Zocor® 40mg film tableta

Hiperholesterolemija

Terapija primarne hiperholesterolemije ili mešovite dislipidemije, kao dodatak dijeti, kada je odgovor na dijetu i drugu nefarmakološku terapiju (npr. fizičku aktivnost, smanjenje telesne mase) neadekvatan.

Terapija homozigotne familijarne hiperholesterolemije (engl. homozygous familial hypercholesterolaemia - HoFH), kao dodatak dijeti i drugim terapijama za smanjenje vrednosti lipida (npr. LDL afereza), ili ako te terapije nisu odgovarajuće.

Prevencija kardiovaskularnih oboljenja

Smanjenje kardiovaskularnog mortaliteta i morbiditeta kod pacijenata sa manifestnom aterosklerotskom kardiovaskularnom bolešću ili dijabetes melitusom, sa normalnim ili povećanim nivoima holesterola, kao dopuna korekciji drugih faktora rizika i drugoj kardioprotektivnoj terapiji (videti odeljak 5.1).

Doziranje

Opseg doza je 5-80 mg simvastatina dnevno, oralno, kao pojedinačna doza uveče. Prilagođavanje doze, ako je potrebno, treba obavljati u intervalima ne kraćim od 4 nedelje, do maksimalne doze od 80 mg dnevno, kao pojedinačna doza uveče. Doza od 80 mg preporučuje se samo kod pacijenata sa teškom hiperholesterolemijom i sa visokim rizikom od kardiovaskularnih komplikacija, a kod kojih nije postignut cilj lečenja kada su uzimali manje doze i kada se očekuje da bi korist terapije bila veća od mogućeg rizika (videti odeljke 4.4 i 5.1).

Hiperholesterolemija

Pacijenti treba da budu na standardnoj dijeti za smanjenje vrednosti holesterola, i treba da nastave sa dijetom tokom lečenja lekom Zocor. Uobičajena početna doza iznosi 10 - 20 mg/dan, kao pojedinačna doza uveče. Pacijenti kod kojih je potrebno postići značajnije smanjenje vrednosti LDL-C (veće od 45%), mogu započeti lečenje sa 20 - 40 mg/dan, kao pojedinačna doza uveče. Prilagođavanje doze, ukoliko je potrebno, treba vršiti na gore navedeni način.

Homozigotna familijarna hiperholesterolemija

Na osnovu rezultata kontrolisanih kliničkih ispitivanja, preporučena početna doza leka Zocor iznosi 40 mg dnevno, uveče. Kod ovih pacijenata lek Zocor treba da se primenjuje kao dopuna drugim terapijama za smanjenje nivoa lipida (npr. LDL afereza) ili ako te terapije nisu na raspolaganju.

Kod pacijenata koji istovremeno sa lekom Zocor uzimaju lomitapid, doza leka Zocor ne sme da bude veća od 40 mg dnevno (videti odeljke 4.3, 4.4 i 4.5)

Prevencija kardiovaskularnih bolesti

Uobičajena doza leka Zocor za pacijente sa velikim rizikom za pojavu koronarne bolesti srca (bez obzira da li je ili nije udružena sa hiperlipidemijom) iznosi od 20 do 40 mg/dan i primenjuje se kao pojedinačna doza, uveče. Terapiju treba započeti istovremeno sa dijetom i fizičkom aktivnošću. Prilagođavanje doze, ukoliko je potrebno, vrši se na gore navedeni način.

Istovremena terapija

Lek Zocor je efikasan sam, ili i u kombinaciji sa sekvestrantima žučnih kiselina. Doziranje treba vršiti ili više od 2 sata pre ili više od 4 sata posle primene sekvestranata žučnih kiselina.

Kod pacijenata koji istovremeno sa lekom Zocor uzimaju fibrate, osim gemfibrozila (videti odeljak 4.3) ili fenofibrata, doza leka Zocor ne sme biti veća od 10 mg/dan. Kod pacijenata koji istovremeno sa lekom Zocor koriste amjodaron, amlodipin, verapamil, diltiazem, ili lekove koji sadrže elbasvir ili grazoprevir, doza leka Zocor ne sme da bude veća od 20 mg/dan (videti odeljke 4.4 i 4.5).

Pacijenti sa oštećenjem funkcije bubrega

Kod pacijenata sa umerenim oštećenjem funkcije bubrega nije potrebno prilagođavnje doze. Kod pacijenata sa teškim oštećenjem funkcije bubrega (klirens kreatinina < 30 mL/min) treba pažljivo razmotriti primenu doza većih od 10 mg dnevno, a ukoliko je to neophodno, lek primeniti uz veliki oprez.

Starije osobe

Nije potrebno prilagođavanje doze.

Pedijatrijska populacija

Kod dece i adolescenata (dečaci u II ili višem stadijumu prema Tanner Stage skali i devojčice - najmanje jednu godinu nakon prve menstruacije u uzrastu od 10 do 17 godina) sa heterozigotnom familijarnom hiperholesterolemijom, uobičajena, preporučena početna doza simvastatina je 10 mg jednom dnevno, uveče. Deca i adolescenti treba da budu na standardnoj dijeti za smanjenje nivoa holesterola pre uvođenja terapije simvastatinom; ovu dijetu je potrebno nastaviti i tokom terapije simvastatinom.

Preporučeni dozni opseg iznosi 10 – 40 mg/dan; maksimalna preporučena doza iznosi 40 mg/dan. Doze treba da budu individualno prilagođene, u skladu sa pedijatrijskim preporukama za lečenje (videti odeljke 4.4 i 5.1). Prilagođavanje doze treba vršiti u intervalima od 4 ili više nedelja.

Iskustva sa primenom leka Zocor kod dece u prepubertetskom uzrastu su ograničena. Način primene

Lek Zocor je namenjen za oralnu primenu. Lek Zocor se može koristiti kao pojedinačna doza, uveče.

• Preosetljivost na aktivnu supstancu ili na bilo koju od pomoćnih supstanci navedenih u odeljku 6.1;
• Aktivno oboljenje jetre ili neobjašnjivo, stalno povećanje vrednosti transaminaza u serumu;
• Trudnoća i dojenje (videti odeljak 4.6);
• Istovremena upotreba snažnih inhibitora CYP3A4 (agensi koji povećavaju PIK otprilike 5 ili više puta) npr. itrakonazol, ketokonazol, posakonazol, vorikonazol; inhibitori HIV proteaze npr. nelfinavir, boceprevir, telaprevir, eritromicin, klaritromicin, telitromicin, nefazodon i lekovi koji sadrže kobicistat (videti odeljke 4.4 i 4.5);
• Istovremena primena gemfibrozila, ciklosporina, ili danazola (videti odeljke 4.4 i 4.5);
• Kod pacijenata sa HoFH, istovremena primena lomitapida sa dozama leka Zocor većim od 40 mg (videti odeljke 4.2, 4.4 i 4.5)

Miopatija/rabdomioliza

Simvastatin, kao i drugi inhibitori HMG-CoA reduktaze, povremeno izaziva miopatiju koja se manifestuje kao bol, osetljivost ili slabost u mišićima, udružena sa povećanim vrednostima kreatin kinaze (CK) većim od deset puta iznad gornje granice normalnih vrednosti (GGN). Miopatija ponekad ima oblik rabdomiolize, sa ili bez akutne renalne insuficijencije koja je posledica mioglobinurije, a veoma retko se završava fatalno. Rizik od miopatije raste sa porastom vrednosti inhibitorne aktivnosti HMG-CoA reduktaze u plazmi (na primer povećanje vrednosti simvastatina i simvastatinske kiseline u plazmi) što može delimično biti posledica interakcije sa lekovima koji interferiraju sa metabolizam simvastatina i/ili putevima transporta (videti odeljak 4.5).

Kao i kod drugih inhibitora HMG-CoA reduktaze, rizik od miopatije/rabdomiolize je dozno zavistan. U bazi podataka iz kliničkih studija, kojima je obuhvaćeno 41 413 pacijenata lečenih lekom Zocor, od čega je njih 24 747 (oko 60%) učestvovalo u studijama koje su imale medijanu perioda praćenja od najmanje 4 godine, učestalost miopatije iznosila je oko 0,03% kod onih koji su uzimali doze od 20 mg dnevno, 0,08% kod onih koji su uzimali 40 mg dnevno, 0,61% kod onih koji su uzimali 80 mg dnevno. U ovim studijama pacijenti su bili pažljivo praćeni, a neki lekovi koji stupaju u interakciju bili su isključeni.

U kliničkom ispitivanju u kome su pacijenti sa istorijom infarkta miokarda tretirani lekom Zocor u dozi od 80 mg/dan (medijana vremena praćenja bila je 6,7 godina), incidenca pojave miopatije bila je približno 1,0 % u poređenju sa 0,02% kod pacijenata koji su uzimali 20 mg/dan. Približno polovina ovih slučajeva miopatije

desila se u prvoj godini terapije. Incidenca miopatije tokom svake naredne godine lečenja bila je oko 0,1% (videti odeljke 4.8 i 5.1)

Rizik od nastanka miopatije je veći kod pacijenata koji primaju simvastatin u dozi od 80 mg u odnosu na druge režime lečenja zasnovane na statinima sa sličnom efikasnošću u smanjenju nivoa LDL-C. Stoga, lek Zocor u dozi od 80 mg treba da se daje samo pacijentima sa teškom hiperholesterolemijom, i sa visokim rizikom od kardiovaskularnih komplikacija, i koji nisu postigli svoj terapijski cilj kada su primali manje doze i kada se očekuje da je korist ovakve terapije veća od njenog mogućeg rizika. Kod pacijenata koji primaju simvastatin u dozi od 80 mg, a koji moraju da uzimaju i neki drugi lek a koji stupa u interakciju sa simvastatinom, treba koristiti manju dozu simvastatina ili primeniti neki drugi alternativni režim lečenja zasnovan na statinima koji ima manji potencijal za stupanje u interakcije sa drugim lekovima (videti dole u tekstu odeljak: Mere za smanjenje rizika za pojavu miopatije koju izazivaju interakcije među lekovima i videti odeljke 4.2, 4.3 i 4.5).

U kliničkom istraživanju koje je uključivalo pacijente sa povećanim rizikom od kardiovaskularnih bolesti, koji su lečeni simvastatinom u dozi od 40 mg/dan (medijana vremena praćenja iznosila je 3,9 godina), incidenca pojave miopatije je bila oko 0,05% kod pacijenata koji nisu kineskog porekla (n=7367) u poređenju sa 0,24% kod pacijenata kineskog porekla (n=5468). Iako su pacijenti kineskog porekla bili jedini predstavnici azijske populacije koji su učestvovali u ovoj studiji, ipak treba obratiti posebnu pažnju prilikom propisivanja simvastatina pacijentima azijskog porekla, a potrebno je da se doziranje započne najnižim dozama.

Smanjena funkcija transportnih proteina

Smanjena funkcija OATP transportnih proteina jetre može da poveća sistemsku izloženost simvastatinskoj kiselini i povećava rizik od miopatije i rabdomiolize. Smanjena funkcija se može javiti kao rezultat inhibicije interreagujućih lekova (npr. ciklosporin) ili kod pacijenata koji su nosioci SLCO1B1 c.521T> C genotipa.

Pacijenti koji nose SLCO1B1 genski alel (c.521T> C) koji kodira manje aktivni OATP1B1 protein imaju povećanu sistemsku izloženost simvastatinskoj kiselini i povećan rizik od miopatije. Rizik od miopatije usled primene visokih doza simvastatina (80 mg) je oko 1% bez genetskog testiranja. Na osnovu rezultata kliničkog istraživanja SEARCH, nosioci homozigotnog C alela (koji se nazivaju CC) tretirani sa 80 mg imaju rizik od miopatije od 15% tokom jedne godine, dok je rizik kod nosilaca heterozigotnih C alela (CT) 1,5%. Odgovarajući rizik od 0,3% je prisutan kod pacijenata koji imaju najčešći genotip (TT) (videti odeljak 5.2). Kad god je to moguće, potrebno je razmotriti genotipizaciju prisustva C alela kao deo procene koristi i rizika pre propisivanja doze od 80 mg simvastatina za pojedine pacijente, a propisivanje visokih doza treba izbeći kod pacijenata koji nose CC genotip. Međutim, odsustvo ovog gena nakon genotipizacije, ne isključuje mogućnost pojave miopatije.

