Gloftrinid® 3.5mg prašak za rastvor za injekciju

Lek Gloftrinid, kao monoterapija ili u kombinaciji sa pegilovanim lipozomalnim doksorubicinom ili deksametazonom indikovan je za lečenje odraslih pacijenata sa progresivnim multiplim mijelomom koji su prethodno primili najmanje jedan terapijski protokol i kod kojih je izvršena transplantacija matičnih ćelija hematopoeze ili ne ispunjavaju uslove za takvu terapiju.

Lek Gloftrinid, u kombinaciji sa melfalanom i prednizonom, indikovan je u terapiji odraslih pacijenata obolelih od multiplog mijeloma koji prethodno nisu lečeni, a koji ne ispunjavaju kriterijume za primenu visokih doza hemioterapije sa transplantacijom matičnih ćelija hematopoeze.

Lek Gloftrinid, u kombinaciji sa deksametazonom, ili sa deksametazonom i talidomidom, indikovan je za indukcionu terapiju odraslih pacijenata sa prethodno nelečenim multiplim mijelomom koji ispunjavaju kriterijume za primenu visokih doza hemioterapije sa transplantacijom matičnih ćelija hematopoeze.

Lek Gloftrinid, u kombinaciji sa rituksimabom, ciklofosfamidom, doksorubicinom i prednizonom, indikovan je za terapiju odraslih pacijenata sa prethodno nelečenim limfomom mantle ćelija, a kod kojih se ne može primeniti transplantacija matičnih ćelija hematopoeze.

Lečenje lekom Gloftrinid se mora započeti i sprovoditi pod nadzorom lekara specijaliste koji ima iskustvo u lečenju pacijenata obolelih od karcinoma, međutim lek Gloftrinid može dati

zdravstveni radnik koji je iskusan u primeni hemioterapije. Lek Gloftrinid mora rekonstituisati zdravstveni radnik (videti odeljak 6.6).

Doziranje pri lečenju progresivnog multiplog mijeloma (pacijenti koji su prethodno primili najmanje jedan terapijski protokol).

Monoterapija

Lek Gloftrinid, 3,5 mg, prašak za rastvor za injekciju, se primenjuje u obliku intravenske injekcije ili subkutane injekcije u preporučenoj dozi od 1,3 mg/m2 telesne površine, dva puta nedeljno tokom dve nedelje, odnosno u terapijskom ciklusu koji traje 21 dan, lek se primenjuje 1., 4., 8. i 11. dana. Ovaj period od ukupno 3 nedelje smatra se jednim terapijskim ciklusom. Preporučuje se da pacijenti kod kojih je postignuta kompletna remisija prime još dva terapijska ciklusa leka Gloftrinid nakon potvrđenog kompletnog odgovora. Takođe se preporučuje da pacijenti koji reaguju na lek, ali kod kojih nije postignuta kompletna remisija, prime ukupno 8 terapijskih ciklusa leka Gloftrinid. Između dve uzastopne doze leka Gloftrinid treba da prođe najmanje 72 sata.

Prilagođavanje doze tokom lečenja i kod ponovnog započinjanja monoterapije

Terapija lekom Gloftrinid se mora prekinuti pri pojavi bilo kakvih nehematoloških toksičnosti 3. stepena ili bilo kakvih hematoloških toksičnosti 4. stepena, isključujući neuropatiju, kao što je objašnjeno u daljem tekstu (pogledati odeljak 4.4). Kada se povuku simptomi toksičnosti, terapija lekom Gloftrinid može se ponovo započeti sa dozom smanjenom za 25% (1,3 mg/m2 smanjeno na 1,0 mg/m2; 1,0 mg/m2 smanjeno na 0,7 mg/m2). Ukoliko se znaci toksičnosti ne povuku ili ukoliko se ponovo jave pri najnižoj dozi, mora se razmotriti prekid terapije lekom Gloftrinid, osim ako je korist od lečenja jasno veća od rizika.

Neuropatski bol i/ili periferna neuropatija

Pacijente kod kojih se razvije neuropatski bol povezan sa primenom bortezomiba i/ili periferna neuropatija treba lečiti prema uputstvima prikazanim u Tabeli 1 (videti odeljak 4.4). Pacijenti sa već prisutnom teškom neuropatijom mogu se lečiti bortezomibom samo posle pažljive procene odnosa rizika i koristi terapije.

Tabela 1: Preporučeno* prilagođavanje doziranja u slučaju neuropatije povezane sa bortezomibom

*Na osnovu prilagođavanja doze u kliničkim ispitivanjima faze II i III kod multiplog mijeloma i postmarketinškog iskustva. Stepenovanje je zasnovano prema Zajedničkim kriterijumima toksičnosti Nacionalnog instituta za rak (engl. NCI Common Toxicity Criteria CTCAE v 4.0).

** Dnevne aktivnosti u svakodnevnom životu ADL: odnosi se na spremanje obroka, kupovinu namirnica ili odeće, korišćenje telefona, upravljanje novcem, itd.

*** Samostalna nega ADL: odnosi se na kupanje, oblačenje i svlačenje, samostalno hranjenje, upotrebu toaleta, uzimanje lekova i ne odnosi se na pacijente koji leže nepokretni u krevetu.

Kombinovana terapija sa pegilovanim lipozomalnim doksorubicinom

Lek Gloftrinid, 3,5 mg, prašak za rastvor za injekciju, se primenjuje u obliku intravenske ili subkutane injekcije u preporučenoj dozi od 1,3 mg/m2 telesne površine, dva puta nedeljno tokom dve nedelje, odnosno u terapijskom ciklusu koji traje 21 dan, lek se primenjuje 1., 4., 8. i 11. dana. Ovaj period od ukupno 3 nedelje smatra se jednim terapijskim ciklusom. Između dve uzastopne doze leka Gloftrinid treba da prođe najmanje 72 sata.

Pegilovani lipozomalni doksorubicin se primenjuje u dozi od 30 mg/m2 4. dana terapijskog ciklusa leka Gloftrinid kao jednočasovna intravenska infuzija nakon primene injekcije leka Gloftrinid.

Moguće je primeniti 8 ovakvih terapijskih ciklusa, sve dok bolest ne progredira i dok pacijenti dobro podnose terapiju. Pacijenti koji dostignu kompletan odgovor mogu nastaviti sa terapijom najmanje 2 ciklusa nakon prvog evidentiranja kompletnog odgovora, čak i ako to zahteva terapiju u više od 8 ciklusa. Pacijenti kod kojih se nastavlja smanjivanje koncentracije paraproteina nakon 8 ciklusa, takođe mogu da nastave sa terapijom sve dok dobro podnose terapiju i dok imaju odgovor.

Za dodatne informacije koje se odnose na pegilovani lipozomalni doksorubicin videti odgovarajući Sažetak karakteristika leka.

Kombinacija sa deksametazonom

Lek Gloftrinid, 3,5 mg, prašak za rastvor za injekciju, se primenjuje u obliku intravenske ili subkutane injekcije u preporučenoj dozi od 1,3 mg/m2 telesne površine, dva puta nedeljno tokom dve nedelje, odnosno u terapijskom ciklusu koji traje 21 dan, lek se primenjuje 1., 4., 8. i 11. dana. Ovaj period od ukupno 3 nedelje smatra se jednim terapijskim ciklusom. Između dve uzastopne doze leka Gloftrinid treba da prođe najmanje 72 sata.

Deksametazon u dozi od 20 mg se primenjuje oralno u danima 1., 2., 4., 5., 8., 9., 11. i 12. tokom terapijskog ciklusa leka Gloftrinid.

Pacijenti kod kojih je postignut odgovor na lečenje ili je bolest stabilizovana nakon 4 terapijska ciklusa ove kombinovane terapije mogu da nastave da primaju istu kombinaciju tokom maksimalno 4 dodatna ciklusa.

Za dodatne informacije koje se odnose na deksametazon videti odgovarajući Sažetak karakteristika leka.

Prilagođavanje doze u kombinovanoj terapiji kod pacijenata sa progresivnim multiplim mijelomom

Za prilagođavanje doze leka Gloftrinid u kombinovanoj terapiji, slediti smernice o izmeni doze koje su opisane prethodno u delu koji se odnosi na monoterapiju.

Doziranje kod pacijenata sa prethodno nelečenim multiplim mijelomom koji ne ispunjavaju kriterijume za transplantaciju matičnih ćelija hematopoeze

Kombinovana terapija sa melfalanom i prednizonom

Lek Gloftrinid, 3,5 mg, prašak za rastvor za injekciju, se primenjuje u obliku intravenske ili subkutane injekcije u kombinaciji sa oralnim melfalanom i oralnim prednizonom kako je prikazano u Tabeli 2. Period od 6 nedelja se smatra terapijskim ciklusom. Tokom 1. – 4. ciklusa, lek Gloftrinid se primenjuje dva puta nedeljno, 1., 4., 8., 11., 22., 25., 29. i 32. dana. U

periodu 5. – 9. ciklusa, lek Gloftrinid se primenjuje jednom nedeljno, 1., 8., 22. i 29. dana. Između dve uzastopne doze leka Gloftrinid treba da prođe najmanje 72 sata.

Melfalan i prednizon treba primeniti oralno 1., 2., 3. i 4. dana u prvoj nedelji svakog terapijskog ciklusa leka Gloftrinid.

Primenjuje se 9 terapijskih ciklusa sa ovom kombinacijom lekova.

Tabela 2 - Preporučeno doziranje leka Gloftrinid kada se primenjuje u kombinaciji sa melfalanom i prednizonom

Lek Gloftrinid primenjen dva puta nedeljno (Ciklus 1.-4.)

Lek Gloftrinid primenjen jednom nedeljno (Ciklus 5.-9.)

G=Gloftrinid; M= melfalan, R= prednizon

Preporuka za podešavanje doza prilikom terapije i kod ponovnog započinjanja kombinovane terapije sa melfalanom i prednizonom

Pre započinjanja novog terapijskog ciklusa:

• Broj trombocita mora biti ≥ 70 h 109/L i apsolutni broj neutrofila mora biti ≥1,0 x 109/L.
• Nehematološke toksičnosti moraju biti svedene do 1. stepena ili osnovnog nivoa.

Tabela 3 – Prilagođavanje doze u toku narednih ciklusa lečenja lekom Gloftrinid u kombinaciji sa melfalanom i prednizonom:

Za dodatne informacije o melfalanu i prednizonu videti odgovarajuće Sažetke karakteristika tih lekova.

Doziranje kod pacijenata sa prethodno nelečenim multiplim mijelomom koji ispunjavaju kriterijume za transplantaciju matičnih ćelija hematopoeze (uvodna terapija)

Kombinovana terapija sa deksametazonom

Lek Gloftrinid, 3,5 mg, prašak za rastvor za injekciju, se primenjuje u obliku intravenske ili subkutane injekcije u preporučenoj dozi od 1,3 mg/m2 telesne površine, dva puta nedeljno tokom dve nedelje, odnosno u terapijskom ciklusu koji traje 21 dan, lek se primenjuje 1., 4., 8. i 11. dana. Ovaj period od ukupno 3 nedelje smatra se jednim terapijskim ciklusom. Između dve uzastopne doze leka Gloftrinid treba da prođe najmanje 72 sata.

Deksametazon se primenjuje oralno u dozi od 40 mg 1., 2., 3., 4., 8., 9., 10. i 11. dana terapijskog ciklusa leka Gloftrinid.

Primenjuju se 4 terapijska ciklusa ove kombinovane terapije.

Kombinovana terapija sa deksametazonom i talidomidom

Lek Gloftrinid, 3,5 mg, prašak za rastvor za injekciju, se primenjuje u obliku intravenske ili subkutane injekcije u preporučenoj dozi od 1,3 mg/m2 telesne površine, dva puta nedeljno tokom dve nedelje, odnosno u terapijskom ciklusom koji traje 28 dana, lek se primenjuje 1., 4.,

8. i 11. dana. Ovaj period od ukupno 4 nedelje smatra se jednim terapijskim ciklusom. Između dve uzastopne doze leka Gloftrinid treba da prođe najmanje 72 sata.

Deksametazon se primenjuje oralno u dozi od 40 mg 1., 2., 3., 4., 8., 9., 10. i 11. dana terapijskog ciklusa leka Gloftrinid.

Talidomid se primenjuje oralno u dozi od 50 mg dnevno, od 1. do 14. dana i, ukoliko se dobro podnosi, doza se povećava na 100 mg od 15. do 28. dana, a zatim se može dalje povećavati na 200 mg dnevno počev od 2. ciklusa (videti Tabelu 4).

Primenjuju se 4 terapijska ciklusa ove kombinovane terapije. Preporučuje se da pacijenti sa najmanje parcijalnim odgovorom, prime 2 dodatna ciklusa.

Tabela 4: Doziranje leka Gloftrinid u kombinovanoj terapiji kod pacijenata sa prethodno nelečenim multiplim mijelomom koji ispunjavaju kriterijume za transplataciju matičnih ćelija hematopoeze

G=Gloftrinid; Dx=deksametazon; T=talidomid

a Doza talidomida se povećava na 100 mg od 3 nedelje 1. ciklusa samo ukoliko se doza od 50 mg dobro podnosi, a na 200 mg od 2. ciklusa nadalje ako se doza od 100 mg dobro podnosi.

b Pacijentima koji nakon 4 ciklusa dostignu najmanje parcijalan odgovor, može se dati do 6 ciklusa

Prilagođavanje doze kod pacijenata koji ispunjavaju kriterijume za transplantaciju

Za prilagođavanje doziranja leka Gloftrinid potrebno je pratiti uputstva za doziranje opisana u delu monoterapija.

Dodatno, kada se lek Gloftrinid primenjuje u kombinaciji sa drugim hemioterapeuticima, treba uzeti u obzir adekvatno smanjenje doza tih lekova u slučaju pojave toksičnosti, a u skladu sa preporukama iz Sažetaka karakteristika tih lekova.

Doziranje kod pacijenata sa prethodno nelečenim limfomom mantle ćelija (engl. mantle cell lymphoma, MCL)

Kombinovana terapija sa rituksimabom, ciklofosfamidom, doksorubicinom i prednizonom (BR-CAP)

Lek Gloftrinid, 3,5 mg, prašak za rastvor za injekciju, se primenjuje u obliku intravenske ili subkutane injekcije u preporučenoj dozi od 1,3 mg/m2 telesne površine, dva puta nedeljno tokom dve nedelje 1., 4., 8. i 11. dana, nakon čega sledi „period odmora", bez primene leka u trajanju od 10 dana u periodu od 12. do 21. dana. Ovaj period od ukupno 3 nedelje smatra se jednim terapijskim ciklusom. Preporučuje se 6 terapijskih ciklusa leka Gloftrinid, a u slučaju da je prvi odgovor zabeležen u 6. ciklusu, mogu se primeniti dva dodatna cikusa leka Gloftrinid. Između dve uzastopne doze leka Gloftrinid treba da prođe najmanje 72 sata.

Sledeći lekovi se primenjuju prvog dana svakog tronedeljnog terapijskog ciklusa lečenja lekom Gloftrinid, u obliku intravenske infuzije: rituksimab 375 mg/m2, ciklofosfamid 750 mg/m2 i doksorubicin 50 mg/m2.

Prednizon se primenjuje oralno u dozi od 100 mg/m2 1., 2., 3., 4. i 5. dana svakog terapijskog ciklusa leka Gloftrinid.

Prilagođavanje doze tokom terapije kod pacijenata sa prethodno nelečenim limfomom mantle ćelija

Pre započinjanja novog terapijskog ciklusa:

• Broj trombocita treba da bude ≥ 100000 ćelija/mikrolitru i apsolutni broj neutrofila (ANC) treba da bude ≥ 1500 ćelija/mikrolitru;
• Broj trombocita treba da bude ≥ 75000 ćelija/mikrolitru kod pacijenata sa infiltracijom koštane srži ili sa sekvestracijom slezine;
• Hemoglobin mora biti u vrednostima ≥ 8 g/dL;
• Nehematološka toksičnost mora biti svedena do 1. stepena ili osnovnog nivoa.

Terapija lekom Gloftrinid se mora obustaviti u slučaju pojave nehematološke toksičnosti povezane sa primenom leka Gloftrinid, stepena ≥3, isključujući neuropatiju ili hematološke toksičnosti stepena ≥3 (videti takođe odeljak 4.4). Za prilagođavanje doze videti Tabelu 5 u nastavku teksta.

U skladu sa standardnom lokalnom praksom, faktori stimulacije kolonija granulocita mogu se primeniti u slučaju hematološke toksičnosti. Profilaktička primena faktora stimulacije kolonija granulocita treba se uzeti u obzir u slučaju ponavljanih odlaganja primene ciklične terapije. Transfuziju trombocita za terapiju trombocitopenije treba

razmotriti kada je to klinički opravdano.

Tabela 5: Prilagođavanje doze tokom terapije kod pacijenata sa prethodno nelečenim limfomom mantle ćelija

Dodatno, kada se lek Gloftrinid primenjuje u kombinaciji sa drugim hemioterapeuticima, treba razmotriti adekvatno smanjenje doze ovih lekova u slučaju pojave toksičnosti, a u skladu sa preporukama iz odgovarajućeg Sažetka karakteristika leka.

Posebne populacije

Stariji pacijenti

Nema podataka koji bi ukazivali da je prilagođavanje doze neophodno kod pacijenata starijih od 65 godina sa multiplim mijelomom ili limfomom mantle ćelija.

Nema kliničkih ispitivanja o upotrebi bortezomiba kod starijih pacijenata sa prethodno nelečenim multiplim mijelomom koji ispunjavaju kriterijume za primenu hemioterapije u visokim dozama uz transplantaciju matičnih ćelija hematopoeze. Zato se ne mogu dati preporuke za doziranje u ovoj populaciji.

U kliničkom ispitivanju sa pacijentima sa prethodno nelečenim limfomom mantle ćelija,

42,9% pacijenata koji su dobijali bortezomib je bilo starosti od 65-74 godine, dok je 10,4% pacijenata bilo starije ≥ 75 godina. Kod pacijenata starosti ≥ 75 godina, su oba režima, BR- CAP kao i R-CHOP, bila slabije tolerisana (videti odeljak 4.8).

Oštećenje funkcije jetre

Kod pacijenata sa blagim oštećenjem funkcije jetre ne zahteva se prilagođavanje doze i treba primenjivati preporučeno doziranje. Kod pacijenata sa umerenim ili teškim oštećenjem funkcije jetre terapiju treba započeti sa nižom dozom leka Gloftrinid koja iznosi 0,7 mg/m2 po injekciji tokom prvog ciklusa, a nakon toga može se razmotriti povećanje doze do 1,0 mg/m2 ili dalje smanjenje doze do 0,5 mg/m2, na osnovu toga kako pacijent podnosi terapiju (videti Tabelu 6 i odeljke 4.4 i 5.2).

Tabela 6: Preporučena korekcija početne doze za lek Gloftrinid kod pacijenata sa oštećenjem funkcije jetre

Skraćenice:

SGOT – (engl. serum glutamic oxaloacetic transaminase) serumska glutamat-oksaloacetatna transaminaza

AST – (engl. aspartate aminotransferase) aspartat aminotransferaza

ULN – (engl. upper limit of of the normal range) gornja granica normalnog opsega

*Zasnovano na klasifikaciji Radne grupe za poremećaj funkcije organa Nacionalnog instituta za kancer za kategorizaciju oštećenja funkcije jetre (blago, umereno, teško)

Oštećenje funkcije bubrega

Farmakokinetika bortezomiba se ne menja kod pacijenata sa blagim do umerenim oštećenjem bubrega (klirens kreatinina [CrCL] > 20 mL/min/1,73 m2). Stoga, kod ovih pacijenata nije potrebno prilagođavati dozu. Nije poznato da li je farmakokinetika bortezomiba izmenjena kod pacijenata sa teškim oštećenjem funkcije bubrega koji nisu na dijalizi (CrCL< 20 mL/min/1,73 m2). S obzirom da se koncentracija bortezomiba može smanjiti tokom dijalize, lek Gloftrinid treba primeniti nakon završene dijalize (videti odeljak 5.2).

Pedijatrijski pacijenti

Bezbednost i efikasnost bortezomiba kod dece mlađe od 18 godina nije utvrđena (videti odeljke 5.1 i 5.2). Trenutno dostupni podaci su opisani u odeljku 5.1., ali se ne mogu dati preporuke za doziranje.

