Bortegaz® 3.5mg prašak za rastvor za injekciju

Lek Bortegaz je indikovan kao monoterapija ili u kombinaciji sa pegilovanim lipozomalnim doksorubicinom ili deksametazonom za lečenje odraslih pacijenata sa progresivnim multiplim mijelomom koji su prethodno završili bar jedan terapijski protokol i kod kojih je izvršena transplantacija matičnih ćelija hematopoeze ili su nepodobni za nju.

Lek Bortegaz u kombinaciji sa melfalanom i prednizonom, indikovan je u terapiji odraslih pacijenata obolelih od multiplog mijeloma koji prethodno nisu lečeni, a kod kojih se ne može primeniti visokodozna hemoterapija sa transplantacijom matičnih ćelija hematopoeze.

Lek Bortegaz u kombinaciji sa deksametazonom, ili sa deksametazonom i talidomidom je indikovan za indukcionu terapiju odraslih pacijenata obolelih od multiplog mijeloma koji prethodno nisu lečeni a kod kojih se može primeniti visokodozna hemoterapija sa transplantacijom matičnih ćelija hematopoeze.

Lek Bortegaz u kombinaciji sa rituksimabom, ciklofosfamidom, doksorubicinom i prednizonom je indikovan za terapiju odraslih pacijenata obolelih od mantle ćelijskog limfoma koji prethodno nisu lečeni, a kod kojih se ne može primeniti transplantacija hematopoetskih matičnih ćelija.

Lečenje lekom Bortegaz se mora započeti pod nadzorom lekara koji ima iskustva u lečenju pacijenata sa kancerom, međutim lek Bortegaz može primeniti zdravstveni radnik koji je iskusan u primeni hemoterapije. Lek Bortegaz mora rekonstituisati zdravstveni radnik (videti odeljak 6.6).

Doziranje za terapiju progresivnog multiplog mijeloma (pacijenti koji su prethodno dobili najmanje jedan terapijski protokol)

Monoterapija

Lek Bortegaz 3,5 mg prašak za rastvor za injekciju se primenjuje intravenskom ili subkutanom injekcijom u preporučenoj dozi od 1,3 mg/m2 telesne površine dva puta nedeljno tokom dve nedelje (1., 4., 8. i 11. dan) u terapijskom ciklusu koji traje 21 dan. Ovaj period od 3 nedelje smatra se terapijskim ciklusom.

Preporučuje se da pacijenti kod kojih je postignuta kompletna remisija, nakon postignutog odgovora, prime još dva dodatna ciklusa leka Bortegaz. Takođe se preporučuje da pacijenti koji reaguju na lek, ali kod kojih

nije postignuta kompletna remisija, prime ukupno 8 terapijskih ciklusa leka Bortegaz. Najmanje 72 sata treba da prođe između uzastopnih doza leka Bortegaz.

Preporučeno podešavanje doze tokom lečenja i ponovnog započinjanja terapije monoterapije

Terapiju lekom Bortegaz treba prekinuti pri pojavi bilo kakvih nehematoloških toksičnosti 3. stepena ili bilo kakvih hematoloških toksičnosti 4. stepena, osim neuropatije, kao što se objašnjava u daljem tekstu (videti odeljak 4.4). Kada se povuku simptomi toksičnosti, lečenje lekom Bortegaz može da se započne ponovo sa dozom smanjenom za 25% (1,3 mg/m2 smanjeno na 1,0 mg/m2; 1,0 mg/m2 smanjeno na 0,7 mg/m2). Ukoliko se znaci toksičnosti ne povuku ili ukoliko se ponovo jave pri najnižoj dozi, treba razmotriti prekid terapije lekom Bortegaz, osim ako je korist od lečenja jasno veća od rizika.

Neuropatski bol i/ili periferna neuropatija

Pacijente kod kojih je lek Bortegaz izazvao neuropatski bol i/ili perifernu neuropatiju treba lečiti kako je prikazano u Tabeli 1. (videti odeljak 4.4). Pacijenti sa već postojećom teškom neuropatijom mogu se lečiti lekom Bortegaz samo posle brižljive procene odnosa rizika i koristi terapije.

Tabela 1: Preporučeno* prilagođavanje doze u slučaju neuropatije izazvane bortezomibom

*Na osnovu prilagođavanja doze u kliničkim ispitivanjima faze II i III kod multiplog mijeloma i postmarketinškog iskustva Stepenovanje je zasnovano na NCI Zajedničkim Toksičnim kriterijumima CTCAE v 4.0

** Dnevne aktivnosti ADL: odnosi se na spremanje obroka, kupovina namernica ili odeće, upotrebu telefona, upravljanje novcem, itd

*** Samostalna nega ADL: odnosi se na kupanje, oblačenje i svlačenje, samostalno hranjenje, upotrebu toaleta, uzimanje lekova i da osoba nije vezana za krevet.

Kombinovana terapija sa pegilovanim lipozomalnim doksorubicinom

Lek Bortegaz 3,5 mg prašak za rastvor za injekciju se primenjuje intravenskom ili subkutanom injekcijom u preporučenoj dozi od 1,3 mg/m2 telesne površine dva puta nedeljno tokom dve nedelje (1, 4, 8. i 11. dan) u terapijskom ciklusu koji traje 21 dan. Ovaj period od 3 nedelje smatra se terapijskim ciklusom. Najmanje 72 sata treba da prođe između uzastopnih doza leka Bortegaz.

Pegilovani lipozomalni doksorubicin se primenjuje u dozi 30 mg/m2 u danu 4 Bortegaz terapijskog ciklusa kao jednočasovna intravenska infuzija nakon injekcije leka Bortegaz.

Može se primeniti do 8 ciklusa ove kombinovane terapije, sve dok bolest ne progredira i dok pacijenti dobro podnose terapiju. Pacijenti koji dostignu kompletan odgovor mogu nastaviti sa terapijom najmanje 2 ciklusa nakon prvog evidentiranja kompletnog odgovora, iako ovo može zahtevati davanje više od 8 ciklusa.

Pacijenti kod kojih se nastavlja smanjivanje koncentracije paraproteina nakon 8 ciklusa, takođe mogu da nastave sa terapijom sve dok dobro podnose terapiju i nastavljaju sa odgovorom.

Za dodatne informacije koje se odnose na lipozomalni doksorubicin videti odgovarajući Sažetak karakteristika leka.

Kombinacija sa deksametazonom

Lek Bortegaz 3,5 mg prašak za rastvor za injekciju se primenjuje intravenskom ili subkutanom injekcijom u preporučenoj dozi od 1,3 mg/m2 telesne površine dva puta nedeljno tokom dve nedelje (1, 4, 8. i 11. dan) u terapijskom ciklusu koji traje 21 dan. Ovaj period od 3 nedelje smatra se terapijskim ciklusom. Najmanje 72 sata treba da prođe između uzastopnih doza leka Bortegaz.

Deksametazon se primenjuje oralno u dozi od 20 mg u danima 1, 2, 4, 5, 8, 9, 11 i 12 Bortegaz terapijskog ciklusa.

Pacijenti koji dostignu odgovor ili imaju stabilnu bolest nakon 4 ciklusa ove kombinovane terapije mogu da nastave da primaju istu kombinaciju do maksimalno 4 dodatna ciklusa.

Za dodatne informacije koje se odnose na deksametazon videti odgovarajući Sažetak karakteristika leka.

Prilagođavanje doziranja kombinovane terapije kod pacijenata sa progresivnim multiplim mijelomom

Za prilagođavanje doziranja leka Bortegaz u kombinovanoj terapiji, slediti smernice za modifikaciju doziranja koje su opisane u delu za monoterapiju iznad.

Doziranje kod pacijenata sa prethodno nelečenim mutiplim mijelomom koji su nepodobni za transplantaciju hematopoetskim stem ćelijama

Kombinovana terapija sa melfalanom i prednizonom

Lek Bortegaz 3,5mg prašak za rastvor za injekciju se primenjuje intravenskom ili subkutanom injekcijom u kombinaciji sa oralnim melfalanom i oralnim predinsonom kako je prikazano u Tabeli 2. Period od 6 nedelja se smatra terapijskim ciklusom. U ciklusima 1 – 4, lek Bortegaz se primenjuje dva puta nedeljno (dan 1.; 4.; 8.; 11.; 22.; 25.; 29. i 32. dana). U ciklusima 5 – 9, lek Bortegaz se primenjuje jednom nedeljno (1.; 8.; 22. i 29. dana). Najmanje 72 sata treba da prođe između uzastopnih doza leka Bortegaz.

Melfalan i prednizon treba dati oralno u danima 1, 2, 3 i 4 u prvoj nedelji svakog Bortegaz terapijskog ciklusa.

Primenjuje se 9 terapijskih ciklusa ove kombinovane terapije.

Tabela 2 - Preporučeni dozni režim za lek Bortegaz u kombinaciji sa melfalanom i prednizonom

Lek Bortegaz primenjen dva puta nedeljno (Ciklus 1-4)

Lek Bortegaz primenjen jednom nedeljno (Ciklus 5-9)

B = Bortegaz; M = melfalan, P= prednizon

Preporuka za podešavanje doza prilikom terapije i ponovnog započinjanja kombinovane terapije sa melfalanom i prednizonom

Pre započinjanja novog terapijskog ciklusa:

• Broj trombocita mora biti ≥ 70 x 109/L i apsolutni broj neutrofila mora biti ≥1,0 x 109/L
• Nehematološka toksičnost mora biti svedena do 1. stepena ili osnovnog nivoa

Tabela 3 – Podešavanje doze u toku narednih ciklusa leka Bortegaz u kombinaciji sa melfalanom i prednizonom:

Za dodatne informacije o melfalanu i prednizonu konsultovati Sažetak karakteristika leka koji je odobren nosiocu dozvole za stavljanje u promet ovih lekova.

Doziranje kod pacijenata sa prethodno nelečenim mutiplim mijelomom koji su podobni za transplataciju matičnih ćelija hematopoeze (indukciona terapija)

Kombinovana terapija sa deksametazonom

Lek Bortegaz 3,5 mg prašak za rastvor za injekciju se primenjuje intravenskom ili subkutanom injekcijom u preporučenoj dozi bortezomiba od 1,3 mg/m2 telesne površine dva puta nedeljno tokom dve nedelje (1., 4., 8. i 11. dan)) u terapijskom ciklusu koji traje 21 dan. Ovaj period od 3 nedelje smatra se terapijskim ciklusom. Najmanje 72 sata treba da prođe između uzastopnih doza leka Bortegaz.

Deksametazon se primenjuje oralno u dozi od 40 mg u danima 1, 2, 3, 4, 8, 9, 10 i 11 Bortegaz terapijskog ciklusa.

Primenjuju se 4 terapijska ciklusa ove kombinovane terapije.

Kombinovana terapija sa deksametazonom i talidomidom

Lek Bortegaz 3,5mg prašak za rastvor za injekciju se primenjuje intravenskom ili subkutanom injekcijom u preporučenoj dozi bortezomiba od 1,3 mg/m2 telesne površine dva puta nedeljno tokom dve nedelje (1., 4., 8. i 11. dan) u terapijskom ciklusu koji traje 28 dana. Ovaj period od 4 nedelje smatra se terapijskim ciklusom. Najmanje 72 sata treba da prođe između uzastopnih doza leka Bortegaz.

Deksametazon se primenjuje oralno u dozi od 40 mg u danima 1, 2, 3, 4, 8, 9, 10 i 11, Bortegaz terapijskog ciklusa.

Talidomid se primenjuje oralno u dozi od 50 mg dnevno u danima 1-14 i ukoliko se doza dobro podnosi, nakon toga povećati dozu na 100mg u danima 15-28 i nakon toga može da se poveća na 200 mg dnevno od

2. ciklusa (videti Tabelu 4).

Primenjuju se 4 terapijska ciklusa ove kombinovane terapije. Preporučuje se da pacijenti sa najmanje parcijalnim odgovorom dobiju 2 dodatna ciklusa.

Tabela 4: Doziranje leka Bortegaz u kombinovanoj terapiji kod pacijenata sa prethodno nelečenim mutiplim mijelomom koji su podobni za transplataciju matičnih ćelija hematopoeze

B =Bortegaz; Dx=deksametazon; T=talidomid

a Doza talidomida se može povećati na 100 mg od 3. nedelje 1. ciklusa samo ukoliko se 50 mg dobro podnosi i na 200 mg od 2. ciklusa ako se 100 mg dobro podnosi

b Do 6 ciklusa se može primenjivati pacijentima koji dostignu najmanje parcijalan odgovor nakon 4 ciklusa.

Prilagođavanje doze kod pacijenata koji su podobni za transplantaciju

Za prilagodjavanje doziranja leka Bortegaz potrebno je pratiti smernice za izmenu doze koje su opisane za monoterapiju.

Dodatno, kada se lek Bortegaz primenjuje u kombinaciji sa drugim hemioterapeuticima, treba razmotriti adekvatno smanjenje doze ovih lekova u slučaju pojave toksičnosti, a u skladu sa preporukama iz odgovarajućeg Sažetka karakteristika lekova.

Doziranje kod pacijenata sa prethodno nelečenim mantle ćelijskim limfomom (MCL, engl. mantle cell lymphoma)

Kombinovana terapija sa rituksimabom, ciklofosfamidom, doksorubicinom i prednizonom (BR-CAP)

Lek Bortegaz 3,5 mg prašak za rastvor za injekciju se primenjuje intravenskom ili subkutanom injekcijom u preporučenoj dozi od 1,3 mg/m2 telesne površine dva puta nedeljno tokom dve nedelje u danima 1, 4, 8, i 11. dana nakon čega sledi period odmora od 10 dana u periodu od 12.-21. dana. Ovaj period od 3 nedelje smatra se terapijskim ciklusom. Preporučuje se 6 ciklusa, a u slučaju da je prvi odgovor zabeležen u 6. ciklusu, mogu se primeniti dva dodatna cikusa leka Bortegaz. Najmanje 72 sata treba da prođe između dve uzastopne dozae leka Bortegaz.

Sledeći lekovi se primenjuju prvog dana svakog tronedeljnog terapijskog ciklusa lečenja lekom Bortegaz, kao intravenska infuzija: rituksimab 375 mg/m2, ciklofosfamid 750 mg/m2 i doksorubicin 50 mg/m2.

Prednizon se daje oralno u dozi od 100 mg/m2 u danima 1,2,3,4 i 5. dana svakog terapijskog ciklusa lečenja lekom Bortegaz.

Prilagodjavanje doze tokom terapije za pacijente sa prethodno nelečenim mantle ćelijskim limfomom

Pre početka novog ciklusa:

• Broj trombocita treba da bude ≥ 100000 ćelija/mikrolitru i absolutni broj neutrofila (ANC) treba da bude ≥ 1500 ćelija/ mikrolitru
• Broj trombocita treba da bude ≥ 75000 ćelija/mikrolitru kod pacijenata sa infiltracijom koštane srži ili sekvestracijom slezine.
• Hemoglobin ≥ 8 g/dL
• Nehematološke toksičnosti treba da se povuku do prvog stepena ili na početno stanje.

Terapija lekom Bortegaz se mora obustaviti na početku bilo koje nehematološke toksičnosti ≥ stepena 3, koje su povezane sa primenom leka Bortegaz (isključujući neuropatiju) ili hematološke toksičnosti ≥ stepena 3 (videti odeljak 4.4). Za prilagođavanje doze videti Tabelu 5 u nastavku teksta.

U skladu sa lokalnom standardnom praksom, faktori stimulacije granulocita mogu se primeniti za hematološke toksičnosti. Profilaksa upotrebom faktora stimulacije granulocita se treba uzeti u obzir u slučaju

ponavljanog odlaganja primene terapijskog ciklusa. Treba razmotriti transfuziju trombocita za terapiju trombocitopenije kada je klinički opravdano.

Tabela 5: Prilagođavanje doze tokom terapije kod pacijenata sa prethodno nelečenim mantle ćelijskim limfomom

Dodatno, kada se lek Bortegaz primenjuje u kombinaciji sa drugim hemioterapeuticima, treba razmotriti adekvatno smanjenje doze ovih proizvoda u slučaju pojave toksičnosti, a u skladu sa preporukama iz odgovarajućeg Sažetka karakteristika leka.

Posebne populacije

Stariji

Nema podataka koji bi ukazivali da je podešavanje doze neophodno kod pacijenata starijih od 65 godina sa mutiplim mijelomom ili mantle ćelijskim limfomom.

Nema kliničkih ispitivanja o upotrebi leka Bortegaz kod starijih pacijenata sa prethodno nelečenim multiplim mijelomom koji su podobni za visokodoznu hemoterapiju sa transplantacijom matičnih ćelija hematopoeze. Zato se ne mogu preporučiti doze u ovoj populaciji.

U kliničkom ispitivanju sa pacijentima sa prethodno nelečenim mantle ćelijskim limfomom, 42,9% i 10,4% pacijenata izloženih leku Bortegaz je bilo starosti od 65-74 godina, odnosno ≥ 75 godina. Pacijenti starosti ≥ 75 godina, su oba režima, BR-CAP kao i R-CHOP podnosili lošije (videti odeljak 4.8).

Oštećenje jetre

Kod pacijenata sa blagim poremećajem funkcije jetre ne zahteva se prilagođavanje doze i treba primenjivati preporučeno doziranje. Kod pacijenata sa umerenim ili teškim poremećajem funkcije jetre terapiju treba

započeti sa nižom dozom leka Bortegaz koja iznosi 0,7 mg/m2 po injekciji tokom prvog ciklusa, a nakon toga može se razmotriti povećanje doze do 1 mg/m2 ili dalje smanjenje doze do 0,5 mg/m2, na osnovu toga kako pacijent podnosi terapiju. (videti Tabelu 6 i odeljke 4.4. i 5.2).

Tabela 6: Preporučena modifikacija početne doze za lek Bortegaz kod pacijenata sa poremećajem funkcije jetre

Skraćenice:

SGOT – serumska glutamat-oksaloacetatna transaminaza AST – aspartat aminotransferaza

ULN – gornja granica normalnog opsega

*Zasnovano na NCI klasifikaciji za kategorizaciju oštećenja jetre (blago, umereno, teško)

Oštećenje bubrega

Farmakokinetika bortezomiba se ne menja kod pacijenata sa blagom do umerenom insuficijencijom bubrega (klirens kreatinina (CrCl > 20 mL/min/1,73 m2); s toga, kod ovih pacijenata, nije potrebno prilagođavati dozu. Nije poznato da li je farmakokinetika leka Bortegaz izmenjena kod pacijenata sa teškom insuficijencijom bubrega (CrCl < 20 mL/min/1,73 m2), koji nisu na dijalizi. S obzirom da se koncentracija leka Bortegaz može smanjiti tokom dijalize, lek treba primeniti nakon završene dijalize (videti odeljak 5.2).