Merenje kreatin kinaze

Kreatin kinaza (CK) ne treba da se meri posle naporne fizičke aktivnosti kao ni u prisustvu drugih eventualnih uzroka porasta CK, jer je na taj način interpretacija rezultata otežana. Ukoliko su vrednosti CK značajno povećane na početku terapije (>5 x GGN), potrebno je ponoviti merenje posle 5 do 7 dana radi potvrde rezultata.

Pre početka terapije

Svi pacijenti koji započinju terapiju simvastatinom, ili oni kod kojih je doza simvastatina povećana, treba da budu upozoreni na rizik od pojave miopatije, i treba im reći da se hitno jave lekaru u slučaju pojave neobjašnjivog bola, osetljivosti ili slabosti u mišićima,.

Naročitu pažnju treba obratiti na pacijente kod kojih postoje predisponirajući faktori za razvoj rabdomiolize. Da bi se utvrdila referentna početna vrednost CK potrebno je da se merenje obavi pre početka terapije u sledećim situacijama:

• Stariji pacijenti (od 65 godina i stariji);
• Pacijenti ženskog pola;
• Oštećenje funkcije bubrega;
• Nekontrolisani hipotiroidizam;
• Lična ili porodična anamneza hereditarnog mišićnog poremećaja;
• Anamnestički podaci o ranijoj pojavi mišićne toksičnosti pri upotrebi statina ili fibrata;
• Zloupotreba alkohola.

U tim situacijama potrebno je da se razmotri odnos rizika i moguće koristi terapije, i preporučuje se kliničko praćenje. Ako je pacijent ranije imao mišićne poremećaje pri upotrebi fibrata ili statina, terapiju nekim drugim lekom iz iste klase treba započeti uz oprez. Terapiju ne treba započinjati ukoliko su vrednosti kreatinin kinaze značajno povećane na početku terapije (>5 x GGN).

Dok je terapija u toku

Ako se mišićni bol, slabost ili grčevi jave dok pacijent prima terapiju statinima, treba proveriti vrednosti CK. Terapiju treba obustaviti ako su ove vrednosti značajno povećane (>5 x GGN) u odsustvu napornih fizičkih aktivnosti, kao uzroka povećanja. Ako su mišićni simptomi ozbiljni i uzrokuju svakodnevnu neprijatnost, čak i ako su vrednosti CK < 5 x GGN, treba razmotriti mogućnost prekida terapije. Ako se iz nekog drugog razloga sumnja na miopatiju, terapiju treba obustaviti.

Prijavljeni su veoma retki slučajevi imunski posredovane nekrotizirajuće miopatije (immune-mediated necrotizing myopathy -IMNM), tokom ili nakon terapije nekim statinima. IMNM se klinički karakteriše perzistentnom proksimalnom slabošću mišića i povećanim vrednostima kreatin kinaze u serumu, koja je prisutna bez obzira na prekid terapije statinima (videti odeljak 4.8).

Ukoliko se simptomi povuku a vrednosti kreatinin kinaze se vrate na normalu, može se ponovo uvesti terapija istim statinom ili alternativnim statinom u najmanjoj mogućoj dozi i uz veliki oprez i uz stalnu kontrolu pacijenta.

Veća stopa miopatije je primećena kod pacijenata koji su na terapiji dozama do 80 mg (videti odeljak 5.1). Preporučuje se periodično praćenje vrednosti kreatinin kinaze, kako bi se uočili subklinički slučajevi miopatije. Međutim, uprkost takvom pojačanom nadzoru, mogućnost razvoja miopatije se ne može isključiti.

Terapiju simvastatinom treba privremeno obustaviti nekoliko dana pre pvećeg elektivnog hirurškog zahvata ili u slučaju bilo kog većeg medicinskog stanja ili kada je neophodan hirurški zahvat.

Mere za smanjenje rizika od pojave miopatije koju izazivaju interakcije među lekovima (takođe videti odeljak 4.5)

Rizik za nastanak miopatije i rabdomiolize je značajno povećan kod istovremene primene simvastatina sa snažnim inhibitorima CYP3A4 (kao što su itrakonazol, ketokonazol, posakonazol, vorikonazol, eritromicin, klaritromicin, telitromicin, inhibitori HIV proteaze (npr. nelfinavir), boceprevir, telaprevir, nefazodon medicinski proizvodi koji sadrže kobicistat), kao i gemfibrozil, ciklosporin i danazol. Upotreba ovih lekova je kontraindikovana (videti odeljak 4.3).

Rizik za razvoj miopatije i rabdomiolize je takođe povećan kod istovremene primene amjodarona, amlodipina, verapamila, ili diltiazema sa određenim dozama simvastatina (videti odeljke 4.2 i 4.5). Rizik od pojave miopatije, uključujući i rabdomiolizu, može biti povećan prilikom istovremene primene fusidinske kiseline sa statinima (videti odeljak 4.5). Kod pacijenata sa homozigotnom porodičnom hiperholesterolemijom, ovaj rizik može biti povećan kod istovremene primene lomitapida sa simvastatinom.

Zbog toga, kada su u pitanju inhibitori CYP3A4, kontraindikovana je istovremena upotreba simvastatina sa itrakonazolom, ketokonazolom, posakonazolom, vorikonazolom, inhibitorima HIV proteaze (npr. nelfinavirom), boceprevirom, telaprevirom, eritromicinom, klaritromicinom, telitromicinom nefazodonom i lekovima koji sadrže kobicistat (videti odeljke 4.3 i 4.5). Ukoliko je lečenje snažnim inhibitorima CYP3A4 (lekovi koji povećavaju PIK otprilike 5 puta ili više) neophodno, terapija simvastatinom se mora obustaviti (i razmotriti primena alternativnog statina) tokom tog lečenja. Takođe, potreban je oprez prilikom kombinovanja simvastatina sa drugim, slabijim inhibitorima CYP3A4: flukonazolom, verapamilom i

diltiazemom (videti odeljke 4.2 i 4.5). Istovremeno uzimanje soka od grejpfruta i simvastatina treba izbegavati.

Upotreba simvastatina sa gemfibrozilom je kontraindikovana (videti odeljak 4.3). Zbog povećanog rizika za nastanak miopatije i rabdomiolize, doza simvastatina ne sme da bude veća od 10 mg dnevno kod pacijenata koji uzimaju simvastatin zajedno sa drugim fibratima, osim fenofibrata (videti odeljke 4.2 i 4.5). U slučaju da se fenofibrat propisuje zajedno sa simvastatinom treba imati u vidu da i jedan i drugi lek mogu da izazovu miopatiju kada se daju u monoterapiji.

Simvastatin se ne sme uzimati istovremeno sa sistemskim formulacijama fusidinske kiseline ili 7 dana nakon prekida terapije fusidinskom kiselinom. Kod pacijenata kod kojih je sistemska upotreba fusidinske kiseline neophodna, terapiju statinom treba prekinuti tokom trajanja terapije fusidinskom kiselinom. Bilo je izveštaja o rabdomiolizi (uključujući neke sa fatalnim ishodom) kod pacijenata koji primaju fusidinsku kiselinu i statine u kombinaciji (videti odeljak 4.5). Pacijente treba posavetovati da se odmah obrate lekaru, ukoliko im se jave simptomi slabosti mišića, bol ili osetljivost. Terapija statinom može biti ponovo uvedena sedam dana nakon poslednje doze fusidinske kiseline. U izuzetnim slučajevima, gde je potrebna produžena sistemska terapija fusidinskom kiselinom, npr.kod lečenja teških infekcija, potrebu za istovremenom upotrebom simvastatina i fusidinske kiseline treba razmotriti od slučaja do slučaja i isključivo pod strogim medicinskim nadzorom.

Kombinovanu primenu simvastatina u dozi većoj od 20 mg dnevno sa amjodaronom, amlodipinom, verapamilom ili diltiazemom treba izbegavati. Kod pacijenata sa HoFH, kombinovana primena simvastatina u dozama većim od 40 mg dnevno sa lomitapidom se mora izbegavati (videti odeljke 4.2, 4.3 i 4.5).

Pacijenti koji, istovremeno sa simvastatinom, uzimaju druge lekove za koje se zna da umereno inhibiraju CYP3A4, a posebno ako uzimaju veće doze simvastatina, mogu da imaju povećan rizik za pojavu miopatije. Prilagođavanje doze simvastatina može biti neophodno, prilikom njegove istovremene primene sa umerenim inhibitorima CYP3A4 (agensi koji povećavaju PIK oko 2-5 puta). Za određene umerene CYP3A4 inhibitore kao što je diltiazem, preporučena maksimalna doza simvastatina je 20 mg (videti odeljak 4.2).

Simvastatin je supstrat efluksnog transportnog proteina rezistencije raka dojke na lekove (engl. Breast Cancer Resistant Protein (BCRP)). Istovremena primena lekova koji inhibiraju BCRP (npr. elbasvir ili grazoprevir) može dovesti do povećanja koncentracije simvastatina u plazmi i povećanja rizika od miopatije; stoga treba razmotriti prilagođavanje doze simvastatina u zavisnosti od propisane doze. Istovremena primena elbasvira i grazoprevira sa simvastatinom nije ispitivana; međutim, doza simvastatina ne sme biti veća od 20 mg dnevno kod pacijenata koji istovremeno primaju lekove koji sadrže elbasvir ili grazoprevir (videti odeljak 4.5).

Retki slučajevi miopatije/rabdomiolize su bili povezani sa istovremenom primenom inhibitora HMG-CoA reduktaze sa dozama niacina (nikotinske kiseline) koje modifikuju nivo lipida (≥ 1 g/dan), svaki od njih može uzrokovati miopatiju kada se koristi kao samostalna terapija.

U kliničkom ispitivanju (medijana vremena praćenja iznosila je 3,9 godina) koje je uključivalo pacijente sa povećanim rizikom od pojave kardiovaskularnih bolesti i sa dobro kontrolisanim vrednostima LDL-C, sa simvastatinom u dozi od 40 mg/dan sa ili bez ezetimiba u dozi od 10 mg, nije bilo dodatnog poboljšanja kardiovaskularnih rezultata kada su se dodavale doze niacina (nikotinske kiseline) koje modifikuju nivo lipida (≥ 1 g/dan). Stoga, lekari koji razmatraju primenu kombinovane terapije simvastatina sa dozama niacina (nikotinske kiseline) u dozama koje modifikuju nivo lipida (≥ 1 g dnevno) ili sa proizvodima koji sadrže niacin, treba pažljivo da procene moguće koristi i rizike i da pažljivo prate pacijenta na sve znakove i simptome bola u mišićima, osetljivosti ili slabosti mišića, a naročito tokom početnih meseci terapije i kada se povećava doza bilo kog od ovih lekova.

Dodatno, u ovom istraživanju, incidenca pojave miopatije je bila oko 0,24% kod pacijenata kineskog porekla koji su koristili simvastatin u dozi od 40 mg ili ezetimib/simvastatin u dozi od 10/40 mg u poređenju sa incidencom od 1,24% kod pacijenata kineskog porekla koji su zajedno sa simvastatinom u dozi od 40 mg ili kombinacijom ezetimib/simvastatin u dozi od 10/40 mg koristili i kombinaciju nikotinska kiselina sa

modifikovanim oslobađanjem/laropiprant u dozi od 2000 mg/40 mg. Iako su pacijenti kineskog porekla jedini predstavnici azijske populacije koji su učestvovali u ovoj studiji, a s obzirom na veću incidencu miopatije kod pacijenata kineskog porekla u odnosu na druge pacijente, istovremena primena simvastatina sa dozama niacina (nikotinske kiseline) koje modifikuju nivo lipida (≥ 1 g dnevno) se ne preporučuje kod pacijenata azijskog porekla.