Način primene

Lek Gloftrinid, 3,5 mg, prašak za rastvor za injekciju, namenjen je za intravensku ili subkutanu primenu.

Lek Gloftrinid se ne sme davati drugim putevima primene. Intratekalna primena je dovela do smrtnog ishoda.

Intravenska injekcija

Lek Gloftrinid, 3,5 mg, rekonstituisani rastvor, se primenjuje i obliku intravenska bolus injekcija u trajanju od 3-5 sekundi kroz periferni ili centralni venski kateter, nakon čega se kateter ispira 9 mg/mL (0,9%) rastvorom natrijum hlorida za injekcije. Između dve uzastopne doze leka Gloftrinid treba da prođe najmanje 72 sata.

Subkutana injekcija

Lek Gloftrinid, 3,5 mg, rekonstituisani rastvor, primenjuje se subkutano u butinu (desno ili levo) ili abdomen (sa desne ili leve strane). Rastvor treba dati injekcijom subkutano, pod uglom od 45-90°. Mesto primene injekcije treba menjati pri svakoj narednoj primeni leka.

Ako se nakon subkutane injekcije leka Gloftrinid pojave reakcije na mestu primene, subkutano se može primeniti rastvor leka Gloftrinid manje koncentracije (Gloftrinid 3,5 mg rekonstituisati da sadrži 1 mg/mL umesto 2,5 mg/mL) ili se preporučuje prelazak na intravensku primenu.

Kada se lek Gloftrinid daje u kombinaciji sa drugim lekovima, pogledati Sažetke karakteristika tih lekova za instrukcije za primenu.

Preosetljivost na aktivnu supstancu, na bor ili bilo koju od pomoćnih supstanci navedenih u odeljku 6.1.

Akutna difuzna infiltrativna bolest pluća i perikarda.

Kada se lek Gloftrinid daje u kombinaciji sa drugim lekovima, pogledajte Sažetke karakteristika ovih lekova za dodatne kontraindikacije.

Kada se lek Gloftrinid primenjuje u kombinaciji sa drugim lekovima, potrebno je pročitati Sažetke karakteristika tih lekova pre započinjanja terapije lekom Gloftrinid. Kada se primenjuje talidomid, posebnu pažnju usmeriti na rano utvrđivanje trudnoće i mere prevencije ukoliko je potrebno (videti odeljak 4.6).

Intratekalna primena

Prijavljeni su smrtni ishodi prilikom nesmotrenog intratekalnog davanja bortezomiba. Lek Gloftrinid. 3,5 mg, prašak za rastvor za injekciju primenjuje se intravenski ili subkutano. Lek Gloftrinid se ne sme primeniti intratekalno.

Gastrointestinalna toksičnost

Gastrointestinalna toksičnost, uključujući mučninu, dijareju, povraćanje i opstipaciju, vrlo često se javlja prilikom lečenja bortezomibom. Povremeno su prijavljivani slučajevi ileusa (videti odeljak 4.8). Zbog toga pacijente kod kojih se javi opstipacija treba pažljivo pratiti.

Hematološka toksičnost

Terapija bortezomibom vrlo često je povezana sa pojavom hematološke toksičnosti (trombocitopenija, neutropenija i anemija). U studijama kod pacijenata sa relapsom multiplog mijeloma koji su lečeni bortezomibom i kod pacijenata sa prethodno nelečenim limfomom mantle ćelija (MCL) koji su lečeni bortezomibom u kombinaciji sa rituksimabom, ciklofosfamidom, doksorubicinom i prednizonom (BR-CAP), jedna od najčešćih hematoloških toksičnosti bila je prolazna trombocitopenija. Broj trombociti je bio najniži 11. dana svakog terapijskog ciklusa bortezomibom i obično se vraćao na početne vrednosti do sledećeg ciklusa. Nije bilo dokaza o kumulativnoj trombocitopeniji. Najniža izmerena srednja vrednost broja trombocita bila je približno 40% od početne vrednosti u

studijama sa multiplim mijelomom sa jednim lekom, a 50% u MCL studijama. Kod pacijenata sa uznapredovalim mijelomom, težina trombocitopenije bila je povezana sa brojem trombocita pre započinjanja lečenja: kod početnog broja trombocita <75000/mikrolitru, 90% od 21 pacijenta imalo je broj trombocita ≤25000/mikrolitru trombocita tokom studije, uključujući njih 14% sa <10000/mikrolitru; za razliku od njih, kod početnog broja trombocita

>75 000/mikrolitru, samo 14% od 309 pacijenata imalo je broj trombocita ≤ 25000/mikrolitru tokom studije.

Kod pacijenata sa MCL (studija LYM-3002) postojala je veća incidenca (56,7% u odnosu na 5,8%) trombocitopenije stepena ≥ 3 u terapijskoj grupi sa bortezomibom (BR-CAP), u poređenju sa terapijskom grupom koja nije lečena bortezomibom (rituksimab, ciklofosfamid, doksorubicin, vinkristin i prednizon [R-CHOP]). Obe lečene grupe imale su sličnu ukupnu incidencu događaja krvarenja svih stepena (6,3% u BR-CAP grupi i 5,0% u R-CHOP grupi) kao i stepena 3 i višeg za događaje krvarenja (BR-CAP: 4 pacijenta [1,7%]; R-CHOP: 3 pacijenta [1,2%]. U BR-CAP grupi, 22,5% pacijenata primilo je transfuzije trombocita u odnosu na 2,9% pacijenata u R-CHOP grupi.

Gastrointestinalna i intracerebralna krvarenja su bila prijavljena u vezi sa terapijom bortezomibom. Zato, broj trombocita treba odrediti pre svake doze bortezomiba. Terapiju treba prekinuti kada broj trombocita iznosi <25000/mikrolitru, a u slučaju primene kombinovane terapije sa melfalanom i prednizonom kada je broj trombocita

≤30000/mikrolitru (videti odeljak 4.2). Potencijalnu korist od lečenja treba pažljivo proceniti u odnosu na rizik, posebno u slučaju umerene do teške trombocitopenije i faktora rizika u pogledu krvarenja.

Za vreme lečenja bortezomibom potrebno je često određivati kompletnu i diferencijalnu krvnu sliku, uključujući broj trombocita. Treba razmotriti transfuziju trombocita kada je klinički opravdano (videti odeljak 4.2).

Kod pacijenata sa MCL primećena je prolazna reverzibilna neutropenija između ciklusa, bez dokaza o kumulativnoj neutropeniji. Broj neutrofila je bio najniži 11. dana svakog bortezomib terapijskog ciklusa i obično su se vraćali na početne vrednosti do sledećeg ciklusa. U studiji LYM-3002, faktori stimulacije kolonija su bili primenjeni kod 78% pacijenata u BR-CAP grupi i kod 61% pacijenata u R-CHOP grupi. S obzirom da pacijenti sa neutropenijom imaju povećan rizik od razvoja infekcije, treba ih pratiti na znake i simptome infekcije i lečiti ih bez odlaganja. U skladu sa standardnom lokalnom praksom, faktori stimulacije kolonija granulocita mogu se primeniti u slučaju hematološke toksičnosti. Profilaktička primena faktora stimulacije kolonija granulocita se treba uzeti u obzir ukoliko se ponavlja odlaganje u primeni terapijskog ciklusa (videti odeljak 4.2).

Reaktivacija herpes zoster virusa

Preporučuje se upotreba antivirusne profilakse kod pacijenata koji se leče lekom Gloftrinid. U kliničkom ispitivanju faze III kod pacijenata sa prethodno nelečenim multiplim mijelomom, ukupna incidenca reaktivacije herpes zoster virusa je bila češća kod pacijenata koji su lečeni terapijom bortezomib + melfalan + prednizon u odnosu na pacijente koji su primali melfalan + prednizon (14% prema 4%).

Kod pacijenata sa MCL (studija LYM-3002), incidenca herpes zoster infekcije je bila 6,7% u BR-CAP grupi i 1,2% u R-CHOP grupi (videti odeljak 4.8).

Hepatitis B virus (HBV) reaktivacija i infekcija

Kada se rituksimab primenjuje u kombinaciji sa bortezomibom, kod pacijenata koji su pod rizikom od HBV infekcije, pre početka lečenja uvek se mora obaviti HBV skrining. Nosioci hepatitisa B i pacijenti sa hepatitisom B u anamnezi se moraju pažljivo pratiti radi detekcije kliničkih i laboratorijskih znakova aktivne hepatitis B infekcije tokom i nakon

kombinovane terapije rituksimabom i bortezomibom. Treba razmotriti antivirusnu profilaksu. Za više informacija pogledajte Sažetak karakteristika leka za rituksimab.

Progresivna multifokalna leukoencefalopatija (PML)

Bili su zabeleženi veoma retki slučajevi John Cunningham (JC) virusne infekcije nepoznatog uzroka, koji su rezultirali progresivnom multifokalnom leukoencefalopatijom (PML) i smrću kod pacijenata lečenih bortezomibom. Pacijenti kod kojih je dijagnostikovana PML su prethodno ili istovremeno dobijali imunosupresivnu terapiju. Naveći broj slučajeva PML je dijagnostikovan unutar 12 meseci od primene prve doze bortezomiba. Pacijente je potrebno redovno pratiti kako bi se uočila pojava novih ili pogoršanje postojećih neuroloških simptoma ili znakova koji mogu upućivati na PML, kao deo diferencijalne dijagnoze problema CNS-a. Ukoliko se sumnja na PML, pacijenta treba uputiti na specijalistički pregled za PML i započeti odgovarajuće dijagnostičke mere za PML. Ako se dijagnostikuje PML, lečenje bortezomibom treba prekinuti.

Periferna neuropatija

Terapija bortezomibom veoma često je udružena sa perifernom neuropatijom, uglavnom senzornom. Međutim, zabeleženi su slučajevi teške motorne neuropatije sa ili bez senzorne periferne neuropatije. Incidenca periferne neuropatije raste na početku lečenja, a zapaženo je da je najveća tokom 5. ciklusa.

Preporučuje se da se pacijenti pažljivo prate zbog simptoma neuropatije kao što su osećaj žarenja, hiperestezija, hipoestezija, parestezija, nelagodnost, neuropatski bol ili slabost.

U fazi III kliničkog ispitivanja, poređenjem intravenske i subkutane primene bortezomiba, incidenca periferne neuropatije stepena ≥ 2 je bila 24% za grupu koja je primala subkutanu injekciju i 41% za grupu koja je primala intavensku injekciju (p=0,0124). Periferna neuropatija stepena ≥ 3 se pojavila kod 6% pacijenata iz grupe sa subkutanom primenom u poređenju sa 16% pacijenata iz grupe sa intravenskom primenom (p=0,0264). Incidenca svih stadijuma periferne neuropatije prilikom primene bortezomiba intravenskim putem je bila niža u ranijim studijama sa intravenskom primenom bortezomiba, nego u studiji MMY-3021.

Pacijente kod kojih se javi nova ili im se pogorša postojeća periferna neuropatija, treba neurološki pregledati, a po potrebi im treba promeniti dozu ili režim davanja ili put primene bortezomiba na subkutani (videti odeljak 4.2). Neuropatija je lečena suportivnim merama i drugim terapijskim metodama.

Kod pacijentata koji primaju bortezomib u kombinaciji sa lekovima za koje je poznato da su povezani sa neuropatijom (na primer talidomid), treba razmotriti rano i redovno praćenje simptoma neuropatije koja zahteva hitno lečenje sa neurološkom procenom, a takođe treba razmotriti adekvatno smanjenje doze ili obustavljanje terapije.

Pored periferne neuropatije, neuropatija autonomnog nervnog sistema može da doprinese pojavi nekih drugih neželjenih dejstava, kao što su posturalna hipotenzija i teška opstipacija sa ileusom. O neuropatiji autonomnog nervnog sistema i njenom uticaju na razvoj neželjenih reakcija postoji malo podataka.

Epileptični napadi

Epileptični napadi su bili povremeno prijavljeni kod pacijenata bez prethodnih epileptičnih napada ili epilepsije u anamnezi. Posebna pažnja je potrebna kod lečenja pacijenata sa nekim od faktora rizika za nastanak epileptičnih napada.

Hipotenzija

Terapija bortezomibom često je povezana sa ortostatskom/posturalnom hipotenzijom. Većina neželjenih reakcija je blage do umerene prirode i zapažaju se tokom celog toka lečenja.

Pacijenti kod kojih se javila ortostatska hipotenzija prilikom terapije bortezomibom (primenjen intavenski) nisu imali znake ortostatske hipotenzije pre terapije ovim lekom. Većini pacijenata je bilo potrebno lečenje ortostatske hipotenzije. Mali broj pacijenata sa ortostatskom hipotenzijom imao je sinkope. Ortostatska/posturalna hipotenzija nije bila direktno izazvana bolusnom injekcijom bortezomiba. Mehanizam ovog događaja nije poznat, mada delimično može da bude posledica neuropatije autonomnog nervnog sistema. Neuropatija autonomnog nervnog sistema može biti povezana sa bortezomibom ili bortezomib može pogoršati neko već postojeće stanje, kao što su dijabetička neuropatija ili amiloidna neuropatija. Savetuje se oprez kod lečenja pacijenata sa sinkopom u anamnezi kada primaju lekove za koje se zna da izazivaju hipotenziju, kao i kod dehidriranih pacijenata usled ponovljenih dijareja ili povraćanja. Lečenje ortostatske/posturalne hipotenzije može uključivati prilagođavanje doze antihipertenziva, rehidrataciju pacijenta ili primenu mineralokortikosteroida i/ili simpatomimetika. Pacijente treba uputiti da zatraže savet lekara ukoliko imaju simptome vrtoglavice, ošamućenosti ili nesvestice.

Sindrom posteriorne reverzibilne encefalopatije (engl. Posterior Reversible Encephalopathy Syndrome, PRES)

Prijavljeni su slučajevi sindroma posteriorne reverzibilne encefalopatije (PRES) kod pacijenata koji su primali bortezomib. PRES je retko neurološko stanje, često reverzibilno, koje se brzo razvija, a može se manifestovati epileptičnim napadima, hipertenzijom, glavoboljom, letargijom, konfuzijom, slepilom i drugim poremećajima vida i neurološkim poremećajima. Snimanje mozga, po mogućnosti magnetna rezonanca (engl. Magnetic Resonance Imaging, MRI) se koristi za potvrdu dijagnoze. Kod pacijenata kod kojih se razvije PRES, mora se prekinuti primena bortezomiba.

Srčana insuficijencija

Tokom lečenja bortezomibom prijavljeni su akutni nastanak ili pogoršanje kongestivne srčane insuficijencije, i/ili novonastalo smanjenje ejekcione frakcije leve komore. Retencija tečnosti može biti predisponirajući faktor za nastanak znakova i simptoma srčane insuficijencije. Pacijente sa faktorima rizika za razvoj srčanog oboljenja ili sa već postojećim srčanim oboljenjem treba pažljivo pratiti.

EKG

U kliničkim studijama zabeleženi su izolovani slučajevi produženja QT-intervala, ali uzročno posledična povezanost nije ustanovljena.

Plućne bolesti

Kod pacijenata na terapiji bortezomibom, prijavljeni su retki slučajevi akutnih difuznih infiltrativnih bolesti pluća nepoznate etiologije, kao što je pneumonitis, intersticijalna pneumonija, infiltracija pluća i akutni respiratorni distres sindrom (ARDS) (videti odeljak 4.8). Neki od ovih događaja su bili smrtonosni. Pre započinjanja terapije preporučuje se radiografija pluća, da bi poslužila kao početni nalaz u slučaju mogućih promena na plućima nakon lečenja.

U slučaju pojave novih ili pogoršanja već postojećih plućnih simptoma (npr. kašalj, dispnea), neophodno je obaviti hitnu dijagnostičku evaluaciju pacijenta, i lečiti ih na odgovarajući način. Pre nastavljanja terapije bortezomibom potrebno je razmotriti odnos koristi i rizika.

U kliničkom ispitivanju, dva pacijenta (od ukupno dvoje) koji su dobijali visoku dozu citarabina (2 g/m2 dnevno) kontinuiranom infuzijom u trajanju od 24 sata u kombinaciji sa daunorubicinom i bortezomibom zbog relapsa akutne mijelogene leukemije umrla su usled akutnog respiratornog distres sindroma (ARDS) na početku lečenja, a studija je bila prekinuta. Zbog toga se ne preporučuje ovaj kombinovani režim sa istovremenom primenom visokih doza citarabina (2 g/m2 dnevno) kontinuiranom infuzijom u trajanju od 24 sata.

Oštećenje funkcije bubrega

Bubrežne komplikacije su česte kod pacijenata sa multiplim mijelomom. Pacijente sa oštećenjem bubrega treba pažljivo pratiti (videti odeljke 4.2 i 5.2).

Oštećenje funkcije jetre

Metabolizam bortezomiba se odvija putem enzima jetre. Izloženost bortezomibu je povećana kod pacijenata sa umereno ili teško oštećenom jetrom; ove pacijente treba lečiti smanjenim dozama bortezomiba i pažljivo pratiti znake toksičnosti (videti odeljke 4.2 i 5.2).

Reakcije jetre

Retki slučajevi insificijencije jetre su zabeleženi kod pacijenata sa ozbiljnim osnovnim oboljenjem koji su istovremeno primali bortezomib i druge lekove. Ostale prijavljene hepatičke reakcije uključuju povišenje enzima jetre, hiperbilirubinemiju i hepatitis. Ove promene mogu biti reverzibilne posle prestanka primene bortezomiba (videti odeljak 4.8).

Sindrom lize tumora

Budući da je bortezomib citotoksičan agens i može brzo da uništi maligne plazma ćelije i MCL ćelije, mogu se pojaviti komplikacije zbog sindroma lize tumora. Rizik od sindroma lize tumora postoji kod pacijenata sa velikom tumorskom masom pre lečenja. Ove pacijente treba pažljivo pratiti i preduzeti odgovarajuće mere opreza.

Istovremeno primenjeni lekovi

Pacijente treba pažljivo pratiti kada primaju bortezomib u kombinaciji sa jakim inhibitorima enzima CYP3A4. Oprez je potreban kada se bortezomib kombinuje sa supstratima enzima CYP3A4 ili CYP2C19 (videti odeljak 4.5).

Kod pacijenata koji primaju oralne hipoglikemike treba potvrditi normalnu funkciju jetre i pažljivo ih pratiti (videti odeljak 4.5).

Reakcije koje bi mogle biti posredovane imunskim kompleksima

Povremeno su prijavljene reakcije koje bi mogle biti posredovane imunskim kompleksima, kao što su reakcija tipa serumske bolesti, poliartritis sa osipom i proliferativni glomerulonefritis. Terapiju bortezomibom treba prekinuti u slučaju pojave ozbiljnih reakcija.

Ispitivanja in vitro pokazuju da je bortezomib slab inhibitor citohrom P450 (CYP) izoenzima 1A2, 2C9, 2C19, 2D6 i 3A4. Na osnovu ograničenog učešća (7%) enzima CYP2D6 u metabolizmu bortezomiba, ne očekuje se da će fenotip slabog CYP2D6 metabolizera uticati na ukupnu raspoloživost bortezomiba.

Studija ''lek-lek'' interakcije je procenjivala uticaj ketokonazola, snažnog CYP3A4 inhibitora na farmakokintetiku bortezomiba (primenjenog intravenski), i rezultati su pokazali prosečno povećanje PIK bortezomiba za 35% (CI90% [1,032 do 1,772]), bazirano na podacima od 12 pacijenata. Zbog toga je potrebno pažljivo pratiti pacijente kada im se bortezomib daje u kombinaciji sa jakim inhibitorima enzima CYP3A4 (npr. ketokonazol, ritonavir).

Studija ''lek-lek'' interakcije je procenjivala uticaj omeprazola, jakog CYP2C19 inhibitora na farmakokinetiku bortezomiba (primenjenog intravenski), i rezultati su pokazali da nije bilo značajnog uticaja na farmakokinetiku bortezomiba, bazirano na podacima od 17 pacijenata.

Studija ''lek-lek'' interakcije je procenjivala uticaj rifampicina, snažnog induktora

CYP3A4 na farmakokinetiku bortezomiba (primenjenog intravenski), i pokazano je da dolazi do prosečnog smanjenja vrednosti PIK-a bortezomiba za 45%, na osnovu podataka od 6 pacijenata. Zato se ne preporučuje istovremena primena bortezomiba sa snažnim induktorima enzima CYP3A4 (npr. rifampicinom, karbamazepinom, fenitoinom, fenobarbitalom i kantarionom (St. John’s Wort)), jer efikasnost leka može biti oslabljena.

