Cholipam® 20mg film tableta

Hiperholesterolemija

Terapija primarne hiperholesterolemije ili mešovite dislipidemije, kao dodatak dijeti, kada je odgovor na dijetu i drugu nefarmakološku terapiju (na primer fizička aktivnost i smanjenje telesne mase) neadekvatan.

Terapija homozigotne familijarne hiperholesterolemije (engl. homozygous familial hypercholesterolaemia -HoFH), kao dodatak dijeti i drugim terapijama za smanjenje vrednosti lipida (npr. LDL afereza), ili ako te terapije nisu odgovarajuće.

Prevencija kardiovaskularnih oboljenja

Smanjenje kardiovaskularnog mortaliteta i morbiditeta kod pacijenata sa manifestnom aterosklerotskom kardiovaskularnom bolešću ili dijabetes melitusom, kod kojih je nivo holesterola normalan ili povećan, kao dopuna korekciji drugih faktora rizika i drugoj kardioprotektivnoj terapiji (videti odeljak 5.1).

1 od 19

Doziranje

Doze se kreću između 5-80 mg simvastatina dnevno, oralno, kao pojedinačna doza uveče. Prilagođavanje doze, ako je neophodno, treba obavljati u intervalima ne kraćim od 4 nedelje i do maksimalne doze od 80 mg dnevno, kao pojedinačna doza uveče. Doza od 80 mg preporučuje se samo pacijentima sa teškom hiperholesterolemijom kod kojih postoji visok rizik od pojave kardiovaskularnih komplikacija, a kod kojih nije postignut cilj lečenja kada su uzimali manje doze i kada se očekuje da korist od terapije prevazilazi mogućirizik (videti odeljke 4.4 i 5.1).

Hiperholesterolemija

Pacijenti treba da započnu standardnu dijetu za smanjenje vrednosti holesterola, pre početka lečenja lekom Cholipam, ali i da nastave sa njom dok traje terapija lekomCholipam. Uobičajena početna doza iznosi 10-20 mg dnevno, kao pojedinačna doza uveče. Pacijenti kojima je potrebno značajnije smanjenje vrednosti LDL-holesterola (veće od 45%), mogu započeti lečenje sa 20-40 mg dnevno, kao pojedinačna doza uveče. Prilagođavanje doze, ukoliko je potrebno, vrši se na gore navedeni način.

Homozigotna familijarna hiperholesterolemija

Na osnovu rezultata kontrolisane kliničke studije, preporučena početna dnevna doza simvastatina iznosi 40 mg, jednom dnevno, uveče. Kod ovih pacijenata, simvastatin treba da se daje kao dopuna drugim terapijama za smanjenjenivoa lipida (npr. LDL afereza) ili ukolikote terapije nisu na raspolaganju.

Kod pacijenata koji istovremeno sa simvastatinom uzimaju lomitapid, doza simvastatina ne sme da pređe 40 mg dnevno(videti odeljeke 4.3, 4.4 i 4.5).

Prevencija kardiovaskularnih bolesti

Uobičajena doza leka Cholipam za pacijente sa visokim rizikom za pojavu koronarne bolesti srca (bez obzira da li je ili nije udružena sa hiperlipidemijom) iznosi od 20 do 40 mg dnevno i uzima se jednokratno, uveče. Terapiju treba započeti istovremeno sa primenom dijete i fizičkom aktivnošću. Prilagođavanje doze, ukoliko je potrebno, vrši se na gore navedeni način.

Istovremena terapija

Lek Cholipam je efikasan ako se koristi sam, ili i u kombinaciji sa sekvestrantima žučnih kiselina. Između uzimanja ovih lekova potrebno je napraviti vremenski razmak, odnosno uzimati lek Cholipam najkasnije 2 sata preili najranije4 sata posle primene sekvestranata žučnih kiselina.

Kod pacijenata koji istovremeno sa lekom Cholipam uzimaju fibrate (osim gemfibrozila (videti odeljak 4.3) ili fenofibrata) doza leka Cholipam ne sme biti veća od 10 mg dnevno. Kod pacijenata koji istovremeno sa lekom Cholipam koriste amjodaron, amlodipin, verapamil, diltiazem ili lekove koji sadrže elbasvir ili grazoprevir, doza leka Cholipam ne sme da bude veća od 20 mg dnevno (videti odeljke 4.4 i 4.5).

Pacijenti sa oštećenjem funkcije bubrega

U slučaju umerenog oštećenja funkcije bubrega nije potrebno prilagođavnje doze. Kod pacijenata sa teškim oštećenjem funkcije bubrega (klirens kreatinina < 30 mL/min) treba pažljivo razmotriti primenu doza većih od10 mg dnevno, a ukoliko je to neophodno, onda je potrebno da se lek primenjujeuz veliki oprez.

Upotreba kod starijih pacijenata Nije potrebno prilagođavanje doze.

Pedijatrijska populacija

Kod dece i adolescenata (dečaci u II ili višem stadijumu prema Tanner Stage skali seksualnog sazrevanja i devojčice - najmanje jednu godinu nakon prve menstruacije u uzrastu od 10 do 17 godina) sa heterozigotnom familijarnom hiperholesterolemijom, uobičajena, preporučena početna doza simvastatina je 10 mg jednom dnevno, uveče. Deca i adolescenti treba da budu na standardnoj dijeti za smanjenje nivoa holesterola pre uvođenja terapije simvastatinom; ovu dijetu je potrebno nastaviti i tokom terapije simvastatinom.

Preporučeni dozni opseg iznosi 10 – 40 mg/dan; maksimalna preporučena doza iznosi 40 mg/dan. Doze bi trebalo da budu individualno prilagođene, u skladu sa preporukama za lečenje (videti odeljke 4.4 i 5.1). Prilagođavanje bi trebaloraditi u intervalima od 4 ili više nedelja.

2 od 19

Iskustva sa primenom leka simvastatina kod dece u prepubertetskom uzrastu su ograničena.

Način primene

Lek Cholipamje namenjen za oralnu primenu. Lek Cholipam se može koristiti kao pojedinačna doza, uveče.

Preosetljivost na simvastatin ili na bilo koju od pomoćnih supstancikojesu navedeneu odeljku 6.1 Aktivna oboljenje jetre ili neobjašnjivo, stalno povećanje vrednosti transaminaza u serumu

Trudnoća i dojenje (videti odeljak 4.6)

Istovremena primena snažnih CYP3A4 inhibitora (lekova koji povećavaju PIK otprilike 5 ili više puta) (npr. itrakonazol, ketokonazol, posakonazol, vorikonazol, inhibitori HIV proteaze (npr. nelfinavir), boceprevir, telaprevir, eritromicin, klaritromicin, telitromicin, nefazodon i lekovi koji sadrže kobicistat) (videti odeljke 4.4 i 4.5)

Istovremena primena gemfibrozila, ciklosporina ili danazola (videti odeljke 4.4 i 4.5)

Kod pacijenata sa homozigotnom familijarnom hiperholesterolemijom istovremena primena lomitapida sa simvastatiom u dozama većim od 40 mg (videti odeljke 4.2, 4.4 i 4.5).

Miopatija/rabdomioliza

Simvastatin, kao i drugi inhibitori HMG-CoA reduktaze, povremeno prouzrokuje miopatiju koja se manifestuje kao mišićni bol, osetljivost ili slabost u mišićima, sa vrednostima kreatin kinaze (CK) deset puta iznad gornje granice normalnih vrednosti (GGN).. Miopatija se nekada javlja u formi rabdomiolize sa ili bez akutne renalne insuficijencije usled mioglobinurije, i veoma retko može imati fatalan ishod. Rizik od miopatije je povećan visokim stepenom inhibitorne aktivnosti HMG-CoA reduktaze u plazmi (npr. povećanje vrednosti simvastatina i simvastatinske kiseline u plazmi) što može delimično biti posledica interakcije sa lekovima koji ometaju metabolizam simvastatina i/ili interakcije sa putevima transporta (videti odeljak 4.5).

Kao i kod drugih inhibitora HMG-CoA reduktaze, rizik od miopatije/rabdomiolize je dozno zavisan. U bazi podataka iz kliničkih studija, kojima je obuhvaćeno 41.413 pacijenata lečenih simvastatinom, od čega je njih 24.747 (oko 60%) učestvovalo u studijama koje su imale medijanu perioda praćenja od najmanje 4 godine, učestalost miopatije iznosila je oko 0,03% kod onih koji su uzimali doze od 20 mg dnevno, 0,08% kod onih koji su uzimali 40 mg dnevno, 0,61% kod onih koji su uzimali 80 mg dnevno. U ovim studijama pacijenti su bili pažljivopraćeni, a neki lekovi koji stupaju u interakciju bili su isključeni.

U kliničkom ispitivanju u kome su pacijenti sa istorijom infarkta miokarda lečeni simvastatinom u dozi od 80 mg dnevno (sa prosečnim vremenom praćenja od 6,7 godina), incidenca miopatije je bila 1% u poređenju sa 0,02% kod pacijenata na simvastatinu u dozi od 20 mg dnevno. Približno polovina ovih slučajeva miopatije desila se u prvoj godini terapije. Incidenca pojave miopatije u svakoj narednoj godini lečenja bila je oko 0,1%. (videti odeljke 4.8 i 5.1).

Rizik od pojave miopatije je veći kod pacijenata koji primaju simvastatin u dozi od 80 mg u odnosu na druge režime lečenja, zasnovane na statinima sa sličnom efikasnošću u smanjenju nivoa LDL-holesterola. Simvastatin u dozi od 80 mg treba primenjivati samo kod pacijenata sa teškom hiperholesterolemijom, koji imaju visok rizik za razvoj kardiovaskularnih komplikacija i kod kojih nije postignut terapijski odgovor primenom manjih doza, kada se očekuje da korist ovakve terapije prevazilazi mogući rizik. Kod pacijenata koji primaju simvastatin u dozi od 80 mg a neophodna je primena nekog drugog leka koji stupa u interakciju sa simvastatinom, treba koristiti manju dozu simvastatina ili primeniti neki drugi alternativni režim lečenja zasnovan na statinima sa manjim potencijalom za stupanje u interakcije sa drugim lekovima (videti u nastavku teksta odeljak Mere za smanjenje rizika za pojavu miopatije koju izazivaju interakcije među lekovima i odeljke 4.2, 4.3 i 4.5).

3 od 19

U kliničkom ispitivanju u kojem su pacijenti u visokom riziku od kardiovaskularnih bolesti lečeni simvastatinom u dozi od 40 mgdnevno(medijana vremena praćenja iznosila je 3,9 godina), incidenca pojave miopatije je bila oko 0,05% za pacijente koji nisu kineskog porekla (n=7367), u poređenju sa 0,24% kod pacijenata kineskog porekla (n=5468). Iako su pacijenti kineskog porekla bili jedini predstavnici azijske populacije koji su učestvovali u ovoj studiji, ipak treba obratiti posebnu pažnju prilikom propisivanja simvastatina pacijentima azijskog porekla, a savetuje se da se sa doziranjem započne najnižimdozama.

Smanjena funkcija transportnih proteina

Smanjena funkcija OATP transportnih proteina jetre može povećati sistemsku izloženost simvastatinskoj kiselini i povećati rizik od miopatije i rabdomiolize. Smanjena funkcija se može javiti kao rezultat inhibicije interagujućih lekova (npr. ciklosporina) ili kod pacijenata koji su nosioci SLCO1B1 c.521T>C genotipa.