Acipimoks ima sličnu strukturu kao niacin. Iako acipimoks nije proučavan, rizik za mišićne toksične efekte može biti sličan efektu niacina.

Daptomicin

Zabeleženi su slučajevi pojave miopatije i/ili rabdomiolize prilikom istovremene primene inhibitora HMG- CoA reduktaze (npr. simvastatin) sa daptomicinom. Potreban je oprez prilikom propisivanja inhibitora HMG-CoA reduktaze sa daptomicinom jer bilo koji od ovih agenasa može izazvati miopatiju i/ili rabdomiolizu kada se primenjuje samostalno. Potrebno je razmotriti privremeno obustavljanje leka Zocor kod pacijenata koji uzimaju daptomicin, osim ukoliko korist od istovremene primene prevazilazi rizik. Konsultujte i proučite dostupne preporuke za propisivanje daptomicina kako biste dobili dodatne informacije o mogućoj interakciji sa inhibitorima HMG-CoA reduktaze (npr. simvastatin) kao i za dalje smernice vezane za praćenje (videti odeljak 4.5).

Efekti na jetru

Kod nekoliko odraslih pacijenata koji su dobijali simvastatin u kliničkim studijama došlo je do perzistentnog povećanja vrednosti transaminaza u serumu (na vrednosti veće od 3 puta od GGN). Nakon ukidanja ili privremenog obustavljanja terapije simvastatinom kod ovih pacijenata, je došlo do laganog pada vrednosti transaminaza na nivo pre terapije.

Preporučuje se da se testovi funkcije jetre sprovedu pre započinjanja terapije, a zatim kada je to klinički indikovano. Pacijentima koji treba da uzimaju dozu od 80 mg dnevno moraju se uraditi dodatni testovi pre povećanja doze, tri meseca nakon što je doza povećana do 80 mg, a zatim periodično (npr. na svakih šest meseci) tokom prve godine terapije. Treba obratiti posebnu pažnju na pacijente kod kojih dođe do porasta vrednosti transaminaza u serumu i kod ovih pacijenata merenja treba odmah ponoviti, a zatim ih češće ponavljati. Uzimanje simvastatina treba obustaviti ukoliko se pokaže da vrednosti transaminaza rastu, a pogotovo ako njihove vrednosti budu 3 puta veće od gornje granice normalnih vrednosti i ukoliko su trajne. Treba imati u vidu da ALT može poticati iz mišića i stoga porast vrednosti ALT sa vrednostima CK može da ukazuje na prisustvo miopatije (videti gore u tekstu odeljak Miopatija/rabdomioliza).

Bilo je retkih posmarketinških slučajeva insuficijencije jetre sa smrtnim ishodom i bez smrtnog ishoda kod pacijenata koji su primali statine, uključujući simvastatin. Ukoliko se, tokom terapije lekom Zocor, pojavi ozbiljno oštećenje funkcije jetre praćeno kliničkim simptomima i/ili hiperbilirubinemija, ili žutica, treba odmah prekinuti terapiju. Ukoliko se ne dokaže da je neki drugi etiološki faktor uzrok ovih pojava, terapija lekom Zocor ne sme ponovo da se započinje.

Lek treba primenjivati oprezno kod pacijenata koji konzumiraju značajne količine alkohola.

Kao i sa drugim agensima koji smanjuju nivo lipida, nakon terapije simvastatinom je prijavljeno umereno povećanje vrednosti transaminaza u serumu (manje od 3 puta od GGN). Ove promene se dešavaju brzo posle početka terapije simvastatinom, često su prolazne, nisu praćene nikakvim simptomima i nije potrebno obustaviti terapiju.

Dijabetes melitus

Neki dokazi ukazuju na to da statini, kao grupa lekova, dovode do povećanja koncentracije glukoze u krvi i kod nekih pacijenata koji imaju visok rizik za pojavu dijabetesa u budućnosti, mogu da dovedu do pojave hiperglikemije koja zahteva odgovarajuće mere lečenja. Međutim, ovaj rizik je manji od koristi koju pruža smanjenje rizika za pojavu vaskularnih problema kod terapije statinima i stoga ne treba da bude razlog za prekid terapije statinima. Pacijente pod rizikom (koncentracija glukoze natašte od 5,6 do 6,9 mmol/L, BMI > 30 kg/m2, povećane vrednosti triglicerida, hipertenzija) treba pratiti klinički i biohemijskim testovima u skladu sa nacionalnim smernicama.

Intersticijalna bolest pluća

Kod primene nekih statina, uključujući simvastatin, prijavljeni su slučajevi intersticijalne bolesti pluća, a posebno pri dugotrajnoj terapiji (videti odeljak 4.8). Manifestacije ove bolesti mogu da uključuju dispneu, neproduktivni kašalj i pogoršanje opšteg stanja zdravlja (zamor, gubitak telesne mase i groznica). Ako se sumnja da je pacijent dobio intersticijalnu bolest pluća treba prekinuti terapiju statinima.

Pedijatrijska populacija

Bezbednost i efikasnost simvastatina kod pacijenata uzrasta od 10-17 godina sa heterozigotnom familijarnom hiperholesterolemijom su procenjivane u kontrolisanoj kliničkoj studiji kod dečaka u II ili većem stadijumu prema Tanner-ovoj skali a devojčice makar jednu godinu nakon prve menstruacije. Pacijenti koji su uzimali simvastatin su imali profil neželjenih iskustava uopšteno sličan iskustvu pacijenata koji su uzimali placebo. Doze veće od 40 mg nisu proučavane u ovoj populaciji. U ovoj ograničenoj kliničkoj studiji, nije otkriven efekat na rast ili seksualno sazrevanje kod dečaka i devojčica u adolescentnom uzrastu, niti bilo kakav efekat na dužinu menstrualnog ciklusa kod devojčica (videti odeljke 4.2, 4.8 i 5.1). Ženske osobe adolescentskog uzrasta bi trebalo posavetovati da koriste odgovarajuće kontraceptivne metode u toku trajanja terapije simvastatinom (videti odeljke 4.3 i 4.6). Kod pacijenata uzrasta < 18 godina, efikasnost i bezbednost nisu proučavane za periode terapije koji su trajali > 48 nedelja a dugotrajni efekti na fizičko, intelektualno i seksualno sazrevanje su nepoznati. Simvastatin nije proučavan kod pacijenata mlađih od 10 godina, kao ni kod dece u prepubertetskom periodu kao ni kod devojčica u periodu pre prve menstruacije.

Pomoćna supstanca sa potvrđenim dejstvom Ovaj lek sadrži laktozu, monohidrat.

Pacijenti sa retkim naslednim oboljenjem intolerancije na galaktozu, nedostatkom laktaze ili glukozno- galaktoznom malapsorpcijom, ne smeju koristiti ovaj lek.

Višestruki mehanizmi mogu doprineti potencijalnim interakcijama sa inhibitorima HMG-CoA reduktaze. Lekovi ili biljni preparati koji inhibiraju određene enzime (npr. CYP3A4) i/ili puteve transporta (npr. OATP1B) mogu povećati koncentracije simvastatina i simvastatinske kiseline u plazmi i mogu dovesti do povećanja rizika od miopatije/rabdomiolize.

Konsultujte informacije o propisivanju svih istovremeno upotrebljenih lekova kako biste dobili dalje informacije o njihovim potencijalnim interakcijama sa simvastatinom i/ili potencijalom za promene enzima ili transportera i mogućim podešavanjem doze i režima doziranja.

Studije interakcije rađene su samo na odraslim ispitanicima. Farmakodinamske interakcije

Interakcije sa lekovima koji smanjuju nivo lipida koji mogu da izazovu miopatiju kada se daju u monoterapiji

Rizik od miopatije, uključujući rabdomiolizu, je povećan prilikom istovremene primene sa fibratima. Osim toga postoji farmakokinetička interakcija sa gemfibrozilom čiji rezultat je porast nivoa simvastatina u plazmi (videti dole Farmakokinetičke interakcije i odeljke 4.3 i 4.4). Nema dokaza da je rizik od miopatije, u slučaju kada se simvastatin i fenofibrat daju u istovremenoj terapiji, veći od zbira rizika svakog od ova dva leka pojedinačno. Za druge fibrate ne postoje odgovarajući podaci o farmakovigilanci niti farmakokinetički podaci. Retki slučajevi miopatije/rabdomiolize bili su povezani sa istovremenom primenom simvastatina i doza niacina koje modifikuju nivo lipida (≥ 1 g dnevno) (videti odeljak 4.4).

Farmakokinetičke interakcije

Preporuke za propisivanje u vezi sa interreagujućim agensima date su u sledećoj tabeli (potpuniji podaci nalaze se u samom tekstu, takođe videti odeljke 4.2, 4.3 i 4.4):

Interakcije udružene sa povećanim rizikom od miopatije/rabdomiolize

Dejstvo drugih lekova na simvastatin Interakcije koje uključuju inhibitore CYP3A4

Simvastatin je supstrat citohroma P450 3A4. Snažni inhibitori citohroma P450 3A4 povećavaju rizik za pojavu miopatije i rabdomiolize tako što u toku terapije simvastatinom povećavaju njegovu koncentraciju u plazmi, odnosno povećavaju inhibitornu aktivnost HMG-CoA reduktaze. U ove inhibitore spadaju itrakonazol, ketokonazol, posakonazol, vorikonazol, eritromicin, klaritromicin, telitromicin, inhibitori HIV proteaze (npr. nelfinavir), boceprevir, telaprevir, nefazodon i medicinski proizvodi koji sadrže kobicistat. Istovremena primena itrakonazola povećava preko deset puta izloženost simvastatinskoj kiselini (aktivni beta-hidroksi-kiseli metabolit). Telitromicin je izazvao 11-struko povećanje izloženosti simvastatinskoj kiselini.

Istovremena primena simvastatina sa itrakonazolom, ketokonazolom, posakonazolom, vorikonazolom, inhibitorima HIV proteaze (npr. nelfinavir), boceprevirom, telaprevirom, eritromicinom, klaritromicinom,

telitromicinom, nefazodonom i medicinskim proizvodima koji sadrže kobicistat je kontraindikovana, kao i sa gemfibrozilom, ciklosporinom i danazolom (videti odeljak 4.3). Ukoliko je terapija snažanim inhibitorom CYP3A4 (lekove koji povećavaju PIK otprilike 5 puta ili više) neizbežna, terapija simvastatinom mora se obustaviti (i razmotriti primena alternativnog statina) tokom trajanja ovog lečenja. Treba biti pažljiv prilikom istovremene primene simvastatina sa nekim manje snažnim inhibitorima CYP3A4: flukonazol, verapamil, diltiazem (videti odeljke 4.2 i 4.4).

Flukonazol

Zabeleženi su retki slučajevi rabdomiolize povezane sa istovremenom primenom simvastatina i flukonazola (videti odeljak 4.4).

Ciklosporin

Rizik od miopatije/rabdomiolize je povećan prilikom istovremene primene ciklosporina sa simvastatinom, stoga je primena sa ciklosporinom kontraindikovana (videti odeljke 4.3 i 4.4). Iako mehanizam nije potpuno jasan, pokazano je da ciklosporin povećava površinu ispod krive (PIK) inhibitora HMG-CoA reduktaze. Porast PIK-a za simvastatinsku kiselinu je verovatno delimično posledica inhibicije CYP3A4 i/ili OATP1B1.

Danazol

Rizik od pojave miopatije i rabdomiolize je povećan prilikom istovremene primene danazola sa simvastatinom, stoga je upotreba sa danazolom kontraindikovana (videti odeljke 4.3 i 4.4).

Gemfibrozil

Gemfibrozil za 1,9 puta povećava PIK simvastatinske kiseline što je verovatno posledica inhibicije puta glukuronidacije i/ili OATP1B1 (videti odeljke 4.3 i 4.4). Istovremena primena sa gemfibrozilom je kontraindikovana.