U istoj studiji ''lek-lek'' interakcije procenjivan je efekat deksametazona, slabijeg induktora CYP3A4, na farmakokinetiku bortezomiba (primenjenog intravenski), i pokazano je da nije bilo značajnog uticaja na farmakokinetiku bortezomiba, bazirano na podacima od 7 pacijenata.

Studija ''lek-lek'' interakcije je procenjivala efekat melfalana-prednizona na farmakokinetiku bortezomiba (primenjenog intravenski), i pokazano je da se srednja vrednost PIK bortezomiba povećava 17%, bazirano na podacima od 21 pacijenta, što se ne smatra klinički značajnim.

Tokom kliničkih ispitivanja, hipoglikemija je bila povremeno, a hiperglikemija često zabeležena kod pacijenata sa dijabetesom koji primaju oralne hipoglikemike. Kod pacijenata na oralnim antidijabeticima koji primaju bortezomib trebalo bi pažljivo pratiti nivo glukoze u krvi i po potrebi prilagoditi dozu antidijabetika.

Kontracepcija kod muškaraca i žena

Muškarci i žene u reproduktivnom periodu moraju da koriste efikasne mere kontracepcije tokom lečenja i do 3 meseca posle terapije bortezomibom.

Trudnoća

Nema dostupnih kliničkih podataka o izloženosti bortezomibu tokom trudnoće. Teratogeni potencijal bortezomiba nije u potpunosti ispitan.

U pretkliničkim ispitivanjima bortezomib nije imao efekte na embrionalni/fetalni razvoj pacova i kunića pri najvišim dozama koje su ženke mogle da podnesu. Nisu sprovedena ispitivanja na životinjama koja bi utvrdila efekat bortezomiba na porođaj i postnatalni razvoj (videti odeljak 5.3). Lek Gloftrinid ne treba primenjivati tokom trudnoće, osim ukoliko kliničko stanje žene ne zahteva lečenje ovim lekom. Ukoliko se lek Gloftrinid koristi tokom trudnoće ili ukoliko pacijentkinja ostane u drugom stanju dok prima ovaj lek, treba je obavestiti o potencijalnim opasnostima po fetus.

Talidomid je aktivna supstanca za koju je poznato da ima teratogeno dejstvo za ljude koja izaziva teške životno ugrožavajuće defekte novorođenčeta. Talidomid je kontraindikovan tokom trudnoće i kod žena u generativnom periodu osim ukoliko nisu ispunjeni svi uslovi predviđeni talidomid programom prevencije trudnoće. Pacijenti koji primaju bortezomib u kombinaciji sa talidomidom moraju da se pridržavaju programa za sprečavanje trudnoće. Za dodatne informacije pogledati Sažetak karakteristika leka za talidomid.

Dojenje

Nije poznato da li se bortezomib izlučuje u majčino mleko. Budući da postoji mogućnost pojave ozbiljnih neželjenih dejstava kod odojčadi, za vreme terapije lekom Gloftrinid potrebno je prekinuti dojenje.

Plodnost

Nisu sprovedene studije uticaja bortezomiba na plodnost (videti odeljak 5.3)

Bortezomib može da ima umeren uticaj na sposobnost upravljanja vozilom i rukovanja mašinama. Bortezomib može veoma često izazvati umor, često vrtoglavicu, povremeno sinkopu i često ortostatsku/posturalnu hipotenziju ili zamagljen vid. Stoga pacijenti moraju biti oprezni kada upravljaju vozilima ili rukuju mašinama i treba ih savetovati da ne voze i ne rukuju mašinama ukoliko osete ove simptome (videti odeljak 4.8).

Sažetak bezbednosnog profila

Ozbiljne neželjene reakcije koje su povremeno prijavljivane tokom terapije bortezomibom uključuju srčanu insuficijenciju, sindrom lize tumora, plućnu hipertenziju, sindrom posteriorne reverzibilne encefalopatije, akutne difuzne infiltrativne plućne poremećaje i retko, autonomnu neuropatiju. Najčešće prijavljene neželjene reakcije tokom terapije bortezomibom su mučnina, dijareja, opstipacija, povraćanje, umor, pireksija, trombocitopenija, anemija, neutropenija, periferna neuropatija (uključujući senzornu), glavobolja, parestezija, smanjen apetit, dispneja, osip, herpes zoster i mijalgija.

Tabelarni sažetak neželjenih reakcija

Multipli mijelom

U Tabeli 7 navedene su neželjene reakcije za koje su istraživači smatrali da postoji barem moguća ili verovatna uzročno-posledična povezanost sa upotrebom bortezomiba. Spisak neželjenih reakcija je zasnovan na integrisanim podacima dobijenim od 5476 pacijenata od kojih je 3996 bilo lečeno bortezomibom u dozi od 1,3 mg/m2 i uključene su u Tabelu 7. Ukupno, bortezomib je primenjen za lečenje multiplog mijeloma kod 3974 pacijenta.

Neželjene reakcije su u daljem tekstu navedene prema organskim sistemima i učestalosti. Učestalost neželjenih reakcija se definiše kao: veoma česte (≥1/10); česte (≥1/100, <1/10); povremene (≥1/1000, <1/100); retke (≥1/10000, <1/1000); veoma retke (<1/10000), nepoznate učestalosti (učestalost se ne može odrediti na osnovu dostupnih podataka). Unutar svake grupe učestalosti, neželjene reakcije su navedene prema ozbiljnosti, po opadajućem redosledu. Tabela 7 je napravljana upotrebom verzije 14.1 MedDRA.

U tabelu su takođe uključene neželjene reakcije iz postmarketinškog perioda koje nisu uočene u kliničkim ispitivanjima.

Tabela 7: Neželjene reakcije kod pacijenata sa multiplim mijelomom lečenih bortezomibom u kliničkim ispitivanjima i sve postmarketinške neželjene reakcije bez obzira na indikaciju#

* Grupisanje više od jednog medicinskog termina prema MedDRA-i

# Postmarketinška neželjena reakcija

Limfom mantle ćelija (MCL)

Bezbednosni profil bortezomiba kod 240 pacijenata sa MCL-om lečenih bortezomibom u dozi od 1,3 mg/m2 u kombinaciji sa rituksimabom, ciklofosfamidom, doksorubicinom i prednizonom (BR-CAP), u odnosu na 242 pacijenta lečenih rituksimabom, ciklofosfamidom, doksorubicinom, vinkristinom i prednizonom [R-CHOP] bio je relativno konzistentan kao i kod pacijenata sa multiplim mijelomom sa glavnim razlikama koje su opisane ispod. Dodatne identifikovane neželjene reakcije povezane sa upotrebom kombinovane terapije (BR-CAP) bile su hepatitis B infekcija (<1%) i ishemija miokarda (1,3%). Slične incidence ovih događaja u obe terapijske grupe, ukazale su na to da se ove neželjene reakcije ne mogu pripisati samo bortezomibu. Značajne razlike u studijama kod populacije pacijenata sa MCL u odnosu na pacijente sa multiplim mijelomom su bile ≥ 5% veća incidenca hematoloških neželjenih reakcija (neutropenija, trombocitopenija, leukopenija, anemija, limfopenija), periferna senzorna neuropatija, hipertenzija, pireksija, pneumonija, stomatitis i poremećaji dlakavosti.

Neželjene reakcije koje su identifikovane sa incidencom ≥ 1%, slične ili veće incidence u grupi BR-CAP i u najmanju ruku mogućom ili verovatnom uzročnom povezanošću sa komponentama BR-CAP grupe, navedene su u Tabeli 8 ispod. Takođe su uključene neželjene reakcije identifikovane u BR-CAP grupi koje su od strane istraživača smatrane najmanje

mogućom ili verovatnom uzročnom povezanošću sa bortezomibom na osnovu istorijskih podataka u ispitivanjima multiplog mijeloma.

Neželjene reakcije su u daljem tekstu navedene prema organskim sistemima i učestalosti. Učestalost neželjenih reakcija se definiše kao: veoma česte (≥1/10); česte (≥1/100, <1/10); povremene (≥1/1000, <1/100); retke (≥1/10000, <1/1000); veoma retke (<1/10000), nepoznate učestalosti (učestalost se ne može odrediti na osnovu dostupnih podataka).

Unutar svake grupe učestalosti, neželjene reakcije su navedene prema ozbiljnosti, po opadajućem redosledu. Tabela 8 je napravljana upotrebom verzije 16 MedDRA-e.

Tabela 8: Neželjene reakcije kod pacijenata sa limfomom mantle ćelija koji su lečeni BR- CAP terapijom u kliničkim ispitivanjima

* Grupisanje više od jednog medicinskog termina na osnovu MedDRA Opis odabranih neželjenih reakcija

Reaktivacija virusa herpes zoster

Multipli mijelom

Antivirusna profilaksa je primenjena kod 26% pacijenata koji su primali B+M+P. Incidenca javljanja herpes zoster virusa među pacijentima koji su primali B+M+P bila je 17% kod onih koji nisu primenjivali antivirusnu profilaksu, u poređenju sa 3% pacijenata koji su primenjivali antivirusnu profilaksu.

Limfom mantle ćelija

Antivirusna profilaksa je primenjena kod 137 od 240 pacijenata (57%) u BR-CAP grupi. Incidenca javljanja herpes zoster virusa među pacijentima BR-CAP grupe bila je 10,7% za pacijente koji nisu primali antivirusnu profilaksu u odnosu na 3,6% za pacijente koji su je primali (videti odeljak 4.4).

Reaktivacija hepatitis B virusa (HBV) i infekcija

Limfom mantle ćelija

HBV infekcija sa smrtnim ishodom se javila kod 0,8% (n=2) pacijenata u grupi koja nije primala bortezomib (rituksimab, ciklofosfamid, doksorubicin, vinkristin, prednizon; R- CHOP) i kod 0,4% (n=1) pacijenata u grupi koja je primala bortezomib u kombinaciji sa rituksimabom, ciklofosfamidom, doksorubicinom i prednizonom (BR-CAP). Ukupna incidenca hepatitis B infekcije bila je slična kod pacijenata koji su primali BR-CAP terapiju ili R-CHOP terapiju (0,8% naspram 1,2%)

Periferna neuropatija u kombinovanim režimima

Multipli mijelom

U ispitivanjima u kojima je bortezomib primenjen kao indukciona terapija u kombinaciji sa deksametazonom (studija IFM-2005-01), i deksametazon-talidomidom (studija MMY-3010), incidenca periferne neuropatije u kombinovanim režimima predstavljena je u donjoj tabeli:

Tabela 9: Incidenca periferne neuropatije tokom indukcione terapije u odnosu na toksičnost i prekid terapije zbog periferne neuropatije

Incidenca PN (%) Svi stepeni PN

≥ Stepen 2 PN

≥ Stepen 3 PN

IFM-2005-01 VDDx (N=239)

3

1

< 1

BDx (N=239)

15

10

5

MMY-3010

TDx (N=126)

12

2

0

BTDx (N=130)

45

31

5

Prestanak teapije zbog PN (%) < 1 2 1 5

VDDx=vinkristin, doksorubicin, deksametazon; BDx=bortezomib, deksametazon; TDx=talidomid, deksametazon; BTDx= bortezomib, talidomid, deksametazon; PN=periferna neuropatija

Napomena: Periferna neuropatija uključuje sledeće termine: periferna neuropatija, periferna motorna neuropatija, periferna senzorna neuropatija i polineuropatija

Limfom mantle ćelija

U kliničkom ispitivanju LYM-3002 u kojima je lek bortezomib primenjen sa rituksimabom, ciklofosfamidom, doksorubicinom i prednizonom (R-CAP), incidenca periferne neuropatije u kombinovanim režimima prikazana je u tabeli ispod:

BR-CAP=bortezomib, rituksimab, ciklofosfamid, doksorubicin i prednizon; R- CHOP=rituksimab, ciklofosfamid, doksorubicin, vinkristin i prednizon; PN=periferna neuropatija

Periferna nuropatija uključuje sledeće termine: periferna senzorna neuropatija, periferna neuropatija, periferna motorna neuropatija i periferna senzomotorna neuropatija.

Stariji pacijenti sa MCL

U grupi pacijenata koji su primali BR-CAP, 42,9% i 10,4% je bilo starosti 65-74 godina i starosti ≥ 75 godina. Iako su pacijenti starosti ≥ 75 godina iz obe grupe (BR-CAP i R- CHOP) lošije podnosili terapiju, ozbiljni neželjeni događaji su bili 68% u grupi sa BR- CAP u odnosu na 42% u R-CHOP grupi.

Značajne razlike u bezbednosnom profilu između bortezomiba primenjenog kao monoterapija subkutano u odnosu na intravensku primenu

U studiji faze III pacijenti koji su primenjivali bortezomib subkutano u poređenju sa intravenskom primenom imali su 13% nižu ukupnu učestalost ozbiljnih neželjenih reakcija za vreme terapije i koje su bile toksičnosti stepena 3 ili većeg, i 5% nižu učestalost prekida terapije bortezomibom. Ukupna učestalost javljanja dijareje, gastrointestinalnog bola, abdominalnog bola, asteničnih stanja, infekcija gornjih disajnih puteva i perifernih

neuropatija bila je 12 - 15% niža u grupi sa subkutanom primenom nego u grupi koja je primala lek intravenski. Pored toga, učestalost perifernih neuropatija stepena 3 ili većeg bila je 10% niža, a stopa prekida terapije zbog perifernih neuropatija 8% niža u grupi sa subkutanom primenom u poređenju sa grupom koja je primala lek intravenski.

Šest procenata pacijenata imalo je neželjenu lokalnu reakciju pri subkutanoj primeni, uglavnom crvenilo. Reakcije su se u proseku povukle nakon 6 dana, a bila je potrebna modifikacija doze kod dva pacijenta. Dva (1%) pacijenata su imala teške reakcije; 1 slučaj pruritusa i 1 slučaj crvenila.

Incidenca smrtnih slučajeva tokom lečenja bila je 5% u grupi sa subkutanom primenom i 7% u grupi sa intravenskom primenom. Incidenca smrtnog ishoda zbog „progresije bolesti“ bila je 18% u grupi sa subkutanom primenom i 9% u grupi sa intravenskom primenom.

Ponovljeno lečenje kod pacijenata sa relapsom multiplog mijeloma

U kliničkoj studiji, u kojoj je bortezomib ponovo primenjen kod 130 pacijenata sa relapsom multiplog mijeloma a koji su prethodno imali najmanje parcijalan odgovor na režim lečenja koji je uključivao bortezomib, najčešće prijavljeni neželjeni efekti svih stepena javili su se kod najmanje 25% pacijenata i bili su trombocitopenija (55%), neuropatija (40%), anemija (37%), dijareja (35%) i konstipacija (28%). Periferna neuropatija svih gradusa i periferna neuropatija gradusa ≥ 3 bile su primećene kod 40% odnosno 8,5% pacijenata.

Prijavljivanje neželjenih reakcija

Prijavljivanje sumnji na neželjene reakcije posle dobijanja dozvole za lek je važno. Time se omogućava kontinuirano praćenje odnosa koristi i rizika leka. Zdravstveni radnici treba da prijave svaku sumnju na neželjene reakcije na ovaj lek Agenciji za lekove i medicinska sredstva Srbije (ALIMS):

Agencija za lekove i medicinska sredstva Srbije Nacionalni centar za farmakovigilancu Vojvode Stepe 458, 11221 Beograd

Republika Srbija

faks: +381 11 39 51 131

website: www.alims.gov.rs

e-mail: nezeljene.reakcije@alims.gov.rs

Kod pacijenata je prekomerno doziranje, koje je bilo veće od dvostruke preporučene doze, bilo povezano sa akutnim nastankom simptomatske hipotenzije i trombocitopenije sa smrtnim ishodima (videti odeljak 5.3 o pretkliničkim farmakološkim ispitivanjima kardiovaskularne bezbednosti).

Specifičan antidot kod predoziranja bortezomibom nije poznat. U slučaju predoziranja potrebno je pratiti vitalne znake pacijenta i primeniti odgovarajuće suportivne mere kako bi se održao krvni pritisak (na primer nadoknada tečnosti, primena vazokonstriktora i/ili inotropnih lekova) i telesna temperatura (videti odeljke 4.2 i 4.4).

Farmakoterapijska grupa: Antineoplastični lekovi, ostali antineoplastici

ATC šifra: L01XG01

Mehanizam delovanja

Bortezomib je inhibitor proteazoma. Specifično je sintetisan da inhibira himotripsinu sličnu aktivnost kod 26S proteazoma u ćelijama sisara. 26S proteazom je veliki proteinski kompleks koji razgrađuje ubikvitinirane proteine. Put ubikvitin-proteazom igra ključnu ulogu u regulaciji metabolizma specifičnih proteina, čime održava homeostazu u ćeliji. Inhibicija proteazoma 26S sprečava ovu ciljanu proteolizu i deluje na višestruku kaskadu signala unutar ćelije, što na kraju rezultira smrću ćelija raka.

Bortezomib je visoko selektivan za proteazome. Pri koncentracijama od 10 mikromola, bortezomib ne inhibira nijedan od brojnih ispitivanih receptora i proteaza i selektivniji je više od 1500 puta za proteazome nego za njegov sledeći enzim prema kojem ima afinitet. Kinetika inhibicije proteazoma procenjivana je in vitro i pokazalo se da se bortezomib razdvaja od proteazoma uz t½ od 20 minuta, što pokazuje da je inhibicija proteazoma bortezomibom reverzibilna.

Inhibicija proteazoma posredovana bortezomibom deluje na ćelije raka na više načina, uključujući između ostalog, iako to nije jedini način, i promenu regulatornih proteina koji kontrolišu progresiju ćelijskog ciklusa i aktiviranje nuklearnog faktora kappa B (NF-kB). Inhibicija proteazoma rezultira sa zaustavljanjem ćelijskog ciklusa i apoptozom. NF-kB je transkripcioni faktor čija je aktivacija potrebna za mnoge aspekte tumorogeneze, uključujući rast i preživljavanje ćelija, angiogenezu, interakcije između ćelija i metastaze. Kod mijeloma, bortezomib utiče na sposobnost interakcije ćelija mijeloma sa mikrookruženjem koštane srži.

Eksperimenti su pokazali da je bortezomib citotoksičan za razne vrste ćelija raka i da su ćelije raka osetljivije na proapoptotičke efekte inhibicije proteazoma nego zdrave ćelije. Bortezomib dovodi do smanjenja rasta tumora in vivo kod mnogih pretkliničkih modela tumora, uključujući i multipli mijelom.

Podaci dobijeni iz in vitro, ex-vivo i animalnih modela ispitivanja pokazuju da bortezomib povećava diferencijaciju i aktivnost osteoblasta i inhibira funkciju osteoklasta. Ovi efekti su primećeni kod pacijenata sa multiplim mijelomom koji su imali uznapredovalo osteolitičko oboljenje i lečeni su bortezomibom.

Klinička efikasnost kod pacijenata sa prethodno nelečenim multiplim mijelomom Prospektivno, međunarodno, randomizovano (1:1) kliničko ispitivanje faze III otvorenog tipa (MMY-3002 VISTA) u koje je uključeno 682 pacijenta, sprovedeno je radi utvrđivanja da li bortezomib (1,3 mg/m2 primenjen intravenskom injekcijom) u kombinaciji sa melfalanom (9 mg/m2) i prednizonom (60 mg/m2) dovodi do usporavanja vremena do progresije bolesti (engl. time to progression, TTP) u poređenju sa melfalanom (9 mg/m2) i prednizonom (60 mg/m2) kod pacijenata obolelih od multiplog mijeloma koji prethodno nisu lečeni. Terapija je primenjivana maksimalno tokom 9 ciklusa (približno 54 nedelje) i prekinuta je u početnoj fazi zbog progresije bolesti ili neprihvatljive toksičnosti.

Prosečna starost pacijenata u kliničkom ispitivanju je bila 71 godina, 50% su bili muškarci, 88% su bili ljudi bele rase, a prosečni Karnofsku performance skor pacijenata je bio 80. Pacijenti su imali mijelom IgG/IgA/lakih lanaca u 63%/25%/8% slučajeva, prosečna vrednost hemoglobina bila je 105 g/L, a prosečan broj trombocita 221,5x109/L. Sličan procenat pacijenata je imao klirens kreatinina ≤ 30 mL/min (3% u svakoj grupi).

