Bulnexo® 2mg+0.5mg sublingvalna tableta

Terapija zamene kod zavisnosti od opioida u sklopu medicinskog, socijalnog i psihološkog lečenja. Svrha naloksona, kao supstance leka je da spreči intravensku zloupotrebu ovog leka. Terapija je namenjena za primenu kod odraslih i adolescenata starijih od 15 godina koji su se složili da se leče od zavisnosti.

Lečenje se mora odvijati pod nadzorom lekara sa iskustvom u lečenju zavisnosti od opioida.

Mere opreza koje treba preduzeti pre uvođenja

Pre započinjanja lečenja, mora se utvrditi koji je tip opioidne zavisnosti (tj. dugo- ili kratko- delujućim opioidima), vreme poslednje upotrebe opioida i stepen opioidne zavisnosti.

Da bi se izbegla nagla pojava simptoma obustave, buprenorfin/nalokson ili sam buprenorfin trebalo bi uvesti samo kada se jave objektivni i jasni simptomi obustave (prikazano je na primer, rezultatom koji ukazuje na blago do umereno povlačenje na validiranoj kliničkoj skali obustave opioida (engl. Clinical Opioid Withdrawal Scale, COWS).

• Pacijenti zavisni od heroina ili kratko-delujućih opioida, prvu dozu kombinacije buprenorfin/nalokson treba da uzmu kada se pojave simptomi obustave, ali ne ranije od 6 sati nakon što je pacijent poslednji put koristio opioide.
• Za pacijente koji su na terapiji metadonom, dozu metadona treba smanjiti na maksimalno 30 mg/dan pre početka terapije kombinacijom buprenorfin/nalokson. Dugo poluvreme eliminacije metadona treba uzeti u obzir prilikom započinjanja terapije kombinacijom buprenorfin/nalokson. Prvu dozu kombinacije buprenorfin/nalokson treba uzimati tek kada se pojave znaci obustave, ali ne ranije od 24 sata nakon što je pacijent poslednji put koristio metadon. Buprenorfin može da isprovocira simptome obustave kod pacijenata koji su zavisni od metadona.

Doziranje

Početak (uvođenje) terapije

Preporučena početna doza kod odraslih i adolescenata starijih od 15 godina je jedna do dve tablete leka Bulnexo 2 mg/0,5 mg. Dodatne jedna ili dve tablete leka Bulnexo 2 mg/0,5 mg mogu se primeniti prvog dana zavisno od individualnih potreba pacijenta.

Tokom uvođenja terapije, preporučuje se svakodnevno kontrolisanje doziranja leka kako bi se osiguralo pravilno sublingvalno postavljanje doze i posmatranje odgovora pacijenta na terapiju, kao pokazatelj efikasnosti dozne titracije prema kliničkom dejstvu.

Prilagođavanje doze i terapija održavanja

Nakon uvođenja terapije prvog dana, pacijenta treba stabilizovati do doze održavanja tokom narednih nekoliko dana progresivnim prilagođavanjem doze prema kliničkom dejstvu individualnog pacijenta. Doza se titrira u koracima od 2-8 mg buprenorfina u skladu sa ponovnom procenom kliničkog i psihološkog stanja pacijenta i ne bi trebalo da prelazi maksimalnu dnevnu dozu buprenorfina od 24 mg.

Doziranje ređe od jednom dnevno

Nakon postizanja zadovoljavajuće stabilizacije, učestalost doziranja može biti smanjena do doziranja svakog drugog dana u dvostruko pojedinačno titriranoj dnevnoj dozi. Na primer, pacijentu koji je stabilizovan dnevnom dozom buprenorfina od 8 mg, može se dati 16 mg buprenorfina svaki drugi dan, bez primene leka u međuvremenu. Kod nekih pacijenata, nakon postizanja zadovoljavajuće stabilizacije, učestalost doziranja može se smanjiti na 3 puta nedeljno (na primer ponedeljkom, sredom i petkom). Doza koja se daje ponedeljkom i sredom treba da bude dvostruko viša od pojedinačno titrirane dnevne doze, a doza petkom treba da bude tri puta viša od pojedinačno titrirane dnevne doze, bez uzimanja doze u međuvremenu. Međutim, ukupna dnevna doza ne sme da bude veća od 24 mg buprenorfina. Pacijentima kojima je potrebna titrirana dnevna doza > 8 mg buprenorfina/dan, ovakav režim doziranja možda neće biti odgovarajući.

Obustava leka od strane lekara

Nakon što je postignuta zadovoljavajuća stabilizacija, uz saglasnost pacijenta, doza se može postepeno smanjivati do niže doze održavanja; u nekim povoljnim slučajevima lečenje može biti i prekinuto.

Dostupnost doza od 2 mg/0,5 mg i 8 mg/2 mg omogućava postepeno smanjivanje doze. Za pacijente kojima je potrebna niža doza buprenorfina, može se koristiti buprenorfin od 0,4 mg.

Pacijente treba pratiti nakon obustave leka od strane lekara zbog mogućnosti pojave recidiva.

Posebne populacije

Starije osobe

Bezbednost i efikasnost kombinacije buprenorfin/nalokson kod pacijenata starijih od 65 godina nisu utvrđene.

Nije moguće dati preporuku o doziranju.

Oštećenje funkcije jetre

Pre početka terapije preporučuju se osnovne analize funkcije jetre i dokumentacija statusa virusnog hepatitisa. Kod pacijenata koji su pozitivni na virusni hepatitis, istovremeno koriste i druge lekove (videti odeljak 4.5) i/ili kod kojih je već prisutna disfunkcija jetre, postoji rizik ubrzanog oštećenja funkcije jetre. Preporučuje se redovno praćenje funkcije jetre (videti odeljak 4.4).

Obe aktivne supstance leka Bulnexo, buprenorfin i nalokson se intenzivno metabolišu u jetri, a njihove koncentarcije u plazmi su veće kod pacijenata sa umerenim i teškim oštećenjem funkcije jetre. Pacijenti moraju biti pod nadzorom zbog znakova i simptoma obustave opioda, toksičnosti ili predoziranja uzrokovanih povećanim koncentracijama naloksona i/ili buprenorfina.

Kako farmakokinetika kombinacije buprenorfin/nalokson može biti izmenjena kod pacijenata sa oštećenjem funkcije jetre, preporučuju se niže početne doze i pažljiva titracija doze kod pacijenata sa blagim do umerenim oštećenjem funkcije jetre. Lek Bulnexo je kontraindikovan kod pacijenata sa teškim oštećenjem funkcije jetre (videti odeljke 4.3 i 5.2).

Oštećenje funkcije bubrega

Promena doze kombinacije buprenorfin/nalokson nije potrebna kod pacijenata sa oštećenjem funkcije bubrega. Preporučuje se oprez kod doziranja pacijenata sa teškim oštećenjem bubrega (klirens kreatinina <30 mL/min) (videti odeljak 4.4 i 5.2).

Pedijatrijska populacija

Bezbednost i efikasnost kombinacije buprenorfin/nalokson kod dece mlađe 15 godina nisu utvrđene. Nema podataka o primeni kod ove populacije.

Način primene

Lekari moraju upozoriti pacijente da je sublingvalni put primene jedini efektivan i siguran način primene ovog leka (videti odeljak 4.4). Tabletu treba staviti pod jezik dok se potpuno ne rastopi. Pacijenti ne treba da gutaju ili da konzumiraju hranu ili piće dok se tableta potpuno ne rastopi.

Ako se doza sastoji od više tableta leka Bulnexo različitih jačina, tablete se mogu uzimati sve istovremeno ili u dva podeljena dela; drugi treba uzeti odmah nakon što se prvi deo rastopi.

Preosetljivost na aktivne supstance ili na bilo koju od pomoćnih supstanci navedenih u odeljku 6.1.

Teška respiratorna insuficijencija. Teško oštećenje funkcije jetre.

Akutni alkoholizam ili delirium tremens.

Istovremena primena opioidnih antagonista (naltrekson, nalmefen) za lečenje alkoholne ili opioidne zavisnosti.

