Clozapin Sandoz® 25mg tableta

Shizofrenija rezistentna na terapiju

Lek Clozapin Sandoz je indikovan za terapiju pacijenata sa shizofrenijom koji su rezistentni na terapiju, kao i kod pacijenata sa shizofrenijom koji imaju teške, rezistentne neurološke neželjene reakcije na druge antipsihotičke lekove, uključujući i atipične antipsihotike.

Terapijska rezistencija se definiše kao izostanak odgovarajućeg kliničkog poboljšanja uprkos primeni adekvatnih doza, najmanje dva različita antipsihotika, uključujući atipični antipsihotik, koji su primenjivani u dovoljno dugom vremenskom periodu.

Psihotični poremećaji koji se javljaju u okviru Parkinsonove bolesti

Lek Clozapin Sandoz je, takođe, indikovan u terapiji psihotičnih poremećaja koji se javljaju u okviru Parkinsonove bolesti, u slučajevima kada primena standardne terapije nije bila uspešna.

Doziranje

Doziranje se mora prilagoditi individualno, svakom pacijentu. Kod svakog pacijenta uvek terapiju treba započeti uzimanjem najmanje efikasne doze. Ukoliko potrebnu dozu nije moguće postići primenom jedne jačine ovog leka, treba upotrebiti drugi lek koji je odgovarajuće jačine a koji je dostupan u Republici Srbiji. Pažljivo titriranje doze i doziranje u podeljenim dozama je neophodno da bi se rizik od hipotenzije, konvulzija i sedacije sveo na najmanju moguću meru.

Započinjanje terapije ovim lekom mora se ograničiti samo na pacijente kod kojih je broj belih krvnih ćelija ≥ 3500 /mm3 (3,5 x 109/L), a apsolutni broj neutrofila ≥ 2000/mm3 (2,0 x 109/L) u okviru standardizovanih normalnih vrednosti.

Prilagođavanje doze je indikovano kod pacijenata koji istovremeno uzimaju lekove koji stupaju u farmakokinetičke i farmakodinamske interakcije sa klozapinom, kao što su benzodiazepini ili selektivni inhibitori ponovnog preuzimanja serotonina (videti odeljak 4.5).

Prelazak sa terapije drugim antipsihoticima na terapiju lekom Clozapin Sandoz

Opšta preporuka je da lek Clozapin Sandoz ne treba primenjivati u kombinaciji sa drugim antipsihoticima. Kada je potrebno započeti terapiju ovim lekom kod pacijenata koji su već na terapiji oralnim antipsihoticima, preporučuje se da se prethodno postepeno obustavi primena datog antipsihotika.

Preporučene doze su opisane u nastavku:

Pacijenti sa shizofrenijom rezistentnom na terapiju Početna terapija

Primenjuje se doza od 12,5 mg jednom ili dva puta, prvog dana, a zatim 25 mg jednom ili dva puta drugog dana. Ako se lek dobro podnosi, dnevna doza se može polako povećavati za po 25 do 50 mg, kako bi se tokom 2 do 3 nedelje postigle doze do 300 mg/dan. Zatim, ako je potrebno, dnevna doza se može i dalje povećavati za po 50 do 100 mg, u intervalima od pola nedelje ili, još bolje, nedelju dana.

Raspon terapijske doze

Kod većine pacijenata, postizanje antipsihotičkog efekta se može očekivati pri primeni doza od 200 do 450 mg/dan, u podeljenim dozama. Ukupna dnevna doza se može neravnomerno podeliti, tako da se veća doza uzme uveče pred spavanje.

Maksimalna doza

Da bi se postigao potpuni terapijski efekat, malom broju pacijenata mogu biti potrebne veće doze. U tom slučaju dozvoljeno je povećavati dozu, uz oprez, (za ne više od po 100 mg) do 900 mg/dan. Međutim, treba imati u vidu mogućnost povećanja neželjenih reakcija (posebno epileptičnih napada) pri primeni doza većih od 450 mg/dan.

Doza održavanja

Nakon postizanja maksimalnog terapijskog odgovora, kod mnogih pacijenata efekat se može efikasno održavati manjim dozama. Zbog toga se preporučuje pažljiva nishodna titracija doze. Terapiju treba održavati najmanje 6 meseci. Ako dnevna doza ne prelazi 200 mg, lek se može primenjivati jednom dnevno, uveče.

Završetak terapije

U slučaju planiranog obustavljanja terapije ovim lekom, preporučuje se postepeno obustavljanje terapije tokom perioda od 1 do 2 nedelje. Ako je neophodno naglo prekinuti terapiju, pacijenta treba pažljivo pratiti zbog moguće pojave simptoma obustave leka (videti odeljak 4.4).

Ponovno uvođenje terapije

Kod pacijenata kod kojih je interval od poslednje doze duži od 2 dana, terapija se mora ponovo započeti dozom od 12,5 mg, jednom ili dva puta dnevno, prvog dana. Ako se ova doza dobro podnosi, moguće je brže titrirati dozu do terapijske doze, nego što se preporučuje kod prvog uvođenja terapije. Međutim, kod pacijenata kod kojih je pri prvom doziranju došlo do respiratornog ili srčanog zastoja (videti odeljak 4.4), ali je zatim uspešno sprovedena titracija do terapijske doze, ponovno uvođenje terapije treba sprovesti izuzetno oprezno.

Psihotički poremećaji u Parkinsonovoj bolesti, u slučaju kada je primena standardne terapije bila bez uspeha

Početna terapija

Početna doza ne sme da bude veća od 12,5 mg/dan i uzima se uveče. Dalje povećanje doze mora biti za po 12,5 mg, sa najviše dva povećanja nedeljno, do maksimalne doze od 50 mg/dan koja se sme postići tek na kraju druge nedelje. Preporuka je da se ukupna dnevna doza uzima kao pojedinačna doza uveče.

Raspon terapijske doze

Prosečna efikasna doza se obično nalazi između 25 i 37,5 mg/dan. U slučaju da terapija dozom od 50 mg dnevno, tokom najmanje jedne nedelje, ne da željeni terapijski odgovor, doza se može pažljivo povećavati za 12,5 mg/nedeljno.

Maksimalna doza

Doza od 50 mg/dan može biti prekoračena samo u izuzetnim slučajevima, a maksimalna doza od 100 mg/dan nikada se ne sme prekoračiti.

U slučaju da se jave ortostatska hipotenzija, izražena sedacija ili konfuzija, treba ograničiti ili odložiti povećanje doze. Tokom prvih nedelja terapije potrebno je pratiti vrednosti krvnog pritiska.

Doza održavanja

Kada dođe do potpunog nestanka psihotičkih simptoma u trajanju od najmanje 2 nedelje, moguće je povećati dozu antiparkinsonika, ako je to indikovano na osnovu motornog statusa pacijenta. Ako ovaj pristup dovede do ponovne pojave psihotičkih simptoma, doza leka Clozapin Sandoz može se povećavati za 12,5 mg/nedeljno, do maksimalne doze od 100 mg/dan, primenjene jednom dnevno ili u dve podeljene doze (videti tekst iznad).

Završetak terapije

Preporučuje se postepeno smanjivanje doze od po 12,5 mg tokom perioda od najmanje jedne nedelje (a po mogućnosti tokom dve nedelje).

Terapija se mora odmah prekinuti u slučaju neutropenije ili agranulocitoze (videti odeljak 4.4). U ovim situacijama, veoma je važno pažljivo psihijatrijsko praćenje pacijenata, s obzirom na to da se simptomi vrlo brzo mogu ponovo javiti.

Posebne grupe pacijenata

Primena kod pacijenata sa oštećenjem funkcije jetre

Kod pacijenata sa oštećenjem funkcije jetre lek Clozapin Sandoz treba primenjivati sa oprezom, uz redovno praćenje testova funkcije jetre (videti odeljak 4.4).

Primena kod dece i adolescenata

Pedijatrijske studije nisu sprovedene. Bezbednost i efikasnost klozapina kod dece i adolescenata mlađih od 16 godina, nisu ustanovljene. Klozapin se ne sme primenjivati u ovoj starosnoj grupi, dok ne postanu dostupni dodatni podaci.

Primena kod pacijenata starijih od 60 godina

Preporučuje se započinjanje terapije izuzetno malim dozama 12,5 mg, jednom dnevno prvog dana, sa daljim povećanjem doze ograničenim na 25 mg/dan.

Način upotrebe

Za oralnu upotrebu.

• Preosetljivost na aktivnu supstancu ili bilo koju od pomoćnih supstanci ovog leka navedenih u odeljku 6.1.
• Pacijenti koji se ne mogu podvrgnuti redovnim laboratorijskim analizama krvi.
• Toksične ili idiosinkratske granulocitopenije/agranulocitoze u anamnezi (sa izuzetkom granulocitopenije/agranulocitoze koje su posledica prethodne hemioterapije).
• Klozapin-indukovana agranulocitoza u anamnezi.
• Terapija lekom Clozapin Sandoz ne sme se započeti istovremeno sa lekovima za koje je poznato da imaju izraženi potencijal da izazovu agranulocitozu; mora se izbegavati istovremena primena antipsihotika u obliku depo preparata.
• Oštećenje funkcije koštane srži.
• Nekontrolisana epilepsija.
• Alkoholna ili druge toksične psihoze, intoksikacija lekovima, komatozna stanja.
• Cirkulatorni kolaps i/ili depresija centralnog nervnog sistema, bez obzira na uzrok.
• Teški bubrežni ili srčani poremećaji (npr. miokarditis).
• Aktivna oboljenje jetre udruženo sa mučninom, anoreksijom ili žuticom; progresivna bolest jetre, insuficijencija jetre.
• Paralitički ileus.