U vreme prethodno definisane privremene analize podataka postignut je primarni parametar ishoda, vreme do progresije, pa je pacijentima iz grupe M+P ponuđena terapija B+M+P. Prosečno praćenje je iznosilo 16,3 meseci.

Finalno ažuriranje podataka o preživljavanju je urađeno nakon srednjeg vremena praćenja od 60,1 meseci.

Statistički značajna razlika u preživljavanju u korist B+M+P terapijske grupe (HR= 0,695; p= 0,00043) je dobijena uprkos naknadnim terapijama koje su uključivale bortezomib.

Srednje vreme preživljavanja u terapijskoj grupi koja je primala B+M+P bilo je 56,4 meseci u poređenju sa 43,1 meseci u grupi koja je primala M+P. Rezultati efikasnosti su prikazani u Tabeli 11.

Tabela 11 Rezultati efikasnosti dobijeni nakon finalnog ažuriranja podataka o preživljavanju u kliničkom ispitivanju VISTA

p- vrednostc <0,000001

a Kaplan-Meier-ova procena.

b procena odnosa rizika (HR) zasniva se na Cox-ovom modelu proporcionalnog rizika prilagođenom faktorima stratifikacije: beta2– mikroglobulinu, albuminu i regiji. Vrednost HR manja od 1 ukazuje na prednost primene VMP.

c Nominalna p-vrednost zasnovana na stratifikovanom log-rank testu prilagođenom za faktore stratifikacije: beta2-mikroglobulin, albumin i regiju.

d p-vrednost za stepen odgovora (CR+PR) iz Cochran Mantel-Haenszel-ovog hi-kvadrat testa prilagođenog za faktore stratifikacije.

e Populacija ispitanika kod kojih je postignut odgovor na terapiju uključuje pacijente kod kojih je bolest bila merljiva na početku ispitivanja.

f CR = Kompletan odgovor; PR = Parcijalni odgovor. EBMT kriterijumi

g Svi randomizovani ispitanici sa sekretornom bolešću

*Ažurirano preživljavanje na osnovu srednjeg vremena praćenja od 60,1 meseci CI = Interval poverenja

Pacijenti koji ispunjavaju kriteriume za transplantaciji matičnih ćelija

Dva randomizovana, otvorena, multicentična ispitivanja faze III (IFM-2005-01, MMY-3010) su sprovedena da bi se utvrdila bezbednost i efikasnost primene bortezomiba u dvostrukoj i trostrukoj kombinaciji sa drugim hemioterapeutskim lekovima, kao indukciona terapija pre transplatacije matičnih ćelija kod pacijenata sa prethodno nelečenim multiplim mijelomom.

U ispitivanju IFM-2005-01, bortezomib je kombinovan sa deksametazonom [BDx, n=240] u poređenju sa vinkristin-doksorubicin-deksametazonom (VDDx, n=242). Pacijentima u BDx grupi lek je bio primenjen u 4 ciklusa od po 21 dan , od kojih je svaki ciklus uključivao bortezomib (1,3 mg/m2 primenjen intravenski dva puta nedeljno 1, 4, 8. i 11. dana) i oralni

deksametazon (40 mg/dan od 1. do 4. dana i 9. do 12. dana, u 1. i 2. ciklusu, i 1. do 4. dana u 3. i

4. ciklusu).

Autologna transplantacija matičnih ćelija je urađena kod 198 (82%) pacijenata u VDDx grupi i kod 208 (87%) pacijenata u BDx grupi; većina pacijenata je bila podvrgnuta jednoj transplantaciji. Demografske karakteristike pacijenata i osnovne karakteristike bolesti bile su slične u obe terapijske grupe. Prosečna starost pacijenata u studiji je iznosila 57 godina, 55% su bili muškarci i 48% pacijenata je imalo visok citogenetski rizik. Srednja dužina trajanja terapije je bila 13 nedelja za VDDx grupu i 11 nedelja za BDx grupu. Srednji broj ciklusa koje su primile obe grupe je bio 4 ciklusa. Primarni parametar praćenja efikasnosti ispitivanja je bilo postindukciono dostizanje odgovora (CR + nCR). Statistički značajna razlika CR+nCR je bila zabeležena u korist grupe koja je dobijala bortezomib u kombinaciji sa deksametazonom. Sekundarni parametri praćenja efikasnosti su uključivali posttransplantacione stepene odgovora (CR+nCR, CR+nCR+VGPR+PR), preživljavanje bez progresije i ukupno preživljavanje. Glavni rezultati efikasnosti prikazani su u Tabeli 12.

Tabela 12 Rezulati efikasnosti iz kliničkog ispitivanja IFM-2005-01

CI=interval pouzdanosti, CR= kompletan odgovor; nCR- skoro kompletan odgovor; ITT=populacija pacijenata sa namerom lečenja, RR=stepen odgovora, B=bortezomib; BDx=bortezomib, deksametazon; VDDx=vinkristin, doksorubicin, deksametazon; VGPR=veoma dobar parcijalni odgovor; PR=parcijalni odgovor, OR= odnos mogućnosti.

* Primarni parametar ishoda

a OR za stopu odgovora koja se zasniva na Mantel-Haenszel-ovoj proceni zajedničkog odnosa mogućnosti za stratifikovane tabele; p-vrednost zasnovana na Cochran-Mantel-Haenszel-ovom testu

b Odnosi se na stepen odgovora nakon druge transplantacije za ispitanike kod kojih je rađena druga transplantacija (42/240 [18%] u BDx grupi i 52/242 [21%] u VDDx grupi).

Napomena: OR< 1 ukazuje na prednost za indukcionu terapiju koja sadrži B.

U kliničkom ispitivanju MMY-3010 uvodna terapija bortezomibom u kombinaciji sa talidomidom i deksametazonom [BTDx, n=130] upoređivana je sa terapijom talidomidom- deksametazonom [TDx, n=127]. Pacijenti u BTDx grupi su primali šest 4-nedeljnih ciklusa, od kojih je svaki uključivao bortezomib (1,3 mg/m2 primenjen dva puta nedeljno 1, 4, 8. i 11. dan, nakon čega je sledio 17-dnevni period bez leka od 12. dana do 28. dana), deksametazon (40 mg primenjen oralno 1. do 4. i 8. do 11. dan) i talidomid (primenjen oralno 50 mg dnevno 1- 14. dan, doza povećana na 100 mg 15. do 28. dana i nakon toga 200 mg dnevno).

Jedna autologna transplantacija matičnih ćelija urađena je kod 105 (81%) pacijenata u BTDx grupi i kod 78 (61%) pacijenata u TDx grupi. Demografske karakteristike pacijenata i osnovne karakteristike bolesti bile su slične u obe terapijske grupe. Pacijenti u grupi BTDx su imali prosečnu starost 57 godina u odnosu na grupu TDx koja je prosečno imala 56 godina, 99% prema 98% pacijenata bili su bele rase i 58% prema 54% su bili muškarci. U BTDx grupi 12% pacijenata je bilo klasifikovano kao citogenetski visoko rizično, dok je visok rizik imalo 16% pacijenata u TDx grupi. Srednja dužina trajanja terapije bila je 24 nedelje, srednji broj primljenih terapijskih cikusa bio je 6,0 i bio je konzistentan u terapijskim grupama.

Primarni parametri praćenja efikasnosti ovog kliničkog ispitivanja bili su postindukcioni i posttransplatacioni stepeni odgovora (CR+nCR). Statistički značajna razlika u CR+nCR stepena odgovora je zabeležena u korist grupe koja je primala bortezomib u kombinaciji sa deksametazonom i talidomidom. Sekundarni parametri praćenje efikasnosti su uključivali preživljavanje bez progresije i ukupno preživljavanje. Glavni rezultati efikasnosti predstavljeni su u Tabeli 13.

Tabela 13: Rezultati efikasnosti iz kliničkog ispitivanja MMY-3010

CI=interval poverenja, CR= kompletan odgovor; nCR- skoro kompletan odgovor; ITT=

populacija pacijenta sa namerom lečenja; RR= stepen odgovora; B=bortezomib; BTDx= bortezomib, talidomid, deksametazon; TDx=talidomid, deksametazon;

PR=parcijalni odgovor; OR= odnos mogućnosti

* Primarni parametri ishoda

a OR za stopu odgovora koja se zasniva na Mantel-Haenszel-ovoj proceni zajedničkog odnosa mogućnosti za stratifikovane tabele; p-vrednost zasnovana na Cochran-Mantel-Haenszel-ovom testu

Napomena: OR> 1 indikuje prednost za indukcionu terapiju koja sadrži B.

Klinička efikasnost kod pacijenata sa relapsom ili refraktornim multiplim mijelomom Bezbednost i efikasnost primene bortezomiba (primenjenog intravenskom injekcijom) u preporučenoj dozi od 1,3 mg/m2 procenjivane su u dva klinička ispitivanja: randomizovanom, komparativnom ispitivanju faze III (APEX), u poređenju sa deksametazonom (Dex) kod 669 pacijenata sa relapsom ili refraktornim multiplim mijelomom koji su prethodno primili 1-3 linije terapije i ispitivanju faze II sa jednom grupom od 202 pacijenta sa relapsom i refraktornim multiplim mijelomom, koji su prethodno primili najmanje 2 linije terapije i kod kojih je bolest napredovala za vreme poslednje terapije.

U studiji faze III, terapija bortezomibom značajno je produžila vreme do progresije bolesti, značajno je produžila preživljavanje i značajno je povećala stopu odgovora u poređenju sa terapijom deksametazonom (videti Tabelu 14) kod svih pacijenata, kao i kod pacijenata koji su prethodno primili 1 liniju terapije. Kao rezultat prethodno definisane privremene analize, grupi koja je primala deksametazon lečenje je obustavljeno na preporuku radne grupe koja je pratila ispitivanja i svim pacijentima randomizovanim da primaju deksametazon je tada ponuđeno lečenje bortezomibom bez obzira na stanje bolesti. Usled ovog ranog prelaska na drugi lek, prosečno trajanje praćenja kod preživelih pacijenata bilo je 8,3 meseca. I kod pacijenata koji su bili refraktorni na poslednju prethodnu terapiju i kod onih koji nisu bili refraktorni, ukupno preživljavanje je bilo značajno duže i stopa odgovora bila je značajno viša u grupi koja je primala bortezomib.

Od 669 uključenih pacijenata, 245 (37%) bili su starosti 65 godina ili više. Parametri odgovora kao i vreme do progresije bolesti su ostali značajno bolji u grupi koja je primala bortezomib nezavisno od godina starosti. Bez obzira na nivoe β2-mikroglobulina na početku ispitivanja, svi parametri efikasnosti (vreme do progresije bolesti i ukupno preživljavanje, kao i stopa odgovora) bili su značajno bolji u grupi koja je primala bortezomib.

U populaciji sa refraktornom bolešću u studiji faze II, odgovore na lečenje je procenjivao nezavisni odbor, a odgovor se procenjivao prema kriterijumima Evropske grupe za transplantaciju koštane srži (engl. European Bone Marrow Transplant Group). Prosečno preživljavanje svih uključenih pacijenata iznosilo je 17 meseci (opseg <1 do 36+ meseci). Ovo preživljavanje je bilo veće nego prosečno preživljavanje od šest do devet meseci koje su predvideli konsultanti - klinički istraživači kod populacije sličnih pacijenata. Prema rezultatima multivarijantne analize, stopa odgovora nije zavisila od vrste mijeloma, opšteg stanja pacijenta, delecije hromozoma 13, kao ni od broja i vrste prethodnih terapija. Pacijenti koji su prethodno lečeni sa 2 do 3 linije terapije imali su stopu odgovora od 32% (10/32), pacijenti koji su prethodno primili više od 7 linija terapije imali su stopu odgovora od 31% (21/67).

Tabela 14: Sažetak ishoda bolesti iz kliničkih ispitivanja faze III (APEX) i faze II

a ITT populacija (populacija pacijenata sa namerom lečenja, engl. Intent to treat)

b p-vrednost iz stratifikovanog log-rank testa; analiza po liniji terapije isključuje stratifikaciju u smislu prethodnih terapija; p<0.0001

c Populacija sa terapijskim odgovorom uključuje pacijente koji su na početku imali merljivu bolest i koji su primili najmanje 1 dozu ispitivanog leka.

d p-vrednost iz Cochran-Mantel-Haenszel hi-kvadrat testa podešenog u smislu faktora stratifikacije; analiza po liniji terapije isključuje stratifikaciju u smislu terapijske istorije

*CR+PR+MR **CR=CR, (IF-); nCR=CR (IF+)

CI- interval pouzdanosti

B= bortezomib; Dex = deksametazon

CR – kompletan odgovor; nCR – blizu kompletnog odgovora; PR – delimičan odgovor; MR – minimalan odgovor

U studiji faze II, pacijenti koji nisu postigli optimalni terapijski odgovor pri lečenju samo bortezomibom bili su u stanju da prime veliku dozu deksametazona u kombinaciji sa bortezomibom.

Protokol je omogućavao pacijentima da primaju deksametazon ukoliko su imali odgovor manji od optimalnog na terapiju samo bortezomibom. Ukupno 74 pacijenta, koje je bilo moguće proceniti, primali su deksametazon u kombinaciji sa bortezomibom. Osamnaest procenata pacijenata je postiglo odgovor ili su imali poboljšan odgovor [MR (11%) ili PR (7%)] uz kombinovano lečenje.

Klinička efikasnost bortezomiba pri subkutanoj primeni kod pacijenata sa relapsnim/ refraktarnim multiplim mijelomom

U fazi III, otvorene, randomizovane, ne-inferiorne kliničke studije upoređena je efikasnost i bezbednost subkutane primene bortezomiba u odnosu na intravensku primenu. Ova studija je uključivala 222 pacijenta sa relapsnim/refraktarnim multiplim mijelomom, koji su randomizovani u odnosu 2: 1 i primaju 1,3 mg/ m2 bortezomiba, bilo subkutano ili intravenski, tokom 8 ciklusa. Pacijentima koji nisu dobili optimalan odgovor (manji od

potpunog odgovora [CR]) na terapiju bortezomibom nakon 4 ciklusa dozvoljeno je da primaju

20 mg deksametazona dnevno na dan primene bortezomiba i posle primene bortezomiba. Pacijenti sa početnim stepenom ≥ 2 periferne neuropatije ili brojem trombocita <50000

/mikrolitar su isključeni iz ispitivanja. Procenjivan je odgovor od 218 pacijenata.

Ova studija je ispunila svoj primarni parametar ishoda, ne-inferiornosti u pogledu stepena odgovora (CR+ PR) nakon 4 ciklusa primene samo bortezomiba, kako za subkutani, tako i za intravenski put, iznosio je 42% u obe grupe. Pored toga, sekundarni parametar praćenja efikasnosti povezane sa odgovorom i vremenom do odgovora pokazale su konzistentne rezultate za subkutanu i intravensku primenu (Tabela 15).

Tabela 15: Sažetak analize efikasnosti poređenjem subkutane i intravenske primene bortezomiba

Bortezomib Intravenska primena

Bortezomib Subkutana primena

(95% CI) (7,6, 10,6) (8,5, 11,7)

Odnos rizika (95% CI)c 0,839 (0,564, 1,249)

p-vrednostc 0,38657

Preživaljavanje bez progresije, 8,0 10,2

(95% CI) c

(6,7, 9,8) (8,1, 10,8)

Odnos rizika (95% CI) 0,824 (0,574, 1,183)

p-vrednostc 0,295

a p-vrednost je za ne-inferiornu hipotezu koja glasi da grupa sa subkutanom primenom zadržava najmanje 60% stepena odgovora u grupi sa intravenskom primenom

b 222 pacijenta su bila uključena u studiju; 221 pacijent je bio na terapiji bortezomibom

s Procena odnosa rizika je bazirana na Cox-ovom modelu prilagođenom stratifikacijskim faktorima: postavljanje ISS i broj prethodnih linija lečenja

d Log rank test prilagođen stratifikacijskim faktorima: postavljanje ISS i broja prethodnih linija lečenja

e Srednje trajanje praćenja je 11,8 meseci

Bortezomib u kombinovanoj terapiji sa pegilovanim lipozomalnim doksorubicinom (ispitvanje DOXIL-MMY3001)

Randomizovano, otvoreno, multicentrično kliničko ispitivanje faze III sa paralelnim grupama sprovedeno je kod 646 pacijenata kod kojih se poredila bezbednost i efikasnost kombinacije bortezomiba sa pegilovanim lipozomalnim doksorubicinom u odnosu na monoterapiju bortezomibom kod pacijenata sa multiplim mijelomom koji su prethodno dobijali najmanje jedan terapijski protokol i kod kojih nije došlo do progresije bolesti tokom uzimanja terapije zasnovane na antraciklinima. Primarni parametar praćenje efikasnosti je bilo vreme do progresije (TTP) dok su sekundarni ciljevi za efikasnost bili ukupno preživljavanje (OS) i ukupni stepen odgovora ORR (CR+PR), koristeći kriterijume EBMT grupe (engl. European Group for Blood and Marrow Transplantation).

Protokolom definisana prevremena analiza (zasnovana na 249 TTP događaja) je bila okidač za prevremeni završetak ispitivanja efikasnosti. Ova prevremena analiza je pokazala da se TTP rizik smanjio za 45% (95% CI; 29-57%, p< 0,0001) kod pacijenata koji su lečeni kombinovanom terapijom bortezomib plus pegilovani lipozomalni doksorubicin. Srednja vrednost TTP je bila 6,5 meseci za pacijente koji su dobijali bortezomib kao monoterapiju u odnosu na 9,3 meseca kod pacijenata koji su dobijali kombinovanu terapiju bortezomib plus pegilovani lipozomalni doksorubicin. Ovim rezultatima, mada ne završenim, konstituisana je protokolom definisana finalna analiza.

Finalna analiza ukupnog preživljavanja (OS) sprovedena nakon srednjeg praćenja od 8,6 godina, nije pokazala značajnu razliku ukupnog preživljavanja između dve grupe za lečenje. Srednja vrednost ukupnog preživljavanja je bila 30,8 meseci (95% CI; 25,2-36,5 meseci) kod pacijenata koji su bili na

monoterapiji bortezomibom i 33 meseca (95% CI; 28.9-37.1 meseci) kod pacijenata koji su bili na terapiji kombinacijom bortezomib i pegilovani lipozomalni doksorubicin.

Bortezomib u kombinovanoj terapiji sa deksametazonom

U nedostatku studija u kojima se direktno poredi terapija bortezomibom sa kombinovanom terapijom bortezomib plus deksametazon kod pacijenata sa progresivnim multiplim mijelomom, urađena je statistička analiza odgovarajućih parova (engl. matched-pair analysis) sa ciljem da se uporede rezultati iz nerandomizovane grupe pacijenata koji su primali bortezomib sa deksametazonom (otvoreno ispitivanje faze II, MMY-2045) u grupama pacijenata koji su bili lečeni bortezomibom kao monoterapijom u različitim randomizovanim studijama faze III (M34101-039 [APEX] i DOXIL MMY-3001), u istoj indikaciji.

Analiza odgovarajućih parova je statistički metod u kome se pacijenti u terapijskoj grupi (npr. bortezomib u kombinaciji sa deksametazonom) i pacijenti u komparativnoj grupi (npr. bortezomib) učine uporedivim uzimajući u obzir varijabilne faktore pri čemu se pacijenti individualno uparuju. Na ovaj način se minimiziraju efekti skrivenih promenljivih faktora kada se procenjuju efekti terapije uz upotrebu nerandomizovanih podataka.

Identifikovano je 127 odgovarajućih parova pacijenata. Analiza je pokazala poboljšanje OOR (CR+PR) (odnos izgleda 3,769; 95% CI 2,045-6,947; p<0,001), PFS (odnos rizika 0,511; 95% CI 0,309-

0,845; p=0,008), TTP (odnos rizika 0,385; 95% CI 0,212-0,698; p=0.001) za bortezomib u kombinaciji sa deksametazonom u odnosu na monoterapiju bortezomibom.

Dostupne su ograničene informacije o ponovljenom lečenju bortezomibom pri relapsu multiplog mijeloma.