Pacijenti koji su nosiocigenskogalela SLCO1B1 (c.521T>C) koji kodira manje aktivan OATP1B1 protein imaju povišenu sisitemsku izloženost simvastatinskoj kiselini i povećan rizik od miopatije. Bez genetskog testiranja rizik od miopatije povezan sa upotrebom simvastatina u velikoj dozi od 80 mgje približno 1%. Na osnovu rezultata kliničkog istraživanja SEARCH, nosioci homozigotnogC alela (koji se nazivaju CC) tretirani sa 80 mgimaju rizik od miopatije od 15% tokom jedne godine, dok je rizik kod nosilaca heterozigotnihC alela (CT)1,5%. Odgovarajući rizik od 0,3% je prisutan kod pacijenata koji imaju najčešći genotip (TT) (videti odeljak 5.2). Kad god je to moguće, potrebno je razmotriti genotipizaciju prisustva C alela kao deo procene koristi i rizika pre propisivanja doze od 80 mg simvastatina za pojedine pacijente, a propisivanje velikih doza treba izbeći kod pacijenata koji nose CC genotip. Međutim, odsustvo ovog gena nakongenotipizacije, ne isključuje mogućnost pojave miopatije.

Merenje kreatin kinaze

Kreatin kinazu (CK) ne treba meriti nakon napornih fizičkih aktivnosti ili u prisustvu bilo kog mogućeg alternativnog uzroka povišenja CK, s obzirom da je tada otežana interpretacija vrednosti. Ako su vrednosti CK znatno povišene (više od 5 puta iznad gornje granice normalnog opsega), potrebno je ponoviti merenje posle 5 do 7 dana radi potvrde rezultata.

Pre početka terapije

Sve pacijente koji započinju terapiju simvastatinom, ili kojima je povećana doza, treba da budu upozoreni na postojanje rizika za pojavu miopatije, i treba im reći da se hitno jave lekaru u slučaju pojave neobjašnjivog bola, osetljivosti ili slabosti u mišićima.

Oprez treba da bude izražen kod pacijenata sa predisponirajućim faktorima za razvoj rabdomiolize. U cilju određivanja referentne osnovne vrednosti, CK treba meriti pre početka terapije u sledećim situacijama:

stariji pacijenti (65 godina i stariji) pacijenti ženskog pola

oštećenje funkcije bubreg

nekontrolisani hipotiroidizam

hereditarni mišićni poremećaji u ličnoj ili porodičnoj anamnezi miotoksičnost izazvana statinima ili fibratima u anamnezi

zloupotreba alkohola.

U tim situacijama potrebno je da se pažljivo odredi odnos rizika i moguće koristi terapije, pa se preporučuje kliničko praćenje. Ako je pacijent već imao mišićni poremećaj usled primene fibrata ili statina, terapiju nekim drugim lekom iz ove grupe treba započeti samo uz oprez. Terapiju ne treba započinjati ukoliko su vrednosti kreatinin kinaze značajno povećane na početku terapije (više od 5 x veći od gornje granice normalnog opsega).

Dok je terapija u toku

Ako se mišićni bol, slabost ili grčevi mišića jave dok pacijent prima terapiju statinima, treba proveriti vrednosti CK. Terapiju treba obustaviti ako su ove vrednosti značajno povećane (>5 x GGN) u odsustvu napornih fizičkih aktivnosti, kao uzroka povećanja. Ako su mišićni simptomi ozbiljni i uzrokuju svakodnevnu neprijatnost, čak i ako su vrednosti CK < 5 x GGN, treba razmotriti mogućnost prekida terapije. Ako se iz nekog drugog razloga sumnja na miopatiju, terapiju treba obustaviti.

4 od 19

Prijavljeni su veoma retki slučajevi imunski posredovane nekrotizirajuće miopatije tokom ili nakon terapije nekim statinima. Imunski posredovana nekrotizirajuće miopatija se klinički manifestuje perzistentnom proksimalnom mišićnom slabošću i povećanim vrednostima kreatin kinaze u serumu, koja perzistira uprkos završetku terapije statinima (videti odeljak 4.8).

Ukoliko se simptomi povuku i vrednosti kreatin kinaze vrate na normalu, ponovno uvođenje statina u terapiju ili uvođenje alternativne terapijemože se razmotriti u najmanjoj dozi i uz pažljivo praćenje.

Veći rizik od miopatije je primećen kod pacijenata koji su uzimali 80 mg (videti odeljak 5.1). Preporučuju se periodično praćenje vrednosti CK kako bi se uočili subklinički slučajevi miopatije. Međutim, uprkost takvom pojačanom nadzoru, mogućnost razvoja miopatije se ne može isključiti.

Terapiju simvastatinom treba privremeno obustaviti na nekoliko dana pre planiranog većeg elektivnog hirurškog zahvata ili u slučaju bilo kog medicinskog stanja ili kada je neophodan hirurški zahvat.

Mere za smanjenje rizika od nastanka miopatije izazavane interakcijama sa drugim lekovima (videti odeljak 4.5)

Rizik od nastanka miopatije i rabdomiolize je značajno povećan istovremenom primenom simvastatina i snažnih inhibitora CYP3A4 (kao što su itrakonazol, ketokonazol, posakonazol, vorikonazol, eritromicin, klaritromicin, telitromicin, inhibitori HIV proteaze (npr. nelfinavir), boceprevir, telaprevir, nefazodon, lekovi koji sadrže cobicistat), kao i gemfibrozil, ciklosporin i danazol. Primena ovih lekova je kontraindikovana (videti odeljak 4.3).

Rizik od miopatije i rabdomiolize je takođe povećan istovremenom primenom amjodarona, amlodipina, verapamila ili diltiazema sa određenim dozama simvastatina (videti odeljke 4.2 i 4.5). Rizik od nastanka miopatije, uključujući rabdomiolizu, može biti povećan istovremenom primenom fusidinske kiseline sa statinima (videti odeljak 4.5). Kod pacijenata sa homozigotnom familijarnom hiperholesterolemijom ovaj rizik može biti povećan istovremenom upotrebom lomitapida sa simvastatinom.

Posledično, kada su u pitanju inhibitori CYP3A4, kontraindikovana je istovremena upotreba simvastatina sa itrakonazolom, ketokonazolom, posakonazolom, vorikonazolom, inhibitorima HIV protease (npr. nelfinavirom), boceprevirom, telaprevirom, eritromicinom, klaritromicinom, telitromicinom, nefazodonom i lekovima koji sadrže cobistitat (videti odeljke 4.3 i 4.5). Ukoliko je terapija navedenim jakim inhibitorima CYP3A4 (lekovima koji povećavaju PIK za približno 5 puta ili više) neophodna, primenu simvastatina treba obustaviti dok se terapija tim lekom ne završi. Takođe je potrebno vrlo oprezno kombinovati simvastatin sa drugim, slabijim inhibitorima CYP3A4: flukonazolom, verapamilom i diltiazemom (videti odeljke 4.2 i 4.5). Uzimanje soka od grejpfruta treba izbegavati za vreme terapije simvastatinom.

Primena simvastatina u kombinaciji sa gemfibrozilom je kontraindikovana (videti odeljak 4.3). Zbog povećanog rizika za pojavu miopatije i rabdomiolize, dnevna doza simvastatina ne sme da bude veća od 10 mg kod pacijenata koji primaju simvastatin zajedno sa drugim fibratima osim fenofibrata (videti odeljke 4.2 i 4.5). U slučaju da se fenofibrat propisuje zajedno sa simvastatinom treba imati u vidu da i jedan i drugi lek mogu da izazovu miopatiju kada se daju u monoterapiji.

Simvastatin se ne sme primenjivati istovremeno sa sistemskim formulacijama fusidinske kiseline ili tokom 7 dana od prestanka primene fusidinske kiseline. Kod pacijenata kod kojih je neophodna sistemska primena fusidinske kiseline, za vreme njenog trajanja treba prekinuti primenu simvastatina. Zabeleženi su slučajevi rabdomiolize (neki sa fatalnim ishodom) kod pacijenata na kombinovanoj terapiji ovim lekovima (videti odeljak 4.5).

Pacijente treba savetovati da odmah potraže savet lekara u slučaju pojave simptoma poput slabosti mišića, bola ili osetljivosti. Terapiju statinima treba započeti sedam dana nakon poslednje doze fusidinske kiseline. U posebnim slučajevima, gde je neophodna produžena sistemska primena fusidinske kiseline, npr. kod lečenja teških infekcija, istovremenu primenu simvastatina i fusidinske kiseline treba razmatrati od slučaja do slučaja pod strogim medicinskim nadzorom.

5 od 19

Kombinovanu primenu simvastatina u dozi većoj od 20 mg dnevno sa amjodaronom, amlodipinom, verapamilom ili diltiazemom treba izbegavati. Kod pacijenata sa homozigotnom familijarnom hiperholesterolemijom istovremenu primenu simvastatina u dozi od 40 mg dnevno sa lomitapidom treba izbegavati(videti odeljke 4.2, 4.3i 4.5).

Pacijenti koji, istovremeno sa simvastatinom, uzimaju druge lekove za koje se zna da umereno inhibišu CYP3A4, a posebno ukoliko uzimaju veće doze simvastatina, mogu da imaju povećan rizik za pojavu miopatije. Pri istovremenoj primeni simvastatina sa umerenim inhibitorima CYP3A4 (lekovi koji povećavaju vrednosti PIK približno 2 do 5 puta), može biti potrebno podešavanje doze simvastatina. Za određene umerene CYP3A4 inhibitore, kao što je npr. diltiazem, preporučena maksimalna doza simvastatina je 20 mg (videti odeljak 4.2).

Simvastatin je supstrat efluksnog transportnog proteina rezistencije raka dojke na lekove (engl. Breast Cancer Resistant Protein (BCRP)). Istovremena primena lekova koji inhibiraju BCRP (npr. elbasvir ili grazoprevir) može dovesti do povećanja koncentracije simvastatina u plazmi i povećanja rizika za nastanak miopatije; stoga treba razmotriti prilagođavanje doze simvastatina. Istovremena primena elbasvira ili grazoprevira sa simvastatinom nije ispitivana; međutim, doza simvastatina kod pacijenata koji istovremeno primaju lekove koji sadrže elbasvir i grazoprevir ne smeju biti veće od 20 mg dnevno (videti odeljak 4.5).

Primećeni su retki slučajevi miopatije/rabdomiolize pri istovremenoj primeni inhiibitora HMG-CoA reduktaze sa dozama niacina (nikotinske kiseline) pri dozama koje utiču na promene vrednosti lipida (≥ 1 g/dnevno), pri čemu svaki od njih može izazvati miopatiju kada se primenjuje u monoterapiji.

U kliničkom ispitivanju (medijana vremena praćenja iznosila je 3,9 godina) koje je uključivalo pacijente sa povećanim rizikom od pojave kardiovaskularnih bolesti sa dobro kontrolisanim vrednostima LDL-C, holesterola sa simvastatinom u dozi od 40 mg dnevno sa ezetimibomu dozi od 10 mg,ili bez njega, nije bilo dodatnog poboljšanja kardiovaskularnih rezultata kada su se dodavale hipolipemičke doze niacina (nikotinske kiseline) koje modifikuju nivo lipida (≥ 1 g dnevno).

Stoga, lekari koji razmatraju primenu kombinovane terapije simvastatinom sa dozama niacina (nikotinske kiseline) u dozama koje smanjuju nivo lipida (≥ 1 g dnevno) ili sa proizvodima koji sadrže niacin, treba pažljivo da procene moguće koristi i rizike takve terapije i da pažljivo prate pacijenta na svaki znak i simptom bola u mišićima, osetljivosti ili slabosti mišića, a naročito tokom početnih meseci terapije i kada se vrši povećanje doze bilo kog od ovih lekova.