Pedijatrijska populacija

Bezbednost i efikasnost leka Bortegaz kod dece ispod 18 godina starosti nije utvrđena (videti odeljke 5.1 i 5.2). Trenutno dostupni podaci su opisani u delu 5.1, ali se ne mogu dati preporuke za doziranje.

Način primene

Lek Bortegaz 3,5 mg prašak za rastvor za injekciju je namenjen za intravensku ili supkutanu primenu. Lek Bortegaz ne sme da se daje drugim načinima primene. Intratekalna primena je dovela do smrti.

Intravenska injekcija

Lek Bortegaz 3,5 mg rekonstituisani rastvor se primenjuje u trajanju od 3-5 sekundi kao bolus injekcija kroz periferni ili centralni venski kateter, nakon čega se kateter ispira 9 mg/mL (0,9%) rastvorom natrijum hlorida za injekcije. Najmanje 72 sata treba da prođe između uzastopnih doza leka Bortegaz.

Supkutana injekcija

Lek Bortegaz 3,5mg rekonstituisan u rastvor se primenjuje supkutano u predeo butina (leva ili desna butina) ili abdomena (sa leve ili desne strane). Rastvor treba dati injekcijom supkutano po uglom od 45-90°. Treba menjati (rotirati) mesto primene injekcije prilikom davanja uzastopnih injekcija.

Ukoliko se jave lokalne reakcije na mestu supkutane primene leka Bortegaz, preporučuje se da se smanji koncentracija leka Bortegaz u rastvoru prilikom davanja leka sukutano (lek Bortegaz 3,5 mg rekonstituisati da sadrži 1 mg/mL umesto 2,5 mg/mL) ili se preporučuje prebacivanje na intravensku primenu.

Kada se lek Bortegaz daje u kombinaciji sa drugim lekovima, pogledati Sažetke karakteristika tih lekova za instrukcije za primenu.

Preosetljivost na aktivnu supstancu, bor ili na bilo koju od pomoćnih supstanci navedenih u odeljku 6.1. Akutna difuzna infiltrativna oboljenja pluća i perikarda.

Kada se lek Bortegaz daje u kombinaciji sa drugim lekovima, pogledajte Sažetke karakteristika ovih lekova za dodatne kontraindikacije.

Kada se lek Bortegaz daje u kombinaciji sa drugim lekovima, potrebno je pročitati Sažetke karakteristika ovih lekova pre započinjanja terapije lekom Bortegaz. Kada se primenjuje talidomid, posebnu pažnju usmeriti na testiranja na trudnoću i preventivne preporuke ukoliko je potrebno (videti odeljak 4.6).

Intratekalna primena

Dogodili su se slučajevi sa smrtnim ishodom prilikom zadesnog intratekalnog davanja leka Bortegaz. Lek Bortegaz 3,5 mg je namenjen za intravensku ili supkutanu upotrebu. Lek Bortegaz se ne sme primenjivati intratekalno.

Gastrointestinalna toksičnost

Gastrointestinalna toksičnost, uključujući mučninu, dijareju, povraćanje i opstipaciju, veoma često se javljaju kod lečenja lekom Bortegaz. Prijavljivani su slučajevi ileusa (videti odeljak 4.8), zbog toga, pacijente kod kojih se javi opstipacija treba pažljivo pratiti.

Hematološka toksičnost

Terapija lekom Bortegaz je veoma često povezana sa hematološkim poremećajima (trombocitopenija, neutropenija i anemija). U studijama sa pacijentima sa relapsom mutiplog mijeloma koji su lečeni lekom Bortegaz i kod pacijenata sa prethodno nelečenim MCL koji su lečeni lekom Bortegaz u kombinaciji sa rituksimabom, ciklofosfamidom, doksorubicinom i prednizonom (BR-CAP), jedna od najčešćih hematoloških toksičnosti je bila prolazna trombocitopenija. Broj trombocita je bio najniži 11. dana svakog terapijskog ciklusa i tipično se vraćao na početne vrednosti do sledećeg ciklusa. Nije bilo dokaza o kumulativnoj trombocitopeniji. Najniži izmereni prosečan broj trombocita iznosio je približno 40% od početne vrednosti u studijama sa multiplim mijelomom sa jednim lekom i 50% u MCL studijama. Kod pacijenata sa uznapredovalim mijelomom težina trombocitopenije je bila povezana sa brojem trombocita pre lečenja: kod početnog broja trombocita <75000/mikrolitru, 90% od 21 pacijenta imalo je broj trombocita

≤25000/mikrolitru tokom studije, uključujući 14% <10000/mikrolitru; za razliku od njih, kod početnog broja trombocita >75000/mikrolitru, samo 14% od 309 pacijenata imalo je broj trombocita ≤ 25000/mikolitru tokom studije.

Kod pacijenata sa MCL (studija LYM-3002) javila se povećana učestalost (56,7% u odnosu na 5,8%) trombocitopenije ≥ stepena 3 u terapijskoj grupi koja je lečena lekom Bortegaz (BR-CAP) u poređenju sa terapijskom grupom bez leka Bortegaz (rituksimab, ciklofosfamid, doksorubicin, vinkristin i prednizon (RCHOP)).

Obe grupe su bile slične u odnosu na ukupnu učestalost krvarenja svih stepena (6,3% u BR-CAP grupi i 5% u R-CHOP grupi) kao i u odnosu na krvarenja Stepena 3 i više (BR-CAP: 4 pacijenta (1,7%); RCHOP: 3 pacijenta (1,2%). U BR-CAP grupi, 22,5% pacijenata je dobijalo transfuziju trombocita u odnosu na 2,9% pacijenata u R-CHOP grupi.

Gastrointestinalna i intracerebralna krvarenja su bila prijavljena u vezi sa terapijom leka Bortegaz. Zato, broj trombocita treba proveriti pre svake doze leka Bortegaz. Terapiju treba prekinuti kada broj trombocita iznosi

<25000/mikrolitru ili kada je u kombinaciji sa melfalanom i prednizonom broj trombocita ≤30000/mikrolitru (videti odeljak 4.2). Potencijalnu korist od lečenja treba pažljivo proceniti u odnosu na rizik, posebno u slučaju umerene do teške trombocitopenije i faktora rizika u pogledu krvarenja.

Kompletna krvna slika uključujući i broj trombocita treba da se prati tokom lečenja lekom Bortegaz. Treba razmotriti transfuziju trombocita za terapiju trombocitopenije kada je klinički opravdano. (videti odeljak 4.2).

Kod pacijenata sa MCL bila je primećena prolazna, reverzibilna neutropenija između ciklusa, bez dokaza o kumulativnoj neutropeniji. Broj neutrofila je bio najniži u 11. dana svakog Bortegaz terapijskog ciklusa i obično su se vraćali na početne vrednosti do sledećeg ciklusa. U studiji LYM-3002, faktori stimulacije su bili primenjeni kod 78% pacijenata u BR-CAP grupi i kod 61% pacijenata u R-CHOP grupi. Obzirom da su pacijenti sa neutropenijom u povećanom riziku od infekcije, treba ih pratiti na znake i simptome infekcije i lečiti ih bez odlaganja. U skladu sa lokalnom standardnom praksom, faktori stimulacije granulocita mogu se primeniti za hematološke toksičnosti. Profilaksa upotrebom faktora stimulacije granulocita se treba uzeti u obzir ukoliko se ponavlja odlaganje u primeni terapijskog ciklusa (videti odeljak 4.2)

Reaktivacija herpes zoster virusa

Preporučuje se upotreba antivirusne profilakse kod pacijenata koji su lečeni lekom Bortegaz. U kliničkom ispitivanju Faze III kod pacijenata sa prethodno ne lečenim multiplim mijelomom, ukupna učestalost reaktivacije herpes zoster virusa je bila češća kod pacijenata koji su lečeni Bortegaz+melfalan+prednizon u odnosu na pacijente koji su dobijali melfalan+prednizon (14% prema 4%)

Kod pacijenata sa MCL (studija LYM-3002), učestalost herpes zoster infekcije je bila 6,7% u BR-CAP grupi i 1,2% u R-CHOP grupi (videti odeljak 4.8).

Hepatitis B Virus (HBV) reaktivacija i infekcija

Kada se ritukskimab primenjuje u kombinaciji sa lekom Bortegaz, HBV skrining se uvek mora obaviti kod pacijenata koji su pod rizikom od HBV infekcije pre započinjanja terapije. Nosioci hepatitisa B i pacijenti sa hepatitisom B u anamnezi se moraju pažljivo pratiti za kliničke i laboratoriske znake aktivne hepatitis B infekcije tokom i nakon terapije rituksimabom u kombinaciji sa lekom Bortegaz. Treba razmotriti antivirusnu profilaksu. Pročitajte Sažetak karakteristika leka za rituksimab za više informacija.

Progresivna multifokalna leukoencefalopatija (PML)

Vreoma retki slučajevi sa nepoznatim uzrokom virusne infekcije John Cunningham (JC) koji su doveli do progresivne multifokalne leukoencefalopatije (PML) i smrti, prijavljeni su kod pacijenata lečenih lekom Bortegaz. Pacijenti kod kojih je dijagnostikovana PML su prethodno ili istovremeno dobijali imunosupresivnu terapiju. Naveći broj slučajeva je dijagnostikovan unutar 12 meseci od prve doze leka Bortegaz. Pacijente treba pratiti u regularnim intervalima na pojavu bilo kog novog ili pogoršanje postojećih neuroloških simptoma ili znakova koji mogu da nagoveste PML kao deo diferencijalne dijagnoze problema sa CNS-om. Ukoliko se sumnja na dijagnozu PML, pacijente treba uputiti kod specijaliste za PML i treba inicirati odgovarajuće dijagnostičke mere za PML. Ako se dijagnostikuje PML, obustaviti davanje leka Bortegaz.

Periferna neuropatija

Terapija lekom Bortegaz veoma često je udružena sa perifernom neuropatijom, uglavnom senzornom. Međutim, zabeleženi su i slučajevi teške motorne neuropatije sa ili bez senzorne periferne neuropatije. Učestalost periferne neuropatije raste na početku lečenja, a zapaženo je da dostiže maksimum tokom 5. ciklusa.

Preporučuje se pažljivo praćenje pacijenata na simptome neuropatije, kao što su osećaj žarenja, hiperestezija, hipoestezija, parestezija, nelagodnost, neuropatski bol ili slabost.

Pacijente kod kojih se javi ili im se pogorša već postojeća periferna neuropatija, treba podvrgnuti neurološkom pregledu i kod njih može biti neophodna izmena doze, režima doziranja ili prelazak na supkutanu primenu(videti odeljak 4.2). Neuropatija se leči suportivnim merama i drugim terapijskim metodama

Treba razmotriti rano i redovno praćenje simptoma neuropatije koja zahteva hitno lečenje sa neurološkom evaluacijom kod pacijentata koji primaju lek Bortegaz u kombinaciji sa drugim lekovima za koje je poznato

da su udruženi sa neuropatijom (na primer talidomid) i takođe treba razmotriti smanjenje doze ili obustavljanje terapije.

Pored periferne neuropatije, neuropatija autonomnog nervnog sistema može da doprinese pojavi nekih drugih neželjenih dejstava, kao što su posturalna hipotenzija i teška opstipacija sa ileusom. O neuropatiji autonomnog nervnog sistema i njenom uticaju na razvoj neželjenih reakcija postoji malo podataka.

Epileptični napadi

Napadi su retko beleženi kod pacijenata bez prethodne istorije napada ili epilepsije. Posebna pažnja je potrebna kod lečenja pacijenata sa bilo kakvim faktorima rizika za epileptičke napade.

Hipotenzija

Terapija lekom Bortegaz je često povezana sa ortostatskom/posturalnom hipotenzijom. U većini slučajeva, neželjene rekacije su po svojoj prirodi blaga do umerena i zapažaju se tokom celog toka lečenja. Pacijenti kod kojih se javila ortostatska hipotenzija prilikom upotrebe leka Bortegaz (primenjen intravenski) nisu imali znake ortostatske hipotenzije pre terapije ovim lekom. Većini pacijenata je bilo potrebno lečenje ortostatske hipotenzije. Mali broj pacijenata sa ortostatskom hipotenzijom imao je sinkope. Ortostatska/posturalna hipotenzija nije bila direktno izazvana bolusnom infuzijom leka Bortegaz. Mehanizam ovog događaja nije poznat, mada delimično može da bude posledica neuropatije autonomnog nervnog sistema. Neuropatija autonomnog nervnog sistema može biti povezana sa bortezomibom ili bortezomib može pogoršati neko već postojeće stanje, kao što je dijabetesna ili amiloidna neuropatija. Savetuje se oprez kod lečenja pacijenata sa sinkopom u anamnezi kada primaju lekove za koje se zna da izazivaju hipotenziju, kao i kod dehidriranih bolesnika usled ponovljenih dijareja ili povraćanja. Kod ortostatske/posturalne hipotenzije može se prilagoditi doza antihipertenziva, rehidrati pacijent ili primeniti mineralokortikosteroidi i/ili simpatomimetici. Pacijente treba uputiti da zatraže savet lekara ukoliko imaju simptome vrtoglavice, ošamućenosti ili napade nesvestice.

Sindrom reverzibine posteriorne encefalopatije (PRES)

Sindrom reverzibilne posteriorne encefalopatije (PRES- eng. Posterior Reversible Encephalopathy Syndrome) je prijavljen kod pacijenata koji su primali lek Bortegaz. PRES je retko neurološko stanje koje je često reverzibilno, brzo se razvija, a simptomi bolesti uključuju napade, hipertenziju, glavobolju, letargiju, konfuziju, slepilo i druge vizuelne i neurološke poremećaje. Snimanje mozga, naročito MRI (magnetna rezonanca) se koristi za potvrđivanje dijagnoze. Kod pacijenata kod kojih se razvija sindrom reverzibine posteriorne encefalopatije (PRES), prekinuti sa terapijom leka Bortegaz.

Srčana insuficijencija

Tokom lečenja bortezomibom uočen je akutni nastanak ili pogoršanje kongestivne srčane insuficijencije, i/ili smanjenje ejekcione frakcije leve komore. Retencija tečnosti može biti predisponirajući faktor za nastanak znakova i simptoma srčane insuficijencije. Pacijente sa faktorima rizika za dobijanje srčanog oboljenja ili već postojećim srčanim oboljenjem treba pažljivo pratiti.

EKG

Zabeleženi su izolovani slučajevi produženja QT-intervala u kliničkim studijama, ali uzročnost nije potvrdjena.

Plućne bolesti

Kod pacijenata na terapiji lekom Bortegaz, prijavljeni su retki slučajevi akutnih difuznih infiltrativnih oboljenja pluća nepoznate etiologije, kao što su pneumonitis, intersticijalna pneumonija, infiltracija pluća i akutni respiratorni distres sindrom (ARDS) (videti odeljak 4.8). Neki od ovih događaja su bili sa smrtnim ishodom. Pre započinjanja terapije preporučuje se radiografija grudnog koša da bi poslužio kao osnov za praćenje eventualnih postterapijskih promena na plućima.

U slučaju pojave novih ili pogoršanja već postojećih simptoma (npr. kašalj, dispneja), neophodno je obaviti hitnu dijagnostičku evaluaciju i pacijenta treba odgovarajuće lečiti. Pre nastavka terapije lekom Bortegaz treba dobro razmotriti odnos koristi i rizika.

U kliničkom ispitivanju dva pacijenta (od dva pacijenta uključena u ispitivanje) koji su dobijali visoke doze citarabina (2 g/m2 dnevno) kontinuiranom infuzijom u toku 24 sata sa danorubicinom i lek Bortegaz zbog relapsne akutne mijelocitne leukemije, umrli su usled akutnog respiratornog distres sindroma (ARDS) u

ranim fazama terapije i studija je prekinuta. Zbog toga se ovaj režim, sa istovremenom primenom visokih doza citarabina (2 g/m2 dnevno) kontinuiranom infuzijom u toku 24 sata, ne preporučuje.

Oštećenje funkcije bubrega

Bubrežne komplikacije su česte kod pacijenata sa multiplim mijelomom. Pacijente sa oštećenom funkcijom bubrega treba pažljivo pratiti (videti odeljke 4.2 i 5.2).

Oštećenje funkcije jetre

Metabolizam bortezomiba se odvija u jetri dejstvom jetrinih enzima. Izloženost bortezomibu je povećana kod pacijenata sa umerenim ili teškim oštećenjem funkcije jetre; kod ovih pacijenata je potrebno smanjiti doze leka Bortegaz i potrebno ih je pažljivo pratiti u smislu ispoljavanja toksičnih uticaja (videti odeljke 4.2 i 5.2).

Reakcije jetre

Retki slučajevi akutne insuficijencije jetre su zabeleženi kod pacijenata koji istovremeno primaju lek Bortegaz i druge lekove i koji imaju ozbiljna osnovna oboljenja. Zabeleženi su i porast enzima jetre, hiperbilirubinemija i hepatitis. Ove promene mogu biti reverzibilne posle prestanka primene bortezomiba (videti odeljak 4.8).

Sindrom lize tumora

Budući da je bortezomib citotoksičan agens koji može brzo da uništi maligne plazma ćelije i MCL ćelije, mogu se pojaviti komplikacije u vidu sindroma lize tumora. Pacijenti kod kojih postoji rizik od pojave sindroma lize tumora su oni sa velikom tumorskom masom pre lečenja. Ove pacijente treba pažljivo pratiti i preduzeti odgovarajuće mere opreza.

Mere opreza kod istovremene primene drugih lekova

Pacijente koji primaju bortezomib u kombinaciji sa jakim inhibitorima CYP3A4 treba pažljivo pratiti. Oprez je potreban kada se bortezomib kombinuje sa supstratima CYP3A4 ili CYP2C19 (videti odeljak 4.5).

Kod pacijenata koji primaju oralne hipoglikemike treba potvrditi normalnu funkciju jetre i te bolesnike pažljivo pratiti (videti odeljak 4.5).

Potencijalne reakcije posredovane imunskim kompleksima

Potencijalne reakcije posredovane imunskim kompleksima, kao što su serumska bolest, poliartritis sa osipom i proliferativni glomerulonefritis, retko su prijavljivane. Terapiju bortezomibom treba prekinuti u slučaju pojave ozbiljnih reakcija.