Fusidinska kiselina

Rizik od miopatije, uključujući i rabdomiolizu, može se povećati tokom istovremenog uzimanja sistemske fusidinske kiseline sa statinima. Još nije poznat mehanizam ove interakcije (da li je farmakodinamska ili farmakokinetička, ili je i jedna i druga). Kod pacijenata koji su primali ovu kombinaciju, zabeleženi su slučajevi rabdomiolize (uključujući neke sa fatalnim ishodom). Istovremena primena ove kombinacije može da dovede do povećanja koncentracije oba leka u plazmi.

Ukoliko je terapija sistemskom fusidinskom kiselinom neophodna, terapiju simvastatinom treba obustaviti tokom trajanja terapije fusidinskom kiselinom. Takođe videti odeljak 4.4.

Amjodaron

Rizik od miopatije/rabdomiolize je povećan prilikom istovremenog uzimanja amjodarona sa simvastatinom (videti odeljak 4.4). U kliničkom ispitivanju miopatija je zabeležena kod 6% pacijenata koji su istovremeno uzimali simvastatin u dozi od 80 mg sa amjodaronom. Zbog toga,kod pacijenata koji istovremeno uzimaju amjodaron, doza simvastatina ne sme da bude veća od 20 mg dnevno.

Blokatori kalcijumskih kanala

• Verapamil

Rizik od pojave miopatije i rabdomiolize se povećava prilikom istovremenog uzimanja verapamila sa simvastatinom u dozi od 40 mg ili 80 mg (videti odeljak 4.4). Prema rezultatima farmakokinetičke studije, istovremena primena sa verapamilom povećava izloženost simvastatinskoj kiselini 2,3 puta, verovatno delimično i zbog inhibicije CYP3A4. Zbog toga doza simvastatina ne sme biti veća od 20 mg dnevno kod pacijenata koji istovremeno primaju verapamil.

• Diltiazem

Rizik od pojave miopatije i rabdomiolize je povećan prilikom istovremenog uzimanja diltiazema sa simvastatinom u dozi od 80 mg (videti odeljak 4.4). U farmakokinetičkoj studiji, istovremena primena diltiazema povećava izloženost simvastatinskoj kiselini 2,7 puta, što je najverovatnije posledica inhibicije CYP3A4. Zbog toga doza simvastatina ne sme biti veća od 20 mg dnevno kod pacijenata koji istovremeno primaju i diltiazem.

• Amlodipin

Pacijenti koji istovremeno uzimaju amlodipin i simvastatin imaju povećan rizik za pojavu miopatije. U farmakokinetičkoj studiji, istovremena primena amlodipina, povećava izloženost simvastatinskoj kiselini 1,6 puta. Zbog toga doza simvastatina ne sme biti veća od 20 mg dnevno kod pacijenata koji istovremeno primaju amlodipin.

Lomitapid

Rizik od miopatije i rabdomiolize može biti povećan kod istovremenog uzimanja lomitapida sa simvastatinom (videti odeljke 4.3 i 4.4). Zbog toga kod pacijenata sa homozigotnom porodičnom hiperholesterolemijom, doza simvastatina ne sme biti veća od 40 mg dnevno prilikom istovremene primene ovog leka sa lomitapidom.

Umereni inhibitori CYP3A4

Pacijenti koji istovremeno sa simvastatinom uzimaju lekove za koje se zna da poseduju umereni inhibitorni efekat na CYP3A4, a posebno ako uzimaju simvastatin u većim dozama, mogu da imaju povećan rizik za pojavu miopatije (videti odeljak 4.4).

Inhibitori OATP1B1 transportnih proteina

Simvastatinska kiselina je supstrat transportnog proteina OATP1B1. Istovremena primena lekova koji inhibiraju transportni protein OATP1B1 može dovesti do povećane koncentracije simvastatinske kiseline u plazmi i može povećati rizik od miopatije (videti odeljke 4.3 i 4.4).

Inhibitiori proteina rezistencije raka dojke na lekove (engl. Breast Cancer Resistant Protein (BCRP)) Istovremena primena lekova koji inhibiraju BCRP, uključujući lekove koji sadrže elbasvir ili grazoprevir, mogu da dovedu do povećanja koncentracije simvastatina u plazmi i mogu povećati rizik od miopatije (videti odeljke 4.2 i 4.4).

Niacin (nikotinska kiselina)

Retki slučajevi miopatije/rabdomiolize su povezani sa istovremenom primenom simvastatina sa dozama niacina (nikotinske kiseline) koje modifikuju nivo lipida (≥ 1 g/dan). U farmakokinetičkoj studiji, istovremena primena pojedinačne doze od 2 g nikotinske kiseline sa produženim oslobađanjem i simvastatina u dozi od 20 mg je rezultirala u umerenom povećanju PIK-a simvastatina i simvastatinske kiseline i Cmax plazma koncentracija simvastatinske kiseline.

Sok od grejpfruta

Sok od grejpfruta inhibira citohrom P450 3A4. Istovremena upotreba velikih količina (preko 1 litar dnevno) soka od grejpfruta sa simvastatinom dovodi do 7-strukog porasta izloženosti simvastatinskoj kiselini. Unošenje 240 mL soka od grejpfruta ujutru i simvastatina uveče takođe dovodi do porasta izloženosti od 1,9 puta. Zbog toga je potrebno izbegavati uzimanje soka od grejpfruta dok traje terapija simvastatinom.

Kolhicin

Tokom istovremene primene kolhicina i simvastatina kod pacijenata sa oštećenjem funkcije bubrega zabeleženi su slučajevi miopatije i rabdomiolize. Preporučuje se strogo kliničko praćenje pacijenata koji uzimaju ovu kombinaciju.

Daptomicin

Rizik od miopatije i/ili rabdomiolize može biti povećan prilikom istovremene primene inhibitora HMG-CoA redukataze (npr. simvastatin) i daptomicina (videti odeljak 4.4).

Rifampicin

Budući da je rifampicin snažan induktor citohrom CYP 3A4 enzima, kod pacijenata koji koriste rifampicin u dugoročnoj terapiji (npr. prilikom lečenja tuberkuloze) može doći do gubitka efikasnosti simvastatina. U jednoj farmakokinetičkoj studiji na zdravim ispitanicima, površina ispod krive (PIK) koncentracije simvastatinske kiseline u plazmi smanjena je za 93% tokom istovremenog uzimanja rifampicina.

Efekti simvastatina na farmakokinetiku ostalih lekova

Simvastatin nema inhibitorni efekat na citohrom P450 3A4. Zbog toga se ne očekuje da simvastatin deluje na koncentracije u plazmi onih supstanci koje se metabolišu putem citohroma P450 3A4.

Oralni antikoagulansi

U dve kliničke studije od kojih je jedna obavljena na zdravim ispitanicima, a druga na pacijentima sa hiperholesterolemijom, simvastatin u dozi od 20 do 40 mg dnevno blago je pojačao dejstvo kumarinskih antikoagulanasa: protrombinsko vreme izraženo kao internacionalni normalizovani odnos (engl. International Normalized Ratio-INR), poraslo je sa početne vrednosti 1,7 na 1,8 kod zdravih ispitanika, odnosno sa 2,6 na 3,4 kod pacijenata sa hiperholesterolemijom, u odnosu na početnu vrednost. Prijavljeni su veoma retki slučajevi povećanja INR-a (engl.International Normalized Ratio).. Kod pacijenata koji uzimaju kumarinske antikoagulanse, protrombinsko vreme treba odrediti pre početka uzimanja simvastatina, a potrebno ga je često kontrolisati u ranom stadijumu terapije da bi se utvrdilo da nije došlo do značajnih promena u protrombinskom vremenu. Kada se dokaže da je protrombinsko vreme stabilno, isto se može kontrolisati u uobičajenim intervalima preporučenim za pacijente koji primaju kumarinske antikoagulanse. Ukoliko se doza simvastatina promeni ili se terapija obustavi, potrebno je ponoviti isti postupak. Terapija simvastatinom nije bila povezana sa krvarenjem niti promenama protrombinskog vremena kod pacijenata koji ne uzimaju antikoagulanse.

Trudnoća

Lek Zocor je kontraindikovan tokom trudnoće (videti odeljak 4.3).

Nije utvrđena bezbednost primene leka kod trudnica. Nisu sprovedene kontrolisane kliničke studije o primeni simvastatina kod trudnica. Dobijeni su retki izveštaji o kongenitalnim anomalijama posle intrauterinog izlaganja inhibitorima HMG-CoA reduktaze. Međutim, u jednoj analizi oko 200 prospektivno praćenih trudnoća izloženih leku Zocor ili nekom drugom srodnom inhibitoru HMG-CoA reduktaze tokom prvog trimestra trudnoće, incidenca kongenitalnih anomalija bila je komparabilna opštoj populaciji. Ovaj broj trudnoća bio je statistički dovoljan da bi se isključio 2,5 puta ili veći porast kongenitalnih anomalija u odnosu na opštu incidencu.

Iako ne postoje dokazi da se učestalost pojave kongenitalnih anomalija kod potomaka pacijentkinja koje su koristile lek Zocor ili neki drugi srodni inhibitor HMG-CoA reduktaze, razlikovala od onog što je primećeno u opštoj populaciji, terapija majki lekom Zocor tokom trudnoće može da smanji koncentraciju mevalonata kod fetusa, koji je prekursor biosinteze holesterola. Ateroskleroza je hroničan proces na koji prekid hipolipemijske terapije u toku trudnoće ima malo uticaja u smislu dugoročnog rizika vezanog za primarnu hiperholesterolemiju. Iz tih razloga lek Zocor se ne sme koristiti kod žena koje su trudne, koje pokušavaju da zatrudne ili sumnjaju da su trudne. Terapija lekom Zocor mora se obustaviti tokom trudnoće ili dok se ne dokaže da žena nije trudna (videti odeljke 4.3 i 5.3).

Dojenje

Nije poznato da li se simvastatin ili njegovi metaboliti izlučuju u majčino mleko. S obzirom na to da se mnogi lekovi izlučuju u majčino mleko i zbog potencijalno teških neželjenih dejstava, žene koje uzimaju lek Zocor ne smeju dojiti svoju decu. (videti odeljak 4.3).

Plodnost

Nisu dostupni podaci iz kliničkih studija o uticaju simvastatina na plodnost kod ljudi. Simvastatin nije uticao na plodnost kod mužjaka i ženki pacova (videti odeljak 5.3).

Lek Zocor nema ili ima zanemarljiv uticaj na sposobnost upravljanja vozilima i rukovanja mašinama. Međutim, prilikom upravljanja vozilom i rukovanja mašinama, treba imati u vidu da je u postmarketinškom iskustvu opisana pojava vrtoglavice, mada u retkim slučajevima.

Učestalosti sledećih neželjenih dejstava, koja su prijavljena u toku kliničkih studija i/ili postmarketinške upotrebe leka, klasifikovana su na osnovu procene učestalosti pojavljivanja u velikim, dugoročnim, placebo- kontrolisanim kliničkim studijama, uključujući HPS i 4S, na 20536, odnosno 4444 pacijenta (videti odeljak 5.1). U HPS studiji su zabeležena samo ozbiljna neželjena dejstva, kao i mialgija, porast vrednosti transaminaza u serumu i CK. Sva neželjena dejstva koja su zabeležena u 4S studiji prikazana su u daljem tekstu. Događaji povezani sa simvastatinom čija je stopa učestalosti bila manja ili slična kao kod placeba i ako je bilo sličnih spontano prijavljenih događaja okarakterisani su kao „retki “.

U HPS studiji (videti odeljak 5.1) kojom je obuhvaćeno 20536 pacijenata lečenih lekom Zocor u dozi od 40 mg dnevno (n=10269) ili placebom (n=10267) tokom prosečno 5 godina, profili bezbednosti između pacijenata koji su primali lek Zocor i pacijenata koji su primali placebo su bili međusobno slični. Učestalost prekida terapije zbog neželjenih dejstava bila je slična (4,8% kod pacijenata koji su dobijali 40 mg leka Zocor i 5,1% kod pacijenata koji su dobijali placebo). Incidenca miopatije iznosila je <0,1% kod pacijenata lečenih dozom 40 mg leka Zocor. Povećane vrednosti transaminaze (>3 x GGN, potvrđene ponovljenim testom) javile su se kod 0,21% (n=21) pacijenata lečenih dozom 40 mg leka Zocor, u poređenju sa 0,09% (n=9) pacijenata koji su dobijali placebo.

