatozom sa poliangiitisom i mikroskopskim poliangiitisom lečenih rituksimabom prijavljena je hipogamaglobulinemija (IgA, IgG ili IgM ispod donje granice normale). Nakon 6 meseci, u aktivno kontrolisanoj, randomizovanoj, dvostruko slepoj, multicentričnoj studiji neinferiornosti, u grupi pacijenata lečenih rituksimabom 27%, 58% i 51% pacijenata koji su imali normalan nivo imunoglobulina na

početku, imali su nizak nivo IgA, IgG i IgM, u poređenju sa 25%, 50% i 46% u grupi sa ciklofosfamidom. Kod pacijenata sa niskim IgA, IgG i IgM nije bilo povećanja stope ukupnih infekcija ili teških infekcija .

Neutropenija

U aktivno kontrolisanoj, randomizovanoj, dvostruko slepoj, multicentričnoj studiji neinferiornosti primene rituksimaba u granulomatozi sa poliangiitisom i mikroskopskim poliangiitisom, 24% pacijenata u grupi koja je primala rituksimab (jedan ciklus) i 23% pacijenata u grupi koja je primala ciklofosfamid, razvili su neutropeniju gradusa 3 ili više. Nautropenija nije bila povezana sa primetnim povećanjem teških infekcija kod pacijenata lečenih rituksimabom. Uticaj primene više ciklusa rituksimaba na razvoj neutropenije kod pacijenata sa granulomatozom sa poliangiitisom i mikroskopskim poliangiitisom nije bio predmet kliničkih studija.

Poremećaji kože i potkožnog tkiva

Veoma retko su prijavljivani toksična epidermalana nekroliza (Lyell-ov sidnrom) i Stevens- Johnson-ov sindrom, od kojih neki slučajevi sa fatalnim posledicama.

Prijavljivanje neželjenih reakcija

Prijavljivanje sumnji na neželjene reakcije posle dobijanja dozvole za lek je važno. Time se omogućava kontinuirano praćenje odnosa koristi i rizika leka.Zdravstveni radnici treba da prijave svaku sumnju na neželjene reakcije na ovaj lek Agenciji za lekove i medicinska sredstva Srbije (ALIMS):

Agencija za lekove i medicinska sredstva Srbije Nacionalni centar za farmakovigilancu Vojvode Stepe 458, 11221 Beograd

Republika Srbija

fax: +381 11 39 51 131

website: www.alims.gov.rs

e-mail: nezeljene.reakcije@alims.gov.rs

Dostupno je ograničeno iskustvo sa primenom većih doza intravenske formulacije rituksimaba od odobrenih u kliničkim ispitivanjima na ljudima. Najviša do sada ispitivana intravenska doza rituksimaba kod ljudi iznosi 5000 mg (2,250 mg/m2), a testirana je u sklopu ispitivanja postupnog povećanja doze kod pacijenata sa hroničnom limfocitnom leukemijom. Nisu uočeni dodatni bezbednosni signali.

Kod pacijenata kod kojih dođe do predoziranja treba odmah prekinuti infuziju i pomno ih nadzirati.

U postmarketinškom praćenju prijavljeno je pet slučajeva predoziranja rituksimabom. U tri slučaja nije bilo prijavljenih neželjenih događaja. Dva neželjena događaja koja su prijavljena su bila simptomi slični gripu, pri dozi od 1,8 g rituksimaba, i respiratorna insuficijencija sa smrtnim ishodom pri dozi od 2 g rituksimaba.

Farmakoterapijska grupa:Antineoplastici; monoklonska antitela

ATC šifra: L01XC02

Lek Rixathon je biološki sličan lek. Detaljnije informacije su dostupne na internet stranici Evropske agencije za lekove http://www.ema.europa.eu.

Rituksimab se vezuje specifično za transmembranski antigen, CD20, neglikolizilovani fosfoprotein lociran na pre-B i zrelim B limfocitima. Ovaj antigen se eksprimira na >95% svih B ćelijskih non-Hodgkinovih limfoma.

CD20 se nalazi i na normalnim i na malignim B ćelijama, ali ne na hematopoetskim matičnim ćelijama, pro- B ćelijama, normalnim ćelijama plazme ili drugom normalnom tkivu. Ovaj antigen se ne internalizuje po vezivanju antitela i ne odvaja se sa ćelijske površine. CD20 ne cirkuliše u plazmi kao slobodni antigen i na taj način nije u kompeticiji za vezivanje antitela.

Fab domen rituksimaba se vezuje za CD20 antigen na B limfocitima, a Fc domen može pokrenuti efektorske funkcije imunskog sistema koje posreduju u lizi B ćelija. U moguće mehanizme efektorski posredovane lize ćelija spadaju citotoksičnost koja zavisi od komplementa (eng. complement-dependent cytotoxicity - CDC) koja proističe iz vezivanja C1q, i ćelijska citotoksičnost koja zavisi od antitela (eng. antibody-depenent cellular cytotoxicity -ADCC) posredovana putem jednog ili više Fcγ receptora na površini granulocita, makrofaga i NK ćelija. Pokazano je i da vezivanje rituksimaba za CD20 antigen na B limfocitima indukuje ćelijsku smrt apoptozom.

Broj B-ćelija u perifernoj krvi opada na vrednost ispod normale po završetku prve doze rituksimaba. Kod pacijenata koji su lečeni od hematoloških maligniteta, oporavak B ćelija započinje u roku od 6 meseci po terapiji, i uglavnom se vraća na normalne nivoe u roku od 12 meseci po završetku terapije, iako kod nekih pacijenata ovaj proces može trajati duže (do medijane vremena oporavka od 23 meseca nakon indukcione terapije). Kod obolelih od reumatoidnog artritisa, neposredna deplecija B ćelija u perifernoj krvi uočena je posle dve infuzije od 1000 mg rituksimaba koje se primenjuju u razmaku od 14 dana. Broj B ćelija u perifernoj krvi počinje da se povećava od 24. nedelje, a kod većine pacijenata dokazi o repopulaciji ćelija se registruju do 40. nedelje, bilo da se rituksimab primenjuje kao monoterapija ili u kombinaciji sa metotreksatom. Mali udeo pacijenata je imao prolongiranu depleciju B ćelija u perifernoj krvi tokom 2 godine ili više posle poslednje doze rituksimaba. Kod pacijenata sa granulomatozom sa poliangiitisom ili mirkoskopskim poliangiitisom, broj B ćelija u perifernoj krvi smanjen je na <10 ćelija/mikrolitru nakon dve infuzije rituksimaba u dozi od 375 mg/m2 (po jedna infuzija nedeljno), i ostao je na tom nivou kod većine pacijenata tokom 6 meseci. Kod većine pacijenata (81%) javili su se znaci povećanja broja B ćelija, uz vrednosti od > 10 ćelija/mikrolitru do 12. meseca, što se povećalo na 87% pacijenata do 18. meseca.

Kliničko iskustvo sa non-Hodgkinovim limfomom i hroničnom limfocitnom leukemijom

Folikularni limfom

Monoterapija

Inicijalna terapija, jednom nedeljno, ukupno četiri doze

U pivotalnoj studiji, 166 pacijenata sa relapsnim ili hemiorezistentnim, niskog stepena malignosti NHL ili folikularnim B ćelijskim NHL primali su 375 mg/m2 rituksimaba kao intravensku infuziju jednom nedeljno, tokom četiri nedelje. Stopa ukupnog odgovora (eng. overall response rate - ORR) u populaciji svih randomizovanih pacijenata (eng. intent-to-treat - ITT) iznosila je 48% (95% CI 41% - 56%) sa 6% kompletnih odgovora (eng. complete response - CR) i 42% parcijalnih odgovora (eng. partial response - PR). Procenjena medijana vremena do progresije bolesti (eng. time to progression - TTP) za pacijente koji su odgovorili na lečenje iznosila je 13,0 meseci. U analizi podgrupa, pokazano je da je ORR bila veća kod pacijenata sa histološkim podtipovima IWF B, C i D u poređenju sa podtipom IWF A (58% u odnosu na 12%), veća kod pacijenata kod kojih je najduži promer najveće lezije bio < 5 cm u poređenju sa > 7 cm (53% u odnosu na 38%) i veća kod pacijenata u relapsu koji su odgovorili na hemioterapiju u poređenju sa hemiorezistentnim pacijentima (definisanim trajanjem odgovora < 3 meseca) u relapsu (50% u odnosu na 22%). ORR kod pacijenata prethodno lečenih autolognom transplantacijom koštane srži (eng. autologous bone marrow transplant -ABMT) iznosila je 78% u odnosu na 43% kod pacijenata bez ABMT. Ni godine starosti, pol, stepen zloćudnosti limfoma, inicijalna dijagnoza, prisustvo ili odsustvo voluminozne tumorske mase, normalan ili povišen LDH niti prisustvo ekstranodalne bolesti nisu imali statistički značajan uticaj (prema Fisherovom testu verovatnoće) na odgovor na terapiju rituksimabom. Statistički značajna korelacija je bila primećena između stopa odgovora i zahvaćenosti koštane srži. Odgovor je bio prisutan kod 40%

pacijenata sa zahvaćenošću koštane srži u poređenju sa 59% pacijenata kod kojih nije bila zahvaćena koštana srž (p = 0,0186). Ovakav nalaz nije potvrđen postepenom logističkom regresionom analizom u kojoj su sledeći faktori identifikovani kao prognostički: histološki tip, pozitivnost na bcl-2 na početku lečenja, rezistencija na poslednju hemioterapiju i voluminoznost tumorske mase.

Inicijalna terapija, jednom nedeljno, ukupno osam doza

U multicentričnoj, nekomparativnoj studiji, 37 pacijenata sa relapsnim ili hemiorezistentnim, niskog stepena malignosti NHL ili folikularnim B ćelijskim NHL primali su po 375 mg/m2 rituksimaba u vidu intravenske infuzije jednom nedeljno, ukupno osam doza. ORR je iznosila 57% (95% Interval pouzdanosti (CI); 41% - 73%; CR 14%, PR 43%) sa projektovanom medijanom TTP za pacijente koji su odgovorili na terapiju od 19,4 meseci (raspon 5,3 do 38,9 meseci).

Inicijalna terapija, voluminozna tumorska masa, jednom nedeljno, ukupno četiri doze

U objedinjenim podacima iz tri studije, 39 pacijenata sa relapsnim ili hemiorezistentnim oblikom bolesti, voluminoznom tumorskom masom (promer jedne lezije ≥ 10 cm), niskog stepena malignosti NHL ili folikularnim B-ćelijskim NHL primilo je 375 mg/m2 rituksimaba u vidu intravenske infuzije jednom nedeljno u 4 doze. ORR je iznosila 36% (95% CI 21% - 51%; CR 3%, PR 33%) sa medijanom TTP za pacijente koji su odgovorili na terapiju od 9,6 meseci (raspon 4,5 do 26,8 meseci).

Ponovna terapija, jednom nedeljno, ukupno četiri doze

U multicentričnoj, nekomparativnoj studiji, 58 pacijenata sa relapsnim ili hemiorezistentnim, niskog stepena malignosti NHL ili folikularnim B ćelijskim NHL koji su postigli očekivani klinički odgovor na prethodno lečenje rituksimabom, ponovo su lečeni sa po 375 mg/m2 rituksimaba u vidu intravenske infuzije jednom nedeljno, ukupno četiri doze. Tri pacijenata su već primila dva ciklusa lečenja rituksimabom pre uključivanja u studiju, pa su tokom studije bili podvrgnuti trećem ciklusu lečenja. Dva pacijenta su u studiji dva puta ponovno lečena. Za 60 ponovnih terapija u ovom ispitivanju, ORR je iznosila 38% (95% CI 26% - 51%; CR 10%, PR 28%) sa projektovanom medijanom TTP za pacijente koji su odgovorili na terapiju od 17,8 meseci (raspon 5,4 do 26,6 meseci). To je povoljnije u poređenju sa TTP postignutim nakon prethodnog ciklusa lečenja rituksimabom (12,4 meseci).

Inicijalno lečenje, u kombinaciji sa hemioterapijom

U otvorenoj randomizovanoj studiji, ukupno 322 prethodno nelečena pacijenta obolela od folikularnog limfoma bilo je randomizovano da prima ili CVP hemioterapiju (ciklofosfamid 750 mg/m2 , vinkristin 1,4 mg/m2 do maksimalno 2 mg dnevno prvog dana i prednizolon 40 mg/m2/dan prvog do petog dana) svake tri nedelje tokom trajanje 8 ciklusa ili rituksimab 375 mg/m2 u kombinaciji sa CVP (R-CVP). Rituksimab je primenjivan prvog dana svakog terapijskog ciklusa. Ukupno 321 pacijent (162 R-CVP, 159 CVP) je primao terapiju i analizirana je efikasnost. Medijana praćenja pacijenata iznosila je 53 meseca. R-CVP je doveo do značajne koristi u odnosu na CVP u pogledu primarnog parametra praćenja studije, vremena do neuspeha lečenja (27 meseci u poređenju sa 6,6 meseci, p<0,0001, log-rank test). Udeo pacijenata kod kojih je došlo do odgovora tumora na terapiju (CR, CRu (nepotvrđeni kompletni odgovor, eng. complete response/unconfirmed), PR) bio je značajno veći (p<0,0001 Chi-Square test) u R-CVP grupi (80,9%) u poređenju sa CVP grupom (57,2%). Lečenje sa R-CVP značajno je produžilo vreme do progresije bolesti ili smrti u poređenju sa CVP, 33,6 u poređenju sa 14,7 meseci (p<0,0001, log-rank test). Medijana trajanja odgovora bila je 37,7 meseci u R-CVP grupi, u poređenju sa 13,5 meseci u CVP grupi (p<0,0001, log-rank test).

Razlika među lečenim grupama u odnosu na ukupno preživljavanje bila je klinički značajna (p=0,029, log- rank test stratifikovan po centrima): stopa preživljavanja posle 53 meseca bila je 80,9% za pacijente u R- CVP grupi u poređenju sa 71,1% za pacijente u CVP grupi.

Rezultati iz tri druge randomizovane studije u kojima je rituksimab primenjivan u kombinaciji sa drugim hemioterapijskim režimom osim CVP (CHOP, MCP, CHVP/Interferon-α) takođe su pokazali značajno

poboljšanje u stopi odgovora, vremenski zavisnih parametara kao i ukupnom preživljavanju. Ključni rezultati sve četiri studije prikazani su u tabeli 4.

Tabela 4. Sažetak ključnih rezultata četiri randomizovane studije faze III koje su procenjivale korist primene rituksimaba u kombinaciji sa različitim hemioterapijskim režimima kod folikularnog limfoma

EFS – Preživljavanje bez pojave događaja (eng. Event Free Survival)

TTP– Vreme do progresije bolesti ili smrti (eng. Time to progression or death) PFS– Preživljavanje bez progresije bolesti (eng.Progression Free Survival) TTF– Vreme do neuspeha terapije (eng. Time to Treatment Failure)

stopeOS – Stope preživljavanja u vreme analize rezultata (eng. Overall Survival rates)

Terapija održavanja

Prethodno nelečeni folikularni limfom

U prospektivnoj, otvorenoj, međunarodnoj, multicentričnoj studiji faze III, 1193 pacijenata sa prethodno nelečenim, uznapredovalim folikularnim limfomom, primilo je indukcionu terapiju R-CHOP (n=881), R- CVP (n=268) ili R-FCM (n=44), prema izboru istraživača. Ukupno 1078 pacijenata je odgovorilo na indukcionu terapiju, od kojih je 1018 randomizacijom podeljeno u dve grupe: da primaju rituksimab terapiju održavanja (n=505) ili da budu na opservaciji (n=513). Ove dve terapijske grupe su bile usklađene u pogledu statusa bolesti i karakteristika pre uvođenja terapije. Rituksimab terapija održavanja se sastojala u davanju jedne infuzije rituksimaba u dozi od 375 mg/ m2 telesne površine svaka dva meseca do progresije bolesti ili najviše do dve godine.

Nakon medijane vremena opservacije od 25 meseci od randomizacije, terapija održavanja rituksimabom je dovela do klinički relevantnog i statistički značajnog poboljšanja u primarnom parametru praćenja, tj. preživljavanju bez progresije bolesti (PFS) prema proceni istraživača u poređenju sa grupom pacijenata sa prethodno nelečenim folikularnim limfomom u opservacionoj grupi. (Tabela 5).

Značajna korist od terapije održavanja rituksimabom je primećena i u sekundarnim parametrima praćenja: preživljavanje bez pojave događaja (EFS), vreme do sledeće antilimfomske terapije (eng. time to next anti- lymphoma treatment,TNLT), vreme do sledeće hemioterapije (eng. time to next chemotherapy- TNCT) i stopa ukupnog odgovora (ORR). (Tabela 5). Rezultati primarnih analiza potvrđeni dugotrajnim praćenjem

(medijana vremena posmatranja: 48 meseci i 73 meseca), i dodati su u Tabelu 5 da bi se prikazalo poređenje između praćenja u period od 25, 48 i 73 meseci.

Tabela 5. Faza održavanja: pregled rezultata efikasnosti rituksimaba u poređenju sa opservacionom grupom nakon medijane vremena posmatranja od 73 meseca (u poređenju sa rezultatima primarne analize zasnovane na medijani ovremena posmatranja od 25 meseci i ažuriranoj analizi zasnovanoj na medijani vremena posmatranja od 48 meseci)

* Na kraju perioda održavanja/praćenja; # p vrednosti iz chi-squared testa.

Vrednosti van zagrade odgovaraju medijani vremena posmatranja od 73 meseca, vrednosti u srednjim zagradama odgovaraju medijani vremena posmatranja od 48 meseci, a vrednosti u malim zagradama odgovaraju medijani vremena posmatranja od 25 meseci (primarna analiza). PFS - preživljavanje bez progresije;EFS - preživljavanje bez pojave događaja; OS - ukupno preživljavanje; TNLT - vreme do sledeće antilimfomske terapije; TNCT - vreme do sledeće hemioterapije; ORR - stopa ukupnog odgovora; NR: nije postignuto za vreme trajanja studije; OR: odnos šansi.

Terapija održavanja rituksimabom donela je konzistentnu korist u svim prethodno definisanim ispitivanim podgrupama: pol (muški, ženski), godine (< 60 godina,≥ 60 godina), FLIPI skor (≤1,2 ili ≥3), indukciona terapija (R-CHOP, R-CVP ili R-FCM) i nezavisno od kvaliteta odgovora na indukcionu terapiju (CR, Cru ili PR). Istraživačka analiza koristi od terapije održavanja pokazala je manje izražen efekat kod starijih pacijenata (>70 godina starosti), ali uzorci su bili mali.

Relapsni/refraktarni folikularni limfom

U prospektivnoj otvorenoj, međunarodnoj multicentričnoj studiji faze III, 465 pacijenata sa relapsnim/refraktartnim folikularnim limfomom randomizovano je u prvom koraku u grupu koja je primala indukcionu terapiju CHOP (ciklofosfamid, doksorubicin, vinkristin, prednizolon; n=231) ili u grupu koja je primal rituksimab u kombinaciji sa CHOP (R-CHOP, n=234). Ove dve terapijske grupe su bile usklađene u

pogledu karakteristika pre uvođenja terapije i statusa bolesti. Ukupno 334 pacijenata koji su postigli kompletnu ili delimičnu remisiju po indukcionoj terapiji randomizovani su u drugom koraku u grupu koja je primala terapiju održavanja rituksimabom (n=167) ili u opservacionu grupu (n=167). Terapija održavanja rituksimabom sastojala se od primene jedne infuzije rituksimaba u dozi od 375 mg/m2 površine tela na svaka 3 meseca do progresije bolesti ili najduže do dve godine.

Konačna analiza efikasnosti obuhvatila je sve pacijente koji su randomizovani u oba dela ove studije. Posle medijane vremena opservacije od 31 mesec za pacijente koji su randomizovani u fazi indukcije, terapija R- CHOP je značajano popravila ishod za pacijente sa relapsnim/refraktarnim limfomom u poređenju sa terapijom CHOP (videti Tabelu 6):

Tabela6 Indukciona faza: pregled rezultata efikasnosti za CHOP u poređenju sa R-CHOP (medijana vremena opservacije je 31 mesec)

1)Procene su izračunavane na osnovu indeksa rizika

2)Poslednji odgovor tumora na terapiju koji je procenjivao istraživač. „Primarni“ statistički test za „odgovor“ bio je trend test: CR u poređenju sa PR u poređenju sa izostankom odgovora (p<0,0001).