Agranulocitoza

Primena leka Clozapin Sandoz može da dovede do pojave agranulocitoze. Incidenca agranulocitoze i stopa smrtnosti onih kod kojih se razvije agranulocitoza je značajno smanjena nakon uvođenja kontrole broja belih krvnih ćelija i apsolutnog broja neutrofila. Sledeće mere opreza su zbog toga obavezne i treba ih sprovoditi u skladu sa zvaničnim preporukama.

Zbog rizika koji se javlja kod primene leka Clozapin Sandoz, njegova upotreba je ograničena na pacijente sa indikacijama navedenim u odeljku 4.1, i:

• kod pacijenata koji na početku terapije imaju normalan laboratorijski nalaz leukocita (broj leukocita WBC

≥ 3500/mm³ (3,5 x 109/L), apsolutni ukupni broj neutrofila ANC ≥ 2000/mm³ (2,0 x 109/L), i

• kod pacijenata kod kojih se može sprovesti redovna kontrola broja belih krvnih ćelija i apsolutnog broja neutrofila jednom nedeljno tokom prvih 18 nedelja terapije i najmanje svake 4 nedelje posle potpunog ukidanja leka Clozapin Sandoz.

Pre započinjanja terapije klozapinom potrebno je uraditi laboratorijske analize krvi (videti "agranulocitoza"), uzeti anamnezu i uraditi fizikalni pregled. Pacijente koji u anamnezi imaju oboljenja srca ili abnormalni srčani nalaz ustanovljen fizikalnim pregledom, treba uputiti kod specijaliste radi daljih ispitivanja koja mogu uključiti EKG, a pacijentu propisati terapiju samo u slučaju kada očekivana korist jasno prevazilazi rizik (videti odeljak 4.3). Lekar koji propisuje lek treba da razmotri sprovođenje EKG pregleda pre propisivanja

terapije.

Pacijente i njihove negovatelje treba obavestiti da se, u slučaju pojave bilo kog od ovih simptoma, odmah mora uraditi laboratorijska analiza krvi. Ordinirajući lekar se savetuje da čuva rezultate svih analiza krvi pacijenta i da preduzima sve neophodne korake kako bi se sprečilo da pacijent bude ponovo lečen ovim lekom.

Praćenje broja belih krvnih ćelija i apsolutnog broja neutrofila

Broj belih krvnih ćelija i diferencijalna krvna slika moraju se uraditi tokom 10 dana pre početka terapije lekom Clozapin Sandoz, da bi se osiguralo da će samo pacijentima sa normalnim vrednostima broja belih krvnih ćelija i apsolutnog broja neutrofila (broj belih krvnih ćelija ≥ 3500/ mm3 (3,5x109/L) i apsolutnog broja neutrofila ≥ 2000/mm3 (2,0x109/L)), biti propisan lek Clozapin Sandoz, Nakon započinjanja terapije lekom Clozapin Sandoz, mora se vršiti kontrola i praćenje broja belih krvnih ćelija i apsolutnog broja neutrofila jednom nedeljno tokom prvih 18 nedelja terapije, i nakon toga u intervalu od najmanje četiri nedelje.

Praćenje se mora nastaviti tokom terapije i 4 nedelje nakon potpune obustave terapije lekom Clozapin Sandoz, ili dok ne dođe do hematološkog oporavka (videti “Nizak broj belih krvnih ćelija/ apsolutnog broja neutrofila“ u nastavku teksta). Pri svakom savetovanju, pacijent se mora podsetiti da kontaktira lekara koji mu propisuje lek, odmah nakon nastanka bilo kakve infekcije, povišene telesne temperature, bola u grlu ili drugih simptoma sličnih gripu. Broj belih krvnih ćelija i diferencijalna krvna slika mora se odrediti odmah, ukoliko se jave bilo kakvi simptomi ili znaci infekcije.

Smanjenje broja belih krvnih ćelija/ apsolutnog broja neutrofila

Ukoliko tokom terapije lekom Clozapin Sandoz, broj belih krvnih ćelija padne između 3500/mm3 (3,5x109/L) i 3000/mm3 (3,0x109/L), ili apsolutni broj neutrofila padne između 2000/mm3 (2,0x109/L) i 1500/mm3 (1,5x109/L), hematološke procene se moraju izvoditi najmanje dva puta nedeljno dok se broj belih krvnih ćelija kod pacijenta ne stabilizuje u opsegu 3000-3500/mm3 (3,0-3,5x109/L) i apsolutni broj neutrofila u opsegu 1500-2000/mm3 (1,5-2,0x109/L) ili više.

Hitan prekid terapije lekom Clozapin Sandoz, je obavezan ukoliko je broj belih krvnih ćelija ispod 3000/mm3 (3,0x109/L), ili apsolutan broj neutrofila iznosi manje od 1500/mm3 (1,5x109/L), tokom terapije lekom Clozapin Sandoz, Broj belih krvnih ćelija i diferencijalnu krvnu sliku treba određivati dnevno i pacijenti treba da budu pažljivo praćeni zbog simptoma sličnih gripu ili drugih simptoma koji bi ukazivali na infekciju.

Preporučuje se potvrđivanje hematoloških vrednosti sa dve krvne slike urađene u toku dva uzastopna dana; ipak, terapiju lekom Clozapin Sandoz, treba prekinuti nakon prve analize krvi.

Nakon obustave primene leka Clozapin Sandoz, potrebne su hematološke procene, sve dok ne dođe do hematološkog oporavka.

Tabela 1

Ako se prekine sa primenom leka Clozapin Sandoz, a ipak dođe do daljeg pada broja belih krvnih ćelija ispod 2000/mm³ (2,0 x 109/L) ili vrednosti apsolutnog broja neutrofila ispod 1000/mm³ (1,0 x 109/L), potrebno je da terapiju ovih pacijenata vodi hematolog sa iskustvom.

Obustavljanje terapije zbog hematoloških razloga

Pacijenti kod kojih je terapija lekom Clozapin Sandoz obustavljena zbog pada broja belih krvnih ćelija ili apsolutnog broja neutrofila (videti u prethodnom delu teksta), ne smeju ponovo uzimati lek Clozapin Sandoz Lekarima koji propisuju lek savetuje se da pažljivo evidentiraju sve rezultate analiza krvi pacijenata i preduzmu neophodne korake kako bi se sprečilo da pacijent u budućnosti ponovo uzima lek.

Obustavljanje terapije iz drugih razloga

Pacijenti koji su bili na terapiji klozapinom više od 18 nedelja i prekinuli terapiju na više od tri dana, ali manje od 4 nedelje, treba da urade kontrolne laboratorijske analize krvi kako bi videli kakav je broj belih krvnih ćelija i apsolutni broj neutrofila, svake nedelje tokom narednih 6 nedelja. Ukoliko se ne utvrde nikakvi hematološki poremećaji, može se uspostaviti praćenje u intervalima koji nisu duži od 4 nedelje. Ukoliko je terapija lekom Clozapin Sandoz prekinuta na 4 nedelje ili duže, nedeljno praćenje je potrebno u narednih 18 nedelja terapije uz ponovno titriranje doze (videti odeljak 4.2).

Ostale mere opreza

Eozinofilija

U slučaju pojave eozinofilije, preporučuje se prekid terapije lekom Clozapin Sandoz, ukoliko broj eozinofila prelazi 3000/mm3(3,0x109/L); terapiju treba ponovo započeti samo ukoliko broj eozinofila padne ispod 1000/mm3 (1,0x109/L).

Trombocitopenija

U slučaju trombocitopenije, preporučuje se obustavljanje terapije klozapinom, ukoliko broj trombocita padne ispod 50 000/mm3 (50x109/L).

Kardiovaskularna oboljenja

Ortostatska hipotenzija, sa ili bez sinkope, može se javiti tokom terapije lekom Clozapin Sandoz. Stanje kolapsa se retko može pogoršati i može biti praćeno srčanim i/ili respiratornim zastojem. Ovakve pojave se češće javljaju tokom istovremene upotrebe benzodiazepina ili bilo kog drugog psihotropnog leka (videti odeljak 4.5) i tokom inicijalne titracije povezane sa brzim povećanjem doze; veoma retko ovi događaji se mogu javiti čak i posle prve doze. Zbog toga je neophodan poseban nadzor pacijenata koji počinju terapiju lekom Clozapin Sandoz. Praćenje krvnog pritiska u stojećem i ležećem položaju je neophodno tokom prvih nedelja terapije pacijenata sa Parkinsonovom bolešću.

Analiza bezbednosnih podataka ukazuje da je primena leka Clozapin Sandoz povezana sa povećanim rizikom od miokarditisa naročito, ali ne samo tokom prva dva meseca terapije. Neki slučajevi miokarditisa su bili sa smrtnim ishodom.

Perikarditis/perikardijalna efuzija i kardiomiopatija su takođe prijavljivani u vezi sa upotrebom klozapina; ovi izveštaji takođe uključuju smrtne ishode. Na miokarditis ili kardiomiopatiju treba posumnjati kod pacijenata koji su imali perzistentnu tahikardiju u mirovanju, naročito u prva dva meseca terapije, i/ili palpitacije, aritmije, bol u grudima ili druge znake i simptome srčane insuficijencije (npr. neobjašnjivi umor, dispnea, tahipnea), ili simptomi koji „imitiraju“ infarkt miokarda. Drugi simptomi koji mogu biti dodatno

prisutni pored gore navedenih su simptomi slični gripu. Ako se sumnja na miokarditis ili kardiomiopatiju, terapija lekom Clozapin Sandoz treba da bude odmah prekinuta, a pacijenta odmah uputiti kod kardiologa.

Kod pacijenata kod kojih se u toku primene klozapina razvije kardiomiopatija, postoji mogućnost gubitka funkcije mitralne valvule. Gubitak funkcije mitralne valvule prijavljen je u slučajevima kardiomiopatije uzrokovane klozapinom. Ovi slučajevi su obuhvatali blagu ili umerenu mitralnu regurgitaciju potvrđenu na dvodimenzionalnoj ehokardiogarfiji (2DEcho) (videti odeljak 4.8)

Pacijenti sa klozapinom indukovanim miokarditisom ili kardiomiopatijom ne smeju ponovo uzimati klozapin.