Učestalost pojave neželjenih dejstava rangirana je prema sledećem: veoma često (>1/10), često (1/100,

<1/10), povremeno (1/1000, <1/100), retko (1/10000, <1/1000), veoma retko (<1/10000), nepoznato (ne može se proceniti na osnovu dostupnih podataka).

Poremećaji krvi i limfnog sistema:

Retka: anemija

Poremećaji imunskog sistema:

Veoma retka: anafilaksa

Psihijatrijski poremećaji Veoma retka: insomnija Nepoznata: depresija

Poremećaji nervnog sistema:

Retka: glavobolja, parestezija, vrtoglavica, periferna neuropatija

Veoma retka: poremećaj pamćenja

Respiratorni, torakalni i medijastinalni poremećaji

Nepoznata: intersticijalna bolest pluća (videti odeljak 4.4)

Gastrointestinalni poremećaji:

Retka: konstipacija, bol u abdomenu, gasovi, dispepsija, dijareja, mučnina, povraćanje, pankreatitis

Hepatobilijarni poremećaji:

Retka: hepatitis/žutica

Veoma retka: fatalna i ne-fatalna insuficijencija

Poremećaji kože i potkožnog tkiva:

Retka: osip, svrab, alopecija

Poremećaji mišićno-koštanog sistema i vezivnog tkiva:

Retka: miopatija*(uključujući miozitis), rabdomioliza sa ili bez akutne bubrežne insuficijencije (videti odeljak 4.4), mialgija, grčevi mišića

* U kliničkom ispitivanju, miopatija se najčešće dešavala kod pacijenata lečenih lekom Zocor u dozi 80 mg/dan u odnosu na pacijente lečene dozama 20 mg/dan (1,0% u odnosu na 0,02% respektivno) (videti odeljke 4.4 i 4.5).

Nepoznata: tendinopatija, koja je u ponekad bila komplikovana zbog ruptura; imunski posredovana nekrotizirajuća miopatija (IMNM)**

**Prijavljeni su veoma retki slučajevi imunski posredovane nekrotizirajuće miopatije (IMNM), autoimunske miopatije, tokom ili nakon terapije nekim statinima. IMNM se klinički karakteriše: perzistentnom proksimalnom slabošću mišića i povećanim vrednostima kreatin kinaze u serumu, koja je prisutna i bez obzira na prestanak terapije statinom; biopsija mišića pokazuje nekrotizirajuću miopatiju bez značajne inflamacije; poboljšanje nakon primene imunosupresivnih agenasa (videti odeljak 4.4).

Poremećaji reproduktivnog sistema i dojki:

Nepoznata: erektilna disfunkcija

Opšti poremećaji i reakcije na mestu primene:

Retka: astenija

Sindrom preosetljivosti opisan je retko i obuhvatao je sledeće pojave: angioedem, sindrom sličan lupusu, reumatsku polimialgiju, dermatomiozitis, vaskulitis, trombocitopeniju, eozinofiliju, povećanu sedimentaciju eritrocita, artritis i artralgiju, urtikariju, fotosenzitivnost, groznicu, crvenilo, dispneu i opštu slabost.

Ispitivanja:

Retka: povećane vrednosti serumskih transaminaza (alanin aminotransferaza, aspartat aminotransferaza, γ- glutamil transpeptidaza) (videti odeljak 4.4 Efekti na jetru), povećane vrednosti alkalne fosfataze; povećanje vrednosti CK u serumu (videti odeljak 4.4).

Tokom primene statina, uključujući lek Zocor, zabeleženi su slučajevi povećanja koncentracije HbA1c i koncentracije glukoze u serumu natašte.

Bilo je retkih postmarketinških izveštaja kognitivnog oštećenja (na primer: gubitak pamćenja, zaboravnost, amnezija, poremećaj pamćenja, stanje konfuzije) koji su bili povezani sa primenom statina, uključujući simvastatin. Ove neželjene reakcije obično nisu bile ozbiljne i bile su reverzibilne nakon prestanka uzimanja statina, uz razlike u vremenu proteklom do pojave simptoma (1 dan do nekoliko godina) i vremenu proteklom do rezolucije simptoma (medijana vremena od 3 nedelje).

Kod upotrebe nekih statina zabeležene su sledeće dodatne neželjene reakcije:

• Poremećaji spavanja, uključujući i noćne more
• Seksualna disfunkcija
• Dijabetes melitus: Učestalost zavisi od prisustva ili odsustva faktora rizika (koncentracija glukoze u krvi natašte ≥ 5,6 mmol/L, BMI > 30 kg/m2, povećane vrednosti triglicerida, hipertenzija u anamnezi).

Pedijatrijska populacija

U studiji koja je trajala 48 nedelja, a uključivala je decu i adolescente uzrasta od 10 do 17 godina (dečaci u II ili većem stadijumu prema Tanner-ovoj skali a devojčice makar jednu godinu nakon prve menstruacije) sa familijarnom heterozigotnom hiperholesterolemijom (n = 175), profili bezbednosti i podnošljivosti grupe koja je primala lek Zocor su uopšteno bili slični profilima grupe koja je primala placebo. Dugotrajni efekti na fizičko, intelektualno i seksualno sazrevanje su nepoznati. Nije dostupno dovoljno podataka nakon godinu dana terapije. (Videti odeljke 4.2, 4.4 i 5.1).

Prijavljivanje sumnji na neželjene reakcije

Prijavljivanje sumnji na neželjene reakcije posle dobijanja dozvole za lek je važno. Time se omogućava kontinuirano praćenje odnosa koristi i rizika leka. Zdravstveni radnici treba da prijave svaku sumnju na neželjene reakcije na ovaj lek Agenciji za lekove i medicinska sredstva Srbije (ALIMS):

Agencija za lekove i medicinska sredstva Srbije Nacionalni centar za farmakovigilancu Vojvode Stepe 458, 11221 Beograd

Republika Srbija

fax: +381 11 39 51 131

website: www.alims.gov.rs

e-mail: nezeljene.reakcije@alims.gov.rs

Do danas je prijavljeno samo nekoliko slučajeva predoziranja; maksimalna uneta doza bila je 3,6 grama. Svi pacijenti su se oporavili bez posledica. U slučaju predoziranja nije potrebna specifična terapija. U ovom slučaju treba primeniti samo simptomatske i potporne mere.

Farmakoterapijska grupa: lekovi koji smanjuju nivo holesterola i triglicerida; inhibitor HMG-CoA reduktaze ATC šifra: C10A A01

Mehanizam dejstva

Nakon oralne primene, simvastatin, koji predstavlja neaktivni lakton, hidrolizom u jetri pretvara se u aktivnu beta-hidroksi kiselinu koja poseduje snažnu aktivnost za inhibiciju HMG-CoA reduktaze (3 hidroksi-3 metilglutaril CoA reduktaza). Ovaj enzim je katalizator konverzije HMG-CoA u mevalonat, koji je rani i ograničavajući korak u biosintezi holesterola.

Dokazano je da lek Zocor smanjuje normalnu i povećanu koncentraciju LDL-C. LDL se stvara od lipoproteina vrlo male gustine (VLDL) i katabolišu ga uglavnom receptori koji imaju veliki afinitet za LDL. Mehanizam dejstva leka Zocor na smanjenje koncentracije LDL može da obuhvata kako smanjenje koncentracije VLDL holesterola (VLDL-C) tako i indukciju LDL receptora, što sve vodi ka smanjenoj produkciji i povećanoj razgradnji LDL-C. Apolipoprotein B takođe značajno opada tokom terapije lekom Zocor. Osim toga, lek Zocor umereno povećava vrednosti HDL-C i smanjuje vrednosti TG u plazmi. Kao rezultat ovih promena smanjuje se odnos ukupnog holesterola prema HDL-C i odnos LDL i HDL holesterola.

Klinička efikasnost i bezbednost

Visok rizik za pojavu koronarne bolesti srca (CHD) ili već postojeća koronarna bolest srca

U HPS studiji (engl. Heart Protection Study) ispitivan je efekat terapije lekom Zocor na 20536 pacijenata (starosti 40-80 godina), sa ili bez hiperlipidemije i sa koronarnom bolešću srca ili drugim okluzivnim bolestima arterija ili diabetes melitusom. U ovoj studiji 10269 pacijenata je dobijalo lek Zocor u dozi od 40 mg/dan i još 10267 pacijenata dobijalo je placebo tokom prosečnog perioda od 5 godina. Na početku ispitivanja 6793 pacijenta (33%) imalo je koncentraciju LDL-C ispod 116 mg/dL; 5063 pacijenata (25%) imalo je koncentraciju između 116 i 135 mg/dL i 8680 pacijenata (42%) imalo je vrednosti veće od 135 mg/dL.

Terapija lekom Zocor u dozi od 40 mg/dan u poređenju sa placebom značajno je smanjila rizik od mortaliteta svih uzroka (1328 [12,9%] u grupi lečenoj simvastatinom u odnosu na 1507 [14,7%] pacijenata koji su dobijali placebo, p=0,0003), zahvaljujući smanjenju stope mortaliteta od koronarne bolesti za 18% (587 [5,7%] prema 707 [6,9%], p=0,0005; apsolutno smanjenje rizika od 1,2%). Smanjenje nevaskularnog mortaliteta nije dostiglo statistički značajan nivo. Lek Zocor je takođe smanjio rizik od velikih koronarnih događaja (kompozitni ishod koji se sastojao od nefatalnog infarkta miokarda (IM) ili smrti zbog koronarne bolesti srca) za 27% (p<0,0001). Lek Zocor je smanjio potrebu za koronarnom revaskularizacijom (uključujući i koronarni arterijski by-pass ili perkutanu transluminalnu koronarnu angioplastiku) kao i za postupcima periferne i druge nekoronarne revaskularizacije za 30% (p<0,0001), odnosno 16% (p=0,006). Lek Zocor je smanjio rizik za pojavu moždanog udara za 25% (p<0,0001) koji se može pripisati redukciji ishemijskog moždanog udara za 30% (p<0,0001). Osim toga, u podgrupi pacijenata sa dijabetesom, lek Zocor je smanjio rizik za nastanak makrovaskularnih komplikacija, uključujući i perifernu revaskularizaciju

(hirurška intervencija ili angioplastika), amputaciju donjih ekstremiteta, ili ulkuse na nozi za 21% (p=0,0293). Proporcionalna redukcija stope ovih događaja bila je slična u svakoj podgrupi ispitivanih pacijenata, uključujući i one bez koronarne bolesti, ali koji su patili od cerebrovaskularnih oboljenja ili oboljenja perifernih arterija, kod muškaraca i žena, koji su na početku studije bili ili mlađi ili stariji od 70 godina, sa ili bez hipertenzije, a posebno one čiji je LDL holesterol bio ispod 3,0 mmol/L u vreme uključenja u studiju.

U Skandinavskoj studiji (engl. Scandinavian Simvastatin Survival Study) preživljavanja sa simvastatinom (4S), efekat terapije lekom Zocor na ukupni mortalitet procenjivan je kod 4444 pacijenata sa koronarnom bolešću srca i početnim vrednostima ukupnog holesterola 212-309 mg/dL (5,5-8,0 mmol/L). U ovom multicentričnom, randomizovanom dvostruko slepom placebom kontrolisanom ispitivanju pacijenti sa anginom pektoris ili prethodnim infarktom miokarda su lečeni uz dijetu i standardnu negu, uz lek Zocor u dozi od 20 do 40 mg/dan (n=2221) ili placebo (n=2223), za medujanu trajanja od 5,4 godine. Lek Zocor je smanjio rizik od smrti za 30 % (apsolutni rizik smanjen je za 3,3%). Rizik od smrti od koronarne bolesti srca bio je smanjen za 42% (apsolutni rizik smanjen je za 3,5%). Lek Zocor je takođe smanjio rizik za pojavu velikih koronarnih događaja (smrt od koronarne bolesti srca plus nefatalni, „tihi“ infarkt miokarda potvrđen u bolnici) za 34%. Osim toga lek Zocor je značajno smanjio rizik za pojavu fatalnih i nefatalnih cerebrovaskularnih događaja (moždani udar i tranzitorni ishemijski atak) za 28%. Nije bilo statistički značajne razlike nekardiovaskularnog mortaliteta između ispitivanih grupa.