Dodatno, u ovom istraživanju, incidenca pojave miopatije je bila oko 0,24% kod pacijentata kineskog porekla koji su koristili simvastatin u dozi od 40 mg ili kombinaciju ezetimib/simvastatinu dozi od 10/40 mg u poređenju sa incidencom od 1,24% kod pacijenata kineskog porekla koji su zajedno sa simvastatinom u dozi od 40 mg ili kombinacijom ezetimib/simvastatin u dozi od 10/40 mg koristili i kombinaciju nikotinska kiselina sa modifikovanim oslobađanjem/laropiprant u dozi od 2000 mg /40 mg. Iako su pacijenti kineskog porekla jedini predstavnici azijske populacije koji su učestvovali u ovoj studiji, a s obzirom na veću incidencu pojave miopatije kod pacijenata kineskog porekla u odnosu na druge pacijente, istovremena primena simvastatina sa dozama niacina (nikotinske kiseline) koje modifikuju nivo lipida (≥ 1 g dnevno) se ne preporučuje kod pacijenata azijskog porekla.

Acipimoks je strukturno sličan niacinu. Iako acipimoks nije ispitivan, rizik od pojave efekata kao posledice muskularne toksičnosti, može biti sličan niacinu.

Hepatički efekti

Kod nekoliko odraslih pacijenata koji su dobijali simvastatin u kliničkim studijama došlo je do perzistentnog povećanja vrednosti transaminaza u serumu (na vrednosti veće od 3 puta od GGN). Nakon ukidanja ili privremenog obustavljanja terapije simvastatinom kod ovih pacijenata je došlo do laganog pada vrednosti transaminaza na nivo pre terapije.

Preporučuje se da se testovi funkcije jetre sprovedu pre započinjanja terapije, a zatim uvek kada je to klinički opravdano. Pacijente kod kojih je doza povećana do 80 mg treba dodatno testirati pre povećanja doze, 3 meseca nakon povećanja doze do 80 mg i zatim periodično (npr. na 6 meseci) u toku prve godine terapije.

6 od 19

Treba obratiti posebnu pažnju na pacijente kod kojih dođe do porasta vrednosti transaminaza u serumu i kod ovih pacijenata pretrage treba odmah ponoviti, a zatim ih češće ponavljati. Uzimanje simvastatina treba obustaviti ukoliko se pokaže da vrednosti transaminaza rastu, a pogotovo ako njihove vrednosti budu 3 puta veće od gornje granice normalnih vrednosti i ukoliko su trajne. Treba imati u vidu da ALT može poticati iz mišića i, stoga, porast vrednosti ALT sa vrednostima CK može da ukazuje na prisustvo miopatije (videti gore u tekstu odeljakMiopatija/rabdomioliza).

U postmarketinškom periodu nakon stavljanja leka u promet zabeleženi su retki slučajevi insuficijencije jetre sa i bez smrtnog ishoda kod pacijenata koji su primali statine, uključujući simvastatin. Ukoliko se, tokom terapije simvastatinom, pojavi ozbiljno oštećenje funkcije jetre praćeno kliničkim simptomima i/ili hiperbilirubinemija, ili žutica, treba odmah prekinuti terapiju. Ukoliko se ne dokaže da je neki drugi etiološki faktor uzrok ovih pojava, terapija simvastatinomne sme ponovo da se započinje.

Simvastatin primenjivati uz oprez kod pacijenata koji konzumiraju znatne količine alkohola.

Simvastatin, kao i drugi hipolipemijski lekovi, može da dovede do umerenog povećanja vrednosti transaminaza u serumu (manje od 3 puta od GGN). Do ovih promena dolazi brzo posle početka terapije simvastatinom, promene su često prolazne, nisu praćene nikakvim simptomima i nije potrebno zbog njih obustaviti terapiju.

Diabetes melitus

Neki dokazi ukazuju na to da statini, kao grupa lekova, dovode do povećanja nivoa glukoze u krvi i, kod nekih pacijenata koji imaju visok rizik za pojavu dijabetesa u budućnosti, mogu da dovedu do pojave hiperglikemije koja podrazumeva primenu antidijabetske terapije. Međutim, ovaj rizik je prevaziđen korišću od smanjenja rizika za pojavu vaskularnih problema kod terapije statinima i stoga ne treba da bude razlog za prekid terapije statinima. Ovako rizične pacijente (nivo glukoze natašte od 5,6 do 6,9 mmol/l, BMI > 30 kg/m2, , povećane vrednosti triglicerida, hipertenzija) treba pratiti klinički i biohemijskim testovima, a na osnovu nacionalnih smernica

Intersticijalna bolest pluća

Kod primene nekih statina, uključujući simvastatin, prijavljeni su slučajevi intersticijalne bolesti pluća, posebno kod pacijenata na dugotrajnoj terapiji (videti odeljak 4.8). Manifestacije ove bolesti mogu da uključuju dispneu, neproduktivni kašalj i opšte loše stanje (umor, gubitak telesne mase i povišena telesna temperatura). Ako se sumnja da je pacijent dobio intersticijalnu bolest pluća treba prekinuti terapiju statinima.

Pedijatrijska populacija

Bezbednost i efikasnost simvastatina kod pacijenata uzrasta od 10 do 17 godina sa heterozigotnom familijarnom hiperholesterolemijom (dečaci u II ili većem stadijumu prema Tanner-ovoj skali seksualnog sazrevanja, a devojčice makar jednu godinu nakon prve menstruacije) su procenjivane u kontrolisanoj kliničkoj studiji. Pacijenti koji su primali simvastatin su imali profil neželjenih iskustava uopšteno sličan iskustvu pacijenata koji su primali placebo. Doze veće od 40 mg nisu proučavane u ovoj populaciji. U ovoj ograničenoj kliničkoj studiji, nije otkriven efekat mehanizma delovanja na rast ili seksualno sazrevanje kod adolescenata oba pola, niti bilo kakav efekat na dužinu menstrualnog ciklusa kod devojčica (videti odeljke 4.2, 4.8 i 5.1). Ženske osobe adolescentskog uzrasta bi trebalo posavetovati da koriste odgovarajuće kontraceptivne metode u toku trajanja terapije simvastatinom (videti odeljke 4.3 i 4.6). Kod pacijenata uzrasta < 18 godina, efikasnost i bezbednost nisu proučavane za periode terapije koji su trajali > 48 nedelja a dugotrajni efekti na fizičko, intelektualno i seksualno sazrevanje su nepoznati. Simvastatin nije proučavan kod pacijenata mlađih od 10 godina, kao ni kod dece u prepubertetskoj dobi ni kod devojčica u periodu pre prve menstruacije.

Pomoćne supstance

Ovaj lek sadrži laktozu. Pacijenti sa retkim naslednim oboljenjem intolerancije na galaktozu, nedostatkom laktaze ili glukozno-galaktoznommalapsorpcijomnesmeju koristiti ovaj lek.

7 od 19

Višestruki mehanizmi mogu doprineti potencijalnim interakcijama sa inhibitorima HMG-CoA reduktaze. Lekovi ili biljni preparati koji inhibiraju određene enzime (npr. CYP3A4) i/ili puteve transporta (npr. OATP1B) mogu povećati koncentracije simvastatina i simvastatinske kiseline u plazmi i tako mogu dovesti do povećanja rizika od miopatije/rabdomiolize.

Konsultujte informacije o propisivanju svih istovremeno upotrebljenih lekova kako biste dobili dalje informacije o njihovim potencijalnim interakcijama sa simvastatinom i/ili potencijalom za promene enzima ili transportera i mogućim podešavanjem doze i režima doziranja.

Studije interakcije rađene su samo na odraslim ispitanicima.

Farmakodinamske interakcije

Interakcije sa hipolipemijskim lekovima koji mogu da izazovu miopatiju kada se daju u monoterapiji

Rizik od miopatije i rabdomiolize raste ukoliko se istovremeno koriste fibrati. Osim toga postoji farmakokinetička interakcija sa gemfibrozilom čiji rezultat je porast koncentracija simvastatina u plazmi (videti Farmakokinetičke interakcije i odeljke 4.3 i 4.4). Nema dokaza da je rizik od miopatije, u slučaju kada se simvastatin i fenofibrat daju u istovremenoj terapiji, veći od zbira rizika svakog od ova dva leka pojedinačno. Za druge fibrate ne postoje odgovarajući podaci o farmakovigilanci niti farmakokinetički podaci. Retki slučajevi miopatije/rabdomiolize bili su povezani sa istovremenom primenom simvastatina i doza niacina koje modifikuju nivo lipida (≥ 1 g dnevno) (videti odeljak4.4).

Farmakokinetičke interakcije

Preporuke za propisivanje za preparate sa kojima dolazi do interakcije predstavljene su u tabeli (detalji se nalaze u tekstu ispod, videti takođe odeljke 4.2, 4.3 i 4.4).

8 od 19

Efekti drugih lekova na simvastatin

Interakcije koje uključuju CYP3A4 inhibitore

Simvastatin je supstrat za citohrom P450 3A4. Snažni inhibitori citohroma P450 3A4 povećavaju rizik za pojavu miopatije i rabdomiolize tako što u toku terapije simvastatinom povećavaju njegovu koncentraciju u plazmi, odnosno povećavaju inhibitornu aktivnost HMG-CoA reduktaze. U ove inhibitore spadaju itrakonazol, ketokonazol, posakonazol, vorikonazol, eritromicin, klaritromicin, telitromicin, inhibitori HIV proteaze (npr. nelfinavir), boceprevir, telaprevir, nefazodon i medicinski proizvodi koji sadrže kobicistat. Istovremena primena itrakonazola povećava preko deset puta izloženost simvastatinskoj kiselini (aktivni beta-hidroksi-kiseli metabolit). Telitromicin je izazvao 11-struko povećanje izloženosti simvastatinskoj kiselini.

Istovremena primena simvastatina sa itrakonazolom, ketokonazolom, posakonazolom, vorikonazolom, inhibitorima HIV proteaze (npr. nelfinavir), boceprevirom, telaprevirom, eritromicinom, klaritromicinom, telitromicinom, nefazodonom i lekova koji sadrže cobicistat je kontraindikovana, što se takođe odnosi i na primenu istovremeno sa gemfibrozilom, ciklosporinom i danazolom (videti odeljak 4.3). Ukoliko je pacijentu neophodno dati snažan inhibitor CYP3A4 (lekove koji povećavaju PIK otprilike 5 puta ili više), terapija simvastatinom mora se privremeno obustaviti (razmotriti primenu alternativnog statina) dok pacijent uzima ove lekove. Treba biti pažljiv prilikom istovremene primene simvastatina sa nekim manje snažnim inhibitorima CYP3A4 kao što su flukonazol, verapamil, diltiazem(videti odeljke4.2 i 4.4).

Flukonazol

Zabeleženi su retki slučajevi rabdomiolize povezane sa istovremenom primenom simvastatina i flukonazola (videti odeljak 4.4).

Ciklosporin

Rizik od miopatije/rabdomiolize raste prilikom istovremene primene ciklosporina sa simvastatinom, stoga je istovremena primena sa ciklosporinom kontraindikovana (videti odeljke 4.3 i 4.4). Iako mehanizam ove pojave nije potpuno jasan, dokazano je da ciklosporin povećava površinu ispod krive (PIK) inhibitora HMG-CoA reduktaze. Porast PIK-a za simvastatinsku kiselinu je verovatno delimično posledica inhibicije CYP3A4.

Danazol

Rizik za pojavu miopatije i rabdomiolize povećan je pri istovremenoj primeni danazola sa simvastatinom, stoga je istovremena upotreba sa danazolom kontraindikovana (videti odeljak 4.3 i 4.4).

Gemfibrozil

Gemfibrozil povećava AUC simvastatinske keseline 1,9 puta, verovatno usled inhibicije glukuronidacije (videti odeljke 4.3 i 4.4). Istovremena primena sa gemfibrozilom je kontraindikovana.