Infarkt miokarda

Tokom postmarketinškog praćenja prijavljeni su slučajevi infarkta miokarda, uključujući i one sa smrtnim ishodom. U većini ovih slučajeva procena uzročnosti bila je teška zbog ozbiljnosti već postojećeg srčanog oboljenja i drugih mogućih uzroka.

Produženje QT intervala

Kao i kod drugih antipsihotika, savetuje se oprez kod pacijenata sa prisutnom kardiovaskularnom bolešću ili

produženjem QT intervala u porodičnoj anamnezi.

Kao i kod drugih antipsihotika, potreban je oprez pri propisivanju klozapina sa lekovima za koje je poznato da produžavaju QT interval.

Cerebrovaskularni neželjeni događaji

U randomizovanim placebom kontrolisanim kliničkim studijama zabeležen je oko 3 puta veći rizik od cerebrovaskularnih neželjenih događaja kod pacijenata sa demencijom koji su na terapiji nekim atipičnim antipsihoticima. Mehanizam ovog povećanog rizika nije poznat. Povišeni rizik se ne može isključiti za druge antipsihotike niti za druge grupe pacijenata. Klozapin treba oprezno primenjivati kod pacijenata sa faktorima rizika za moždani udar.

Rizik od tromboembolije

S obzirom na to da primena klozapina može biti udružena sa tromboembolizmom, potrebno je izbegavati imobilizaciju pacijenta.

Prijavljeni su slučajevi venske tromboembolije (VTE) kod primene antipsihotika. S obzirom na to da pacijenti koji su na terapiji antipsihoticima često imaju stečene faktore rizika za VTE, potrebno je pre i tokom terapije lekom Clozapin Sandoz identifikovati sve moguće faktore rizika za VTE i preduzeti preventivne mere.

Epileptični napadi - konvulzije

Pacijenti sa epilepsijom u anamnezi treba da budu pažljivo praćeni tokom terapije lekom Clozapin Sandoz s obzirom na to da su prijavljivane dozno zavisne konvulzije. U ovakvim slučajevima, dozu treba smanjiti (videti odeljak 4.2) i ako je neophodno, treba započeti antikonvulzivnu terapiju.

Antiholinergički efekti

Klozapin ima antiholinergičku aktivnost, koja može dovesti do sistemskih neželjenih dejstava. Pažljivo praćenje je indikovano kod postojanja uvećanja prostate i glaukoma uskog ugla. Verovatno zahvaljujući svojim antiholinergičkim svojstvima, primena klozapina je povezana sa različitim stepenom poremećaja crevne peristaltike, koje varira od konstipacije do crevne opstrukcije, fekalne impakcije, paralitičkog ileusa, megakolona i intestinalnog infarkta/ishemije creva (videti odeljak 4.8). U retkim slučajevima ovakvi događaji se završavaju smrtnim ishodom. Neophodna je posebna pažnja kod pacijenata koji su na istovremenoj terapiji lekovima za koje se zna da izazivaju konstipaciju (posebno onih sa antiholinergičkim osobinama kao što su neki antipsihotici, antidepresivi i antiparkinsonici), kod pacijenata koji imaju oboljenje debelog creva u anamnezi ili hiruršku intervenciju donjeg dela trbuha u anamnezi, jer to može pogoršati stanje. Najvažnije je da se konstipacija prepozna i aktivno leči.

Povišena telesna temperatura

Tokom terapije klozapinom, kod pacijenata se može javiti prolazan porast telesne temperature iznad 38ºC, sa maksimalnom incidencom javljanja tokom prve 3 nedelje terapije. Ovako povišena temperatura je obično benigna. Povremeno, ona može biti udružena sa povećanim ili smanjenim brojem belih krvnih ćelija.

Pacijente sa povišenom telesnom temperaturom treba pažljivo procenjivati da bi se odbacila mogućnost postojeće infekcije ili razvoja agranulocitoze. Kod postojanja visoke telesne temperature, mora se razmotriti mogućnost razvoja neuroleptičkog malignog sindroma (NMS). Ukoliko se potvrdi dijagnoza NMS-a, treba odmah obustaviti terapiju lekom Neozapin i preduzeti odgovarajuće medicinske mere.

Padovi

Primena klozapina može izazvati epileptične napade, somnolenciju, posturalnu hipotenziju, motornu i senzornu nestabilnost što može izazvati padove i posledično frakture ili druge povrede. Kod pacijenata koji imaju druga oboljenja, stanja ili koriste lekove koji mogu potencirati ove efekte, neophodno je proceniti rizik od pada pri uvođenju antipsihotika i periodično za pacijente na hroničnoj terapiji antipsihoticima.

Metaboličke promene

Atipični antipsihotici, uključujući klozapin, su povezani sa metaboličkim promenama koje mogu povećati kardiovaskularni/cerebrovaskularni rizik. Ove metaboličke promene mogu uključivati hiperglikemiju, dislipidemiju, i povećanje telesne mase. Iako, atipični antipsihotici mogu izazvati neke promene metabolizma, svaki lek u grupi ima svoj specifičan profil.

Hiperglikemija

U retkim slučajevima tokom terapije klozapinom prijavljen je poremećaj tolerancije glukoze i/ili razvoj ili egzarcebacija dijabetes melitusa. Mehanizam moguće povezanosti još uvek nije utvrđen. Slučajevi teške hiperglikemije sa ketoacidozom ili hiperosmolarnom komom su veoma retko prijavljivani kod pacijenata bez podataka o hiperglikemiji u anamnezi, pri čemu su neki od njih bili sa smrtnim ishodom. Kada su podaci o praćenju postali dostupni, prekid terapije klozapinom je uglavnom dovodio do povlačenja poremećaja tolerancije glukoze, dok je ponovno uvođenje klozapina dovelo do njenog ponovnog javljanja. Pacijente sa utvrđenom dijagnozom dijabetes melitusa koji započinju terapiju sa atipičnim antipsihoticima treba redovno pratiti zbog pogoršanja kontrole glukoze. Pacijentima sa faktorima rizika za dijabetes melitus (npr. gojaznost, dijabetes melitus u porodičnoj anamnezi) koji započinju lečenje sa atipičnim antipsihoticima potrebno je proveriti koncentraciju glukoze natašte pre početka terapije i periodično tokom lečenja. Pacijentima kod kojih se razviju simptomi hiperglikemije tokom lečenja sa atipičnim antipsihoticima treba proveriti koncentraciju glukoze natašte. U nekim slučajevima, hiperglikemija se rešava prekidom terapije atipičnim antipsihotikom; međutim, nekim pacijentima je potrebno nastaviti lečenje antidijabeticima uprkos prekidu terapije suspektnim lekom. Prekid terapije klozapinom treba razmotriti kod pacijenata kod kojih je aktivna medicinska terapija hiperglikemije bila neuspešna.

Dislipidemija

Kod pacijenata lečenih atipičnim antipsihoticima, uključujući i klozapin, zabeležene su neželjene promene na nivou lipida. Kod pacijenata koji uzimaju klozapin preporučuje se kliničko praćenje, uključujući praćenje nivoa lipida na početku kao i periodično tokom terapije.

Povećanje telesne mase

Prilikom terapije atipičnim antipsihoticima, uključujući klozapin, uočeno je povećanje telesne mase. Preporučuje se kliničko praćenje telesne mase pacijenata.

Rebound efekat i efekti obustavljanja terapije

Akutne reakcije obustave leka su prijavljivane tokom naglog prekida terapije klozapinom, zbog čega se preporučuje postepeno obustavljanje terapije. Ako je potreban nagli prekid terapije (npr. zbog leukopenije), potrebno je da se kod pacijenta pažljivo prati pojava psihotičkih simptoma i simptoma vezanih za holinergičku aktivaciju, kao što su profuzno znojenje, glavobolja, mučnina, povraćanje i dijareja.

Posebne populacije pacijenata

Oštećenje funkcije jetre

Pacijenti sa postojećim stabilnim poremećajima funkcije jetre mogu da uzimaju klozapin, ali se moraju redovno podvrgavati laboratorijskim testovima funkcije jetre. Testove funkcije jetre treba sprovesti kod pacijenata koji tokom terapije lekom Clozapin Sandoz dobiju simptome moguće disfunkcije jetre, kao što su mučnina, povraćanje i/ili anoreksija.

Ukoliko su povećanja vrednosti enzima jetre klinički značajna (više od 3 puta od gornje granice normalnih vrednosti), ili se pojave simptomi žutice, terapija lekom Clozapin Sandoz se mora prekinuti. Terapija se može nastaviti (videti „Ponovno uvođenje terapije“ u odeljku 4.2) nakon normalizacije rezultata funkcionalnih testova jetre. U ovakvim slučajevima, funkciju jetre treba pažljivo pratiti i posle ponovnog uvođenja leka Clozapin Sandoz.

Pacijenti starosti 60 godina i više

Preporučuje se da se terapija kod pacijenata starosti 60 godina i više započne manjom dozom (videti odeljak 4.2).

Ortostatska hipotenzija se može javiti kod terapije klozapinom, i postoje izveštaji o tahikardiji, koja može biti stalna. Pacijenti starosti 60 godina i više, naročito oni sa kompromitovanom kardiovaskularnom funkcijom, mogu biti osetljiviji na pojavu ovih efekata.

Pacijenti starosti 60 godina i više mogu takođe biti naročito osetljivi na antiholinergička dejstva leka Clozapin Sandoz, kao što su urinarna retencija i konstipacija.

Povećan mortalitet kod starijih pacijenata sa demencijom

Podaci iz dve velike studije opažanja pokazale su da kod starijih osoba sa demencijom koji su na terapiji antipsihoticima postoji blago povećanje rizika od smrti, u poređenju sa onima koji nisu na ovoj terapiji. Nema dovoljno podataka na osnovu kojih bi mogla da se pruži sigurna procena obima rizika, a uzrok povećanog rizika nije poznat.