Skraćenice: NP: nema podataka, ORR: stopa ukupnog odgovora, CR: kompletan odgovor, PR: parcijalni odgovor

Za pacijente koji su randomizovani u fazu održavanja u ovoj studiji, medijana vremena opservacije iznosila je 28 meseci od randomizacije u tu fazu. Terapija održavanja rituksimabom je dovela do klinički relevantnog i statistički značajnog poboljšanja primarnog parametra praćenja, što je bio PFS (vreme od randomizacije na terapiju održavanja do relapsa, progresije bolesti ili smrti) u poređenju sa opservacionom grupom (p<0,001 log-rank test). Medijana PFS iznosila je 42,2 meseca u grupi koja je primala terapiju održavanja rituksimabom, u poređenju sa 14,3 meseci u opservacionoj grupi. Korišćenjem Koksove regresione analize,pokazano je da je rizik od progresije bolesti ili smrti smanjen za 61% terapijom održavanja rituksimabom u poređenju sa opservacionom grupom (95%; CI 45%-72%). Stope preživljavanja bez progresije bolesti posle 12 meseci, procenjene po Kaplan-Majeru, iznosile su 78% u grupi koja je primala terapiju održavanja sa rituksimabom u poređenju sa 57% u opservacionoj grupi. Analiza ukupnog preživljavanja potvrdila je značajnu korist od terapije održavanja rituksimabom u poređenju sa opservacionom grupom (p=0,0039 log-rank test). Terapija održavanja rituksimabom smanjila je rizik od smrti za 56% (95% CI, 22%-75%).

Tabela 7: Faza održavanja: pregled rezultata efikasnosti rituksimaba u poređenju sa opservacionom grupom (medijana vremena posmatranja je 28 meseci)

ND – nije dostignuto; a: primenjuje se samo na pacijente koji dostignu CR

Korist od terapije održavanja lekom rituksimab potvrđena je u svim analiziranim podgrupama, nezavisno od režima indukcije (CHOP ili R-CHOP) ili kvaliteta odgovora na indukcionu terapiju (CR ili PR) (Tabela 7). Terapija održavanja rituksimabom značajno produžava medijanu PFS kod pacijenata koji odgovaraju na indukcionu terapiju CHOP (medijana PFS-a 37,5 meseci u odnosu na 11,6 meseci, p<0,0001) kao i kod onih koji reaguju na indukciju R-CHOP (medijana PFS 51,9 meseci u odnosu na 22,1 meseci, p=0,0071). Iako su podgrupe bile male, terapija održavanja rituksimabom je donela značajnu korist u smislu ukupnog preživljavanja i za pacijente koji odgovaraju na CHOP i za pacijente koji odgovaraju na R-CHOP, iako je za potvrdu ovog zapažanja potrebno duže vreme praénja.

Difuzni non-Hodgkinov limfom krupnihB ćelija

U randomizovanoj, otvorenoj studiji, ukupno 399 prethodno nelečenih starijih pacijenata (starosti 60 do 80 godina) obolelih od difuznog limfoma krupnih B ćelija primalo je standardnu CHOP hemioterapiju (ciklofosfamid 750 mg/m2, doksorubicin 50 mg/m2, vinkristin 1,4 mg/m2 do maksimalno 2 mg dnevno prvog dana i prednizolon 40 mg/m2/dan prvog do petog dana) svake tri nedelje tokom trajanja 8 ciklusa ili rituksimab 375 mg/m2 u kombinaciji sa CHOP (R-CHOP). Rituksimab je primenjivan prvog dana svakog terapijskog ciklusa.

Konačna analiza efikasnosti uključila je sve randomizovane pacijente (197 CHOP, 202 R-CHOP) koji su imali medijanu trajanja praćenja od približno 31 mesec. Dve terapijske grupe bile su ujednačene u karakteristikama bolesti pre uvođenja terapije i statusu bolesti. Finalna analiza je potvrdila da je terapija R- CHOP povezana sa klinički relevantnim i statistički značajnim poboljšanjem trajanja preživljavanja bez pojave događaja (primarni parametar praćenja efikasnosti; ovde se pod događajima podrazumevaju smrt, relaps ili progresija limfoma ili uvođenje nove terapije protiv limfoma) (p=0,0001). Kaplan-Majerova analiza procenjuje medijanu trajanja preživljavanja bez događaja na 35 meseci u grupi R-CHOP u poređenju sa 13 meseci u grupi CHOP, što predstavlja smanjenje rizika od 41%. Posle 24 meseca, procena ukupnog preživljavanja iznosila je 68,2% u grupi R-CHOP u poređenju sa 57,4% u grupi CHOP. Naknadna analiza trajanja ukupnog preživljavanja obavljena sa medijanom trajanja praćenja od 60 meseci potvrdila je korist od terapije RCHOP u poređenju sa terapijom CHOP (p=0,0071), što predstavlja smanjenje rizika od 32%.

Analiza svih sekundarnih parametara (stope odgovora, preživljavanja bez progresije, preživljavanje bez bolesti, trajanje odgovora) potvrdila je dejstvo terapije R-CHOP u poređenju sa terapijom CHOP. Stopa kompletnog odgovora posle 8 ciklusa iznosila je 76,2% u grupi R-CHOP i 62,4% u grupi CHOP (p=0,0028). Rizik od progresije bolesti smanjen je za 46%, a rizik od relapsa za 51%. U svim podgrupama pacijenata (pol, godine starosti, međunarodni prognostički indeks (eng. International Prognostic Index - IPI) podešen za godine starosti, stadijum An Arbor, ECOG (eng. Eastern Cooperative Oncology Group), β2 mikroglobulin, LDH, albumin, B simptomi, voluminozna tumorska masa, ekstranodalne lokacije, zahvaćenost koštane srži), odnos rizika za preživljavanje bez pojave događaja i ukupno preživljavanje (R- CHOP u poređenju sa CHOP) bili su manji od 0,83 odnosno 0,95. R-CHOP je bio povezan sa poboljšanjem ishoda za pacijente visokog i niskog rizika u skladu sa IPI podešenim za godine starosti.

Klinički laboratorijski nalazi

Ni kod jednog od 67 pacijenata ispitivanih na humano antimišje antitelo (HAMA) nije zabeležen odgovor. Od 356 pacijenata procenjivanih na HACA, pozitivno je bilo 1,1% (4 pacijenta).

Hronična limfocitna leukemija

U dve otvorene randomizovane studije, ukupno 817 prethodno nelečenih pacijenata i 552 pacijenta sa relapsnom/refraktarnom HLL randomizovano je tako da primaju ili FC hemioterapiju (fludarabin 25 mg/m2, ciklofosfamid 250 mg/m2, prva tri dana) svake 4 nedelje tokom 6 ciklusa, ili rituksimab u kombinaciji sa FC (R-FC). Rituksimab je primenjivan u dozi od 375 mg/m2 tokom prvog ciklusa, jedan dan pre hemioterapije, i u dozi od 500 mg/m2 prvog dana svakog sledećeg terapijskog ciklusa. Pacijenti su isključeni iz studije u relapsnoj/refraktarnoj HLL ako su ranije lečeni monoklonskim antitelima ili ako su bili refraktarni (definisano kao nemogućnost postizanja parcijalne remisije tokom najmanje 6 meseci) na fludarabin ili ma koji analog nukleozida. Ukupno 810 pacijenata (403 R-FC, 407 FC) za studiju prve linije (Tabela 8a i Tabela 8b) i 552 pacijenta (276 R-FC, 276 FC) za studiju relapsne/refraktarne HLL (Tabela 9) analizirano je pri proceni efikasnosti terapije.

U studiji prve linije terapije, nakon medijane vremena praćenja od 48,1 mesec, medijana preživljanja bez progresije bolesti (PFS) bila je 55 meseci u R-FC grupi i 33 meseca u FC grupi (p < 0,0001, log rank test). Analiza ukupnog preživljavanja pokazala je značajnu korist od R-FC terapije u odnosu na sam FC hemoterapijski režim (p = 0,0319, log rank test) (Tabela 8a). Korist u smislu PFS konzistentno je primećena u većini subpopulacija pacijenata koje su analizirane na osnovu rizika bolesti pre uključenja u studiju (tj. Binet-ovi stadijumi A-C) (Tabela 8b).

Tabela 8a. Prva linija terapije hronične limfocitne leukemije

Pregled rezultata efikasnosti primene rituksimaba u kombinaciji sa FC u odnosu na samo FC - medijana vremena opservacije 48,1 mesec

Stopa odgovora na terapiju i stopa CR analizirane primenom chi-squared testa. ND: nije dostignuto; n.p. nije primenljivo

*: primenjivo samo na pacijente koji su postigli CR, nPR (eng. nodular partial response), PR

**: primenljivo samo na pacijente koji su postigli CR

Tabela 8b Prva linija terapije hronične limfocitne leukemije

Odnosi rizika za preživljavanje bez progresije bolesti prema Binetovim stadijumima (ITT) – medijana vremena opservacije je 48,1 mesec

CI: Interval pouzdanosti

U studiji sa relapsnom/refraktarnom HLL, medijana preživljavanja bez progresije bolesti (primarni cilj) bila je 30,6 meseci u R-FC grupi i 20,6 meseci u FC grupi (p=0,0002, log-rank test). Korist u smislu PFS-a zabeležena je kod skoro svih podgrupa pacijenata analiziranih prema početnom riziku bolesti. Malo ali ne značajno poboljšanje u ukupnom preživljavanju prijavljeno je u grupi na R-FC u poređenju sa grupom na FC.

Tabela 9 Lečenje relapsne/refraktarne hronične limfocitne leukemije – pregled rezultata efikasnosti rituksimaba u kombinaciji sa FC u odnosu na samo FC (medijana vremena opservacije je 25,3 meseca)

Stopa odgovora na terapiju i stopa CR analizirane primenom Chi-squared testa. ND: nije dostignuto; n.p. nije primenjivo

*: primenjivo samo na pacijente koji su postigli CR, nPR, PR; ND: nije dostignuto n.p. nije primenjivo

**: primenjivo samo na pacijente koji su postigli CR;

Rezultati iz drugih suportivnih studija primene rituksimaba u kombinaciji sa drugim hemioterapijskim režimima (uključujući CHOP, FCM, PC, PCM, bendamustin i kladribin) u lečenju pacijenata sa prethodno nelečenom i/ili relapsnom/refraktarnom HLL takođe su pokazali visoku stopu ukupnog odgovora i korist lečenja u smislu PFS stopa, mada sa nešto većom toksičnošću (posebno mijelotoksičnošću). Ove studije idu u prilog primeni rituksimaba u kombinaciji sa bilo kojom hemioterapijom.

Podaci o približno 180 pacijenata prethodno lečenih rituksimabom pokazali su kliničku korist lečenja (uključujući CR) i idu u prilog ponovnom lečenju rituksimabom.

Pedijatrijska populacija

Evropska agencija za lekove izuzela je od obaveze podnošenje rezultata studija sa rituksimabom u svim podgrupama pedijatrijske poulacije sa folikularnim limfomom i hroničnom limfocitnom leukemijom. Videti odeljak 4.2. za informacije o primeni kod dece.

Kliničko iskustvo kod reumatoidnog artritisa

Efikasnost i bezbednost rituksimaba za ublažavanje simptoma i znakova reumatoidnog artritisa kod pacijenata sa neadekvatnim odgovorom na TNF inhibitore pokazani su u pivotalnoj, randomizovanoj, kontrolisanoj, dvostruko slepoj, multicentričnoj studiji.(Studija 1).

Studija 1 je procenjivala 517 pacijenata koji su imali ili neadekvatni odgovor ili nisu podnosili jednu ili više terapija inhibitorima TNF. Uslove za uključivanje u studiju su ispunjavali pacijenti koji su imali aktivan reumatoidni artritis, dijagnostikovan prema kriterijumima Američkog koledža za reumatologiju (eng. American College of Rheumatology -ACR). Rituksimab je primenjivan u vidu dve intravenske infuzije, primenjene u intervalu od 15 dana. Pacijenti su intravenskom infuzijom primali 2 x 1000 mg rituksimaba ili placeba u kombinaciji sa metotreksatom (MTX). Svi pacijenti su istovremeno oralno primenjivali prednizon u dozi od 60 mg od 2. do 7. dana i u dozi od 30 mg od 8. do 14. dana nakon prve infuzije. Primarni parametar praćenja studije bio je utvrđivanje udela pacijenata kod kojih je postignut ACR20 odgovor u 24. nedelji. Pacijenti su praćeni i posle 24. nedelje zbog dugoročnih parametara praćenja studije, uključujući i radiološku procenu nakon 56 nedelja i nakon 104 nedelje. Tokom ovog perioda, 81% pacijenata iz grupe koja je prvobitno primala placebo je, prema protokolu za otvoreni produžetak studije, između 24. i 56. nedelje, primalo rituksimab.

Studije sa rituksimabom kod pacijenata sa ranim artritisom (pacijenti koji nisu lečeni metotreksatom i pacijenti sa neadekvatnim odgovorom na metotreksat, koji još nisu primili TNF-alfa inhibitore) su postigle svoje primarne parametre praćenja. Rituksimab nije indikovan za lečenje ovih pacijenata, zbog nedovoljno bezbednosnih podataka o dugotrajnoj primeni rituksimaba, naročito onih koji se tiču rizika od pojave maligniteta i PML.

Ishodi u pogledu aktivnosti bolesti

Rituksimab u kombinaciji sa metotreksatom je značajno povećao udeo pacijenata koji su postigli najmanje 20% poboljšanje skora ACR u poređenju sa onima koji su primali samo metotreksat (Tabela 10). U svim razvojnim studijama ova terapijska korist bila je slična kod pacijenata nezavisno od godina starosti, pola, površine tela, rase, broja prethodnih terapija ili stanja bolesti.

Klinički i statistički značajno poboljšanje zabeleženo je i po svim pojedinačnim komponentama odgovora ACR (broj bolnih i otečenih zglobova, ukupna procena stanja od strane lekara i samog pacijenta, skorovi indeksa onesposobljenosti (Upitnik za procenu zdravlja, eng. Health Assessment Questionnaire – HAQ), procena bola i vrednosti C-reaktivnog proteina (mg/dL).

Tabela 10 Ishodi kliničkih odgovora za primarni parametar praćenja u Studiji 1 (ITT populacija)

† Ishod nakon 24 nedelje

Značajna razlika u odnosu na placebo+ MTX u trenutku procene primarnog parametra praćenja *** p ≤ 0,0001

Pacijenti koji su lečeni rituksimabom u kombinaciji sa metotreksatom imali su značajno veće smanjenje aktivnosti bolesti (DAS28, eng. Disease Activity Score) od pacijenata koji su lečeni samo metotreksatom

(Tabela 9). Slično, dobar do umeren odgovor EULAR (eng. European League Against Rheumatism) postiglo je značajno više pacijenata lečenih rituksimabom I metotreksatom nego onih koji su primal samo metotreksat (Tabela 10).

Radiografski odgovor

Strukturno oštećenje zglobova je procenjivano radiografski i izražavano kao promena u modifikovanom ukupnom Sharp-ovom skoru (eng.Modified Total Sharp Score - mTSS) i njegovim komponentama, skoru erozije i skoru suženja zglobnih prostora.

U Studiji 1, u koju su bili uključeni pacijenti sa neadekvatnim odgovorom ili netolerancijom na terapiju sa jednim ili više inhibitora TNF, nakon 56 nedelja, pacijenti koji su primali rituksimab u kombinaciji sa metotreksatom imali su značajno manju radiografsku progresiju bolesti u poređenju sa pacijentima koji su primali samo metotreksat. Od onih pacijenata koji su prvobitno primali samo metotreksat, 81% primilo je rituksimab ili kao „spasonosnu“ terapiju u periodu od 16. do 24. nedelje, ili u produžetku studije, pre 56. nedelje. Veći deo pacijenata koji su prvobitno primalii kombinovanu terapiju rituksimab/metotreksat takođe nisu imali erozivne progresije tokom 56 nedelja (Tabela 11).

Tabela11 Radiografski ishodi u prvoj godini (mITT populacija)

150 pacijenata koji su na početku randomizovani u grupu koja je primala placebo+metotreksat u Studiji 1, primilo je bar jedan ciklus rituksimab+ metotreksat tokom jedne godine. * p<0,05, **p<0,01.

Skraćenice: NZ, nije značajno

Posmatralo se i dugoročno usporavanje napredovanja oštećenja zglobova.Radiografska analiza nakon 2 godine u Studiji 1 pokazala je značajno smanjenje progresije strukturnog oštećenja zglobova kod pacijenata koji su primali rituksimab u kombinaciji sa metotreksatom u poređenju sa pacijentima koji su primali samo metotreksat, kao i značajno veći udeo pacijenata bez progresije oštećenja zglobova tokom perioda od dve godine.

Ishod u pogledu fizičke funkcije i kvaliteta života

Značajno smanjenje skorova indeksa onesposobljenosti (eng. Health Assessment Questionnaire – Disability Index -HAQ-DI), i zamora (eng. Functional Assessment of Chronic Illness Therapy – Fatigue - FACIT- Fatigue) zabeleženi su kod pacijenata koji su lečeni rituksimabom u poređenju sa onima koji su dobijali samo metotreksat. Udeo pacijenata lečenih rituksimabom koji su pokazali minimalnu klinički značajnu razliku (engl. Minimal Clinically Important Difference - MCID) kod HAQ-DI skora (koja je definisana kao individualno smanjanje ukupnog skora za >0,22) je takođe bio viši nego kod pacijenata koji su primali samo metotreksat. (Tabela 12)

Takođe je pokazano značajno poboljšanje kvaliteta života vezanog za zdravlje, sa značajnim poboljšanjem kako fizičkog (eng. Physical Health Score - PHS), tako i mentalnog zdravstvenog skora (eng.Mental Health Score - MHS) u SF-36. Dalje, značajno je veći udeo pacijenata koji su postigli MCID za ove skorove.(Tabela 12).

Tabela 12 Ishodi u pogledu fizičke funkcije i kvaliteta života u 24.nedeljiu Studiji 1

†Ishod u 24. nedelji

Značajna razlika u odnosu na placebo u trenutku procene primarnog parametra praćenja: * p<0,05, **p<0,001, ***p<0, 0001

MCID HAQ-DI ≥ 0,22, MCID SF-36 PHS > 5,42, MCID SF-36 MHS > 6,33

Efikasnost kod pacijenata seropozitivnih na antitela (RF i/ili anti-CCP)

Pacijenti seropozitivni na reumatoidni faktor (RF) i/ili anticiklični citrulisani peptid (anti-CCP) koji su lečeni kombinacijom rituksimaba i metotreksata su pokazali bolji odgovor u poređenju sa pacijentima negativnim na RF i anti-CCP.

Ishodi efikasnosti kod pacijenata lečenih rituksimabom analizirani su u odnosu na status autoantitela pre započinjanja lečenja. U 24. nedelji, pacijenti koji su pre započinjanja terapije bili seropozitivni na RF i/ili anti-CCP imali su značajno veću verovatnoću postizanja ACR20 i ACR50 odgovora u poređenju sa seronegativnim pacijentima (p=0,0312 i p=0,0096) (Tabela 13). Ovi nalazi su ponovljeni u 48. nedelji, gde je seropozitivnost na autoantitela takođe značajno povećavala verovatnoću za postizanje ACR 70 odgovora. U 48 nedelji seropozitivni pacijenti su imali 2-3 puta veću šansu za postizanje ACR odgovora u odnosu na seronegativne pacijente. Seropozitivni pacijenti su imali i značajno veće smanjenje DAS28-ESR skora u poređenju sa seronegativnim pacijentima (Slika 1).

Tabela 13 Sažetak efikasnosti u odnosu na status autoantitela pre započinjanja terapije

Stepeni značajnosti su definisani kao: *p<0,05, **p<0, 001, ***p<0,0001.

Slika 1:Promena DAS28-ESR skora u odnosu na početne vrednosti, prema početnom statusu autoantitela

Dugotrajna efikasnost višestrukih ciklusa lečenja

Lečenje rituksimabom u kombinaciji sa metotreksatom, primenom više ponovljenih ciklusa imalo je za rezultat održivo poboljšanje u kliničkim znacima i simptomima reumatoidnog artritisa, prema ACR, DAS28- ESR i EULAR odgovorima koje je bilo evidentno u svim ispitivanim populacijama pacijenata (Slika 2.). Zapaženo je održivo poboljšanje fizičke funkcije pokazano HAQ-DI skorom i udelom pacijenata koji su postigli MCID za HAQ-DI.

Slika 2: ACR odgovori tokom 4 ciklusa lečenja mereni 24 nedelje nakon svakog ciklusa (intraindividualno, pri poseti) kod pacijenata sa neadekvatnim odgovorom na TNF inhibitore (n=146)

Klinički laboratorijski nalazi

U kliničkim ispitivanjima je nakon terapije rituksimabom ukupno 392/3095(12,7%) pacijenata obolelih od reumatoidnog artritisa bilo pozitivno na HACA. Pojava HACA nije bila povezana sa kliničkim pogoršanjem ili povećanim rizikom od reakcija na naredne infuzije kod većine pacijenata. Prisustvo HACA može da bude povezano sa pogoršanjem reakcija na infuziju ili alergijskih reakcija posle druge infuzije u narednim terapijskim ciklusima.

Pedijatrijska populacija

Evropska agencija za lekove izuzela je od obaveze podnošenje rezultata ispitivanja rituksimaba u svim podgrupama pedijatrijske poulacije sa autoimunskim artritisom. Videti odeljak 4.2.za informacije o primeni u pedijatrijskoj populaciji.

Kliničko iskustvo kod granulomatoze sa poliangiitisom (Wegener-ova granulomatoza) i mikroskopskog poliangiitisa

Ukupno 197 pacijenata uzrasta 15 godina ili više sa teškom, aktivnom granulomatozom sa poliangiitisom (75%) i mikroskopskim poliangiitisom (24%), bilo je uključeno u aktivno kontrolisanu, randomizovanu, dvostruko slepu, multicentričnu studiju neinferiornosti.