Fusidinska kiselina

Rizik od pojave miopatije, uključujući i rabdomiolizu, može se povećati tokom istovremenog sistemskog uzimanja fusidinske kiseline sa statinima. Još nije poznat mehanizam ove interakcije (da li je farmakodinamska ili farmakokinetička, ili je i jedna i druga). Kod pacijenata koji su primali ovu kombinaciju

9 od 19

lekova, zabeleženi su slučajevi rabdomiolize (uključujući neke sa fatalnim ishodom). Istovremena primena ove kombinacije može da dovede do povećanja koncentracije oba leka u plazmi.

Ukoliko je terapija sistemskom fusidinskom kiselinom neophodna, terapiju simvastatinom treba obustaviti tokom trajanja terapije fusidinskom kiselinom. Takođe videti odeljak4.4.

Amjodaron

Rizik za pojavu miopatije/rabdomiolize raste prilikom istovremene primene amjodarona sa simvastatinom (videti odeljak 4.4). U kliničkom ispitivanju, miopatija je zabeležena kod 6% pacijenata koji su primali simvastatin u dozi od 80 mg istovremeno sa amjodaronom.

Stoga, kod pacijenata koji istovremeno primaju amjodaron, doza simvastatina ne sme da bude veća od 20 mg dnevno.

Blokatori kalcijumskih kanala Verapamil

Rizik za pojavu miopatije i rabdomiolize se povećava istovremenom primenom verapamila sa simvastatinom u dozi od 40 mg ili 80 mg (videti odeljak 4.4). U jednom farmakokinetičkom ispitivanju, kombinacija sa verapamilom dovela je do 2,3 puta veće izloženosti simvastatinskoj kiselini, verovatno delimično i zbog inhibicije CYP3A4. Zbog toga doza simvastatina ne sme da premaši 20 mg dnevno kod onih pacijenata koji istovremeno primaju verapamil.

Diltiazem

Rizik za pojavu miopatije i rabdomiolize raste prilikom istovremene primene diltiazema sa simvastatinom u dozi od 80 mg (videti odeljak 4.4). U jednoj farmakokinetičkoj studiji pokazalo se da istovremena primena diltiazema povećava porast izloženosti simvastatinskoj kiselini 2,7 puta, što je najverovatnije posledica inhibicije CYP3A4. Zbog toga doza simvastatina ne sme da premaši 20 mg dnevno kod pacijenata koji istovremeno dobijaju i diltiazem.

Amlodipin

Pacijenti koji istovremeno primaju amlodipin i simvastatin imaju povećan rizik za pojavu miopatije.

U jednom farmakokinetičkom ispitivanju, istovremena primena sa amlodipinom dovela je do 1,6 puta veće izloženosti simvastatinskoj kiselini. Zbog toga doza simvastatina ne sme da bude veća od 20 mg dnevno kod onih pacijenata koji istovremeno primaju amlodipin.

Lomitapid

Rizik od miopatije i rabdomiolize može biti povećanistovremenom primenomlomitapida sa simvastatinom (videti odeljke 4.3 i 4.4). Iz tog razloga, kod pacijenata sa homozigotnom familijarnom hiperholesterolemijom, doza simvastatina ne sme preći 40 mg dnevno ukoliko ga uzimaju istovremeno sa lomitapidom.

Umereni inhibitori CYP3A4

Pacijenti koji, istovremeno sa simvastatinom, uzimaju lekove za koje se zna da poseduju umereni inhibitorni efekat na CYP3A4, a posebno ako uzimaju simvastatin u većim dozama, mogu da imaju povećan rizik za pojavu miopatije (videti odeljak 4.4).

Inhibotori transportnog proteina OATP1B1

Simvastatinska kiselina je supstrat transportnog proteina OATP1B1. Istovremena primena lekova koji su inhibitori transportnog proteina OATP1B1 mogu dovesti do povećanih koncentracija simvastatinske kiseline I može povećati rizik od miopatije (videti odeljke 4.3 i 4.4).

Inhibitiori proteina rezistencije raka dojke na lekove (engl. Breast Cancer Resistant Protein (BCRP)) Istovremena primena lekova koji su inhibitori BCRP, uključujući lekove koji sadrže elbasvir ili grazoprevir, može dovesti do povećanja koncentracije simvastatina u plazmi i mogu povećati rizik od miopatije (videti odeljke 4.2 i 4.4).

Niacin (nikotinska kiselina)

10 od 19

Pri istovremenoj primeni simvastatina sa dozama niacina (nikotinske kiseline) koje utiču na promenu vrednosti lipida (≥ 1 g/dan) prijavljeni su retki slučajevi miopatije/rabdomiolize. Prema rezultatima farmakokinetičke studije, istovremena primena pojedinačne doze od 2 g nikotinske kiseline sa produženim oslobađanjem i simvastatina u dozi od 20 mg je rezultirala u umerenom povećanju PIK-a simvastatina i simvastatinske kiseline i Cmax plazma koncentracija simvastatinske kiseline.

Sok od grejpfruta

Sok od grejpfruta inhibira citohrom P450 3A4. Istovremena upotreba velikih količina (preko 1 litar dnevno) soka od grejpfruta sa simvastatinom dovodila je do 7-strukog porasta izloženosti simvastatinskoj kiselini. Unošenje 240 mL soka od grejpfruta ujutru i simvastatina uveče je takođe dovodilo do porasta izloženosti od 1,9 puta. Zbog toga je potrebno izbegavati uzimanje soka od grejpfruta dok traje terapija simvastatinom.

Kolhicin

Tokom istovremene primene kolhicina i simvastatina kod pacijenata sa bubrežnom insuficijencijom zabeleženi su slučajevi miopatije i rabdomiolize Preporučuje se strogo kliničko praćenje pacijenata koji uzimaju ovu kombinaciju.

Rifampicin

Budući da je rifampicin snažan induktor citohrom P450 3A4 enzima, kod pacijenata koji koriste rifampicin u dugoročnoj terapiji (npr. prilikom lečenja tuberkuloze) može doći do gubitka efikasnosti simvastatina. U jednom farmakokinetičkom ispitivanju na zdravim dobrovoljcima, površina ispod krive (PIK) koncentracije simvastatinske kiseline u plazmi smanjena je za 93% tokom istovremenog uzimanja rifampicina.

Efekat simvastatina na farmakokinetiku ostalih lekova

Simvastatin ne inhibira citohrom P450 3A4. Zbog toga se ne očekuje da simvastatin deluje na koncentracije u plazmi onih supstanci koje se metabolišu putem citohroma P450 3A4.

Oralni antikoagulansi

U dve kliničke studije od kojih je jedna obavljena na zdravim dobrovoljcima, a druga na pacijentima sa hiperholesterolemijom, simvastatin u dozi od 20 do 40 mg dnevno blago je pojačao dejstvo kumarinskih antikoagulanasa: protrombinsko vreme izraženo kao internacionalni normalizovani odnos (INR), poraslo je sa 1,7 na 1,8 kod zdravih dobrovoljaca, odnosno sa 2,6 na 3,4 kod pacijenata sa hiperholesterolemijom, u odnosu na početnu vrednost. Opisani su veoma retki slučajevi povećanja INR-a (International Normalized Ratio). Kod pacijenata koji uzimaju kumarinske antikoagulanse, protrombinsko vreme treba odrediti pre početka korišćenja simvastatina, a potrebno ga je često kontrolisati u ranom stadijumu terapije da bi se utvrdilo da nije došlo do značajnih promena u protrombinskom vremenu. Kada se dokaže da je protrombinsko vreme stabilno, isto se može kontrolisati u uobičajenim intervalima preporučenim za pacijente koji primaju kumarinske antikoagulanse. Ukoliko se doza simvastatina promeni ili se terapija obustavi, potrebno je ponoviti isti postupak. U toku terapije simvastatinom nije se javljalo krvarenje niti promene protrombinskog vremena kod pacijenata koji ne uzimaju antikoagulanse.

Trudnoća

Simvastatin je kontraindikovan tokom trudnoće (videti odeljak 4.3).

Bezbedna primena u trudnoći nije utvrđena. Na trudnim ženama nisu sprovođena kontrolisana klinička istraživanja sa simvastatinom. Zapaženi su retki slučajevi kongenitalnih anomalija usled intrauterine izloženosti inhibitorima HMG-CoA reduktaze. Međutim, u jednoj analizi oko 200 prospektivno praćenih trudnoća izloženih simvastatinu ili nekom drugom srodnom inhibitoru HMG-CoA reduktaze tokom prvog trimestra trudnoće, incidenca kongenitalnih anomalija bila je slična kao u opštoj populaciji. Broj ispitivanih trudnoća bio je statistički dovoljan da bi se isključio 2,5 puta ili veći porast kongenitalnih anomalija u odnosu na opštu incidencu.

Iako ne postoje dokazi da se učestalost pojave kongenitalnih anomalija kod potomaka pacijentkinja koje su koristile simvastatin ili neki drugi srodni inhibitor HMG-CoA reduktaze, razlikovala od učestalosti u opštoj

11 od 19

populaciji, terapija majki simvastatinom tokom trudnoće može da smanji koncentraciju mevalonata kod fetusa, koji je prekursor biosinteze holesterola. Ateroskleroza je hroničnan proces na koji prekid hipolipemijske terapije u toku trudnoće ima malo uticaja u smislu dugoročnog rizika vezanog za primarnu hiperholesterolemiju. Iz tih razloga lek Cholipam se ne sme koristiti kod trudnica, kod žena koje pokušavaju da zatrudne ili sumnjaju da su trudne. Terapiju lekomCholipammora se obustaviti tokomtrudnoće ili dok se ne dokaže da žena nije trudna (videti odeljke 4.3 i 5.3).

Dojenje

Nije poznato da li se simvastatin ili njegovi metaboliti izlučuju u majčino mleko. S obzirom na to da se mnogi lekovi izlučuju u majčino mleko i zbog potencijalno teških nežerljenih dejstava, žene koje uzimaju lek Cholipamne smeju dojiti svoju decu. (videti odeljak 4.3).

Plodnost

Nisu dostupni podaci iz kliničkih studija o uticaju simvastatina na plodnost kod ljudi. Simvastatin nije uticao na plodnost kod mužjaka i ženki pacova (videti odeljak 5.3).

Simvastatin nema ili ima zanemarljiv uticaj na sposobnost upravljanja vozilima i rukovanja mašinama. Međutim, prilikom upravljanja vozilom i rukovanja mašinama, treba imati u vidu da je u postmarketinškom iskustvu opisana pojava vrtoglavice, mada u retkim slučajevima.

Sledeća neželjena dejstva, koja su opisana u toku kliničkih studija i/ili postmarketinške upotrebe leka, klasifikovana su na osnovu procene učestalosti pojavljivanja u velikim, dugoročnim, placebo-kontrolisanim kliničkim studijama, uključujući HPS i 4S, na 20536, odnosno 4444 pacijenta (videti odeljak 5.1). U HPS studiji su zabeležena samo ozbiljna neželjena dejstva, kao i mialgija, porast vrednostitransaminaza u serumu i CK. Sva neželjena dejstva koje su zabeležena u 4S studiji prikazana su u daljem tekstu. Događaji povezani sa simvastatinom čija je stopa učestalosti bila manja ili slična kao kod placeba, I ako je bilo sličnih spontano prijavljenih događaja okarakterisani su kao „retki“.

HPS studija (videti odeljak 5.1) je uključivala 20536 pacijenata od kojih je 10269 dobijalo 40 mg simvastatina dnevno, odnosno 10267 placebo, pri čemu su bezbednosni profili bili uporedivi između pacijenata kojisu uzimali40 mg simvastatina i pacijenata koji su dobijaliplacebo u toku 5 godina ispitivanja u proseku. Procenti pacijenata kod kojih je prekinuta terapija usled pojave neželjenih dejstava su uporedivi (4,8% kod pacijenata lečenih sa 40 mg simvastatina u poređenju sa 5,1% pacijenata kod kojih je primenjen placebo). Incidenca miopatije je < 0,1% kod pacijenata lečenih sa 40 mg simvastatina. Povećane vrednosti transaminaze (>3 x veće od gornje granice normalnih vrednostipotvrđene ponovljenim testiranjem) javile su se kod 0,21% (n=21) pacijenata lečenih sa 40 mg simvastatina u poređenju sa 0,09% (n=9) pacijenata kod kojih je primenjen placebo.