Primena leka Clozapin Sandoz nije odobrena za terapiju pacijenata sa demencijom koja je povezana sa poremećajima ponašanja.

Informacije o pomoćnim supstancama sa potvrđenim dejstvom Lek Clozapin Sandoz sadrži laktozu monohidrat

Ovaj lek sadrži laktozu monohidrat. Pacijenti sa retkim naslednim poremećajem intolerancije galaktoze, potpunim nedostatkom laktaze ili glukozno-galaktoznom malapsorpcijom, ne smeju da koriste ovaj lek.

Ovaj lek sadrži manje od 1 mmol natrijuma (23 mg) po tableti tj. suštinski je „bez natrijuma”.

Lekovi koji su kontraindikovani za istovremenu upotrebu

Lekovi za koje je poznato da imaju značajan potencijal da smanje funkciju koštane srži ne smeju se koristiti zajedno sa lekom Clozapin Sandoz (videti odeljak 4.3).

Dugodelujući depo oblici antipsihotika (koji imaju mijelosupresivni potencijal) ne smeju se koristiti istovremeno sa lekom Clozapin Sandoz zato što ne mogu biti brzo eliminisani iz organizma u situacijama kada to može biti neophodno, npr. u slučaju neutropenije (videti odeljak 4.3).

Alkohol ne treba konzumirati tokom terapije lekom Clozapin Sandoz zbog mogućeg pojačanja sedacije.

Mere opreza koje podrazumevaju prilagođavanje doze

Klozapin može pojačati centralne efekte depresora centralnog nervnog sistema kao što su narkotici, antihistaminici i benzodiazepini. Savetuje se poseban oprez kada se terapija klozapinom započinje kod pacijenata koji dobijaju benzodiazepine ili bilo koji drugi psihotropni lek. Kod ovih pacijenata može postojati povećan rizik od cirkulatornog kolapsa, koji, u retkim slučajevima, može biti ozbiljan i može dovesti do srčanog i/ili respiratornog zastoja. Nije jasno da li srčani i respiratorni zastoj mogu biti sprečeni prilagođavanjem doze.

Zbog mogućnosti aditivnog dejstva, neophodan je poseban oprez kod istovremene upotrebe lekova koji imaju antiholinergičko, hipotenzivno dejstvo ili lekova koji deluju depresorno na respiraciju.

Zahvaljujući svojim anti-alfa-adrenergičkim osobinama, klozapin može smanjiti efekte norepinefrina ili drugih predominantno alfa-adrenergičkih lekova na povećanje krvnog pritiska i može reverzno uticati na presorne efekte epinefrina.

Istovremena upotreba lekova za koje se zna da inhibiraju aktivnost nekih citohrom P450 izozima može povećati koncentraciju klozapina u krvi, pa je moguće da će doza klozapina morati da bude smanjena da bi

se sprečio nastanak neželjenih dejstava. Ovo je posebno važno za inhibitore CYP 1A2 kao što je kofein (videti u nastavku teksta), perazin i selektivni inhibitor ponovnog preuzimanja serotonina, fluvoksamin. Neki drugi inhibitori ponovnog preuzimanja serotonina kao što su fluoksetin, paroksetin i u manjem stepenu, sertralin, su inhibitori CYP 2D6 i, kao posledica toga, značajne farmakokinetičke interakcije sa klozapinom su manje verovatne. Slično, farmakokinetičke interakcije sa inhibitorima CYP 3A4 kao što su azolni antimikotici, cimetidin, eritromicin i inhibitori proteaze su malo verovatne, mada su prijavljeni pojedini slučajevi. Hormonski kontraceptivi (uključujući kombinaciju estrogena i progesterona ili samo progesteron) su inhibitori CYP 1A2, CYP 3A4 i CYP 2C19. Zbog toga, započinjanje ili prekid primene hormonskih kontraceptiva, može zahtevati prilagođavanje doze klozapina u zavisnosti od individualnih terapijskih potreba. Konzumiranje kofeina povećava koncentraciju klozapina u plazmi koja se nakon perioda od 5 dana bez kofeina smanjuje za skoro 50%, zbog čega može biti potrebno prilagođavanje doze kada dođe do promene u navici konzumiranja napitaka koji sadrže kofein. U slučaju naglog prekida pušenja, može doći do porasta koncentracije klozapina u plazmi, što dalje povećava mogućnost nastanka neželjenih dejstava.

Prijavljeni su slučajevi interakcije između citaloprama i klozapina, koja može povećati rizik od nastanka neželjenih dejstava povezanih sa klozapinom. Priroda ove interakcije nije u potpunosti razjašnjena.

Istovremena upotreba lekova za koje se zna da indukuju enzime citohroma P450 može smanjiti koncentraciju klozapina u plazmi, dovodeći do smanjenja efikasnosti leka. Lekovi za koje je poznato da indukuju aktivnost enzima citohroma P450, a za koje su prijavljene interakcije sa klozapinom uključuju, npr. karbamazepin (ne sme se koristiti zajedno sa klozapinom zbog mijelosupresivnog potencijala), fenitoin i rifampicin.

Poznati induktori CYP1A2, kao što je omeprazol, mogu dovesti do smanjenja koncentracije klozapina. Kada se koristi u kombinaciji sa ovim lekovima, treba razmotriti mogućnost smanjenja efikasnosti klozapina.

Ostalo

Istovremena primena litijuma ili drugih centralno aktivnih agenasa može da poveća rizik od razvoja malignog neuroleptičnog sindroma (MNS).

Prijavljivani su retki ali ozbiljni slučajevi epileptičnih napada, uključujući i pojavu epileptičnog napada kod pacijenata koji nemaju epilepsiju, i izolovanih slučajeva delirijuma kod pacijenata kod kojih je klozapin upotrebljen zajedno sa valproinskom kiselinom. Moguće je da su ovi efekti nastali usled farmakodinamskih interakcija, čiji mehanizam još nije utvrđen.

Oprezno primenjivati lek kod pacijenata koji se istovremeno leče ili inhibitorima ili induktorima citohrom P450 izozima. Do sada nisu zapažene klinički značajne interakcije sa tricikličnim antidepresivnima fenotiazinima i antiaritmicima grupe 1C, za koje je poznato da se vezuju za citohrom P450 2D6.

Kao i u slučaju drugih antipsihotika, potrebno je oprezno propisivati klozapin sa lekovima za koje je poznato da produžavaju QTc interval, ili da izazivaju poremećaj ravnoteže elektrolita.

U tabeli 2, ispod, dat je pregled interakcija klozapina sa drugim lekovima za koje se smatra da su od najvećeg značaja. Lista nije potpuna.

Tabela 2. Napomene o najčešćim interakcijama lekova sa klozapinom

Trudnoća

Za klozapin, postoje samo ograničeni podaci o izloženosti tokom trudnoće. Studije na životinjama nisu ukazivale na direktne ili indirektne štetne efekte na trudnoću, embrio/fetalni razvoj, porođaj ili postnatalni razvoj (videti odeljak 5.3). Treba biti oprezan kod propisivanja ovog leka trudnicama.

Novorođenčad koja su bila izložena antipsihotičkim lekovima (uključujući klozapin) tokom trećeg trimestra trudnoće imaju rizik od pojave neželjenih reakcija, uključujući ekstrapiramidalne i/ili simptome obustave koji mogu varirati u težini i trajanju nakon porođaja. Postoje izveštaji o agitaciji, hipertoniji, hipotoniji, tremoru, somnolenciji, respiratornom distresu, ili poremećaju ishrane. Zbog toga, novorođenčad treba pažljivo pratiti.

Dojenje

Studije na životinjama ukazuju da se klozapin izlučuje u majčino mleko i ima dejstvo na odojče; zbog toga, majke koje uzimaju lek Clozapin Sandoz ne treba da doje.

Plodnost

Dostupni podaci o uticaju klozapina na plodnost kod ljudi su ograničeni i nedovoljni za konačan zaključak. Kod mužjaka i ženki pacova, klozapin nije imao uticaj na plodnost kada se primenjivao u dozama do 40 mg/kg, što odgovora dozi kod ljudi od 6,4 mg/kg ili približno trećini maksimalne dozvoljene doze kod odraslih.

Žene u reproduktivnom periodu

Uspostavljanje normalnog menstrualnog ciklusa se može javiti kao rezultat prelaska sa drugog antipsihotika na klozapin. Zbog toga se kod žena u reproduktivnom periodu moraju primenjivati odgovarajuće kontraceptivne mere

Lek ima snažan uticaj na psihofizičke sposobnosti. Za vreme terapije lekom nije dozvoljeno upravljanje vozilima ni rad sa mašinama

Sažetak bezbednosnog profila

U najvećem delu, profil neželjenih događaja klozapina je predvidiv na osnovu njegovih farmakoloških svojstava. Važan izuzetak je sklonost klozapina da uzrokuje agranulocitozu (videti odeljak 4.4). Zbog ovog rizika, njegova upotreba je ograničena na lečenje shizofrenije rezistentne na prethodnu terapiju i psihoze tokom Parkinsonove bolesti u slučajevima kada je standardno lečenje neuspešno. Dok je kontrola krvne slike suštinski deo brige o pacijentima koji primaju klozapin, lekar treba da bude svestan i drugih retkih, ali ozbiljnih neželjenih reakcija koje mogu biti dijagnostikovane u ranim fazama samo pažljivim posmatranjem i ispitivanjem pacijenta u cilju sprečavanja morbiditeta i mortaliteta.

Najozbiljnije neželjene reakcije koje su se javile sa upotrebom klozapina su agranulocitoza, epileptični napadi, kardiovaskularni efekti i povišena telesna temperatura (videti odeljak 4.4). Najčešći neželjeni efekti su pospanost/sedacija, vrtoglavica, tahikardija, konstipacija i hipersalivacija.