Pacijenti su randomizovani u odnosu 1:1 da primaju ili oralni ciklofosfamid svakoga dana (2 mg/kg/dan) tokom 3-6 meseci, ili rituksimab (375 mg/m2) jednom nedeljno tokom 4 nedelje. Svi pacijenti u grupi sa ciklofosfamidom primali su azatioprin kao terapiju održavanja tokom praćenja. Pacijenti u obe grupe su tokom 1 do 3 dana primali pulsnu intravensku terapiju metilprednizolonom u dozi od 1000 mg na dan (ili drugi glukokortikoid u ekvivalentnoj dozi), nakon čega su primali oralni prednizon (1mg/kg/dan, ne više od 80 mg/dan). Postupno smanjivanje doze prednizona se moralo završiti do isteka 6 meseci od prve primene ispitivanog leka.

Primarni cilj bio je postizanje kompletne remisije nakon 6 meseci, koja je definisana Birmingen skorom aktivnosti vaskulitisa za Wegener-ovu granulomatozu (BVAS/WG) koji iznosi 0 i da pacijent nije na terapiji glukokortikoidima. Prethodno je definisana granica neinferiornosti od 20%. Studija je pokazala ne inferiornost rituksimaba u odnosu na ciklofosfamid za postizanje kompletne remisije nakon 6 meseci (Tabela 14).

Efikasnost je uočena i kod pacijenata sa novodijagnostikovanom bolešću i kod pacijenata sa relapsnom bolešću (Tabela 15).

Tabela 14 Procenat pacijenata koji su postigli kompletnu remisiju nakon 6 meseci (Intent to treat populacija*)

Tabela 15. Kompletna remisija nakon 6 meseci prema statusu bolesti

Za pacijente za koje nedostaju podaci primenjuje se pretpostavka najgoreg slučaja

Kompletna remisija nakon 12 i 18 meseci

U grupi pacijenata lečenih rituksimabom, 48% pacijenata je postiglo kompletnu remisiju nakon 12 meseci, i 39% pacijenata je postiglo kompletnu remisiju nakon 18 meseci. Kod pacijenata lečenih ciklofosfamidom (a zatim azatioprinom radi održavanja potpune remisije), 39% pacijenata je postiglo kompletnu remisiju nakon 12 meseci i 33% pacijenata je postiglo kompletnu remisiju nakon 18 meseci. Primećeno je 8 slučajeva relapsa u grupi pacijenata lečenih rituksimabom u poređenju sa 4 relapsa u grupi pacijenata lečenih ciklofosfamidom.

Ponovno lečenje sa rituksimabom

Na osnovu procene istraživača, 15 pacijenata je primilo drugi ciklus terapije rituksimabom za lečenje relapsa aktivnosti bolesti, koji se javio između 6 i 18 meseci nakon primene prvog ciklusa rituksimaba. Ograničeni podaci iz ove studije isključuju mogućnost donošenja zaključka o efikasnosti ponovljenih ciklusa rituksimaba kod pacijenata sa granulomatozom sa poliangiitisom i mikroskopskim poliangiitisom.

Primena kontinuirane imunosupresivne terapije može biti posebno odgovarajuća kod pacijenata sa rizikom od relapsa bolesti (tj. pacijenata sa anamnezom ranijih relapsa i granulomatozom sa poliangiitisom, ili pacijenata sa rekonstitucijom B-limfocita uz PR3-ANCA pirlikom pregleda). Kada se postigne remisija primenom rituksimaba, može se razmotriti primena kontinuirane imunosupresivne terapije radi sprečavanja relapsa. Efikasnost i bezbednost rituksimaba u terapiji održavanja nije ustanovljena.

Laboratorijski nalazi

Ukupno 23/99 (23%) pacijenata lečenih rituksimabom u studiji su imali pozitivne nalaze HACA nakon 18 meseci. Nijedan od 99 pacijenata u grupi sa rituksimabom nije bio HACA pozitivan na početku studije. Nije jasna klinička relevantnost formiranja HACA kod pacijenata lečenih rituksimabom.

Non-Hodgkinov limfom

Na osnovu populacione farmakokinetičke analize kod 298 NHL pacijenata koji su dobili jednu ili više infuzija rituksimaba kao pojedinačne terapije ili u kombinaciji sa CHOP terapijom (primenjena doza rituksimaba od 100 do 500 mg/m2), procenjene vrednosti za tipičnu populaciju bile su: za nespecifični klirens (CL1) 0,14 L/dan, specifični klirens (CL2) kome su verovatno doprineli količina B ćelija ili veličine tumora 0,59 L/dan, i volumen distribucije centralnog prostora (V1), 2,7 L. Procenjena medijana terminalnog poluvremena eliminacije rituksimaba bila je 22 dana (raspon od 6,1 do 52 dana). Početni broj CD19- pozitivnih ćelija i veličina merljivih tumorskih lezija doprinose nekim varijabilnostima CL2 rituksimaba u podacima prikupljenim od 161 pacijenata koji su primali 375 mg/m2 rituksimaba kao intravensku infuziju jednom nedeljno tokom 4 nedelje. Pacijenti sa večim brojem CD19-pozitivnih ćelija ili većim tumorskim lezijama imali su viši CL2. Ipak, velika interindividualna varijabilnost za CL2 ostala je i nakon korekcija vezanih za broj CD19-pozitivnih ćelija i veličinu tumorskih lezija. V1 varirao je u zavisnosti od površine tela (BSA) i primenjene CHOP terapije. Ova varijabilnost V1 (27,1% i 19,0%) u zavisnosti od raspona BSA (1,53

do 2,32 m2) i istovremeno primenjene CHOP terapije bila je relativno mala. Godine, uzrast i WHO status nisu imali nikakvog uticaja na farmakokinetiku rituksimaba. Ova analiza ukazuje da prilagođavanje doze rituksimaba prema bilo kojoj od testiranih kovarijanti verovatno neće značajno smanjiti njegove farmakokinetičkevarijabilnosti.

Srednja vrednost Cmax nakon četvrte intravenske infuzije rituksimaba u dozi od 375 mg/m2, u razmacima od nedelju dana, kod 203 pacijenta sa NHL koji ranije nisu primali rituksimab, iznosila je 486 mikrograma/mL (raspon 77,5 do 996,6 mikrograma /mL). Rituksimab se može detektovati u serumu pacijenata 3 do 6 meseci nakon završetka poslednje terapije.

Nakon primene rituksimaba kao intravenske infuzije u dozi od 375mg/m2, osam doza u razmacima od nedelju dana kod 37 pacijenata sa NHL, srednja vrednost Cmax povećala se nakon svake naredne infuzije, od srednje vrednosti od 243 mikrograma /mL (raspon 16 - 582 mikrograma /mL) nakon prve infuzije, do 550 mikrograma /mL (raspon 171 - 1177 mikrograma /mL) nakon osme infuzije.

Farmakokinetički profil rituksimaba nakon primene 6 infuzija u dozi od 375 mg/m2 u kombinaciji sa 6 ciklusa CHOP hemioterapije bio je sličan kao i pri primeni samog rituksimaba.

Hronična limfocitna leukemija

Rituksimab je primenjivan kao intravenska infuzija u dozi od 375 mg/m2 pri prvom ciklusu koja je povećavana na 500 mg/m2 svakog ciklusa, u 5 doza u kombinaciji sa fludarabinom i ciklofosfamidom kod pacijenata sa HLL. Srednja vrednost Cmax (N=15) bila je 408 mikrograma /mL (raspon 97 – 764 mikrograma

/mL) nakon pete infuzije od 500 mg/m2,a srednje terminalno poluvreme eliminacije bilo je 32 dana (raspon 14 – 62 dana).

Reumatoidni artritis

Posle dve intravenske infuzije rituksimaba u dozi od 1000 mg, u razmaku od dve nedelje, srednje terminalno poluvreme eliminacije iznosilo je 20,8 dana (raspon 8,58 do 35,9 dana), srednja vrednost sistemskog klirensa bila je 0,23 L/dan (raspon 0,091 do 0,67 L/dan), a srednja vrednost volumena distribucije u stanju ravnoteže bila je 4,6 L (raspon 1,7 do 7,51 L). Populaciona farmakokinetička analiza istih podataka dala je slične vrednosti za sistemski klirens i poluživot (0,26 L/dan odnosno 20,4 dana). Populaciona farmakokinetička analiza otkrila je takođe da su BSA i pol najznačajnije kovarijable kojima se objašnjavaju varijabilnosti u farmakokinetičkim parametrima između pacijenata. Po podešavanju za BSA, muškarci su imali veći volumen distribucije i brži klirens od žena. Farmakokinetičke razlike u odnosu na pol ne smatraju se klinički relevantnim, pa zbog toga nije potrebno podešavanje doze. Nema farmakokinetičkih podataka za pacijente sa oštećenjem funkcije jetre ili bubrega.

Farmakokinetika rituskimaba bila je procenjivana nakon intravenske primene dve doze, od 500mg i 1000 mg, 1. i 15. dana, u četiri studije. U svim ovim studijama, farmakokinetika rituksimaba je bila proporcionalna primenjenoj dozi, u donosu na ograničen raspon ispitivanih doza. Srednja vrednost Cmax rituksimaba u serumu nakon prve infuzije je bila u rasponu od 157 do 171 mikrogram/mL za dozu od 2 x 500 mg, i raspon od 298 do 341 mikrogram/mL za dozu od 2 x 1000 mg. Nakon druge infuzije, srednja vrednost Cmax je bila u raspon od 183 do 198 mikrogram/mL za dozu od 2 x 500 mg, i raspon od 355 do 404 mikrogram/mL za dozu od 2 x 1000 mg. Srednja vrednost terminalnog poluvremena eliminacije je bila u raspon od 15 do16 dana za dozu od 2 x 500 mg i 17 do 21 dan za dozu od 2 x 1000 mg. Srednja vrednost Cmax je bila 16 do 19% viša nakon druge nego nakon prve infuzije, za obe primenjene doze.

Farmakokinetika rituksimaba je bila procenjivana nakon intravenske primene dve doze, od 500 mg i 1000 mg, nakon ponovne terapije u drugom ciklusu. Srednja vrednost Cmax rituksimaba u serumu nakon prve infuzije je bila u raspon između 157 i 171 mikrograma/mL za dozu od 2 x 500 mg i u raspon između 317 i 370 mikrograma/mL za dozu 2 x 1000 mg. Vrednost Cmax nakon druge infuzije bila je 207 mikrograma/mL za dozu 2 x 500 mg i u raspon od 377 mikrograma/mL do 386 mikrograma/mL a dozu od 2 x 1000 mg. Srednja vrednost terminalnog poluvremena eliminacije nakon druge infuzije, drugog kursa, iznosila je 19

dana za dozu 2 x 500 mg i u raspon od 21 do 22 dana za dozu od 2 x 1000 mg. Farmakokinetički paramertri za rituksimab bili su uporedivi za oba ciklusa terapije.

Farmakokinetički (FK) parametri u populaciji koja nije zadovoljavajuće odgovorila na terapiju TNF inhibitorim, uz isti režim doziranja (2 x 1000 mg, intravenski, u razmaku od 2 nedelje) bili su slični, uz srednju vrednost maksimalne koncentracije u serumu od 369 mikrograma/mL i srednju vrednost terminalnog poluvremena eliminacije od 19,2 dana.

Granulomatoza sa poliangiitisom i mikroskopski poliangiitis

Na osnovu populacione farmakokinetičke analize podataka kod 97 pacijenata sa granulomatozom sa poliangiitisom i mikroskopskim poliangiitisom, koji su primili 375 mg/m2 rituksimaba jednom nedeljno, 4 doze, procenjena medijana terminalnog poluvremena eliminacije je 23 dana (raspon od 6 do 49 dana). Srednja vrednost klirensa rituksimaba iznosila je 0,313 L/dan (raspon od 0,116 do 0,726 L/dan), a volumena distribucije 4,50 L (raspon od 2,25 do 7,39 L). Farmakokinetički parametri kod ovih pacijenata slični su parametrima zabeleženim kod pacijenata obolelih od reumatoidnog artritisa.

Pokazano je da je rituksimab visoko specifičan za CD20 antigen na B ćelijama. Ispitivanja toksičnosti kod cinomoglus majmuna pokazala su da nema drugog dejstva od očekivane farmakološke deplecije B ćelija u perifernoj krvi i limfoidnom tkivu.

Ispitivanja razvojne toksičnosti obavljena su na cinomolgus majmunima u dozama do 100 mg/kg (primena od 20.-50. dana gestacije) i nisu otkrila nikakve dokaze o toksičnosti na fetus izazvane rituksimabom. Međutim, zabeležena je dozno zavisna farmakološka deplecija B ćelija u limfoidnim organima fetusa, koja se održavala po rođenju, i bila praćena smanjenjem nivoa IgG kod novorođenih životinja. Broj B ćelija se vraćao na normalu kod ovih životinja u roku od 6 meseci po rođenju i nije ugrožavao reakciju na imunizaciju.

Nisu sprovedeni standardni testovi za ispitivanje mutagenosti, jer takvi testovi nisu relevantni za ovaj molekul. Nisu sprovedena dugotrajna ispitivanja na životinjama da bi se utvrdio karcinogeni potencijal rituksimaba.

Nisu sprovedene specifične studije za utvrđivanje uticaja rituksimaba na fertilitet. Tokom opštih toksikoloških studija na cinomolgus majmunima nisu uočeni štetni uticaji na reproduktivne organe kod mužjaka ili ženki.

Polisorbat 80; Natrijum-hidroksid;

Hlorovodonična kiselina; Voda za injekcije.

Nisu primećene inkompatibilinosti između leka Rixathon i polivinil hlorida ili polietilenskih kesa ili setova za infuziju.

Neotvorena bočica 3 godine.

Razblažen rastvor

• Nakon razblaživanja u rastvoru natrijum-hlorida u aseptičnim uslovima:

Hemijska i fizička stabilnost leka Rixathon razblaženog u 0,9% rastvoru natrijum-hlorida je dokazana tokom 30 dana na temperaturi od 2°C do 8°C i nakon toga još 12 časova na sobnoj temperaturi ( ≤ 25°C).

• Nakon razblaživanja u rastvoru glukoze u aseptičnim uslovima:

Hemijska i fizička stabilnost leka Rixathon razblaženog u 5% rastvora glukoze je dokazana tokom 24 časa na temperaturi od 2°C do 8°C i nakon toga još 12 časova na sobnoj temperaturi ( ≤ 25°C).

Sa mikrobiološke tačke gledišta, pripremljeni rastvor za infuziju treba upotrebiti odmah.

Ako se odmah ne upotrebi, odgovornost za vreme i uslove čuvanja preuzima korisnik, a ono ne bi smelo da bude duže od 24 časa na temperature od 2°C - 8°C, osim ako se razblaživanje vrši pod kontrolisanim i validiranim aseptičnim uslovima.

Čuvati u frižideru (2°C do 8°C).

Bočicu (bocu) čuvati u kartonskoj kutiji radi zaštite od svetlosti. Za uslove čuvanja leka nakon razblaživanja, videti odeljak 6.3.

Rixathon, 100 mg/10 mL, koncentrat za rastvor za infuziju

Unutrašnje pakovanje je bočica (10 mL) od bezbojnog stakla tipa I sa hlorbutil gumenim zatvaračem i aluminijumskom kapicom sa zaštitnim plastičnim poklopcem koja sadrži 100 mg rituksimaba.

Spoljašnje pakovanje leka je složiva kartonska kutija u kojoj se nalazi 2 bočice (ukupno: 2x10 mL) i Uputstvo za lek.

Rixathon, 500 mg/50 mL, koncentrat za rastvor za infuziju

Unutrašnje pakovanje je boca (50 mL) od bezbojnog stakla tipa I sa hlorbutil gumenim zatvaračem i aluminijumskom kapicom sa zaštitnim plastičnim poklopcem koja sadrži 500 mg rituksimaba.

Spoljašnje pakovanje leka je složiva kartonska kutija u kojoj se nalazi jedna boca (ukupno: 50 mL) i Uputstvo za lek.

Lek Rixathon se pušta u promet u sterilnim, apirogenim bočicama za jednokratnu upotrebu bez sadržaja konzervansa.

Aseptična priprema

Prilikom pripreme infuzije mora se osigurati aseptičnost. Priprema treba da bude obavljena:

• u aseptičnim uslovima od strane osoblja obučenog u skladu sa pravilima dobre prakse, posebno u odnosu na aseptičnu pripremu parenteralnih proizvoda.
• u laminarnoj komori ili biološkom bezbednosnom kabinetu uz korišćenje standardnih mera opreza za bezbedno rukovanje intravenskim lekovima.

Aseptičnim putem izvući neophodnu količinu leka Rixathon i razblažiti do izračunate koncentracije od 1 do 4 mg/mL rituksimaba u kesi za infuziju koja sadrži sterilni, apirogeni natrijum-hlorid 9 mg/mL (0,9%)

rastvor za injekciju ili 5% rastvor glukoze. Za mešanje ovog rastvora, pažljivo okrenite kesu da se izbegne stvaranje pene. Mora se voditi računa da se obezbedi sterilnost pripremljenog rastvora. Budući da ovaj lek ne sadrži nikakve antimikrobne konzervanse ili bakteriostatske agense, mora se primeniti aseptična tehnika. Parenteralne lekove treba vizuelno proveriti na prisustvo čestica i promenu boje pre aplikacije.

Svu neiskorišćenu količinu leka ili otpadnog materijala nakon njegove upotrebe treba ukloniti, u skladu sa važećim propisima.

Lek Rixathon sadrži aktivnu supstancu „rituksimab“. To je vrsta proteina koji se naziva „monoklonskim antitelom“. Veže se na površinu jedne vrste belih krvnih zrnaca koja se zovu „B-limfociti“. Kada se rituksimab veže na površinu ćelije, ona umire.

Za šta se lek Rixathon koristi

Lek Rixathon se može koristiti za lečenje nekoliko različitih stanja kod odraslih. Vaš lekar Vam može propisati lek Rixathon za lečenje:

• non-Hodgkinovog limfoma

To je bolest limfnog tkiva (dela imunskog sistema) koja zahvata jednu vrstu belih krvnih ćelija zvanih B- limfociti. Lek Rixathon se može koristiti sam ili u kombinaciji sa drugim lekovima koji se nazivaju

„hemioterapijom“. Kod pacijenata koji reaguju na ovu terapiju lek Rixathon se može koristiti kao terapija održavanja tokom 2 godine nakon završetka početnog lečenja.

• Hronične limfocitne leukemije

Hronična limfocitna leukemija (HLL) je najčešća forma leukemije kod odraslih. HLL zahvata naročito limfocite, B ćelije, koji potiču iz koštane srži i razvijaju se u limfnim čvorovima. Pacijenti sa HLL imaju previše abnormalnih limfocita, koji se nakupljaju uglavnom u kostnoj srži i u krvi. Proliferacija ovih abnormalnih B-limfocita je uzrok simptoma koje možete imati. Lek Rixathon u kombinaciji sa hemioterapijom uništava ove ćelije koje se postepeno uklanjaju iz tela biološkim procesima.

• Reumatoidnog artritisa

Lek Rixathon se koristi za lečenje reumatoidnog artritisa. Reumatoidni artritis je oboljenje zglobova. B limfociti su uključeni u nastanak nekih simptoma koje imate. Lek Rixathon se koristi za lečenje reumatoidnog artritisa kod ljudi koji su već isprobali neke druge lekove koji su ili prestali da deluju, nisu dovoljno dobro delovali ili su izazivali neželjena dejstva. Lek Rixathon se obično uzima u kombinaciji sa jednim drugim lekom koji se zove metotreksat

Lek Rixathon usporava oštećenje Vaših zglobova koje je izazvano rematoidnim artritisom, i poboljšava Vašu sposobnost da obavljate svakodnevne aktivnosti.

Najbolji odgovor na lečenje lekom Rixathon pokazali su oni pacijenti čiji je laboratorijski nalaz krvi bio pozitivan na reumatoidni faktor (RF) i/ili anti- Ciklični Citrulisani Peptid (anti-CCP). Oba ova nalaza su obično pozitivna kod slučajeva reumatoidnog artritisa i pomažu da se potvrdi dijagnoza.

• Granulomatoze sa poliangiitisom ili mikroskopskog poliangiitisa

Lek Rixathon se koristi da indukuje remisiju granulomatoze sa poliangiitisom (ranije nazivana Wegener-ova granulomatoza) ili mikroskopskog poliangiitisa, kada se uzima u kombinaciji sa kortikosteroidima. Granulomatoza sa poliagiitisom i mikroskopski poliangiitis su dva oblika zapaljenja krvnih sudova koji uglavnom pogađaju pluća i bubrege, ali mogu zahvatiti i druge organe. B limfociti se smatraju uzročnicima ovih stanja.

• ako ste alergični na rituksimab, druge proteine slične rituksimabu ili na bilo koju od pomoćnih supstanci ovog leka (navedene u odeljku 6)
• ako trenutno imate tešku aktivnu infekciju
• ako imate oslabljen imunski sistem
• ako imate tešku srčanu insuficijenciju ili tešku nekontrolisanu srčanu bolest i imate reumatoidni artritis, granulomatozu sa poliangitisom ili mikroskopski poliangitis

Nemojte primiti lek Rixathon ako se nešto od navedenog odnosi na Vas. Ako niste sigurni, obratite se svom lekaru, farmaceutu ili medicinskoj sestri pre nego što primite lek Rixathon.