Ispitivanja in vitro ukazuju da je bortezomib slab inhibitor citohrom P450 (CYP) izozima 1A2, 2C9, 2C19, 2D6 i 3A4. Na osnovu ograničenog učešća (7%) CYP2D6 u metabolizmu bortezomiba, ne očekuje se da fenotip slabog metabolizera CYP2D6 utiče na ukupnu raspoloživost bortezomiba.

Studija interakcije ''lek-lek'' je procenjivala uticaj ketokonazola, snažnog inhibitora CYP3A4, na farmakokintetiku bortezomiba (primenjenog intravenski), rezultati su pokazali povećanje srednje vrednosti PIK bortezomiba od 35% (CI90 [1,032 do 1,772]), bazirano na podacima na 12 pacijenata. Zbog toga je potrebno pažljivo praćenje pacijenata kada se bortezomib daje u kombinaciji sa jakim inhibitorom CYP3A4 (npr. ketokonazol, ritonavir).

Studija interakcije ''lek-lek'' je procenjivala uticaj omeprazola jakog CYP2C19 inhibitora, na farmakokinetiku bortezomiba (primenjenog intravenski), rezultati su pokazali da nije bilo značajnog uticaja na farmakokinetiku bortezomiba, bazirano na podacima na 17 pacijenata.

Studija interakcije ''lek-lek'' je procenjivala uticaj rifampicina, snažnog induktora CYP3A4 na farmakokinetiku bortezomiba (primenjenog intravenski), pokazano je da dolazi do srednjeg smanjenja vrednosti PIK bortezomiba od 45%. Ovi podaci su dobijeni na grupi od 6 pacijenata. Prema tome, istovremena primena leka Bortegaz sa snažnim induktorima CYP3A4 (rifampicin, karbamazepin, fenitoin, fenobarbiton i kantarion (St. John's Wort)) se ne preporučuje, jer efikasnost leka može biti oslabljena.

U istoj studiji interakcije ''lek-lek'' procenjivan je uticaj deksametazona, slabijeg induktora CYP3A4, na farmakokinetiku bortezomiba (primenjenog intravenski), pokazano je da nije bilo značajnog uticaja na farmakokinetiku bortezomiba, bazirano na podacima na 7 pacijenata.

Studija interakcije ''lek-lek'' je procenjivala je uticaj kombinacije melfalan-prednizon na farmakokinetiku bortezomiba (primenjenog intravenski), pokazano je da se srednja vrednost PIK bortezomiba povećava 17%, bazirano na podacima kod 21 pacijenta, što se ne smatra klinički značajnim.

Tokom kliničkih ispitivanja, hipoglikemija i hiperglikemija su bile prijavljene kao česte i povremene kod pacijenata sa dijabetesom koji primaju oralne hipoglikemike. Kod pacijenata na oralnim antidijabeticima koji primaju lek Bortegaz trebalo bi pažljivo pratiti koncentraciju glukoze u krvi i po potrebi prilagoditi dozu antidijabetika.

Kontracepcija kod žena i muškaraca

Muškarci i žene u reproduktivnom period moraju da koriste efikasne mere kontracepcije tokom lečenja i tokom perioda od 3 meseca posle terapije lekom Bortegaz.

Trudnoća

Nema dostupnih kliničkih podataka o izloženosti bortezomibu tokom trudnoće. Teratogeni potencijal bortezomiba nije u potpunosti ispitan.

U pretkliničkim ispitivanjima, bortezomib nije uticao na embrionalni/fetalni razvoj fetusa pacova i kunića, pri najvećim dozama koje su ženke mogle podneti. Nisu sprovedena ispitivanja na životinjama koja bi utvrdila uticaj leka na porođaj i postnatalni razvoj (videti odeljak 5.3). Lek Bortegaz se ne treba primenjivati tokom trudnoće osim ukoliko kliničko stanje žene zahteva terapiju lekom Bortegaz.

Ukoliko se lek Bortegaz koristi tokom trudnoće ili ukoliko pacijentkinja ostane u drugom stanju dok prima ovaj lek, treba je obavestiti o potencijalnim opasnostima za plod.

Talidomid je poznata humana teratogena aktivna supstanca koja izaziva teške životno ugrožavajuće defekte novorođenčeta. Talidomid je kontraindikovan tokom trudnoće i kod žena u reproduktivnom periodu osim ukoliko nisu ispunjeni svi uslovi predviđeni talidomid programom prevencije trudnoće. Pacijenti koji primaju lek Bortegaz u kombinaciji sa talidomidom treba da se pridržavaju talidomid preventivnog programa za sprečavanje trudnoće. Za dodatne informacije, pogledati Sažetak karakteristika leka za talidomid.

Dojenje

Nije poznato da li se bortezomib izlučuje u majčino mleko. Budući da postoji mogućnost ozbiljnih neželjenih rekacija leka Bortegaz na odojče, potrebno je prekinuti dojenje tokom primene leka Bortegaz.

Plodnost

Studije plodnosti nisu sprovedene sa lekom Bortegaz (videto odeljak 5.3).

Lek Bortegaz može da ima umeren uticaj na sposobnost upravljanja vozilom i rukovanja mašinama. Lek Bortegaz može izazvati zamor (veoma često), vrtoglavicu (često), sinkopu (povremeno) i ortostatsku/posturalnu hipotenziju ili zamagljen vid (često). Zbog toga, pacijenti na terapiji lekom Bortegaz, moraju biti oprezni pri upravljanju vozillima ili rukovanju mašinama i treba im savetovati da ne upravljaju vozilima i ne rukuju mašinama ako osete ove simptome (videti odeljak 4.8).

Sažetak neželjenih dejstava

Ozbiljne neželjene reakcije koje su povremeno prijavljivanje tokom terapije lekom Bortegaz uključuju srčanu insuficijenciju, sindrom lize tumora, plućnu hipertenziju, sindrom reverzibilne posteriorne encefalopatije, akutno difuzno infiltrativno oboljenje pluća i retko, autonomnu neuropatiju. Najčešće neželjene reakcije tokom terapije lekom Bortegaz su mučnina, dijareja, opstipacija, povraćanje, umor, pireksija, trombocitopenija, anemija, neutropenija, periferna neuropatija (uključujući i senzornu), glavobolja, parestezija, smanjen apetit, dispneja, osip, herpes zoster i mijalgija.

Tabelarni sažetak neželjenih dejstava

Multipli mijelom

U tabeli 7 navedena su neželjena dejstva za koje istraživači smatraju da imaju bar moguću ili verovatnu uzročno-posledičnu povezanost sa upotrebom leka Bortegaz. Spisak neželjenih reakcija je zasnovan na integrisanim podacima dobijenih od 5476 pacijenata od kojih su 3996 bili lečeni lekom Bortegaz u dozi od 1,3 mg/m2 i uključen u Tabelu 7.

Ukupno, lek Bortegaz je primenjen kod 3974 pacijenta sa multiplim mijelomom.

Neželjena dejstva su navedena prema MedDRA konvenciji o učestalosti. Učestalost neželjenih dejstava je izražena kao: Veoma često (>1/10); Često (>1/100 do <1/10); Povremeno (>1/1000 do <1/100); Retko (>1/10000 do <1/1000); Veoma retko (<1/10000), Nepoznata učestalost (ne može se proceniti na osnovu dostupnih podataka) uključujući pojedinačne prijave.

Unutar svake grupe, neželjena dejstva su navedena prema ozbiljnosti, po opadajućem redosledu. Tabela 7 je napravljana upotrebom verzije 14.1 MedDRA.

U tabelu su takođe uključeni postmarketinški podaci koji nisu uočeni u kliničkim ispitivanjima

Tabela 7: Neželjena dejstva kod pacijenata sa multipliom mijelomom lečenih lekom Bortegaz u kliničkim ispitivanjima i neželjena dejstva nakon stavljanja leka u promet nezavisno od indikacije#

NOS= nije drugačije specifikovana (eng. not otherwise specified)

*Grupisanje više od jednog medicinskog termina prema MedDRA #postmarketinška neželjena reakcija nezavisno od indikacije

Mantle ćelijski limfom (eng. mantle cell lymphoma - MCL)

Bezbednosni profil bortezomiba kod 240 pacijenata sa MCL-om lečenih lekom bortezomib u dozi od 1,3 mg/m2 u kombinaciji sa rituksimabom, ciklofosfamidom, doksorubicinom i prednizonom (BR-CAP) u odnosu na 242 pacijenta lečenih rituksimabom, ciklofosfamidom, doksorubicinom, vinkristinom i prednizonom je bio relativno konzistentan kao i kod pacijenata sa mutiplim mijelomom sa glavnim razlikama koje su opisane u nastavku teksta. Dodatne neželjene reakcije identifikovane sa upotrebom kombinovane terapije (BR-CAP) su bile hepatitis B infekcija (<1%) i ishemija miokarda (1,3%). Slična učestalost ovih događaja u obe terapijske grupe, ukazale su da se ove neželjene reakcije ne mogu pripisati samo leku Bortegaz. Značajne razlike u studijama kod populacije pacijenata sa MCL u odnosu na pacijente sa multiplim mijelomom su bile ≥ 5% veća učestalost hematoloških neželjenih reakcija (netropenija, trombocitopenija, leukopenija, anemija, limfopenija), periferna senzorna neuropatija, hipertenzija, pireksija, pneumonija, stomatitis i poremećaji maljavosti.

Neželjene reakcije koje su identifikovane sa ≥1% učestalosti, slične ili veće učestalosti u grupi BR-CAP i u najmanju ruku mogućom ili verovatnom uzročnom povezanošću sa komponentama BR-CAP grupe, su navedeni u Tabeli 8 u nastavku teksta. Takođe su uključene neželjene reakcije identifikovane u BR-CAP grupi koje od strane istraživača smatrane najmanje mogućom ili verovatnom uzročnom povezanošću sa lekom bortezomib na osnovu istorijskih podataka u ispitivanjima sa multiplim mijelomom.

Neželjena dejstva su navedena prema MedDRA konvenciji o učestalosti. Učestalost neželjenih dejstava je izražena kao: Veoma često (>1/10); Često (>1/100 do <1/10); Povremeno (>1/1000 do <1/100); Retko (>1/10000 do <1/1000); Veoma retko (<1/10000), Nepoznato (ne može se proceniti na osnovu dostupnih podataka) uključujući pojedinačne prijave.

Unutar svake grupe, neželjena dejstva su navedene prema ozbiljnosti, po opadajućem redosledu. Tabela 8 je napravljana upotrebom verzije 16 MedDRA.

Tabela 8 Neželjene reakcije kod pacijenata sa Mantle ćelijskim limfomom koji su lečeni BR-CAP

*Grupisanje više od jednog termina na osnovu MeDRA

Objašnjenje izabranih neželjenih reakcija Reaktivacija virusa herpes zoster Mutipli mijelom

Antivirusna profilaksa je primenjena kod 26% pacijenata koji primaju B+M+P. Učestalost javljanja herpes zoster virusa među pacijentima koji su primali B+M+C ali ne i antivirusnu terapiju je bila 17% dok se kod osoba koji su primale i anivirusnu terapiju herpes zoster javio u 3% slučaja.

Mantle ćelijski limfom

Antivirusna profilaksa je primenjena kod 137 od 240 pacijenata (57%) u BR-CAP grupi. Učestalost javljanja herpes zoster virusa među pacijentima BR-CAP grupe je bila 10,7% za pacijente koji nisu primali antivirusnu terapiju u odnosu na 3,6% za pacijente koji su je dobili (videti odeljak 4.4).

Hepatitis B virus (HBV)- reaktivacija i infekcija

Mantle ćelijski limfom

HBV infekcija sa smrtnim ishodom se javila kod 0,8% (n=2) u grupi koja nije primala lek Bortegaz (rituksimab, ciklofosfamid, doksorubicin, vinkristin, prednizon; R-CHOP) i 0,4% (n=1) u grupi koja je primala lek Bortegaz u kombinaciji sa rituksimabom, ciklofosfamidom, doksorubicinom i prednizonom (BR- CAP). Ukupna učestalost hepatitis B infekcije je bila slična kod pacijenata koji su primali BR-CAP terapiju ili R-CHOP terapiju (0,8% naspram 1,2%).

Periferna neuropatija u kombinovanim režimima doziranja

Multipli mijelom

U ispitivanjima u kojima je lek Bortegaz primenjen kao indukciona terapija u kombinaciji sa deksamentazonom (studija IFM-2005-01), i talidomidom-deksametazonom (studija MMY-3010), učestalost periferne neuropatije u kombinovanim režimima doziranja je predstavljena u donjoj tabeli:

Tabela 9: Učestalost periferne neuropatije tokom indukcione terapije po toksičnosti i prekid terapije zbog periferne neuropatije

IFM-2005-01

VDDx BDx

MMY-3010

TDx BTDx

(N=239) (N=239) (N=126) (N=130)

Učestalost of PN (%)

Svi stepeni PN 3 15 12 45

≥ Stepen 2 PN 1 10 2 31

≥ Stepen 3 PN < 1 5 0 5

Prestanak terapije zbog PN (%) < 1 2 1 5

VDDx=vincristin, doxorubicin, deksametazon; BDx=bortezomib, deksametazon; TDx=talidomid, deksametazon;

BTDx =bortezomib, talidomid, deksametazon; PN=periferna neuropatija

Dodatak: Periferna nuropatija uključuje sledeće termine: periferna neuropatija, periferna motorna neuropatija, periferna senzorna neuropatija i polineuropatija

Mantle ćelijski limfom

U kliničkom ispitivanju LYM-3002 u kojima je bortezomib primenjen sa rituksimabom, ciklofosfamidom, doksorubicinom i prednizonom (R-CAP), učestalost periferne neuropatije u kombinovanim režimima doziranja je predstavljena u tabeli ispod:

Tabela 10: Učestalost periferne neuropatije u kliničkom ispitivanju LYM-3002 prema toksičnosti i prekidu terapije zbog periferne neuropatije

ciklofosfamid, doksorubicin, vinkristin i prednizon; PN=periferna neuropatija

Periferna nuropatija uključuje sledeće termine: periferna senzorna neuropatija, periferna neuropatija, periferna motorna neuropatija, i periferna senzomotorna meuropatija

Stariji pacijenti sa MCL

U grupi pacijenata koji su primali BR-CAP, 49% i 10,4% je bilo starosti 65-74 godina i starosti ≥ 75 godina. Iako su pacijenti starosti ≥ 75 godina iz obe grupe (BR-CAP i R-CHOP) lošije podnosili terapiju, ozbiljni neželjeni događaji su bili 68% u grupi sa BR-CAP u odnosu na 42% u R-CHOP grupi.

Ponovljeno lečenje kod pacijenata sa relapsom multiplog mijeloma

U kliničkoj studiji, u kojoj je lek bortezomib ponovo primenjen kod 130 pacienata sa relapsom multiplog mijeloma a koji su prethodno imali najmanje parcijalan odgovor na režimu lečenja koji je uključivao lek Bortegaz, najčešće prijavljeni efekti svih stepena javili su se kod najmanje 25% pacijenata i bili su trombocitopenija (55%), neuropatija (40%), anemija (37%), dijareja (35%) i konstipacija (28%). Neuropatija svih gradusa i gradusa >3 periferne neuropatije bila je primećena kod 40% odnosno 8,5 pacijenata.

Prijavljivanje neželjenih reakcija

Prijavljivanje sumnji na neželjene reakcije posle dobijanja dozvole za lek je važno. Time se omogućava kontinuirano praćenje odnosa koristi i rizika leka. Zdravstveni radnici treba da prijave svaku sumnju na neželjene reakcije na ovaj lek Agenciji za lekove i medicinska sredstva Srbije (ALIMS):

Agencija za lekove i medicinska sredstva Srbije Nacionalni centar za farmakovigilancu Vojvode Stepe 458, 11221 Beograd

Republika Srbija

fax: +381 11 39 51 131

website: www.alims.gov.rs

e-mail: nezeljene.reakcije@alims.gov.rs

Kod pacijenata je prekomerno doziranje, koje je bilo veće od dvostruke preporučene doze, bilo povezano sa nastankom simptomatske hipotenzije i trombocitopenije sa smrtnim ishodima. Za pretklinička farmakološka ispitivanja kardiovaskularne bezbednosti videti odeljak 5.3.

Ne postoji nijedan poznat specifičan antidot kod predoziranja bortezomibom. U slučaju predoziranja, treba pratiti vitalne znake pacijenta i primeniti odgovarajuće suportivne mere kako bi se održao krvni pritisak (na primer, dati tečnost, vazokonstriktore i/ili inotropna sredstva) i telesna temperatura (videti odeljke 4.2 i 4.4).

Farmakoterapijska grupa: Antineoplastici; inhibitori proteazoma

ATC šifra: L01XG01 Mehanizam delovanja

Bortezomib je inhibitor proteazoma. Specifično je sintetisan da inhibira himotripsinu sličnu aktivnost kod

proteazoma 26S u ćelijama sisara. Proteazom 26S je veliki proteinski kompleks koji razgradjuje ubikvitinirane proteine. Putanja ubikvitin-proteazom igra veoma značajnu ulogu u usklađivanju razgradnje specifičnih proteina, čime održava homeostazu u ćeliji. Inhibicija proteazoma 26S sprečava ovu ciljnu proteolizu i deluje na višestruke signalne kaskade unutar ćelije, što na kraju rezultira smrću tumorske ćelije.

Bortezomib je visoko selektivan za proteazom. Pri koncentracijama od 10 mikromola, bortezomib ne inhibira nijedan od brojnih ispitivanih receptora i proteaza i selektivniji je više od 1500 puta za proteazom nego za njegov sledeći poželjan enzim. Kinetika inhibicije proteazoma je procenjivana in vitro, i pokazalo se da se bortezomib disocira iz proteazoma sa t½ od 20 minuta, što pokazuje da je inhibicija proteazoma bortezomibom reverzibilna.

Inhibicija proteazoma posredovana bortezomibom deluje na tumorske ćelije na više načina, uključujući, iako to nije jedini način, menjanje regulatornih proteina koji kontrolišu progresiju ćelijskog ciklusa i aktiviranje nuklearnog faktora kapa B (NF-kB). Inhibicija proteazoma za rezultat ima zaustavljanje ćelijskog ciklusa i apoptozu. NF-kB je transkripcioni faktor čija je aktivacija potrebna za mnoge aspekte tumorogeneze, uključujući rast ćelija i preživljavanje, angiogenezu, interakcije izmedju ćelija i metastaziranje. Kod mijeloma, bortezomib utiče na sposobnost ćelija mijeloma da stupaju u interakciju sa mikrookruženjem koštane srži.