U SEARCH studiji (engl. The Study of the Effectiveness of Additional Reduction in Cholesterol and Homocistein) procenjivan je efekat terapije lekom Zocor u dozi od 80 mg u poređenju sa dozom od 20 mg (medijana vremena praćenja 6,7 godina) na velike vaskularne događaje (veliki vaskularni događaji definišu se kao fatalna koronarna bolest srca, nefatalni infarkt miokarda, koronarna revaskularizacija, nefatalni ili fatalni moždani udar, ili periferna revaskularizacija) kod 12064 pacijenta sa infarktom miokarda u anamnezi. Nije bilo značajne razlike u incidenci velikih vaskularnih događaja između dve grupe; lek Zocor u dozi od 20 mg (n=1553; 25,7%) u poređenju sa lekom Zocor u dozi od 80 mg (n=1447; 24,5%); RR 0,94, 95% CI: 0,88 do 1,01. Apsolutna razlika u vrednostima LDL-C između dve grupe tokom cele studije bila je 0,35 ± 0,01 mmol/L Profil bezbednosti bio je sličan između dve ispitivane grupe, osim što je incidenca miopatije bila oko 1,0% kod pacijenata koji su dobijali lek Zocor u dozi od 80 mg u poređenju sa 0,02% kod pacijenata koji su primali lek u dozi od 20 mg. Oko polovina ovih slučajeva miopatije pojavila se tokom prve godine primanja terapije. Incidenca miopatije u svakoj narednoj godini terapije bila je oko 0,1%.

Primarna hiperholesterolemija i kombinovana hiperlipidemija

U ispitivanjima u kojima je poređena bezbednost i efikasnost simvastatina u dozama od 10, 20, 40 i 80 mg dnevno kod pacijenata sa hiperholesterolemijom, prosečno smanjenje koncentracije LDL-C iznosilo je 30, 38, 41, odnosno 47%. U studijama na pacijentima sa kombinovanom (mešovitom) hiperlipidemijom koji su dobijali simvastatin u dozi od 40 i 80 mg, prosečno smanjenje vrednosti triglicerida iznosilo je 28%, odnosno 33% (placebo 2%), a prosečan porast vrednosti HDL-C iznosio je 13%, odnosno 16% (placebo 3%).

Pedijatrijska populacija

U dvostruko slepoj, placebo-kontrolisanoj studiji, 175 pacijenata (99 dečaka u II ili većem stadijumu prema Tanner-ovoj skali i 76 devojčica makar jednu godinu nakon prve menstruacije) uzrasta od 10 do 17 godina (prosečna starost 14,1 godina) sa familijarnom heterozigotnom hiperholesterolemijom (heFH) je randomizovano na simvastatin ili placebo u periodu od 24 nedelje (osnovna studija). Za uključivanje u studiju zahtevan je LDL-C početne vrednosti između 160 i 400 mg/dL i najmanje jedan roditelj sa LDL-C vrednostima > 189 mg/dL. Doza simvastatina (jednom dnevno uveče) iznosila je 10 mg tokom prvih 8 nedelja, 20 mg u toku drugih 8 nedelja, i 40 mg posle toga. U produžetku koji je trajao 24 nedelje, 144 pacijenta izabrana da nastave sa terapijom su primala simvastatin 40 mg ili placebo.

Lek Zocor je značajno smanjio vrednosti LDL-C, TG i Apo B u plazmi. Rezultati dobijeni u produžetku u

48. nedelji su bili slični rezultatima dobijenim u osnovnoj studiji. Nakon 24 nedelje terapije, postignuta srednja vrednost LDL-C iznosila je 124,9 mg/dL (opseg: 64,0-289,0 mg/dL) u grupi koja je uzimala lek Zocor 40 mg u poređenju sa 207,8 mg/dL (opseg: 128,0-334,0 mg/dL) u placebo grupi.

Nakon 24 nedelje terapije simvastatinom (u dozama koje su rasle od 10, 20 pa do 40 mg dnevno, u intervalima od 8 nedelja), lek Zocor je smanjio vrednosti LDL-holesterola za 36,8 % (placebo: 1,1 % povećanje u odnosu na početne vrednosti), Apo B za 32,4 % (placebo: 0,5 %), i srednju vrednost triglicerida za 7,9 % (placebo: 3,2 %) a povećao srednje vrednosti HDL-holesterola za 8,3 % (placebo: 3,6 %). Dugoročna korist upotrebe leka Zocor na kardiovaskularne događaje kod dece sa heFH je nepoznata.

Bezbednost i efikasnost doza iznad 40 mg dnevno nije proučavana kod dece sa heterozigotnom familijarnom hiperholesterolemijom. Dugoročna efikasnost terapije simvastatinom u detinjstvu na smanjenje morbiditeta i mortaliteta u odraslom dobu nije ustanovljena.

Simvastatin je neaktivan lakton koji se hidrolizom brzo razlaže in vivo u odgovarajuću beta-hidroksi kiselinu koja je snažan inhibitor HMG-CoA reduktaze. Hidroliza se odigrava uglavnom u jetri, dok je hidroliza u plazmi kod ljudi veoma spora.

Farmakokinetički podaci su procenjivani kod odraslih. Farmakokinetički podaci kod dece i adolescenata nisu dostupni.

Resorpcija

Simvastatin se dobro resorbuje kod ljudi i pri prvom prolazu kroz jetru dolazi do intenzivne ekstrakcije. Metabolizam u jetri zavisi od protoka krvi kroz jetru. Jetra je primarno mesto delovanja aktivnog oblika leka. Posle oralnog doziranja, manje od 5% unete doze leka nalazi se u sistemskoj cirkulaciji u obliku beta- hidroksi kiseline. Maksimalne koncentracije aktivnih inhibitora u plazmi dostižu se za oko 1 do 2 sata nakon uzimanja simvastatina. Istovremeno uzimanje hrane ne utiče na resorpciju.

Farmakokinetika pojedinačne i višestrukih doza simvastastina pokazala je da posle davanja višestrukih doza ne dolazi do akumulacije leka.

Distribucija

Vezivanje simvastatina i njegovog aktivnog metabolita za proteine plazme veće je od 95%.

Eliminacija

Simvastatin je supstrat CYP3A4 (videti odeljke 4.3 i 4.5). Glavni metaboliti simvastatina prisutni u ljudskoj plazmi su beta-hidroksi kiselina i još četiri aktivna metabolita. Nakon davanja oralne doze radioaktivno- obeleženog simvastatina kod ljudi, 13% radioaktivnosti izlučuje se putem urina, a 60 % putem fecesa u roku od 96 sati. Količina leka nađena u fecesu predstavlja resorbovan ekvivalent leka izlučen u žuči, kao i neresorbovani lek. Posle intravenske injekcije metabolita beta-hidroksi kiseline, prosečno poluvreme eliminacije iznosilo je 1,9 sati. U proseku je samo 0,3% doze koja je data i.v. izlučeno putem urina u obliku inhibitora.

Simvastatinska kiselina se aktivno preuzima u hepatocite preko transportera OATP1B1. Simvastatin je supstrat za efluksni transporter BCRP.

Posebne populacije SLCO1B1 polimorfizam

Nosioci SLCO1B1 gena, alela c.521T>C, imaju smanjenu aktivnost OATP1B1. Srednja izloženost (PIK) glavnom aktivnom metabolitu, simvastatinskoj kiselini je 120% kod heterozigotnih nosilaca (CT) C alela i 221% kod homozigotnih nosilaca (CC) u poređenju sa pacijentima nosiocima najčešćeg genotipa (TT). U evropskoj populaciji C alel ima frekvencu od 18%. Kod pacijenata sa SLCO1B1 polimorfizmom, postoji rizik od povećane izloženosti simvastatinskoj kiselini, što može dovesti do povećanog rizika od rabdomiolize (videti odeljak 4.4)

Na osnovu standardnih ispitivanja farmakodinamike, ispitivanja toksičnosti ponovljenih doza, genotoksičnosti i kancerogenosti na životinjama, nema drugih rizika po zdravlje pacijenta, osim onih koji se mogu očekivati zbog farmakološkog mehanizma delovanja. Nakon primene maksimalno podnošljive doze simvastatina kod pacova i kunića nije došlo do pojave malformacija fetusa i nije bilo efekta na plodnost, reproduktivnu funkciju kao ni na neonatalni razvoj.

Jezgro tablete butilhidroksianizol (E 320) askorbinska kiselina (E 300)

limunska kiselina, monohidrat (E 330) celuloza, mikrokristalna (E 460) skrob, preželatinizovan

magnezijum-stearat (E 572) laktoza, monohidrat

Film (obloga) tablete:

hipromeloza (E464) hidroksipropilceluloza (E 463) titan-dioksid (E171)

talk (E553)

gvožđe (III)-oksid, žuti (E 172, C.I. 77492) (tablete od 10 i 20 mg) gvožđe (III)-oksid, crveni (E 172)

Nije primenjivo.

2 godine.

Čuvati na temperaturi do 25°C.

Zocor od 10 mg

Unutrašnje pakovanje je blister koji se sastoji iz 2 dela: (Al) aluminijumske folije i PVC/PE/PVDC (polivinilhlorid/polietilen/polivinildenhlorid) folije sa 14 film tableta.

Spoljnje pakovanje je složiva kartonska kutija u kojoj se nalaze 2 blistera sa po 14 film tableta, (ukupno 28 film tableta) i Uputstvo za lek.

Zocor od 20 mg

Unutrašnje pakovanje je blister koji se sastoji iz 2 dela: (Al) aluminijumske folije i PVC/PE/PVDC (polivinilhlorid/polietilen/polivinildenhlorid) folije sa 14 film tableta.

Spoljnje pakovanje je složiva kartonska kutija u kojoj se nalaze 2 blistera sa po 14 film tableta, (ukupno 28 film tableta) i Uputstvo za lek.

Zocor od 40 mg

Unutrašnje pakovanje je blister koji se sastoji iz 2 dela: (Al) aluminijumske folije i PVC/PE/PVDC (polivinilhlorid/polietilen/polivinildenhlorid) folije sa 14 film tableta.

Spoljnje pakovanje je složiva kartonska kutija u kojoj se nalaze 2 blistera sa po 14 film tableta (ukupno 28 film tableta) i Uputstvo za lek.

Svu neiskorišćenu količinu leka ili otpadnog materijala nakon njegove upotrebe treba ukloniti, u skladu sa važećim propisima.

Lek Zocor sadrži aktivnu supstancu simvastatin. Zocor je lek koji se koristi za smanjenje vrednosti ukupnog holesterola, "lošeg" holesterola (LDL holesterola) i masnih materija koje se nazivaju trigliceridi, u krvi. Pored ovoga, lek Zocor povećava nivoe "dobrog" holesterola (HDL holesterola). Lek Zocor pripada grupi lekova koji se zovu statini.

Holesterol je jedna od nekoliko masnih materija koje se nalaze u krvotoku. Vaš ukupni holesterol se sastoji uglavnom od LDL i HDL holesterola.

LDL holesterol se često naziva "loš" holesterol jer može da se ugradi u zidove Vaših arterija i tako formira plak. Dugotrajno prisustvo i taloženje plaka može da dovede do sužavanja lumena arterija. Ovo sužavanje može da uspori ili blokira protok krvi do vitalnih organa kao što su srce i mozak. Blokiranje protoka krvi može imati za posledicu pojavu srčanog napada ili moždanog udara.