Učestalost neželjenih reakcija je rangirana na sledeći način: veoma česte (>1/10), česte (≥1/100, <1/10), povremene (≥1/1000, <1/100), retke (≥1/10000, <1/1000), veoma retke (<1/10000), nepoznate učestalosti (ne može se proceniti na osnovu raspoloživih podataka).

Poremećaji krvi i limfnog sistema Retko: anemija

Poremećaji imunskog sistema Veoma retko: anafilaksa

Psihijatrijski poremećaji Veoma retko: insomnija Nepoznataučestalost: depresija

12 od 19

Poremećaji nervnog sistema

Retko: glavobolja, parestezija, vrtoglavica, periferna neuropatija. Veoma retko: poremećaj pamćenja

Respiratorni, torakalni i medijastinalni poremećaji Nepoznataučestalost: intersticijalna bolest pluća (videti odeljak 4.4)

Gastrointestinalni poremećaji

Retko: konstipacija, bol u abdomenu, gasovi, dispepsija, dijareja, mučnina, povraćanje, pankreatitis

Hepatobilijarni poremećaji Retko: hepatitis/žutica

Veoma retko: insuficijencija jetre sa ili bez smrtnog ishoda

Poremećaji kože i potkožnog tkiva Retko: ospa, svrab, alopecija

Poremećaji mišićno-koštanog sistema i vezivnog tkiva

Retko: miopatija *(uključujući miozitis), rabdomioliza sa ili bez akutne bubrežne insuficijencije (videti odeljak 4.4), mialgija, grčevi mišića.

* U kliničkom ispitivanju, pojava miopatije obično je zabeležena kod pacijenata lečenih simvastatinom u dozi od 80 mg dnevno u odnosu na pacijente lečene dozama 20 mg dnevno (1,0% vs 0,02% respektivno,) (videti odeljke 4.4 i 4.5)

Nepoznate učestalosti: tendinopatija, koja je u nekim slučajevima bila komplikovana zbog ruptura; imunski posredovana nekrotizirajuća miopatija (IMNM)**

**Prijavljeni su veoma retki slučajevi imunskiposredovane nekrotizirajuće miopatije (IMNM), autoimunske miopatije tokom i nakon terapije nekim statinima. IMNM se klinički karakteriše: perzistentnom proksimalnom slabošću mišića i povećanim vrednostima kreatin kinaze u serumu, koja je prisutna i nakon prestanka terapije statinom; biopsija mišića pokazuje nekrotizirajuću miopatiju bez značajne inflamacije; poboljšanje nakon primene imunosupresivnih agenasa (videti odeljak4.4).

Poremećaji reproduktivnog sistema i dojki Nepoznataučestalost: erektilna disfunkcija

Opšti poremećaji i reakcije na mestu primene Retko: astenija

Sindrom preosetljivosti je opisan retko i obuhvatao je nešto od navedenog: angioedem, sindrom sličan lupusu, reumatska polimialgija, dermatomiozitis, vaskulitis, trombocitopenija, eozinofilija, povećana sedimentacija eritrocita, artritis i artralgija, urtikarija, fotosenzitivnost, groznica, crvenilo, dispnea i opšta slabost.

Laboratorijska ispitivanja

Retka: povećane vrednosti serumskih transaminaza (alanin aminotransferaza, aspartat aminotransferaza, γ-glutamil transpeptidaza) (videti odeljak 4.4 – Hepatički efekti), povećane vrednosti alkalne fosfataze; povećanje nivoa CK u serumu (videti odeljak 4.4).

Tokom primene statina, uključujući simvastatin, zabeleženi su slučajevi povećanja nivoa HbA1c i nivoa glukoze u serumu natašte.

U postmarketinškom periodu prijavljeni su retki slučajevi kognitivnog oštećenja (npr. gubitak pamćenja, zaboravnost, amnezija, poremećaj pamćenja, stanje konfuzije) koji su bili povezani sa primenom statina, uključujući simvastatin. Ove neželjene reakcije obično nisu bile ozbiljne i bile su reverzibilne nakon prestanka uzimanja statina, uz razlike u vremenu proteklom do pojave simptoma (1 dan do nekoliko godina) i vremenu proteklom do rezolucije simptoma (medijana vremena od 3 nedelje).

13 od 19

Kod upotrebe nekih statina zabeležene su sledeće dodatne neželjene reakcije: - poremećaji spavanja, uključujući i noćne more

- seksualna disfunkcija

- Diabetes mellitus: Učestalost ove pojave zavisi od toga da li ima ili nema prisustva faktora rizika (nivo glukoze u krvi natašte ≥ 5,6 mmol/l, BMI > 30 kg/m2, povećane vrednosti triglicerida, hipertenzija u anamnezi).

Pedijatrijska populacija

U studiji koja je trajala 48 nedelja, a uključivala je decu i adolescente uzrasta od 10 do 17 godina (dečaci u II ili većem stadijumu prema Tanner-ovoj skali seksualnog sazrevanja, a devojčice makar jednu godinu nakon prve menstruacije) sa familijarnom heterozigotnom hiperholesterolemijom (n = 175), profili bezbednosti i podnošljivosti grupe koja je primala simvastatin su uopšteno bili slični profilima grupe koja je primala placebo. Dugotrajni efekti na fizičko, intelektualno i seksualno sazrevanje su nepoznati. Nije dostupno dovoljno podataka nakon godinu dana terapije. (Videti odeljke 4.2, 4.4 i 5.1).

Prijavljivanje neželjenihreakcija

Prijavljivanje sumnji na neželjene reakcije posle dobijanja dozvole za lek je važno. Time se omogućava kontinuirano praćenje odnosa koristi i rizika leka. Zdravstveni radnici treba da prijave svaku sumnju na neželjene reakcije na ovaj lekAgenciji za lekove i medicinska sredstva Srbije (ALIMS):

Agencija za lekove i medicinska sredstva Srbije Nacionalni centar za farmakovigilancu Vojvode Stepe 458, 11221 Beograd

Republika Srbija

fax: +381 11 39 51 131 website: www.alims.gov.rs

e-mail: nezeljene.reakcije@alims.gov.rs

Do danas, prijavljeno je nekoliko slučajeva predoziranja; maksimalna primenjena doza je iznosila 3,6 g. Svi pacijenti su se oporavili bez posledica. Ne postoji specifična terapija u slučaju predoziranja. Treba primeniti simptomatske i suportivne mere.

Farmakoterapijska grupa: Inhibitori HMG-CoA reduktaze

ATC kod: C10AA01

Mehanizam dejstva

Nakon oralne primene, simvastatin, koji predstavlja neaktivni lakton, hidrolizom u jetri pretvara se u aktivnu beta-hidroksi kiselinu koja poseduje snažnu aktivnost za inhibiciju HMG-CoA reduktaze (3 hidroksi-3 metilglutaril CoA reduktaza). Ovaj enzim je katalizator konverzije HMG-CoA u mevalonat, koji usporava biosintezu u ranojfazi.

Dokazano je da simvastatin smanjuje normalnu i povećanu koncentraciju LDL-holesterola. LDL-holesterol se stvara od lipoproteina vrlo male gustine (VLDL) i katabolišu ga uglavnom receptori koji imaju veliki afinitet za LDL. Mehanizam dejstva simvastatina na smanjenje koncentracije LDL može da obuhvata kako smanjenje koncentracije VLDL holesterola (VLDL-C) tako i indukciju LDL receptora, što sve vodi ka smanjenoj produkciji i povećanoj razgradnji LDL-C. Apolipoprotein B takođe značajno opada tokom terapije

14 od 19

simvastatinom. Osim toga, simvastatin umereno povećava vrednosti HDL-C i smanjuje vrednosti TG u plazmi. Kao rezultat ovih promena smanjuje se odnos ukupnog holesterola prema HDL-C i odnos LDL i HDL holesterola.

Klinička efikasnost i bezbednost

Visok rizik za pojavu koronarne bolesti srca (CHD) ili već postojeća koronarna bolest srca

U HPS studiji (engl. Heart Protection Study) - ispitivan je efekat terapije simvastatinom na 20536 pacijenata (starosti 40-80 godina), sa ili bez hiperlipidemije i sa koronarnom bolešću srca ili drugim okluzivnim bolestima arterija ili diabetes melitusom. U ovoj studiji 10269 pacijenata je dobijalo simvastatin u dozi od 40 mg dnevno i još 10267 pacijenata dobijalo je placebo tokom perioda prosečno 5 godina. Na početku ispitivanja 6793 pacijenta (33%) imalo je koncentraciju LDL-C ispod 116 mg/dL; 5063 pacijenata (25%) imalo je koncentraciju između 116 i 135 mg/dL i 8680 pacijenata (42%) imalo je vrednosti veće od 135 mg/dL.

Terapija simvastatinom u dozi od 40 mg dnevno u poređenju sa placebom značajno je smanjila rizik od mortaliteta svih uzroka (1328 [12.9%] u grupi lečenoj simvastatinom u odnosu na 1507 [14,7%] pacijenata koji su dobijali placebo, p=0,0003), zahvaljujući smanjenju stope mortaliteta od koronarne bolesti za 18% (587 [5,7%] prema 707 [6,9%], p=0,0005; apsolutno smanjenje rizika od 1,2%). Smanjenje nevaskularnog mortaliteta nije dostiglo statistički značajan nivo. Simvastatinom je takođe smanjio rizik od velikih koronarnih događaja (kompozitni ishod koji se sastojao od nefatalnog infarkta miokarda (IM) ili smrti zbog koronarne bolesti srca) za 27% (p<0,0001). Simvastatinom je smanjio potrebu za koronarnom revaskularizacijom (uključujući i koronarni by-pass ili perkutanu transluminalnu koronarnu angioplastiku) kao i za postupcima periferne i druge nekoronarne revaskularizacije za 30% (p<0,0001), odnosno 16% (p=0,006). Simvastatinom je smanjio rizik za pojavu moždanog udara za 25% (p<0,0001) koji se može pripisati redukciji ishemijskog moždanog udara za 30% (p<0,0001). Osim toga, u podgrupi pacijenata sa dijabetesom, simvastatin je smanjio rizik za nastanak makrovaskularnih komplikacija, uključujući i hiruršku perifernu revaskularizaciju (hirurška intervencija ili angioplastika), amputaciju donjih ekstremiteta, ili ulkuse na nozi za 21% (p=0,0293). Proporcionalna redukcija stope ovih događaja bila je slična u svakoj podgrupi ispitivanih pacijenata, uključujući i one bez koronarne bolesti, ali koji su patili od cerebrovaskularnih oboljenja ili oboljenja perifernih arterija, oba pola, koji su na početku studije bili ili mlađi ili stariji od 70 godina, sa ili bez hipertenzije, a posebno one čiji je LDL holesterol bio ispod 3,0 mmol/L u vreme uključenja u studiju.