Pogrešna upotreba, zloupotreba i upotreba leka u svrhe za koje nije namenjen

Buprenorfin se može pogrešno upotrebiti ili zloupotrebiti na sličan način kao i drugi opioidi, zakoniti ili zabranjeni. Neki rizici pogrešne upotrebe i zloupotrebe uključuju

predoziranje, širenje krvlju prenosivih virusnih ili lokalizonih i sistemskih infekcija, respiratornu depresiju i oštećenje funkcije jetre. Pogrešna upotreba buprenorfina od strane nekog drugog osim pacijenta kojem je buprenorfin namenjen predstavlja dodatni rizik od pojave novih zavisnika od droga koji koriste buprenorfin kao primarno sredstvo zavisnosti i može se desiti i ako pacijent lek koristi za zabranjenu upotrebu ili ako se lek ne zaštiti od krađe.

Suboptimalna terapija sa kombinacijom buprenorfin/nalokson može dovesti do pogrešne upotrebe leka od strane pacijenta, dovodeći do predoziranja ili prekida lečenja. Pacijent koji je subdoziran kombinacijom buprenorfin/nalokson može nastaviti da reaguje na nekontrolisane simptome obustave tako da se sam leči opioidima, alkoholom ili drugim sedativima-hipnoticima kao što su benzodiazepini.

Da bi se smanjio rizik pogrešne upotrebe, zloupotrebe i upotrebe leka u svrhe za koje nije namenjen, lekari treba da preduzmu odgovarajuće mere opreza prilikom propisivanja i izdavanja buprenorfina, kao što je izbegavanje propisivanja višestrukih količina leka na početku lečenja, kao i kliničko praćenje pacijenta koje odgovara pacijentovim potrebama.

Kombinovanje buprenorfina sa naloksonom u leku Bulnexo ima za cilj da spreči pogrešnu upotrebu i zloupotrebu buprenorfina. Očekuje se da će intravenska ili intranazalna zloupotreba leka Bulnexo biti manja od buprenorfina, s obzirom da nalokson u leku Bulnexo može izazvati simptome obustave kod zavisnika od heroina, metadona ili drugih opioidnih agonista.

Respiratorna depresija

Prijavljeni su brojni slučajevi smrti usled respiratorne depresije, naročito kada je buprenorfin korišćen u kombinaciji sa benzodiazepinima (videti odeljak 4.5) ili kada se buprenorfin nije koristio u skladu sa propisanim uputstvom. Smrtni slučajevi su takođe prijavljeni zajedno sa istovremenom primenom buprenorfina i drugih depresora kao što su alkohol ili drugi opioidi. Ako se buprenorfin primenjuje kod nekih osoba koje su zavisne od ne-opioidne supstance i nisu razvile toleranciju na dejstva opioida, može doći do po život opasne respiratorne depresije.

Lek Bulnexo treba pažljivo primenjivati kod pacijenata sa astmom ili respiratornom insuficijencijom (npr. hronična opstruktivna bolest pluća, plućno srce, smanjen kapacitet pluća, hipoksija, hiperkapnija, već postojeća respiratorna depresija ili kifoskolioza (zakrivljenost kičme koja potencijalno dovodi do otežanog disanja)).

Buprenorfin/nalokson može kod dece i osoba koje nisu zavisne, prilikom slučajnog ili namernog gutanja izazvati tešku po život opasnu (fatalnu), respiratornu depresiju. Pacijenti moraju biti upozoreni da bezbedno čuvaju pakovanje leka, da ne otvaraju pakovanje leka unapred, da ga čuvaju van domašaja dece i drugih članova domaćinstva i ne uzimaju ovaj lek pred decom. U slučaju slučajnog gutanja ili sumnje na gutanje, potrebno je odmah potražiti hitnu medicinsku pomoć.

CNS depresija

Lek Bulnexo može uzrokovati pospanost, naročito ako se uzme zajedno sa alkoholom ili depresorima centralnog nervnog sistema (kao što su sredstva za umirenje, sedativi ili hipnotici) (videti odeljak 4.5).

Rizik od istovremene upotrebe sedativa kao što su benzodiazepini ili slični lekovi

Istovremena upotreba leka Bulnexo sa sedativa kao što su benzodiazepini ili slični lekovi može dovesti do sedacije, respiratorne depresije, kome i smrti. Zbog postojanja ovih rizika, istovremeno propisivanje sa ovim sedativnim lekovima rezervisano je za pacijente kod kojih druga terapija nije moguća. Ukoliko je doneta odluka da se propiše lek Bulnexo istovremeno sa sedativnim lekovima, treba propisati najmanju efikasnu dozu i dužina trajanja terapije treba da bude što je moguće kraća.

Pacijenta treba pažljivo pratiti zbog znakova i simptoma respiratorne depresije i sedacije. U ovom slučaju, strogo je preporučeno da se pacijent i njegov staratelj informišu i da budu svesni o postojanju ovih simptoma (videti odeljak 4.5).

Zavisnost

Buprenorfin je parcijalni agonist μ (mi)-opioidnih receptora, a hronična primena dovodi do zavisnosti opioidnog tipa. Studije na životinjama, kao i kliničko iskustvo, pokazale su da buprenorfin može izazvati zavisnost, ali na nižem stepenu nego potpuni agonisti, npr. morfin.

Ne preporučuje se nagli prekid terapije jer može dovesti do sindroma obustave primene leka koji može imati odloženi početak.

Hepatitis i hepatični događaji

Slučajevi akutnog oštećenja funkcije jetre prijavljeni su kod zavisnika od opioida kako u kliničkim studijama, tako i u prijavljenim neželjenim reakcijama nakon stavljanja leka u promet. Spektar poremećaja se kretao u rasponu od prolaznih asimptomatskih povišenih vrednosti enzima jetre do prijava pojedinačnih slučajeva hepatične insuficijencije, hepatične nekroze, hepatorenalnog sindroma, hepatične encefalopatije i smrti. U mnogim slučajevima prisustvo postojećeg mitohondrijalnog oštećenja (genetska bolest, poremećaji enzima jetre, infekcije virusom hepatitisa B ili hepatitisa C, zloupotreba alkohola, anoreksija, istovremena upotreba drugih potencijalno hepatotoksičnih lekova) i aktuelna intravenska upotreba droga mogu biti uzrok ili mogu doprineti oštećenju jetre. Ovi osnovni faktori moraju se uzeti u obzir pre propisivanja kombinacije buprenorfin/nalokson i tokom samog lečenja.

Kada se sumnja na hepatični događaj, potrebna su dalja biološka i etiološka ispitivanja. U zavisnosti od nalaza, može se prekinuti davanje leka, ali uz oprez, tako da se spreči nastanak simptoma obustave i povratak na upotrebu nelegalnih droga. Ako se lečenje nastavi, treba pažljivo pratiti funkciju jetre.

Izazivanje sindroma obustave od opioida

Pri započinjanju terapije kombinacijom buprenorfin/nalokson, lekar mora biti svestan delimičnog agonističkog profila buprenorfina i da može izazvati simptome obustave od leka kod pacijenata zavisnih od opioida, posebno ako se primenjuje u periodu kraćem od 6 sati od poslednje upotrebe heroina ili nekog drugog kratko-delujućeg opioida, ili ako se primenjuje u periodu kraćem od 24 sata nakon poslednje doze metadona. Pacijente treba jasno pratiti tokom perioda prelaska sa buprenorfina ili metadona u buprenorfin/nalokson, jer su prijavljeni simptomi obustave. Da bi se izbegli simptomi nagle obustave, započinjanje terapije kombinacijom buprenorfin/nalokson treba preduzeti kada su vidljivi objektivni znaci obustave (videti odeljak 4.2).

Simptomi obustave mogu takođe biti povezani sa suboptimalnim doziranjem. Oštećenje funkcije jetre

Oštećenje funkcije jetre u farmakokinetici buprenorfina i naloksona procenjeno je u postmarketinškom istraživanju. S obzirom na to da se buprenorfin i nalokson intenzivno metabolišu, njihove izmerene koncentracije u plazmi bile su veće kod pacijenata sa umerenim i teškim oštećenjem funkcije jetre nakon primene pojedinačnih doza. Pacijente treba pratiti zbog znakova i simptoma obustave opioida, toksičnosti ili predoziranja uzrokovanih povećanim koncentarcijama naloksona i/ili buprenorfina. Lek Bulnexo, sublingvalne tablete treba koristiti oprezno kod pacijenata sa umerenim oštećenjem funkcije jetre (videti odeljke 4.3 i 5.2). Kod pacijenata sa teškom insuficijencijom jetre upotreba kombinacije buprenorfin/nalokson je kontraindikovana.