Upozorenja i mere opreza

Razgovarajte sa svojim lekarom, farmaceutom ili medicinskom sestrom pre nego što primenite lek Rixathon:

• ako ste ikada imali ili možda trenutno imate infekciju hepatitisom. Naime, u nekim slučajevima lek Rixathon može ponovo aktivirati hepatitis B, što u vrlo retkim slučajevima može biti smrtonosno. Lekar će pažljivo nadzirati pacijente koji su imali infekciju virusom hepatitisa B kako bi uočio moguće znake infekcije
• ako ste ikada imali srčane tegobe (poput angine pektoris, osećaja lupanja srca ili srčanu insuficijenciju) ili disajne tegobe

Ako se nešto od gore navedenog odnosi na Vas (ili niste sigurni), obratite se svom lekaru, farmaceutu ili medicinskoj sestri pre nego što primite lek Rixathon. Lekar će možda morati da Vas posebno pažljivo nadgleda tokom lečenja lekom Rixathon.

Ako imate reumatoidni artritis, granulomatozu sa poliangiitisom ili mikroskopski poliangiitis, obavestite Vašeg lekara:

• ako mislite da možda imate neku infekciju, čak i sasvim blagu, kao što je nazeb. Ćelije na koje deluje lek Rixathon pomažu u borbi protiv infekcija, pa treba da sačekate da infekcija prođe pre nego što primite lek Rixathon. Isto tako, molimo Vas da Vašem lekaru kažete ako ste u prošlosti imali veliki broj infekcija ili ako patite od teških infekcija.
• ako mislite da će Vam u bliskoj budućnosti biti potrebna vakcinacija, uključujući i vakcinacije neophodne za putovanje u inostranstvo. Neke vakcine se ne smeju davati istovremeno sa lekom Rixathon ili nekoliko meseci nakon lečenja lekom Rixathon. Vaš lekar će proveriti da li treba da se vakcinišete pre nego što primite lek Rixathon.

Deca i adolescenti

Obratite se Vašem lekaru, farmaceutu ili medicinskoj sestri pre nego primite ovaj lek ako ste Vi ili Vaše dete mlađi od 18 godina. To je zbog toga jer nema mnogo informacija o primeni rituksimaba kod dece i adolescenata.

Drugi lekovi i lek Rixathon

Obavestite Vašeg lekara, farmaceuta ili medicinsku sestru ukoliko uzimate, donedavno ste uzimali, ili ćete možda uzimati bilo koje druge lekove. To uključuje i one lekovekoje ste nabavili bez recepta, ili biljne lekove. To je važno jer lek Rixathon može da utiče na način delovanja nekih lekova. Isto tako neki lekovi mogu da utiču na delovanje leka Rixathon.

Posebno je važno da obavestite lekara:

• ako uzimate lekove za lečenje visokog krvnog pritiska. Možda te lekove nećete smeti da uzmete 12 sati pre primene leka Rixathon zato što kod nekih pacijenata može doći do pada krvnog pritiska tokom primene leka Rixathon.
• ako ste ikada uzimali lekove koji mogu da utiču na imunski sistem - kao što su hemioterapija ili lekovi koji potiskuju imunski sistem (imunosupresivi).

Ako se nešto od navedenoga odnosi na Vas (ili niste sigurni), obratite se svom lekaru, farmaceutu ili medicinskoj sestri pre nego što primite lek Rixathon.

Trudnoća i dojenje

Ukoliko ste trudni ili dojite, mislite da ste trudni ili planirate trudnoću, obratite se Vašem lekaru ili medicinsku sestru za savet pre nego što uzmete ovaj lek.. To je potrebno zbog toga što lek Rixathon može proći kroz placentu i naškoditi Vašoj bebi. Ako ste žena u dobi kada možete da zatrudnite, morate da koristite i efektivnu kontracepciju tokom terapije lekom Rixathon i još 12 meseci posle uzimanja poslednje doze leka Rixathon.

Ne smete da dojite dete tokom lečenja lekom Rixathon i još 12 meseci nakon poslednje primene leka jer se lek Rixathon može izlučiti u majčino mleko.

Upravljanje vozilima i rukovanje mašinama

Rituksimab može izazvati osećaj vrtoglavice i može uticati na Vašu sposobnost upravljanja vozilima ili rukovanja mašinama. Ukoliko imate vrtoglavicu, nemojte upravljati vozilima niti rukovati bilo kojim alatima ili mašinama.

Lek Rixathon sadrži natrijum

Ovaj lek sadrži do 23,06 mmol (ili 530,1 mg) natrijuma po dozi. Savetuje se poseban oprez prilikom upotrebe kod pacijenata koji su na dijeti u kojoj se kontroliše unos natrijuma.

Lek Rixathon će Vam dati lekar ili medicinska sestra sa iskustvom u primeni te vrste lekova. Pažljivo će Vas nadgledati dok budete primali lek kako bi uočili pojavu mogućih neželjenih dejstava. Lek Rixathon ćete uvek primiti ukapavanjem u venu (intravenskom infuzijom).

Lekovi koji se daju pre svake primene leka Rixathon

Pre nego što primite lek Rixathon, primićete druge lekove (premedikaciju) kojima će se sprečiti ili ublažiti moguća neželjena dejstva.

Koliko ćete leka primiti i koliko često

• Ako se lečite od non-Hodgkinovog limfoma
• Ako se lečite samo lekom Rixathon

Lek Rixathon ćete primati jednom nedeljno tokom 4 nedelje.Moguće je ponavljati ove terapijske cikluse leka Rixathon.

• Ako se lečite lekom Rixathon u kombinaciji hemioterapijom

Lek Rixathon primićete istog dana kao i hemioterapiju, koja se obično daje do 8 puta u razmacima od 3 nedelje.

• Ako dobro odgovorite na lečenje, možda ćete primati lek Rixathon kao terapiju održavanja svaka 2 ili 3 meseca tokom dve godine. Vaš lekar može da promeni broj ovih infuzija zavisno od Vašeg odgovora na lek.
• Ako se lečite od hronične limfocitne leukemije

Kada se lečite lekom Rixathon u kombinaciji sa hemioterapijom, dobijaćete infuzije leka Rixathon nultog dana prvog ciklusa, a potom prvog dana svakog od ukupno 6 ciklusa. Svaki ciklus traje 28 dana. Hemioterapiju treba dati nakon infuzije leka Rixathon.Vaš lekar će odlučiti da li je potrebno da dobijate istovremeno suportivnu terapiju.

• Ako se lečite od reumatoidnog artritisa

Svaki terapijski ciklus se sastoji od dve odvojene infuzije koje se daju u razmaku od 2 nedelje. Moguće je ponavljati ove terapijske ciklusesa lekom Rixathon. Zavisno od znakova i simptoma Vaše bolesti, Vaš lekar će odlučiti kada treba da primite još leka Rixathon. Ovo može biti tek za nekoliko meseci.

• Ako se lečite od granulomatoze sa poliangiitisom ili mikroskopskog poliangiitisa

Terapija lekom Rixathon podrazumeva četiri infuzije koje se daju jednom nedeljno.Pre započinjanja terapije lekom Rixathon obično se daju injekcije kortikosteroida.Vaš lekar može u bilo kom trenutku da propiše oralne kortikosteroide za lečenje Vaše bolesti.

Ukoliko imate dodatnih pitanja o primeni ovog leka, obratite se svom lekaru, farmaceutu ili medicinskoj sestri

Kao i svi lekovi, ovaj lek može da prouzrokuje neželjena dejstva, iako ona ne moraju da se jave kod svih pacijenata koji uzimaju ovaj lek.

Neželjena dejstva su uglavnom blaga do umerena, ali neka mogu biti ozbiljna i zahtevati lečenje. U retkim slučajevima neke od tih reakcija imale su smrtni ishod.

Reakcije na infuziju

U prva dva časa prve infuzije možete dobiti povišenu telesnu temperaturu, jezu i drhtavicu. Ređe se dešava da se kod nekih pacijenata pojavi bol na mestu primene, plikovi ili svrab po koži, mučnina, umor, glavobolja, problemi s disanjem, otečenost jezika ili grla, svrab u nosu ili curenje iz nosa, povraćanje, crvenilo praćeno osećajem vrućine ili osećaj lupanja srca, srčani udar ili nizak broj trombocita. Ako imate srčano oboljenje ili anginu pektoris ove reakcije se mogu pogoršati. Ako primetite bilo koji od ovih simptoma, odmah obavestite zdravstvenog radnika koji Vam daje infuziju, jer to može da znači da infuziju treba usporiti ili prekinuti. Može Vam biti potrebna dodatna terapija lekovima kao što su antihistaminici ili paracetamol. Kada se ovi simptomi uklone, ili ublaže, infuzija se može nastaviti. Manja je verovatnoća da će se ovi simptomi pojaviti posle druge infuzije. Vaš lekar može da odluči da prekine lečenje lekom Rixathon ako su te reakcije ozbiljne.

Infekcije

Odmah obavestite Vašeg lekara ako dobijete znake infekcije, uključujući:

• povišenu telesnu temperaturu, kašalj, bol u grlu, osećaj bolnog peckanja dok mokrite, ili ako počnete da osećate slabost ili da se uopšte osećate loše
• gubitak pamćenja, probleme sa razmišljanjem, teškoće pri kretanju ili gubitak vida – ova neželjena dejstva mogu biti posledica veoma retke i ozbiljne infekcije mozga koja može završiti smrću (progresivna multifokalna leukonecefalopatija ili PML).

Tokom lečenja lekom Rixathon možda ćete biti podložniji infekcijama. Često je reč o prehladama, ali bilo je i slučajeva upale pluća ili infekcije mokraćnih puteva. One se navode u delu „Ostala neželjena dejstva“.

Ako se lečite od reumatoidnog artritisa, ovu informaciju ćete naći u kartici za upozoravanje pacijenta koju ste dobili od svog lekara. Važno je da ovu karticu čuvate i pokažete svom partneru ili staratelju.

Reakcije na koži

Veoma retko mogu se javiti teška stanja sa plikovima na koži, koja mogu ugroziti život. Crvenilo, često udruženo sa plikovima, može se javiti na koži ili mukoznim membranama, na primer u ustima, na genitalijama ili očni kapcima, a može biti prisutna i povišena telesna temperatura. Odmah obavestite svomg lekara ukoliko primetite neke od ovih simptoma.

Ostala neželjena dejstva uključuju:

• Ako se lečite od non-Hodgkinovog limfoma ili hronične limfocitne leukemije

Veoma česta neželjena dejstva (mogu da se jave kod više od 1 na 10 pacijenata koji uzimaju lek):

• bakterijske ili virusne infekcije, bronhitis
• mali broj belih krvnih zrnaca, sa ili bez povišene temperature, nizak nivo krvnih pločica koji se zovu

„trombociti“

• mučnina
• mesta na vlasištu bez kose, jeza, glavobolja
• oslabljen imunitet – posledica niskih nivoa antitela koja se zovu „imunoglobulini“ (IgG) u krvi; imunoglobulini pomažu u zaštiti od infekcije

Česta neželjena dejstva (mogu da se jave kod najviše 1 na 10 pacijenata koji uzimaju lek):

• infekcije krvi (sepsa), upala pluća, herpes zoster, prehlada, infekcije bronhija, gljivične infekcije, infekcije nepoznatog uzroka, upala sinusa, hepatitis B
• nizak nivo crvenih krvnih zrnaca (anemija), nizak broj svih krvnih ćelija
• alergijske reakcije (preosetljivost)
• visok nivo šećera u krvi, gubitak telesne mase, oticanje lica i tela, povišena vrednost enzima „LDH“ u krvi, nizak nivo kalcijuma u krvi
• abnormalne senzacije na koži, kao što su utrnulost, trnci, bockanje, pečenje, osećaj gmizanja po koži, smanjeno čulo dodira
• nemir, otežano uspavljivanje
• jako crvenilo lica i na drugim delovima kože kao posledica dilatacije krvnih sudova
• vrtoglavica, uznemirenost
• pojačano suzenje, tegobe sa suznim kanalima, zapaljenje oka (konjunktivitis)
• zvonjenje u ušima, bol u uhu
• srčane tegobe – kao što susrčani udar, nepravilni ili ubrzani otkucaji srca
• visok ili nizak krvni pritisak (pad krvnog pritiska posebno nakon zauzimanja uspravnog položaja)
• stezanje mišića u disajnim putevima koje uzrokuje zviždanje pri disanju (bronhospazam), upala, nadraženost pluća, grla ili sinusa, nedostatak vazduha, curenje iz nosa
• povraćanje, proliv, bol u trbuhu, nadraženost ili pojava čireva u grlu i ustima, otežano gutanje, otežano pražnjenje creva, probavne smetnje
• poremećaji ishrane, nedovoljan unos hrane koji dovodi do gubitka telesne mase
• koprivnjača, pojačano znojenje, noćno znojenje
• mišićne tegobe – kao što je napetost u mišićima, bol u zglobovima ili mišićima, bol u vratu i leđima
• opšta nelagoda, uznemirenost ili umor, drhtanje, znaci gripa
• insuficijencija više organa

Povremena neželjena dejstva (mogu da se jave kod najviše 1 na 100 pacijenata koji uzimaju lek):

• tegobe sa zgrušavanjem krvi, smanjeno stvaranje crvenih krvnih ćelija i pojačano uništavanje crvenih krvnih ćelija (aplastična hemolitička anemija), otečeni ili povećani limfni čvorovi
• neraspoloženost i gubitak interesa ili zadovoljstva u obavljanju aktivnosti, nervoza
• tegobe sa čulom ukusa – poput promena u ukusu
• srčane tegobe – kao što su usporeno kucanje srca ili bol u grudnom košu (angina)
• astma, dotok premale količine kiseonika u telesne organe
• oticanje trbuha

Veoma retka neželjena dejstva (mogu da se jave kod najviše 1 na 10000 pacijenata koji uzimaju lek):

• kratkotrajno povišenje količine nekih vrsta antitela u krvi (imunoglobulina – IgM), hemijski poremećaji krvi uzrokovani raspadanjem umirućih ćelija raka
• oštećenje nerava u rukama i nogama, paraliza lica
• srčana insuficijencija
• upale krvnih sudova, uključujući one koje izazivaju kožne simptome
• respiratorna insuficijencija
• oštećenje zida creva (perforacija)
• teški problemi sa kožom uz stvaranje plikova na koži koji mogu biti opasni po život. Na koži ili sluznicama, na primer u ustima, na genitalijama ili kapcima, može se pojaviti crvenilo, često praćeno plikovima, a moguća je i povišena telesna temperatura
• bubrežna insuficijencija
• težak gubitak vida

Nepoznata učestalost: ne može se proceniti na osnovu dostupnih podataka.

• smanjenje broja belih krvnih ćelija koje ne nastupa odmah
• smanjenje broja krvnih pločica neposredno nakon infuzije – može se povući, ali u retkim slučajevima može imati i smrtni ishod
• gubitak sluha, gubitak drugih čula
• Ako se lečite od reumatoidnog artritisa

Veoma česta neželjena dejstva (mogu da se jave kod više od 1 na 10 pacijenata koji uzimaju lek):

• infekcije kao što je upala pluća (bakterijska)
• bol pri mokrenju (infekcija mokraćnih puteva)
• alergijske reakcije koje su najverojatnije tokom infuzije, ali se mogu javiti do 24 časa nakon infuzije
• promene krvnog pritiska, mučnina, osip, groznica, svrab, curenje iz nosa ili začepljen nos i kijanje, drhtavica, ubrzani otkucaji srca i umor
• glavobolja
• promene u laboratorijskim nalazima koje sprovodi Vaš lekar. To uključuje smanjenje nivoa nekih specifičnih proteina u krvi (imunoglobulina) koji pomažu u zaštiti od infekcije.

Česta neželjena dejstva (mogu da se jave kod najviše 1 na 10 pacijenata koji uzimaju lek):

• infekcije kao što je upala bronhija (bronhitis)
• osećaj začepljenosti ili pulsirajuća bol iza nosa, obraza i očiju (sinusitis), bol u trbuhu, povraćanje i proliv, tegobe sa disanjem
• gljivična infekcija stopala (atletsko stopalo)
• povišen nivo holesterola u krvi
• abnormalne senzacije na koži, kao što su utrnulost, trnci, bockanje ili pečenje, išijas, migrena, vrtoglavica
• opadanje kose
• anskioznost, depresija
• probavne smetnje, proliv, refluks kiseline, iritacija i/ili pojava čireva u grlu i ustima
• bol u trbuhu, leđima, mišićima i/ili zglobovima

Povremena neželjena dejstva (mogu da se jave kod najviše 1 na 100 pacijenata koji uzimaju lek):

• prekomerno zadržavanje tečnosti na licu i u telu
• zapaljenja, iritacija i/ili stezanje u plućima i grlu, kašalj
• kožne reakcije kao što su koprivnjača, svrab i osip
• alergijske reakcije koje obuhvataju zviždanje ili nedostatak vazduha, otečenost lica i jezika, kolaps Veoma retka neželjena dejstva (mogu da se jave kod najviše 1 na 10000 pacijenata koji uzimaju lek):
• grupa simptoma koji se pojavljuju u roku od nekoliko nedelja od primanja infuzije rituksimaba , a obuhvataju reakcije nalik alergijskim kao što su osip, svrab, bol u zglobovima, otečeni limfni čvorovi i povišena telesna temperatura
• Pojava teških formi plikova po koži, koji mogu ugroziti život. Crvenilo, često udruženo sa plikovima može se javiti na koži ili mukoznim membranama, kao što su usta, genitalna područja ili očni kapci, a može biti prisutna i povišena telesna temperatura.

Ostala retko prijavljena neželjena dejstva rituksimaba uključuju smanjenje broja belih krvnih ćelija (neutrofila) koji pomažu u borbi protiv infekcija. Neke infekcije mogu biti teške (videti informacije u odeljku Infekcije u ovom delu Upustva).

• Ako se lečite od granulomatoze s poliangitisom ili mikroskopskog poliangitisa

Veoma česta neželjena dejstva (mogu da se jave kod više od 1 na 10 pacijenata koji uzimaju lek):

• infekcije kao što su infekcije grudnog koša, infekcije mokraćnih puteva (bol pri mokrenju), prehlade i herpes
• alergijske reakcije koje su najverojatnije tokom infuzije, ali se mogu javiti do 24 sata nakon infuzije
• proliv
• kašalj ili nedostatak vazduha
• krvarenje iz nosa
• povišen krvni pritisak
• bolovi u zglobovima ili leđima
• trzanje ili drhtanje mišića
• vrtoglavica
• tremor (drhtanje, često šaka)
• poteškoće sa spavanjem (nesanica)
• oticanje šaka ili gležnjeva

Česta neželjena dejstva (mogu da se jave kod najviše 1 na 10 pacijenata koji uzimaju lek):

• probavne smetnje
• otežano pražnjenje creva
• kožni osip, uključujući akne ili mrlje
• crvenilo praćeno osećajem vrućine ili crvenilo kože
• začepljen nos
• napeti ili bolni mišići
• bol u mišićima ili u šakama ili stopalima
• nizak broj crvenih krvnih zrnaca (anemija)
• nizak broj trombocita
• povećan nivo kalijuma u krvi
• promene srčanog ritma ili srce kuca brže nego obično

Veoma retka neželjena dejstva (mogu da se jave kod najviše 1 na 10000 pacijenata koji uzimaju lek):

• pojava teških formi plikova po koži, koji mogu ugroziti život. Crvenilo, često udruženo sa plikovima može se javiti na koži ili mukoznim membranama, kao što su usta, genitalna područja ili očni kapci, a može biti prisutna i groznica.
• povratak ranije hepatitis B infekcije

Lek Rixathon može uzrokovati i promene u laboratorijskim nalazima koje sprovodi Vaš lekar. Ako lek Rixathon primate zajedno sa drugim lekovima, neka od neželjenih dejstava koja će se možda pojaviti mogu biti uzrokovana drugim lekovima.

Prijavljivanje neželjenih reakcija

UkolikoVam se ispolji bilo koja neželjena reakcija, potrebno je da o tome obavestite lekara, farmaceuta ilimedicinskusestru. Ovo uključuje i svaku moguću neželjenu reakciju koja nije navedena u ovom uputstvu. Prijavljivanjem neželjenih reakcija možete da pomognete u proceni bezbednosti ovog leka. Sumnju na neželjene reakcije možete da prijavite Agenciji za lekove i medicinska sredstva Srbije (ALIMS):

Agencija za lekove i medicinska sredstva Srbije Nacionalni centar za farmakovigilancu VojvodeStepe 458, 11221 Beograd RepublikaSrbija

website: www.alims.gov.rs

e-mail: nezeljene.reakcije@alims.gov.rs

Čuvati lek van vidokruga i domašaja dece.

Ne sme koristiti lek Rixathon posle isteka roka upotrebe naznačenog na spoljašnjem pakovanju nakon

„Važi do:“. Datum isteka roka upotrebe se odnosi na poslednji dan navedenog meseca.