Eksperimenti su pokazali da je bortezomib citotoksičan za različite vrste tumorskih ćelija i da su tumorske ćelije osetljivije na pro-apoptotičke efekte inhibicije proteazoma nego zdrave ćelije. Bortezomib dovodi do smanjenja rasta tumora in vivo kod mnogih pretkliničkih modela tumora, uključujući i multipli mijelom.

Podaci dobijeni iz in vitro, ex-vivo i animalnih modela ispitivanja sa bortezomibom ukazuju na povećanu osteoblastnu diferencijaciju i aktivnost kao i inhibiciju osteoklastne funkcije. Ovi efekti su posmatrani kod pacijenata sa multiplim mijelomom koji su imali i uznapredovalo osteolitičko oboljenje i lečeni su bortezomibom.

Klinička efikasnost kod pacijenata sa prethodno nelečenim multiplim mijelomom

Prospektivno, multicentrično, randomizovano (1:1), otvoreno kliničko ispitivanje faze III (MMY-3002 VISTA) u koje je uključeno 682 pacijenta sprovedeno je radi utvrđivanja da li lek bortezomib (1,3 mg/m2 primenjen intravenski) u kombinaciji sa melfalanom (9 mg/m2) i prednizonom (60 mg/m2) dovodi do usporavanja TTP- vremena do progresije u poređenju sa melfalanom (9 mg/m2) i prednizonom (60 mg/m2) kod pacijenata obolelih od multiplog mijeloma koji prethodno nisu lečeni. Terapija je primenjivana maksimalno u 9 ciklusa (oko 54 nedelje), a prekidana je i ranije ukoliko je dolazilo do napredovanja bolesti ili ukoliko je toksičnost bivala neprihvatljiva. Prosečna starost pacijenata u kliničkom ispitivanju je bila 71 godinu, 50% su bili muškarci, 88% su bili belci, a prosečan Kamofsky performance status skor pacijanata je bio 80. Pacijanti su imali IgG/IgA/ mijelome lakih lanaca u 63%/25/8%, prosečno hemoglobin je bio 105g/L a prosečno broj trombocita 221,5x109/L. Slične proporcije pacijenata su imale klirens kreatinina < 30mL/min (3% u svakoj grupi)

U trenutku prethodno vremenski određene privremene (interim) analize podataka, primarni parametar praćenja i vreme do progresije je postignut, a pacijentima iz grupe M+P ponuđena je terapija B+M+P. Medijana vremena praćenja je iznosilo 16,3 meseci. Finalno ažuriranje podataka o preživljavanju je urađeno sa medijanom vremena praćenja od 60,1 meseci. Statistički značajna razlika u preživljavanju u korist B+M+P terapijske grupe (HR= 0.695; p= 0,00043) je dobijena uprkos narednim različitim terapijama koje su uključivale lek Bortegaz. Medijana vremena preživljavanja u terapijskoj grupi koja je primala B+M+P bilo je

56.4 meseci u poređenju sa 43,1 mesec u grupi koja je primala M+P. Rezultati efikasnosti su prikazani u Tabeli 11.

Tabela 11 – Rezultati efikasnosti dobijeni finalnim ažuriranjem podataka o preživljavanju u kliničkom ispitivanju VISTA

a Kaplan-Meierova procena.

b procena hazard ratio (HR) zasniva se na Cox-ovom proporcionalnom modelu rizika prilagođenom faktorima stratifikacije: beta –2mikroglobulinu, albuminu i regionu. Vrednost HR manja od 1 ukazuje na prednost primene VMP.

c Nominalna p-vrednost zasnovana na stratifikovanom log-rank testu prilagođenom za faktore stratifikacije: beta-2-mikroglobulin, albumin i region.

d p-vrednost za stepen odgovora RR (CR+PR) iz Cochran-Mantel-Haenszel-ovog hi-kvadrat testa prilagođenog za faktore stratifikacije.

e Populacija ispitanika kod kojih je postignut odgovor na terapiju uključuje pacijente kod kojih je bolest bila merljiva na početku ispitivanja.

f EBMT kriterijumi

g svi randomizovani ispitanici sa sekretornom formom

*Ažuriranje podataka na osnovu medijane vremena praćenja 60,1 meseci. CI=interval poverenja

Pacijenti koji su kvalifikovani da se podvrgnu transplantaciji matičnih ćelija

Dva randomizovana, otvorena, multicentična ispitivanja Faze III (IFM-2005-01, MMY-3010) su sprovedena da bi pokazala bezbednost i efikasnost leka Bortegaz u dvostrukim i trostrukim kombinacijama sa drugim hemoterapeutskim lekovima kao indukciona terapija pre transpantacije matičnih ćelijakod pacijenata sa prethodno nelečenim multiplim mijelomom.

U ispitivanju IFM-2005-01, lek bortezomib je kombinovan sa deksametazonom (BDx, n=240) u uporedjenju sa vinkristin-doksorubicin-deksametazonom (VDDx, n=242). Pacijenti u BDx grupi su primali četiri 21. dnevna ciklusa, svaki ciklus se sastojao od leka bortezomib (1,3 mg/m2 primenjen intravenski dva puta nedeljno u danim 1,4,8 i 11) i oralnim deksametazonom (40mg na dan u danima 1 do 4 i danima 9 do 12, u ciklusima 1 i 2 i u danim 1 do 4 u ciklusima 3 i 4).

Autologa transplantacija matičnih ćelija je urađena kod 198 (82%) pacijenata u VDDx grupi i kod 208 (87%) pacijenata u BDx grupi; većina pacijenata je bila podvrgnuta jednoj transplantaciji. Demografske i osnovne karakteristike bolesti pacijenata su bile slične u obe terapijske grupe. Medijana starosti pacijenata u studiji je iznosila 57 godina, 55% su bili muškarci i 48% pacijenata su imali visok citogenetski rizik. Medijana trajanja terapije je bila 13 nedelja za VDDx grupu i 11nedelja za BDx grupu. Medijana broja ciklusa koje su primile obe grupe je bio 4 ciklusa. Primarni parameter praćenja efikasnosti ispitivanja je bilo postindukciono dostizanje odgovora (CR +nCR). Statistički značajna razlika (CR+nCR) je bila zabeležena u korist grupe koja je dobijala lek bortezomib u kombinaciji sa deksametazonom. Sekundarni parametri praćenja efikasnosti su uključivali postindukcione i posttransplantacione stepene odgovora (CR + nCR, CR+nCR+VGPR +PR), vreme do progresije i ukupno preživljavanje. Glavni rezultati efikasnosti su predstavljeni u tabeli 12.

Tabela 12. Rezulati efikasnosti iz kliničkog ispitivanja IFM-2005-01

CI=interval poverenja, CR= kompletan odgovor; nCR- skoro kompletan odgovor; B=Bortegaz; BDx= Bortegaz, deksametazon; VDDx=vinkristin, doksorubicin, deksametazon; VGPR=veoma dobar parcijalni odgovor; PR=parcijalni odgovor, OR= stepen ukupnog odgovora.

* Primarni parameter praćenja

a OR se zasniva na Mantel-Haenszel-ovom testa prilagođenog za faktore stratifikacije; pvrednost zasnovana na Cochran-Mantel-Haenszel-ovom testu

b Odnosi se na stepen odgovora nakon druge transplantacije za ispitanike kod koji je rađena druga transplantacija (42/240 (18%) u BDx grupi i 52/242 (21%) u VDDx grupi.

Napomena: An OR < 1 indikuje prednost za indukcionu terapiju koja sadrži B.

U kliničkom ispitivanju MMY-3010, indukciona terapija sa lekom bortezomib u kombinaciji sa talidomidom i deksamentazonom (BTDx, n=130) je upoređivana sa terapijom talidomid- deksametazon (TDx, n=127).

Pacijenti u BTDx grupi su primali šest 4-nedeljnih ciklusa, pri čemu se svaki sastojao od leka bortezomib (1,3 mg/m2 primenjen dva puta nedeljno danima 1,4,8 i 11 pri čemu je sledio 17 dnevni period bez leka od 12 dana do 28 dana), deksametazona (40mg primenjen per os u danima 1 do 4 i danima 8 do 11) i talidomida (primenjen per os 50mg dnevno u danima 1-14, povećan na 100mg u danima 15 do 28 i nakon toka 200mg dnevno).

Autologa transpantacija matičnih ćelija je urađena kod 105 (81%) pacijenata u BTx grupi i kod 78(61%) pacijenata u TDx grupi. Demografske i osnovne karakteristike bolesti pacijenata su bile slične u obe terapijske grupe. Pacijenti u grupi BTDx su imali prosečnu starost 57 godina u odnosu na grupu TDx koja je prosečno imala 56 godina, 99% prema 98% su bili belci, i 58% prema 54% su bili muškarci. U BTDx grupi 12% pacijenata je bilo klasifikovano kao citogenetski visoko rizično, dok je visok rizik imalo 16% pacijenata u TDx grupi. Medijana trajanja terapije je bila 24 nedelje, medijana broja primljenih terapijskih cikusa je bio 6,0 i bio je konzistentan u terapijskim grupama.

Primarni parametri praćenja efikasnosti ovog kliničkog ispitivanja su bili postindukcioni i posttransplatacioni stepeni odgovora (CR+nCR). Statistički značajna razlika u CR+nCR stepena odgovora je zabeležena u korist grupe koja je primala lek bortezomib u kombinaciji sa deksametazonom i talidomidom. Sekundarni parametri praćenja efikasnosti su uključivali vreme bez progresije i ukupno preživljavanje. Glavni rezultati efikasnosti su predstavljeni u tabeli 13.

Tabela 13: Rezultati efikasnosti iz kliničkog ispitivanja MMY-3010

CI=interval poverenja, CR= kompletan odgovor; nCR- skoro kompletan odgovor; ITT= namera za lečenje; RR= stepen odgovora; B=Bortegaz; BTDx= Bortegaz, talidomid, deksametazon; TDx=talidomid, deksametazon; PR=parcijalni odgovor; OR= stepen ukupnog odgovora

* Primarni parameter praćenja

a OR se zasniva na Mantel-Haenszel-ovom testa prilagođenog za faktore stratifikacije; p-vrednost zasnovana na Cochran-Mantel-Haenszel-ovom testu

Napomena: An OR < 1 indikuje prednost za indukcionu terapiju koja sadrži B.

Klinička efikasnost kod pacijenata sa relapsom ili refraktornim multiplim mijelomom

Bezbednost i efikasnost leka bortezomib (primenjivan intravenski) procenjivane su u dva klinička ispitivanja sa preporučenom dozom od 1,3 mg/m2: randomizovana, komparativna studija faze III, (APEX) u odnosu na deksametazon , kod 669 pacijenata sa relapsom ili refraktornim multiplim mijelomom koji su prethodno primili 1-3 linije terapije i studija faze II sa jednom grupom od 202 pacijenta sa relapsom multiplog mijeloma i refraktornim multiplim mijelomom, koji su prethodno primili najmanje dve linije terapije, a u toku poslednje bolest je napredovala

U studiji faze III, terapija lekom bortezomib značajno je produžila vreme do progresije bolesti, značajno je produžila preživljavanje i značajno je povećala stopu odgovora, u poređenju sa terapijom deksametazonom (videti Tabelu 14), kod svih pacijenata, kao i kod pacijenata koji su primili jednu prethodnu liniju terapije.

Kao rezultat prethodno planirane međuanalize, grupa koja je primala deksametazon je obustavljena na preporuku komiteta za praćenje podataka i svim pacijentima randomizovanim da primaju deksametazon je tada ponuđen lek bortezomib, bez obzira na status bolesti. Usled ovog ranog prelaska, medijana vremena praćenja kod preživelih pacijenata iznosi 8,3 meseca. I kod pacijenata koji su bili refraktorni na poslednju

prethodnu terapiju i kod onih koji nisu bili refraktorni, ukupno preživljavanje je bilo značajno duže a procenat odgovora je bio značajno veći u grupi koja je primala lek bortezomib.

Od 669 uključenih pacijenata, 245 (37%) bili su stari 65 godina ili više. Parametri odgovora kao i vreme do progresije bolesti su ostali značajno bolji kod leka bortezomib nezavisno od godina starosti. Bez obzira na nivoe β2-mikroglobulina na početku, svi parametri praćenja efikasnosti (vreme do progresije bolesti i ukupno preživljavanje, kao i procenat odgovora) bili su značajno poboljšani u grupi koja je primala lek bortezomib.

U refraktornoj populaciji u studiji faze II, odgovor je procenjivao nezavisni odbor, a kriterijumi za odgovor su preuzeti od Evropske grupe za transplantaciju koštane srži (European Bone Marrow Transplant Group).

Medijana preživljavanja svih uključenih pacijenata iznosilo je 17 meseci (opseg <1 do 36+ meseci). Ovo preživljavanje je bilo veće od medijane preživljavanje od šest do devet meseci koje su predvideli konsultantiklinički istraživači za sličnu populaciju pacijenata. Prema rezultatima multivarijatne analize, stopa odgovora nije zavisila od vrste mijeloma, opšteg stanja pacijenta , delecije hromozoma 13, kao ni od broja i vrste prethodnih terapija; kod bolesnika koji su prethodno lečeni sa 2 do 3 linije terapije, stopa odgovora bila je 32% (10/32), a kod pacijenata koji su primili više od 7 prethodnih linija terapije, stopa odgovora iznosila je 31% (21/67).

Tabela 14: Rezime ishoda iz kliničkih ispitivanja faze III (APEX) i faze II

CR – kompletna remisija; nCR – nekompletna remisija; PR – delimičan odgovor; MR – minimalan odgovor aITT populacija (Intent to Treat Population)

bp-vrednost iz stratifikovanog log-rank testa; analiza po liniji terapije isključuje stratifikaciju u smislu prethodnih terapija; p<0.0001

cPopulacija koja reaguje uključuje pacijente koji su na početku imali merljivu bolest i koji su primili najmanje 1dozu proučavanog leka.

dp-vrednost iz Cochran-Mantel-Haenszel hi-kvadrat testa podešenog u smislu faktora stratifikacije; analiza po liniji terapije isključuje stratifikaciju u smislu terapijske istorije

*CR+PR+MR **CR=CR, (IF-); nCR=CR (IF+)

NA = ne primenjuje se, NE = nije procenjeno

U studiji faze II, pacijenti koji nisu postigli optimalnu reakciju na terapiju samo lekom bortezomib bili su u stanju da prime veliku dozu deksametazona u kombinaciji sa lekom bortezomib.

Protokol je omogućavao pacijentima da primaju deksametazon ukoliko su imali reakciju manju od optimalne na terapiju samo lekom bortezomib. Ukupno 74 pacijenta koje je bilo moguće procenjivati primali su deksametazon u kombinaciji sa lekom bortezomib. Osamnaest procenata pacijenata postigli su, ili su imali poboljšanu reakciju (MR (11%) ili PR (7%)) sa kombinovanim lečenjem.

Lek bortezomib u kombinovanoj terapiji sa pegilovanim lipozomalnim doksorubicinom (ispitvanje DOXIL MMY-3001)

Randomizovano, otvoreno, multicentrično kliničko ispitivanje faze III sa paralelnim grupama je sprovedeno je kod 646 pacijenata i poredilo je bezbednost i efikasnost leka bortezomib sa pegilovanim lipozomalnim doksorubicinom u odnosu na monoterapiju lekom bortezomib kod pacijenata sa multiplim mijelomom koji su dobijali prethodno najmanje jedan terapijski protokol i koji nisu progredirali tokom uzimanja terapije zasnovane na antraciklinima. Primarni parametar praćenja efikasnosti je bilo vreme do progresije (TTP) dok su sekundarni parametri praćenja efikasnosti bili ukupno preživljavanje (OS) ili ukupni stepen odgovora ORR (CR +PR), koristeći kriterijume EBMT grupe (European Group for Blood and Marrow Transplantation).

Protokolom definisana interim analiza (zasnovana na 249 TTP događaja) je bila okidač za prevremeni završetak ispitivanja efikasnosti. Ova interim analiza je pokazala da se TTP rizik smanjio za 45% (95% CI; 29-57%, p< 0,0001) kod pacijenata koji su lečeni kombinovanom terapijom sa lekom Bortegaz i pegilovanim lipozomalnim doksorubicinom. Medijana TTP je bila 6,5 meseci za pacijente koji su dobijali lek Bortegaz kao monoterapiju u odnosu na 9,3 meseca kod pacijenata koji su dobijali kombinovanu terapiju sa lekom Bortegaz i lipozomalnim doksorubicinom. Ovim rezultatima, mada ne završenim, konstituisana je protokolom definisana finalna analiza.

Finalna analiza ukupnog preživljavanja (OS) izvršena nakon medijane vremena praćenja od 8,6 godina je pokazala da nema značajne razlike u ukupnom preživljavanju (OS) između ove dve grupe. Medijana vremena preživljavanja (OS) u grupi pacijenata koja je primala lek Bortegaz kao monoterapiju je bilo 30,8 meseci (95%CI; 25,2-36,5 meseci) i 33,0 meseci (95% CI; 28.9-37.1meseci) u grupi pacijenata koja je primala lek bortezomib u kombinavonoj terapiji sa pegilovanim lipozomalnim doksorubicinom.

Lek bortezomib u kombinovanoj terapiji sa deksametazonom

U nedostatku studija u kojima se direktno poredi terapija lekom bortezomib sa kombinovanom terapijom bortezomib deksametazon kod pacijenata sa progresivnim multiplim mijelomom, urađena je statistička analiza uporednih parova (matched-pair analysis) sa ciljem da se uporede rezultati iz ne-randomizovane grupe pacijenata koji su primali bortezomib sa deksametazonom (otvoreno ispitivanje faze II, MMY-2045) u grupama pacijenata koji bili leceni lekom bortezomib kao monoterapijom u razlicitim randomizovanim studijama faze III (M34101-039 [APEX] and DOXIL MMY-3001), u istoj indikaciji.

Analiza uporednih parova je statistički metod u kome se pacijenti u terapijskoj grupi (npr. lek Bortegaz u kombinaciji sa deksametazonom) i pacijenti u komparativnoj grupi (npr. lek Bortegaz) učine uporedivim u uzimajući u obzir varijabilne faktore pri cemu se pacijenti individualno uparuju. Na ovaj nacin se minimiziraju efekti skrivenih promenljivih faktora kada se procenjuju efekti terapije uz upotrebu nerandomizovanih podataka.