Ispitivanje MMY-2036 (RETRIEVE) je bilo ispitivanje faze II, otvoreno, dizajnirano da bi se ustanovila efikasnost i bezbednost ponovljene terapije bortezomibom. 130 pacijenata (≥ 18 godina starosti) sa multiplim mijelomom koji su prethodno imali barem parcijalni odgovor na režimu lečenja koji je uključivao bortezomib, ponovo su lečeni nakon progresije. Najmanje 6 meseci nakon prethodne terapije, započeto je davanje bortezomiba u poslednjoj odgovarajućoj dozi od 1,3 mg/m2 (n=93) ili ≤ 1,0 mg/m2 (n=37) 1, 4, 8. i 11. dan svake 3. nedelje do maksimalno 8 ciklusa, bilo kao monoterapija ili u kombinaciji sa deksametazonom u skladu sa standardnom lečenja. Deksametazon je bio primenjen u kombinaciji sa bortezomibom kod 83 pacijenata u 1. ciklusu, i u dodatnih 11 pacijenata koji su primali deksametazon tokom ponovnog lečenja bortezomibom.

Primarni parametar praćenja ishoda je bio najbolji potvrđen odgovor na ponovljenu terapiju u skladu sa EBMT kriterijumom. Ukupan najbolji odgovor (CR + PR), za ponovljenu terapiju kod 130 pacijenata je bio 38,5% (95% CI: 30,1; 47,4).

Klinička efikasnost terapije kod pacijenata sa prethodno nelečenim limfomom mantle ćelija (MCL)

Randomizovanim, otvorenim kliničkim ispitivanjem LYM-3002 faze III uporedila se klinička efikasnost i bezbednost terapije bortezomibom u kombinaciji sa rituksimabom, ciklofosfamidom, doksorubicinom i prednizonom (BR-CAP; n=243) u odnosu na terapiju rituksimabom, ciklofosfamidom, doksorubicinom, vinkristinom i prednizonom (R-CHOP; n= 244) kod odraslih pacijenata sa MCL-om (stepen II, III ili IV) koji prethodno nisu lečeni. Pacijenti u BR-CAP grupi su primali bortezomib (1,3 mg/m2; 1, 4, 8. i 11. dana, period odmora od 12-21. dana), rituksimab 375 mg/m2 I.V. prvog dana; ciklofosfamid 750 mg/m2 I.V. prvog dana; doksorubicin 50 mg/m2 I.V. prvog dana i prednizon 100 mg/m2 oralno od 1. do 5. dana bortezomib terapijskog ciklusa koji traje 21 dan. Pacijentima kojima je prvi odgovor zabeležen u 6. ciklusu, primenjena su dva dodatna terapijska ciklusa.

Primarni parametar praćenja efikasnosti je bilo preživljavanje bez progresije (PFS) zasnovano na izveštaju Nezavisnog komiteta za procenu (engl. Independent Review Committee, IRC). Sekundarni parametri praćenja su uključivali: vreme do progresije (TTP), vreme do sledeće anti-limfom terapije (TNT), trajanje intervala bez terapije (TFI), ukupni odgovor (ORR) i kompletan odgovor (CR/CRu), ukupno preživljavanje (OS) i trajanje odgovora.

Demografski podaci i osnovne karakteristike bolesti su bile uopšteno dobro balansirane između dve terapijske grupe: srednja starost pacijenata je bila 66 godina, 74% su bili muškog pola, 66% su

bili pacijenti bele rase i 32% azijskog porekla, 69% pacijenata je imalo pozitivan aspirat koštane srži i/ili pozitivnu biospiju koštane srži na MCL, 54% pacijenata je imalo skor Internacionalnog Prognostičkog Faktora (engl. International Prognostic Index, IPI) ≥ 3 i 76% je imalo stadijum IV bolesti. Trajanje terapije (srednje=17 nedelja) i trajanje praćenja (srednje=40 meseci) je bilo komparabilno u obe terapijske grupe. Pacijenti su prosečno primili 6 ciklusa u obe terapijske grupe sa 14% ispitanika u BR-CAP grupi i 17% pacijenata u R-CHOP grupi koji su dobili još dva dodatna ciklusa. Većina pacijenata u obe grupe je završila terapiju, 80% u BR-CAP grupi i 82% u R-CHOP grupi. Rezultati efikasnosti prikazani su u Tabeli 16:

Tabela 16 Rezultati efikasnosti iz studije LYM-3002

a Na osnovu izveštaja Nezavisnog komiteta za procenu (IRC) (samo radiološki podaci)

b Procena odnosa rizika (HR) je zasnovana na Cox modelu, prilagođena stratifikacijskim faktorima: IPI rizik i stepen bolesti. Odnos rizika < 1 ukazuje na prednost za BR-CAP.

c Na osnovu Kaplan-Meier procene

d Na osnovu Log rank testa stratifikovanog IPI faktorom i stadijumom bolesti

e Koristi se Mantel-Haenszel procena ukupnog odgovora za stratifikovane tabele, sa IPI rizikom i stadijumom bolesti kao stratifikacijskim faktorima. Ukupan odgovor (OR) > 1 ukazuje na prednost za BR-CAP.

f Uključuje sve CR+CRu, od strane IRC, koštane srži i LDH.

g p-vrednost iz Cochran-Mantel-Haenszel hi-kvadrat testa sa IPI rizikom i stepenom bolesti kao stratifikacijskim faktorima.

h Uključuje sve radiološke odgovore CR+CRu+PR od strane IRC bez provere koštane srži i LDH. CR= kompletan odgovor; CRU =nepotvrđen kompletan odgovor; PR=parcijalni odgovor; CI=interval pouzdanosti, HR= Procena odnosa rizika; OR= odnos mogućnosti; ITT= populacija sa namerom za lečenje

Srednje preživljavanje bez progresije (PFS) prema izveštaju istraživača je bilo 30,7 meseci u BR- CAP grupi i 16,1 meseci u R-CHOP grupi (procena odnosa rizika (HR)=0,51; p<0,001). Statistički značajna korist (p<0,001) za BR-CAP grupu u odnosu na R-CHOP grupu je bila primećena za vreme do progresije (TTP) (srednja vrednost 30,5 u odnosu na 16,1 mesec), TNT (srednja vrednost 44,5 u odnosu na 24,8 meseci) i TFI (srednja vrednost 40,6 u odnosu na 20,5 meseci). Srednje trajanje kompletnog odgovora je bilo 42,1 mesec u BR-CAP grupi naspram 18 meseci u R-CHOP grupi. Trajanje ukupnog odgovora je bilo 21,4 mesec duže u BR-CAP grupi (srednja vrednost 36,5 meseci u odnosu na 15,1 mesec u R-CHOP grupi). Finalna analiza ukupnog preživljavanja je sprovedena nakon srednjeg praćenja od 82 meseca. Srednja vrednost ukupnog preživljavanja je bila 90.7 meseci za BR-CAP grupu u poređenju sa 55.7 meseci za R-CHOP grupu (HR=0.66; p=0.001). Ustanovljena konačna razlika srednje vrednosti ukupnog preživljavanja između dve grupe bila je 35 meseci.

Pacijenti kod su prethodno lečeni od amiloidoze lakih lanaca (AL)

Sprovedeno je ispitivanje otvorenog, nerandomizovanog tipa faze I/II sa ciljem da se odredi bezbednost i efikasnost primene bortezomiba kod pacijenata koji su prethodno bili lečeni od amiloidoze lakih lanaca. Tokom ispitivanja nije bilo novih neželjenih bezbednosnih događaja, i

primena bortezomiba, u suštini, nije dovela do pogoršanja oštećenja ciljnih organa (srca, bubrega i jetre). U eksplorativnoj analizi efikasnosti, stopa odgovora od 67,3% (uključujući CR stopu od 28,6%) prema merenju hematološkog odgovora (M-protein) bila je zabeležena kod 49 procenjivanih pacijenata koji su lečeni maksimalnim dopuštenim dozama od 1,6 mg/m2 nedeljno i 1,3 mg/m2 dva puta nedeljno. Prilikom primene ovih doza, kombinovana stopa jednogodišnjeg preživljavanja iznosila je 88,1%.

Pedijatrijska populacija

Evropska agencija za lekove je izuzela obavezu podnošenja rezultata ispitivanja sa bortezomibom u svim podgrupama pedijatrijske populacije sa multiplim mijelomom i limfomom mantle ćelija (videti odeljak 4.2 za informacije o upotrebi kod dece).

Ispitivanje faze II u kojoj su se ispitivali aktivnost, bezbednost i farmakokinetika u jednoj grupi pacijenata, sprovedeno od strane Grupe za dečiju onkologijeu (engl. Childrens Oncology Group), procenilo je aktivnost dodavanja bortezomiba kod ponovno uvedene hemioterapije sa više lekova kod pedijatrijskih i mladih odraslih pacijenata sa limfoidnim malignim oboljenjima (pre-B- ćelijska akutna limfoblastična leukemija [ALL], T-ćelijska ALL i T-ćelijski limfoblastični limfom [LL]). Efikasno ponovno uvođenje režima hemioterapije sa više lekova bilo je primenjeno u 3 bloka. Bortezomib je bio primenjen samo u 1. i 2. bloku zbog izbegavanja mogućeg preklapanja toksičnosti sa istovremeno primenjenim lekovima u bloku 3.

Kompletan odgovor (engl. complete response, CR) bio je procenjen na kraju 1. bloka. Kod pacijenata sa B-ćelijskom ALL sa relapsom unutar 18 meseci od dijagnoze (n = 27) stopa kompletnog odgovora bila je 67% (95% CI: 46, 84); stopa četvoromesečnog preživljavanja bez događaja bila je 44% (95% CI: 26, 62). Kod pacijenata sa B-ćelijskom ALL sa relapsom unutar 18-36 meseci od dijagnoze (n = 33) stopa kompletnog odgovora bila je 79% (95% CI: 61, 91) i stopa četvoromesečnog preživljavanja bez događaja bila je 73% (95% CI: 54, 85). Stopa kompletnog odgovora kod pacijenata sa T-ćelijskom ALL sa prvim relapsom (n = 22) bila je 68% (95% CI: 45, 86) i stopa četvoromesečnog preživljavanja bez događaja bila je 67% (95% CI: 42, 83). Prijavljeni podaci o efikasnosti smatraju se neuverljivim (videti odeljak 4.2).

140 pacijenata sa ALL ili LL, su uključeni u ispitivanje i procenjeni na bezbednost; medijana starosti je iznosila 10 godina (raspon od 1 do 26). Nisu zabeležena nova bezbedonosna pitanja kada je bortezomib bio uključen u standardnu osnovnu pedijatrijsku hemioterapiju za pre-B-ćelijsku ALL. Sledeća neželjena dejstva (stepena≥ 3) zabeležena su sa većom učestalošću kod režima lečenja koji sadrži bortezomib u poređenju sa istorijskom kontrolnom studijom u kojoj je osnovni režim primenjen samostalno: u 1. bloku periferna senzorna neuropatija (3% naspram 0%); ileus (2,1% naspram 0%); hipoksija (8% naspram 2%). Nisu dostupne informacije o mogućim posledicama ili stopama povlačenja periferne neuropatije u ovom ispitivanju. Takođe je zabeležena veća učestalost za infekcije sa stepenom ≥ 3 neutropenije (24% naspram 19% u 1. bloku i 22% naspram 11% u 2.

bloku), povišen ALT (17% naspram 8% u 2. bloku), hipokalemija (18% naspram 6% u 1. bloku i 21%

naspram 12% u 2. bloku), kao i hiponatrijemija (12% naspram 5% u 1. bloku i 4% naspram 0 u 2. bloku).

Resorpcija

Kod 11 pacijenata sa multiplim mijelomom i klirensom kreatinina većim od 50 mL/min, nakon primene bortezomiba u dozi od 1,0 mg/m2 odnosno 1,3 mg/m2, u vidu bolusne intravenske injekcije, srednje vrednosti maksimalne koncentracije bortezomiba u plazmi nakon prve doze iznosile su 57 odnosno 112 nanograma/mL. Srednje vrednosti maksimalne koncentracije bortezomiba u plazmi pri narednim doziranjima kretale su se u rasponu od 67 nanograma/mL do 106 nanograma/mL za dozu leka od 1.0 mg/m2, odnosno od 89 nanograma/mL do 120 nanograma/mL za dozu leka 1,3 mg/m2.

Posle intravenske bolus injekcije ili subkutane injekcije, doze od 1,3 mg/m2 kod pacijenata sa multiplim mijelomom (n= 14 u intravenskoj grupi, n= 17 u subkutanoj grupi), ukupna sistemska izloženost nakon primene ponovljane doze (PIKlast) bila je ekvivalentna kod subkutane i intravenske primene. Smax nakon subkutane primene (20,4 nanograma/mL) bio je niži od

intravenskog (223 nanograma/mL). Geometrijski srednja vrednost PIKlast bila je 0,99 i 90%, a interval pouzdanosti je bio 80,18% -122,80%.

Distribucija

Kod pacijenata sa multiplim mijelomom nakon pojedinačne ili ponovljene intravenske primene doze od 1,0 mg/m2 ili 1,3 mg/m2, prosečan volumen distribucije (Vd) bortezomiba kretao se u rasponu od 1, 659 litara do 3,294 litara, što ukazuje da se intravenski primenjen bortezomib u velikom stepenu distribuira u periferna tkiva. U rasponu koncentracija bortezomiba od 0,01 do 1,0 mikrograma/mL, vezivanje za proteine u humanoj plazmi in vitro u proseku je iznosilo 82,9%. Procenat bortezomiba vezanog za proteine plazme nije zavisio od koncentracije.

Biotransformacija

Ispitivanja in vitro na humanim mikrozomima jetre i humanim izoenzimima citohroma P450 sa ekspresijom cDNA pokazuju da se bortezomib primarno metaboliše oksidacijom putem enzima citohroma P450, 3A4, 2C19 i 1A2. Glavni metabolički put je prevođenje bortezomiba u dva metabolita bez bora (deboronizacija) koji nakon toga podležu hidroksilaciji do nekoliko metabolita. Metaboliti bortezomiba bez bora su neaktivni kao inhibitori proteozoma 26S.

Eliminacija

Srednje poluvreme eliminacije (t1/2) bortezomiba nakon multiplog doziranja kretalo se u rasponu od 40-193 sata. Bortezomib se brže eliminiše nakon prve doze u odnosu na sledeće doze. Srednji ukupni klirens nakon prve doze je iznosio 102 L/h kod doze od 1 mg/m2 i 112 L/h kod doze od 1,3 mg/m2, a nakon sledećih doza kretao se u rasponu od 15 do 32 L/h kod doze od 1 mg/m2 i 18 do 32 L/h kod doze od 1,3 mg/m2.

Posebne populacije

Oštećenje funkcije jetre

Efekat oštećenja funkcije jetre na farmakokinetiku bortezomiba procenjen je u studiji faze I tokom prvog ciklusa lečenja, uključujući prvenstveno 61 pacijenta sa primarno solidnim tumorima i različitim stepenima oštećenja funkcije jetre, koji su primali doze bortezomiba u rasponu od

0.5 do 1.3 mg/m2.

U poređenju sa pacijentima sa normalnom funkcijom jetre, kod pacijenata sa blagim oštećenjem funkcije jetre nije bilo promene vrednosti dozno-normalizovanih PIK bortezomiba. Međutim, kod pacijenata sa umerenim ili teškim oštećenjem funkcije jetre, srednje vrednosti dozno- normalizovanih PIK vrednosti bile su povećane za približno 60%. Kod pacijenata sa umerenim ili teškim oštećenjem funkcije jetre preporučuje se niža početna doze leka i ove pacijente je potrebno pažljivo pratiti (videti odeljak 4.2, Tabela 6).

Oštećenje funkcije bubrega

Sprovedeno je farmakokinetičko ispitivanje kod pacijenata sa različitim stepenima oštećenja funkcije bubrega koji su, prema vrednostima klirensa kreatinina (CrCL), klasifikovani u sledeće grupe: normalna funkcija bubrega (CrCL>60 mL/min/1,73m2, n=12), blago (CrCL=40-59 mL/min/1,73m2, n=10), umereno (CrCL=20-39 mL/min/1,73m2, n=9) i teško (CrCL<20 mL/min/1,73m2, n=3) oštećenje funkcije bubrega. U ispitivanje je bila uključena i grupa od 8 pacijenata koji su bili na dijalizi i kojima je lek primenjivan nakon dijalize. Pacijentima su primenjene intravenski bortezomib u dozi od 0,7 mg/m2 do 1,3 mg/m2 dva puta nedeljno. Izloženost bortezomibu (dozno-normalizovani PIK i Cmax) bila je uporediva unutar svih grupa (videti odeljak 4.2).

Starost

Farmakokinetika bortezomiba bila je okarakterisana nakon primene intravenske bolus injekcije dva puta nedeljno u dozi od 1,3 mg/m2 kod 104 pedijatrijska pacijenta (starosti od 2-16 godina) sa akutnom limfoblastičnom leukemijom (ALL) ili akutnom mijeloidnom leukemijom (AML). Na osnovu populacione farmakokinetičke analize klirens bortezomiba povećava se sa porastom površine tela (engl. body surface area, BSA). Geometrijska sredina (%CV) klirensa bila je 7,79

(25%) L/hr/m2, volumen distribucije u stanju dinamičke ravnoteže bio je 834 (39%) L/m2 i poluvreme eliminacije bilo je 100 (44%) sati. Nakon korekcije za BSA efekat, drugi demografski podaci kao što su starost, telesna težina i pol nisu imali klinički značajne efekte na klirens bortezomiba. BSA-normalizovani klirens bortezomiba kod pedijatrijskih pacijenata je bio sličan onom koji je zabeležen kod odraslih.

I u niskim koncentracijama, čak i u najnižoj ispitivanoj koncentraciji od 3,125 mikrograma/mL, bortezomib je pokazao klastogenu aktivnost (strukturne hromozomske aberacije) u in vitro ispitivanju hromozomskih aberacija na ćelijama jajnika kineskoga hrčka (engl. Chinese hamster ovary, CHO). Bortezomib nije bio genotoksičan u in vitro ispitivanju mutagenosti (Amesov test) ni u in vivo ispitivanju mikronukleusa kod miševa.

Ispitivanja razvojne toksičnosti na pacovima i kunićima pokazala su embrio-fetalne letalne efekte pri dozama toksičnim za majku, ali ne i direktnu embrio-fetalnu toksičnost ispod doza toksičnih po majku. Nisu sprovedena ispitivanja uticaja na plodnost, ali urađena je procena reproduktivnih tkiva u ispitivanjima opšte toksičnosti. U 6-mesečnoj studiji na pacovima zapaženi su degenerativni efekti na testisima i jajnicima. Stoga postoji velika verovatnoća da bi bortezomib mogao uticati i na mušku i na žensku plodnost. Nisu sprovedena ispitivanja uticaja na perinatalni i postnatalni razvoj.

U ispitivanjima opšte toksičnosti u više ciklusa sprovedenih na pacovima i majmunima, glavni ciljni organi bili su gastrointestinalni trakt, što je za rezultat imalo povraćanje i/ili dijareju, hematopoetska i limfatična tkiva što je rezultiralo citopenijama u perifernoj krvi, atrofijom limfoidnog tkiva i hematopoetskom hipocelularnošću kostne srži; periferna neuropatija (zapažena kod majmuna, miševa i pasa) koja je zahvatala aksone senzornih nerava; i blage promene na bubrezima. Svi ovi ciljni organi su se delimično ili potpuno oporavili posle prekida lečenja.

Na osnovu studija na životinjama čini se da je prelazak bortezomiba kroz krvno-moždanu barijeru ograničen, ukoliko uopšte postoji, a značaj tog nalaza kod ljudi nije poznat.

Farmakološke studije kardiovaskularne bezbednosti na majmunima i psima pokazuju da su intravenske doze približno dva do tri puta veće od preporučene kliničke doze na bazi mg/m2 povezane sa ubrzanjem srčanog rada, smanjenjem kontraktilnosti, hipotenzijom i smrću. Kod pasa su smanjena srčana kontraktilnost i hipotenzija reagovali na akutnu intervenciju primenom pozitivnih inotropnih ili vazokonstriktornih sredstava. Pored toga, u studijama na psima, zapažen je blag porast korigovanog QT intervala.

Manitol (E421)

Ovaj lek se ne sme mešati sa drugim lekovima, osim onim navedenim u odeljku 6.6.

Neotvorena staklena bočica: 3 godine.