U Skandinavskoj studiji (engl. Scandinavian Simvastatin Survival Study) preživljavanja sa simvastatinom (4S), efekat terapije simvastatinom na ukupni mortalitet procenjivan je kod 4444 pacijenata sa koronarnom bolešću srca i početnim vrednostima ukupnog holesterola između 212 i 309 mg/dL (5,5-8,0 mmol/L). U ovom multicentričnom, randomizovanom dvostruko slepom placebom kontrolisanom ispitivanju pacijenti sa anginom pektoris ili prethodnim infarktom miokarda a koji su uz dijetu i standardnu negu, uzimali simvastatin u dozi od 20 do 40 mg dnevno (n=2221) ili placebom (n=2223), u trajanju od 5,4 godine (srednje vreme). Simvastatin je smanjio rizik od smrti za 30 % (apsolutni rizik smanjen je za 3,3%). Rizik od smrti od koronarne bolesti srca bio je smanjen za 42% (apsolutni rizik smanjen je za 3,5%). Simvastatin je takođe smanjio rizik za pojavu velikih koronarnih događaja (smrt od koronarne bolesti srca plus nefatalni, „tihi“ infarkt miokarda potvrđen u bolnici) za 34%. Osim toga simvastatin je značajno smanjio rizik za pojavu fatalnih i nefatalnih cerebrovaskularnih događaja (moždani udar i tranzitorni ishemijski atak) za 28%. Nije bilo statistički značajne razlike između dve ispitivane grupe u odnosu na mortalitet koji nije kardiovaskularnog porekla.

U SEARCH studiji (engl.The Study of the Effectiveness of Additional Reduction in Cholesterol and Homocistein) procenjivan je efekat terapije simvastatina u dozi od 80 mg u poređenju sa dozom od 20 mg (srednje vreme praćenja 6,7 godina) na velike vaskularne događaje (veliki vaskularni događaji definišu se kao fatalna koronarna bolest srca, nefatalni infarkt miokarda, koronarna revaskularizacija, nefatalni ili fatalni moždani udar, ili periferna revaskularizacija) kod 12064 pacijenta sa infarktom miokarda u anamnezi. Nije bilo značajne razlike u incidenci velikih vaskularnih događaja između dve grupe; simvastatin u dozi od 20 mg (n=1553; 25,7%) u poređenju sa simvastatinom u dozi od 80 mg (n=1447; 24,5%); RR 0,94, 95% CI: 0,88 do 1,01. Apsolutna razlika u vrednostima LDL-C između dve grupe tokom cele studije bila je 0,35 ±

15 od 19

0,01 mmol/lL Profil bezbednosti primene leka bio je sličan između dve ispitivane grupe, osim što je incidenca miopatije bila oko 1,0% kod pacijenata koji su dobijali simvastatinu dozi od 80 mg u poređenju sa 0,02% kod pacijenata koji su primali lek u dozi od 20 mg. Oko polovina ovih slučajeva miopatije pojavila se tokom prve godine primanja terapije. Incidenca miopatije u svakoj narednoj godini terapije bila je oko 0,1%.

Primarna hiperholesterolemija i kombinovana hiperlipidemija

U ispitivanjima u kojima je poređena bezbednost i efikasnost simvastatina u dozama od 10, 20, 40 i 80 mg dnevno kod pacijenata sa hiperholesterolemijom, prosečno smanjenje koncentracije LDL-C iznosilo je 30, 38, 41, odnosno 47%. U studijama na pacijentima sa kombinovanom (mešovitom) hiperlipidemijom koji su dobijali simvastatin u dozi od 40 i 80 mg, prosečno smanjenje vrednostitriglicerida iznosilo je 28%, odnosno 33% (placebo 2%), a prosečan porast vrednostiHDL-C iznosio je 13%, odnosno 16% (placebo 3%).

Pedijatrijska populacija

U dvostruko slepoj, placebo-kontrolisanoj studiji, 175 pacijenata (99 dečaka u II ili većem stadijumu prema Tanner-ovoj skali seksualnog sazrevanja, a devojčice makar jednu godinu nakon prve menstruacije uzrasta od 10 do 17 godina (prosečna starost 14,1 godina) sa familijarnom heterozigotnom hiperholesterolemijom (heFH) je randomizovano na simvastatin ili placebo u periodu od 24 nedelje (osnovna studija). Za uključivanje u studiju zahtevan je LDL-C početne vrednosti između 160 i 400 mg/dL i najmanje jedan roditelj sa LDL-C vrednostima > 189 mg/dL. Doza simvastatina (jednom dnevno uveče) iznosila je 10 mg tokom prvih 8 nedelja, 20 mg u toku drugih 8 nedelja, i 40 mg posle toga. U produžetku koji je trajao 24 nedelje, 144 pacijenta izabrana da nastave sa terapijom su primala simvastatin 40 mg ili placebo.

Simvastatin je značajno smanjio vrednosti LDL-C, TG i Apo B u plazmi. Rezultati dobijeni u produžetku u 48. nedelji su bili slični rezultatima dobijenim u osnovnoj studiji. Nakon 24 nedelje terapije, postignuta srednja vrednost LDL-C iznosila je 124,9 mg/dL (opseg: 64,0-289,0 mg/dL) u grupi koja je primala simvastatin40 mg u poređenju sa 207,8 mg/dL (opseg: 128,0-334,0 mg/dL) u placebo grupi.

Nakon 24 nedelje terapije simvastatinom (u dozama koje su se povećavale za 10, 20 do 40 mg dnevno, u intervalima od 8 nedelja), simvastatinje smanjio prosečnu vrednost LDL-holesterola za 36,8 % (placebo: 1,1 % povećanja u odnosu na početnu vrednost), Apo B za 32,4 % (placebo: 0,5 %), i prosečnu vrednost triglicerida za 7,9 % (placebo: 3,2 %) i doveo do povećanja prosečne vrednosti HDL-holesterola za 8,3 % (placebo: 3,6 %). Dugoročna korist od primene simvastatina na kardiovaskularne događaje kod dece sa heterozigotnom familijarnom hiperholesterolemijom nije utvrđena.

Bezbednost i efikasnost doza iznad 40 mg dnevno nije ispitivana kod dece sa heterozigotnom familijarnom hiperholesterolemijom. Dugoročna korist primene simvastatina u detinjstvu na smanjenje morbiditeta i mortaliteta u odraslom dobu nije utvrđena.

Simvastatin je neaktivan lakton koji se hidrolizom brzo razlaže in vivo u odgovarajuću beta-hidroksi kiselinu koja je snažan inhibitor HMG-CoA reduktaze. Hidroliza se odigrava uglavnom u jetri, dok je hidroliza u plazmi kod ljudi veoma spora.

Farmakokinetički podaci su procenjivani kod odraslih. Farmakokinetički podaci kod dece i adolescenata nisu dostupni.

Resorpcija

Simvastatin se dobro resorbuje kod ljudi i pri prvom prolazu kroz jetru dolazi do intenzivne ekstrakcije. Metabolizam u jetri zavisi od protoka krvi kroz jetru. Jetra je primarno mesto delovanja aktivnog oblika leka. Posle oralnog doziranja, manje od 5% unete doze leka nalazi se u sistemskoj cirkulaciji u obliku beta-hidroksi kiseline. Maksimalne koncentracije aktivnih inhibitora u plazmi dostižu se za oko 1 do 2 sata nakon uzimanja simvastatina. Istovremeno uzimanje hrane i leka ne utiče na resorpciju.

Farmakokinetika pojedinačne i višestrukih doza simvastastina pokazala je da posle davanja višestrukih doza ne dolazi do akumulacije leka.

16 od 19

Distribucija

Vezivanje simvastatina i njegovih aktivnih metabolita za proteine plazmevećeje od95%.

Eliminacija

Simvastatin je supstrat CYP3A4 (videti odeljke 4.3 i 4.4). Glavni metaboliti simvastatina prisutni u plazmi su beta-hidroksi kiselina i još četiri dodatna aktivna metabolita. Nakon oralne primene radioaktivnog simvastatina kod muškaraca, 13% je eliminisano urinom i 60% fecesom u roku od 96 sati. Količina leka nađena u fecesu predstavlja resorbovan ekvivalent leka izlučen u žuči, kao i neresorbovani lek. Posle intravenske injekcije metabolita beta-hidroksi kiseline, prosečno poluvreme eliminacije iznosilo je 1,9 sati. U proseku je samo 0,3% doze koja je data i.v. izlučeno putem urina u obliku inhibitora.

Simvastatinska kiselina se aktivno preuzima u hepatocite preko transportnog proteina OATP1B1.

Simvastatin je supstrat za efluksni transporter BCRP.

Posebne populacije SLCO1B1 polimorfizam

Nosioci SLCO1B1 gena, alela c.521T>C, imaju smanjenu aktivnost OATP1B1 transportnog proteina. Srednja izloženost (PIK) glavnom aktivnom metabolitu, simvastatinskoj kiselini je 120% kod heterozigotnih nosilaca (CT) i 221% kod homozigotnih nosilaca (CC) u poređenju sa pacijentima nosiocima najčešćeg genotipa (TT). U evropskoj populaciji C alel ima frekvencu od 18%. Kod pacijenata sa SLCO1B1 polimorfizmom, postoji rizik od povećane izloženosti simvastatinskoj kiselini, što može dovesti do povećanog rizika od rabdomiolize (videti odeljak 4.4)

Na osnovu standardnih ispitivanja farmakodinamike, ispitivanja toksičnosti ponovljenih doza, genotoksičnosti i kancerogenosti na životinjama, zaključeno je da se ne mogu očekivati neki drugi rizici po zdravlje pacijenta, osim onih koji se mogu očekivati zbog farmakološkog mehanizma delovanja. Nakon primene maksimalno podnošljive doze simvastatina kod pacova i kunića nije došlo do pojave malformacija fetusa i nije bilo efekta na plodnost, reproduktivnu funkciju kao ni na neonatalni razvoj.

Cholipam, film tableta, 10 mg:

Jezgrotablete: laktoza, bezvodna;

skrob, preželatinizovan; celuloza, mikrokristalna; talk;

magnezijum stearat; butilhidroksianizol

Film (obloga) tablete: hidroksipropilceluloza; hipromeloza;

titan dioksid (E-171); talk

Cholipam, film tableta, 20 mg: Jezgrotablete:

laktoza, bezvodna; skrob, preželatinizovan;

17 od 19

celuloza, mikrokristalna; talk;

magnezijum stearat; butilhidroksianizol

Film (obloga) tablete: hidroksipropilceluloza; hipromeloza;

titan dioksid (E-171); talk

Nema podataka o inkompatibilnosti.

2 godine.

Lekčuvati na temperaturi do 25°C u originalnom pakovanju, radi zaštite od svetlosti.

Cholipam, film tableta, 10 mg

Unutrašnje pakovanje je Al/PVC-PVdC beli blister sa po 10 film tableta.

Spoljašnje pakovanje je složiva kartonska kutija u kojoj se nalaze tri blistera sa po 10 film tableta (ukupno 30 film tableta) i Uputstvo za lek.

Cholipam, film tableta, 20 mg

Unutrašnje pakovanje je Al/PVC-PVdC beli blister sa po 10 film tableta.

Spoljašnje pakovanje je složiva kartonska kutija u kojoj se nalaze dva blistera sa po 10 film tableta (ukupno 20 film tableta) i Uputstvo za lek.

Unutrašnje pakovanje je Al/PVC-PVdC beli blister sa po 10 film tableta.

Spoljašnje pakovanje je složiva kartonska kutija u kojoj se nalaze tri blistera sa po 10 film tableta (ukupno 30 film tableta) i Uputstvo za lek.

Svu neiskorišćenu količinu leka ili otpadnog materijala nakon njegove upotrebe treba ukloniti u skladu sa važećim propisima.

Lek Cholipam sadrži aktivnu suptancu simvastatin. Lek Cholipam se koristi za smanjenje vrednosti ukupnog holesterola, „lošeg“ holesterola (LDL-holesterola) i masnih materija koje se zovu trigliceridi u Vašoj krvi. Pored toga, lek Cholipam povećava vrednosti "dobrog" holesterola (HDL holesterola). Lek Cholipampripada grupi lekova koji se zovu statini.

Holesterol je jedna od nekoliko masnih materija koje se nalaze u krvotoku. Vaš ukupni holesterol se sastoji uglavnom od LDL i HDL holesterola.