Čuvati u frižideru (na temperaturi od 2°C do 8°C).

Bočicu (bocu) čuvati u kartonskoj kutiji radi zaštite od svetlosti.

Neupotrebljivi lekovi se predaju apoteci u kojoj je istaknuto obaveštenje da se u toj apoteci prikupljaju neupotrebljivi lekovi od građana. Neupotrebljivi lekovi se ne smeju bacati u kanalizaciju ili zajedno sa komunalnim otpadom. Ove mere će pomoći u zaštiti životne sredine.

Aktivna supstanca leka Rixathon je rituksimab Jedna bočica od 10 mL sadrži 100 mg rituksimaba. Jedna boca od 50 mL sadrži 500 mg rituksimaba.

Pomoćne supstance: limunska kiselina, monohidrat; natrijum – hlorid; polisorbat 80; natrijum-hidroksid; hlorovodonična kiselina i voda za injekcije (videti odeljak 2).

Kako izgleda lek Rixathon i sadržaj pakovanja

Koncentrat za rastvor za infuziju.

Bistar, bezbojan do slabožućkast rastvor.

Rixathon, 100 mg/10 mL, koncentrat za rastvor za infuziju

Unutrašnje pakovanje je bočica (10 mL) od bezbojnog stakla tipa I sa hlorbutil gumenim zatvaračem i aluminijumskom kapicom sa zaštitnim plastičnim poklopcem koja sadrži 100 mg rituksimaba.

Spoljašnje pakovanje leka je složiva kartonska kutija u kojoj se nalazi 2 bočice (ukupno: 2x10 mL) i Uputstvo za lek.

Rixathon, 500 mg/50 mL, koncentrat za rastvor za infuziju

Unutrašnje pakovanje je boca (50 mL) od bezbojnog stakla tipa I sa hlorbutil gumenim zatvaračem i aluminijumskom kapicom sa zaštitnim plastičnim poklopcem koja sadrži 500 mg rituksimaba.

Spoljašnje pakovanje leka je složiva kartonska kutija u kojoj se nalazi jedna boca (ukupno: 50 mL) i Uputstvo za lek.

Nosilac dozvole i proizvođač

Nosilac dozvole

PREDSTAVNIŠTVO SANDOZ PHARMACEUTICALS D.D. BEOGRAD

Kneginje Zorke 2, Beograd

Proizvođač SANDOZ GMBH

Biochemiestrasse 10 Langkampfen

Austrija

Ovo uputstvo je poslednji put odobreno

April, 2019.

Režimizdavanjaleka:

Lek se može upotrebljavati samo u stacionarnoj zdravstvenoj ustanovi.

Broj i datum dozvole:

Rixathon, koncentrat za rastvor za infuziju, 2x10 mL, (100 mg/10 mL): 515-01-03128-18-001 od 11.04.2019.

Rixathon, koncentrat za rastvor za infuziju, 1x50 mL, (500 mg/50 mL): 515-01-03129-18-001 od 11.04.2019.

SLEDEĆE INFORMACIJE NAMENJENE SU ISKLJUČIVO ZDRAVSTVENIM STRUČNJACIMA:

KLINIČKI PODACI

Terapijske indikacije

Lek Rixathon je indikovan za primenu kod odraslih u sledećim indikacijama: Non-Hodgkinov limfom (NHL)

Lek Rixathon je indikovan za lečenje prethodno nelečenih pacijenata u stadijumu III-IV folikularnog limfoma u kombinaciji sa hemioterapijom.

Lek Rixathon je kao terapija održavanja indikovan za pacijente sa folikularnim limfomom koji odgovaraju na indukcionu terapiju.

Lek Rixathon je kao monoterapija indikovan za lečenje pacijenata u stadijumu III-IV folikularnog limfoma koji su rezistentni na hemioterapiju ili su u fazi drugog ili još kasnijeg relapsa posle hemioterapije.

Lek Rixathon je indikovan za lečenje pacijenata sa CD20 pozitivnim difuznim non-Hodgkinovim limfomom krupnih B ćelija u kombinaciji sa CHOP (ciklofosfamid, doksorubicin, vinkristin, prednizolon) hemioterapijom.

Hronična limfocitna leukemija (HLL)

Lek Rixathon u kombinaciji sa hemioterapijom je indikovan za lečenje pacijenata sa prethodno nelečenom ili relapsnom/refraktarnom hroničnom limfocitnom leukemijom. Dostupni su samo ograničeni podaci o efikasnosti i bezbednosti kod pacijenata prethodno lečenih monoklonskim antitelima uključujući i rituksimab, ili kod pacijenata refraktarnih na prethodnu kombinovanu terapiju rituksimaba sa hemioterapijom.

Videti odeljak Farmakodinamski podaci Sažetka karakteristika leka za dodatne informacije. Reumatoidni artritis

Lek Rixathon je u kombinaciji sa metotreksatom indikovan za lečenje odraslih pacijenata sa teškim aktivnim

reumatoidnim artritisom koji ili nisu adekvatno reagovali, ili nisu podnosili druge antireumatske lekove koji menjaju tok bolesti (eng. disease-modifying anti-rheumatic drugs -DMARDs), uključujući i jednu ili više terapija inhibitorima faktora nekroze tumora (TNF).

Pokazano je da rituksimab usporava progresiju oštećenja zglobova, merenu radiografski, i da unapređuje fizičku funkciju, kada se daje u kombinaciji sa metotreksatom.

Granulomatoza sa poliangiitisom i mikroskopski poliangiitis

Lek Rixathon je, u kombinaciji sa glukokortikoidima, indikovan za indukciju remisije kod odraslih pacijenata sa teškom aktivnom granulomatozom sa poliangiitisom (Wegener-ova granulomatoza) (GPA) i mikroskopskim poliangiitisom (MPA).

Doziranje i način primene

Lek Rixathon treba primenjivati pod strogim nadzorom iskusnog lekara, i u okruženju gde su odmah dostupni svi uređaji za reanimaciju (videti odeljak Posebna upozorenja i mere opreza pri upotrebi leka).

Pre svake primene leka Rixathon uvek treba primeniti premedikaciju koja obuhvata antipiretik i antihistaminik, npr. paracetamol i difenhidramin.

Kod pacijenata sa non-Hodgkinovim limfomom i hroničnom limfocitnom leukemijom, potrebno je razmotriti premedikaciju glukokortikoidima, ako se lek Rixathon ne primenjuje u kombinaciji sa hemioterapijom koja sadrži glukokortikoide. Kod pacijenata sa reumatoidnim artritisom, premedikacija metilprednizolonom u dozi od 100 mg intravenski treba da se završi 30 minuta pre početka infuzije leka Rixathon, kako bi se smanjila incidenca i ozbiljnost reakcija povezanih sa infuzijom (eng. infusion - related reactions – IRRs).

Kod pacijenata sa granulomatozom sa poliangiitisom (Wegener-ova granulomatoza) ili mikroskopskim poliangiitisom se pre prve infuzije leka Rixathon preporučuje intravenska primena metilprednizolona u dozi od 1000 mg na dan tokom 1 do 3 dana (poslednja doza metilprednizolona može se dati istoga dana kao i prva infuzija leka Rixathon). Nakon toga, oralno davati prednizon u dozi od 1 mg/kg na dan (ne više od 80 mg na dan i što je moguće brže smanjivati dozu shodno kliničkim potrebama), tokom i nakon lečenja lekom Rixathon.

Doziranje

Važno je proveriti tekst na spoljašnjem i unutrašnjem pakovanju leka, kako bi se osiguralo da pacijent primi odgovarajuću formulaciju leka, u skladu s onim što je propisano.

Non-Hodgkinov limfom

Folikularni non-Hodgkinov limfom

Kombinovana terapija

Preporučena doza leka Rixathon u kombinaciji sa hemioterapijom za indukciono lečenje pacijenata sa prethodno nelečenim ili relapsnim/refraktarnim folikularnim limfomom je 375 mg/m2 telesne površine po ciklusu, tokom najviše 8 ciklusa.

Lek Rixathon se primenjuje prvog dana svakog ciklusa hemioterapije, nakon intravenske primene glukokortikoidne komponente hemioterapije, ako je predviđena.

Terapija održavanja

• Prethodno nelečeni folikularni limfom

Preporučena doza leka Rixathon kada se koristi kao terapija održavanja kod pacijenata sa prethodno nelečenim folikularnim limfomom koji su odgovorili na indukcionu terapiju je: 375 mg/m2 telesne površine, jednom na svaka 2 meseca (počevši 2 meseca nakon poslednje doze indukcione terapije) do progresije bolesti ili najduže do dve godine.

• Relapsni/refraktarni folikularni limfom

Preporučena doza leka Rixathon kada se koristi kao terapija održavanja kod pacijenata sa relapsnim/refraktarnim folikularnim limfomom koji su odgovorili na indukcionu terapiju je 375 mg/m2 telesne površine, jednom na svaka 3 meseca (počevši 3 meseca nakon poslednje doze indukcione terapije) sve do progresije bolesti ili najduže do dve godine.

Monoterapija

• Relapsni/refraktarni folikularni limfom

Preporučena doza leka Rixathon kada se primenjuje kao monoterapija pri indukcionoj terapiji odraslih pacijenata sa folikularnim limfomom stadijuma III-IV koji su rezistentni na hemioterapiju ili su u fazi drugog ili još kasnijeg relapsa posle hemioterapije je: 375 mg/m2 telesne površine, koja se primenjuje u vidu intravenske infuzije jednom nedeljno u toku četiri nedelje.

Kod ponovne primene leka Rixathon kao monoterapije kod pacijenata sa relapsnim/refraktarnim folikularnim limfomom koji su odgovorili na prethodno lečenje rituksimabom u monoterapiji, preporučena doza je: 375 mg/m2 telesne površine, koja se primenjuje u vidu intravenske infuzije jednom nedeljno u toku četiri nedelje (videti deo Farmakodinamski podaci Sažetka karakteristika leka).

Difuzni non-Hodgkinov limfom krupnih B ćelija

Lek Rixathon treba da se koristi u kombinaciji sa CHOP hemioterapijom. Preporučena doza leka Rixathon iznosi 375 mg/m2 telesne površine, i primenjuje se prvog dana svakog od 8 ciklusa hemioterapije nakon intravenske infuzije glukokortikoidne komponente CHOP protokola. Bezbednost i efikasnost rituksimaba nisu utvrđeni u kombinaciji sa drugim hemioterapijskim protokolima u lečenju difuznog non-Hodgkinovog limfoma krupnih B ćelija.

Prilagođavanje doze tokom lečenja

Ne preporučuje se smanjenje doze leka Rixathon. Kad se Rixathon primenjuje u kombinaciji sa hemioterapijom, potrebno je primeniti standardno smanjivanje doza hemioterapijskih lekova.

Hronična limfocitna leukemija (HLL)

Kod pacijenata sa hroničnom limfocitnom leukemijom preporučena je profilaksa odgovarajućom hidratacijom i primenom urikostatika 48 sati pre početka terapije, da bi se smanjio rizik od nastanka sindroma lize tumora. Kod pacijenata sa HLL čiji je broj limfocita > 25 x 109/L preporučuje se intravenska primena 100 mg prednizona/prednizolona neposredno pre infuzije leka Rixathon, da bi se smanjila učestalost i ozbiljnost akutne infuzione reakcije i/ili sindroma oslobađanja citokina.

Preporučena doza leka Rixathon u kombinaciji sa hemioterapijom za prethodno nelečene i relapsne/refraktarne pacijente je 375 mg/m2 telesne površine nultog dana prvog terapijskog ciklusa, a potom 500 mg/m2 telesne površine prvog dana svakog sledećeg od ukupno 6 ciklusa. Hemioterapiju treba primeniti nakon primene infuzije leka Rixathon.

Reumatoidni artritis

Pacijenti lečeni lekom Rixathon moraju dobiti karticu sa upozorenjima za pacijenta uz svaku infuziju.

Jedan ciklus lečenja lekom Rixathon sastoji se od dve intravenske infuzije od po 1000 mg. Preporučena doza leka Rixathon je 1000 mg primenjena intravenskom infuzijom posle čega sledi drugih 1000 mg intravenskom infuzijom nakon dve nedelje.

Potrebu za daljnim ciklusima lečenja potrebno je proceniti 24 nedelje nakon prethodnog ciklusa. Lečenje tada treba ponoviti ako je i dalje prisutna aktivna bolest, u suprotnom ga treba odložiti dok se bolest ponovo ne aktivira.

Dostupni podaci ukazuju da se klinički odgovor obično postiže u roku od 16 do 24 nedelje od inicijalnog ciklusa lečenja. Nastavak terapije treba pažljivo razmotriti kod pacijenata koji ne pokazuju znakove koristi terapije u ovom vremenskom periodu.

Granulomatoza sa poliangiitisom i mikroskopski poliangiitis

Pacijenti lečeni lekom Rixathon moraju dobiti karticu sa upozorenjima za pacijente uz svaku infuziju.

Preporučena doza leka Rixathon za indukciju remisije granulomatoze sa poliangiitisom i mikroskopskog poliangiitisa je 375mg/m2 telesne površine, koja se primenjuje u vidu intravenske infuzije jednom nedeljno, tokom 4 nedelje (ukupno četiri infuzije).

Kod pacijenata sa granulomatozom sa poliangiitisom i mikroskopskim poliangiitisom preporučuje se profilaksa pneumonije koju uzrokuje Pneumocystic jirovecii tokom i nakon terapije lekom Rixathon, prema potrebi.

Posebne populacije

Pedijatrijska populacija

Bezbednost i efikasnost primene rituksimaba kod dece mlađe od 18 godina nije utvrđena. Nema dostupnih podataka.

Stariji pacijenti

Kod pacijenata starijeg životnog doba (>65 godina starosti) nije potrebno podešavanje doze. Način primene

Lek Rixathon je namenjen za intravensku primenu.Pripremljen rastvor leka Rixathon treba primeniti intravenskom infuzijom kroz posebnu infuzijsku liniju.Ne sme se primeniti brzom intravenskom injekcijom ili kao bolus.

Pacijente treba pažljivo pratiti zbog mogućnosti pojave sindroma oslobađanja citokina (videti odeljak Posebna upozorenja i mere opreza pri upotrebi leka). Pacijentima koji razviju teške reakcije, posebno tešku dispneju, bronhospazam ili hipoksiju treba odmah prekinuti primenu infuzije. Pacijente sa non-Hodgkinovim limfomom tada treba pregledati zbog moguće pojave sindroma lize tumora, što uključuje odgovarajuće laboratorijske analize i radiološko snimanje grudnog koša radi otkrivanja moguće plućne infiltracije. Infuzija se ne sme ponovo započinjati ni kod jednog pacijenta, dok se svi simptomi potpuno ne povuku, dok ne dođe do normalizacije laboratorijskih parametara i rendgenskih nalaza grudnog koša. Tada se može nastaviti infuzija, ali brzinom koja iznosi najviše polovinu brzine prethodne infuzije. Ako se i drugi put pojave iste teške neželjene reakcije, odluku o potpunom prekidu ove terapije treba doneti posle ozbiljnog razmatranja svakog pojedinog slučaja.

Blage do umerene reakcije povezane sa infuzijom (IRR) (videti odeljak Neželjena dejstva) obično se povlače nakon smanjenja brzine infuzije. Brzina infuzije može da se poveća nakon poboljšanja simptoma.

Prva infuzija

Preporučena inicijalna brzina infuzije je 50 mg/čas; nakon prvih 30 minuta može se povećavati za po 50 mg/čas na svakih 30 minuta, do maksimalne brzine od 400 mg/čas.

Naredne infuzije

Sve indikacije

Naredne doze leka Rixathon mogu se primeniti infuzijom čija je inicijalna brzina 100 mg/čas, a potom se brzina može povećavati za po 100 mg/čas u razmacima od 30 minuta, do maksimalne brzine od 400 mg/čas.

Samo za indikaciju reumatoidni artritis

Alternativni raspored primene narednih infuzija većom brzinom

Ukoliko kod pacijenata nije došlo do pojave ozbiljne reakcije povezane sa infuzijom, tokom prve ili narednih infuzija u dozi od 1000 mg leka Rixathon primenjene prema standardnom rasporedu primene, druga i svaka naredna infuzija se može primeniti većom brzinom, uz istu koncentraciju kao i u prethodnim infuzijama (4 mg/mL u zapremini od 250 mL). Infuzija se započinje brzinom od 250 mg/čas tokom prvih 30 minuta, a nastavlja brzinom od 600 mg/čas tokom narednih 90 minuta. Ukoliko pacijent dobro podnosi bržu infuziju, opisani raspored se može primeniti i u narednim infuzijama.

Kod pacijenata koji imaju klinički značajne kardiovaskularne bolesti, uključujući aritmije, ili su ranije imali ozbiljnu infuzijsku reakciju tokom prethodne terapije nekim biološkim lekom ili rituksimabom, ne sme se primenjivati brža infuzija.

Kontraindikacije

Kontraindikacije za upotrebu kod non-Hodgkinovog limfoma i hronične limfocitne leukemije

Preosetljivost na aktivnu supstancu, ili mišje proteine, ili na bilo koju od pomoćnih supstanci navedenih u odeljku Lista pomoćnih supstanci.

Aktivne, teške infekcije (videti odeljak Posebna upozorenja i mere opreza pri upotrebi leka). Pacijenti u teškom imunokompromitovanom stanju.

Kontraindikacije za upotrebu kod reumatoidnog artritisa, granulomatoze sa poliangiitisom i mikroskopskog poliangiitisa.

Preosetljivost na aktivnu supstancu ili na mišje proteine, ili na bilo koju od pomoćnih supstanci ovog leka, navedenih u odeljku Lista pomoćnih supstanci.

Aktivne, teške infekcije (videti odeljak Posebna upozorenja i mere opreza pri upotrebi leka). Pacijenti u teškom imunokompromitovanom stanju.

Teška srčana insuficijencija (klasa IV po klasifikaciji New York Heart Association) ili teška, nekontrolisana bolest srca (videti odeljak Posebna upozorenja i mere opreza pri upotrebi leka radi drugih kardiovaskularnih oboljenja).

Posebna upozorenja i mere opreza pri upotrebi leka

U cilju poboljšanja praćenja bioloških lekova, u medicinskom kartonu pacijenta trebalo bi da bude jasno navedeno zaštićeno ime leka.

Progresivna multifokalna leukoencefalopatija

Svi pacijenti sa reumatoidnim artritisom, granulomatozom sa poliangiitisom i mikroskopskim poliangiitisom koji se leče lekom Rixathon moraju dobiti karticu za upozoravanje pacijenata sa svakom infuzijom. Kartica za upozoravanje sadrži važne informacije o bezbednosti za pacijenta, koje se tiču potencijalno povećanog rizika od pojave infekcija, uključujući i progresivnu multifokalnu leukoencefalopatiju (PML).

Nakon primene rituksimaba prijavljeni su veoma retki slučajevi PML-a sa smrtnim ishodom. Pacijenti se moraju pratiti u redovnim intervalima na svaki novi ili pogoršanje postojećih neuroloških simptoma ili znakova koji mogu da ukazuju na PML. Ukoliko se posumnja na pojavu PML, dalja primena leka mora biti obustavljena dok se ne isključi PML. Lekar bi trebalo da proceni pacijenta kako bi odredio da li su simptomi indicija neurološke disfunkcije, i, ukoliko je tako, da li ti simptomi možda ukazuju na PML. Ukoliko je klinički indikovano, treba razmotriti konsultacije sa neurologom.

Ukoliko postoji ma kakva sumnja, treba razmotriti dalju procenu, uključujući i MR, poželjno sa kontrastom, ispitivanje cerebrospinalnog likvora (CSF) na DNK JC virusa i ponavljanje neuroloških procena.

Lekar bi trebalo da bude posebno obazriv u pogledu simptoma koji ukazuiju na PML, koje pacijent ne mora da primeti (npr. kognitivni, neurološki i psihijatrijski simptomi). Pacijentima treba takođe savetovati da obaveste svoje partnere ili staraoce o svom lečenju, s obzirom na to da oni mogu da uoče simptome kojih pacijent ne mora da bude svestan.

Ako pacijent razvije PML, dalja terapija lekom Rixathon mora biti trajno obustavljena.

Nakon oporavka imunskog sistema kod imunokompromitovanih pacijenata sa PML, zabeleženi su stabilizacija ili poboljšanje stanja. Ostaje nepoznato da li rano otkrivanje PML-a i obustavljanje terapije lekom Rixathon može dovesti do slične stabilizacije ili poboljšanja stanja.

Non-Hodgkinov limfomi hronična limfocitna leukemija

Reakcije na infuziju

Primena rituksimaba povezuje se s reakcijama na infuziju, koje mogu biti povezane s otpuštanjem citokina i/ili drugih hemijskih medijatora. Sindrom otpuštanja citokina možda klinički neće moći da se razlikuje od akutnih reakcija preosetljivosti.

Ovaj skup reakcija, koje uključuju sindrom otpuštanja citokina, sindrom lize tumora i anafilaktičke reakcije i reakcije preosetljivosti, opisuje se u nastavku.