Oštećenje funkcije bubrega

Eliminacija putem bubrega može se produžiti jer se 30% primenjene doze eliminiše putem bubrega. Metaboliti buprenorfina se akumuliraju kod pacijenata sa insuficijencijom bubrega. Preporučuje se oprez pri doziranju kod pacijenata sa teškim oštećenjem funkcije bubrega (klirens kreatinina <30 mL/min) (videti odeljak 4.2 i 5.2).

Upotreba kod adolescenata (uzrasta od 15 do 18 godina)

Zbog nedostatka podataka kod adolescenata (uzrasta od 15 do 18 godina), pacijente u ovoj uzrasnoj grupi treba pažljivo pratiti tokom lečenja.

CYP 3A inhibitori

Lekovi koji inhibiraju enzim CYP 3A4 mogu dovesti do povećane koncentracije buprenorfina zbog čega može biti potrebno smanjenje doze kombinacije buprenorfin/nalokson. Pacijentima koji su već bili na terapiji CYP 3A4 inhibitorima trebalo bi pažljivo titrirati dozu kombinacije buprenorfin/nalokson, jer smanjena doza može biti dovoljna kod ovih pacijenata (videti odeljak 4.5).

Opšta upozorenja vezana za primenu opioida

Opioidi mogu uzrokovati ortostatsku hipotenziju kod ambulantnih pacijenata.

Opioidi mogu povećati pritisak cerebrospinalne tečnosti, što može uzrokovati epileptične napade, tako da opioide treba koristiti oprezno kod pacijenata sa povredom glave, intrakranijalnim lezijama, drugim okolnostima u kojima može biti povećan cerebrospinalni pritisak ili kod pacijenata sa pojavom epileptičnih napada u anamnezi.

Opioide treba koristiti oprezno kod pacijenata sa hipotenzijom, hipertrofijom prostate ili stenozom uretre.

Mioza izazvana opioidima, promene u nivou svesti ili promene u percepciji bola kao simptomi bolesti mogu ometati procenu pacijenta ili maskirati dijagnozu ili klinički tok prateće bolesti.

Opioide treba koristiti oprezno kod pacijenata sa miksedemom, hipotireoidizmom ili insuficijencijom kore nadbubrega (npr. Adisonova bolest).

Pokazano je da opioidi povećavaju intraholedohalni pritisak i treba ih oprezno koristiti kod pacijenata sa disfunkcijom bilijarnog trakta.

Opioide treba primenjivati sa oprezom kod starijih ili iznemoglih pacijenata.

Na osnovu iskustva sa morfinom, istovremena upotreba sa inhibitorima monoaminooksidaze (MAOI) može dovesti do preteranog dejstva opioida (videti odeljak 4.5).

Lek Bulnexo sadrži laktozu. Pacijenti sa retkim naslednim oboljenjem intolerancije na galaktozu, nedostatkom laktaze ili glukozno-galaktoznom malapsorpcijom, ne smeju koristiti ovaj lek.

Lek Bulnexo ne bi trebalo uzimati zajedno sa:

• alkoholnim pićima ili lekovima koji sadrže alkohol, jer alkohol pojačava sedativni uticaj buprenorfina (videti odeljak 4.7).

Lek Bulnexo treba da se koristi sa oprezom kada se primenjuje sa:

• sedativnim lekovima kao što su benzodiazepini ili slični lekovi: Istovremena upotreba opioida sa sedativima kao što su benzodiazepini ili slični lekovi povećava rizik od sedacije, respiratorne depresije, kome i smrti zbog aditivnog depresornog uticaja na CNS. Dozu i trajanje istovremene upotrebe treba ograničiti (videti odeljak 4.4). Ova kombinacija lekova se mora izbeći u slučajevima kada postoji rizik od pogrešne upotrebe. Pacijente treba upozoriti da je izuzetno opasno samostalno primeniti nepropisane benzodiazepine tokom terapije ovim lekom, a takođe ih treba upozoriti da je istovremena upotreba benzodiazepina sa ovim lekom dozvoljena isključivo samo prema uputstvu lekara (videti odeljak 4.4),
• ostalim depresorima centralnog nervnog sistema, drugim opioidnim derivatima (npr. metadon, analgetici i antitusici), određenim antidepresivima, sedativnim antagonistima H1-receptora,

barbituratima, anksioliticima, osim benzodiazepina, neurolepticima, klonidinom i srodnim supstancama: ove kombinacije povećavaju depresiju centralnog nervnog sistema. Smanjen nivo pažnje može biti opasan pri upravljanju vozilima i rukovanju mašinama,

• nadalje, odgovarajuća analgezija može biti teško postignuta kada se puni opioidni agonist primenjuje kod pacijenata koji primaju buprenorfin/nalokson. Postoji mogućnost predoziranja punim agonistom, naročito kada se pokušava prevladati uticaj parcijalnog agoniste buprenorfina ili kada se nivoi buprenorfina u plazmi smanjuju,
• naltrekson i nalmefen su opioidni antagonisti koji mogu blokirati farmakološke uticaje buprenorfina. Istovremena primena tokom lečenja kombinacijom buprenorfin/nalokson je kontraindikovana zbog potencijalno opasne interakcije koja može dovesti do iznenadne pojave dugotrajnih i intenzivnih simptoma obustave od opioida (videti odeljak 4.3),
• inhibitori CYP3A4: ispitivanje interakcija buprenorfina sa ketokonazolom (snažan inhibitor CYP3A4) dovelo je do povećanja vrednosti Cmax i PIK-a (površina ispod krive) buprenorfina (približno za 50% i za 70%, respektivno) i, u manjoj meri, norbuprenorfina. Pacijente koji primaju lek Bulnexo treba pažljivo pratiti, a možda će kod njih biti potrebno smanjenje doze ukoliko se lek daje u kombinaciji sa jakim inhibitorima CYP3A4 (npr. sa inhibitorima proteaze kao što su ritonavir, nelfinavir ili indinavir ili azolnim antimikoticima kao što su ketokonazol ili itrakonazol, makrolidnim antibioticima).
• CYP3A4 induktori: istovremena upotreba induktora CYP3A4 sa buprenorfinom može smanjiti koncentracije buprenorfina u plazmi, što potencijalno dovodi do suboptimalnog lečenja opioidne zavisnosti buprenorfinom. Preporučuje se da se pacijenti koji primaju kombinaciju buprenorfin/nalokson pažljivo prate ukoliko su istovremeno primenjeni i induktori enzima (npr. fenobarbital, karbamazepin, fenitoin, rifampicin). U skladu sa tim, može biti potrebno prilagoditi dozu buprenorfina ili induktora CYP3A4.
• na osnovu iskustva sa morfinom, istovremena upotreba inhibitora monoaminooksidaze (MAOI) može izazvati pojačanje dejstva opioida.

Trudnoća

Nema podataka o primeni leka Bulnexo kod trudnica. Studije na životinjama pokazale su reproduktivnu toksičnost (videti odeljak 5.3). Potencijalni rizik za ljude nije poznat.

Na kraju trudnoće buprenorfin može izazvati respiratornu depresiju kod novorođenčeta i nakon kratkog perioda primene. Dugotrajna primena buprenorfina tokom poslednjeg trimestra trudnoće može dovesti do sindroma obustave kod novorođenčadi (npr. hipertonija, neonatalni tremor, neonatalna agitacija, mioklonus ili konvulzije). Sindrom se obično pojavljuje nekoliko sati do nekoliko dana nakon rođenja.

Zbog dugog poluvremena eliminacije buprenorfina, na kraju trudnoće trebalo bi razmotriti mogućnost praćenja neonatalnog razvoja tokom nekoliko dana, kako bi se sprečio rizik pojave respiratorne depresije ili sindroma obustave kod novorođenčadi.

Osim toga, lekar treba da proceni upotrebu kombinacije buprenorfin/nalokson tokom trudnoće. Lek Bulnexo treba koristiti tokom trudnoće samo ako potencijalna korist prevazilazi potencijalni rizik za fetus.

Dojenje

Nije poznato da li se nalokson izlučuje u mleko majke. Buprenorfin i njegovi metaboliti se izlučuju u majčino mleko. Kod pacova je utvrđeno da buprenorfin inhibira laktaciju. Prema tome, dojenje treba prekinuti tokom terapije lekom Bulnexo.