Sto dvadestet sedam parova pacijenata je identifikovano. Analiza je pokazala poboljšanje OOR (CR+PR) (odds odnos 3,769; 95% CI 2.045-6.947; p<0,001) PFS (hazard odnos 0,511; 95% CI 0,309-0,845; p=0,008),

TTP (hazard ratio 0,385; 95% CI 0,212-0,698; p=0,001) za lek bortezomib u kombinaciji sa deksametazonom u odnosu na monoterapiju lekom bortezomib.

Dostupne su ograničene informacije o ponovljenom lečenju relapsa multiplog mijeloma lekom bortezomib. Ispitivanje MMY-2036 (RETRIVE) je bilo ispitivanje faze II, otvoreno, dizajnirano sa jednom grupom, da bi se ustanovila efikasnost i bezbednost ponovljene terapije lekom bortezomib. 130 pacijenata (≥ 18 godina starosti) sa multiplim mijelomom koji su prethodno imali najmanje parcijalan odgovor na režimu lečenja koji je uključivao lek bortezomib ponovo su lečeni do pojave progresije. Najmanje 6 meseci nakon prethodne terapije, započeto je davanje leka bortezomib u poslednjoj odgovarajućoj dozi od 1,3 mg/m2 (n=93) ili ≤ 1,0 mg/m2 (n=37) u danima 1,4,8 i 11 svake 3 nedelje do maksimalno 8 ciklusa ili kao monoterapije ili u kombinaciji sa deksametazonom u skladu sa standardnom lečenja. Deksametazon je bio primenjen u kombinaciji sa lekom bortezomib kod 83 pacijenata u ciklusu 1 sa dodatnim brojem od 11 pacijenata koji su primali deksamentazon tokom bortezomib ponovnog ciklusa.

Primarni parametar praćenja je bio najbolji potvrđen odgovor na ponovljenu terapiju u skladu sa EMBT kriterijumom. Ukupan najbolji odgovor (CR + PR), za ponovljenu terapiju kod 130 pacijenata je bio 38,5% (95% CI: 30,1; 47,4).

Klinička efikasnost terapije kod pacijenata sa prethodno nelečenim mantle ćelijskim limfomom (MCL) Randomizovanim, otvorenim kliničkim ispitivanjem LYM-3002, faze III poredila se klinička efikasnost i bezbednost terapije lekom bortezomib u kombinaciji sa rituksimabom, ciklofosfamidom, doksorubicinom i prednizonom (BR-CAP; n=243) u odnosu na terapiju rituksimabom, cikofosfamidom, doksorubicinom, vinkristinom i prednizonom (R-CHOP; n= 244) kod odraslih pacijenata sa MCL-om (stepen II, III ili IV) koji prethodno nisu lečeni. Pacijenti u BR-CAP grupi su primali lek bortezomib (1,3 mg/m2; u 1,4,8,11 dana, period odmora 12-21 dana), rituksimab 375 mg/m2 prvog dana; ciklofosfamid 750 mg/m2 I.V. prvog dana; doksorubicin 50 mg/m2 I.V. prvog dana; i prednizon 100 mg/m2 oralno 1. do 5. dana bortezomib terapijskg ciklusa koji traje 21 dan. Pacijentima kojima je prvi odgovor zabeležen u 6 ciklusu, primenjena su dva dodatna terapijska ciklusa.

Primarni parametar praćenja efikasnosti je bilo preživljavanje bez progresije (PFS) zasnovano na izveštaju Nezavisnog komiteta za procenu (engl. Indipendet Review Commitiee, IRC). Sekundarni parametri praćenja su uključivali: vreme do progresije (TTP), vreme do sledeće anti-limfom terapije (TNT), trajanje intervala bez terapije (TFI), ukupni odgovor (ORR) i kompletan odgovor (CR/CRu), ukupno preživljavanje (OS) i trajanje odgovora.

Demografski podaci i osnovne karakteristike bolesti su bile uopšteno dobro balansirane između dve terapijske grupe: medijana starost pacijenata je bila 66 godina, 74% su bili muškog pola, 66% su bili belci i 32% azijati, 69% pacijenata je imalo pozitivan aspirat koštane srži i/ili pozitivnu biospiju koštane srži na MCL, 54% pacijenata je imalo skor Internacionalnog Prognostičkog Faktora (engl. International prognostic Index, IPI) ≥ 3 i 76% je imalo stadijum IV bolesti. Trajanje terapije (medijana=17 nedelja) i trajanje praćenja (medijana=40 meseci) je bilo komparabilno u obe terapijske grupe. Medijana od 6 ciklusa primili su pacijenti u obe terapijske grupesa 14% ispitanika u BR-CAP grupi i 17% pacijenata u R-CHOP grupi koji su dobili još dva dodatna ciklusa. Većina pacijenata u obe grupe je završila terapiju, 80% u BR-CAP grupi i 82% u R- CHOP grupi. Efikasnost je prikazana u Tabeli 16:

Tabela 15: Rezultati efikasnosti iz studije LYM-3002

a Na osnovu izveštaja Nezavisnog komiteta za procenu (IRC) (samo radiološki podaci)

b Procena hazard ratio (HR) je zasnovana na Cox modelu, prilagođena stratifikacijskim faktorima: IPI rizik i stepen bolesti. Odnos rizika < 1 indikuje prednost terapijiBR-CAP.

c Na osnovu Kaplan-Meier procene

d Na osnovu Log rank testu stratifikovanog IPI faktorom i stepenom bolesti

e Koristi se Mantel-Haenszel procena ukupnog odgovora za stratifikovane tabele, sa IPI rizikom i stadijumom bolesti kao stratifikacijskim faktorima. Ukupan odgovor (OR) > 1 ukazuje na prednost za BR- CAP.

f Uključuje sve CR+CRu, od strane IRC, koštane srži i LDH.

g p-vrednost iz Cochran-Mantel-Haenszel hi-kvadrat testa sa IPI rizikom i stepenom bolesti kao stratifikacijskim faktorima

h Uključuje sve radiološke odgovore CR+CRu+PR od strane IRC bez provere koštane srži i LDH.

CR= kompletan odgovor; CRu =nepotvrđen kompletan odgovor; PR=parcijalni odgovor; CI=interval poverenja, HR= Hazard ratio; RR= stepen odgovora; ITT= populačija namenjena za lečenje

Medijana preživljavanja bez progresije (PFS) prema izveštaju istraživača je bilo 30,7 meseci u BR-CAP grupi i 16,1 meseci u R-CHOP grupi (Hazard ratio (HR)=0,51; p<0,001). Statistički značajna korist (p<0,001) za BR-CAP grupu u odnosu na R-CHOP grupu je bila primećena za vreme do progresije (TTP) (medijana 30,5 u odnosu na 16,1 mesec), TNT (medijana 44,5 u odnosu na 24,8 meseci) TFI (medijana 40,6 u odnosu na 20,5 meseci). Medijana trajanja kompletnog odgovora je bilo 42,1 mesec u BR-CAP grupi naspram sa 18 meseci u R-CHOP grupi. Trajanje ukupnog odgovora je bilo 21,4 mesec duže u BR-CAP grupi (medijana 36,5 meseci u odnosu na 15,1 mesec u R-CHOP grupi).

Finalna analiza ukupnog preživljavanja (OS) je izvršena nakon medijane vremena praćenja od 82 meseci. Medijana ukupnog preživaljavanja je iznosila 90,7 meseci u BR-CAP grupi u poređenju sa 55,7 meseci u R- CHOP grupi (HR=0,66; p=0,001). Uočena finalna medijana razlike u ukupnom preživaljavanju između dve terapijske grupe je iznosila 35 meseci.

Pacijenti koji su prethodno lečeni od amiloidoze lakih lanaca (AL)

Faza I/II ispitivanja je sprovedena sa ciljem da se odredi bezbednost i efikasnost primene leka bortezomib kod pacijenata koji su prethodno bili lečeni od amiloidoze lakih lanaca. Tokom ispitivanja nije bilo novih neželjenih bezbednosnih događaja, i primena leka bortezomib, u suštini, nije dovela do pogoršanja oštećenja ciljnih organa (srca, bubrega i jetre).

Od 49 pacijenata koji su jednom nedeljno primali 1,6mg/m 2 i dva puta nedeljno 1,3 mg/m2, 67,3% pacijenata je odgovorilo na terapiju (uključujući i 28,6% sa CR) što je praćeno merenjem hematološkog odgovora (Mprotein).

Prilikom primene ovih doza, kombinovana jednogodišnja stopa preživljavanja je bila 88,1%.

Pedijatrijska populacija

Evropska agencija za lekove je izuzela obavezu podnošenja rezultata ispitivanja bortezomib u svim podgrupama pedijatrijske populacije sa multiplimm mijelomom i mantle ćelijskim limfomom (videti odeljak 4.2 za informacije o upotrebi kod dece).

Kliničko ispitivanje faze II u kojem su se ispitivali aktivnost, bezbednost i farmakokinetika, a sprovedeno je od strane Grupe za dečiju onkologiju, procenjivalo je aktivnost dodavanja bortezomiba u ponovo uvedenu hemoterapiju sa više lekova kod pedijatrijskih mladih odraslih pacijenata sa limfoidnim malignim oboljenjima (pre-B akutna limfoblastna leukemija (ALL), T-ćelijska akutna limfoblastna leukemija i Tćelijski limfoblastni limfom (LL)). Efektivno ponovo uvođenje režima hemoterapije sa više lekova je primenjeno u 3 bloka. Lek bortezomib je bio primenjen samo u bloku 1 i 2 da bi se izbeglo potencijalno preklapanje toksičnosti sa zajedno primenjenim lekovima u bloku 3.

Kompletan odgovog (CR) je bio evaluiran na kraju bloka 1. Kod pacijenata sa B-ALL sa relapsom unutar 18 meseci od dijagnoze (N=27) stopa CR je bila 67% (95% CI: 46, 84); stopa četvoromesečnog preživljavanja bez događaja je bila 44% (95% CI: 26, 62). Kod pacijenata sa B-ALL sa relapsom između 18-36 meseci od dijagnoze (n=33) stopa CR je bila 79% (95% CI61,91) i stopa četvoromesečnog preživljavanja bez događaja je bila 73% (95% CI:54,85). Stopa CR kod prvog relapsa kod pacijenata sa T-ćelijskim ALL (n=22) je bila 68% (95% CI: 45, 86) sa stopom četvoromesečnog preživljavanja od 67% (95% CI: 42, 83). Prijavljeni podaci o efikasnosti se smatraju nepotpuni. (videti odeljak 4.2).

Za ispitivanje bezbednosti, bilo je uključeno 140 pacijenata sa ALL ili LL prosečnog uzrasta od 10 godina (raspon od 1 do 26). Nije bilo novih bezbednosnih podataka kada je lek Bortegaz dodat standardnoj osnovnoj pedijatrijskoj hemoterapiji za pre-B ćelijsku ALL. Sledeće navedeni neželjeni efekti (Gradusa ≥ 3) su bili zabeleženi u većoj učestalosti sa režimom kome je dodat lek Bortegaz u odnosu na kontrolnu studiju kada je terapijski režim davan samostalno: u bloku 1 periferna senzorna neuropatija (3% u odnosu na 0%); ileus (2,1% u odnosu na 0%); hipoksija (8% u odnosu na 2%). Nije bilo dostupnih informacija o mogućim posledicama ili stopama povlačenja periferne neuropatije u ovom ispitivanju. Takođe su zabeležene veće učestalosti infekcija sa gradusom ≥ neutropenije (24% u odnosu na 19% u 1. bloku i 22% u odnosu na 11% u 2. Bloku), povećan ALT (17% u odnosu na 8% u 2. bloku), hipokalemija (18% u odnosu na 6% u 1. bloku i 21% u odnosu na 12% u 2.bloku) i hiponatremija (12% u odnosu na 5% u 1.bloku i 4% u odnosu na 0 u 2.bloku).

Resorpcija

Kod 11 pacijenata sa multiplim mijelomom i klirensom kreatinina većim od 50 mL/min, nakon primene bortezomiba u dozi od 1,0 mg/m2 i 1,3 mg/m2, u vidu bolusne intravenske injekcije, prosečne maksimalne koncentracije bortezomiba u plazmi nakon prve doze su bile 57 i 112 nanograma/mL. Prosečne maksimalne koncentracije bortezomiba u plazmi pri narednim doziranjima kretale su se u opsegu od 67 nanograma/mL do 106 nanograma/mL za dozu leka od 1,0 mg/m2, odnosno od 89 nanograma/mL do 120 nanograma/mL za dozu leka 1,3 mg/m2.

Distibucija

Kod pacijenata sa multiplim mijelomom nakon primene pojedinačne ili ponovljene intravenske doze od 1,0 mg/m2 i 1,3 mg/m2, prosečan volumen distribucije bortezomiba kretao se od 1659 litara do 3294 litara, što ukazuje da se bortezomib u velikom stepenu distribuira u periferna tkiva. U rasponu koncentracija bortezomiba od 0,01 do 1,0 mikrogram/mL, vezivanje za proteine u humanoj plazmi in vitro u proseku je iznosilo 82,9%. Procenat vezivanja bortezomiba za proteine plazme nije zavisio od koncentracije.

Biotransformacija

Ispitivanja in vitro sa humanim mikrozomima jetre i humanim cDNA citohrom P450 izozimima pokazuju da se bortezomib primarno oksidativno metaboliše preko enzima citohroma P450, 3A4, 2C19 i 1A2. Glavni metabolički put je prevođenje bortezomiba u dva metabolita bez bora (deboronizacija) koji nakon toga podležu hidroksilaciji. Hidroksilacijom nastaje nekoliko metabolita. Metaboliti bortezomiba bez bora su neaktivni kao inhibitori proteozoma 26S.

Eliminacija

Poluvreme eliminacije (t1/2) bortezomiba nakon multiplog doziranja iznosi 40-193 sata. Bortezomib se brže eliminiše nakon prve doze u odnosu na naredne. Ukupan srednji klirens je bio 102 i 112 L/h nakon prve doze u dozama od 1 mg/m2 i 1,3 mg/ m2 i između 15 do 32 L/h i 18 do 32 L/h za naredne doze u dozama od 1 mg/ m2 i 1,3 mg/ m2

Posebne populacije

Oštećenje funkcije jetre

Uticaj oštećene funkcije jetre na farmakokinetiku bortezomiba procenjen je u studiji faze I, tokom prvog ciklusa, uključujući 61 pacijenta prvenstveno sa solidnim tumorima i različitim stepenom oštećenja funkcije jetre, koji su primali doze bortezomiba u opsegu od 0,5 do 1,3 mg/m2.

Kod pacijenata sa blagim oštećenjem funkcije jetre, nije bilo promene vrednosti dozno-normalizovanih PIK bortezomiba, u poređenju sa pacijentima sa normalnom funkcijom jetre. Međutim, kod pacijenata sa

umerenim ili teškim oštećenjem funkcije jetre, srednje vrednosti dozno-normalizovanih PIK bile su povećane za približno 60%. Kod pacijenata sa umerenim ili teškim oštećenjem funkcije jetre preporučuju se niže početne doze leka i ove pacijente je potrebno pažljivo pratiti (videti odeljak 4.2 Tabela 2).

Oštećenje funkcije bubrega

Farmakokinetičko ispitivanje je sprovedeno kod pacijenata sa različitim stepenom oštećenja funkcije bubrega koji su, prema vrednosti klirensa kreatinina, klasifikovani u sledeće grupe: normalna funkcija bubrega (CrCL>60 mL/min/1,73 m2, n=12), blago (CrCL=40-59 mL/min/1,73 m2, n=10), umereno (CrCL=20-39 mL/min/1,73 m2, n=9) i teško (CrCL<20 mL/min/1,73 m2, n=3) oštećenje funkcije bubrega. U ispitivanje je bila uključena i grupa od 8 pacijenata koji su bili na dijalizi i kojima je lek primenjivan nakon dijalize. Pacijenti su intravenski primali lek Bortegaz u dozi od 0,7 mg/m2 do 1,3 mg/m2 dva puta nedeljno. Izloženost leku Bortegaz (dozno-normalizovani PIK i Cmax) je bila komparabilna među svim grupama (videti odeljak 4.2).

Godine starosti

Farmakokinetika bortezomiba je bila određena nakon primene bolusa u dozi od 1,3 mg/m2 dva puta nedeljno kod 104 pedijatrijska pacijenta (uzrasta 2-16 godina) sa akutnom limfoblastnom leukemijom (ALL) ili akutnom mijeloidnom leukemijom (AML). Za osnovu populacione farmakokinetičke analize, klirens bortezomiba se povećava sa porastom površine tela (BSA). Geometrijska sredina (%CV) klirensa je bila 7,79 (25%)L/h/m2, volumen distribucije u stanju dinamičke ravnoteže je bio 834 (39%) L/h/m2, poluvreme eliminacije je bilo 100 (44%) sati. Nakon korekcije za efekat BSA, druge demografske karakteristike kao sto su godine starosti, telesna masa i pol nisu imale klinički značajan efekat na klirens bortezomiba.

Normalizovani BSA klirens bortezomiba kod pedijatrijskih pacijenata je bio sličan onim zabeleženim kod odraslih.

I u niskim koncentracijama, čak i u najnižoj izmerenoj koncentraciji od 3,125 mikrograma/mL, bortezomib je bio pozitivan na klastogenu aktivnost (strukturne hromozomske aberacije) u in vitro ispitivanju hromozomskih aberacija na jajnim ćelijama kineskoga hrčka. Bortezomib nije bio genotoksičan u in vitro ispitivanju mutagenosti (Ames-ov test) ni u in vivo ispitivanju mikronukleusa kod miševa.

Ispitivanja teratogenosti na pacovima i kunićima pokazala su embrio-fetalnu letalnost pri dozama toksičnim po majku, ali ne i direktnu embrio-fetalnu toksičnost ispod doza toksičnih po majku. Studije plodnosti nisu sprovedene, ali procena reproduktivnih tkiva je urađena u opštim studijama toksičnosti. U 6-mesečnoj studiji na pacovima, degenerativni efekti su zapaženi kako na testisima tako i jajnicima. Zbog toga postoji verovatnoća da bi bortezomib mogao delovati na plodnost i kod muškaraca i kod žena. Peri- i postnatalna ispitivanja toksičnosti nisu sprovođene.

U multicikičnim studijama opšte toksičnosti sprovedenim na pacovima i majmunima, ciljni organi bili su gastrointestinalni trakt, što je za rezultat imalo povraćanje i/ili diareju, hematopoetska i limfatična tkiva (citopenija u perifernoj krvi i atrofija limfoidnog tkiva i hematopoetska hipocelularnost koštane srži), periferna neuropatija (zapažena kod majmuna, miševa i pasa) koja je zahvatala aksone senzornih nerava, i blage promene na bubrezima. Svi ovi ciljni organi su pokazali delimičan do potpuni oporavak posle prekida lečenja.