Teške reakcije na infuziju sa smrtnim ishodom prijavljene su tokom postmarketinške primene rituksimaba u formulaciji za intravensku primenu, koje su nastupile 30 minuta do 2 sata nakon početka prve intravenske infuzije rituksimaba. Kod tih su reakcija bili karakteristični plućni događaji, a u nekim su slučajevima uključivale brzu lizu tumora ikarakteristike sindroma lize tumora, uz povišenu telesnu temperaturu, jezu, drhtavicu, hipotenziju, urtikariju, angioedem i druge simptome (videti odeljak Neželjena dejstva).

Teški oblik sindroma otpuštanja citokina karakteriše teška dispneja, često praćena bronhospazmom i hipoksijom, uz povišenu telesnu temperaturu, jezu, drhtavicu, urtikariju i angioedem. Taj sindrom može biti povezan s nekim karakteristikama sindroma lize tumora, kao što su hiperurikemija, hiperkalijemija, hipokalcijemija, hiperfosfatemija, akutna bubrežna isuficijencija, povišen nivo laktat dehidrogenaze (LDH), kao i sa akutnom respiratornom insuficijencijom i smrću. Akutnu respiratornu insuficijenciju mogu pratiti poremećaji kao što su infiltracija plućnog intersticijuma ili edem pluća, koji su vidljivi na radiografskom snimku grudnog koša. Taj se sindrom često javlja u roku od jednog do dva sata nakon početka primene prve infuzije. Pacijenti sa ranijom pulmonarnom insuficijencijom ili oni s tumorskim infiltratom na plućima imaju povećan rizik za lošiji ishod pa ih treba lečiti s povećanim oprezom. Kod pacijenata kod kojih se pojavi težak oblik sindroma otpuštanja citokina mora odmah da se obustavi primena infuzije (videti odeljak Doziranje i način primene) i treba primeniti agresivno simptomatsko lečenje. S obzirom na to da nakon početnog poboljšanja kliničkih simptoma može da usledi pogoršanje, potrebno je takve pacijente pažljivo nadzirati sve dok se sindrom lize tumora i plućni infiltrat ne reše ili povuku. Dalje lečenje pacijenata nakon nestanka svih znakova i simptoma retko je rezultiralo ponavljanjem teškog oblika sindroma otpuštanja citokina.

Pacijente sa velikim tumorskim opterećenjem ili velikim brojem (≥ 25 x 109/L) malignih ćelija u cirkulaciji, kao što su pacijenti sa HLL, koji mogu biti izloženi visokom riziku od posebno teškog sindroma oslobađanja citokina treba lečiti sa izuzetnim oprezom. Ove pacijente treba vrlo brižljivo pratiti tokom prve infuzije.

Treba razmisliti i o mogućnosti još sporije prve infuzije kod ovih pacijenata, ili o podeli doze u dva dana tokom prvog ciklusa i svakog sledećeg ciklusa ukoliko je broj limfocita još uvek >25 x 109 /L.

Kod 77% pacijenata lečenih rituksimabom primećene su neželjene reakcije vezane za primenu infuzije (uključujući sindrom otpuštanja citokina praćen hipotenzijom i bronhospazmom kod 10% pacijenata), videti odeljak Neželjena dejstva. Ti se simptomi obično povlače nakon prekida infuzije rituksimaba i primene antipiretika, antihistaminika i ponekad kiseonika, intravenske primene fiziološkog rastvora ili bronhodilatatora, i po potrebi glukokortikoida. O teškim neželjenim reakcijama videti u prethodnom pasusu o sindromu otpuštanja citokina.

Nakon intravenske primene proteina pacijentima prijavljene su anafilaktičke i druge reakcije preosetljivosti. Za razliku od sindroma otpuštanja citokina, prave reakcije preosetljivosti obično se pojavljuju nekoliko minuta nakon početka infuzije. Lekovi za lečenje reakcija preosetljivosti, kao što su epinefrin (adrenalin), antihistaminici i glukokortikoidi, moraju biti dostupni za brzu primenu u slučaju alergijske reakcije tokom primene rituksimaba. Klinička slika anafilakse može da izgleda slično kliničkoj slici sindroma otpuštanja citokina (prethodno opisanoj). Reakcije koje se pripisuju preosetljivosti prijavljene su ređe od onih vezanih uz otpuštanje citokina

Dodatne reakcije prijavljene u nekim slučajevima obuhvatale su infarkt miokarda, atrijalnu fibrilaciju, plućni edem i akutnu reverzibilnu trombocitopeniju.

S obzirom na to da tokom primene rituksimaba može doći do hipotenzije, potrebno je razmotriti mogućnost izostavljanja antihipertenzivne terapije 12 sati pre davanja infuzije leka Rixathon.

Kardiološki poremećaji

Angina pektoris, srčane aritmije kao što su atrijalni flater i fibrilacija, srčana insuficijencija i/ili infarkt miokarda zabeleženi su kod pacijenata koji su primali rituksimab. Prema tome, pacijenti koji su patili od srčanih oboljenja i/ili su primali kardiotoksičnu hemioterapiju moraju se držati pod strogim nadzorom.

Hematološka toksičnost

Iako rituksimab primenjen kao monoterapija nema mijelosupresivan uticaj, treba biti oprezan kada se razmišlja o lečenju pacijenata sa brojem neutrofila < 1,5 x 109/L i/ili brojem trombocita < 75 x 109/L jer je kliničko iskustvo u lečenju takvih pacijenata ograničeno. Rituksimab je primenjen kod 21 pacijenta sa autolognom transplantacijom koštane srži i drugim rizičnim grupama pacijenata sa pretpostavljenom smanjenom funkcijom koštane srži, a da nije došlo do mijelotoksičnosti.

Tokom terapije lekom Rixathon potrebno je redovno kontrolisati kompletnu krvnu sliku, uključujući broj neutrofila i trombocita.

Infekcije

Ozbiljne infekcije, uključujući one sa smrtnim ishodom, mogu se pojaviti tokom terapije rituksimabom (videti odeljak Neželjena dejstva). Lek Rixathon se ne bi trebalo primenjivati kod pacijenata sa aktivnom teškom infekcijom (npr. tuberkulozom, sepsom i oportunističkim infekcijama, videti odeljak Kontraindikacije).

Lekari bi trebalo da budu oprezni kada razmatraju primenu leka Rixathon kod pacijenata sa anamnezom rekurentnih ili hroničnih infekcija ili postojećim stanjima koje ih mogu dodatno predisponirati za ozbiljne infekcije (videti odeljak Neželjena dejstva).

Kod osoba koje su primale rituksimab prijavljeni su slučajevi reaktivacije hepatitisa B, uključujući fulminantni hepatitis sa smrtnim ishodom. Većina tih osoba je bila izložena i citotoksičnoj hemioterapiji. Ograničeni podaci iz jednog ispitivanja kod pacijenata sa relapsnom/refraktarnom HLL ukazuju da lečenje rituksimabom može takođe da pogorša ishod primarne infekcije hepatitisom B. Pre početka lečenja lekom Rixathon svi pacijenti moraju da se testiraju na virus hepatitisa B (HBV). Potrebno je najmanje odrediti status HBsAg i HBcAb, a testiranje se može dopuniti i određivanjem drugih odgovarajućih markera, u skladu sa lokalnim smernicama. Pacijenti sa aktivnim hepatitisom B ne bi trebalo da se leče lekom Rixathon.

Pacijenti sa pozitivnim serološkim nalazima na hepatitis B (bilo HBsAg ili HBcAb) bi trebalo pre početka lečenja da konsultuju stručnjake za bolesti jetre i trebalo bi da budu nadzirani i lečeni u skladu sa lokalnim standardima sa ciljem prevencije reaktivacije hepatitisa B.

Tokom postmarketinške upotrebe rituksimaba prijavljeni su vrlo retki slučajevi progresivne multifokalne leukoencefalopatije (PML) kod pacijenata sa NHL i HLL (videti odeljak Neželjena dejstva). Većina pacijenata primala je rituksimab u kombinaciji sa hemioterapijom ili u postupku transplantacije hematopoetskih matičnih ćelija.

Imunizacija

Bezbednost imunizacije živim virusnim vakcinama nakon lečenja rituksimabom nije ispitivana kod pacijenata sa NHL i HLL pa se vakcinisanje živim virusnim vakcinama ne preporučuje. Pacijenti lečeni lekom Rixathon mogu primiti nežive vakcine. Međutim, stope odgovora na nežive vakcine mogu biti smanjene. U nerandomizovanom ispitivanju, pacijenti u relapsu NHL-a niskog stepena malignosti koji su primali monoterapiju rituksimaba su u poređenjusa zdravim nelečenim kontrolnim ispitanicima imali nižu stopu odgovora na vakcinaciju antigenom tetanusa (16% u odnosu na 81%) i Keyhole Limpet Haemocyanin (KLH) neoantigenom (4% u odnosu na 76% kada se merilo više nego dvostruko povećanje titra antitela). S obzirom na to da sličnost među pacijentima, može se pretpostaviti da bi rezultati za pacijente sa HLL bili slični, ali to nije ispitivano u kliničkim ispitivanjima.

Srednja vrednost titara antitela na niz antigena (Streptococcus pneumoniae, influenca tipa A, zauške, rubela, varičela) pre terapije održala se najmanje 6 meseci nakon lečenja rituksimabom.

Kožne reakcije

Prijavljene su teške kožne reakcije kao što su toksična epidermalna nekroliza (Lyellov sindrom) i Stevens Johnson-ov sindrom, od kojih neke sa smrtnim ishodom (videti odeljak Neželjena dejstva). U ovim slučajevima, uz sumnju na povezanost sa rituksimabom, terapiju treba trajno obustaviti.

Reumatoidni artritis, granulomatoza sa poliangiitisom i mikroskopski polinagiitis

Pacijenti sa reumatoidnim artritisom koji prethodno nisu lečeni metotreksat-om (MTX)

Ne preporučuje se primena rituksimaba kod pacijenata koji prethodno nisu lečeni metotreksatom, jer nije utvrđen povoljan odnos rizika i koristi.

Reakcije povezane sa infuzijom

Primena rituksimaba praćena je reakcijama vezanim za infuziju(IRR) koje mogu biti povezane sa oslobađanjem citokina i/ili drugih hemijskih medijatora. Premedikaciju, koja se sastoji od analgetika/antipiretika i antihistaminika, bi uvek trebalo dati pacijentu pre svake infuzije leka. Takođe bi, radi smanjenja učestalosti i težine infuzijskih reakcija, pre svaka infuzije leka Rixathon u lečenju obolelih od reumatoidnog artritisa, trebalo primeniti premedikaciju glukokortikoidima (videti odeljak Doziranje i način primene i odeljak Neželjena dejstva).

Tokom postmarketinškog praćenja leka, kod pacijenata sa reumatoidnim artritisom prijavljene su teške reakcije vezane za infuziju leka sa smrtnim ishodom. U reumatoidnom artritisu najveći deo događaja vezanih za infuziju, prijavljenih iz kliničkih studija, su bili blagog do umerenog intenziteta. Najčešći simptomi su bile alergijske reakcije kao što su glavobolja, svrab, iritacija grla, crvenilo, osip, urtikarija, hipertenzija i pireksija. Uopšteno, proporcija pacijenata koji su doživeli neku infuzijsku reakciju je bila veća nakon prve infuzije nego nakon druge infuzije bilo kog ciklusa lečenja. Incidencija IRR se smanjivala sa svakim sledećim ciklusom lečenja (pogledati odeljak Neželjena dejstva). Zabeležene reakcije su obično bile reverzibilne sa smanjenjem brzine, ili sa obustavljanjem infuzije rituksimaba i davanjem antipiretika, antihistaminika i, povremeno, kiseonika, intravenske primene fiziološkog rastvora ili bronhodilatatora, i glukokortikoida, po potrebi. Pažljivo pratite pacijente sa postojećim srčanim problemima i one koji su prethodno već imali neku kardiopulmonarnu neželjenu reakciju. U zavisnosti od težine reakcije vezane za infuziju i intervencija koje ona zahteva, privremeno ili potpuno obustavite davanje leka Rixathon. U većini slučajeva, ova infuzija se može ponovo započeti sa 50% smanjenjem brzine (npr. sa 100 mg/h na 50 mg/h) kada se simptomi potpuno povuku.

Kada se daje lek Rixathon, za slučaj da dođe do alergijske reakcije, treba imati na raspolaganju za hitnu primenu sve lekove za terapiju reakcija preosetljivosti, npr. epinefrin (adrenalin), antihistaminike i glukokortikoide.

Nema podataka o bezbednosti davanja rituksimaba pacijentima sa umerenom srčanom insuficijencijom (klasa III po klasifikaciji NYHA) ili teškom, nekontrolisanom kardiovaskularnom bolešću. Kod pacijenata lečenih rituksimabom zabeležena je pojava simptomatske manifestacije prethodno postojećeg ishemičnog stanja srca, kao što je angina pektoris, kao i atrijalna fibrilacija i flater. Prema tome, kod pacijenata kod kojih je poznato da imaju kardiološku anamnezu i kod onih koji su prethodno već ispoljili neželjene kardiopulmonarne reakcije, treba unapred voditi računa o riziku od kardiovaskularnih komplikacija koje mogu da nastanu zbog reakcija na infuziju i te pacijente treba pažljivo pratiti tokom davanja leka. Budući da tokom infuzije rituksimaba može doći do hipotenzije, treba razmisliti o obustavljanju svih antihipertenzivnih lekova 12 časova pre davanja infuzije leka Rixathon.

Reakcije povezane sa infuzijom kod pacijenata sa granulomatozom sa poliangiitisom i mikroskopskim poliangiitisom bile su slične reakcijama primećenim kod pacijenata obolelih od reumatoidnog artritisa u kliničkim studijama (videti odeljak Neželjena dejstva).

Kardiološki poremećaji

Angina pektoris, srčane aritmije kao što su atrijalni flater i fibrilacija, srčana insuficijencija i/ili infarkt miokarda zabeleženi su kod pacijenata koji su primali rituksimab. Zbog toga se pacijenti koji su patili od srčanih oboljenja moraju držati pod strogim nadzorom (videti Infuzijske reakcije, gore).

Infekcije

Na osnovu mehanizma dejstva rituksimaba i činjenice da B ćelije igraju važnu ulogu u održavanju normalnog imunskog odgovora pacijenata, postoji povećani rizik od nastanka infekcije nakon terapije rutiksimabom (videti odeljak Farmakodinamski podaci Sažetka karakteristika leka). Teške infekcije, uključujući i one sa smrtnim ishodom, mogu da se pojave tokom terapije rituksimabom (videti odeljak Neželjena dejstva). Lek Rixathon ne treba davati pacijentima sa aktivnim i/ili teškim infekcijama (npr. tuberkulozom, sepsom i oportunističkim infekcijama, videti odeljak Kontraindikacije) ili onima sa teško kompromitovanim imunitetom (npr. slučajevi kod kojih su nivoi CD4 ili CD8 veoma niski). Lekari treba da budu pažljivi kada se razmišlja o upotrebi rituksimaba kod pacijenata sa istorijom recidivirajućih ili hroničnih infekcija ili osnovnim stanjima koja mogu da predstavljaju dodatnu predispoziciju pacijenata ka teškim infekcijama npr. hipogamaglobulinemija (videti odeljak Neželjena dejstva). Preporučuje se da se pre započinjanja terapije lekom Rixathon odrede nivoi imunoglobulina.

Pacijente kod kojih se pojave znaci i simptomi infekcije nakon terapije lekom Rixathon treba odmah pregledati i odgovarajuće lečiti. Pre primene narednog ciklusa leka Rixathon trebalo bi ponovo proceniti stanje ovih pacijenata kako bi se utvrdili potencijalni rizici od infekcije.

Prijavljeni su vrlo retki slučajevi fatalne progresivne multifokalne leukoencefalopatije (PML) nakon primene rituksimaba u terapiji reumatoidnog artritisa i autoimunih oboljenja, uključujući sistemski lupus eritematozus (SLE) i vaskulitis.

Infekcije virusom hepatitis B

Kod pacijenata sa reumatoidnim artritisom, granulomatozom sa poliangiitisom i mikroskopskim poliangiitisom koji su primali rituksimab prijavljeni su slučajevi reaktivacije hepatitisa B, uključujući i one sa smrtnim ishodom.

Pre početka lečenja lekom Rixathon svi pacijenti moraju da se testiraju na virus hepatitisa B (HBV). Potrebno je najmanje odrediti status HBsAg i HBcAb, a testiranje se može dopuniti i određivanjem drugih odgovarajućih markera, u skladu sa lokalnim smernicama. Pacijenti sa aktivnim hepatitisom B ne bi trebalo da se leče rituksimabom. Pacijenti sa pozitivnim serološkim nalazima na hepatitis B (bilo HBsAg ili HBcAb) treba pre početka lečenja da konsultuju stručnjake za bolesti jetre i treba da budu nadzirani i lečeni u skladu sa lokalnim standardima sa ciljem prevencije reaktivacije hepatitisa B.

Kasna neutropenija

Treba meriti neutrofile u krvi pre svakog ciklusa leka Rixathon, i redovno do 6 meseci nakon prestanka terapije, kao i nakon pojave znakova i simptoma infekcije (videti odeljak Neželjena dejstva).

Kožne reakcije

Prijavljene su teške kožne reakcije kao što su toksična epidermalna nekroliza (Lyell-ov sindrom) i Stevens Johnson-ov sindrom, od kojih neke sa smrtnim ishodom (videti odeljak Neželjena dejstva). U ovim slučajevima, uz sumnju na povezanost sa lekom Rixathon, terapiju treba trajno obustaviti.

Imunizacija

Lekari treba da provere status vakcinacija pacijenta i prate postojeće vodiče za imunizaciju pre započinjanja terapije lekom Rixathon. Vakcinaciju treba završiti najmanje 4 nedelje pre prve primene leka Rixathon.

Bezbednost imunizacije živim virusnim vakcinama nakon terapije rituksimabom nije ispitivana. Zbog toga se vakcinacija živim virusnim vakcinama ne preporučuje tokom lečenje lekom Rixathon ili tokom deplecije perifernih B ćelija.

Pacijenti lečeni lekom Rixathon mogu da prime nežive vakcine. Ipak, odgovor na nežive vakcine može biti smanjen. U randomizovanoj studiji, pacijenti sa reumatoidnim artritisom lečeni rituksimabom i metotreksatom imali su uporedivu stopu odgovora na antigen tetanusa (39% u odnosu na 42%), smanjenu stopu na vakcinu pneumokoknog polisaharida (43% u odnosu na 82% na najmanje 2 serotipa pneumokoknih antitela), i KLH neoantigen (47% u odnosu na 93%), kada su davani 6 meseci nakon rituksimaba u poređenju sa pacijentima koji su primali samo metotreksat. Ukoliko je neživa vakcina neophodna tokom trajanja terapije rituksimabom, vakcinaciju treba završiti najmanje 4 nedelje pre započinjanja sledećeg terapijskog ciklusa rituksimaba.

U sveukupnom iskustvu pri primeni ponovljene terapije rituksimabom tokom jedne godine kod reumatoidnog artritisa, udeo pacijenata koji su imali pozitivan titar antitela na S. pneumoniae, influenzu, zauške, rubelu, varičelu i toksoid tetanusa bio je uglavnom sličan udelu pre početka terapije.

Istovremeno/sekvencijalna upotreba drugih antireumatskih lekova koji menjaju tok bolesti (DMARD) u reumatoidnom artritisu

Ne preporučuje se istovremena primena leka Rixathon i drugih antireumatskih lekova osim onih koji su navedeni pod indikacijama i doziranjem za reumatoidni artritis.

Postoje ograničeni podaci iz kliničkih studija da se u potpunosti proceni bezbednost sekvencijalne upotrebe drugih DMARD (uključujući i inhibitore TNF i drugu biološku terapiju) po terapiji rituksimabom (videti odeljak Interakcije sa drugim lekovima i druge vrste interakcija). Dostupni podaci ukazuju na to da je stopa klinički relevantnih infekcija nepromenjena kada se takva terapija koristi kod pacijenata prethodno lečenih rituksimabom, ipak pacijente treba pažljivo posmatrati kako bi se prepoznali znaci infekcije ako se po terapiji rituksimabom koriste biološki agensi i/ili DMARD.

Maligniteti

Imunomodulatorni lekovi mogu da povećaju opasnost od maligniteta. Na osnovu ograničenog iskustva sa primenom rituksimaba kod pacijenata obolelih od reumatoidnog artritisa (videti odeljak Neželjena dejstva) podaci koje imamo na raspolaganju izgleda ne ukazuju na povećani rizik od pojave maligniteta. Ipak, u ovom trenutku se ne može isključiti mogući rizik od razvoja soldinih tumora.

Natrijum

Ovaj lek sadrži do 23,06 mmol (ili 530,1 mg) natrijuma po dozi. Savetuje se poseban oprez prilikom upotreber kod pacijenata koji su na dijeti u kojoj se kontroliše unos natrijuma.

Interakcije sa drugim lekovima i druge vrste interakcija

Trenutno su dostupni ograničeni podaci o mogućim interakcijama drugih lekova sa rituksimabom .

Kod pacijenata sa HLL, istovremena primena sa rituksimabom nije imala uticaja na farmakokinetiku fludarabina ili ciklofosfamida. Isto tako, nije bilo ni uticaja fludarabina i ciklofosfamida na farmakokinetiku rituksimaba.