Podaci iz kliničkih istraživanja pokazuju promenljiv udeo pacijenata lečenih klozapinom (od 7,1 do 15,6%) koji su prekinuli terapiju usled neželjenog događaja, uključujući samo one koje se mogu opravdano pripisati klozapinu. Najčešći događaji koji se smatraju uzrokom prekida lečenja su leukopenija, somnolencija, vrtoglavica (izuzimajući vertigo) i psihotički poremećaj.

Poremećaji krvi i limfnog sistema

Razvoj granulocitopenije i agranulocitoze je nerazdvojiv rizik terapije klozapinom. Iako je u principu reverzibilna nakon prekida terapije, agranulocitoza može da dovede do sepse i smrtnog ishoda. Zbog potrebe za trenutnim prekidom terapije kako bi se sprečio razvoj po život opasne agranulocitoze, praćenje broja leukocita je obavezno (videti odeljak 4.4). U tabeli 3 ispod sumirana je procena učestalosti agranulocitoze za svaki period terapije klozapinom.

Tabela 3: Procenjena učestalost agranulocitoze¹

1 Iz “UK Clozaril Patient Monitoring Service lifetime registry experience ”, iskustva u periodu između 1989. i 2001.

2 Pacijent-vreme je zbir pojedinačnih jedinica vremena u kom su pacijenti iz registra bili izloženi klozapinu pre nego što su dobili agranulocitozu. Na primer, 100000 osoba-nedelja je moglo biti posmatrano kod 1000 pacijenata koji su bili u registru tokom 100 nedelja (100*1000=100000), ili kod 200 pacijenata koji su bili u registru tokom 500 nedelja (200*500=100000) pre nego što su dobili agranulocitozu.

Kumulativna učestalost agranulocitoze u “UK Clozaril Patient Monitoring Service lifetime registry experience” (0-11,6 godina između 1989. i 2001.) je 0,78%. Većina slučajeva (približno 70%) se javlja tokom prvih 18 nedelja terapije.

Poremećaji metabolizma i ishrane

Poremećaj tolerancije na glukozu i/ili razvoj ili egzacerbacija dijabetes melitusa su retko prijavljivani tokom terapije klozapinom. Tokom terapije klozapinom kod pacijenata bez hiperglikemije u anamnezi, u veoma retkim slučajevima je prijavljivana teška hiperglikemija, koja je nekada dovodila do ketoacidoze/hiperosmolarne kome. Koncentracija glukoze se normalizovala kod većine pacijenata nakon obustave klozapina, a u nekoliko slučajeva se hiperglikemija ponovo javila kada je terapija ponovo uvedena. Iako je većina pacijenata imala faktore rizika za insulin-nezavisni dijabetes melitus, hiperglikemija je takođe dokumentovana kod pacijenata bez poznatih faktora rizika (videti odeljak 4.4).

Poremećaji nervnog sistema

Veoma česta neželjena dejstva koja su uočena uključuju pospanost/sedaciju i vrtoglavicu.

Klozapin može izazvati EEG promene, uključujući i pojavu šiljak i talas kompleksa. Snižava prag za epileptične napade na dozno-zavisan način i može indukovati mioklonične trzaje ili generalizovane napade. Verovatnije je da će se ovi simptomi pojaviti kod brzih povećanja doze i pacijenata sa već postojećom epilepsijom. U takvim slučajevima treba smanjiti dozu i, ukoliko je potrebno, uvesti antikonvulzivnu terapiju. Karbamazepin treba izbegavati zbog njegovog potencijala da izazove depresiju funkcije koštane srži, a za ostale antikonvulzivne lekove treba razmotriti mogućnost farmakokinetičke interakcije. U retkim slučajevima, kod pacijenata lečenih klozapinom, može doći do delirijuma.

Veoma retko, tardivna diskinezija je prijavljivana kod pacijenata na terapiji klozapinom koji su bili lečeni drugim antipsihoticima. Kod pacijenata kod kojih se javila tardivna diskinezija pri primeni drugih antipsihotika stanje se poboljšalo pri primeni klozapina.

Kardiološki poremećaji

Tahikardija i posturalna hipotenzija sa sinkopom ili bez nje se mogu javiti, naročito u prvim nedeljama terapije. Prevalenca i težina hipotenzije su pod uticajem brzine i opsega titracije doze. Pri primeni klozapina prijavljen je cirkulatorni kolaps kao rezultat teške hipotenzije, naročito u vezi sa agresivnom titracijom, sa mogućim ozbiljnim posledicama u vidu srčanog ili plućnog zastoja.

Manji broj pacijenata lečenih klozapinom je imao EKG promene slične onima koje su viđene i kod drugih antipsihotika, uključujući depresiju S-T segmenta i zaravnjivanje ili inverziju T talasa, koje su se normalizovale nakon obustave terapije klozapinom. Klinički značaj ovih promena nije razjašnjen. Međutim takve nepravilnosti su primećene i kod pacijenata sa miokarditisom pa bi ih stoga trebalo razmotriti.

Prijavljeni su izolovani slučajevi srčanih aritmija, perikarditisa/perikardijalnog izliva i miokarditisa, od kojih su neki bili sa smrtnim ishodom. Većina slučajeva miokarditisa se javila tokom prva dva meseca od uvođenja terapije klozapinom. Kardiomiopatija se obično javljala kasnije u toku terapije.

Eozinofilija je bila prijavljivana zajedno sa nekim od slučajeva miokarditisa (približno 14%) i perikarditisa/perikardijalnog izliva; međutim nije poznato da li je eozinofilija pouzdan prediktor karditisa.

Znaci i simptomi miokarditisa ili kardiomiopatije uključuju perzistentnu tahikardiju u mirovanju, palpitacije, aritmije, bol u grudima i druge znake i simptome srčane insuficijencije (npr. neobjašnjiv umor, dispnea, tahipnea) ili simptome koji „imitiraju” infarkt miokarda. Drugi simptomi koji mogu biti prisutni uz gore navedene uključuju simptome slične gripu.

Poznato je da se iznenadna, neobjašnjiva smrt javlja među psihijatrijskim pacijentima koji primaju konvencionalne antipsihotike ali takođe i među nelečenim psihijatrijskim pacijentima. Takvi smrtni slučajevi su veoma retko prijavljeni kod pacijenata koji primaju klozapin.

Vaskularni poremećaji

Prijavljeni su retki slučajevi tromboemolije.

Respiratorni, torakalni i medijastinalni poremećaji

Veoma retko su se javljali respiratorna depresija ili zastoj, sa ili bez cirkulatornog kolapsa (videti odeljake 4.4 i 4.5).

Gastrointestinalni poremećaji

Konstipacija i hipersalivacija su zabeleženi veoma često, a mučnina i povraćanje često. Veoma retko se može javiti ileus (videti odeljak 4.4). Terapija klozapinom retko može biti povezana sa disfagijom. Aspiracija unete hrane se može javiti kod pacijenata sa disfagijom ili kao posledica akutnog predoziranja.

Hepatobilijarni poremećaji

Mogu se javiti prolazna, asimptomatska povećanja vrednosti enzima jetre i, retko, hepatitis i holestatska žutica. Veoma retko je prijavljena fulminantna nekroza jetre. Ukoliko se javi žutica treba obustaviti primenu klozapina (videti odeljak 4.4). U retkim slučajevima je prijavljen akutni pankreatitis.

Poremećaji bubrega

Prijavljeni su izolovani slučajevi akutnog intersticijalnog nefritisa udruženog sa primenom klozapina.

Poremećaji reproduktivnog sistema i dojki

Veoma retko su prijavljeni slučajevi prijapizma.

Opšti poremećaji

Slučajevi malignog neuroleptičkog sindroma su prijavljeni kod pacijenata koji su uzimali klozapin bilo pojedinačno ili u kombinaciji sa litijumom ili drugim lekovima koji deluju na CNS.

Prijavljene su reakcije akutnog sindroma obustave (videti odeljak 4.4).

Tabelarni prikaz neželjenih reakcija

U Tabeli 4. navedena su neželjena dejstva koja su prijavljena u izveštajima bilo spontano ili tokom kliničkih studija.

Tabela 4: Procena učestalosti neželjenih dejstava tokom terapije na osnovu spontanih i izveštaja iz kliničkih ispitivanja. Neželjene reakcije su navedene prema sledećim kategorijama učestalosti: veoma česta (≥ 1/10),

česta (≥ 1/100 do < 1/10), povremena (≥ 1/1000 do < 1/100), retka (≥ 1/10000 do < 1/1000), veoma retka (<1/10000), nepoznata (ne može se proceniti na osnovu dostupnih podataka).

Tabela 4.

* Neželjene reakcije na lek iz postmarketinškog iskustva dobijene spontanim prijavljivanjem slučajeva neželjenih reakcija i slučajeva iz literature

Zabeleženi su veoma retki slučajevi ventrikularnih tahikardija i produženja QT intervala što može biti povezano sa torsade de pointes, iako nije potvrđena uzročno-posledična povezanost sa primenom ovog leka.