Na osnovu studija na životinjama, čini se da je prelaz bortezomiba kroz krvno-moždanu barijeru ograničen, ukoliko uopšte postoji, a značaj kod ljudi nije poznat.

Farmakološke studije kardiovaskularne bezbednosti na majmunima i psima pokazuju da su intravenske doze približno dva do tri puta veće od preporučene kliničke doze na bazi mg/m2 povezane sa ubrzanjem srčanog rada, smanjenjem kontraktilnosti, hipotenzijom i smrću. Kod pasa su smanjena srčana kontraktilnost i hipotenzija reagovali na akutnu intervenciju primenom pozitivnih inotropnih ili vazokonstriktornih sredstava. Pored toga, u studijama na psima, zapažen je blag porast korigovanog QT intervala.

Manitol (E421)

Nije primenljivo.

Rok upotrebe u originalnoj bočici: 3 godine

Rok upotrebe nakon rekonstitucije: rastvor upotrebiti odmah nakon pripreme.

Dokazana je hemijska i fizička stabilnost pripremljenog rastvora u toku 8 sati na temperaturi do 25°C ako se pre primene čuva u originalnoj bočici i/ili špricu.

Čuvati u originalnom pakovanju, radi zaštite od svetlosti.

Za uslove čuvanja leka nakon rekonstitucije leka, videti odeljak 6.3.

Unutrašnje pakovanje leka je bočica od bezbojnog stakla tip I (20 mL) koja je zatvorena bromobutil gumenim zatvaračem i aluminijumskom kapicom sa polipropilenskim poklopcem koji se lako uklanja ("flip- off" poklopac) u kojoj se nalazi prašak za rastvor za injekciju.

Spoljašnje pakovanje je složiva kartonska kutija u kojoj se nalazi 1 bočica i Uputstvo za lek.

Svu neiskorišćenu količinu leka ili otpadnog materijala nakon njegove upotrebe treba ukloniti, u skladu sa važećim propisima.

Napomena: Bortezomib je citotoksičan lek.

Lek Bortegaz sadrži aktivnu supstancu bortezomib i pripada grupi lekova koji se nazivaju inhibitori proteozoma. Proteozomi igraju važnu ulogu u kontroli ćelijske funkcije i rasta. Bortezomib može da ubije maligne ćelije tako što ometa njihovu funkciju.

Lek Bortegaz se primenjuje za lečenje multiplog mijeloma (malignog oboljenja koštane srži) kod osoba starijih od 18 godina:

• samostalno ili zajedno sa lekovima pegilovanim lipozomalnim doksorubicinom ili deksametazonom kod pacijenata čija se bolest pogoršala (progredirala) nakon primanja bar jedne prethodne terapije i kod kojih je transplantacija koštane srži bila neuspešna ili kod kojih se presađivanje koštane srži ne može izvršiti.
• zajedno sa lekovima melfalan i prednizon kod pacijenata sa multiplim mijelomom koji nisu prethodno lečeni i koji ne ispunjavaju uslove za primenu visokih doza lekova za hemioterapiju uz transplantaciju koštane srži.
• zajedno sa lekom deksamentazon ili sa deksametazonom i talidomidom za pacijenate kod kojih bolest nije prethodno lečena i pre primanja hemioterapije u velikim dozama uz transplantaciju koštane srži (indukciona terapija).

Lek Bortegaz se koristi za terapiju mantle ćelijskog limfoma (tip kancera koji zahvata limfne čvorove) kod pacijenata od 18 godina ili starijih u kombinaciji sa drugim lekovima: rituksimabom, ciklofosfamidom, doksorubicinom i prednizonom kod pacijenata kojima ova bolest nije prethodno lečena i kod kojih se ne može izvršiti transplantacija koštane srži .

• ukoliko ste alergični (preosetljivi) na bortezomib, bor ili na bilo koju od pomoćnih supstanci ovog leka (navedene u odeljku 6)
• ako bolujete od teških plućnih ili srčanih bolesti

Upozorenja i mere opreza

Razgovarajte sa svojim lekarom ili farmaceutom pre nego što primenite lek Bortegaz. Neke osobe posebno moraju voditi računa prilikom primene leka.

Recite Vašem lekaru ukoliko bilo šta od dole navedenog odnosi na Vas:

• ukoliko imate mali broj crvenih ili belih krvnih zrnaca
• ukoliko imate probleme sa krvarenjem i/ili smanjen broj krvnih pločica (trombocita) u krvi
• ukoliko imate proliv (dijareju), otežano pražnjenje creva (konstipaciju), mučninu ili povraćanje
• ukoliko ste ranije imali nesvesticu, vrtoglavicu ili ošamućenost
• ukoliko imate probleme sa bubrezima
• ukoliko imate umereno do teško oboljenje jetre
• ukoliko ste ranije osećali utrnulost, žarenje ili bol u šakama ili stopalima (neuropatija)
• ukoliko imate probleme sa srcem ili krvnim pritiskom
• ukoliko imate otežano disanje ili kašalj
• ukoliko imate napade
• ukoliko imate herepes zoster (lokalizovano, uključujući područje oko očiju ili prošireno po telu)
• ukoliko imate simptome sindroma lize tumora kao što su grčevi u mišićima, slabost u mišićima, zbunjenost, gubitak vida ili poremećaj vida i smetnje pri disanju ili otežano disanje (nedostatak daha)
• gubitak pamćenja, problemi sa razmišljanjem, teškoće pri hodu ili gubitak vida. Ovo mogu biti znaci teške infekcije mozga i lekar Vam može predložiti dalje ispitivanje i praćenje.

Treba da proveravate krvnu sliku pre i tokom terapije lekom Bortegaz, kako biste redovno kontrolisali broj krvnih ćelija.

Ako imate mantle ćelijski limfom i ako ste primili lek rituksimab sa lekom Bortegaz, recite svom lekaru:

• Ako mislite da trenutno imate hepatitis infekciju ili ste je imali u prošlosti. U nekoliko slučajeva, pacijenti koji su imali hepatitis B, mogli bi imati ponovnu pojavu hepatitisa, koja može biti sa smrtnim ishodom. Ako

ste nekada imali infekciju hepatitisom B, Vaš lekar će Vas pažljivo pregledati na znake aktivnog hepatitisa B.

Morate da pročitate Uputstva za lek svih lekova koje ćete uzeti zajedno sa lekom Bortegaz, kako biste se informisali o merama opreza koje treba da preduzmete pre započinjanja terapije lekom Bortegaz. Kada se koristi talidomid, potrebno je da uradite test na trudnoću i da obratite posebnu pažnju na mere prevencije ukoliko je potrebno (videti u odeljku „Trudnoća, dojenje i plodnost“).

Deca i adolescenti

Lek Bortegaz ne treba koristiti kod dece i adolescenata, jer nije poznato kako će ovaj lek da utiče na njih.

Drugi lekovi i Bortegaz

Obavestite Vašeg lekara ili farmaceuta ukoliko uzimate, donedavno ste uzimali ili ćete možda uzimati bilo koje druge lekove.

Posebno obavestite Vašeg lekara ukoliko uzimate bilo koji od sledeće navedenih lekova:

• Ketokonazol koji se koristi za lečenje gljivičnih infekcija
• Ritonavir za lečenje HIV infekcije
• rifampicin, antibiotik za lečenje bakterijske infekcije
• karbamazepin, fenitoin ili fenobarbital koji se koriste u terapiji epilepsije
• kantarion (Hypericum perforatum) koji se koristi u terapiji depresije ili drugih stanja
• oralni antidijabetici (lekovi koji se koriste u terapiji šećerne bolesti koji se uzimaju oralno).

Trudnoća, dojenje i plodnost

Ukoliko ste trudni ili dojite, mislite da ste trudni ili planirate trudnoću, obratite se Vašem lekaru ili farmaceutu za savet pre nego što uzmete ovaj lek.

Lek Bortegaz se ne sme koristiti ako ste trudni, osim ukoliko to nije neophodno.

I muškarci i žene moraju primenjivati efektivnu kontracepciju tokom terapije lekom Bortegaz i 3 meseca nakon terapije. Ukoliko, uprkos ovim merama, dođe do trudnoće, odmah obavestite Vašeg lekara.

Ne smete dojiti dok primate lek Bortegaz. Ukoliko želite da ponovo započnete sa dojenjem, posle terapije lekom Bortegaz, razgovarajte o tome sa Vašim lekarom.

Talidomid izaziva defekte ploda i dovodi do smrti ploda. Kada se lek Bortegaz daje u kombinaciji sa talidomidom mora se sprovesti preventivni program trudnoće za talidomid (videti Uputstvo za lek Talidomid).

Upravljanje vozilima i rukovanje mašinama

Lek Bortegaz može izazvati zamor, vrtoglavicu, nesvesticu ili zamućen vid. Nemojte da upravljate vozilom ili da rukujete alatom ili mašinama ukoliko osetite ova neželjena dejstva. Čak i ako niste osetili ova dejstva, morate biti obazrivi.

Vaš lekar će izračunati dozu leka Bortegaz prema Vašoj visini i telesnoj masi (površini tela). Uobičajena početna doza iznosi 1,3 miligrama po kvadratnom metru telesne površine, dva puta nedeljno.

Vaš lekar može promeniti dozu i ukupan broj terapijskih ciklusa u zavisnosti od Vašeg odgovora na terapiju, javljanja određenih neželjenih dejstava i drugih prisutnih stanja (npr problema sa jetrom).

Progresivni multipli mijelom

Kada se lek Bortegaz daje sam (kao monoterapija), vi ćete dobiti 4 doze leka Bortegaz intravenski ili subkutano u danima 1, 4, 8. i 11 za čim sledi 10-dnevni „period odmora“ period bez primene leka. Ovaj period od 21 dan (3 nedelje) odgovara terapijskom ciklusu. Možete dobiti do 8 ciklusa terapije (24 nedelje). Lek Bortegaz takođe možete dobiti zajedno sa lekovima pegilovanim lipozomalnim doksorubicinom ili deksametazonom.

Kada se lek Bortegaz daje zajedno sa pegilovanim lipozomalnim doksorubicinom, lek Bortegaz ćete primiti intravenski ili subkutano u terapijskom ciklusu od 21 dan, dok se pegilovani lipozimalni doksorubicin u dozi

od 30 mg/m2 daje u 4. danu terapijskog ciklusa Bortegaz koji traje 21 dan, kao intravenska infuzija nakon injekcije leka Bortegaz. Možete primiti do 8 ciklusa (24 nedelje).

Kada se lek Bortegaz daje zajedno sa deksametazonom, lek Bortegaz ćete primiti intravenski ili subkutano u terapijskom ciklusu od 21 dan i deksametazon u dozi od 20 mg oralno u danima 1, 2, 4, 5, 8, 9, 11. i 12. terapijskog ciklusa Bortegaz koji traje 21 dan. Možete dobiti do 8 ciklusa (24 nedelje).

Prethodno nelečeni multipli mijelom

Ako prethodno niste bili lečeni od multiplog mijeloma i ako niste podobni za transplantaciju koštane srži, primićete lek Bortegaz zajedno sa druga dva leka melfalanom i prednizonom.

U ovom slučaju, dužina lečenja je ciklusa je 42 dana (6 nedelja). Vi ćete dobiti 9 ciklusa (54 nedelje).

• u ciklusima 1-4, Bortegaz se primenjuje dva puta nedeljno (dani 1, 4, 8, 11, 22, 25, 29. i 32.).
• u ciklusima 5-9, Bortegaz se primenjuje jednom nedeljno (dani 1, 8, 22. i 29.).

Oralni melfalan (9 mg/m2) i oralni prednizon (60 mg/m2) primenjuju se 1, 2, 3. i 4. dana prve nedelje svakog ciklusa.

Ako prethodno niste lečeni od multiplog mijeloma i pogodni ste za transplantaciju koštane srži , dobićete lek Bortegaz intravenski ili subkutano sa lekom deksametazon ili sa deksametazonom i talidomidom kao indukcionu terapiju

Kada se lek Bortegaz daje zajedno sa deksametazonom, dobićete lek Bortegaz intravenski ili subkutano kao 21-dnevni terapijski ciklus i deksametazon 40 mg oralno u danima 1, 2, 3, 4, 8, 9, 10. i 11. terapijskog ciklusa Bortegaz koji traje 21 dan.

Dobićete 4 ciklusa (12 nedelja).

Kada se lek Bortegaz daje zajedno sa talidomidom i deksametazonom, dužina trajanja terapije je 28 dana (4 nedelje).

Deksametazon 40 mg se daje oralno u danima 1, 2, 3, 4, 8, 9, 10. i 11. terapijskog ciklusa Bortegaz koji traje 21 dan i talidomid se daje oralno u dozi od 50 mg do dana 14 prvog ciklusa, i ukoliko se dobro podnosi, doza talidomida se povećava na 100 mg u danima 15-28 i može se nakon toga povećati do 200 mg dnevno od drugog ciklusa nadalje.

Možda ćete primiti do 6 ciklusa (24 nedelja).

Prethodno nelečeni mantle ćelijski limfom

Ako mantle ćelijski limfom nije prethodno lečen, primićete lek Bortegaz 3,5 mg intravenski ili subkutano (potkožno) zajedno sa drugim lekovima: rituksimabom, ciklofosfamidom, doksorubicinom i prednizonom.

Lek Bortegaz 3,5 mg se daje intravenski ili subkutano 1, 4, 8. i 11. dan za čim sledi „period odmora“ bez terapije. Ovaj period od 21 dan (3 nedelje) predstavlja terapijski ciklus. Primićete do 8 ciklusa terapije (24 nedelje).

Sledeći lekovi se daju prvog dana svakog 21-dnevnog terapijskog ciklusa lekom Bortegaz kao intravenska infuzija:

Rituksimab u dozi od 375 mg/m2, ciklofosfamid u dozi od 750 mg/m2 i doksorubicin u dozi od 50mg/m2. Prednizon se daje oralno u dozi od 100mg/m2 1, 2, 3, 4. i 5. dana Bortegaz terapijskog ciklusa.

Kako se primenjuje lek Bortegaz

Lek je namenjen za intravensku ili supkutanu primenu. Lek Bortegaz će Vam dati lekar koji ima iskustvo u primeni citotoksičnih lekova.

Lek Bortegaz prašak treba rastvoriti pre primene. Rastvaranje će obaviti zdravstveni radnik. Pripremljeni rastvor se nakon toga primenjuje putem injekcije u venu ili pod kožu. Injekcija u venu se daje brzo tokom 3 do 5 sekundi. Injekcija pod kožu se daje ili u butine ili u stomak.

Ako ste primili više leka Bortegaz nego što treba

S obzirom na to da će Vam ovaj lek primeniti Vaš lekar ili medicinska sestra, malo je verovatno da možete primiti više leka nego što treba. Ukoliko ipak dođe do predoziranja, Vaš lekar će pratiti eventualnu pojavu neželjenih dejstava kod Vas.

Kao i svi lekovi, ovaj lek može da prouzrokuje neželjena dejstva, iako ona ne moraju da se jave kod svih pacijenata koji uzimaju ovaj lek.

Ukoliko se lek Bortegaz od Vas primenjuje u terapiji multiplog mijeloma ili limfoma mantle ćelija, odmah se obratite Vašem lekaru ukoliko primetite neki od sledećih simptoma:

• grčeve u mišićima, mišićnu slabost;
• zbunjenost, gubitak ili poremećaje vida, slepilo, epileptične napade, glavobolje;
• kratak dah, otok stopala ili promene u srčanom radu, visok krvni pritisak, umor, nesvesticu;
• kašalj i probleme sa disanjem ili stezanje u grudima.

Terapija lekom Bortegaz veoma često izaziva smanjenje broja crvenih i belih krvnih zrnaca i krvnih pločica (trombocita). Zbog toga, treba da se pre i tokom terapije lekom Bortegaz, redovno obavljaju analize krvi kako bi se redovno proveravao broj krvnih ćelija. Može se javiti smanjen broj:

• krvnih pločica (trombocita), zbog čega se lakše mogu dobiti modrice ili se javlja krvarenje bez uočljive povrede (na primer, krvarenje iz creva, želuca, usta ili desni, krvarenje u mozgu, krvarenje iz jetre).
• crvenih krvnih zrnaca, što uzrokuje anemiju sa simptomima kao što su zamor i bledilo
• belih krvnih zrnaca, što može da dovede do toga da ste osetljiviji na infekcije ili do pojave simptoma sličnih gripu.