Plodnost

Studije na životinjama pokazale su smanjenje fertiliteta kod velikih doza (sistemska izloženost

>2,4 puta od izloženosti ljudi pri maksimalno preporučenoj dozi buprenorfina od 24 mg, na osnovu vrednosti PIK) (videti odeljak 5.3.).

Lek Bulnexo malo do umereno utiče na sposobnost upravljanja vozilima i rukovanja mašinama kada se primenjuje kod opioidno zavisnih pacijenata. Ovaj lek može izazvati pospanost, vrtoglavicu ili poremećenu sposobnost razmišljanja, naročito na početku lečenja i prilikom prilagođavanja doze. Ako se uzima zajedno sa alkoholom ili depresorima centralnog nervnog sistema, uticaj će verovatno biti izraženiji (videti odeljke 4.4 i 4.5).

Pacijente treba upozoriti da kombinacija buprenorfin/nalokson može uticati na njihovu sposobnost upravljanja vozilima i rada na opasnim mašinama.

Sažetak sigurnosnog profila

Najčešće prijavljene neželjene reakcije u vezi sa lečenjem, prijavljene tokom ključnih kliničkih ispitivanja bile su konstipacija i simptomi koji su najčešće povezani sa obustavom primene leka (tj. nesanica, glavobolja, mučnina, hiperhidroza i bol). Ozbiljnim su smatrane neke prijave epileptičnih napada, povraćanja, dijareje i povišenih vrednosti rezultata testova funkcije jetre.

Tabelarni prikaz neželjenih reakcija

Sledeće neželjene reakcije, navedene u Tabeli 1, prijavljene tokom ključnih kliničkih ispitivanja u kojima je 342 od 472 pacijenata (72,5%) prijavilo neželjene reakcije i neželjene reakcije prijavljene tokom postmarketinškog praćenja.

Učestalost mogućih neželjenih dejstava navedenih u nastavku je definisana korišćenjem sledeće konvencije:

Veoma često (≥1/10); često (≥1/100 do <1/10); povremeno (≥1/1000 do <1/100); nepoznato (ne može se proceniti na osnovu dostupnih podataka).

Tabela 1. Neželjene reakcije na osnovu podataka tokom kliničkih studija i postmarketinškog iskustva za kombinaciju buprenorfin/nalokson

Opis odabranih neželjenih reakcija

U slučajevima intravenozne pogrešne upotrebe leka, neke neželjene reakcije su povezane sa činom pogrešne upotrebe, a ne sa lekom i uključivale su lokalne reakcije, ponekad septičke (apsces, celulitis) i potencijalno ozbiljan akutni hepatitis i druge akutne infekcije kao što su pneumonija, endokarditis (videti odeljak 4.4).

Kod pacijenata koji imaju izrazitu zavisnost od leka, inicijalna primena buprenorfina može dovesti do sindroma obustave leka sličnog onom uzrokovanom primenom naloksona (videti odeljke 4.2 i 4.4).

Prijavljivanje neželjenih reakcija

Prijavljivanje sumnji na neželjene reakcije posle dobijanja dozvole za lek je važno. Time se omogućava kontinuirano praćenje odnosa koristi i rizika leka. Zdravstveni radnici treba da prijave svaku sumnju na neželjene reakcije na ovaj lek Agenciji za lekove i medicinska sredstva Srbije (ALIMS):

Agencija za lekove i medicinska sredstva Srbije Nacionalni centar za farmakovigilancu Vojvode Stepe 458, 11221 Beograd

Republika Srbija

fax: +381 11 39 51 131

website: www.alims.gov.rs

e-mail: nezeljene.reakcije@alims.gov.rs

Simptomi

Respiratorna depresija kao rezultat depresije centralnog nervnog sistema je primarni simptom koji zahteva intervenciju u slučaju predoziranja jer može dovesti do respiratornog aresta i smrti.

Znaci predoziranja mogu takođe uključivati somnolencu, ambliopiju, miozu, hipotenziju, mučninu, povraćanje i/ili poremećaje govora.

Terapija

Potrebno je primeniti opšte suportivne mere, uključujući strogo praćenje respiratornog i srčanog statusa pacijenta. Trebalo bi sprovesti simptomatsko lečenje respiratorne depresije i standardne mere intenzivne nege. Potrebno je osigurati prohodnost disajnih puteva kao i pomoćnu i kontrolisanu ventilaciju.Pacijenta treba preneti na odeljenje u okviru koga je dostupna kompletna oprema za reanimaciju.

Ako pacijent povraća, mora se voditi računa da se spreči aspiracija povraćenog sadržaja.

Preporučuje se upotreba opioidnog antagoniste (tj. naloksona) uprkos umerenom dejstvu koji taj antagonist može imati u otklanjanju respiratornih simptoma izazvanih predoziranjem buprenorfinom u poređenju sa njegovim dejstvom na potpunog opioidnog agonistu.

Ako se koristi nalokson, potrebno je uzeti u obzir dugo trajanje delovanja buprenorfina prilikom određivanja dužine terapije i medicinskog nadzora potrebnog za otklanjanje uticaja predoziranja. Nalokson se može eliminisati brže od buprenorfina, što omogućava povratak prethodno kontrolisanih simptoma predoziranja buprenorfinom, tako da može biti potrebna kontinuirana infuzija. Ako infuzija nije moguća, možda će biti potrebno ponovljeno doziranje naloksona. Početne doze nalokona mogu se kretati do 2 mg i ponovljati svaka 2-3 minuta dok se ne postigne zadovoljavajući odgovor, s tim što početna doza ne bi trebalo da bude veća od 10 mg. Dalju intravensku brzinu infuzije trebalo bi titrirati prema odgovoru pacijenta.

Farmakoterapijska grupa: Ostali lekovi koji deluju na nervni sistem, lekovi koji se upotrebljavaju u opioidnoj zavisnosti

ATC šifra: N07BC51 Mehanizam dejstva

Buprenorfin je opioidni parcijalni agonist/antagonist koji se vezuje za μ (mi) i κ (kappa) opioidne receptore u mozgu. Njegova aktivnost u terapiji opioidnog održavanja pripisuje se njegovom sporom reverzibilnom vezivanju za μ-opioidne receptore što tokom dužeg perioda može smanjiti potrebu zavisnih pacijenata za opioidima.

Tokom studija kliničke farmakologije, primećeni su opioidni agonistički „efekti plafona” (engl. ceiling effects) kod osoba koje su zavisne od opioida.

Nalokon je antagonist μ-opioidnih receptora. Kada se primenjuju oralno ili sublingvalno u uobičajenim dozama kod pacijenata u fazi obustave (povlačenja) opioida, nalokson pokazuje mali ili nikakav farmakološki efekat zbog toga što se skoro potpuno metaboliše putem prvog prolaza kroz jetru. Međutim, kada se primenjuje intravenski kod osoba koje su zavisne od opioida, prisustvo naloksona u leku Bulnexo daje značajne efekte opioidnog antagoniste i obustave od opioida, čime se sprečava intravenska zloupotreba.

Klinička efikasnost

Podaci o efikasnosti i bezbednosti kombinacije buprenorfin/nalokson prvenstveno su dobijeni iz jednogodišnjeg kliničkog ispitivanja, koje uključuje 4-nedeljno randomizovano dvostruko slepo poređenje kombinacije buprenorfin/nalokson, buprenorfina i placeba praćeno 48-nedeljnom studijom o bezbednosti kombinacije buprenorfin/nalokson. U ovom ispitivanju, 326 osoba,

zavisnika od heroina, bile su nasumično randomizovane na 16 mg kombinacije buprenorfin/nalokson na dan, 16 mg buprenorfina na dan ili placebo. Kod ispitanika koji su randomizovani u jednu od dve grupe koje su primale aktivnu terapiju, doziranje je započeto sa 8 mg buprenorfina prvog dana, a drugog dana ispitanici su dobili 16 mg (dve tablete od 8 mg) buprenorfina. Trećeg dana, oni koji su randomizovani u grupi da primaju kombinaciju buprenorfin/nalokson su prebačeni na kombinovanu tabletu. Ispitanici su se svakodnevno javljali na kliniku (od ponedeljka do petka) radi procene doziranja i efikasnosti lečenja. Potrebne doze za vikend, izdavane su im za uzimanje kod kuće. Prvo primarno istraživanje u ispitivanju je bilo da se proceni efikasnost buprenorfina i kombinacije buprenorfin/nalokson pojedinačno u odnosu na placebo. Procenat uzoraka urina, prikupljanih tri puta nedeljno, koji su bili negativni na opioide koji nisu bili u ispitivanju, bio je statistički veći za kombinaciju buprenorfin/nalokson u odnosu na placebo (p <0,0001), i za buprenorfin u odnosu na placebo (p

<0,0001).