Rok upotrebe nakon rekonstitucije:

Dokazana je fizička i hemijska stabilnost pripremljenog rastvora u periodu od 8 sati pri uslovima 25°C/60%RH na tamnom mestu u staklenoj bočici ili polipropilenskom špricu.

Sa mikrobiološke tačke gledišta, ukoliko metoda rekonstitucije/razblaživanja ne isključuje rizik od mikrobiološke kontaminacije, rastvor treba upotrebiti odmah nakon pripreme.

Ako se ne upotrebi odmah, vreme i uslovi čuvanja pripremljenog rastvora do primene su odgovornost korisnika.

Lek čuvati u originalnom pakovanju radi zaštite od svetlosti. Lek ne zahteva posebne temperaturne uslove čuvanja.

Za uslove čuvanja nakon rekonstitucije leka, pogledati odeljak 6.3.

Unutrašnje pakovanje je bezbojna staklena bočica sa gumenim čepom i plavim poklopcem (flip-off). Spoljašnje pakovanje je složiva kartonska kutija koja sadrži jednu bočicu za jednokratnu upotrebu i Uputstvo za lek.

Opšte mere opreza

Bortezomib je citotoksičan agens. Zbog toga je potreban oprez prilikom rukovanja i pripreme leka Gloftrinid. Preporučuje se nošenje rukavica i druge zaštitne odeće kako bi se sprečio kontakt sa kožom.

OBAVEZNO JE STROGO PRIDRŽAVANjE ASEPTIČNIH USLOVA TOKOM CELOG POSTUPKA RUKOVANjA LEKOM Gloftrinid, JER LEK NE SADRŽI KONZERVANS.

Zabeležani su smrtni slučajevi nakon nenamerne intratekalne primene bortezomiba. Lek Gloftrinid 3,5 mg prašak za rastvor za injekciju je namenjen za intravensku ili subkutanu primenu. Lek Gloftrinid se ne sme primeniti intratekalno.

Instrukcije za rekonstituciju

Lek Gloftrinid mora rekonstituisati zdravstveni radnik.

Intravenska injekcija

Sadržaj bočice 10 R (nominalna vrednost 10 mL) leka Gloftrinid 3,5 mg prašak za rastvor za injekciju potrebno je pažljivo rekonstituisati sa 3,5 mL rastvora natrijum-hlorida za infuziju koncentracije 9 mg/mL (0,9%), upotrebom šprica odgovarajuće veličine, bez uklanjanja čepa sa bočice.

Rastvaranje liofiliziranog praška traje manje od 2 minuta.

Nakon rekonstitucije, 1 mL pripremljenog rastvora za intravensku injekciju sadrži 1 mg bortezomiba.

Rekonstituisani rastvor je bistar i bezbojan, sa vrednošću pH od 4 do 7.

Rekonstituisani rastvor treba pregledati vizuelno pre primene, da se vidi da li sadrži čestice i da li je došlo do promene boje. Ukoliko se zapaze čestice u rastvoru ili promena boje, rekonstituisani rastvor se mora baciti.

Subkutana injekcija

Sadržaj bočice 10 R (nominalna vrednost 10 mL) leka Gloftrinid 3,5 mg prašak za rastvor za injekciju potrebno je pažljivo rekonstituisati sa 1,4 mL rastvora natrijum-hlorida za infuziju koncentracije 9 mg/mL (0,9%), upotrebom šprica odgovarajuće veličine, bez uklanjanja čepa sa bočice.

Rastvaranje liofiliziranog praška traje manje od 2 minuta.

Nakon rekonstitucije, 1 mL pripremljenog rastvora za subkutanu injekciju sadrži 2,5 mg bortezomiba.

Rekonstituisani rastvor je bistar i bezbojan, sa vrednošću pH od 4 do 7.

Rekonstituisani rastvor treba pregledati vizuelno pre primene, da se vidi da li sadrži čestice i da li je došlo do promene boje. Ukoliko se zapaze čestice u rastvoru ili promena boje, rekonstituisani rastvor se mora baciti.

Odlaganje

Bočica je namenjena samo za jednokratnu primenu.

Svu neiskorišćenu količinu leka ili otpadnog materijala nakon njegove upotrebe treba ukloniti u skladu sa važećim propisima.

Lek Gloftrinid sadrži aktivnu supstancu bortezomib, koja se naziva „inhibitor proteazoma”. Proteazomi imaju važnu ulogu u kontroli ćelijske funkcije i rasta ćelija. Bortezomib može da uništi ćelije raka tako što ometa njihove funkcije.

Lek Gloftrinid se koristi za lečenje multiplog mijeloma (malignog oboljenja koštane srži) kod pacijenata starijih od 18 godina:

• samostalno ili zajedno sa lekom pegilovanim lipozomalnim doksorubicinom ili deksametazonom, kod pacijenata kod kojih je došlo do pogoršanja (progrediranja) bolesti nakon što su primili bar jednu terapiju i kod kojih je transplantacija koštane srži bila neuspešna ili nepogodna,
• u kombinaciji sa lekovima melfalan i prednizon, za pacijente čija bolest nije prethodno lečena i kod kojih se ne može primeniti hemioterapija u visokim dozama uz transplantaciju koštane srži,
• u kombinaciji sa deksametazon ili sa deksametazonom i talidomidom za pacijente čija bolest nije lečena i pre primanja hemioterapije u visokim dozama uz transpantaciju koštane srži (uvodno lečenje).

Lek Gloftrinid se koristi za lečenje limfoma mantle ćelija (tip kancera koji zahvata limfne čvorove) kod pacijenata starosti 18 godina ili starijih u kombinaciji sa lekovima: rituksimabom, ciklofosfamidom, doksorubicinom i prednizonom, kod pacijenata čija bolest nije prethodno lečena i kod kojih se ne može izvršiti transplantacija koštane srži.

Lek Gloftrinid ne smete uzimati:

• ako ste alergični na bortezomib, bor ili bilo koji drugi sastojak ovog leka (navedeni u odeljku 6),
• ako bolujete od teških poremećaja funkcije srca ili pluća.

Upozorenja i mere opreza

Recite Vašem lekaru ukoliko imate bilo šta od dole navedenog:

• mali broj crvenih ili belih krvnih zrnaca,
• probleme sa krvarenjem i/ili smanjen broj krvnih pločica (trombocita) u krvi,
• proliv, zatvor, mučninu ili povraćanje,
• ako ste imali nesvesticu, vrtoglavicu ili ošamućenost u prošlosti,
• probleme sa bubrezima,
• umerene do teške probleme sa jetrom,
• ukoliko ste ranije imali ukočenost, trnjenje ili bol u šakama ili stopalima (neuropatija),
• probleme sa srcem ili krvnim pritiskom,
• otežano disanje (nedostatak vazduha) ili kašalj,
• epileptične napade,
• infekciju herpes zoster virusom (lokalizovana, uključujući područje oko očiju ili proširena po celom telu),
• simptome sindroma lize tumora kao što su grčevi u mišićima, slabost mišića, zbunjenost, gubitak vida ili poremećaje vida i nedostatak vazduha,
• gubitak pamćenja, problemi sa razmišljanjem, teškoće pri hodu ili gubitak vida. Ovo mogu biti znaci teške infekcije mozga pri čemu Vam lekar može predložiti dodatne preglede i praćenje.

Imaćete redovne kontrole krvne slike pre i tokom terapije lekom Gloftrinid kako bi se redovno proveravao broj krvnih ćelija.

Ako imate limfom mantle ćelija i ako ste primili lek rituksimab sa lekom Gloftrinid, treba da kažete svom lekaru:

• ako mislite da trenutno imate hepatitis ili ste imali u prošlosti. U nekoliko slučajeva, pacijenti koji su imali hepatitis B, mogli bi imati ponovnu pojavu hepatitisa, koja može biti smrtonosna. Ako ste u prošlosti imali infekciju hepatitisom B, Vaš lekar će Vas pažljivo pregledati na znake aktivnog hepatitisa B.

Morate da pročitate Uputstva za lek za sve lekove koje ćete uzeti zajedno sa lekom Gloftrinid za informacije koje se odnose na te lekove, i to pre započinjanja lečenja lekom Gloftrinid. Kada se koristi talidomid, naročito obratite pažnju na testiranje trudnoće i mere prevencije ukoliko je potrebno (videti odeljak 2. „Trudnoća, dojenje i plodnost“).

Deca i adolescenti

Lek Gloftrinid se ne sme primenjivati kod dece i adolescenata, jer nije poznato kako će ovaj lek uticati na njih.

Drugi lekovi i lek Gloftrinid

Obavestite Vašeg lekara ili farmaceuta ako uzimate, donedavno ste uzimali ili ćete možda uzimati bilo koje druge lekove.

Obavezno obavestite Vašeg lekara ukoliko koristite lekove koje sadrže neku od sledećih aktivnih supstanci:

• ketokonazol, koristi se za lečenje gljivičnih infekcija,
• ritonavir, koristi se za lečenje HIV infekcije,
• rifampicin, antibiotik koji se koristi za lečenje bakterijskih infekcija,
• karbamazepin, fenitoin ili fenobarbital koji se koriste za lečenje epilepsije,
• kantarion (Hypericum perforatum) za lečenje depresije ili drugih stanja,
• oralni antidijabetici (lekovi za šećernu bolest koji se uzimaju oralno).

Trudnoća, dojenje i plodnost

Lek Gloftrinid ne smete koristiti ako ste trudni, osim ukoliko to nije apsolutno neophodno.

I muškarci i žene koji primaju lek Gloftrinid moraju koristiti efikasna sredstva za kontracepciju tokom lečenja lekom Gloftrinid, kao i 3 meseca nakon terapije. Ukoliko se i pored preduzetih mera trudnoća ipak desi, odmah obavestite svog lekara.

Ne smete dojiti dok primate lek Gloftrinid. Razgovarajte sa svojim lekarom kada je sigurno početi sa dojenjem nakon što završite lečenje.

Talidomid uzrokuje defekte novorođenčeta i dovodi do smrti ploda. Kada se lek Gloftrinid daje u kombinaciji sa talidomidom, morate pratiti program namenjen prevenciji trudnoće za talidomid (videti Uputstvo za lek za talidomid).

Upravljanje vozilima i rukovanje mašinama

Lek Gloftrinid može izazvati umor, vrtoglavicu, nesvesticu ili zamućen vid. Nemojte da upravljate vozilom ili rukujete alatima ili mašinama ukoliko osetite ova neželjena dejstva. Čak i ako ih ne osetite, morate i dalje biti oprezni.

Vaš lekar će izračunati dozu leka Gloftrinid na osnovu Vaše visine i telesne mase (površine tela). Uobičajena početna doza leka Gloftrinid iznosi 1,3 mg/m2 površine tela, dva puta nedeljno. Vaš lekar može promeniti dozu i ukupan broj terapijskih ciklusa u zavisnosti od Vašeg odgovora na terapiju, pojave određenih neželjenih dejstava i drugih prisutnih stanja (npr. problemi sa jetrom).

Progresivni multipli mijelom

Kada se lek Gloftrinid primenjuje sam, primićete 4 doze leka Gloftrinid intravenski 1., 4., 8. i 11. dana, nakon čega sledi 10-dnevni „period odmora” bez primene leka. Ovaj period od 21 dan (3 nedelje) odgovara jednom terapijskom ciklusu. Možete primiti do 8 ciklusa (24 nedelje).

Lek Gloftrinid Vam takođe može biti primenjen zajedno sa lekovima koji se zovu pegilovani lipozomalni doksorubicin ili deksametazon.

Kada se lek Gloftrinid daje zajedno sa pegilovanim lipozomalnim doksorubicinom, primićete lek Gloftrinid intravenski ili potkožno u terapijskom ciklusu koji traje 21 dan, a pegilovani lipozimalni doksorubicin u dozi od 30 mg/m2 daje se kao intravenska infuzija nakon injekcije leka Gloftrinid, četvrtog dana terapijskog ciklusa lekom Gloftrinid koji traje 21 dan.

Možete primiti do 8 ciklusa (24 nedelje).

Kada se lek Gloftrinid daje zajedno sa deksametazonom, primićete lek Gloftrinid intravenski ili potkožno u terapijskom ciklusu koji traje 21 dan, a deksametazon u dozi od 20 mg uzećete oralno 1., 2., 4., 5., 8., 9., 11. i 12. dana terapijskog ciklusa lekom Gloftrinid koji traje 21 dan.

Možete primiti do 8 ciklusa (24 nedelje).

Prethodno nelečeni multipli mijelom

Ako prethodno niste bili lečeni od multiplog mijeloma i niste podobni za transplantaciju koštane srži, primićete lek Gloftrinid intravenski, u kombinaciji sa druga dva leka - melfalanom i prednizonom.

U ovom slučaju, trajanje jednog ciklusa lečenja je 42 dana (6 nedelja). Primićete 9 ciklusa (54 nedelje).

• Tokom 1. do 4. ciklusa, lek Gloftrinid se primenjuje dva puta nedeljno (1., 4., 8., 11., 22., 25.,
• i 32. dana).
• Tokom 5. do 9. ciklusa, lek Gloftrinid se primenjuje jednom nedeljno (1., 8., 22. i 29. dana).

Melfalan (9 mg/m2) i prednizon (60 mg/m2) primenjuju se oralno 1., 2., 3. i 4. dana prve nedelje primene tokom svih ciklusa.

Ako prethodno niste lečeni od multiplog mijeloma i pogodni ste za transplantaciju koštane srži, primićete lek Gloftrinid intravenski ili potkožno, u kombinaciji sa lekom deksametazon ili sa deksametazonom i talidomidom kao uvodno lečenje.

Kada se lek Gloftrinid primenjuje zajedno sa deksametazonom, primićete lek Gloftrinid intravenski ili potkožno u terapijskom ciklusu koji traje 21 dan, a deksametazon 40 mg oralno 1., 2., 3., 4.,

8., 9., 10. i 11. dana terapijskog ciklusa lekom Gloftrinid koji traje 21 dan.

Primićete 4 ciklusa (12 nedelja).

Kada se lek Gloftrinid primenjuje zajedno sa talidomidom i deksametazonom, trajanje terapijskog ciklusa je 28 dana (4 nedelje).

Deksametazon od 40 mg se uzima oralno 1., 2., 3., 4., 8., 9. 10. i 11. dana terapijskog ciklusa lekom Gloftrinid koji traje 28 dana, a talidomid se uzima oralno u dozi od 50 mg dnevno do 14. dana prvog ciklusa, i ukoliko se dobro podnosi doza talidomida se povećava na 100 mg dnevno od 15.-

28. dana, te se dalje može povećati na 200 mg dnevno od drugog ciklusa pa nadalje. Možete primiti do 6 ciklusa (24 nedelje).

Prethodno nelečeni limfom mantle ćelija

Ako Vam prethodno nije lečen limfom mantle ćelija, primićete lek Gloftrinid intravenski ili potkožno zajedno sa drugim lekovima: rituksimabom, ciklofosfamidom, doksorubicinom i prednizonom.

Lek Gloftrinid se daje intravenski ili potkožno 1., 4., 8. i 11. dana, nakon čega sledi „period odmora” bez terapije. Ovaj period od 21 dan (3 nedelje) predstavlja jedan terapijski ciklus. Možete primiti do 8 ciklusa (24 nedelje).

Sledeći lekovi daju se prvog dana svakog terapijskog ciklusa lekom Gloftrinid koji traje 21 dan kao intravenska infuzija:

Rituksimab u dozi od 375 mg/m2, ciklofosfamid u dozi od 750 mg/m2 i doksorubicin u dozi od 50 mg/m2.

Prednizon se daje oralno u dozi od 100 mg/m2 1., 2., 3., 4. i 5. dana terapijskog ciklusa lekom Gloftrinid.

Kako se lek Gloftrinid primenjuje

Ovaj lek je namenjen za intravensku i subkutanu upotrebu. Lek Gloftrinid će Vam primeniti zdravstveni radnik koji ima iskustvo u primeni citotoksičnih lekova.

Lek Gloftrinid prašak potrebno je rastvoriti pre primene. Rastvaranje će obaviti zdravstveni radnik. Pripremljeni rastvor se nakon toga primenjuje putem injekcije u venu tokom 3 do 5 sekundi. Injekcija pod kožu se daje ili u butine ili u stomak.

Ako ste primili više leka Gloftrinid nego što treba

Budući da Vam ovaj lek daje lekar ili medicinska sestra, nije verovatno da ćete dobiti previše leka. U malo verovatnom slučaju predoziranja, lekar će Vas pratiti zbog neželjenih dejstava.

Kao i svi lekovi, ovaj lek može da prouzrokuje neželjena dejstva, iako ona ne moraju da se jave kod svih pacijenata koji uzimaju ovaj lek. Neka neželjena dejstva mogu biti ozbiljna.

Ako primate lek Gloftrinid za lečenje multiplog mijeloma ili limfoma mantle ćelija, odmah obavestite svog lekara ako primetite bilo koji od sledećih simptoma:

• grčeve u mišićima, mišićnu slabost;
• zbunjenost, gubitak vida ili poremećaje vida, slepilo, epileptične napade, glavobolje,
• nedostatak daha, oticanje stopala ili promene u broju otkucaja srca, visok krvni pritisak, umor, nesvesticu,
• kašalj i probleme sa disanjem ili stezanje u grudima.

Terapija lekom Gloftrinid veoma često može uzrokovati smanjenje broja crvenih i belih krvnih zrnaca i krvnih pločica (trombocita) u krvi. Zbog toga ćete pre i tokom terapije lekom Gloftrinid redovno obavljati analize krvi, kako bi se redovno proveravao broj krvnih ćelija. Može doći do smanjenja broja:

• krvnih pločica, zbog čega možete biti skloniji pojavi modrica ili krvarenju bez vidljivih povreda (na primer, krvarenje iz creva, želuca, usta i desni ili krvarenje u mozgu ili jetri),
• crvenih krvnih zrnaca, što može prouzrokovati anemiju sa simptomima kao što su umor i bledilo,
• belih krvnih zrnaca, zbog čega možete biti skloniji infekcijama ili simptomima sličnim gripu.

Ako lek Gloftrinid primate za lečenje multiplog mijeloma mogu Vam se javiti sledeća neželjena dejstva:

Veoma česta neželjena dejstva (mogu da se jave kod više od 1 na 10 pacijenata koji primaju lek):

• osetljivost, utrnulost, trnjenje ili osećaj žarenja kože ili bol u šakama ili stopalima zbog oštećenja nerava,
• smanjenje broja crvenih ili belih krvnih zrnaca (videti prethodno navedeni tekst),
• povišena telesna temperatura,
• mučnina ili povraćanje, gubitak apetita,
• otežano pražnjenje creva (konstipacija) sa ili bez nadimanja (može biti ozbiljan),
• proliv: u tom slučaju, važno je da pijete više vode nego obično. Lekar će Vam možda dati još neki lek da kontroliše proliv,
• umor (malaksalost), osećaj slabosti,
• bol u mišićima, bol u kostima.

Česta neželjena dejstva (mogu da se jave kod najviše 1 na 10 pacijenata koji primaju lek):

• nizak krvni pritisak, nagli pad krvnog pritiska pri ustajanju, što može da dovede do nesvestice,
• visok krvni pritisak,
• smanjena funkcija bubrega,
• glavobolja,
• opšti osećaj bolesti, bol, vertigo, ošamućenost, osećaj slabosti ili gubitak svesti,
• drhtavica,
• infekcije, uključujući zapaljenje pluća, infekcije disajnih puteva, bronhitis, gljivične infekcije, kašalj sa pojavom sluzi, bolest slična gripu,
• infekcija herpes zoster virusom (lokalizovano, uključujući područje oko očiju ili prošireno po celom telu),
• bolovi u grudima ili nedostatak vazduha povezan sa telesnim naporom,
• različiti tipovi osipa,
• svrab kože, izrasline na koži ili suva koža,
• crvenilo lica ili popucali sitni kapilari,
• crvenilo kože,
• dehidratacija,
• gorušica, nadimanje, podrigivanje, gasovi, bol u želucu, krvarenje iz creva ili iz želuca,
• promena funkcije jetre,
• rane u ustima ili na usnama, suva usta, plikovi u ustima ili bol u grlu,
• gubitak telesne težine, gubitak osećaja ukusa,
• grčevi u mišićima, mišićni spazam, mišićna slabost, bol u udovima,
• zamućen vid,
• infekcija spoljašnjeg sloja oka i unutrašnje površine očnog kapaka (konjunktivitis),
• krvarenje iz nosa,
• poteškoće ili problemi sa spavanjem, znojenje, anksioznost, promene raspoloženja, depresivno raspoloženje, nemir ili uznemirenost, promene mentalnog stanja, dezorijentisanost,
• oticanje tela, uključujući područje oko očiju i drugih delova tela.