HDL holesterol se često naziva "dobar" holesterol jer pomaže u sprečavanju da se "loš" holesterol ugradi u arterije i štiti od bolesti srca.

Trigliceridi su još jedan oblik masti u krvi, koje mogu da povećaju rizik za nastanak bolesti srca.

Dok uzimate ovaj lek treba da ostanete na režimu ishrane koji doprinosi smanjenju vrednosti holesterola.

Lek Zocor se koristi uporedo sa redukovanim načinom ishrane, koji smanjuje nivo holesterola, ukoliko imate:

• povećani nivo holesterola u krvi (primarna hiperholesterolemija) ili povećani nivo masti u krvi (mešovita hiperlipidemija),
• naslednu bolest (homozigotna familijarna hiperholesterolemija) koja povećava nivo holesterola u krvi. Za lečenje ove bolesti možda će Vam biti potrebni i neki drugi dodatni lekovi,
• koronarnu bolest srca (CHD) ili imate visok rizik za pojavu koronarne bolesti srca (zato što imate dijabetes, prethodni moždani udar ili neko drugo oboljenje krvnih sudova). Lek Zocor Vam može produžiti život time što smanjuje rizik od srčanih bolesti bez obzira na vrednosti holesterola u Vašoj krvi.

Kod većine ljudi simptomi povećanih vrednosti holesterola u krvi nisu odmah uočljivi. Vaš lekar može da izmeri vrednost Vašeg holesterola pomoću jednostavnog testa krvi. Obavezno i redovno idite na preglede kod svog lekara, beležite vrednosti holesterola i razgovarajte sa Vašim lekarom koje su to ciljne vrednosti koje treba da postignete.

• ako ste alergični (preosetljivi) na simvastatin ili na bilo koju od pomoćnih supstanci ovog leka (navedenih u odeljaku 6: Sadržaj pakovanja i ostale informacije),
• ako trenutno imate probleme sa jetrom,
• ako ste trudni ili dojite,
• ako uzimate lekove koji sadrže jedan ili više od sledećih aktivnih sastojaka:
• itrakonazol, ketokonazol, posakonazol ili vorikonazol (koriste se za lečenje gljivičnih infekcija),
• eritromicin, klaritromicin ili telitromicin (koriste se za lečenje infekcija),
• inhibitori HIV proteaze kao što su indinavir, nelfinavir, ritonavir i sakvinavir (inhibitori HIV proteaze, lekovi koji se koriste za lečenje infekcija izazvanih HIV virusom),
• boceprevir ili telaprevir (lekovi koji se koriste za lečenje infekcije izazvane virusom hepatitisa C),
• nefazodon (lek koji se koristi za lečenje depresije),
• kobicistat,
• gemfibrozil (lek koji se koristi za smanjenje vrednosti holesterola),
• ciklosporin (lek koji se koristi kod pacijenata sa transplantacijom nekog organa),
• danazol (sintetski hormon koji se koristi za lečenje endometrioze, stanja u kojem sluzokoža materice raste izvan materice).
• ukoliko uzimate ili ste u poslednjih 7 dana uzimali lek koji se naziva fusidinska kiselina (lek koji se koristi za lečenje bakterijskih infekcija) primenjen oralno ili putem injekcije. Kombinacija fusidinske kiseline i leka Zocor može da dovede do ozbiljnih problema sa mišićima (rabdomioliza).

Nemojte da uzimate više od 40 mg leka Zocor ukoliko uzimate lomitapid (koristi se za lečenje ozbiljnog i retkog genetskog poremećaja holesterola).

Ako niste sigurni da li se lek koji Vi uzimate nalazi na gore navedenoj listi, obratite se Vašem lekaru.

Upozorenja i mere opreza

Obavestite svog lekara:

• o svim Vašim zdravstvenim stanjima, uključujući alergije,
• ako uzimate značajne količine alkohola,
• ako ste ikada imali neko oboljenje jetre, lek Zocor možda nije pravi lek za Vas,
• ukoliko je potrebno da se podvrgnete nekom hirurškom zahvatu, možda će biti potrebno da privremeno prekinete sa uzimanjem leka Zocor,
• ako ste azijskog porekla, zato što je možda drugačija doza leka pogodna za Vas.

Pre nego što počnete sa uzimanjem leka Zocor, Vaš lekar treba da Vam uradi testove krvi ili ukoliko imate bilo koji od simptoma koji ukazuje na probleme sa jetrom dok uzimate lek Zocor. Ovi laboratorijski testovi se rade da bi se utvrdilo koliko je očuvana funkcija Vaše jetre.

Takođe, nakon početka uzimanja leka Zocor, Vaš lekar će može od Vas da zatraži da ponovo uradite pomenute testove krvi da bi se utvrdilo koliko dobro funkcioniše Vaša jetra.

Dok uzimate ovaj lek, Vaš lekar će Vas pažljivo pratiti, ako imate dijabetes ili imate rizik za razvoj dijabetesa.Verovatno ćete biti izloženi riziku za razvoj dijabetesa ukoliko imate visoke vrednosti šećera i masti u krvi, ako imate prekomernu telesnu masu ili ako imate visok krvni pritisak.

Obavestite Vašeg lekara ako imate težak oblik bolesti pluća.

Odmah obavestite Vašeg lekara ukoliko osetite neobjašnjiv bol u mišićima, osetljivost ili slabost. Ovo se zahteva zbog toga što u retkim slučajevima mišićni problemi mogu biti veoma ozbiljni, uključujući i otkazivanje mišića koje može dovesti do oštećenja bubrega, a veoma retko i do smrti.

Rizik od razgradnje mišićnog tkiva je veći ako se uzimaju veće doze leka Zocor, a posebno ako se uzima doza od 80 mg. Takođe, rizik od razgradnje mišićnog tkiva je takođe veći kod nekih pacijenata. Recite svom lekaru ako se nešto od dole pomenutog odnosi na Vas:

• konzumirate veće količine alkohola,
• imate problem sa bubrezima,
• imate problem sa štitastom žlezdom,
• imate 65 godina ili više,
• ako ste ženskog pola,
• imali ste ranije probleme sa mišićima tokom uzimanja lekova za smanjenje vrednosti holesterola koji se zovu statini ili fibrati,
• Vi ili neko od članova Vaše uže porodice ima neki nasledni mišićni poremećaj.

Takođe, recite Vašem lekaru ili farmaceutu ako osećate slabost mišića koja je konstantna. Dodatni testovi i lekovi će možda biti neophodni da bi se dijagnostikovalo i lečilo ovo stanje.

Deca i adolescenti

Bezbednost i efikasnost primene leka Zocor ispitivana je kod dečaka uzrasta od 10 do 17 godina i devojčica koje su dobile prvu menstruaciju najmanje godinu dana ranije (videti odeljak 3. Kako se uzima lek Zocor).

Lek Zocor nije ispitivan kod dece mlađe od 10 godina. Za više informacija, molimo Vas da se obratite Vašem lekaru.

Drugi lekovi i lek Zocor

Obavestite Vašeg lekara ukoliko uzimate, donedavno ste uzimali ili ćete možda uzimati bilo koje druge lekove sa dole navedenim aktivnim supstancama. Uzimanje leka Zocor istovremeno sa ovim lekovima može da poveća rizik od nastanka problema sa mišićima (neki od ovih lekova već su navedeni u prethodnom odeljku "Lek Zocor ne smete uzimati"):

• Ako morate da uzimate oralno fusidinsku kiselinu za terapiju bakterijske infekcije moraćete privremeno da prestanete sa korišćenjem ovog leka. Vaš lekar će Vam reći kada je bezbedno da ponovo počnete da uzimate lek Zocor. Uzimanje leka Zocor sa fusidinskom kiselinom može retko da dovede do slabosti mišića, osetljivosti ili bola (rabdomioliza). Za više informacija o rabdomiolizi vidite odeljak 4,
• ciklosporin (lek koji se često koristi kod pacijenata sa transplantacijom nekog organa),
• danazol (sintetski hormon koji se koristi za lečenje endometrioze, stanja u kom sluzokoža materice raste izvan materice),
• lekovi koji sadrže aktivnu supstancu poput itrakonazola, ketokonazola, flukonazola, posakonazola ili vorikonazola (koriste se za lečenje gljivičnih infekcija),
• fibrati sa aktivnim sastojcima poput gemfibrozila i bezafibrata (koriste se za smanjenje vrednosti holesterola),
• eritromicin, klaritromicin ili telitromicin (lekovi koji se koriste za lečenje bakterijskih infekcija),
• inhibitori HIV proteaze kao što su indinavir, nelfinavir, ritonavir i sakvinavir (lekovi koji se koriste za lečenje HIV - infekcije),
• lekovi za lečenje virusnog hepatitis C kao što su boceprevir, telaprevir, elbasvir ili grazoprevir ( lekovi koji se koriste za lečenje infekcije izazvane virusom hepatitisa C),
• nefazodon (lek koji se koristi za lečenje stanja depresije),
• lekovi koji sadrže aktivnu supstancu kobicistat,
• amjodaron (lek koji se koristi za lečenje nepravilnog rada/otkucaja srca),
• verapamil, diltiazem ili amlodipin (lekovi koji se koriste za lečenje povećanog krvnog pritiska, bola u grudnom košu pridruženog srčanom oboljenju, ili drugih oboljenja srca),
• lomitapid (lek koji se koristi za lečenje ozbiljnog i retkog genetskog poremećaja holesterola),
• daptomicin (lek koji se koristi za lečenje komplikovanih infekcija kože i kožnih struktura i bakterijemije). Moguće je da neželjena dejstva koja zahvataju mišiće mogu biti teža kada se ovaj lek koristi tokom lečenja sa simvastatinom (npr. Zocor). Vaš lekar može odlučiti da prekinete sa uzimanjem leka Zocor na neko vreme,
• kolhicin (lek koji se koristi za lečenje gihta).

Kao i za gore navedene lekove, takođe obavestite Vašeg lekara ili farmaceuta ukoliko uzimate ili ste u skorije vreme uzimali bilo koje druge lekove uključujući i one koji se mogu kupiti bez lekarskog recepta. Posebno je važno da obavestite Vašeg lekara ukoliko uzimate lekove koji sadrže bilo koji od sledećih aktivnih sastojaka:

• lekove sa aktivnim sastojcima za sprečavanje stvaranja krvnih ugrušaka kao što su to varfarin, fenprokumon ili acenokumarol (antikoagulansi),
• fenofibrat (lek koji se takođe koristi za smanjenje vrednosti holesterola u krvi),
• niacin (lek koji se takođe koristi za smanjenje vrednosti holesterola u krvi),
• rifampicin (lek koji se koristi za lečenje tuberkuloze).

Takođe treba da kažete svakom lekaru koji Vam propisuje neki novi lek da uzimate lek Zocor.

Uzimanje leka Zocor sa hranom i pićima

Sok od grejpfruta sadrži jedan ili više sastojaka koji menjaju način na koji telo koristi neke lekove, uključujući i lek Zocor. Treba izbegavati uzimanje soka od grejpfruta.

Trudnoća i dojenje

Ne smete da uzimate lek Zocor ukoliko ste trudni, planirate trudnoću ili mislite da ste trudni. Ako zatrudnite tokom terapije lekom Zocor odmah prekinite sa uzimanjem leka i obratite se Vašem lekaru.

Ne smete da uzimate lek Zocor dok dojite, zato što nije poznato da li se ovaj lek izlučuje u majčino mleko. Pre početka uzimanja bilo kojeg leka posavetujte se sa svojim lekarom ili farmaceutom.

Upravljanje vozilima i rukovanje mašinama

Ne očekuje se da lek Zocor može da utiče na Vašu sposobnost da upravljate vozilom i rukujete mašinama. Međutim, treba uzeti u obzir da se kod nekih ljudi nakon uzimanja leka Zocor može javiti vrtoglavica.

Lek Zocor sadrži laktozu, monohidrat

U slučaju intolerancije na pojedine šećere, obratite se Vašem lekaru pre upotrebe ovog leka.