U dvostruko slepom, i dvostruko placebo kontrolisanom ispitivanju u paralelnim grupama, koja poredi etanolni rastvor buprenorfina sa aktivnom kontrolom punog agoniste, 162 ispitanika je randomizirano da primi sublingvalno 8 mg/dan etanolnog rastvora buprenorfina (doza koja je približno uporediva sa dozom od 12 mg/dan kombinacije buprenorfin/nalokson), ili dve relativno niske doze aktivne kontrole, od kojih je jedna bila dovoljno niska da služi kao alternativa placebu tokom 3 do 10 dana faze indukcije, 16 nedelja faze održavanja i 7 nedelja faze detoksikacije. Do trećeg dana buprenorfin je titriran do doze održavanja; doze aktivnih kontrola titrirale su se postepenije. Na osnovu broja ispitanika koji su ostali na lečenju i procenta uzoraka urina prikupljanih tri puta nedeljno koji su bili negativni na opioide koji nisu bili u ispitivanju, buprenorfin je bio efikasniji od niskodozne kontrole u zadržavanju heroinskih zavisnika na lečenju i na smanjenju njihove upotrebe opioda za vreme lečenja. Efikasnost buprenorfina u dozi od 8 mg/dan, bila je slična onoj umerene aktivne kontrolne doze, ali ekvivalencija nije dokazana.

Buprenorfin

Resorpcija

Kada se uzima oralno, buprenorfin prolazi kroz metabolizam prvog prolaza kroz jetru sa N- dealkilacijom i glukurokonjugacijom u tankom crevu i jetri. Upotreba ovog leka oralnim putem je zato neodgovarajuća.

Maksimalna koncentracija u plazmi se postiže 90 minuta nakon sublingvalne primene. Koncentracije buprenorfina u plazmi su se povećale sublingvalnom primenom kombinacije buprenorfin/nalokson. I vrednosti Cmax i PIK buprenorfina su se povećale sa povećanjem doze (u rasponu od 4-16 mg), iako povećanje nije bilo proporcionalno dozi, nego manje.

Distribucija

Nakon resorpcije buprenorfina sledi faza brze distribucije (poluvreme distribucije od 2 do 5 sati).

Biotransformacija i eliminacija

Buprenorfin se metaboliše putem 14-N-dealkilacije i glukurokonjugacijom primarnog molekula i dealkiliziranih metabolita. Klinički podaci potvrđuju da je CYP3A4 odgovoran za N- dealkilaciju buprenorfina. N-dealkilbuprenorfin je μ (mi)-opioidni agonist sa slabom intrinzičkom aktivnošću.

Eliminacija buprenorfina je bi- ili tri-eksponencijalna, i ima srednje poluvreme u plazmi od 32 sata.

Buprenorfin se većinski izlučuje putem fecesa bilijarnom eksrecijom glukurokonjugovanih metabolita (70%), a ostatak se eliminiše urinom.

Nalokson

Resorpcija i distribucija

Nakon intravenske primene, nalokson se brzo distribuira (poluvreme distribucije ~ 4 minuta). Nakon oralne primene, nalokson se jedva može detektovati u plazmi; nakon sublingvalne primene kombinacije buprenorfin/nalokson, koncentracije naloksona u plazmi su niske i brzo se smanjuju.

Biotransformacija

Lek se metaboliše u jetri, prvenstveno konjugacijom sa glukuronskom kiselinom, a izlučuje se urinom. Nalokson ima srednje poluvreme eliminacije u plazmi od 1,2 sata.

Posebne populacije

Stariji pacijenti

Nema dostupnih podataka o farmakokinetici kod starijih pacijenata.

Oštećenje funkcije bubrega

Eliminacija putem bubrega ima relativno malu ulogu (~ 30%) u ukupnom klirensu kombinacije buprenorfin/nalokson. Nije potrebno prilagođavanje doza na osnovu funkcije bubrega, ali se preporučuje oprez kada se doza primenjuje kod pacijenata sa teškim oštećenjem funkcije bubrega (videti odeljak 4.3).

Oštećenje funkcije jetre

Efekat oštećenja funkcije jetre na farmakokinetiku buprenorfina i naloksona ocenjen je u postmarketinškom istraživanju.

U tabeli 3 su objedinjeni rezultati kliničkog ispitivanja u kojem je izloženost nakon primene pojedinačne doze 2,0/0,5 mg sublingvalnih tableta kombinacije buprenorfin/nalokon određena kod zdravih osoba i kod osoba sa oštećenjem funkcije jetre.

Sveukupno, izloženost buprenorfinu u plazmi povećana je približno 3 puta, a izloženost naloksonu u plazmi povećana je 14 puta kod pacijenata sa teškim oštećenjem funkcije jetre.

Kombinacija buprenorfina i naloksona ispitivana u ispitivanjima akutne toksičnosti i toksičnosti ponovljenih doza kod životinja (do 90 dana kod pacova). Nije primećeno sinergističko povećanje toksičnosti. Neželjeni efekti su bili bazirani na poznatoj farmakološkoj aktivnosti opioidnih agonističkih i/ili antagonističkih supstanci.

Kombinacija (4:1) buprenorfin hidrohlorida i nalokson hidrohlorida nije imala mutagene efekte u ispitivanju mutagenosti na bakterijama (Amesov test) i nije bila klastogena u in vitro citogenetičkom ispitivanju u ljudskim limfocitima ili u intravenskom mikronukleusnom testu kod pacova.

Studije uticaja na reprodukciju oralnom primenom kombinacije buprenorfin/nalokson (u odnos 1:1) ukazuju na to da se kod pacova pojavila embrioletalnost u odnosu na maternalne toksičnosti pri svim dozama. Najniža ispitivana doza kojoj su pacovi bili izloženi, odgovarala je umnošcima od 1x izloženosti za buprenorfin i 5x za nalokson pri maksimalnoj terapijskoj dozi za ljude izračunate na osnovu mg/m2. Nije primećena razvojna toksičnost kod kunića pri maternalno toksičnim dozama. Pored toga, teratogenost nije primećena niti kod pacova ili kunića. Peri- postnatalna studija nije sprovedena sa kombinacijom buprenorfin/nalokson; međutim, maternalna oralna primena velikih doza buprenorfina tokom gestacije i laktacije rezultirala je teškim okotom (moguće kao rezultat sedativnog efekta buprenorfina), visokim neonatalnim mortalitetom i blagim odlaganjem u razvoju nekih neuroloških funkcija (refleks uspravljanja i reakcija trzanja) kod neonatalnih pacova.

Davanjem buprenorfina zajedno sa hranom kod pacova u dozi od 500 ppm ili većoj dovela je do smanjenja plodnosti što se pokazalo smanjenjem stope začeća ženki pacova. Davanje buprenorfina sa hranom u dozi od 100 ppm (procenjena izloženost odgovara onoj od oko 2,4x vrednosti za ljude pri dozi od 24 mg kombinacije buprenorfin/nalokson na bazi vrednosti PIK, koncentaracije naloksona u plazmi su bile ispod granice detekcije kod pacova) nije imala nikakav negativni uticaj na plodnost kod ženki.

Studija kancerogenosti sa kombinacijom buprenorfin/nalokson je sprovedena kod pacova u dozama od 7, 30 i 120 mg/kg/dan, sa procenjenim ekspozicijama multipliciranim od 3 do 75 puta, zasnovane na dnevnoj sublingvalnoj dozi od 16 mg izračunatom na mg/m² za ljude. Statistički značajno povećanje incidence benignih adenoma intersticijskih (Leydig-ovih) ćelija testisa zabeleženo je u svim doznim grupama.