Istovremena primena sa metotreksatom nije imala uticaja na farmakokinetiku rituksimaba kod pacijenata obolelih od reumatoidnog artritisa.

Pacijenti sa titrom humanih anti-mišjih antitela ili humanih anti-himerskih antitela (HAMA/HACA) mogu imati alergijske reakcije ili reakcije preosetljivosti prilikom primene drugih dijagnostičkih ili terapijskih monoklonskih antitela.

Nakon primene rituksimaba 283 pacijenta sa reumatoidnim artritisom nastavili su terapiju nekim biloškim DMARD-om. Kod ovih pacijenata stopa klinički relevantnih infekcija dok su bili na terapiji rituksimabom bila je 6,01 na 100 pacijent - godina u poređenju sa 4,97 na 100 pacijent – godina nakon terapije biološkim DMARD.

Plodnost, trudnoća i dojenje

Žene u reproduktivnom periodu / Kontracepcija kod žena

Zbog dugog vremena zadržavanja rituksimaba kod pacijenata sa deplecijom B-ćelija, žene u reproduktivnom periodu moraju koristiti efektivnu kontracepciju tokom i 12 meseci nakon terapije lekom Rixathon.

Trudnoća

Poznato je da IgG immunoglobulini prolaze kroz placentnu barijeru.

Nivoi B ćelija kod novorođenčadi po izlaganju majki rituksimabu nisu praćeni u kliničkim ispitivanjima. Ne postoje odgovarajući i dobro kontrolisani podaci iz studija na trudnicama, ali su ipak prolazna deplecija B ćelija i limfocitopenija prijavljene kod nekih novorođenčadi čije su majke tokom trudnoće bile izložene rituksimabu. Slična dejstva primećeni su i u istraživanjima na životinjama (videti odeljak Pretklinički podaci o bezbednosti leka Sažetka karakteristika leka). Zbog toga lek Rixathon ne bi trebalo davati trudnicama, osim ukoliko potencijalna korist ne prevazilazi potencijalni rizik.

Dojenje

Nije poznato da li se rituksimab izlučuje u majčino mleko kod ljudi. Ali s obzirom na to da se majčin IgG izlučuje u majčino mlijeko, a rituksimab je otkriven u mleku majmunica u laktaciji, žene ne smeju da doje tokom lečenja lekom Rixathon, kao ni narednih 12 meseci nakon lečenja.

Plodnost

Istraživanja na životinjama nisu ukazala na štetna dejstva rituksimaba na reproduktivne organe.

Uticaj leka na sposobnost upravljanja vozilima i rukovanja mašinama

Rituksimab može imati mali uticaj na sposobnost upravljanja vozilima i rukovanja mašinama. Nakon primene rituksimaba može se javiti vrtoglavica (videti odeljak 4. 8).

Neželjena dejstva

Iskustva sa primenom u non-Hodgkinovom limfomu i hroničnoj limfocitnoj leukemiji

Sažetak bezbednosnog profila

Ukupan bezbednosni profil rituksimaba u terapiji non-Hodgkinovog limfoma i hronične limfocitne leukemije zasnovan je na podacima od pacijenata iz kliničkih studija i postmarketinškog praćenja. Ovi pacijenti lečeni su ili rituksimabom kao monoterapijom (indukciona terapija ili terapija održavanja nakon indukcione terapije), ili u kombinaciji sa hemioterapijom.

Najčešće prijavljene neželjene reakcije na lek kod pacijenata koji su primali rituksimab bile su reakcije na infuziju (IRR), koje su se kod većine pacijenata javljale pri prvoj infuziji. Incidenca simptoma povezanih sa infuzijom značajno se smanjuje sa narednim infuzijama te nakon osam doza rituksimaba iznosi manje od 1%.

Infekcije (predominantno bakterijske i virusne) javljale su se kod približno 30-55% pacijenata u kliničkim studijama na pacijentima sa NHL i kod 30-50 % pacijenata tokom kliničkih studija na pacijentima sa HLL.

Najčešće prijavljene ili primećene ozbiljne neželjene reakcije na lek bile su:

• Reakcije na infuziju IRR (uključujući sindrom oslobađanja citokina, sindrom lize tumora), videti odeljak Posebna upozorenja i mere opreza pri upotrebi leka
• Infekcije, videti odeljak Posebna upozorenja i mere opreza pri upotrebi leka
• Kardiovaskularni događaji, videti odeljak Posebna upozorenja i mere opreza pri upotrebi leka

Ostale prijavljene ozbiljne neželjene reakcije uključuju reaktivaciju hepatitisa B i PML (videti odeljak

Posebna upozorenja i mere opreza pri upotrebi leka).

Tabelarni prikaz neželjenih reakcija

Učestalost neželjenih reakcija prijavljenih samo sa rituksimabom u monoterapiji ili u kombinaciji sa hemioterapijom prikazana je u tabeli 1 . U okviru svake grupe učestalosti, neželjene reakcije su predstavljene po opadajućem redosledu ozbiljnosti simptoma. Učestalost je grupisana i definisana prema sledećoj konvenciji: veoma često (≥1/10); često (≥1/100 do <1/10); povremeno (≥ 1/1000 do < 1/100), retko (≥ 1/10000 do < 1/1000), veoma retko (<1/10000) i nepoznato (ne može se proceniti na osnovu dostupnih podataka).

Neželjene reakcije na lek zabeležene samo tokom postmarketinškog praćenja, i za koje učestalost nije procenjena, navedene su u delu „nepoznato”.

Tabela 1 Neželjene reakcije na lek prijavljene u kliničkim studijama ili tokom postmarketinškog praćenja kod pacijenata sa NHL i HLL lečenih rituksimabom kao monoterapijom/terapijom održavanja ili u kombinaciji sa hemioterapijom

Sledeća stanja prijavljena su kao neželjeni događaji tokom kliničkih studija, ali su bili prijavljeni sa sličnom ili nižom incidencom u grupi pacijenata na terapiji rituksimabom u poređenju sa kontrolnom grupom: hematotoksičnost, neutropenijske infekcije, infekcije urinarnog trakta, senzorni poremećaji, pireksija.

Znaci i simptomi koji ukazuju na pojavu reakcije vezane za infuziju zabeleženi su kod više od 50% pacijenata u kliničkim studijama, i uglavnom su se pojavljivali tokom prve infuzije, i to obično u prvom satu ili prva dva sata. Ovi simptomi su uglavnom uključivali povišenu telesnu temperaturu, jezu i drhtavicu. U ostale simptome spadaju: crvenilo uz osećaj vrućine, angioedem, bronhospazam, povraćanje, mučnina, urtikarija/osip, umor, glavobolja, iritacija grla, rinitis, pruritus, bol, tahikardija, hipertenzija, hipotenzija, dispnea, dispepsija, astenija i karakteristike sindroma lize tumora. Teške reakcije na infuziju (kao što su bronhospazam i hipotenzija) javile su se u do 12% slučajeva. Reakcije koje su još bile prijavljene u nekim slučajevima bile su infarkt miokarda, atrijalna fibrilacija, plućni edem i akutna reverzibilna trombocitopenija. Egzacerbacije ranijih kardioloških događaja kao što su angina pektoris ili kongestivna srčana insuficijencija ili teški kardiološki poremećaji (srčana insuficijencija, infarkt miokarda, atrijalna fibrilacija), edem pluća, multiorganska insuficijencija, sindrom lize tumora, sindrom oslobađanja citokina, bubrežna insuficijencija i respiratorna insuficijencija, prijavljene su sa manjom ili nepoznatom učestalošću. Incidenca simptoma vezanih za infuziju značajno se smanjuje sa primenom narednih infuzija i iznosi <1% pacijenata pri primeni osmog ciklusa terapije (koja sadrži) rituksimab.

Opis odabranih neželjenih reakcija

Infekcije

Rituksimab je indukovao depleciju B ćelija kod približno 70% - 80% pacijenata ali je ovo bilo praćeno smanjenim nivoima imunoglobulina u serumu samo kod manjeg broja pacijenata.

Lokalizovana infekcija kandidom, kao i Herpes zoster prijavljeni su sa većom incidencom u grupi pacijenata koja je primala rituksimab u randomizovanim studijama. Teške infekcije prijavljene su kod približno 4% pacijenata lečenih rituksimabom kao monoterapijom. Veća učestalost svih infekcija, uključujući i infekcije stepena 3 ili 4, zabeležene su prilikom primene rituksimaba u terapiji održavanja do dve godine, u poređenju sa kontrolnom grupom. Nije bilo kumulativne toksičnosti zbog infekcija tokom dvogodišnjeg perioda terapije. Štaviše, tokom terapije rituksimabom prijavljene su druge ozbiljne virusne infekcije, bilo nove, reaktivirane ili pogoršane, od kojih su neke bile fatalne. Većina pacijenata dobijala je rituksimab u kombinaciji sa hemioterapijom ili kao deo terapije pri transplantaciji hematopoetskih matičnih ćelija. Primeri ovih ozbiljnih virusnih infekcija su infekcije uzrokovane herpes virusima (Cytomegalovirus, Varicella Zoster Virus i Herpes Simplex Virus), JC virusom (progresivna multifokalna leukoencefalopatija [PML]), i hepatitis C virusom. Slučajevi PML-a sa smrtnim ishodom koji su pojavili nakon progresije bolesti i ponovnog lečenja prijavljeni su i u kliničkim ispitivanjima. Prijavljeni su i primeri reaktivacije hepatitisa B, od kojih je većina bila pri primeni rituksimaba u kombinaciji sa citotoksičnom hemioterapijom. Kod pacijenata sa relapsnom/refraktarnom HLL, incidenca hepatitis B infekcije gradusa 3/4 (reaktivacija i primarna infekcija)

prijavljena je kod 2 % pacijenata na terapijskom režimu R-FC u odnosu na 0 % na FC. Progresija Kapoši sarkoma zabeležena je kod pacijenata koji su dobijali rituksimab, a već su imali Kapoši sarkom.Ovi slučajevi javili su se pri primeni leka u neodobrenim indikacijama i većina pacijenata bila je HIV pozitivna.

Hematološke neželjene reakcije

U kliničkim studijama sa primenom rituksimaba kao monoterapije tokom 4 nedelje, hematološki poremećaji javili su se kod manjeg broja pacijenata i obično su bili blagi i reverzibilni. Teška (stepen 3/4) neutropenija zabeležena je kod 4,2% pacijenata, anemija kod 1,1%, a trombocitopenija kod 1,7% pacijenata. Tokom primene rituksimaba u terapiji održavanja tokom 2 godine, leukopenija (5% u odnosu na 2%, stepena 3/4) i neutropenija (10% u odnosu na 4%, stepena 3/4) prijavljene su sa većom incidencom u odnosu na kontrolnu grupu. Incidenca trombocitopenije bila je niska (<1% stepena 3/4) i nije se razlikovala između terapijskih grupa. U toku lečenja u studijama sa rituksimabom u kombinaciji sa hemioterapijom, leukopenija stepena 3/4 (R-CHOP 88% u odnosu na CHOP 79%, R-FC 23% u odnosu na FC 12%), neutropenija (R-CVP 24% u odnosu na CVP 14%; R-CHOP 97% u odnosu na CHOP 88%, RFC 30% u odnosu na FC 19% kod prethodno nelečenih pacijenata sa HLL), pancitopenija (R-FC 3% u odnosu na FC 1% kod prethodno nelečenih pacijenata sa HLL) prijavljene su obično sa većom učestalošću nego pri primeni samo hemioterapije. Ipak, veća incidenca neutropenije kod pacijenata lečenih rituksimabom i hemioterapijom nije bila povezana sa većom incidencom infekcija i infestacija u poređenju sa pacijentima lečenim samo hemioterapijom. U studijama kod prethodno nelečenih pacijenata i pacijenata sa relapsnom/refraktarnom HLL ustanovljeno je da je u do 25% pacijenata lečenih sa R-FC neutropenija bila produženog trajanja (definisano kao broj neutrofila ispod 1 x 109 /L između 24 do 42 dana nakon poslednje doze) ili se javljala sa kasnim početkom (definisano kao broj neutrofila ispod 1 x 109 /L koji se javljao nakon 42 dana od poslednje doze kod pacijenata bez prethodne neutropenije produženog trajanja ili kod pacijenata koji su se oporavljali pre 42 dana), nakon terapije rituksimabom u kombinaciji sa FC. Nije bilo prijavljenih razlika za incidencu anemije. Prijavljeni su neki slučajevi kasne neutropenije koji su se javljali više od četiri nedelje nakon primene poslednje infuzije rituksimaba. U studiji prve linije kod HLL, pacijenti sa Binet-ovim stadijumom C ispoljili su više neželjenih događaja u grupi koja je bila lečena R-FC terapijom u poređenju sa grupom na FC terapiji (R-FC 83% u odnosu na FC 71%). U studiji sa relapsnom/refraktarnom HLL, trombocitopenija gradusa 3/4 prijavljena je kod 11 % pacijenata u R-FC grupi u poređenju sa 9 % pacijenata u FC grupi.

U studijama sa rituksimabom kod pacijenata sa Waldenstrom-ovom makroglobulinemijom, primećeno je prolazno povećanje nivoa serumskog IgM nakon započinjanja terapije, koje može biti povezano sa hiperviskozitetom i sličnim simptomima. Prolazno povećanje IgM obično se vraćalo bar na početni nivo u toku 4 meseca.

Kardiovaskularne neželjene reakcije

Kardiovaskularne reakcije tokom kliničkih studija sa rituksimabom kao monoterapijom zabeležene su kod 18,8%, pri čemu su najčešće prijavljeni bili hipotenzija i hipertenzija. Tokom primene infuzije, prijavljeni su slučajevi aritmije stepena 3 ili 4 (uključujući ventrikularnu i supraventrikularnu tahikardiju) i anginu pektoris. Tokom terapije održavanja incidenca kardioloških poremećaja stepena 3/4 bila je slična između pacijenata lečenih rituksimabom i kontrolne grupe. Kardiološki događaji prijavljeni su kao ozbiljni neželjeni događaji (uključujući atrijalnu fibrilaciju, infarkt miokarda, insuficijenciju leve komore, ishemiju miokarda) kod 3% pacijenata lečenih rituksimabom i <1% u kontrolnoj grupi. U studijama koje su procenjivale lečenje rituksimabom u kombinaciji sa hemioterapijom, incidenca stepena 3 i 4 kardijalnih aritmija, predominantno supraventrikularnih aritmija kao što su tahikardija i atrijalni flater/fibrilacija, bila je viša u R-CHOP grupi (14 pacijenata, 6,9 %) u poređenju sa CHOP grupom (3 pacijenta, 1,5 %). Sve ove aritmije javljale su se ili pri primeni infuzije rituksimaba ili su bile povezane sa stanjima predispozicija kao što su povišena telesna temperatura, infekcija, akutni infarkt miokarda ili postojeće respiratorne i kardiovaskularne bolesti. Nije primećena razlika između R-CHOP i CHOP grupe u incidenci ostalih kardioloških događaja stepena 3 i 4, uključujući srčanu insuficijenciju, bolesti miokarda i manifestacije koronarne arterijske bolesti. U HLL, ukupna incidenca kardioloških poremećaja stepena 3 i 4 bila je niska, kako u studiji prve terapijske linije (4% R-FC, 3% FC), tako i u studiji sa relapsnom/refraktarnom HLL (4 % R-FC, 4 % FC).

Respiratorni sistem

Prijavljeni su slučajevi intersticijalnog oboljenja pluća, neki sa smrtnim ishodom.

Neurološki poremećaji

Tokom perioda lečenja (period uvodnog lečenja koje se sastojalo od primene R-CHOP tokom najviše osam ciklusa), četiri pacijenta (2%) iz R-CHOP grupe, svi sa kardiovaskularnim faktorima rizika, imala su tromboembolijske cerebrovaskularne događaje tokom prvog terapijskog ciklusa. Nije bilo razlike među terapijskim grupama u incidenci ostalih tromboembolijskih događaja. Nasuprot tome, u CHOP grupi su tri pacijenta (1,5%) imala cerebrovaskularne događaje, i kod svih su se javili tokom perioda praćenja, nakon lečenja. U HLL, ukupna incidenca neuroloških poremećaja stepena 3 i 4 bila je niska, kako u studiji prve terapijske linije (4% R-FC, 4% FC), tako i u studiji sa relapsnom/refraktarnom HLL (3 % R-FC, 3 % FC).

Prijavljeni su slučajevi sindroma posteriorne reverzibilne encefalopatije (eng. posterior reversible encephalopathy syndrome – PRES) odnosno sindroma reverzibilne posteriorne leukoencefalopatije (eng. reversible posterior leukoencephalopathy syndrome- RPLS). Znaci i simptomi su uključivali smetnje vida, glavobolju, napade i promenjen mentalni status sa ili bez pridružene hipertenzije. Dijagnozu PRES/RPLS treba potvrditi snimanjem mozga. Kod prijavljenih slučajeva su prepoznati faktori rizika za PRES/RPLS, koji uključuju i osnovnu bolest pacijenata, hipertenziju, terapiju imunosupresivima i/ili hemioterapiju.

Gastrointestinalni poremećaji

Gastrointestinalne perforacije koje su u nekim slučajevima dovele do smrti zabeležene su kod pacijenata koji su primali rituksimab u terapiji non – Hodgkinovog limfoma. U većini ovih slučajeva, rituksimab je primenjivan sa hemioterapijom.

Nivoi IgG

U kliničkim studijama koje su procenjivale terapiju održavanja rituksimabom kod pacijenata sa relapsnim/refraktarnim folikularnim limfomom, medijan vrednosti IgG-a bili su ispod donje granice normale vrednosti (eng. lower limit of normal -LLN) (< 7 g/L), nakon indukcione terapije i u kontrolnoj i u grupi koja je primala rituksimab. U kontrolnoj grupi, medijan vrednosti IgG-a postepeno se povećavao do preko LLN, a u grupi koja je primala rituksimab ostao je konstantan. Udeo pacijenata sa IgG nivoima ispod LLN bio je približno 60% u rituksimab grupi tokom dve godine terapije, dok se u kontrolnoj grupi smanjio (36 % nakon 2 godine). Mali broj spontanih slučajeva i slučajeva iz literature, hipogamaglobulinemije, primećene kod pedijatrijskih pacijenata lečenih rituksimabom, u nekim slučajevima su bili teški i zahtevali su supstitucionu terapiju imunoglobulinom. Posledice dugotrajne B ćelijske deplecije kod pedijatrijske populacije su nepoznate.

Poremećaji kože i potkožnog tkiva

Veoma retko su prijavljeni toksična epidermalna nekroliza (Lyell-ov sindrom) i Stevens-Johnson-ov sindrom, od kojih neki sa smrtnim ishodom.

Subpopulacije pacijenata –monoterapija rituksimabom

Stariji pacijenti ( ≥ 65 godina):

Incidenca svih neželjenih reakcija na lek svih stepena kao i stepena 3/4 bila je slična kod starijih i mlađih pacijenata (<65 godina).

Prošireni tumori (bulky disease)

Kod pacijenata sa proširenim tumorima postojala je veća incidenca neželjenih događaja stepena 3/4 nego kod pacijenata koji nisu imali proširene tumore (25,6 % u odnosu na 15,4 %). Incidenca neželjenih reakcija na lek svih stepena bila je slična u ove dve grupe.

Ponovna terapija

Procenat pacijenata koji prijavljuju neželjene događaje pri ponovnoj terapiji rituksimabom bio je sličan procentu pacijenata koji prijavljuju neželjene događaje po inicijalnom izlaganju (neželjene reakcije svih stepena i neželjene reakcije stepena 3/4).

Subpopulacije pacijenata –kombinovana terapija rituksimabom

Stariji pacijenti (≥ 65 godina)

Incidenca hematoloških i limfatičkih neželjenih događaja stepena 3/4 bila je viša kod starijih pacijenata u poređenju sa mlađim pacijentima (<65 godina), sa prethodno nelečenom ili relapsnom/refraktarnom HLL.

Iskustva za reumatoidni artritis

Sažetak bezbednosnog profila

Ukupan bezbednosni profil rituksimaba u terapiji reumatoidnog artritisa zasnovan je na podacima pacijenata iz kliničkih studija i postmarketinškog praćenja.

Bezbednosni profil rituksimaba kod pacijenata sa srednje teškim ili teškim reumatoidnim artritisom (RA) sažeto je prikazan u nastavku. U kliničkim studijama više od 3100 pacijenata je primilo bar jedan ciklus lečenja i bili su praćeni tokom perioda od 6 meseci do preko 5 godina; približno 2400 pacijenata je primilo dva ili više ciklusa terapije, dok je više od 1000 pacijenata primilo 5 ili više ciklusa terapije. Bezbednosne informacije koje su prikupljene tokom postmarketinškog praćenja odražavaju očekivani profil neželjenih reakcija koji je primećen i u kliničkim studijama za rituksimab (videti odeljak Posebna upozorenja i mere opreza pri upotrebi leka)

Pacijenti su primali 2 x 1000 mg rituksimaba odvojeno u intervalima od dve nedelje; uz to je davan metotreksat (10-25 mg nedeljno). Infuzije rituksimaba primenjivane su posle intravenske infuzije od 100 mg metilprednizolona; pacijenti su takođe dobijali i terapiju oralnim prednizonom tokom 15 dana.