Povremena neželjena dejstva (mogu da se jave kod najviše 1 na 100 pacijenata koji primaju lek):

• srčana slabost, srčani udar, bol u grudima, neprijatnost u grudima, ubrzan ili usporen srčani ritam,
• otkazivanje bubrega,
• zapaljenje vena, krvni ugrušci u venama ili plućima,
• problemi sa zgrušavanjem krvi,
• nedovoljna (slaba) cirkulacija,
• zapaljenje srčane ovojnice ili stvaranje tečnosti oko srca,
• infekcije, uključujući infekcije mokraćnih puteva, grip, infekcije herpes virusom, infekcija uha i celulitis,
• krvave stolice ili krvarenje iz sluznica, npr. iz usta, vagine,
• oboljenja moždanih krvnih sudova,
• paraliza, epileptični napadi, padovi, poremećaji pokreta, nenormalni, promenjeni ili smanjeni osećaji (dodir, sluh, ukus, miris), poremećaj pažnje, drhtanje, trzanje mišića,
• zapaljenje zglobova (artritis), uključujući zapaljenje zglobova na prstima ruku, nogu i zapaljenje vilice,
• poremećaji koji zahvataju pluća, sprečavajući telo da dobije dovoljno kiseonika. Neki od slučajeva uključuju otežano disanje, nedostatak vazduha, nedostatak vazduha u stanju bez napora, disanje koje postaje plitko, otežano ili prestaje, zviždanje u grudima,
• štucanje, poremećaj govora,
• povećano ili smanjeno stvaranje mokraće (zbog oštećenja bubrega), bolno mokrenje ili pojava krvi/proteina u urinu, zadržavanje tečnosti,
• izmenjeni nivoi svesti, zbunjenost, oštećenje ili gubitak pamćenja,
• preosetljivost,
• gubitak sluha, gluvoća ili zvonjenje u ušima, neprijatan osećaj u ušima,
• hormonski poremećaj koji može da utiče na resorpciju soli i vode,
• prekomerna aktivnost štitaste žlezde,
• nemogućnost stvaranja dovoljno insulina ili rezistencija na normalne vrednosti insulina
• nadražene ili upaljene oči, preterano vlaženje očiju, bol u oku, suve oči, infekcije oka, izbočine na očnom kapku (čmičak), crveni i natečeni očni kapci, stvaranje sekreta u oku, poremećaj vida, krvarenje oka,
• oticanje limfnih žlezda,
• ukočenost zglobova ili mišića, osećaj težine, bol u preponama,
• gubitak kose ili neuobičajena tekstura dlake,
• alergijske reakcije,
• crvenilo ili bol na mestu primene injekcije,
• bol u ustima,
• infekcije ili upale u ustima, čirevi u ustima, jednjaku, želucu i crevima, ponekad povezani sa bolom ili krvarenjem, slaba pokretljivost creva (uključujući blokadu creva), nelagodnost u stomaku ili jednjaku, otežano gutanje, povraćanje krvi,
• infekcije kože,
• bakterijske i virusne infekcije,
• infekcije zuba,
• zapaljenje pankreasa, opstrukcija žučnih puteva,
• bol genitalnih organa, problemi sa erekcijom,
• povećanje telesne mase,
• žeđ,
• zapaljenje jetre (hepatitis),
• poremećaji na mestu primene injekcije ili poremećaj povezan sa sredstvom kojim se daje injekcija,
• kožne reakcije i poremećaji (koji mogu biti teški i opasni po život), čirevi na koži,
• nastanak modrica, padovi i povrede,
• zapaljenje ili krvarenje krvnih sudova koje se može javiti kao male crvene ili ljubičaste tačkice (obično na nogama) do velikih mrlja u obliku modrica ispod kože ili tkiva,
• benigne ciste,
• teško reverezibilno stanje mozga koje uključuje epileptične napade, visok krvni pritisak, glavobolju, umor, zbunjenost, slepilo ili druge probleme sa vidom.

Retka neželjena dejstva (mogu da se jave kod najviše 1 na 1000 pacijenata koji primaju lek):

• problemi sa srcem uključujući srčani udar, anginu,
• ozbiljna upala nerava koja može izazvati paralizu i otežano disanje (Guillain-Barré-ov sindrom),
• crvenilo,
• promena boje vena,
• upala kičmenog nerva,
• problemi sa uhom, krvarenje iz uha,
• smanjena aktivnost štitaste žlezde,
• Budd-Chiari-ev sindrom (klinički simptomi uzrokovani začepljenjem vena jetre),
• promene funkcije ili abnormalna funkcija creva,
• krvarenje u mozgu,
• žuta prebojenost očiju i kože (žutica),
• ozbiljna alergijska reakcija (anafilaktički šok) sa znacima koji mogu da uključe

otežano disanje, bol ili stezanje u grudima i/ili osećaj vrtoglavice/nesvestice, težak oblik svraba kože ili otekline na koži, oticanje lica, usana, jezika i/ili grla, što može izazvati otežano gutanje, kolaps,

• poremećaj dojki,
• rascep vagine,
• oticanje genitalija,
• nepodnošenje upotrebe alkohola,
• opadanje ili gubitak telesne mase,
• pojačan apetit,
• fistula,
• izliv u zglobovima (voda u zglobovima),
• ciste u ovojnicama zglobova (sinovijalne ciste),
• prelomi (frakture),
• razgradnja mišićnih vlakana koja dovodi do drugih komplikacija,
• oticanje jetre, krvarenje iz jetre,
• karcinom bubrega,
• stanje kože slično psorijazi,
• karcinom kože,
• bleda koža,
• povećanje trombocita ili plazma ćelija (vrsta belih krvnih ćelija) u krvi,
• neuobičajena reakcija na transfuziju krvi,
• delimičan ili potpun gubitak vida,
• smanjena želja za seksom,
• balavljenje,
• izbuljene oči,
• preosetljivost na svetlost,
• brzo disanje,
• bol u debelom crevu,
• kamen u žuči,
• kila,
• povrede,
• lomljivi ili slabi nokti,
• nenormalno nakupljanje proteina u vitalnim organima,
• koma,
• čirevi u crevima,
• otkazivanje više organa,
• smrt.

Ako lek Gloftrinid primate zajedno sa drugim lekovima za lečenje limfoma mantle ćelija, mogu Vam se javiti sledeća neželjena dejstva:

Veoma česta neželjena dejstva (mogu da se jave kod više od 1 na 10 pacijenata koji primaju lek):

• zapaljenje pluća,
• gubitak apetita,
• osetljivost, utrnulost, trnjenje ili osećaj žarenja kože ili bol u šakama ili stopalima zbog oštećenja nerava,
• mučnina i povraćanje,
• proliv,
• čirevi u ustima,
• otežano pražnjenje creva (konstipacija),
• bol u mišićima, bol u kostima,
• gubitak kose i neuobičajena tekstura dlake,
• umor, osećaj slabosti,
• povišena telesna temperatura.

Česta neželjena dejstva (mogu da se jave kod najviše 1 na 10 pacijenata koji primaju lek):

• infekcija herpes zoster virusom (lokalizovana, uključujući područije oko očiju ili prošireno po celom telu),
• infekcije herpes virusom,
• bakterijske i virusne infekcije,
• infekcije disajnih puteva, zapaljenje bronhija (bronhitis), iskašljavanje sluzi, bolest slična gripu,
• gljivične infekcije,
• preosetljivost (alergijska reakcija),
• nemogućnost stvaranja dovoljno insulina ili rezistencija (neosetljivost) na normalne vrednosti insulina,
• zadržavanje tečnosti,
• poteškoće ili problemi sa spavanjem,
• gubitak svesti,
• poremećen nivo svesti, zbunjenost,
• osećaj vrtoglavice,
• ubrzani otkucaji srca, visok krvni pritisak, znojenje,
• poremećaj vida, zamagljen vid,
• slabost srca, srčani udar, bol u grudima, nelagodnost u grudima, ubrzan ili usporen puls,
• visok ili nizak krvni pritisak,
• nagli pad krvnog pritiska pri ustajanju, što može da dovede do nesvestice,
• nedostatak vazduha povezan sa telesnim naporom,
• kašalj,
• štucanje,
• zujanje u ušima, nelagodnost u uhu,
• krvarenje iz creva ili iz želuca,
• gorušica,
• bol u želucu, nadimanje,
• otežano gutanje,
• infekcija ili zapaljenje želuca i creva,
• bol u želucu,
• rane na ustima ili na usnama, bol u grlu,
• izmenjena funkcija jetre,
• svrab kože,
• crvenilo kože,
• osip,
• grčevi mišića,
• infekcija mokraćnih puteva,
• bol u ekstremitetima,
• oticanje tela, uključujući oči i druge delove tela,
• drhtanje,
• crvenilo i bol na mestu primanja injekcije,
• opšti osećaj bolesti,
• gubitak telesne mase,
• povećanje telesne mase.

Povremena neželjena dejstva (mogu da se jave kod najviše 1 na 100 pacijenata koji primaju lek):

• zapaljenje jetre (hepatitis),
• ozbiljna alergijska reakcija (anafilaktički šok) sa znacima koji mogu da uključe

otežano disanje, bol ili stezanje u grudima i/ili osećaj vrtoglavice/nesvestice, težak oblik svraba kože ili otekline na koži, oticanje lica, usana, jezika i/ili grla, što može izazvati otežano gutanje, kolaps,

• poremećaji pokreta, paraliza, grčevi mišića, trzanje mišića,
• vertigo,
• gubitak sluha, gluvoća,
• poremećaji koji zahvataju pluća, sprečavajući da Vaše telo dobije dovoljno kiseonika. Neki od slučajeva uključuju otežano disanje, nedostatak vazduha, nedostatak vazduha u stanju bez napora, disanje koje postaje plitko, teško ili prestaje, zviždanje u grudima,
• krvni ugrušci u plućima,
• žuta prebojenost očiju i kože (žutica),
• izbočina na očnom kapku (čmičak), crveni i otečeni očni kapci.

Retka neželjena dejstva (mogu da se jave kod najviše 1 na 1000 pacijenata koji primaju lek):

• pojava krvnih ugrušaka u malim krvnim sudovima (trombotska mikroangiopatija).
• ozbiljna upala nerava koja može izazvati paralizu i otežano disanje (Guillain-Barré-ov sindrom).

Prijavljivanje neželjenih reakcija

Ukoliko Vam se ispolji bilo koja neželjena reakcija, potrebno je da o tome obavestite lekara farmaceuta ili medicinsku sestru. Ovo uključuje i svaku moguću neželjenu reakciju koja nije navedena u ovom uputstvu. Prijavljivanjem neželjenih reakcija možete da pomognete u proceni bezbednosti ovog leka. Sumnju na neželjene reakcije možete da prijavite Agenciji za lekove i medicinska sredstva Srbije (ALIMS):

Agencija za lekove i medicinska sredstva Srbije Nacionalni centar za farmakovigilancu Vojvode Stepe 458, 11221 Beograd

Republika Srbija website: www.alims.gov.rs

e-mail: nezeljene.reakcije@alims.gov.rs

Čuvati lek van vidokruga i domašaja dece.

Ne smete koristiti lek Gloftrinid posle isteka roka upotrebe naznačenog na kutiji nakon „Važi do:”. Datum isteka roka upotrebe se odnosi na poslednji dan navedenog meseca.

Lek čuvati u originalnom pakovanju radi zaštite od svetlosti. Ovaj lek ne zahteva posebne temperaturne uslove čuvanja.

Rok upotrebe nakon rekonstitucije:

Dokazana je fizička i hemijska stabilnost pripremljenog rastvora u periodu od 8 sati pri uslovima 25°C/60%RH na tamnom mestu u staklenoj bočici ili polipropilenskom špricu.

Sa mikrobiološke tačke gledišta, ukoliko metoda rekonstitucije/razblaživanja ne isključuje rizik od mikrobiološke kontaminacije, rastvor treba upotrebiti odmah nakon pripreme. Ako se ne upotrebi odmah, vreme i uslovi čuvanja pripremljenog rastvora do primene su odgovornost korisnika.

Lek je namenjen samo za jednokratnu primenu.

Neupotrebljivi lekovi se predaju apoteci u kojoj je istaknuto obaveštenje da se u toj apoteci prikupljaju neupotrebljivi lekovi od građana. Neupotrebljivi lekovi se ne smeju bacati u kanalizaciju ili zajedno sa komunalnim otpadom. Ove mere će pomoći u zaštiti životne sredine.

• Aktivna supstanca je bortezomib. Jedna bočica sadrži 3,5 mg bortezomiba (u obliku estra

manitola i boronske kiseline).

Nakon rekonstitucije, 1 mL rastvora za subkutanu injekciju sadrži 2,5 mg bortezomiba. Nakon rekonstitucije, 1 mL rastvora za intravensku injekciju sadrži 1 mg bortezomiba.

• Pomoćna supstanca je manitol (E421).

Kako izgleda lek Gloftrinid i sadržaj pakovanja

Gloftrinid prašak za rastvor za injekciju je beo do skoro beo kolač ili prašak. Rekonstituisani rastvor je bistar i bezbojan, sa vrednošću pH od 4 do 7.

Unutrašnje pakovanje je bezbojna staklena bočica sa gumenim čepom i plavim poklopcem (flip- off).

Spoljašnje pakovanje je složiva kartonska kutija koja sadrži jednu bočicu za jednokratnu upotrebu i Uputstvo za lek.

Nosilac dozvole i proizvođač Nosilac dozvole

ALKALOID D.O.O. BEOGRAD

Prahovska 3, Beograd

Proizvođač

ALKALOID AD Skopje

Bulevar Aleksandar Makedonski 12, Skopje, Republika Severna Makedonija

Ovo uputstvo je poslednji put odobreno

Avgust, 2023.

Režim izdavanja leka:

Lek se može upotrebljavati samo u stacionarnoj zdravstvenoj ustanovi.

Broj i datum dozvole:

515-01-04729-20-001 od 04.08.2023.

SLEDEĆE INFORMACIJE NAMENjENE SU ISKLjUČIVO ZDRAVSTVENIM STRUČNjACIMA:

Terapijske indikacije

Lek Gloftrinid, kao monoterapija ili u kombinaciji sa pegilovanim lipozomalnim doksorubicinom ili deksametazonom indikovan je za lečenje odraslih pacijenata sa progresivnim multiplim mijelomom koji su prethodno primili najmanje jedan terapijski protokol i kod kojih je izvršena transplantacija matičnih ćelija hematopoeze ili ne ispunjavaju uslove za takvu terapiju.

Lek Gloftrinid, u kombinaciji sa melfalanom i prednizonom, indikovan je u terapiji odraslih pacijenata obolelih od multiplog mijeloma koji prethodno nisu lečeni, a koji ne ispunjavaju kriterijume za primenu visokih doza hemioterapije sa transplantacijom matičnih ćelija hematopoeze.

Lek Gloftrinid, u kombinaciji sa deksametazonom, ili sa deksametazonom i talidomidom, indikovan je za indukcionu terapiju odraslih pacijenata sa prethodno nelečenim multiplim mijelomom koji ispunjavaju kriterijume za primenu visokih doza hemioterapije sa transplantacijom matičnih ćelija hematopoeze.

Lek Gloftrinid, u kombinaciji sa rituksimabom, ciklofosfamidom, doksorubicinom i prednizonom, indikovan je za terapiju odraslih pacijenata sa prethodno nelečenim limfomom mantle ćelija, a kod kojih se ne može primeniti transplantacija matičnih ćelija hematopoeze.

Doziranje i način primene

Lečenje lekom Gloftrinid se mora započeti i sprovoditi pod nadzorom lekara specijaliste koji ima iskustvo u lečenju pacijenata obolelih od karcinoma, međutim lek Gloftrinid može dati zdravstveni radnik koji je iskusan u primeni hemioterapije. Lek Gloftrinid mora rekonstituisati zdravstveni radnik (videti odeljak “Posebne mere opreza pri odlaganju materijala koji treba odbaciti nakon primene leka (i druga uputstva za rukovanje lekom)”).

Doziranje pri lečenju progresivnog multiplog mijeloma (pacijenti koji su prethodno primili najmanje jedan terapijski protokol).

Monoterapija

Lek Gloftrinid, 3,5 mg, prašak za rastvor za injekciju, se primenjuje u obliku intravenske injekcije ili subkutane injekcije u preporučenoj dozi od 1,3 mg/m2 telesne površine, dva puta nedeljno tokom dve nedelje, odnosno u terapijskom ciklusu koji traje 21 dan, lek se primenjuje 1., 4., 8. i 11. dana. Ovaj period od ukupno 3 nedelje smatra se jednim terapijskim ciklusom. Preporučuje se da pacijenti kod kojih je postignuta kompletna remisija prime još dva terapijska ciklusa leka Gloftrinid nakon potvrđenog kompletnog odgovora. Takođe se preporučuje da pacijenti koji reaguju na lek, ali kod kojih nije postignuta kompletna remisija, prime ukupno 8 terapijskih ciklusa leka Gloftrinid. Između dve uzastopne doze leka Gloftrinid treba da prođe najmanje 72 sata.

Prilagođavanje doze tokom lečenja i kod ponovnog započinjanja monoterapije

Terapija lekom Gloftrinid se mora prekinuti pri pojavi bilo kakvih nehematoloških toksičnosti 3. stepena ili bilo kakvih hematoloških toksičnosti 4. stepena, isključujući neuropatiju, kao što je objašnjeno u daljem tekstu. Kada se povuku simptomi toksičnosti, terapija lekom Gloftrinid može se ponovo započeti sa dozom smanjenom za 25% (1,3 mg/m2 smanjeno na 1,0 mg/m2; 1,0 mg/m2 smanjeno na 0,7 mg/m2). Ukoliko se znaci toksičnosti ne povuku ili ukoliko se ponovo jave pri najnižoj dozi, mora se razmotriti prekid terapije lekom Gloftrinid, osim ako je korist od lečenja jasno veća od rizika.

Neuropatski bol i/ili periferna neuropatija

Pacijente kod kojih se razvije neuropatski bol povezan sa primenom bortezomiba i/ili periferna neuropatija treba lečiti prema uputstvima prikazanim u Tabeli 1. Pacijenti sa već prisutnom teškom neuropatijom mogu se lečiti bortezomibom samo posle pažljive procene odnosa rizika i koristi terapije.

Tabela 1: Preporučeno* prilagođavanje doziranja u slučaju neuropatije povezane sa bortezomibom

*Na osnovu prilagođavanja doze u kliničkim ispitivanjima faze II i III kod multiplog mijeloma i postmarketinškog iskustva. Stepenovanje je zasnovano prema Zajedničkim kriterijumima toksičnosti Nacionalnog instituta za rak (engl. NCI Common Toxicity Criteria CTCAE v 4.0).

** Dnevne aktivnosti u svakodnevnom životu ADL: odnosi se na spremanje obroka, kupovinu namirnica ili odeće, korišćenje telefona, upravljanje novcem, itd.

*** Samostalna nega ADL: odnosi se na kupanje, oblačenje i svlačenje, samostalno hranjenje, upotrebu toaleta, uzimanje lekova i ne odnosi se na pacijente koji leže nepokretni u krevetu.

Kombinovana terapija sa pegilovanim lipozomalnim doksorubicinom

Lek Gloftrinid, 3,5 mg, prašak za rastvor za injekciju, se primenjuje u obliku intravenske ili subkutane injekcije u preporučenoj dozi od 1,3 mg/m2 telesne površine, dva puta nedeljno tokom dve nedelje, odnosno u terapijskom ciklusu koji traje 21 dan, lek se primenjuje 1., 4., 8. i 11. dana. Ovaj period od ukupno 3 nedelje smatra se jednim terapijskim ciklusom. Između dve uzastopne doze leka Gloftrinid treba da prođe najmanje 72 sata.

Pegilovani lipozomalni doksorubicin se primenjuje u dozi od 30 mg/m2 4. dana terapijskog ciklusa leka Gloftrinid kao jednočasovna intravenska infuzija nakon primene injekcije leka Gloftrinid.