• laktoza, monohidrat;
• manitol (E421);
• skrob, kukuruzni;
• povidon K 30;
• limunska kiselina, bezvodna;
• natrijum-citrat;
• aroma limete (sadrži: maltodekstrin);
• aroma limuna (sadrži: maltodekstrin, di-alfa-tokoferol);
• acesulfam-kalijum;
• natrijum-stearilfumarat.

Nije primenljivo.

2 godine.

Čuvati na temperaturi do 30°C, u originalnom pakovanju radi zaštite od svetlosti.

Bulnexo, sublingvalne tablete, 7x(2 mg/0,5 mg)

Unutrašnje pakovanje je blister (PA-Alu-RVC/Alu-PET), deljiv na pojedinične doze sa sigurnosnom zaštitom za decu, sa 7 sublingvalnih tableta.

Spoljašnje pakovanje je složiva kartonska kutija koja sadrži 1 blister sa 7 sublingvalnih tableta i Uputstvo za lek.

Bulnexo, sublingvalne tablete, 28x(2 mg/0,5 mg)

Unutrašnje pakovanje je blister (PA-Alu-RVC/Alu-PET), deljiv na pojedinične doze sa sigurnosnom zaštitom za decu, sa 7 sublingvalnih tableta.

Spoljašnje pakovanje je složiva kartonska kutija koja sadrži 4 blistera sa po 7 sublingvalnih tableta (ukupno 28 sublingvalnih tableta) i Uputstvo za lek.

Bulnexo, sublingvalne tablete, 7x(8 mg/2 mg)

Unutrašnje pakovanje je blister (PA-Alu-RVC/Alu-PET), deljiv na pojedinične doze sa sigurnosnom zaštitom za decu, sa 7 sublingvalnih tableta.

Spoljašnje pakovanje je složiva kartonska kutija koja sadrži 1 blister sa 7 sublingvalnih tableta i Uputstvo za lek.

Bulnexo, sublingvalne tablete, 28x( 8 mg/2 mg)

Unutrašnje pakovanje je blister (PA-Alu-RVC/Alu-PET), deljiv na pojedinične doze sa sigurnosnom zaštitom za decu, sa 7 sublingvalnih tableta.

Spoljašnje pakovanje je složiva kartonska kutija koja sadrži 4 blistera sa po 7 sublingvalnih tableta (ukupno 28 sublingvalnih tableta) i Uputstvo za lek.

Svu neiskorišćenu količinu leka ili otpadnog materijala nakon njegove upotrebe treba ukloniti u skladu sa važećim propisima.

Lek Bulnexo sadrži dve aktivne supstance buprenorfin i nalokson, i pripada grupi lekova koja se koristi za lečenje zavisnosti od opioida (narkotika) kao što su heroin ili morfin kod zavisnika koji su pristali na lečenje zavisnosti. Lek Bulnexo se koristi kod odraslih osoba i adolescenata starijih od 15 godina, koji takođe primaju medicinsku, socijalnu i psihološku pomoć.

• ukoliko ste alergični (preosetljivi) na buprenorfin, nalokson ili na bilo koju od pomoćnih supstanci ovog leka (navedene u odeljku 6);
• ako imate teške probleme sa disanjem;
• ako imate teške probleme sa jetrom;
• ako imate trovanje alkoholom ili drhtavicu, znojite se, nervozni ste, zbunjeni ili imate halucinacije (kada vidite, čujete ili osećate stvari koje nisu prisutne) uzrokovane alkoholom;
• ako uzimate naltrekson ili nalmefen za lečenje zavisnosti od alkohola ili opioida.

Upozorenja i mere opreza

Razgovarajte sa svojim lekarom ili farmaceutom pre nego što uzmete lek Bulnexo:

• ako imate astmu ili bilo koji drugi problem sa disanjem;
• ako imate bilo koju bolest jetre poput hepatitisa;
• ako imate nizak krvni pritisak;
• ako ste nedavno zadobili povredu glave ili imali bolest mozga;
• ako imate poremećaj mokrenja (posebno povezan sa uvećanom prostatom kod muškaraca);
• ako imate bilo koju bolest bubrega;
• ako imate probleme sa štitastom žlezdom;
• ako imate adrenokortikalni poremećaj (npr. Adisonovu bolest).

Važne stvari kojih morate biti svesni:

• Dodatno praćenje

Vaš lekar Vas može pažljivije pratiti ukoliko imate manje od 18 ili više od 65 godina. Ovaj lek ne treba da uzimaju pacijenti mlađe od 15 godina.

• Pogrešna upotreba i zloupotreba

Ovaj lek može biti predmet zloupotrebe, i treba ga držati na sigurnom mestu kako bi ga zaštitili od krađe. Nemojte davati ovaj lek drugim osobama. Može dovesti do smrtnog ishoda ili im na drugi način naškoditi. Ozbiljni slučajevi infekcije sa potencijalnim smrtnim ishodom mogu se javiti prilikom pogrešne upotrebe leka Bulnexo, kada se primenjuje intravenskim putem.

• Problemi sa disanjem

Neki ljudi su umrli od respiratorne insuficijencije (nemogućnost disanja) jer su pogrešno upotrebili ovaj lek ili ga uzimali u kombinaciji sa drugim depresorima centralnog nervnog sistema, kao što su alkohol, benzodiazepini (trankilizeri) ili drugi opioidi.

Ovaj lek može izazvati ozbiljnu, po život opasnu (fatalnu), respiratornu depresiju (smanjena sposobnost disanja) kod dece i osoba koje nisu zavisnici, a koje su slučajno ili namerno uzele lek.

• Zavisnost

Ovaj lek može izazvati zavisnost.

• Simptomi obustave

Ovaj lek može izazvati simptome obustave ako ga uzmete u periodu kraćem od šest sati nakon što ste uzeli kratkodelujući opioid (npr. morfin, heroin) ili periodu kraćem od 24 sata nakon što ste uzeli dugodelujući opioid kao što je metadon.

Lek Bulnexo može takođe izazvati simptome obustave ako prestanete naglo da ga uzimate.

• Oštećenje funkcije jetre

Prijavljeni su slučajevi oštećenja funkcije jetre nakon uzimanja leka Bulnexo, posebno nakon pogrešne upotrebe leka. Oštećenje takođe može biti uzrokovano i virusnim infekcijama (hronični hepatitis C), zloupotrebom alkohola, anoreksijom ili primenom drugih lekova koji imaju štetno delovanje na Vašu jetru (vidite odeljak 4.). Vaš lekar može zahtevati redovne analize krvi kako bi pratio stanje Vaše jetre. Obavestite svog lekara ako imate bilo kakvih problema sa jetrom pre nego što započnete lečenje lekom Bulnexo.

• Krvni pritisak

Ovaj lek može izazvati iznenadan pad Vašeg krvnog pritiska, izazivajući vrtoglavicu pri prebrzom ustajanju iz sedećeg ili ležećeg položaja.

• Dijagnoza drugih oboljenja

Ovaj lek može maskirati bol koji može pomoći u dijagnozi neke druge bolesti. Ne zaboravite obavestite svog lekara da uzimate ovaj lek.

Drugi lekovi i lek Bulnexo

Obavestite Vašeg lekara ili farmaceuta ukoliko uzimate, donedavno ste uzimali ili ćete možda uzimati bilo koje druge lekove.

Neki lekovi mogu povećati neželjena dejstva leka Bulnexo i mogu ponekad izazvati vrlo ozbiljne reakcije. Nemojte uzimati bilo koje druge lekove dok uzimate lek Bulnexo bez prethodnog razgovora sa svojim lekarom, posebno:

• benzodiazepine (koriste se za lečenje anksioznosti ili poremećaja spavanja) kao što su diazepam, temazepam, alprazolam ili druge sedative. Istovremena primena leka Bulnexo i sedativa kao što su benzodiazepini ili sličnih lekova povećava rizik od pospanosti, otežanog disanja (respiratorne depresije), kome i može biti životno ugrožavajuća. Zbog toga, istovremenu primenu treba uzeti u obzir samo kada drugi vidovi lečenja nisu mogući. Međutim, ako Vam lekar propiše lek Bulnexo zajedno sa sedativima, Vaš lekar treba da ograniči dozu i trajanje istovremenog lečenja. Uzimanje pogrešne doze benzodiazepina može izazvati smrt zbog respiratorne insuficijencije (nemogućnost disanja).