Tabelarni prikaz neželjenih reakcija

Neželjene reakcije navedene su u Tabeli 2. Učestalost je definisana kao veoma često (≥ 1/10); često (≥ 1/100 do < 1/10); povremeno (≥ 1/1000 do < 1/100), retko (≥ 1/10000 do < 1/1000), veoma retko (<1/10000). U okviru svake grupe učestalosti, neželjena dejstva su predstavljena po opadajućem redosledu ozbiljnosti simptoma.

Najčešće neželjene reakcije za koje se smatra da su posledica primanja rituksimaba bile su reakcije povezane sa infuzijom (IRR). Ukupna incidenca javljanja IRR u kliničkim studijama je bila 23% sa prvom infuzijom i smanjivala se sa svakom sledećom infuzijom. Ozbiljne IRR su se javljale povremeno (0,5% pacijenata) i uglavnom su primećene tokom početnog ciklusa lečenja. Pored neželjenih reakcija viđenih u kliničkim studijama za reumatoidni artritis sa rituksimabom, prijavljeni su i slučajevi progresivne multifokalne leukoencefalopatije (PML) (videti odeljak Posebna upozorenja i mere opreza pri upotrebi leka) i reakcije slične serumskoj bolesti tokom postmarketinškog praćenja.

Tabela 2. Prikaz neželjenih reakcija na lek koje su se javljale kod pacijenata sa reumatoidnim artritisom koji su dobijali rituksimab u kliničkim studijama ili tokom postmarketinškog praćenja

Višestruki ciklusi

Višestruki ciklusi lečenja povezani su sa sličnim profilom neželjenih dejstava kao i nakon prve izloženosti. Stopa učestalosti svih neželjenih reakcija nakon prve izloženosti rituksimabu bila je najveća tokom prvih 6 meseci, a nakon toga se smanjivala. Za to su uglavnom zaslužne reakcije vezane za infuziju (najčešće tokom prvog ciklusa lečenja), egzacerbacija reumatoidnog artritisa i infekcije jer su se sve one javljale češće tokom prvih 6 meseci lečenja.

Reakcije vezane za infuziju

Najčešće neželjene reakcije koje su se javljale nakon primene rituksimaba u kliničkim studijama su bile reakcije vezane za infuziju (infusion related reactions – IRR) (videti tabelu 2). Od 3189 pacijenata lečenih rituksimabom, 1135 (36%) je imalo najmanje jednu IRR, a 733/3189 (23%) pacijenata je imalo IRR nakon prve infuzije prvog izlaganja rituksimabu. Incidencija IRR opada nakon svake sledeće infuzije. U kliničkim studijama je manje od 1% (17/3189) pacijenata imalo ozbiljne IRR. Nije bilo IRR CTC gradusa 4 i nije bilo smrtnih slučajeva kao posledice IRR u kliničkim studijama. Udeo događaja CTC gradusa 3 i pojave IRR koje su dovele do prekida terapije se smanjivao sa svakim narednim ciklusom lečenja, i bio je redak nakon trećeg ciklusa lečenja, nadalje. Premedikacija intravenskim glukokortikoidima značajno je smanjila incidencu i ozbiljnost IRR (videti odeljke Doziranje i način primene i Posebna upozorenja i mere opreza pri upotrebi leka). Tokom postmarketinškog praćenja leka prijavljene su teške reakcije vezane za infuziju sa smrtnim ishodom.

U ispitivanju osmišljenom da oceni sigurnost primene brže infuzije rituksimaba kod pacijenata sa reumatoidnim artritisom, pacijenti sa umerenim do teškim aktivnim reumatoidnim artritisom koji nisu imali ozbiljnu reakciju vezanu za infuziju tokom ili unutar 24 časa od prve ispitivane infuzije smeli su da prime 2- satnu intravensku infuziju rituksimaba. U ispitivanje nisu mogli da budu uključeni pacijenti koji su u anamnezi imali ozbiljnu infuzijsku reakciju na neki biološki lek za reumatoidni artritis. Incidenca, vrste i težina reakcija vezanih za infuziju bile su u skladu s onima primećenim u ranijim ispitivanjima. Nisu zapažene ozbiljne reakcije vezane za infuziju.

Opis odabranih neželjenih reakcija

Infekcije

Ukupna stopa infekcija iznosila je približno 94 na 100 pacijent – godina kod pacijenata koji su primali rituksimab. Ove infekcije su uglavnom bile blage do umerene i obično su predstavljale infekcije gornjeg respiratornog trakta i urinarnog trakta. Incidenca ozbiljnih i infekcija koje su zahtevale intravensku primenu antibiotika, iznosila je približno 4 na 100 pacijent - godina. Stopa ozbiljnih infekcija nije pokazala nikakvo značajno povećanje sa primenom ponovljenih ciklusa lečenja. Tokom kliničkih studija prijavljene su infekcije donjeg respiratornog trakta (uključujući pneumoniju) sa sličnom incidencom javljanja u grupi pacijenata koja je primala rituksimab, kao u kontrolnoj grupi.

Nakon primene rituksimaba za lečenje autoimunih bolesti prijavljeni su slučajevi progresivne multifokalne leukoencefalopatije sa smrtnim ishodom. To uključuje primenu u reumatoidnom artritisu i neodobrenim indikacijama za lečenje autoimunih bolesti kao što su sistemski lupus eritematodes (SLE) i vaskulitis.

Kod pacijenata sa non-Hodgkinovim limfomom koji su primali rituksimab u kombinaciji sa citotoksičnom hemioterapijom prijavljeni su slučajevi reaktivacije hepatitisa B (videti non - Hodgkinov limfom). Reaktivacija hepatitis B infekcije je takođe bila vrlo retko zapažena i kod pacijenata obolelih od

reumatoidnog artritisa koji su primali rituksimab (videti odeljak Posebna upozorenja i mere opreza pri upotrebi leka).

Kardiovaskularne neželjene reakcije

Ozbiljni kardivaskularne reakcije su zabeležene u stopi od 1,3 na 100 pacijent - godina, u grupi pacijenata koji su primali rituksimab, u poređenju sa 1,3 na 100 pacijent - godinau grupi pacijenata koji su primali placebo. Udeo pacijenata koji su imali kardiovaskularne reakcije (sve ili ozbiljne) nije se povećavao tokom višestrukih ciklusa lečenja.

Neurološki događaji

Prijavljeni su slučajevi sindroma posteriorne reverzibilne encefalopatije (eng. posterior reversible encephalopathy syndrome - PRES) odnosno sindroma reverzibilne posteriorne leukoencefalopatije (eng. reversible posterior leukoencephalopathy syndrome - RPLS). Znaci i simptomi obuhvatali su smetnje vida, glavobolju, epileptične napade i promenjeno mentalno stanje, uz pridruženu hipertenziju ili bez nje. Dijagnozu PRES/RPLS treba potvrditi snimanjem mozga.U prijavljenim slučajevima postojali su faktori rizika za PRES/RPLS, uključujući osnovnu bolest pacijenta, hipertenziju, terapiju imunosupresivima i/ili hemioterapiju.

Neutropenija

Tokom terapije rituksimabom primećena je pojava neutropenije, u većini slučajeva prolaznog karaktera i blagog do umerenog intenziteta. Neutropenija se može javiti nekoliko meseci nakon primene rituksimaba (videti odeljak Posebna upozorenja i mere opreza pri upotrebi leka).

U placebo kontrolisanim periodima kliničkih studija, 0,94% (13/1382) pacijenata lečenih rituksimabom i 0,27% (2/731) pacijenata koji su primali placebo su razvili tešku neutropeniju.

Neutropenijski događaji, uključujući teške slučajeve neutropenije sa odloženim početkom i perzistentnu neutropeniju, prijavljivani su retko u postmarketinškom periodu, a neki su povezani sa smrtonosnim infekcijama.

Poremećaji kože i potkožnog tkiva

Veoma retko su prijavljeni toksična epidermalna nekroliza (Lyell-ov sindrom) i Stevens-Johnson-ov sindrom, od kojih neki sa smrtnim ishodom.

Laboratorijski poremećaji

Kod pacijenata sa reumatoidnim artritisom koji su lečeni rituksimabom prijavljena je hipogamaglobulinemija (IgG ili IgM ispod donjeg limita normalnih vrednosti).Nakon pojave sniženih IgG ili IgM nije bilo povećanja stope ukupnih infekcija niti ozbiljnih infekcija (videti odeljak Posebna upozorenja i mere opreza pri upotrebi leka).

Prijavljen je mali broj spontanih slučajeva i slučajeva iz literature, hipogamaglobulinemije, kod pedijatrijskih pacijenata lečenih rituksimabom, od kojih su neki bili teški i zahtevali su dugotrajnu supstitucionu terapiju imunoglobulinom. Posledice dugotrajne B ćelijske deplecije kod pedijatrijske populacije nisu poznate.

Iskustvo iz kliničke studije za granulomatozu sa poliangiitisom i mikroskopski poliangiitis

U kliničkoj studiji za granulomatozu sa poliangiitisom i mikroskopski poliangiitis, 99 pacijenata lečeno je rituksimabom (375 mg/m2, jednom nedeljno tokom 4 nedelje) i glukokortikoidima (videti odeljak Farmakodinamski podaci Sažetka karakteristika leka).

Tabelarni prikaz neželjenih reakcija

Neželjene reakcije na lek koje su navedene u Tabeli 3 su sve neželjene reakcije koje su se javile sa učestalošću ≥ 5% kod grupe koja je primala rituksimab.

Tabela 3. Neželjene reakcije koje su se javljale tokom 6 meseci kod ≥ 5% pacijenata koji su primali rituksimab, i češće nego u grupi koja je primala komparator, u pivotalnoj kliničkoj studiji

Opis odabranih neželjenih reakcija

Reakcije vezane za infuziju

U kliničkom ispitivanju u indikacijama GPA i MPA reakcije povezane sa infuzijom su definisane kao bilo koje neželjeno dejstvo koje se javi u roku od 24 sata nakon infuzije, a koju je istraživač populacije u

ispitivanju sigurnosti leka smatrao da je povezano sa infuzijom. Devedeset devet pacijenata je lečeno rituksimabom i kod 12% se javila bar jedna reakcija vezana za infuziju. Sve ove reakcije su bile CTC gradusa 1 ili 2. Najčešće su se javljali sindrom oslobađanja citokina, crvenilo praćeno osećajem vrućine, iritacija grla i tremor.Rituksimab je primenjivan u kombinaciji sa intravenskim glukokortikoidima koji mogu da umanje incidencu i težinu ovih reakcija.

Infekcije

Kod 99 pacijenata lečenih rituksimabom ukupna stopa infekcija iznosila je 237 na 100 pacijent – godina (95% CI 197 – 285), u trenutku primarne mere ishoda nakon 6 meseci. Infekcije su uglavnom bile blage do umerene i uključivale su uglavnom infekcije gornjeg respiratornog trakta, herpes zoster i infekcije urinarnog trakta.Stopa ozbiljnih infekcija je iznosila 25 na 100 pacijent - godina. Najčešće prijavljivana ozbiljna infekcija u grupi pacijenata koja je primala rituksimab bila je pneumonija, sa stopom od 4%.

Maligniteti

Incidenca maligniteta kod pacijenata sa granulomatozom sa poliangiitisom i mikroskopskim poliangiitisom lečenih rituksimabom u kliničkim studijama iznosila je 2,00 na 100 pacijent – godina prilikom završetka studije (kada je period praćenja istekao za poslednjeg pacijenta). Na osnovu standardizovanog odnosa incidenca, incidenca maligniteta je slična onoj koja je ranije prijavljivana kod pacijenata obolelih od ANCA- povezanih vaskulitisa.

Kardiovaskularne neželjene reakcije

Kardiološki događaji javljali su se sa učestalošću od približno 273 na 100 pacijent – godina (95% CI 149- 470), u trenutku primarne mere ishoda nakon 6 meseci. Stopa ozbiljih kardioloških neželjenih događaja je iznosila 2,1 na 100 pacijent – godina (95% CI 3 -15). Najčešći prijavljivani neželjeni događaji su bili tahikardija (4%) i atrijalna fibrilacija (3%) (videti odeljak Posebna upozorenja i mere opreza pri upotrebi leka).

Neurološki događaji

Prijavljeni su slučajevi sindroma reverzibilne posteriorne encefalopatije (eng. posterior reversible encephalopathy syndrome - PRES) odnosno sindroma reverzibilne posteriorne leukoencefalopatije (eng. reversible posterior leukoencephalopathy syndrome - RPLS) u autoimunim stanjima. Znaci i simptomi obuhvatali su smetnje vida, glavobolju, epileptične napadaje i promenjeno mentalno stanje, uz pridruženu hipertenziju ili bez nje. Dijagnozu PRES/RPLS treba potvrditi snimanjem mozga.U prijavljenim slučajevima postojali su faktori rizika za PRES/RPLS, uključujući osnovnu bolest pacijenta, hipertenziju, terapiju imunosupresivima i/ili hemoterapiju.

Reaktivacija hepatitisa B

Mali broj slučajeva reaktivacije hepatitisa B, od kojih neki sa smrtnim ishodom, prijavljen je kod pacijenata sa granulomatozom sa poliangiitisom i mikroskopskim poliangiitisom lečenih rituksimabom u postmarketinškom praćenju.

Hipogamaglobulinemija

Kod pacijenata sa granulomatozom sa poliangiitisom i mikroskopskim poliangiitisom lečenih rituksimabom prijavljena je hipogamaglobulinemija (IgA, IgG ili IgM ispod donje granice normale). Nakon 6 meseci, u aktivno kontrolisanoj, randomizovanoj, dvostruko slepoj, multicentričnoj studiji neinferiornosti, u grupi pacijenata lečenih rituksimabom 27%, 58% i 51% pacijenata koji su imali normalan nivo imunoglobulina na početku, imali su nizak nivo IgA, IgG i IgM, u poređenju sa 25%, 50% i 46% u grupi sa ciklofosfamidom. Kod pacijenata sa niskim IgA, IgG i IgM nije bilo povećanja stope ukupnih infekcija ili teških infekcija .

Neutropenija

U aktivno kontrolisanoj, randomizovanoj, dvostruko slepoj, multicentričnoj studiji neinferiornosti primene rituksimaba u granulomatozi sa poliangiitisom i mikroskopskim poliangiitisom, 24% pacijenata u grupi koja je primala rituksimab (jedan ciklus) i 23% pacijenata u grupi koja je primala ciklofosfamid, razvili su neutropeniju gradusa 3 ili više. Nautropenija nije bila povezana sa primetnim povećanjem teških infekcija kod pacijenata lečenih rituksimabom. Uticaj primene više ciklusa rituksimaba na razvoj neutropenije kod

pacijenata sa granulomatozom sa poliangiitisom i mikroskopskim poliangiitisom nije bio predmet kliničkih studija.

Poremećaji kože i potkožnog tkiva

Veoma retko su prijavljivani toksična epidermalana nekroliza (Lyell-ov sidnrom) i Stevens- Johnson-ov sindrom, od kojih neki slučajevi sa fatalnim posledicama.

Prijavljivanje neželjenih reakcija

Prijavljivanje sumnji na neželjene reakcije posle dobijanja dozvole za lek je važno. Time se omogućava kontinuirano praćenje odnosa koristi i rizika leka.Zdravstveni radnici treba da prijave svaku sumnju na neželjene reakcije na ovaj lek Agenciji za lekove i medicinska sredstva Srbije (ALIMS):

Agencija za lekove i medicinska sredstva Srbije Nacionalni centar za farmakovigilancu Vojvode Stepe 458, 11221 Beograd

Republika Srbija

fax: +381 (0)11 39 51 131

website: www.alims.gov.rs

e-mail: nezeljene.reakcije@alims.gov.rs

Predoziranje

Dostupno je ograničeno iskustvo sa primenom većih doza intravenske formulacije rituksimaba od odobrenih u kliničkim ispitivanjima na ljudima. Najviša do sada ispitivana intravenska doza rituksimaba kod ljudi iznosi 5000 mg (2,250 mg/m2), a testirana je u sklopu ispitivanja postupnog povećanja doze kod pacijenata sa hroničnom limfocitnom leukemijom. Nisu uočeni dodatni bezbednosni signali.

Kod pacijenata kod kojih dođe do predoziranja treba odmah prekinuti infuziju i pomno ih nadzirati.

U postmarketinškom praćenju prijavljeno je pet slučajeva predoziranja rituksimabom. U tri slučaja nije bilo prijavljenih neželjenih događaja. Dva neželjena događaja koja su prijavljena su bila simptomi slični gripu, pri dozi od 1,8 g rituksimaba, i respiratorna insuficijencija sa smrtnim ishodom pri dozi od 2 g rituksimaba.

FARMACEUTSKI PODACI

Lista pomoćnih supstanci Limunska kiselina monohidrat; Natrijum – hlorid;

Polisorbat 80; Natrijum-hidroksid;

Hlorovodonična kiselina;

Voda za injekcije.

Inkompatibilnost

Nisu primećene inkompatibilinosti između leka Rixathon i polivinil hlorida ili polietilenskih kesa ili setova za infuziju.

Rok upotrebe

Neotvorena bočica 3 godine.

Razblažen rastvor

• Nakon razblaživanja u rastvoru natrijum-hlorida u aseptičnim uslovima:

Hemijska i fizička stabilnost leka Rixathon razblaženog u 0,9% rastvoru natrijum-hlorida je dokazana tokom 30 dana na temperaturi od 2°C do 8°C i nakon toga još 12 časova na sobnoj temperaturi ( ≤ 25°C).

• Nakon razblaživanja u rastvoru glukoze u aseptičnim uslovima:

Hemijska i fizička stabilnost leka Rixathon razblaženog u 5% rastvora glukoze je dokazana tokom 24 časa na temperaturi od 2°C do 8°C i nakon toga još 12 časova na sobnoj temperaturi ( ≤ 25°C).

Sa mikrobiološke tačke gledišta, pripremljeni rastvor za infuziju treba upotrebiti odmah.

Ako se odmah ne upotrebi, odgovornost za vreme i uslove čuvanja preuzima korisnik, a ono ne bi smelo da bude duže od 24 časa na temperature od 2°C - 8°C, osim ako se razblaživanje vrši pod kontrolisanim i validiranim aseptičnim uslovima.

Posebne mere opreza pri čuvanju Čuvati u frižideru (2°C do 8°C).

Bočicu (bocu) čuvati u kartonskoj kutiji radi zaštite od svetlosti.

Za uslove čuvanja leka nakon razblaživanja, videti odeljak Rok upotrebe. Priroda i sadržaj pakovanja

Rixathon, 100 mg/10 mL, koncentrat za rastvor za infuziju

Unutrašnje pakovanje je bočica (10 mL) od bezbojnog stakla tipa I sa hlorbutil gumenim zatvaračem i aluminijumskom kapicom sa zaštitnim plastičnim poklopcem koja sadrži 100 mg rituksimaba.

Spoljašnje pakovanje leka je složiva kartonska kutija u kojoj se nalazi 2 bočice (ukupno: 2x10 mL) i Uputstvo za lek.

Rixathon, 500 mg/50 mL, koncentrat za rastvor za infuziju

Unutrašnje pakovanje je boca (50 mL) od bezbojnog stakla tipa I sa hlorbutil gumenim zatvaračem i aluminijumskom kapicom sa zaštitnim plastičnim poklopcem koja sadrži 500 mg rituksimaba.

Spoljašnje pakovanje leka je složiva kartonska kutija u kojoj se nalazi jedna boca (ukupno: 50 mL) i Uputstvo za lek.

Posebne mere opreza pri odlaganju materijala koji treba odbaciti nakon primene leka (i druga uputstva za rukovanje lekom)

Lek Rixathon se pušta u promet u sterilnim, apirogenim bočicama za jednokratnu upotrebu bez sadržaja konzervansa.

Aseptična priprema

Prilikom pripreme infuzije mora se osigurati aseptičnost. Priprema treba da bude obavljena:

• u aseptičnim uslovima od strane osoblja obučenog u skladu sa pravilima dobre prakse, posebno u odnosu na aseptičnu pripremu parenteralnih proizvoda.
• u laminarnoj komori ili biološkom bezbednosnom kabinetu uz korišćenje standardnih mera opreza za bezbedno rukovanje intravenskim lekovima.

Aseptičnim putem izvući neophodnu količinu leka Rixathon i razblažiti do izračunate koncentracije od 1 do 4 mg/mL rituksimaba u kesi za infuziju koja sadrži sterilni, apirogeni natrijum-hlorid 9 mg/mL (0,9%) rastvor za injekciju ili 5% rastvor glukoze. Za mešanje ovog rastvora, pažljivo okrenite kesu da se izbegne stvaranje pene. Mora se voditi računa da se obezbedi sterilnost pripremljenog rastvora. Budući da ovaj lek ne sadrži nikakve antimikrobne konzervanse ili bakteriostatske agense, mora se primeniti aseptična tehnika. Parenteralne lekove treba vizuelno proveriti na prisustvo čestica i promenu boje pre aplikacije.

Svu neiskorišćenu količinu leka ili otpadnog materijala nakon njegove upotrebe treba ukloniti, u skladu sa važećim propisima.