Moguće je primeniti 8 ovakvih terapijskih ciklusa, sve dok bolest ne progredira i dok pacijenti dobro podnose terapiju. Pacijenti koji dostignu kompletan odgovor mogu nastaviti sa terapijom najmanje 2 ciklusa nakon prvog evidentiranja kompletnog odgovora, čak i ako to zahteva terapiju u više od 8 ciklusa. Pacijenti kod kojih se nastavlja smanjivanje koncentracije paraproteina nakon 8 ciklusa, takođe mogu da nastave sa terapijom sve dok dobro podnose terapiju i dok imaju odgovor.

Za dodatne informacije koje se odnose na pegilovani lipozomalni doksorubicin videti odgovarajući Sažetak karakteristika leka.

Kombinacija sa deksametazonom

Lek Gloftrinid, 3,5 mg, prašak za rastvor za injekciju, se primenjuje u obliku intravenske ili subkutane injekcije u preporučenoj dozi od 1,3 mg/m2 telesne površine, dva puta nedeljno tokom dve nedelje odnosno u terapijskom ciklusu koji traje 21 dan, lek se primenjuje 1., 4., 8. i 11. dana. Ovaj period od ukupno 3 nedelje smatra se jednim terapijskim ciklusom. Između dve uzastopne doze leka Gloftrinid treba da prođe najmanje 72 sata.

Deksametazon u dozi od 20 mg se primenjuje oralno u danima 1., 2., 4., 5., 8., 9., 11. i 12. tokom terapijskog ciklusa leka Gloftrinid.

Pacijenti kod kojih je postignut odgovor na lečenje ili je bolest stabilizovana nakon 4 terapijska ciklusa ove kombinovane terapije mogu da nastave da primaju istu kombinaciju tokom maksimalno 4 dodatna ciklusa.

Za dodatne informacije koje se odnose na deksametazon videti odgovarajući Sažetak karakteristika leka.

Prilagođavanje doze u kombinovanoj terapiji kod pacijenata sa progresivnim multiplim mijelomom

Za prilagođavanje doze leka Gloftrinid u kombinovanoj terapiji, slediti smernice o izmeni doze koje su opisane prethodno u delu koji se odnosi na monoterapiju.

Doziranje kod pacijenata sa prethodno nelečenim multiplim mijelomom koji ne ispunjavaju kriterijume za transplantaciju matičnih ćelija hematopoeze

Kombinovana terapija sa melfalanom i prednizonom

Lek Gloftrinid, 3,5 mg, prašak za rastvor za injekciju, se primenjuje u obliku intravenske ili subkutane injekcije u kombinaciji sa oralnim melfalanom i oralnim prednizonom kako je prikazano u Tabeli 2. Period od 6 nedelja se smatra terapijskim ciklusom. Tokom 1. – 4. ciklusa, lek Gloftrinid se primenjuje dva puta nedeljno, 1., 4., 8., 11., 22., 25., 29. i 32. dana. U

periodu 5. – 9. ciklusa, lek Gloftrinid se primenjuje jednom nedeljno, 1., 8., 22. i 29. dana. Između dve uzastopne doze leka Gloftrinid treba da prođe najmanje 72 sata.

Melfalan i prednizon treba primeniti oralno 1., 2., 3. i 4. dana u prvoj nedelji svakog terapijskog ciklusa leka Gloftrinid.

Primenjuje se 9 terapijskih ciklusa sa ovom kombinacijom lekova.

Tabela 2 - Preporučeno doziranje leka Gloftrinid kada se primenjuje u kombinaciji sa melfalanom i prednizonom

Lek Gloftrinid primenjen dva puta nedeljno (Ciklus 1.-4.)

Lek Gloftrinid primenjen jednom nedeljno (Ciklus 5.-9.)

G=Gloftrinid; M= melfalan, R= prednizon

Preporuka za podešavanje doza prilikom terapije i kod ponovnog započinjanja kombinovane terapije sa melfalanom i prednizonom

Pre započinjanja novog terapijskog ciklusa:

• Broj trombocita mora biti ≥ 70 h 109/L i apsolutni broj neutrofila mora biti ≥1,0 x 109/L.
• Nehematološke toksičnosti moraju biti svedena do 1. stepena ili osnovnog nivoa.

Tabela 3 – Prilagođavanje doze u toku narednih ciklusa lečenja lekom Gloftrinid u kombinaciji sa melfalanom i prednizonom:

Za dodatne informacije o melfalanu i prednizonu videti odgovarajuće Sažetke karakteristika tih lekova.

Doziranje kod pacijenata sa prethodno nelečenim multiplim mijelomom koji ispunjavaju kriterijume za transplantaciju matičnih ćelija hematopoeze (uvodna terapija)

Kombinovana terapija sa deksametazonom

Lek Gloftrinid, 3,5 mg, prašak za rastvor za injekciju, se primenjuje u obliku intravenske ili subkutane injekcije u preporučenoj dozi od 1,3 mg/m2 telesne površine, dva puta nedeljno tokom dve nedelje, odnosno u terapijskom ciklusu koji traje 21 dan, lek se primenjuje 1., 4., 8. i 11. dana. Ovaj period od ukupno 3 nedelje smatra se jednim terapijskim ciklusom. Između dve uzastopne doze leka Gloftrinid treba da prođe najmanje 72 sata.

Deksametazon se primenjuje oralno u dozi od 40 mg 1., 2., 3., 4., 8., 9., 10. i 11. dana terapijskog ciklusa leka Gloftrinid.

Primenjuju se 4 terapijska ciklusa ove kombinovane terapije.

Kombinovana terapija sa deksametazonom i talidomidom

Lek Gloftrinid, 3,5 mg, prašak za rastvor za injekciju, se primenjuje u obliku intravenske ili subkutane injekcije u preporučenoj dozi od 1,3 mg/m2 telesne površine, dva puta nedeljno tokom dve nedelje, odnosno u terapijskom ciklusu koji traje 28 dana, lek se primenjuje 1., 4., 8. i 11. dana. Ovaj period od ukupno 4 nedelje smatra se jednim terapijskim ciklusom. Između dve uzastopne doze leka Gloftrinid treba da prođe najmanje 72 sata.

Deksametazon se primenjuje oralno u dozi od 40 mg 1., 2., 3., 4., 8., 9., 10. i 11. dana terapijskog ciklusa leka Gloftrinid.

Talidomid se primenjuje oralno u dozi od 50 mg dnevno, od 1. do 14. dana i ukoliko se dobro podnosi doza se povećava na 100 mg od 15. do 28. dana, a zatim se može dalje povećavati na 200 mg dnevno počev od 2. ciklusa (videti Tabelu 4).

Primenjuju se 4 terapijska ciklusa ove kombinovane terapije. Preporučuje se da pacijenti sa najmanje parcijalnim odgovorom, prime 2 dodatna ciklusa.

Tabela 4: Doziranje leka Gloftrinid u kombinovanoj terapiji kod pacijenata sa prethodno nelečenim multiplim mijelomom koji ispunjavaju kriterijume za transplataciju matičnih ćelija hematopoeze

G=Gloftrinid; Dx=deksametazon; T=talidomid

a Doza talidomida se povećava na 100 mg od 3 nedelje 1. ciklusa samo ukoliko se doza od 50 mg dobro podnosi, a na 200 mg od 2. ciklusa nadalje ako se doza od 100 mg dobro podnosi.

b Pacijentima koji nakon 4 ciklusa dostignu najmanje parcijalan odgovor, može se dati do 6 ciklusa

Prilagođavanje doze kod pacijenata koji ispunjavaju kriterijume za transplantaciju

Za prilagođavanje doziranja leka Gloftrinid potrebno je pratiti uputstva za doziranje opisana u delu monoterapija.

Dodatno, kada se lek Gloftrinid primenjuje u kombinaciji sa drugim hemioterapeuticima, treba uzeti u obzir adekvatno smanjenje doza tih lekova u slučaju pojave toksičnosti, a u skladu sa preporukama iz Sažetaka karakteristika tih lekova.

Doziranje kod pacijenata sa prethodno nelečenim limfomom mantle ćelija (engl. mantle cell lymphoma, MCL)

Kombinovana terapija sa rituksimabom, ciklofosfamidom, doksorubicinom i prednizonom (BR-CAP)

Lek Gloftrinid, 3,5 mg, prašak za rastvor za injekciju, se primenjuje u obliku intravenske ili subkutane injekcije u preporučenoj dozi od 1,3 mg/m2 telesne površine, dva puta nedeljno tokom dve nedelje 1., 4., 8. i 11. dana, nakon čega sledi „period odmora", bez primene leka u trajanju od

10 dana u periodu od 12. do 21. dana. Ovaj period od ukupno 3 nedelje smatra se jednim terapijskim ciklusom. Preporučuje se 6 terapijskih ciklusa leka Gloftrinid, a u slučaju da je prvi odgovor zabeležen u 6. ciklusu, mogu se primeniti dva dodatna cikusa leka Gloftrinid. Između dve uzastopne doze leka Gloftrinid treba da prođe najmanje 72 sata.

Sledeći lekovi se primenjuju prvog dana svakog tronedeljnog terapijskog ciklusa lečenja lekom Gloftrinid, u obliku intravenske infuzije: rituksimab 375 mg/m2, ciklofosfamid 750 mg/m2 i doksorubicin 50 mg/m2.

Prednizon se primenjuje oralno u dozi od 100 mg/m2 1., 2., 3., 4. i 5. dana svakog terapijskog ciklusa leka Gloftrinid.

Prilagođavanje doze tokom terapije kod pacijenata sa prethodno nelečenim limfomom mantle ćelija

Pre započinjanja novog terapijskog ciklusa:

• Broj trombocita treba da bude ≥ 100000 ćelija/mikrolitru i apsolutni broj neutrofila (ANC) treba da bude ≥ 1500 ćelija/mikrolitru;
• Broj trombocita treba da bude ≥ 75000 ćelija/mikrolitru kod pacijenata sa infiltracijom koštane srži ili sa sekvestracijom slezine;
• Hemoglobin mora biti u vrednostima ≥ 8 g/dL;
• Nehematološka toksičnost mora biti svedena do 1. stepena ili na osnovnog nivoa.

Terapija lekom Gloftrinid se mora obustaviti u slučaju nehematološke toksičnosti povezane sa primenom leka Gloftrinid, stepena≥ 3, isključujući neuropatiju ili hematološke toksičnosti stepena≥ 3. Za prilagođavanje doze videti Tabelu 5 u nastavku teksta.

U skladu sa standardnom lokalnom praksom, faktori stimulacije kolonija granulocita mogu se primeniti u slučaju hematološke toksičnosti. Profilaktička primena faktora stimulacije kolonija granulocita treba se uzeti u obzir u slučaju ponavljanih odlaganja primene ciklične terapije. Transfuziju trombocita za terapiju trombocitopenije treba razmotriti kada je to klinički opravdano.

Tabela 5: Prilagođavanje doze tokom terapije kod pacijenata sa prethodno nelečenim limfomom mantle ćelija

Dodatno, kada se lek Gloftrinid primenjuje u kombinaciji sa drugim hemioterapeuticima, treba razmotriti adekvatno smanjenje doze ovih lekova u slučaju pojave toksičnosti, a u skladu sa preporukama iz odgovarajućeg Sažetka karakteristika leka.

Posebne populacije

Stariji pacijenti

Nema podataka koji bi ukazivali da je prilagođavanje doze neophodno kod pacijenata starijih od 65 godina sa multiplim mijelomom ili limfomom mantle ćelija.

Nema kliničkih ispitivanja o upotrebi bortezomiba kod starijih pacijenata sa prethodno nelečenim multiplim mijelomom koji ispunjavaju kriterijume za primenu hemioterapije u visokim dozama uz transplantaciju matičnih ćelija hematopoeze. Zato se ne mogu dati preporuke za doziranje u ovoj populaciji.

U kliničkom ispitivanju sa pacijentima sa prethodno nelečenim limfomom mantle ćelija, 42,9% pacijenata koji su dobijali bortezomib je bilo starosti od 65-74 godine, dok je 10,4% pacijenata bilo starije ≥ 75 godina. Kod pacijenata starosti ≥ 75 godina, su oba režima, BR- CAP kao i R-CHOP, bila slabije tolerisana.

Oštećenje funkcije jetre

Kod pacijenata sa blagim oštećenjem funkcije jetre ne zahteva se prilagođavanje doze i treba primenjivati preporučeno doziranje. Kod pacijenata sa umerenim ili teškim oštećenjem funkcije jetre terapiju treba započeti sa nižom dozom leka Gloftrinid koja iznosi 0,7 mg/m2 po

injekciji tokom prvog ciklusa, a nakon toga može se razmotriti povećanje doze do 1,0 mg/m2 ili dalje smanjenje doze do 0,5 mg/m2, na osnovu toga kako pacijent podnosi terapiju (videti Tabelu 6).

Tabela 6: Preporučena korekcija početne doze za lek Gloftrinid kod pacijenata sa oštećenjem funkcije jetre

Skraćenice:

SGOT – (engl. serum glutamic oxaloacetic transaminase) serumska glutamat-oksaloacetatna transaminaza

AST – (engl. aspartate aminotransferase) aspartat aminotransferaza

ULN – (engl. upper limit of of the normal range) gornja granica normalnog opsega

*Zasnovano na klasifikaciji Radne grupe za poremećaj funkcije organa Nacionalnog instituta za kancer (NCI) za kategorizaciju oštećenja funkcije jetre (blago, umereno, teško)

Oštećenje funkcije bubrega

Farmakokinetika bortezomiba se ne menja kod pacijenata sa blagim do umerenim oštećenjem bubrega (klirens kreatinina [CrCL] > 20 mL/min/1,73 m2). Stoga, kod ovih pacijenata nije potrebno prilagođavati dozu. Nije poznato da li je farmakokinetika bortezomiba izmenjena kod pacijenata sa teškim oštećenjem funkcije bubrega koji nisu na dijalizi (CrCL< 20 mL/min/1,73 m2). S obzirom da se koncentracija bortezomiba može smanjiti tokom dijalize, lek Gloftrinid treba primeniti nakon završene dijalize.

Pedijatrijski pacijenti

Bezbednost i efikasnost leka bortezomiba kod dece mlađe od 18 godina nije utvrđena. Trenutno dostupni podaci ne mogu dati preporuke za doziranje.

Način primene

Lek Gloftrinid 3,5 mg prašak za rastvor za injekciju je namenjen za intravensku ili subkutanu primenu.

Lek Gloftrinid se ne sme davati drugim putevima primene. Intratekalna primena je dovela do smrtnog ishoda.

Intravenska injekcija

Lek Gloftrinid, 3,5 mg, rekonstituisani rastvor, se primenjuje u obliku intravenska bolus injekcija u trajanju od 3-5 sekundi kroz periferni ili centralni venski kateter, nakon čega se kateter ispira 9 mg/mL (0,9%) rastvorom natrijum hlorida za injekcije. Između dve uzastopne doze leka Gloftrinid treba da prođe najmanje 72 sata.

Subkutana injekcija

Lek Gloftrinid 3,5 mg rekonstituisani rastvor primenjuje se subkutano u butinu (desno ili levo) ili abdomen (sa desne ili leve strane). Rastvor treba dati injekcijom subkutano, pod uglom od 45-90°. Mesto primene injekcije treba menjati pri svakoj narednoj primeni leka.

Ako se nakon subkutane injekcije leka Gloftrinid pojave reakcije na mestu primene, subkutano se

može primeniti rastvor leka Gloftrinid manje koncentracije (Gloftrinid 3,5 mg rekonstituisati da sadrži 1 mg/mL umesto 2,5 mg/mL) ili se preporučuje prelazak na intravensku primenu.

Kada se lek Gloftrinid daje u kombinaciji sa drugim lekovima, pogledati Sažetke karakteristika tih lekova za instrukcije za primenu.

FARMACEUTSKI PODACI

Lista pomoćnih supstanci Manitol (E 421) Inkompatibilnost

Ovaj lek se ne sme mešati sa drugim lekovima, osim onim navedenim u odeljku Posebne mere opreza pri odlaganju materijala koji treba odbaciti nakon primene leka (i druga uputstva za rukovanje lekom).

Rok upotrebe

Neotvorena staklena bočica: 3 godine.

Rok upotrebe nakon rekonstitucije:

Dokazana je fizička i hemijska stabilnost pripremljenog rastvora u periodu od 8 sati pri uslovima 25°C/60%RH na tamnom mestu u staklenoj bočici ili polipropilenskom špricu.

Sa mikrobiološke tačke gledišta, ukoliko metoda rekonstitucije/razblaživanja ne isključuje rizik od mikrobiološke kontaminacije, rastvor treba upotrebiti odmah nakon pripreme.

Ako se ne upotrebi odmah, vreme i uslovi čuvanja pripremljenog rastvora do primene su odgovornost korisnika.

Posebne mere opreza pri čuvanju

Lek čuvati u originalnom pakovanju radi zaštite od svetlosti. Lek ne zahteva posebne temperaturne uslove čuvanja.

Za uslove čuvanja nakon rekonstitucije leka, pogledati odeljak Rok upotrebe.

Priroda i sadržaj pakovanja

Unutrašnje pakovanje je bezbojna staklena bočica sa gumenim čepom i plavim poklopcem (flip- off).

Spoljašnje pakovanje je složiva kartonska kutija koja sadrži jednu bočicu za jednokratnu upotrebu i Uputstvo za lek.

Posebne mere opreza pri odlaganju materijala koji treba odbaciti nakon primene leka (i druga uputstva za rukovanje lekom)

Opšte mere opreza

Bortezomib je citotoksičan agens. Zbog toga je potreban oprez prilikom rukovanja i pripreme leka Gloftrinid. Preporučuje se nošenje rukavica i druge zaštitne odeće kako bi se sprečio kontakt sa kožom.

OBAVEZNO JE STROGO PRIDRŽAVANjE ASEPTIČNIH USLOVA TOKOM CELOG POSTUPKA RUKOVANjA LEKOM Gloftrinid, JER LEK NE SADRŽI KONZERVANS.

Zabeležani su smrtni slučajevi nakon nenamerne intratekalne primene bortezomiba. Lek Gloftrinid 3,5 mg prašak za rastvor za injekciju je namenjen za intravensku ili subkutanu primenu. Lek Gloftrinid se ne sme primeniti intratekalno.

Instrukcije za rekonstituciju

Lek Gloftrinid mora rekonstituisati zdravstveni radnik.

Intravenska injekcija

Sadržaj bočice 10 R (nominalna vrednost 10 mL) leka Gloftrinid 3,5 mg prašak za rastvor za injekciju potrebno je pažljivo rekonstituisati sa 3,5 mL rastvora natrijum-hlorida za infuziju koncentracije 9 mg/mL (0,9%), upotrebom šprica odgovarajuće veličine, bez uklanjanja čepa sa bočice. Rastvaranje liofiliziranog praška traje manje od 2 minuta.

Nakon rekonstitucije, 1 mL pripremljenog rastvora za intravensku injekciju sadrži 1 mg bortezomiba.

Rekonstituisani rastvor je bistar i bezbojan, sa vrednošću pH od 4 do 7.

Rekonstituisani rastvor treba pregledati vizuelno pre primene, da se vidi da li sadrži čestice i da li je došlo do promene boje. Ukoliko se zapaze čestice u rastvoru ili promena boje, rekonstituisani rastvor se mora baciti.

Subkutana injekcija

Sadržaj bočice 10 R (nominalna vrednost 10 mL) leka Gloftrinid 3,5 mg prašak za rastvor za injekciju potrebno je pažljivo rekonstituisati sa 1,4 mL rastvora natrijum-hlorida za infuziju koncentracije 9 mg/mL (0,9%), upotrebom šprica odgovarajuće veličine, bez uklanjanja čepa za bočice.

Rastvaranje liofiliziranog praška traje manje od 2 minuta.

Nakon rekonstitucije, 1 mL pripremljenog rastvora za subkutanu injekciju sadrži 2,5 mg bortezomiba.

Rekonstituisani rastvor je bistar i bezbojan, sa vrednošću pH od 4 do 7.

Rekonstituisani rastvor treba pregledati vizuelno pre primene, da se vidi da li sadrži čestice i da li je došlo do promene boje. Ukoliko se zapaze čestice u rastvoru ili promena boje, rekonstituisani rastvor se mora baciti.

Odlaganje

Bočica je namenjena samo za jednokratnu primenu.

Svu neiskorišćenu količinu leka ili otpadnog materijala nakon njegove upotrebe treba ukloniti u skladu sa važećim propisima.