LDL holesterol se često naziva "loš" holesterol jer može da se ugradi u zidove arterija i tako formira plak. Dugotrajnim prisustvom i taloženjem plaka može da dođe do sužavanja lumena arterija. Ovo sužavanje može da uspori ili blokira protok krvi do vitalnih organa kao što su srce i mozak. Blokiranje protoka krvi može imati za posledicu pojavu srčanog napada ili moždanog udara.

HDL-holesterol se često zove ‘’dobar holesterol’’, jer sprečava da se loš holesterol ugradi u arterije i štiti od bolesti srca.

Trigliceridi su još jedan oblik mastiu krvi koje mogu da povećati rizik od nastanka bolesti srca.

Dok uzimate ovaj lek treba da se pridržavate režima ishrane koji doprinosi smanjenju vrednosti holesterola.

Lek Cholipam se koristi uporedo sa redukovanim načinom ishrane, kada imate:

• povećane vrednosti holesterola u krvi (primarna hiperholesterolemija) ili povećane vrednosti masti u krvi (mešovita hiperlipidemija);

• naslednu bolest (homozigotna porodičnu hiperholesterolemija) zbog koje su povećane vrednosti holesterola u Vašoj krvi. Za lečenje ove bolesti takođe možete da korisitei neke druge dodatne lekove;

• koronarnu bolest srca (CHD) ili imate visok rizik za pojavu koronarne bolest srca (zato što imate šećernu bolest, prethodni moždani udar ili neko drugo oboljenje krvnih sudova). Lek Cholipam može da Vam produži život tako što smanjuje rizik za razvoj srčanih oboljenja bez obzira na vrednosti holesterola u Vašoj krvi.

Kod većine ljudi simptomi povećanih vrednosti holesterola u krvi nisu odmah uočljivi. Vaš lekar može da izmeri vrednosti holesterola u krvi pomoću jednostavnog biohemijskog testa krvi. Treba da idete na redovne preglede kod Vašeg lekara, da beležite vrednosti holesterola i da sa Vašim lekarom razgovarate o tome koje su to ciljne vrednosti holesterola koje treba da postignete.

LekCholipam ne smete uzimati:

ukoliko ste alergični (preosetljivi) na simvastatin ili na bilo koju od pomoćnih supstanci ovog leka (videti odeljak6:Sadržaj pakovanja i ostaleinformacije),

ukoliko trenutno imate oboljenje jetre ili neobjašnjeni porast enzima jetre (transaminaza) u krvi ukoliko ste trudni ili dojite

ukoliko istovremeno već uzimate:

◦ itrakonazol, ketokonazol, posakonazol ili vorikonazol (za lečenje gljivičnih infekcija)

◦ eritromicin, klaritromicin ili telitromicin (antibiotici, lekovi za lečenje bakterijskih infekcija) ◦inhibitore HIV proteaze kao što su indinavir, nelfinarvir, ritonavir i sakvinavir, lekovi koji se koriste

za lečenje infekcija izazvanih HIV virusom)

◦ nefazodon (lek koji se koristi za lečenje depresije)

◦ boceprevir ili telaprevir (lekovi koji se koriste infekcije izazvane virusom hepatitisa C) ◦ kobicistat

◦ gemfibrozil (lek koji se koristi za smanjenje vrednosti holesterola)

◦ ciklosporin (lek koji se koristi kod pacijenata sa transplantacijom nekog organa)

2 od 9

◦ danazol (sintetski hormon koji se koristi lečenje endometrioze, stanja u kome sluzokoža materice raste izvan materice)

ukoliko uzimate ili ste u poslednjih 7 dana uzimali lek pod nazivom fusidinska kiselina (za lečenje bakterijskih infekcija), oralno ili u vidu injekcije. Istovremena primena simvastatina i fusidinske kiseline može dovesti do ozbiljnog problema sa mišićima (rabdomioliza)

ne uzimajte lek Cholipam u dozi većoj od 40 mg ukoliko istovremeno uzimate lomitapid (koji se koristi za lečenje ozbiljnog i retkog genetskog poremećaja metabolizma holesterola).

Ako niste sigurni da li se lek koji Vi uzimate nalazi na gore navedenoj listi, obratite se za pomoć Vašem lekaru.

Upozorenja i mere opreza

Razgovarajte sa svojim lekarom ili farmaceutom pre nego što uzmete lek Cholipam:

• o svim zdravstvenim tegobama koje imate uključujući i alergije;

• ukoliko uzimate znatne količine alkohola;

• ukoliko ste ikada imali oboljenje jetre, jer lek Cholipam možda nije pravi lek za vas;

• ukoliko treba da se podvrgnete nekom hirurškom zahvatu. Možda će biti potebno da u tom slučaju prekinete sa upotrebom leka Cholipam na kraće vreme;

• ukoliko ste azijskog porekla, zato što je možda drugačija doza leka potrebna za Vas.

Pre nego što počnete da uzimate lek Cholipam, lekar treba da Vam uradi laboratorijske testove krvi ukoliko imate bilo koji od simptoma koji ukazuje na probleme sa jetrom dok uzimate lek Cholipam. Ovi laboratorijski testovi rade se da bi se utvrdilo koliko dobro funkcioniše Vaša jetra.

Takođe, nakon početka uzimanja leka Cholipam, lekar može od Vas da zatraži da ponovo uradite pomenute testove da bi se utvrdilo koliko dobro funkcioniše Vaša jetra.

Sve vreme dok uzimate ovaj lek Vaš lekar će Vas pažljivo pratiti ukoliko imate šećernu bolest ili imate rizik za razvoj šećerne bolesti. Verovatno postoji rizik za razvoj šećerne bolesti ukoliko imate visok nivo šećera i povećane vrednosti masti u krvi, ukoliko imate prekomernu telesnu masu ili ako imate visok krvni pritisak.

Obavestite lekara ukoliko imate težak oblik bolesti pluća.

Odmah obavestite Vašeg lekara ukoliko osetite neobjašnjiv bol u mišićima, osetljivost ili slabost mišića. Ovo se zahteva zbog toga što u retkim slučajevima postoji rizik od pojave mišićnih problema koji mogu biti veoma ozbiljni, uključujući i otkazivanje mišića koje može dovesti do oštećenja bubrega, a veoma retko i do smrti.

Rizik od oštećenja mišićnog tkiva je veći pri većim dozama leka Cholipam, posebno kod doze od 80 mg. Takođe, rizik od razgradnje mišićnog tkiva je veći kod nekih pacijenata. Recite svom lekaru ako se nešto od dole pomenutog odnosi na Vas.

• konzumirate velike količine alkohola

• imateoboljenje bubrega

• imate problema sa štitastomžlezdom

• imate 65 godina ili više

• ukoliko ste ženskog pola

• ukoliko ste ranije imali problem sa mišićima tokom uzimanja lekova za smanjenje vrednosti holesterola koji se zovu statini ili fibrati

• ukoliko Vi ili neko od članova Vaše uže porodice ima neki nasledni mišićni poremećaj.

Takođe, se obratite Vašem lekaru ili farmaceutu ako osećate slabost mišića koja je konstantna. Dodatni testovi i lekovi će možda biti neophodni da bi se dijagnostikovalo i lečilo ovo stanje.

Deca i adolescenti

3 od 9

Bezbednost i efektivnost simvastatina je ispitivana kod dečaka uzrasta 10 - 17 godina i devojčica nakon dobijanja prve menstruacije, najmanje godinu dana ranije (videti odeljak 3: Kako se uzima lek Cholipam). Simvastatin nije ispitivan kod dece mlađe od 10 godina. Za dodatneinformacija, obratite se Vašem lekaru.

Drugi lekovi i Cholipam

Obavestite Vašeg lekara ili farmaceuta ukoliko uzimate, donedavno ste uzimali ili ćete možda uzimati bilo koje druge lekove. Uzimanje leka Cholipam istovremeno sa ovim lekovima može da poveća rizik od nastanka problema sa mišićima (neki od ovih lekova već su navedeni u prethodnom odeljku "Lek Cholipam ne smete uzimati"):

ukoliko morate da uzimate oralno fusidinsku kiselinu za lečenje bakterijske infekcije moraćete privremeno da prestanete sa korićenjem ovog leka. Vaš lekar će Vam reći kada je bezbedno da ponovo počnete da uzimate lek Cholipam. Uzimanje leka Cholipam sa fusidinskom kiselinom može retko da dovede do slabosti mišića, osetljivosti ili bola (rabdomioloza). Za više informacija o rabdomiolozi vidite odeljak 4.

- ciklosporin (lek koji se koristi kod pacijenata sa transplantacijom nekogorgana)

- danazol (sintetski hormon koji se koristi za lečenje endometrioze, stanja u kome sluzokoža materice raste izvan materice)

- itrakonazol, ketokonazol, flukonazol, posakonazol ili vorikonazol (lekovi koji se koriste za lečenje gljivičnih infekcija)

- fibrati, poput gemfibrozila i bezafibrata (lekovi koji se koriste za smanjenje vrednosti holesterola u krvi)

- eritromicin, klaritromicin ilitelitromicin (lekovi koji se koriste za lečenje bakterijskih infekcija)

- inhibitori HIV proteaze, kao što su indinavir, nelfinavir, ritonavir i sakvinavir (lekovi koji se koriste za lečenje HIV- infekcije)

- lekovi za lečenje virusnog hepatitisa C kaošto su boceprevir, telaprevir, elbasvir ili grazoprevir (koji se koristi za lečenje infekcije izazvane virusom hepatitisa C)

- nefazodon (lek za lečenje depresije)

- lekove koji sadržeaktivnu supstancu kobicistat

- amjodaron (lek koji se koristi za lečenje nepravilnog rada/otkucaja srca)

- verapamil, diltiazem ili amlodipin (lekovi koji se koriste za lečenje povećanog krvnog pritiska, bola u grudnom košu pridruženog srčanom oboljenju, ili drugih oboljenja srca)

- lomitapid (lek koji se koristi za lečenje ozbiljnog i retkog genetskog poremećaja metabolizma holesterola)

- kolhicin (lek koji se koristi za lečenje gihta).

Kao i za gore navedene lekove, takođe obavestite Vašeg lekara ili farmaceuta ukoliko uzimate ili ste u skorije vreme uzimali bilo koje druge lekove uključujući i one koji se mogu kupiti bez lekarskog recepta. Posebno je važno da obavestite Vašeglekara ukoliko uzimate sledeće lekove:

- lekove koji kao aktivne sastojke sadrže one koji sprečavaju zgrušavanje krvi, kao što su varfarin, fenoprokumon ili acenokumarol (antikoagulansi)

- fenofibrate (lekove koji se takođe koristeza smanjenje vrednostiholesterola u krvi) - niacin (lek koji se takođe koristi za smanjenje vrednosti holesterola u krvi)

- rifampicin (lek koji se koristi za lečenje tuberkuloze).

Lekaru koji Vam propisuje neki novi lek takođe treba da kažete da uzimate lek Cholipam.

Uzimanje leka Cholipamsa hranom i pićima

Sok od grejpfruta sadrži jednu ili više komponenti koje utiču na to kako telo metaboliše pojedine lekove, uključujući lek Cholipam. Izbegavati konzumiranje soka od grejpfruta.

Trudnoća i dojenje

4 od 9

Ukoliko ste trudni ili dojite, mislite da ste trudni ili planirate trudnoću, obratite se Vašem lekaru ili farmaceutu za savet pre nego što uzmete ovaj lek.

Ne smete uzimati lek Cholipam ukoliko ste trudni ili mislite da ste trudni. Ako zatrudnite tokom terapije lekom Cholipamodmah prekinite sa uzimanjem leka i obratite se Vašem lekaru.

Ne smete da uzimate lek Cholipam dok dojite, zato što nije poznato da li se ovaj lek izlučuje u majčino mleko.

Pre početka uzimanja bilo kojeg leka posavetujte se sa svojim lekarom ili farmaceutom.