Ako ste lek Bortegaz primili za lečenje multiplog mijeloma, mogu se javiti sledeća neželjena dejstva:

Veoma česta neželjena dejstva (mogu da se jave kod više od 1 na 10 pacijenata koji uzimaju lek):

• osetljivost, utrnulost, peckanje ili žarenje kože, ili bol u šakama ili stopalima zbog oštećenja nerava;
• smanjenje broja crvenih ili belih krvnih zrnaca (videti iznad)
• groznica
• mučnina ili povraćanje, gubitak apetita
• zatvor sa ili bez nadimanja (može biti težak)
• proliv: ukoliko se javi, važno je da pijete više vode nego obično. Vaš lekar može da Vam propiše lek za regulisanje dijareje
• umor, osećaj slabosti
• bol u mišićima, bol u kostima

Česta neželjena dejstva (mogu da se jave kod najviše 1 na 10 pacijenata koji uzimaju lek):

• nizak krvni pritisak, iznenadan pad krvnog pritiska pri ustajanju koji može da dovede do nesvestice
• visok krvni pritisak
• smanjena funkcija bubrega
• glavobolja
• osećaj opšte slabosti, bol, vrtoglavica, ošamućenost, osećaj slabosti ili gubitak svesti;
• drhtanje
• infekcije, uključujući zapaljenje pluća, infekcije disajnih puteva, bronhitis, gljivične infekcije, kašalj sa pojavom sluzi, bolest slična gripu
• infekcija herpes zoster virusom (lokalizovana, uključuje područije oko očiju ili je raširena po telu)
• bol u grudima ili kratak dah povezan sa naporom
• različiti tipovi osipa
• svrab kože, otekline na koži ili suva koža
• crvenilo lica ili pucanje kapilara
• crvenilo kože
• dehidracija
• gorušica, nadimanje, podrigivanje, gasovi, bol u stomaku, krvarenje iz creva ili želudca
• izmenjena funkcija jetre
• rane u ustima ili na usnama, suva usta, plikovi u ustima ili bol u grlu
• gubitak telesne mase, gubitak osećaja ukusa
• grčevi u mišićima, mišićni spazam, slabost u mišićima, bol u udovima
• zamućen vid
• infekcija najdubljih slojeva oka i unutrašnje površine kapaka (konjuktivitis)
• krvarenje iz nosa
• poteškoće ili problemi sa spavanjem, znojenje, anksioznost, promene raspoloženja, depresivno raspoloženje, nemir ili uznemirenost, promene u Vašem mentalnom stanju, dezorijentacija
• oticanje tela, uključujući oticanje oko očiju i drugih delova tela

Povremena neželjena dejstva (mogu da se jave kod najviše 1 na 100 pacijenata koji uzimaju lek):

• srčana slabost, srčani udar, bol u grudima, nelagodnost u grudima, ubrzan ili usporen srčani rad
• otkazivanje bubrega
• zapaljenje vena, krvni ugrušci u venama ili plućima
• problemi sa krvnim ugrušcima
• oštećenje cirkulacije
• zapaljenje srčane maramice (perikarditis) ili stvaranje tečnosti oko srca
• infekcije, uključujući infekcije urinarnog trakta, grip, infekcije herpes virusom, infekcije uha i zapaljenje potkožnog tkiva
• krvave stolice ili krvarenje iz sluzokože, npr. usta, vagina
• poremećaji moždanih krvnih sudova
• paraliza, epileptični napadi, padovi, poremećaji pokreta, poremećene, izmenjene ili smanjene čulne senzacije (dodir, sluh, ukus, miris), poremećaj pažnje, drhtanje, grčenje
• zapaljenje zglobova (artritis), uključujući zapaljenje zglobova prstiju na rukama, na nogama i zapaljenje vilice
• poremećaji koji zahvataju pluća, sprečavajući telo da dobije dovoljno kiseonika. Neki od njih uključuju: teškoće pri disanju, kratak dah, kratak dah bez napora, disanje koje postaje plitko, teško ili prestaje, zviždanje u grudima
• štucanje, poremećaj govora
• povećanje i smanjenje stvaranja mokraće (zbog oštećenja bubrega), bolno mokrenje ili pojava krvi/proteina u mokraći, zadržavanje mokraće
• izmenjeno stanje svesti, zbunjenost, poremećaj ili gubitak pamćenja
• hipersenzitivnost (preosetljivost)
• gubitak sluha, gluvoća ili zujanje u ušima, neprijatan osećaj u ušima
• hormonski poremećaj koji može da utiče na resorpciju soli i vode
• pojačan rad štitaste žlezde
• nemogućnost stvaranja dovoljno insulina ili rezistencija na normalne vrednosti insulina
• iritacija ili zapaljenje oka, pojačano suzenje očiju, bol u očima, suve oči, očne infekcije, izraslina u očnom kapku (čmičak - hordeolum), crveni i otečeni kapci, sekrecija iz oka, poremećaj vida, krvarenje iz očiju
• oticanje limfnih čvorova
• ukočenost mišića ili zglobova, osećaj težine, bol u preponama
• gubitak kose ili neuobičajena tekstura kose
• alergijske reakcije
• crvenilo ili bol na mestu davanja injekcije
• bol u ustima
• infekcije ili zapaljenja usta, čir u ustima, jednjaku, želucu i crevima, ponekad udružen sa bolom ili krvarenjem, slaba pokretljivost creva (uključujući i blokadu), nelagodnost u stomaku ili jednjaku, otežano gutanje, povraćanje krvi
• infekcije kože
• bakterijske i virusne infekcije
• infekcije zuba
• zapaljenje pankreasa, opstrukcija (začepljenje) žučnih puteva
• genitalni bol, problemi sa erekcijom
• povećana telesne mase
• žeđ
• zapaljenje jetre (hepatitis)
• poremećaji na mestu primene injekcije ili poremećaji povezani sa medicinskim sredstvom
• kožne reakcije i poremećaji (koje mogu biti teške i životno ugrožavajuće), čirevi na koži
• modrice, padovi i povrede
• zapaljenje krvnih sudova ili krvarenje koje se može pojaviti kao male crvene ili ljubičaste tačke (obično na nogama) do velikih fleka, sličnih modricama, ispod kože ili tkiva
• benigne ciste
• teška reverezibilna stanja mozga koja uključuju epileptične napade, visok krvni pritisak, glavobolju, umor, zbunjenost, slepilo i druge probleme sa vidom

Retka neželjena dejstva (mogu da se jave kod najviše 1 na 1000 pacijenata koji uzimaju lek):

• problemi sa srcem koji uključuju srčani udar, anginu
• ozbiljno zapaljenje nerava koje može izazvati paralizu i otežano disanje (Guillain Barre sindrom)
• crvenilo
• promena boje vena
• zapaljenje nerava koji polaze od kičmene moždine
• problemi sa uhom, krvarenje iz uha
• smanjen rad štitne žlezde
• Budd-Chiari sindrom (klinički simptomi izazvani začepljenje hepatičke vene)
• promene u funkciji ili nenormalna funkcija creva
• krvarenje u mozgu
• žuta prebojenost očiju i kože (žutica)
• ozbiljne alergijske reakcije (anafilktički šok) sa simptomima koji mogu da uključe teškoće u disanju, bol ili stezanje u grudima, i/ili osećaj vrtoglavice/nesvestice, ozbiljan svrab ili pojavom neravnina na koži, oticanje lica, usana, jezika i/ili grla, koji mogu dovesti do teškoća u gutanju, kolapsa
• poremećaj dojki
• razderotina (laceracija) vagine
• oticanje genitalija
• nepodnošenje upotrebe alkohola
• trošenje ili gubitak mišićne mase
• povećan apetit
• fistula
• otok zglobova (voda u zglobovima)
• ciste u ovojnicama zglobova (sinovijalne ciste)
• prelomi
• prekid u mišićnim vlaknima koji dovodi do drugih komplikacija
• oticanje jetre, krvarenje iz jetre
• kancer bubrega
• kožne promene slične psorijazi
• kancer kože
• bledilo kože
• porast krvnih pločica (trombocita) ili plazma ćelija (vrsta belih krvnih ćelija) u krvi
• nenormalna reakcija na transfuziju krvi
• delimičan ili potpun gubitak vida
• smanjena želja za seksom
• pojačana salivacija
• izbočenje (ispupčenje) očnih jabučica
• osetljivost na svetlost
• ubrzano disanje
• rektalni bol
• kamen u žuči
• kila
• povrede
• lomljivi ili slabi nokti
• nenormalno nagomilavanje proteina u vitalnim organima
• koma
• čirevi u crevima
• otkazivanje više organa
• smrt

Ako ste lek Bortegaz primili sa drugim lekovima za lečenje mantle ćelijskog limfoma, mogu se javiti sledeća neželjena dejstva:

Veoma česta neželjena dejstva (mogu da se jave kod više od 1 na 10 pacijenata koji uzimaju lek):

• zapaljenje pluća
• gubitak apetita
• osetljivost, utrnulost, peckanje ili žarenje kože, ili bol u šakama ili stopalima zbog oštećenja nerava;
• mučnina i povraćanje
• proliv (dijareja)
• čirevi u ustima
• otežano pražnjenje creva (konstipacija)
• bol u mšićima, bol u kostima
• gubitak kose i neuobičajena tekstura kose
• zamor, osećaj slabosti
• groznica (povišena telesna temperature)

Česta neželjena dejstva (mogu da se jave kod najviše 1 na 10 pacijenata koji uzimaju lek):

• infekcija herpes zoster virusom (lokalizovana, uključujući područje oko očiju ili prošireno po celom telu)
• infekcija herpes virusom
• bakterijska i virusna infekcija
• infekcija disajnih puteva, zapaljenje bronhija, produktivni kašalj, simptomi slični gripu
• gljivična infekcija
• preosetljivost (alergijska reakcija)
• nemogućnost da se stvori dovoljno insulina ili rezistencija na normalne vrednosti insulina
• zadržavanje tečnosti u organizmu
• poteškoće ili problemi sa spavanjem
• gubitak svesti
• izmenjeno stanje svesti, zbunjenost
• osećaj vrtoglavice
• pojačano lupanje srca, visok krvni pritisak, znojenje
• poremećaj vida, zamagljen vid
• slabost srca, srčani udar (infarkt), bol u grudima, nelagodnost u grudima, ubrzan ili usporen srčani rad
• povišen ili snižen krvni pritisak
• iznenadan pad krvnog pritiska pri ustajanju koji može da dovede do nesvestice
• gubitak daha pri fizičkom naporu
• kašalj
• štucanje
• zujanje u ušima, nelagodnost u ušima
• krvarenje iz creva ili želuca
• gorušica
• bol u želucu, nadimanje
• teškoće sa gutanjem
• infekcija ili zapaljenje želuca ili creva
• bol u želucu
• rane na ustima ili usnama, bol u grlu
• izmenjena funkcija jetre
• svrab na koži
• crvenilo kože
• osip
• grčevi u mišićima
• infekcija mokraćnih puteva
• bol u ekstremitetima
• oticanje tela, uključujući oči i druge delove tela
• drhtanje
• crvenilo i bol na mestu primanja injekcije
• opšti osećaj bolesti
• gubitak telesne mase
• povećanje telesne mase

Povremena neželjena dejstva (mogu da se jave kod najviše 1 na 100 pacijenata koji uzimaju lek):

• zapaljenje jetre
• ozbiljne alergijske reakcije (anafilaktički šok) sa simptomima koji mogu da uključe teškoće u disanju, bol ili stezanje u grudima, i/ili osećaj vrtoglavice/nesvestice, ozbiljan svrab ili otekline na koži, oticanje lica, usana, jezika i/ili grla, koji mogu dovesti do teškoća u gutanju, kolapsa
• poremećaji kretanja, paraliza, grč
• vertigo (vrtoglavica)
• gubitak sluha, gluvoća
• poremećaji koji zahvataju pluća, sprečavajući telo da dobije dovoljno kiseonika. Neki od njih uključuju: teškoće pri disanju, gubitak daha, gubitak daha u stanju bez napora, disanje koje postaje plitko, teško ili prestaje, zviždanje u grudima
• krvni ugrušci u plućima
• žuta prebojenost očiju i kože (žutica)
• čmičak, crveni i otečeni kapci

Retka neželjena dejstva (mogu da se jave kod najviše 1 na 1000 pacijenata koji uzimaju lek):

• krvni ugrušak u malim krvnim sudovima (trombotička mikroangiopatija)
• ozbiljno zapaljenje nerava koje može izazvati paralizu i otežano disanje (Guillain Barre sindrom) Prijavljivanje neželjenih reakcija

Ukoliko Vam se ispolji bilo koja neželjena reakcija, potrebno je da o tome obavestite lekara, farmaceuta ili medicinsku sestru. Ovo uključuje i svaku moguću neželjenu reakciju koja nije navedena u ovom uputstvu. Prijavljivanjem neželjenih reakcija možete da pomognete u proceni bezbednosti ovog leka. Sumnju na neželjene reakcije možete da prijavite Agenciji za lekove i medicinska sredstva Srbije (ALIMS):

Agencija za lekove i medicinska sredstva Srbije Nacionalni centar za farmakovigilancu Vojvode Stepe 458, 11221 Beograd

Republika Srbija

website: www.alims.gov.rs

e-mail: nezeljene.reakcije@alims.gov.rs

Čuvati lek van vidokruga i domašaja dece.

Ne smete koristiti lek Bortegaz posle isteka roka upotrebe naznačenog na spoljašnjem pakovanju nakon

„Važi do:”. Datum isteka roka upotrebe se odnosi na poslednji dan navedenog meseca. Čuvati u originalnom pakovanju, radi zaštite od svetlosti.

Pripremljen rastvor upotrebiti odmah nakon pripreme.

Dokazana je hemijska i fizička stabilnost pripremljenog rastvora u toku 8 sati na temperaturi od 25 C ako se pre primene čuva u originalnoj bočici i/ili špricu.

Neupotrebljivi lekovi se predaju apoteci u kojoj je istaknuto obaveštenje da se u toj apoteci prikupljaju neupotrebljivi lekovi od građana. Neupotrebljivi lekovi se ne smeju bacati u kanalizaciju ili zajedno sa komunalnim otpadom. Ove mere će pomoći u zaštiti životne sredine.

Šta sadrži lek Bortegaz

Aktivna supstanca je bortezomib.

Jedna bočica praška za rastvor za injekciju sadrži 3,5 mg bortezomiba (u obliku estra manitola i boronske kiseline).

Nakon rekonstitucije, 1 ml rastvora za supkutanu injekciju sadrži 2,5 mg bortezomiba. Nakon rekonstitucije, 1 ml rastvora za intravensku injekciju sadrži 1 mg bortezomiba.

Pomoćna supstanca je manitol (E421).

Kako izgleda lek Bortegaz i sadržaj pakovanja

Prašak za rastvor za injekciju je beo do skoro beo prašak ili kolač.

Unutrašnje pakovanje leka je bočica od bezbojnog stakla tip I (20 mL) koja je zatvorena bromobutil gumenim zatvaračem i aluminijumskom kapicom sa polipropilenskim poklopcem koji se lako uklanja ("flip- off" poklopac) u kojoj se nalazi prašak za rastvor za injekciju.

Spoljašnje pakovanje je složiva kartonska kutija u kojoj se nalazi 1 bočica i Uputstvo za lek.

Nosilac dozvole i proizvođač

Nosilac dozvole:

Galenika a.d. Beograd, Batajnički drum b.b., Beograd

Proizvodači:

TECNIMEDE SOCIEDADE TECNICO - MEDICINAL, S.A.,

Quinta da Cerca, Caixaria, Dois Portos, Portugalija

ONCOTEC PHARMA PRODUKTION GMBH,

Am Pharmapark, Dessau-Rosslau, Sachsen-Anhalt, Nemačka

Ovo uputstvo je poslednji put odobreno

Maj, 2022.

Režim izdavanja leka:

Lek se može upotrebljavati samo u stacionarnoj zdravstvenoj ustanovi.

Broj i datum dozvole:

515-01-03856-20-001 od 25.05.2022.

SLEDEĆE INFORMACIJE NAMENJENE SU ISKLJUČIVO ZDRAVSTVENIM STRUČNJACIMA:

Terapijske indikacije

Lek Bortegaz je indikovan kao monoterapija ili u kombinaciji sa pegilovanim lipozomalnim doksorubicinom ili deksametazonom za lečenje odraslih pacijenata sa progresivnim multiplim mijelomom koji su prethodno završili bar jedan terapijski protokol i kod kojih je izvršena transplantacija matičnih ćelija hematopoeze ili su nepodobni za nju.

Lek Bortegaz u kombinaciji sa melfalanom i prednizonom, indikovan je u terapiji odraslih pacijenata obolelih od multiplog mijeloma koji prethodno nisu lečeni, a kod kojih se ne može primeniti visokodozna hemoterapija sa transplantacijom matičnih ćelija hematopoeze.

Lek Bortegaz u kombinaciji sa deksametazonom, ili sa deksametazonom i talidomidom je indikovan za indukcionu terapiju odraslih pacijenata obolelih od multiplog mijeloma koji prethodno nisu lečeni a kod kojih se može primeniti visokodozna hemoterapija sa transplantacijom matičnih ćelija hematopoeze.

Lek Bortegaz u kombinaciji sa rituksimabom, ciklofosfamidom, doksorubicinom i prednizonom je indikovan za terapiju odraslih pacijenata obolelih od mantle ćelijskog limfoma koji prethodno nisu lečeni, a kod kojih se ne može primeniti transplantacija hematopoetskih matičnih ćelija.

Doziranje i način primene

Lečenje lekom Bortegaz se mora započeti pod nadzorom lekara koji ima iskustva u lečenju pacijenata sa kancerom, međutim lek Bortegaz može primeniti zdravstveni radnik koji je iskusan u primeni hemoterapije. Lek Bortegaz mora rekonstituisati zdravstveni radnik (videti odeljak „Posebne mere opreza pri odlaganju materijala koji treba odbaciti nakon primene leka (i druga uputstva za rukovanje lekom)”).

Doziranje za terapiju progresivnog multiplog mijeloma (pacijenti koji su prethodno dobili najmanje jedan terapijski protokol)

Monoterapija

Lek Bortegaz 3,5 mg prašak za rastvor za injekciju se primenjuje intravenskom ili subkutanom injekcijom u preporučenoj dozi od 1,3 mg/m2 telesne površine dva puta nedeljno tokom dve nedelje (1., 4., 8. i 11. dan) u terapijskom ciklusu koji traje 21 dan. Ovaj period od 3 nedelje smatra se terapijskim ciklusom.

Preporučuje se da pacijenti kod kojih je postignuta kompletna remisija, nakon postignutog odgovora, prime još dva dodatna ciklusa leka Bortegaz. Takođe se preporučuje da pacijenti koji reaguju na lek, ali kod kojih nije postignuta kompletna remisija, prime ukupno 8 terapijskih ciklusa leka Bortegaz. Najmanje 72 sata treba da prođe između uzastopnih doza leka Bortegaz.

Preporučeno podešavanje doze tokom lečenja i ponovnog započinjanja terapije monoterapije

Terapiju lekom Bortegaz treba prekinuti pri pojavi bilo kakvih nehematoloških toksičnosti 3. stepena ili bilo kakvih hematoloških toksičnosti 4. stepena, osim neuropatije, kao što se objašnjava u daljem tekstu (videti odeljak „Posebna upozorenja i mere opreza pri upotrebi leka” u Sažetku karakteristika leka). Kada se povuku simptomi toksičnosti, lečenje lekom Bortegaz može da se započne ponovo sa dozom smanjenom za 25% (1,3 mg/m2 smanjeno na 1,0 mg/m2; 1,0 mg/m2 smanjeno na 0,7 mg/m2). Ukoliko se znaci toksičnosti ne povuku ili ukoliko se ponovo jave pri najnižoj dozi, treba razmotriti prekid terapije lekom Bortegaz, osim ako je korist od lečenja jasno veća od rizika.

Neuropatski bol i/ili periferna neuropatija

Pacijente kod kojih je lek Bortegaz izazvao neuropatski bol i/ili perifernu neuropatiju treba lečiti kako je prikazano u Tabeli 1. (videti odeljak „Posebna upozorenja i mere opreza pri upotrebi leka” u Sažetku karakteristika leka). Pacijenti sa već postojećom teškom neuropatijom mogu se lečiti lekom Bortegaz samo posle brižljive procene odnosa rizika i koristi terapije.