Recite svom lekaru o svim sedativima koje uzimate i pažljivo se pridržavajte preporuka za doziranje koje Vam je dao Vaš lekar. Bilo bi korisno informisati prijatelje ili rođake da budu svesni gore navedenih znakova i simptoma. U slučaju pojave takvih simptoma, obratite se svom lekaru.

• druge lekove koji mogu izazvati pospanost, a koji se koriste za lečenje bolesti kao što su nervoza, nesanica, konvulzija/napadi, bol. Ove vrste lekova smanjuju Vaš nivo budnosti što Vam otežava upravljanje vozilima i rukovanje mašinama. Takođe mogu izazvati depresiju centralnog nervnog sistema, što je vrlo ozbiljno stanje. U nastavku se nalazi lista primera ovih vrsta lekova:
• drugi lekovi koji sadrže opioide kao što je metadon, određeni lekovi protiv bola i lekovi protiv kašlja;
• antidepresivi (koriste se za lečenje depresije) kao što su izokarboksazid, fenelzin, selegilin, tranilcipromin i valproat mogu pojačati dejstvo ovog leka;
• sedativni antagonisti N1 receptora (koriste se za lečenje alergijskih reakcija) kao što su difenhidramin i hlorfenamin;
• barbiturati (koriste se za uspavljivanje ili sedaciju) kao što su fenobarbital, sekobarbital;
• trankilizeri (koriste se za uspavljivanje ili sedaciju) kao što je hloralhidrat;
• klonidin (koristi se za lečenje visokog krvnog pritiska) može produžiti delovanje ovog leka;
• antiretrovirotici (koriste se za lečenje HIV-a) kao što su ritonavir, nelfinavir i indinavir, mogu pojačati dejstvo ovog leka;
• neki antimikotici (koriste se za lečenje gljivičnih oboljenja) kao što su ketokonazol, itrakonazol i određeni antibiotici mogu produžiti delovanje ovog leka;
• neki lekovi mogu smanjiti dejstvo leka Bulnexo. To su lekovi koji se koriste za lečenje epilepsije (kao što su karbamazepin i fenitoin) i lekovi koji se koriste za lečenje tuberkuloze (rifampicin);
• naltrekson i nalmefen (lekovi koji se koriste za lečenje poremećaja zavisnosti) mogu sprečiti terapijsko dejstvo leka Bulnexo. Ne treba da se uzimaju istovremeno sa lekom Bulnexo jer mogu izazvati iznenadnu pojavu produženih i intenzivnih simptoma obustave.

Uzimanje leka Bulnexo sa hranom, pićima i alkoholom

Alkohol može pojačati pospanost i rizik od respiratorne insuficijencije ako se uzima sa lekom Bulnexo. Ne uzimajte lek Bulnexo zajedno sa alkoholom. Nemojte gutati ili konzumirati hranu ili bilo koje piće dok se tableta potpuno ne otopi.

Trudnoća i dojenje

Ukliko ste trudni ili dojite, mislite da ste trudni ili planirate trudnoću, obratite se Vašem lekaru ili farmaceutu za savet pre nego što uzmete ovaj lek.

Rizici od upotrebe leka Bulnexo kod trudnica nisu poznati. Ako ste trudni ili planirate trudnoću obavestite svog lekara. Vaš lekar će odlučiti hoćete li nastaviti lečenje nekim drugim lekom.

Ako se uzimaju tokom trudnoće, posebno u kasnom stadijumu trudnoće (poslednji trimestar), lekovi kao što je lek Bulnexo mogu izazvati sindrom povlačenja uključujući probleme sa disanjem kod Vašeg novorođenčeta. Do ovoga može doći nekoliko dana nakon porođaja.

Nemojte dojiti dok uzimate ovaj lek jer se lek Bulnexo izlučuje u majčino mleko.

Upravljanje vozilima i rukovanje mašinama

Lek Bulnexo može izazvati pospanost. Do ovoga može doći češće u prvih nekoliko nedelja lečenja kada Vam se menja doza, ali se takođe može javiti ako uz lek Bulnexo konzumirate alkohol ili uzimate druge sedative. Nemojte upravljati vozilima, koristiti alate ili upravljati mašinama ili obavljati rizične aktivnosti dok ne saznate kako ovaj lek utiče na Vas.

Lek Bulnexo sadrži laktozu

U slučaju intolerancije na pojedine šećere, obratite se Vašem lekaru pre upotrebe ovog leka.

Lečenje propisuju i prate lekari sa iskustvom u lečenju zavisnosti od opioidnih droga.

Vaš lekar će odrediti dozu koja je za Vas najbolja. Tokom lečenja, lekar može prilagođavati dozu u zavisnosti od Vašeg odgovora na lečenje.

Uvek uzimajte ovaj lek tačno onako kako Vam je to objasnio Vaš lekar ili farmaceut. Ukoliko niste sigurni proverite sa Vašim lekarom ili farmaceutom.

Početak lečenja

Preporučena početna doza za odrasle i adolescente starije od 15 godina je jedna do dve tablete leka Bulnexo od 2 mg/0,5 mg. Dodatno Vam se može dati još jedna ili dve tablete leka Bulnexo od 2 mg/0,5 mg prvog dana, u zavisnosti od Vaših potreba.

Jasni znaci obustave trebalo bi da bidu evidentni pre uzimanja prve doze leka Bulnexo. Procena lekara o tome da li ste spremni na lečenje će odrediti vreme kada ćete uzeti prvu dozu leka Bulnexo.

• Početak lečenja lekom Bulnexo kada imate zavisnost od heroina.

Ako ste zavisni od heroina ili kratkodelujućih opioida, prvu dozu leka Bulnexo treba da uzmete kada se pojave znaci obustave, ali ne u periodu kraćem od 6 sati od zadnjeg uzimanja opioida.

• Početak lečenja lekom Bulnexo kada imate zavisnost od metadona

Ako uzimate metadon ili dugodelujući opioid, dozu metadona bi idealno trebalo smanjiti na manje od 30 mg/dan, pre uvođenja terapije lekom Bulnexo. Prvu dozu leka Bulnexo treba da uzmete kad se pojave znaci obustave, ali ne u periodu kraćem od 24 sata od zadnjeg uzimanja metadona.

Primena leka Bulnexo

• Uzmite dozu leka jednom dnevno stavljanjem tablete pod jezik.
• Držite tablete pod jezikom sve dok se potpuno ne otope. To može trajati 5-10 minuta.
• Nemojte žvakati ili gutati tablete, jer lek neće delovati i možete dovesti do pojave simptoma obustave.

Nemojte konzumirati hranu ili piće dok se tablete potpuno ne otope.

Kako izvaditi tabletu iz blistera

• - Ne gurajte tabletu kroz foliju.
• - Odvojite samo jedan deo blistera kidajući ga uzduž perforirane linije.

3- Počevši od ruba na kojem je folija izdignuta, povucite foliju sa zadnjeg dela blistera kako bi izvadili tabletu.

Ukoliko je blister oštećen, bacite tabletu.

Prilagođavanje doze i terapija održavanja:

Nakon početka lečenja, lekar Vam može povećati dozu leka Bulnexo prema Vašim potrebama.

Ako imate utisak da je dejstvo leka Bulnexo prejako ili preslabo, razgovarajte sa svojim lekarom ili farmaceutom. Maksimalna dnevna doza je 24 mg.

Nakon uspešnog lečenja, možete se složiti sa Vašim lekarom da se doza postepeno smanji na nižu dozu održavanja.

Prekid lečenja

U zavisnosti od Vašeg stanja može se nastaviti sa smanjenjem doze leka Bulnexo pod pažljivim nadzorom lekara, sve do trenutka kad se eventualno može prekinuti.

Nemojte menjati terapiju na bilo koji način ili prekidati lečenje bez saglasnosti lekara koji Vas leči.

Ako ste uzeli više leka Bulnexo nego što treba

Ako ste Vi ili neko drugi uzeli previše ovog leka, odmah treba da odete ili da budete odveženi u ambulantu hitne pomoći ili bolnicu jer predoziranje lekom Bulnexo može izazvati ozbiljne i životno ugrožavajuće probleme sa disanjem.

Simptomi predoziranja mogu uključiti osećaj pospanosti, slabu koordinaciju sa usporenim refleksima, zamagljen vid i/ili nerazgovetan govor. Možda nećete moći jasno da razmišljate, ili ćete disati puno sporije nego što je uobičajeno.