Upravljanje vozilima i rukovanje mašinama

Ne očekuje se da lek Cholipam može da utiče na Vašu sposobnost da upravljate vozilom i rukujete mašinama. Međutim, treba uzeti u obzir da se kod nekih ljudi nakon uzimanja leka Cholipam može javiti vrtoglavica.

Lek Cholipamsadrži laktozu.

Tablete leka Cholipam sadrže šećer koji se naziva laktoza. U slučaju intolerancije na pojedine šećere, obratite se Vašem lekaru pre upotrebe ovog leka.

Uvek uzimajte ovaj lek tačno onako kako Vam je to objasnio Vaš lekar ili farmaceut. Ukoliko niste sigurni proverite sa Vašim lekarom ili farmaceutom.

Vaš lekar će utvrditi odgovarajuću jačinu leka u zavisnosti od Vašeg zdravstvenog stanja, trenutne terapije i individualnog stepena rizika.

Tokom terapije lekom Cholipam treba i dalje da se pridržavate redukovanog režima ishrane za smanjenje vrednostiholesterola.

Doziranje

Preporučene doze simvastatina su 5 mg, 10 mg, 20 mg, 40 mg ili 80 mg, dnevno, uzeta oralnim putem..

Odrasli

Preporučena početna doza leka Cholipam je jedna tableta od 10 mg, 20 mg ili u nekim slučajevima 40 mg dnevno. Vaš lekar može da prilagodi dozu leka nakon najmanje 4 nedelje od početka terapije, a do najviše 80 mg dnevno. Nemojte uzimati više od 80 mg dnevno.

Vaš lekar Vam može propisati manju dozu, posebno ukoliko uzimate određene gore navedene lekova ili imate određene probleme sa bubrezima.

Doza od 80 mg se preporučuje samo kod odraslih pacijenata sa veoma visokim vrednostima holesterola i sa velikim rizikom za nastanak srčanog oboljenja, koji korišćenjem manjih doza nisu postigli odgovarajuće smanjenje vrednosti holesterola.

Primena kod dece i adolescenata

Kod dece (uzrasta od 10 do 17 godina), uobičajena preporučena početna doza je 10 mg jednom dnevno, uzeta u večernjim časovima. Maksimalno preporučena doza je 40 mg na dnevno.

Način primene

Lek Cholipam uzimajte uveče. Možete ga uzeti nezavisno od obroka. Uzimajte lek Cholipam sve dok Vam lekar ne preporuči drugačije.

Tablete sepopodeonoj crti mogu podeliti na dve jednake doze.

5 od 9

Ukoliko Vam je lekar propisao lek Cholipam zajedno sa drugim lekovima za smanjenje vrednosti holesterola iz grupe lekova koji vezuju žučne kiseline, lek Cholipam bi trebalo da uzimate najmanje 2 sata pre ili 4 sata posle uzimanja tih lekova.

Ako ste uzeliviše leka Cholipamnego što treba

Ukoliko steuzeli više leka Cholipam nego što bi trebalo, obratite se lekaru ili farmaceuta.

Ako ste zaboravili da uzmete lekCholipam

Ne uzimajte duplu dozu da bi nadoknadili propuštenu tabletu. Nastavite sa uobičajenim uzimanjem leka prema utvrđenom redosledu doziranja narednog dana.

Ako naglo prestanete da uzimate lek Cholipam

● Razgovarajte sa svojim lekarom ili farmaceutom, pre prekida terapije, jer može doći do ponovnog povećanja vrednostiVašeg holesterola.

Akoimate dodatnih pitanja o primeniovog leka obratite se Vašem lekaru ili farmaceutu.

Kao i svi lekovi, ovaj lek može da prouzrokuje neželjena dejstva, iako ona ne moraju da se jave kod svih pacijenata koji uzimaju ovaj lek.

Učestalost pojave neželjenih dejstava je definisana na sledeći način:

Retka neželjena dejstva (mogu da se jave kod najviše 1 na 1000 pacijenata koji uzimaju lek).

Veoma retka neželjena dejstva (mogu da se jave kod najviše 1 na 10000 pacijenata koji uzimaju lek). Nepoznata učestalost(ne može se proceniti na osnovu dostupnih podataka).

Prijavljena su sledeća retka ozbiljna neželjena dejstva.

Ukoliko se pojavi bilo koja od navedenih ozbiljnih neželjenih reakcija odmah prestanite sa uzimanjem leka i obavestite Vašeg lekara ili se uputite u odeljenje za prijem hitnih slučajeva u najbližoj bolnici.

bolovi u mišićima, osetljivost, slabost ili grčevi u mišićima. U retkim slučajevima, oštećenje mišića može biti ozbiljno, uključujući i razgradnju mišića sa posledičnim oštećenjem bubrega, a veoma retko su zabeleženi i smrtni slučajevi

reakcije preosetljivost (alergijske reakcije), koje mogu uključiti:

o otok lica, jezika i grla štomože dovesti do otežanog disanja (angioedem) o jak bol u mišićima posebno u predelu ramena i kukova

o osip i slabost mišića ekstremiteta i vrata

o bol ili zapaljenje u zglobovima (polymyalgia rheumatica) o zapaljenje krvnih sudova (vaskulitis)

o pojava neuobičajenih modrica, erupcija i otoci na koži (dermatomyositis), koprivnjača, osetljivosti kože na sunce, groznica, crvenilo

o nedostatak vazduha (dispneja) i osećaj opšte slabosti organizma-malaksalost

o skup simptoma sličnih lupusu (uključujućiospu, poremećaj zglobova i uticaj na krvne ćelije) zapaljenje jetre sa sledećim simptomima: žuta prebojenost kože i beonjača, svrab, tamna prebojenost

mokraće ili bleda boja stolice, osećaj umora ili slabosti, gubitak apetita; otkazivanje jetre (veoma retko)

zapaljenje gušterače (pankreasa) često praćeno jakim bolom u trbuhu.

Veoma retko prijavljena su sledeća neželjena dejstva:

ozbljna alergijska reakcija koja dovodi do otežanog disanja ili vrtoglavice (anafilaksa).

Retko su prijavljena sledeća neželjena dejstva:

smanjen broj crvenih krvnih zrnaca (anemija)

6 od 9

trnjenje ili slabost ruku i nogu

glavobolja, osećaj peckanja, vrtoglavica

poremećaji varenja (bol u trbuhu, otežano pražnjenje creva, gasovi, poremećaj varenja, proliv, mučnina, povraćanje)

osip, svrab, gubitak kose slabost

problemi sa spavanjem, nesanica (veoma retko)

poremećaj pamćenja (veoma retko), gubitak pamćenja, stanje konfuzije.

Takođe su zabeležene i sledeće neželjene reakcije, ali njihova učestalost se ne može proceniti na osnovu dostupnihpodataka (nepoznata učestalost):

nesposobnost postizanja erekcije depresija

zapaljenje pluća koje izaziva probleme sa disanjem uključujući perzistentni kašalj i/ili nedostatak vazduha ili groznicu

problemi sa tetivama, koji su ponekad komplikovani zbog kidanja tetive.

Dodatna neželjena dejstva koja se mogu javiti kod upotrebe nekih statina:

poremećaj spavanja, uključujući noćne more problem tokom seksualnog odnosa

šećerna bolest, imate veću predispoziciju za pojavu šećerne bolesti ako su nivo šećera I masti u Vašoj krvi povećane, ako imate prekomernu telesnu masu i ako imate visok krvni pritisak. Vaš lekar će pratiti Vaše stanje sve vreme dok uzimate ovaj lek,

bol u mišićima, osetljivost ili slabost koja je konstantna i koja ne prestaje nakon prestanka terapije simvastatinom(nepoznata učestalost).

Laboratorijske vrednosti

Uočene su povećane vrednosti u nekim laboratorijskim testovima krvi za ispitivanje funkcije jetre i mišićnih enzima (kreatin kinaza).

Prijavljivanjeneželjenihreakcija

Ukoliko Vam se ispolji bilo koja neželjena reakcija, potrebno je da o tome obavestite lekara ili farmaceuta. Ovo uključuje i svaku moguću neželjenu reakciju koja nije navedena u ovom uputstvu. Prijavljivanjem neželjenih reakcija možete da pomognete u proceni bezbednosti ovog leka. Sumnju na neželjene reakcije možete da prijavite Agencijiza lekovei medicinska sredstva Srbije(ALIMS):

Agencija za lekovei medicinska sredstva Srbije Nacionalnicentar za farmakovigilancu VojvodeStepe458, 11221 Beograd

Republika Srbija

website: www.alims.gov.rs

e-mail: nezeljene.reakcije@alims.gov.rs

Čuvati lek van vidokruga i domašaja dece.

Ne smete koristiti lek Cholipam posle isteka roka upotrebe naznačenog na spoljašnjem pakovanju nakon (''Važi do:''). Datum isteka roka upotrebe seodnosi na poslednji dan navedenog meseca.

Lek čuvati na temperaturi do 25°C u originalnom pakovanju, radi zaštite od svetlosti.

7 od 9

Neupotrebljivi lekovi se predaju apoteci u kojoj je istaknuto obaveštenje da se u toj apoteci prikupljaju neupotrebljivi lekovi od građana. Neupotrebljivi lekovi se ne smeju bacati u kanalizaciju ili zajedno sa komunalnim otpadom. Ove mere će pomoći u zaštiti životne sredine.

ŠtasadržilekCholipam

Cholipam, 10 mg ,film tablete Aktivna supstanca:

Jedna film tableta sadrži:10 mg, simvastatina

Pomoćne supstance:

Jezgro tablete: laktoza, bezvodna; skrob, preželatinizovani; celuloza, mikrokristalna; talk; magnezijum stearat; butilhidroksianizol

Film (obloga) tablete: hidroksipropilceluloza; hipromeloza; titan dioksid (E-171); talk

Cholipam, 20 mg ,film tablete Aktivna supstanca:

Jedna film tableta sadrži:20 mg, simvastatina

Pomoćne supstance:

Jezgro tablete: laktoza, bezvodna; skrob, preželatinizovani; celuloza, mikrokristalna; talk; magnezijum stearat; butilhidroksianizol

Film (obloga) tablete : hidroksipropilceluloza; hipromeloza; titan dioksid (E-171); talk.

Kako izgledalekCholipam isadržaj pakovanja

Cholipam, film tableta, 10 mg

Unutrašnje pakovanje je Al/PVC-PVdC beli blister sa po 10 film tableta.

Spoljašnje pakovanje je složiva kartonska kutija u kojoj se nalaze tri blistera sa po 10 film tableta (ukupno 30 film tableta) i Uputstvo za lek.

Cholipam, film tableta, 20 mg

Unutrašnje pakovanje je Al/PVC-PVdC beli blister sa po 10 film tableta.

Spoljašnje pakovanje je složiva kartonska kutija u kojoj se nalaze dva blistera sa po 10 film tableta (ukupno 20 film tableta) i Uputstvo za lek.

Unutrašnje pakovanje je Al/PVC-PVdC beli blister sa po 10 film tableta.

Spoljašnje pakovanje je složiva kartonska kutija u kojoj se nalaze tri blistera sa po 10 film tableta (ukupno 30 film tableta) i Uputstvo za lek.

Nosilac dozvole iproizvođač

HEMOFARM A.D. VRŠAC, Beogradski put bb, Vršac

Ovo uputstvo je poslednjiput odobreno

Decembar, 2019.

Režimizdavanjaleka:

Lek se izdajeuz lekarski recept.

Broj idatumdozvole:

8 od 9

Cholipam, 10 mg, 30 ,film tableta: Cholipam, 20 mg, 20 film tableta: Cholipam, 20 mg, 30 film tableta:

515-01-01509-19-001 od 18.12.2019. 515-01-01510-19-001 od 18.12.2019. 515-01-01511-19-001 od 18.12.2019.

9 od 9