Tabela 1: Preporučeno* prilagođavanje doze u slučaju neuropatije izazvane bortezomibom

*Na osnovu prilagođavanja doze u kliničkim ispitivanjima faze II i III kod multiplog mijeloma i postmarketinškog iskustva Stepenovanje je zasnovano na NCI Zajedničkim Toksičnim kriterijumima CTCAE v 4.0

** Dnevne aktivnosti ADL: odnosi se na spremanje obroka, kupovina namernica ili odeće, upotrebu telefona, upravljanje novcem, itd

*** Samostalna nega ADL: odnosi se na kupanje, oblačenje i svlačenje, samostalno hranjenje, upotrebu toaleta, uzimanje lekova i da osoba nije vezana za krevet.

Kombinovana terapija sa pegilovanim lipozomalnim doksorubicinom

Lek Bortegaz 3,5 mg prašak za rastvor za injekciju se primenjuje intravenskom ili subkutanom injekcijom u preporučenoj dozi od 1,3 mg/m2 telesne površine dva puta nedeljno tokom dve nedelje (1, 4, 8. i 11. dan) u terapijskom ciklusu koji traje 21 dan. Ovaj period od 3 nedelje smatra se terapijskim ciklusom. Najmanje 72 sata treba da prođe između uzastopnih doza leka Bortegaz.

Pegilovani lipozomalni doksorubicin se primenjuje u dozi 30 mg/m2 u danu 4 Bortegaz terapijskog ciklusa kao jednočasovna intravenska infuzija nakon injekcije leka Bortegaz.

Može se primeniti do 8 ciklusa ove kombinovane terapije, sve dok bolest ne progredira i dok pacijenti dobro podnose terapiju. Pacijenti koji dostignu kompletan odgovor mogu nastaviti sa terapijom najmanje 2 ciklusa nakon prvog evidentiranja kompletnog odgovora, iako ovo može zahtevati davanje više od 8 ciklusa.

Pacijenti kod kojih se nastavlja smanjivanje koncentracije paraproteina nakon 8 ciklusa, takođe mogu da nastave sa terapijom sve dok dobro podnose terapiju i nastavljaju sa odgovorom.

Za dodatne informacije koje se odnose na lipozomalni doksorubicin videti odgovarajući Sažetak karakteristika leka.

Kombinacija sa deksametazonom

Lek Bortegaz 3,5 mg prašak za rastvor za injekciju se primenjuje intravenskom ili subkutanom injekcijom u preporučenoj dozi od 1,3 mg/m2 telesne površine dva puta nedeljno tokom dve nedelje (1, 4, 8. i 11. dan) u terapijskom ciklusu koji traje 21 dan. Ovaj period od 3 nedelje smatra se terapijskim ciklusom. Najmanje 72 sata treba da prođe između uzastopnih doza leka Bortegaz.

Deksametazon se primenjuje oralno u dozi od 20 mg u danima 1, 2, 4, 5, 8, 9, 11 i 12 Bortegaz terapijskog ciklusa.

Pacijenti koji dostignu odgovor ili imaju stabilnu bolest nakon 4 ciklusa ove kombinovane terapije mogu da nastave da primaju istu kombinaciju do maksimalno 4 dodatna ciklusa.

Za dodatne informacije koje se odnose na deksametazon videti odgovarajući Sažetak karakteristika leka.

Prilagođavanje doziranja kombinovane terapije kod pacijenata sa progresivnim multiplim mijelomom

Za prilagođavanje doziranja leka Bortegaz u kombinovanoj terapiji, slediti smernice za modifikaciju doziranja koje su opisane u delu za monoterapiju iznad.

Doziranje kod pacijenata sa prethodno nelečenim mutiplim mijelomom koji su nepodobni za transplantaciju hematopoetskim stem ćelijama

Kombinovana terapija sa melfalanom i prednizonom

Lek Bortegaz 3,5mg prašak za rastvor za injekciju se primenjuje intravenskom ili subkutanom injekcijom u kombinaciji sa oralnim melfalanom i oralnim predinsonom kako je prikazano u Tabeli 2. Period od 6 nedelja se smatra terapijskim ciklusom. U ciklusima 1 – 4, lek Bortegaz se primenjuje dva puta nedeljno (dan 1.; 4.; 8.; 11.; 22.; 25.; 29. i 32. dana). U ciklusima 5 – 9, lek Bortegaz se primenjuje jednom nedeljno (1.; 8.; 22. i 29. dana). Najmanje 72 sata treba da prođe između uzastopnih doza leka Bortegaz.

Melfalan i prednizon treba dati oralno u danima 1, 2, 3 i 4 u prvoj nedelji svakog Bortegaz terapijskog ciklusa.

Primenjuje se 9 terapijskih ciklusa ove kombinovane terapije.

Tabela 2 - Preporučeni dozni režim za lek Bortegaz u kombinaciji sa melfalanom i prednizonom

Lek Bortegaz primenjen dva puta nedeljno (Ciklus 1-4)

Lek Bortegaz primenjen jednom nedeljno (Ciklus 5-9)

B = Bortegaz; M = melfalan, P= prednizon

Preporuka za podešavanje doza prilikom terapije i ponovnog započinjanja kombinovane terapije sa melfalanom i prednizonom

Pre započinjanja novog terapijskog ciklusa:

• Broj trombocita mora biti ≥ 70 x 109/L i apsolutni broj neutrofila mora biti ≥1,0 x 109/L
• Nehematološka toksičnost mora biti svedena do 1. stepena ili osnovnog nivoa

Tabela 3 – Podešavanje doze u toku narednih ciklusa leka Bortegaz u kombinaciji sa melfalanom i prednizonom:

Za dodatne informacije o melfalanu i prednizonu konsultovati Sažetak karakteristika leka koji je odobren nosiocu dozvole za stavljanje u promet ovih lekova.

Doziranje kod pacijenata sa prethodno nelečenim mutiplim mijelomom koji su podobni za transplataciju matičnih ćelija hematopoeze (indukciona terapija)

Kombinovana terapija sa deksametazonom

Lek Bortegaz 3,5 mg prašak za rastvor za injekciju se primenjuje intravenskom ili subkutanom injekcijom u preporučenoj dozi bortezomiba od 1,3 mg/m2 telesne površine dva puta nedeljno tokom dve nedelje (1., 4., 8. i 11. dan)) u terapijskom ciklusu koji traje 21 dan. Ovaj period od 3 nedelje smatra se terapijskim ciklusom. Najmanje 72 sata treba da prođe između uzastopnih doza leka Bortegaz.

Deksametazon se primenjuje oralno u dozi od 40 mg u danima 1, 2, 3, 4, 8, 9, 10 i 11 Bortegaz terapijskog ciklusa.

Primenjuju se 4 terapijska ciklusa ove kombinovane terapije.

Kombinovana terapija sa deksametazonom i talidomidom

Lek Bortegaz 3,5mg prašak za rastvor za injekciju se primenjuje intravenskom ili subkutanom injekcijom u preporučenoj dozi bortezomiba od 1,3 mg/m2 telesne površine dva puta nedeljno tokom dve nedelje (1., 4., 8. i 11. dan) u terapijskom ciklusu koji traje 28 dana. Ovaj period od 4 nedelje smatra se terapijskim ciklusom. Najmanje 72 sata treba da prođe između uzastopnih doza leka Bortegaz.

Deksametazon se primenjuje oralno u dozi od 40 mg u danima 1, 2, 3, 4, 8, 9, 10 i 11, Bortegaz terapijskog ciklusa.

Talidomid se primenjuje oralno u dozi od 50 mg dnevno u danima 1-14 i ukoliko se doza dobro podnosi, nakon toga povećati dozu na 100mg u danima 15-28 i nakon toga može da se poveća na 200 mg dnevno od

2. ciklusa (videti Tabelu 4).

Primenjuju se 4 terapijska ciklusa ove kombinovane terapije. Preporučuje se da pacijenti sa najmanje parcijalnim odgovorom dobiju 2 dodatna ciklusa.

Tabela 4: Doziranje leka Bortegaz u kombinovanoj terapiji kod pacijenata sa prethodno nelečenim mutiplim mijelomom koji su podobni za transplataciju matičnih ćelija hematopoeze

B =Bortegaz; Dx=deksametazon; T=talidomid

a Doza talidomida se može povećati na 100 mg od 3. nedelje 1. ciklusa samo ukoliko se 50 mg dobro podnosi i na 200 mg od 2. ciklusa ako se 100 mg dobro podnosi

b Do 6 ciklusa se može primenjivati pacijentima koji dostignu najmanje parcijalan odgovor nakon 4 ciklusa.

Prilagođavanje doze kod pacijenata koji su podobni za transplantaciju

Za prilagodjavanje doziranja leka Bortegaz potrebno je pratiti smernice za izmenu doze koje su opisane za monoterapiju.

Dodatno, kada se lek Bortegaz primenjuje u kombinaciji sa drugim hemioterapeuticima, treba razmotriti adekvatno smanjenje doze ovih lekova u slučaju pojave toksičnosti, a u skladu sa preporukama iz odgovarajućeg Sažetka karakteristika lekova.

Doziranje kod pacijenata sa prethodno nelečenim mantle ćelijskim limfomom (MCL, engl. mantle cell lymphoma)

Kombinovana terapija sa rituksimabom, ciklofosfamidom, doksorubicinom i prednizonom (BR-CAP)

Lek Bortegaz 3,5 mg prašak za rastvor za injekciju se primenjuje intravenskom ili subkutanom injekcijom u preporučenoj dozi od 1,3 mg/m2 telesne površine dva puta nedeljno tokom dve nedelje u danima 1, 4, 8, i 11. dana nakon čega sledi period odmora od 10 dana u periodu od 12.-21. dana. Ovaj period od 3 nedelje smatra se terapijskim ciklusom. Preporučuje se 6 ciklusa, a u slučaju da je prvi odgovor zabeležen u 6. ciklusu, mogu se primeniti dva dodatna cikusa leka Bortegaz. Najmanje 72 sata treba da prođe između dve uzastopne dozae leka Bortegaz.

Sledeći lekovi se primenjuju prvog dana svakog tronedeljnog terapijskog ciklusa lečenja lekom Bortegaz, kao intravenska infuzija: rituksimab 375 mg/m2, ciklofosfamid 750 mg/m2 i doksorubicin 50 mg/m2.

Prednizon se daje oralno u dozi od 100 mg/m2 u danima 1,2,3,4 i 5. dana svakog terapijskog ciklusa lečenja lekom Bortegaz.

Prilagodjavanje doze tokom terapije za pacijente sa prethodno nelečenim mantle ćelijskim limfomom

Pre početka novog ciklusa:

• Broj trombocita treba da bude ≥ 100000 ćelija/mikrolitru i absolutni broj neutrofila (ANC) treba da bude ≥ 1500 ćelija/ mikrolitru
• Broj trombocita treba da bude ≥ 75000 ćelija/mikrolitru kod pacijenata sa infiltracijom koštane srži ili sekvestracijom slezine.
• Hemoglobin ≥ 8 g/dL
• Nehematološke toksičnosti treba da se povuku do prvog stepena ili na početno stanje.

Terapija lekom Bortegaz se mora obustaviti na početku bilo koje nehematološke toksičnosti ≥ stepena 3, koje su povezane sa primenom leka Bortegaz (isključujući neuropatiju) ili hematološke toksičnosti ≥ stepena 3 (videti odeljak „Posebna upozorenja i mere opreza pri upotrebi leka” u Sažetku karakteristika leka). Za prilagođavanje doze videti Tabelu 5 u nastavku teksta.

U skladu sa lokalnom standardnom praksom, faktori stimulacije granulocita mogu se primeniti za hematološke toksičnosti. Profilaksa upotrebom faktora stimulacije granulocita se treba uzeti u obzir u slučaju ponavljanog odlaganja primene terapijskog ciklusa. Treba razmotriti transfuziju trombocita za terapiju trombocitopenije kada je klinički opravdano.

Tabela 5: Prilagođavanje doze tokom terapije kod pacijenata sa prethodno nelečenim mantle ćelijskim limfomom

Dodatno, kada se lek Bortegaz primenjuje u kombinaciji sa drugim hemioterapeuticima, treba razmotriti adekvatno smanjenje doze ovih proizvoda u slučaju pojave toksičnosti, a u skladu sa preporukama iz odgovarajućeg Sažetka karakteristika leka.

Posebne populacije

Stariji

Nema podataka koji bi ukazivali da je podešavanje doze neophodno kod pacijenata starijih od 65 godina sa mutiplim mijelomom ili mantle ćelijskim limfomom.

Nema kliničkih ispitivanja o upotrebi leka Bortegaz kod starijih pacijenata sa prethodno nelečenim multiplim mijelomom koji su podobni za visokodoznu hemoterapiju sa transplantacijom matičnih ćelija hematopoeze. Zato se ne mogu preporučiti doze u ovoj populaciji.

U kliničkom ispitivanju sa pacijentima sa prethodno nelečenim mantle ćelijskim limfomom, 42,9% i 10,4% pacijenata izloženih leku Bortegaz je bilo starosti od 65-74 godina, odnosno ≥ 75 godina. Pacijenti starosti ≥ 75 godina, su oba režima, BR-CAP kao i R-CHOP podnosili lošije (videti odeljak „Neželjena dejstva” u Sažetku karakteristika leka).

Oštećenje jetre

Kod pacijenata sa blagim poremećajem funkcije jetre ne zahteva se prilagođavanje doze i treba primenjivati preporučeno doziranje. Kod pacijenata sa umerenim ili teškim poremećajem funkcije jetre terapiju treba započeti sa nižom dozom leka Bortegaz koja iznosi 0,7 mg/m2 po injekciji tokom prvog ciklusa, a nakon toga može se razmotriti povećanje doze do 1 mg/m2 ili dalje smanjenje doze do 0,5 mg/m2, na osnovu toga kako

pacijent podnosi terapiju. (videti Tabelu 6 i odeljke „Posebna upozorenja i mere opreza pri upotrebi leka” u Sažetku karakteristika leka i „Farmakokinetički podaci” u Sažetku karakteristika leka).

Tabela 6: Preporučena modifikacija početne doze za lek Bortegaz kod pacijenata sa poremećajem funkcije jetre

Skraćenice:

SGOT – serumska glutamat-oksaloacetatna transaminaza AST – aspartat aminotransferaza

ULN – gornja granica normalnog opsega

*Zasnovano na NCI klasifikaciji za kategorizaciju oštećenja jetre (blago, umereno, teško)

Oštećenje bubrega

Farmakokinetika bortezomiba se ne menja kod pacijenata sa blagom do umerenom insuficijencijom bubrega (klirens kreatinina (CrCl > 20 mL/min/1,73 m2); s toga, kod ovih pacijenata, nije potrebno prilagođavati dozu. Nije poznato da li je farmakokinetika leka Bortegaz izmenjena kod pacijenata sa teškom insuficijencijom bubrega (CrCl < 20 mL/min/1,73 m2), koji nisu na dijalizi. S obzirom da se koncentracija leka Bortegaz može smanjiti tokom dijalize, lek treba primeniti nakon završene dijalize (videti odeljak

„Farmakokinetički podaci” u Sažetku karakteristika leka).

Pedijatrijska populacija

Bezbednost i efikasnost leka Bortegaz kod dece ispod 18 godina starosti nije utvrđena (videti odeljke

„Farmakodinamski podaci” u Sažetku karakteristika leka i „Farmakokinetički podaci” u Sažetku karakteristika leka). Trenutno dostupni podaci su opisani u delu „Farmakodinamski podaci” u Sažetku karakteristika leka, ali se ne mogu dati preporuke za doziranje.

Način primene

Lek Bortegaz 3,5 mg prašak za rastvor za injekciju je namenjen za intravensku ili supkutanu primenu. Lek Bortegaz ne sme da se daje drugim načinima primene. Intratekalna primena je dovela do smrti.

Intravenska injekcija

Lek Bortegaz 3,5 mg rekonstituisani rastvor se primenjuje u trajanju od 3-5 sekundi kao bolus injekcija kroz periferni ili centralni venski kateter, nakon čega se kateter ispira 9 mg/mL (0,9%) rastvorom natrijum hlorida za injekcije. Najmanje 72 sata treba da prođe između uzastopnih doza leka Bortegaz.

Supkutana injekcija

Lek Bortegaz 3,5mg rekonstituisan u rastvor se primenjuje supkutano u predeo butina (leva ili desna butina) ili abdomena (sa leve ili desne strane). Rastvor treba dati injekcijom supkutano po uglom od 45-90°. Treba menjati (rotirati) mesto primene injekcije prilikom davanja uzastopnih injekcija.

Ukoliko se jave lokalne reakcije na mestu supkutane primene leka Bortegaz, preporučuje se da se smanji koncentracija leka Bortegaz u rastvoru prilikom davanja leka sukutano (lek Bortegaz 3,5 mg rekonstituisati da sadrži 1 mg/mL umesto 2,5 mg/mL) ili se preporučuje prebacivanje na intravensku primenu.

Kada se lek Bortegaz daje u kombinaciji sa drugim lekovima, pogledati Sažetke karakteristika tih lekova za instrukcije za primenu.

Lista pomoćnih supstanci

Manitol (E421) Inkompatibilnost Nije primenljivo. Rok upotrebe

Rok upotrebe u originalnoj bočici: 3 godine

Rok upotrebe nakon rekonstitucije: rastvor upotrebiti odmah nakon pripreme.

Dokazana je hemijska i fizička stabilnost pripremljenog rastvora u toku 8 sati na temperaturi do 25°C ako se pre primene čuva u originalnoj bočici i/ili špricu.

Posebne mere opreza pri čuvanju

Čuvati u originalnom pakovanju, radi zaštite od svetlosti.

Za uslove čuvanja leka nakon rekonstitucije leka, videti odeljak „Rok upotrebe”.

Priroda i sadržaj pakovanja i posebne opreme za upotrebu, primenu ili implantaciju leka

Unutrašnje pakovanje leka je bočica od bezbojnog stakla tip I (20 mL) koja je zatvorena bromobutil gumenim zatvaračem i aluminijumskom kapicom sa polipropilenskim poklopcem koji se lako uklanja ("flip- off" poklopac) u kojoj se nalazi prašak za rastvor za injekciju.

Spoljašnje pakovanje je složiva kartonska kutija u kojoj se nalazi 1 bočica i Uputstvo za lek.

Posebne mere opreza pri odlaganju materijala koji treba odbaciti nakon primene leka (i druga uputstva za rukovanje lekom)

Svu neiskorišćenu količinu leka ili otpadnog materijala nakon njegove upotrebe treba ukloniti, u skladu sa važećim propisima.

Napomena: Bortezomib je citotoksičan lek.