Prijavljivanje neželjenih reakcija

Prijavljivanje sumnji na neželjene reakcije posle dobijanja dozvole za lek je važno. Time se omogućava kontinuirano praćenje odnosa koristi i rizika leka. Zdravstveni radnici treba da prijave svaku sumnju na neželjene reakcije na ovaj lek Agenciji za lekove i medicinska sredstva Srbije (ALIMS):

Agencija za lekove i medicinska sredstva Srbije Nacionalni centar za farmakovigilancu Vojvode Stepe 458, 11221 Beograd

Republika Srbija

fax: +381 11 39 51 131

website: www.alims.gov.rs

e-mail: nezeljene.reakcije@alims.gov.rs

Na osnovu do sada dostupnih podataka o slučajevima akutnog namernog ili slučajnog predoziranja klozapinom, mortalitet je oko 12%. Većina smrtnih ishoda je povezana sa srčanom insuficijencijom ili pneumonijom uzrokovanom aspiracijom i javljala se pri dozama većim od 2000 mg. Bilo je izveštaja o oporavku od predoziranja sa preko 10000 mg. Ipak kod nekoliko odraslih osoba, koji primarno nisu prethodno bili izloženi klozapinu, ingestija doze od samo 400 mg je dovela do životno ugrožavajućeg komatoznog stanja i, u jednom slučaju do smrtnog ishoda. Kod mlađe dece, uzimanje 50 mg do 200 mg je dovelo do jake sedacije ili kome bez smrtnog ishoda.

Znaci i simptomi

Pospanost, letargija, arefleksija, koma, konfuzija, halucinacije, agitacija, delirijum, ekstrapiramidalni simptomi, hiperrefleksija, konvulzije; hipersalivacija, midrijaza, zamućen vid, termolabilnost; hipotenzija, kolaps, tahikardija, srčane aritmije; aspiraciona pneumonija, dispnea, respiratorna depresija ili insuficijencija.

Terapija

Ne postoji specifičan antidot za klozapin.

Lavaža želuca i/ili primena aktivnog uglja u toku prvih 6 sati nakon ingestije klozapina. Delotvornost peritonealne dijalize i hemodijalize je malo verovatna. Simptomatska terapija, uz kontinuirano kardiološko praćenje, nadzor respiracije, praćenje elektrolita i acidobazne ravnoteže. Upotrebu epinefrina treba izbegavati u lečenju hipotenzije, zbog mogućnosti pojave reverznog adrenalinskog efekta.

Pažljiv medicinski nadzor neophodan je tokom najmanje 5 dana, zbog mogućih odloženih reakcija.

Farmakoterapijska grupa: Antipsihotici; Diazepini; oksazepini i tiazepini.

ATC šifra: N05AH02

Klozapin je antipsihotik koji se razlikuje od klasičnih antipsihotika. Mehanizam delovanja

U farmakološkim eksperimentima, aktivna supstanca ne indukuje katalepsiju niti inhibira apomorfin- ili amfetamin-indukovano stereotipno ponašanje. Klozapin ima samo slabu antagonističku aktivnost na dopaminskim D1, D2, D3 i D5 receptorima, ali pokazuje visoki afinitet za D4 receptore.

Farmakodinamsko dejstvo

Klozapin ispoljava snažno anti-alfa-adrenergičko, antiholinergičko, antihistaminsko dejstvo i ispoljava inhibitorno dejstvo na nadražajne reakcije („arousal“ reakcije). Takođe pokazalo se da poseduje i antiserotoninergičku aktivnost.

Klinička efikasnost i bezbednost

Klinički, klozapin izaziva brzu i značajnu sedaciju i ima antipsihotično delovanje kod pacijenata sa shizofrenijom rezistentnom na druge antipsihotične lekove. U ovakvim slučajevima, klozapin se pokazao efikasnim u otklanjanju i pozitivnih i negativnih simptoma shizofrenije, većinom u kratkotrajnim kliničkim studijama. U otvorenoj kliničkoj studiji, sprovedenoj na 319 pacijenata rezistentnih na terapiju, u trajanju od 12 meseci, klinički značajno poboljšanje uočeno je kod 37% pacijenata tokom prve nedelje lečenja i kod dodatnih 44% pacijenata nakon 12 meseci, odnosno na kraju studije. Poboljšanje je bilo definisano kao redukcija od 20% u skoru BPRS skale u odnosu na početnu vrednost (engl. Brief Pscyhiatric Rating Scale Score). Pored toga, opisano je i poboljšanje u pojedinim aspektima kognitivne disfunkcije.

Klozapin manje izaziva značajne ekstrapiramidalne reakcije kao što su akutna distonija, neželjena dejstva nalik na parkinsonizam i akatiziju. Za razliku od klasičnih antipsihotika, klozapin u maloj meri izaziva povećanje koncentracije prolaktina u krvi ili je uopšte ne povećava, tako da ne dovodi do neželjenih dejstava kao što su ginekomastija, amenoreja, galaktoreja i impotencija.

Potencijalno ozbiljne neželjene reakcije izazvane terapijom klozapinom su granulocitopenija i agranulocitoza koje se javljaju sa procenjenom incidencom od 3% i 0,7%, redom. S obzirom na ovaj rizik, primena klozapina treba da bude ograničena na pacijente koji su rezistentni na druge antipsihotike ili na pacijente sa psihozom u Parkinsonovoj bolesti u slučajevima kada su drugi terapijski pristupi bili neuspešni (videti odeljak 4.1) i kod kojih se redovno mogu pratiti hematološki parametri (videti odeljke 4.4 i 4.8).

Resorpcija

Resorpcija oralno primenjenog klozapina iznosi 90 do 95%; hrana ne utiče na brzinu i stepen resorpcije.

Klozapin podleže umerenom metabolizmu prvog prolaska kroz jetru, što čini da je apsolutna bioraspoloživost od 50-60%.

Distribucija

U ravnotežnom stanju, kada se primenjuje dva puta dnevno, maksimalne koncentracije u krvi javljaju se u proseku nakon 2,1 sat (opseg 0,4 do 4,2 sata). Volumen distribucije je 1,6 L/kg. Procenat vezivanja klozapina za proteine plazme je 95%.

Biotransformacija/metabolizam

Klozapin se pre izlučivanja skoro u potpunosti metaboliše pomoću enzima CYP1A2, CYP3A4 i u izvesnoj meri CYP2C19 i CYP2D6. Od glavnih metabolita jedino je za demetil metabolit utvrđeno da je aktivan. Njegova farmakološka aktivnost liči na farmakološku aktivnost klozapina, ali su značajno manja i kraćeg trajanja.

Eliminacija

Eliminacija je bifazna, sa prosečnim poluvremenom eliminacije od 12 sati (opseg 6 do 26 sati). Nakon primene jedne doze od 75 mg eliminacija je bifazna, sa prosečnim terminalnim poluvremenom eliminacije od 12 sati (opseg 6 do 26 sati).

Nakon primene jedne doze od 75 mg prosečno terminalno poluvreme eliminacije bilo je 7,9 sati; ono je produženo na 14,2 sata kada je ravnotežno stanje postignuto primenom dnevnih doza od 75 mg tokom najmanje 7 dana.

U urinu i fecesu je detektovan neizmenjen lek samo u tragovima, pri čemu se, u obliku metabolita u urinu izlučuje oko 50% primenjene doze, a u fecesu oko 30%.

Linearnost/nelinearnost

Pokazano je da povećanje doze od 37,5 mg na 75 mg i 150 mg, dva puta dnevno, dovodi tokom ravnotežnog stanja do linearnog dozno-proporcionalnog povećanja površine ispod krive koncentracije leka u plazmi u funkciji vremena (PIK), i maksimalnih i minimalnih koncentracija u plazmi.

Pretklinički podaci ne ukazuju na posebnu opasnost za ljude, na osnovu konvencionalnih studija bezbednosne farmakologije, toksičnosti ponovljenih doza, genotoksičnosti i karcinogenog potencijala (za reproduktivnu toksičnost, videti odeljak 4.6).

Laktoza, monohidrat Skrob, kukuruzni

Silicijum-dioksid, koloidni, bezvodni Natrijum-laurilsulfat

Povidon (K25) Celuloza, mikrokristalna

Natrijum-skrobglikolat (tip A) Magnezijum-stearat

Nije primenljivo.

3 godine.

Ovaj lek ne zahteva posebne uslove čuvanja.

Clozapin Sandoz, 25 mg, tablete

Unutrašnje pakovanje je blister PVC/Alu ili PP/Al, sa 25 tableta.

Spoljašnje pakovanje je složiva kartonska kutija u kojoj se nalaze 2 blistera sa po 25 tableta (ukupno 50 tableta) i Uputstvo za lek.

Clozapin Sandoz, 100 mg, tablete

Unutrašnje pakovanje leka je blister PVC/Alu ili PP/Al sa 10 tableta.

Spoljašnje pakovanje je složiva kartonska kutija u kojoj se nalazi 5 blistera sa po 10 tableta (ukupno 50 tableta) i Uputstvo za lek.

Svu neiskorišćenu količinu leka ili otpadnog materijala nakon njegove upotrebe treba ukloniti, u skladu sa važećim propisima.

Aktivna supstanca leka Clozapin Sandoz je klozapin, koji pripada grupi lekova koji se nazivaju antipsihotici (lekovi koji se koriste u terapiji mentalnih poremećaja kao što je psihoza).

Lek Clozapin Sandoz se koristi u terapiji osoba sa shizofrenijom kod kojih terapija drugim lekovima nije bila uspešna (shizofrenija rezistentna na terapiju). Shizofrenija je mentalna bolest koja utiče na mišljenje, osećanja i ponašanje. Ovaj lek bi trebalo da koristite samo u slučaju da prethodna primena najmanje dva druga leka za lečenje shizofrenije nije pokazala dejstvo ili je uzrokovala teška neželjena dejstva koja nije bilo moguće lečiti.

Lek Clozapin Sandoz se takođe uzima za lečenje teških poremećaja mišljenja, emocija i ponašanja (psihotičnih poremećaja) kod osoba sa Parkinsonovom bolešću kod kojih je druga terapija bila neuspešna.