Ako ste zaboravili da uzmete lek Bulnexo

Odmah obavestite svog lekara ako ste propustili dozu.

Ne uzimajte duplu dozu da biste nadoknadili propuštenu dozu.

Ako naglo prestanete da uzimate lek Bulnexo

Nemojte menjati terapiju na bilo koji način ili prekidati lečenje bez saglasnosti lekara koji Vas leči. Nagli prekid lečenja može izazvati simptome obustave leka.

Ako imate dodatnih pitanja o primeni ovog leka, obratite se svom lekaru ili farmaceutu.

Kao i svi lekovi, ovaj lek može da prouzrokuje neželjena dejstva, iako ona ne moraju da se jave kod svih pacijenata koji uzimaju ovaj lek.

Odmah obavestite svog lekara ili potražite hitnu medicinsku pomoć ako primetite

neželjene reakcije kao što su:

• oticanje lica, usana, jezika ili grla što može izazvati otežano gutanje ili disanje, jaku koprivnjaču/osip. Ovo mogu biti znaci životno ugrožavajuće alergijske reakcije.
• osećaj pospanosti i nekoordinisanosti, zamagljen vid, nerazgovetan govor, nemogućnost jasnog ili dobrog razmišljanja ili ako dišete mnogo sporije nego što je to uobičajeno.

Takođe se odmah obratite svom lekaru ako primetite neželjene reakcije kao što su:

• jak umor, svrab sa žutom bojom kože ili očiju. Ovo mogu biti simptomi oštećenja funkcije jetre.
• vidite ili čujete stvari koje ne postoje (halucinacije).

Neželjena dejstva prijavljena sa lekom Bulnexo

Veoma česta neželjena dejstva (mogu da se jave kod više od 1 na 10 pacijenata koji

nesanica (nemogućnost spavanja),

Česta neželjena dejstva (mogu da se jave kod najviše 1 na 10 pacijenata koji uzimaju lek):

gubitak telesne mase,

Povremena neželjena dejstva (mogu da se jave kod najviše 1 na 100 pacijenata koji

uzimaju lek)

oticanje žlezda (limfni čvorovi),

Neželjena dejstva nepoznate učestalosti (ne može se proceniti na osnovu dostupnih

iznenadni sindrom obustave izazvan preranim uzimanjem leka Bulnexo nakon primene zabranjenih opioida,

Prijavljivanje neželjenih reakcija

Ukoliko Vam se ispolji bilo koja neželjena reakcija, potrebno je da o tome obavestite lekara ili farmaceuta. Ovo uključuje i svaku moguću neželjenu reakciju koja nije navedena u ovom uputstvu. Prijavljivanjem neželjenih reakcija možete da pomognete u proceni bezbednosti ovog leka. Sumnju na neželjene reakcije možete da prijavite Agenciji za lekove i medicinska sredstva Srbije (ALIMS):

Agencija za lekove i medicinska sredstva Srbije Nacionalni centar za farmakovigilancu Vojvode Stepe 458, 11221 Beograd

Republika Srbija website: www.alims.gov.rs

e-mail: nezeljene.reakcije@alims.gov.rs

Čuvati lek van vidokruga i domašaja dece.

Ne smete koristiti lek Bulnexo posle isteka roka upotrebe naznačenog na spoljašnjem pakovanju nakon „Važi do:”. Datum isteka roka upotrebe se odnosi na poslednji dan navedenog meseca.

Čuvati na temperaturi do 30°C, u originalnom pakovanju radi zaštite od svetlosti.

Lek Bulnexo može biti predmet zloupotrebe, i treba ga držati na sigurnom mestu kako bi ga zaštitili od krađe.

Neupotrebljivi lekovi se predaju apoteci u kojoj je istaknuto obaveštenje da se u toj apoteci prikupljaju neupotrebljivi lekovi od građana. Neupotrebljivi lekovi se ne smeju bacati u kanalizaciju ili zajedno sa komunalnim otpadom. Ove mere će pomoći u zaštiti životne sredine.

- Aktivne supstance su buprenorfin i nalokson.

Bulnexo 2 mg/0,5 mg sublingvalne tablete:

Jedna sublingvalna tableta sadrži 2 mg buprenorfina (u obliku buprenorfin-hidrohlorida) i 0,5 mg naloksona (u obliku nalokson-hidrohlorid dihidrata).

Bulnexo 8 mg/2 mg sublingvalne tablete:

Jedna sublingvalna tableta sadrži 8 mg buprenorfina (u obliku buprenorfin-hidrohlorida) i 2 mg naloksona (u obliku nalokson-hidrohlorid dihidrata).

- Pomoćne supstance su: laktoza, monohidrat; manitol (E421); skrob, kukuruzni; povidon K 30; limunska kiselina, bezvodna; natrijum-citrat; aroma limete; aroma limuna; acesulfam-kalijum i natrijum-stearilfumarat.

Kako izgleda lek Bulnexo i sadržaj pakovanja

Bulnexo 2 mg/0,5 mg sublingvalne tablete:

Okrugle, bikonveksne, neobložene tablete, bele do skoro bele boje, sa utisnutom oznakom „N2” sa jedne strane i logo strelice („↑”) sa druge strane.

Bulnexo 8 mg/2 mg sublingvalne tablete:

Okrugle, bikonveksne, neobložene tablete, bele do skoro bele boje, sa utisnutom oznakom „N8” sa jedne strane i logo strelice („↑”) sa druge strane.

Bulnexo, 7x(2 mg/0,5 mg) sublingvalne tablete

Unutrašnje pakovanje je blister (PA-Alu-RVC/Alu-PET), deljiv na pojedinične doze sa sigurnosnom zaštitom za decu, sa 7 sublingvalnih tableta.

Spoljašnje pakovanje je složiva kartonska kutija koja sadrži 1 blister sa 7 sublingvalnih tableta i Uputstvo za lek.

Bulnexo, 28x(2 mg/0,5 mg) sublingvalne tablete

Unutrašnje pakovanje je blister (PA-Alu-RVC/Alu-PET), deljiv na pojedinične doze sa sigurnosnom zaštitom za decu, sa 7 sublingvalnih tableta.

Spoljašnje pakovanje je složiva kartonska kutija koja sadrži 4 blistera sa po 7 sublingvalnih tableta (ukupno 28 sublingvalnih tableta) i Uputstvo za lek.

Bulnexo, 7x(8 mg/2 mg) sublingvalne tablete

Unutrašnje pakovanje je blister (PA-Alu-RVC/Alu-PET), deljiv na pojedinične doze sa sigurnosnom zaštitom za decu, sa 7 sublingvalnih tableta.

Spoljašnje pakovanje je složiva kartonska kutija koja sadrži 1 blister sa 7 sublingvalnih tableta i Uputstvo za lek.

Bulnexo, 28x(8 mg/2 mg) sublingvalne tablete

Unutrašnje pakovanje je blister (PA-Alu-RVC/Alu-PET), deljiv na pojedinične doze sa sigurnosnom zaštitom za decu, sa 7 sublingvalnih tableta.

Spoljašnje pakovanje je složiva kartonska kutija koja sadrži 4 blistera sa po 7 sublingvalnih tableta (ukupno 28 sublingvalnih tableta) i Uputstvo za lek.

Nosilac dozvole i proizvođač Nosilac dozvole

ALKALOID D.O.O. BEOGRAD

Prahovska 3 Beograd

Proizvođač

ALKALOID AD SKOPJE,

Bulevar Aleksandar Makedonski 12 Skopje, Republika Severna Makedonija

Ovo uputstvo je poslednji put odobreno

Decembar, 2019.

Režim izdavanja leka:

Lek se može izdavati samo na lekarski recept u dva primerka, shodno propisima o lekovima koji sadrže opojne droge.

Broj i datum dozvole:

Bulnexo, 7x( 2 mg/0,5 mg) sublingvalne tablete: 515-01-01054-18-001 od 12.12.2019. Bulnexo, 28x( 2 mg/0,5 mg) sublingvalne tablete: 515-01-01055-18-001 od 12.12.2019. Bulnexo, 7x( 8 mg/2 mg) sublingvalne tablete: 515-01-01056-18-001 od 12.12.2019. Bulnexo, 28x( 8 mg/2 mg) sublingvalne tablete: 515-01-01057-18-001 od 12.12.2019.