Uvek uzimajte ovaj lek tačno onako kako Vam je to objasnio Vaš lekar ili farmaceut. Ukoliko niste sigurni proverite sa Vašim lekarom ili farmaceutom.

Vaš lekar će utvrditi odgovarajuću jačinu leka u zavisnosti od Vašeg zdravstvenog stanja, trenutne terapije i individualnog stepena rizika.

Tokom terapije lekom Zocor treba i dalje da ostanete na režimu ishrane za smanjenje vrednosti holesterola.

Doziranje:

Preporučena doza simvastatina je 5 mg, 10 mg, 20 mg, 40 mg ili 80 mg jednom dnevno, uzeta oralnim putem.

Odrasli:

Uobičajena, preporučena početna doza je 10 mg, 20 mg ili u nekim slučajevima 40 mg dnevno. Vaš lekar može da prilagodi dozu leka nakon najmanje 4 nedelje, a do najviše 80 mg dnevno. Nemojte uzimati više od 80 mg dnevno.

Vaš lekar Vam može propisati manje doze, posebno ako uzimate određene gore navedene lekove ili imate probleme sa bubrezima.

Doza od 80 mg preporučuje se samo za odrasle pacijente sa veoma velikim vrednostima holesterola i sa visokim rizikom za nastanak srčanog oboljenja, koji korišćenjem manjih doza nisu postigli odgovarajuće vrednosti holesterola.

Primena kod dece i adolescenata:

Kod dece (uzrasta od 10 do17 godina), uobičajena preporučena početna doza iznosi 10 mg jednom dnevno, uveče. Maksimalna preporučena doza iznosi 40 mg dnevno.

Način primene:

Uzimajte lek Zocor uveče. Možete da ga uzimate sa ili bez hrane. Nastavite sa uzimanjem leka Zocor osim ukoliko Vam lekar ne kaže da prestanete.

Ukoliko Vam je lekar propisao lek Zocor zajedno sa drugim lekovima za smanjenje vrednosti holesterola iz grupe lekova koji vezuju žučne kiseline, lek Zocor bi trebalo da uzimate najmanje 2 sata pre ili 4 sata posle uzimanja tih lekova.

Ako ste uzeli više leka Zocor nego što treba

• Molimo Vas da obavestite Vašeg lekara ili farmaceuta

Ako ste zaboravili da uzmete lek Zocor

• Ne uzimajte duplu dozu da biste nadoknadili propuštenu tabletu. Nastavite sa uobičajenim uzimanjem leka prema utvrđenom redosledu doziranja narednog dana.

Ako naglo prestanete da uzimate lek Zocor

• Razgovarajte sa svojim lekarom ili farmaceutom, jer u suprotnom može doći do ponovnog povećanja vrednosti Vašeg holesterola.

Ako imate dodatnih pitanja o primeni ovog leka obratite se Vašem lekaru ili farmaceutu.

Kao i svi lekovi, lek Zocor može da prouzrokuje neželjena dejstva, iako ona ne moraju da se jave kod svih pacijenata koji uzimaju ovaj lek.

Prema učestalosti neželjena dejstva su opisana kao:

• Retka (mogu da se jave kod najviše 1 na 1000 pacijenata koji uzimaju lek).
• Veoma retka (mogu da se jave kod najviše 1 na 10 000 pacijenata koji uzimaju lek).
• Nepoznate učestalosti (ne može se proceniti na osnovu dostupnih podataka).

Zabeležene su sledeće retke ozbiljne neželjene reakcije.

Ukoliko se pojavi bilo koja od navedenih ozbiljnih neželjenih reakcija odmah prestanite sa uzimanjem leka i obavestite Vašeg lekara ili se uputite u odeljenje za prijem hitnih slučajeva u najbližoj bolnici:

• bol u mišićima, osetljivost, slabost ili grčevi u mišićima. U retkim slučajevima, ovi mišićni problemi mogu biti ozbiljni, uključujući i razgradnju mišića sa posledičnim oštećenjem bubrega, a veoma retko su zabeleženi i smrtni slučajevi,
• reakcije preosetljivosti (alergijske reakcije), koje mogu uključiti:
• oticanje lica, jezika i grla koje može izazivati otežano disanje (angioedem),
• jake bolove u mišićima, obično u predelu ramena i kukova,
• osip i slabost mišića ruku, nogu i vrata,
• bol ili zapaljenje u zglobovima (reumatska polimijalgija),
• zapaljenje krvnih sudova (vaskulitis),
• neuobičajena pojava modrica, erupcije na koži i otoci (dermatomiozitis), koprivnjača, osetljivost kože na sunce, povišena telesna temperatura, crvenilo,
• nedostatak vazduha (dispnea) i osećaj opšte slabosti organizma,
• skup simptoma sličnih lupusu (uključujući osip, poremećaj u zglobovima i poremećaj krvnih ćelija)
• zapaljenje jetre sa sledećim simptomima: žuta prebojenost kože i beonjača, svrab, tamna obojenost mokraće ili bleda boja stolice, osećaj umora ili slabosti, gubitak apetita; otkazivanje jetre (veoma retko),
• zapaljenje gušterače (pankreasa) često praćeno teškim bolom u trbuhu.

Zabeležena je sledeća veoma retka ozbiljna neželjena reakcija:

• ozbiljna alergijska reakcija koja izaziva otežano disanje ili vrtoglavicu (anafilaksa)

Takođe su retko zabeležene sledeće neželjene reakcije:

• smanjeni broj crvenih krvnih zrnaca (anemija),
• utrnulost ili slabost u rukama i nogama,
• glavobolja, osećaj peckanja, vrtoglavica,
• poremećaji varenja (bol u trbuhu, otežano pražnjenje creva (konstipacija), gasovi, loše varenje, dijareja, muka, povraćanje),
• osip, svrab, gubitak kose,
• slabost,
• problemi sa spavanjem (veoma retko),
• poremećaj pamćenja (veoma retko), gubitak pamćenja, stanje konfuzije.

Takođe su zabeležene i sledeće neželjene reakcije, ali njihova učestalost se ne može proceniti na osnovu dostupnih podataka (nepoznata učestalost):

• nesposobnost postizanja erekcije (erektilna disfunkcija),
• depresija,
• zapaljenje pluća koje izaziva probleme sa disanjem, uključujući uporan kašalj i/ili kratak dah, nedostatak vazduha ili povišenu telesnu temperaturu,
• problemi sa tetivama koji su ponekad komplikovani zbog kidanja tetive.

Dodatna neželjena dejstva su prijavljena kod upotrebe nekih statina:

• poremećaji spavanja, uključujući noćne more,
• seksualna disfunkcija,
• dijabetes, ukoliko imate veću predispoziciju za pojavu dijabetesa i ukoliko su vrednosti šećera i masti u Vašoj krvi povećane, ako imate prekomernu telesnu masu i ukoliko imate visok krvni pritisak. Vaš lekar će Vas pratiti sve vreme dok uzimate ovaj lek,
• bol u mišićima, osetljivost, ili slabost koja je konstantna i ne prestaje nakon prestanka terapije lekom Zocor (nepoznata učestalost).

Laboratorijske vrednosti

Uočene su povećane vrednosti u nekim laboratorijskim testovima krvi za ispitivanje funkcije jetre i mišićnih enzima (kreatin kinaza).

Prijavljivanje neželjenih reakcija

Ukoliko Vam se ispolji bilo koja neželjena reakcija, potrebno je da o tome obavestite lekara, farmaceuta ili medicinsku sestru. Ovo uključuje i svaku moguću neželjenu reakciju koja nije navedena u ovom uputstvu. Prijavljivanjem neželjenih reakcija možete da pomognete u proceni bezbednosti ovog leka. Sumnju na neželjene reakcije možete da prijavite Agenciji za lekove i medicinska sredstva Srbije (ALIMS):

Agencija za lekove i medicinska sredstva Srbije Nacionalni centar za farmakovigilancu

Vojvode Stepe 458, 11221 Beograd Republika Srbija

website: www.alims.gov.rs

e-mail: nezeljene.reakcije@alims.gov.rs

Čuvati lek van vidokruga i domašaja dece.

Ne smete koristiti lek Zocor posle isteka roka upotrebe naznačenog na spoljašnjem pakovanju nakon „Važi do“. Datum isteka roka upotrebe se odnosi na poslednji dan navedenog meseca.

Čuvati na temperaturi do 25°C.

Neupotrebljeni lekovi se predaju apoteci u kojoj je istaknuto obaveštenje da se u toj apoteci prikupljaju neupotrebljeni lekovi od građana. Neupotrebljeni lekovi se ne smeju bacati u kanalizaciju ili zajedno sa komunalnim otpadom. Ove mere će pomoći u zaštiti životne sredine.

Aktivna supstanca:

Jedna film tableta sadrži 10 mg simvastatina. Jedna film tableta sadrži 20 mg simvastatina. Jedna film tableta sadrži 40 mg simvastatina.

Pomoćne supstance su:

Jezgro tablete: butilhidroksianizol (E 320); askorbinska kiselina (E 300); limunska kiselina, monohidrat (E 330); celuloza, mikrokristalna (E 460); skrob, preželatinizovan; magnezijum-stearat (E 572); laktoza, monohidrat

Film (obloga) tablete: hipromeloza (E464); hidroksipropilcelulozu (E 463); titan-dioksid (E171); talk (E553); gvožđe (III)-oksid, žuti (E 172, C.I. 77492) (tablete od 10 i 20 mg); gvožđe (III)-oksid, crveni (E 172)

Kako izgleda lek Zocor i sadržaj pakovanja

Lek Zocor, film tablete,10 mg

Ovalne film tablete boje breskve sa oznakom 'MSD 735' utisnutom na jednoj strani i bez oznake na drugoj strani.

Unutrašnje pakovanje je blister koji se sastoji iz 2 dela: (Al) aluminijumske folije i PVC/PE/PVDC (polivinilhlorid/polietilen/polivinildenhlorid) folije sa 14 film tableta.

Spoljnje pakovanje je složiva kartonska kutija u kojoj se nalaze dva blistera sa po 14 film tableta, (ukupno 28 film tableta) i Uputstvo za lek.

Lek Zocor, film tablete, 20 mg

Ovalne film tablete žuto-smeđe boje sa oznakom 'MSD 740' utisnutom na jednoj strani i bez oznake na drugoj strani.

Unutrašnje pakovanje je blister koji se sastoji iz 2 dela: (Al) aluminijumske folije i PVC/PE/PVDC (polivinilhlorid/polietilen/polivinildenhlorid) folije sa 14 film tableta.

Spoljnje pakovanje je složiva kartonska kutija u kojoj se nalaze dva blistera sa po 14 film tableta, (ukupno 28 film tableta) i Uputstvo za lek.

Lek Zocor, film tablete, 40 mg

Ovalne film tablete ružičaste boje sa oznakom 'MSD 749' utisnutom na jednoj strani i bez oznake na drugoj strani.

Unutrašnje pakovanje je blister koji se sastoji iz 2 dela: (Al) aluminijumske folije i PVC/PE/PVDC (polivinilhlorid/polietilen/polivinildenhlorid) folije sa 14 film tableta.

Spoljnje pakovanje je složiva kartonska kutija u kojoj se nalaze se dva blistera sa po 14 film tableta (ukupno 28 film tableta) i Uputstvo za lek.

Nosilac dozvole i proizvođač

Nosilac dozvole:

MERCK SHARP & DOHME D.O.O.

Omladinskih brigada 90a/1400, Beograd – Novi Beograd Proizvođač:

MERCK SHARP & DOHME B.V., Waarderweg 39, Haarlem, Holandija

Ovo uputstvo je poslednji put odobreno

Jun, 2020.

Režim izdavanja leka:

Lek se izdaje uz lekarski recept.

Broj i datum dozvole:

Zocor, film tablete, 10 mg: 515-01-00177-18-002 od 08.02.2019.

Zocor, film tablete, 20 mg: 515-01-00178-18-002 od 08.02.2019.

Zocor, film tablete, 40 mg: 515-01-01953-19-001 od 09.06.2020.