• ste alergični (preosetljivi) na klozapin (aktivnu supstancu) ili na bilo koju od pomoćnih supstanci ovog leka navedene u odeljku 6;
• niste u mogućnosti da redovno kontrolišete krvnu sliku;

Vam je ikada rečeno da imate smanjen broj belih krvnih ćelija, leukocita (npr. leukopenija ili agranulocitoza), naročito ako je to stanje bilo izazvano lekovima. Ovo se ne odnosi na smanjen broj belih krvnih ćelija kao posledica prethodne hemioterapije;

• ste ranije morali da prekinete terapiju klozapinom, zbog teških neželjenih dejstava (npr. agranulocitoza ili srčani problemi);
• ste na terapiji ili ste bili na terapiji dugo-delujućim depo injekcijama antipsihotika;
• imate ili ste nekada imali oboljenje koštane srži;
• imate nekontrolisanu epilepsiju (grčeve ili epileptične napade);
• imate akutno mentalno oboljenje izazvano alkoholom ili lekovima (npr. narkotici);
• imate poremećaj svesti i tešku pospanost;
• imate cirkulatorni kolaps koji se može javiti kao posledica teškog šoka;
• imate bilo koje teško oboljenje bubrega;
• imate miokarditis (zapaljenje srčanog mišića);
• imate bilo koje drugo teško oboljenje srca;
• imate simptome akutnog oboljenja jetre kao što je žutica (žuto prebojena koža i beonjače, sa osećajem mučnine i gubitkom apetita);
• imate bilo koje drugo teško oboljenje jetre;
• bolujete od paralitičkog ileusa (oboljenje kada Vaša creva ne funkcionišu na odgovarajući način i imate tešku konstipaciju- otežano pražnjenje creva);
• upotrebljavate bilo koji lek koji remeti normalan rad koštane srži;
• upotrebljavate bilo koji lek koji dovodi do smanjenja belih krvnih ćelija u u krvi.

Ako se nešto od gore navedenog odnosi na Vas, obavestite Vašeg lekara, jer u tom slučaju ne smete uzimati lek Clozapin Sandoz.

Lek Clozapin Sandoz se ne sme propisivati osobi koja je bez svesti ili u komi.

Upozorenja i mere opreza

Razgovarajte sa svojim lekarom ili farmaceutom pre nego što uzmete lek Clozapin Sandoz.

Bezbednosne mere navedene u ovom odeljku su veoma važne. Morate se pridržavati navedenih mera da biste smanjili rizik od teških životno ugrožavajućih neželjenih dejstava.

Pre nego što započnete terapiju lekom Clozapin Sandoz, recite svom lekaru ako imate ili ste nekada imali:

• krvni ugrušak ili je neko u Vašoj porodici imao krvne ugruške, s obzirom na to da je primena lekova kao što je Clozapin Sandoz povezana sa formiranjem krvnih ugrušaka;
• glaukom (povišen očni pritisak);
• šećernu bolest (dijabetes), povišene (nekada značajno) vrednosti šećera (glukoze) u krvi su se javile kod pacijenata sa ili bez šećerne bolesti u anamnezi (videti odeljak 4);
• probleme sa prostatom ili teškoće sa mokrenjem;
• bilo koje oboljenje srca, bubrega ili jetre;
• hronično otežano pražnjenje creva ili ukoliko uzimate lekove koji mogu uzrokovati otežano pražnjenje creva (kao što su antiholinergici);
• netoleranciju na galaktozu, Lapp laktozni deficit ili glukozo-galaktoznu malapsorpciju;
• kontrolisanu epilepsiju;
• oboljenja debelog creva;
• obavezno recite svom lekaru ukoliko ste nekada imali hiruršku intervenciju stomaka (abdomena);
• ukoliko ste nekada imali srčano oboljenje ili je neko u Vašoj porodici imao poremećaj sprovođenja u srcu koji se zove "produženje QT intervala";
• ukoliko ste pod rizikom od pojave moždanog udara (šloga), npr. ako imate visok krvni pritisak, kardiovaskularne probleme ili probleme sa krvnim sudovima mozga.

Recite odmah svom lekaru pre uzimanja naredne tablete leka Clozapin Sandoz ukoliko:

• Vam se jave znaci prehlade, povišena telesna temperatura, simptomi slični gripu, bol u grlu ili bilo koja druga infekcija. Biće potrebno da Vam se uradi hitna analiza krvi da bi se utvrdilo da li su Vaši simptomi povezani sa uzimanjem klozapina;
• imate iznenadni nagli porast telesne temperature, ukočenost mišića što može dovesti do gubitka svesti (maligni neuroleptični sindrom). Ovo je teško neželjeno dejstvo koje zahteva urgentnu medicinsku pomoć;
• imate ubrzan i nepravilan rad srca, čak i u mirovanju, palpitacije (osećaj lupanja srca), otežano disanje, bol u grudima ili neuobičajeni zamor. Lekar će uraditi pregled srca, i ako je potrebno, uputiti Vas odmah kod kardiologa;
• imate mučninu ili povraćate i/ili gubitak apetita. Biće potrebno da Vaš lekar proveri funkciju jetre;
• imate izraženu konstipaciju (otežano pražnjenje creva) bol u stomaku, osetljivost stomaka, povišenu telesnu temperaturu, nadimanje i/ili pojavu krvi u mekoj, vodenastoj stolici (tokom proliva); biće neophodan pregled lekara.

Lekarski pregledi i analize krvi

Pre započinjanja terapije lekom Clozapin Sandoz, Vaš lekar će Vas pitati od čega ste Vi ili članovi Vaše porodice bolovali i uraditi testove krvi kako bi bio siguran da imate normalan broj belih krvnih ćelija. Ovo je veoma važno utvrditi, s obzirom na to da je za adekvatnu odbranu Vašeg organizma od infekcije neophodan normalan broj belih krvnih ćelija.

Veoma je važno da se redovno podvrgavate laboratorijskim analizama krvi pre započinjanja terapije, tokom terapije i nakon prekida terapije lekom Clozapin Sandoz.

• Vaš lekar će Vam tačno reći kada i gde treba da uradite ove analize. Lek Clozapin Sanodz se može propisati samo ukoliko imate normalnu krvnu sliku.
• Lek Clozapin Sandoz može izazvati ozbiljno smanjenje broja belih krvnih ćelija u Vašoj krvi (agranulocitoza). Samo redovne analize krvi mogu ukazati lekaru na rizik od razvoja agranulocitoze.
• Tokom prvih 18 nedelja terapije, potrebno je raditi analizu krvi jednom nedeljno. Nakon toga, neophodno je testiranje najmanje jednom mesečno.
• Ako dođe do pada broja belih krvnih ćelija, potrebno je da odmah obustavite terapiju lekom Clozapin Sandoz. Broj belih krvnih ćelija bi trebalo tada da se vrati u normalu.
• Nakon prekida terapije lekom Clozapin Sandoz potrebno je da još naredne 4 nedelje radite analize krvi. Vaš lekar će takođe, uraditi fizikalni pregled pre započinjanja terapije. Ako je zaista neophodno ili ako ste zabrinuti zbog Vašeg zdravstvenog stanja, Vaš lekar može uraditi EKG (elektrokardiogram), radi provere funkcije Vašeg srca.

Ukoliko imate poremećaj funkcije jetre, lekar će redovno raditi funkcionalne testove jetre sve dok ste na terapiji lekom Clozapin Sandoz. Ako su kod Vas prisutne povećane vrednosti šećera u krvi (dijabetesa) Vaš lekar može redovno proveravati vrednosti šećera u krvi.

Klozapin može da izazove promenu nivoa masnoća (lipida) u krvi. Lek klozapin može prouzrokovati porast telesne mase. Moguće je da će lekar pratiti Vašu telesnu masu i nivo masnoća u krvi.

Ukoliko već osećate ili ako se nakon primene leka Clozapin Sandoz kod Vas javi omaglica, vrtoglavica ili nesvestica, budite oprezni pri ustajanju iz sedećeg ili ležećeg položaja, jer ova stanja mogu povećan rizik od padova.

Ako morate da se podvrgnete hirurškoj intervenciji ili ako iz nekog razloga ne možete da hodate tokom dužeg vremenskog perioda, porazgovarajte sa Vašim lekarom o upotrebi leka klozapin. Postoji rizik od pojave tromboze (zgrušavanje krvi u venama).

Deca i adolescenti uzrasta ispod 16 godina

Lek Clozapin Sandoz nije namenjen deci i adolescentima uzrasta ispod 16 godina, jer nema dovoljno podataka o primeni leka u ovoj starosnoj grupi.

Stariji pacijenti (starosti 60 godina i stariji)

Verovatnije je da se kod starijih pacijenata (starosti 60 godina i starijih) jave sledeća neželjena dejstva tokom terapije lekom Clozapin Sandoz: nesvestica ili omaglica nakon promene položaja tela, vrtoglavica, ubrzan srčani rad, otežano mokrenje i otežano pražnjenje creva.

Obavestite lekara ili farmaceuta ako patite od demencije.

Drugi lekovi i lek Clozapin Sandoz

Obavestite Vašeg lekara ili farmaceuta ukoliko uzimate, donedavno ste uzimali ili ćete možda uzimati bilo koje druge lekove. Ovo uključuje i lekove koje ste nabavili bez lekarskog recepta i biljne lekove. Možda će biti potrebno da uzimate drugačije doze Vaših lekova ili da uzimate druge lekove.

Ne smete uzimati lek Clozapin Sandoz istovremeno sa lekovima koji sprečavaju normalnu funkciju koštane srži i/ili smanjuju broj belih krvnih ćelija, kao što su:

• karbamazepin, lek koji se koristi za lečenje epilepsije;
• određeni antibiotici: hloramfenikol, sulfonamidi kao što je kotrimoksazol;
• izvesni lekovi protiv bolova (pirazolonski analgetici kao što je fenilbutazon);
• penicilamini, lekovi koji se koriste u terapiji reumatskih zapaljenskih oboljenja zglobova;
• citotoksični lekovi, lekovi koji se koriste u hemioterapiji;
• injekcije dugodelujućih antipsihotika dugog dejstva.

Ovi lekovi povećavaju rizik od razvoja agranulocitoze (ozbiljno smanjenje broja belih krvnih ćelija).

Uzimanje leka Clozapin Sandoz istovremeno sa drugim lekom, može uticati na delovanje leka Clozapin Sandoz i/ili drugog leka. Recite svom lekaru ako planirate da uzmete, ako uzimate (čak i ako se terapija već završava) ili ako ste nedavno morali da prekinete sa uzimanjem nekih od sledećih lekova:

• lekovi koji se koriste za lečenje depresije kao što je litijum, fluvoksamin, triciklični antidepresivi, inhibitori MAO, citalopram, paroksetin, fluoksetin i sertralin;
• drugi antipsihotici koji se upotrebljavaju za terapiju mentalnih oboljenja, kao što je perazin;
• benzodiazepini i ostali lekovi koji se koriste za terapiju anksioznosti ili poremećaja spavanja;
• narkotici i drugi lekovi koji mogu uticati na disanje;
• lekovi koji se koriste u kontroli epilepsije kao što je fenitoin i valproična kiselina;
• lekovi koji se koriste za kontrolu krvnog pritiska kao što su adrenalin i noradrenalin;
• varfarin, lek koji sprečava stvaranje krvnih ugrušaka;
• antihistaminici, lekovi koji se koriste kod prehlada ili alergija kao što je polenska groznica;
• antiholinergici, lekovi koji se koriste za olakšavanje stomačnih grčeva, spazma i bolesti putovanja;
• lekovi koji se koriste u terapiji Parkinsonove bolesti;
• digoksin, lek za terapiju srčanih oboljenja;
• lekovi za terapiju brzog ili nepravilnog rada srca;
• neki lekovi za terapiju čira na želucu, kao što su omeprazol ili cimetidin;
• neki antibiotici, kao što je eritromicin i rifampicin;
• neki lekovi koji se koriste u terapiji gljivičnih infekcija (kao što je ketokonazol) ili virusnih infekcija (kao što su inhibitori proteaza, koji se koriste u terapiji HIV infekcija);
• atropin, lek koji se nalazi u preparatima pojedinih kapi za oči ili preparatima za kašalj i prehladu;
• adrenalin, lek koji se primenjuje u urgentnim stanjima;
• hormonski kontraceptivi (tablete za sprečavanje neželjene trudnoće);

Ova lista nije kompletna. Vaš lekar ili farmaceut ima više informacija o lekovima sa kojima treba biti oprezan ili koje treba izbegavati tokom uzimanja leka Clozapin Sandoz. Takođe će znati da li lekovi koje Vi uzimate pripadaju gore navedenim grupama lekova. Zato je važno da se obratite Vašem lekaru ili farmaceutu.

Uzimanje leka Clozapin Sandoz sa hranom, pićima i alkoholom

Nemojte uzimati alkoholna pića tokom terapije ovim lekom.

Recite svom lekaru ako pušite i koliko često konzumirate napitke koji sadrže kofein (kafa, čaj, kola). Iznenadne promene u navici pušenja ili konzumiranja napitaka sa kofeinom mogu takođe uticati na dejstvo leka Clozapin Sandoz.

Trudnoća, dojenje i plodnost

Ukoliko ste trudni ili dojite, mislite da ste trudni ili planirate trudnoću, obratite se Vašem lekaru ili farmaceutu za savet pre nego što uzmete ovaj lek. Vaš lekar će porazgovarati sa Vama o koristi i mogućim rizicima primene ovog leka tokom trudnoće. Odmah obavestite lekara ako ostanete trudni tokom terapije lekom Clozapin Sandoz

Sledeći simptomi se mogu javiti kod novorođenčadi majki koje su uzimale klozapin tokom poslednjeg trimestra (poslednja tri meseca trudnoće): drhtavica, ukočenost i/ili slabost mišića, pospanost, uznemirenost, problemi sa disanjem, i teškoće sa ishranom. Ako se kod Vaše bebe pojavi bilo koji od ovih simptoma potrebno je da se obratite lekaru.

Pojedine žene koje uzimaju neke lekove za lečenje mentalnih oboljenja imaju neredovne ili uopšte nemaju menstrualne cikluse. Ako se ovo odnosi na Vas, Vaši ciklusi se mogu normalizovati kada pređete na terapiju lekom Clozapin Sandoz. Ovo podrazumeva da bi trebalo da primenjujete odgovarajuće mere kontracepcije.

Nemojte dojiti Vaše dete tokom uzimanja leka Clozapin Sandoz. Klozapin, aktivna supstanca leka Clozapin Sandoz, može izlučiti u majčino mleko i uticati na odojče.

Upravljanje vozilima i rukovanje mašinama

Lek Clozapin Sandoz ima snažan uticaj na psihofizičke sposobnosti. Za vreme terapije lekom nije dozvoljeno upravljanje vozilima ni rukovanje mašinama.

Lek Clozapin Sandoz sadrži laktozu i natrijum

U slučaju intolerancije na pojedine šećere, obratite se Vašem lekaru pre upotrebe ovog leka. Ovaj lek sadrži manje od 1mmol (23 mg) natrijuma po dozi, tj suštinski je „bez natrijuma“.

Uvek uzimajte ovaj lek tačno onako kako Vam je to objasnio Vaš lekar ili farmaceut. Ukoliko niste sigurni proverite sa Vašim lekarom ili farmaceutom.

Kako bi se na najmanju moguću meru smanjio rizik od pojave niskog krvnog pritiska, epileptičnih napada i pospanosti, potrebno je da Vaš lekar postepeno povećava Vašu dozu. Uvek uzimajte ovaj lek tačno onako kako Vam je to objasnio Vaš lekar. Ukoliko niste sasvim sigurni, proverite sa svojim lekarom ili farmaceutom.

Nemojte menjati dozu leka ili prekidati terapiju lekom klozapin, bez prethodnog savetovanja sa Vašim lekarom. Uzimajte lek onoliko dugo koliko Vam je lekar propisao. Ako imate 60 godina ili više, Vaš lekar može započeti terapiju manjom dozom i povećavati je veoma postepeno, zbog toga što se kod starijih osoba češće mogu javiti neželjena dejstva (videti odeljak 2 – „Upozorenja i mere opreza”).

Terapija shizofrenije

Uobičajena početna doza je 12,5 mg (polovina tablete od 25 mg) jednom ili dva puta prvog dana, a zatim 25 mg jednom ili dva puta drugog dana. Ako se lek dobro podnosi, dnevna doza se može polako povećavati za po 25 do 50 mg, kako bi se tokom 2 do 3 nedelje postigle doze do 300 mg/dan. Zatim, ako je potrebno, dnevna doza se može i dalje povećavati za po 50 do 100 mg, u intervalima od pola nedelje ili, još bolje, nedelju dana.

Efikasna dnevna doza je obično između 200 mg i 450 mg, podeljeno u nekoliko pojedinačnih doza tokom dana. Kod nekih pacijenata je potrebna veća doza. Dozvoljena je dnevna doza do 900 mg.

Može doći do porasta neželjenih dejstava (posebno epileptičnih napada) pri primeni dnevnih doza većih od 450 mg. Uvek uzimajte najmanju efikasnu dozu za Vas. Većina pacijenata uzima deo dnevne doze ujutro, a deo uveče. Lekar će Vam tačno reći kako da podelite Vašu dnevnu dozu. Ukoliko je Vaša dnevna doza samo

200 mg, možete je uzeti jednom dnevno, uveče. Kada se jednom postignu zadovoljavajući rezultati primenom leka Clozapin Sandoz tokom određenog perioda, lekar Vam može smanjiti dozu. Ovaj lek je potrebno da uzimate najmanje 6 meseci.

Terapija teških poremećaja mišljenja kod pacijenata sa Parkinsonovom bolešću

Uobičajena početna doza je 12,5 mg (polovina tablete od 25 mg), uveče. Progutajte tabletu sa vodom. Vaš lekar će zatim postepeno povećavati dozu u koracima od 12,5 mg, ne više od dva puta nedeljno, do maksimalne doze od 50 mg do kraja druge nedelje. Povećanje doze treba prekinuti ili odložiti ukoliko se ne osećate dobro, imate nesvesticu, omaglicu ili ste konfuzni. Da bi se izbegli ovi simptomi, lekar će Vam tokom prvih nekoliko nedelja terapije meriti krvni pritisak.

Uobičajena efikasna dnevna doza je između 25 mg i 37,5 mg, uzeta jednom dnevno uveče. Doze od 50 mg dnevno se mogu uzimati samo u izuzetnim slučajevima. Maksimalna dnevna doza je 100 mg. Uvek treba uzimati najmanju efikasnu dozu za Vas.

Ako ste uzeli više leka Clozapin Sandoz nego što treba

Ukoliko mislite da ste uzeli previše tableta, ili ako je neko drugi uzeo Vaše tablete, odmah obavestite lekara ili pozovite hitnu medicinsku pomoć.

Simptomi predoziranja:

Pospanost, umor, nedostatak energije, gubitak svesti, koma, konfuzija, čulne i vidne obmane (halucinacije), uznemirenost, nepovezan govor, ukočenost ekstremiteta, podrhtavanje ruku, grčevi (epileptični napadi), lučenje pljuvačke, proširenje zenica, zamućenje vida, nizak krvni pritisak, kolaps, ubrzani ili nepravilni srčani ritam, plitko ili otežano disanje.

Ako ste zaboravili da uzmete lek Clozapin Sandoz

Ukoliko ste zaboravili da uzmete lek u uobičajeno vreme, uzmite je čim se setite i nastavite sa propisanim doziranjem. Međutim, ukoliko je uskoro vreme za primenu naredne doze, izostavite dozu koju ste zaboravili i zatim nastavite sa propisanim doziranjem.Ne uzimajte duplu dozu da biste nadoknadili propuštenu dozu. Ukoliko niste uzeli dozu leka Clozapin Sandoz duže od 48 sati, što pre zatražite savet lekara.

Ako naglo prestanete da uzimate lek Clozapin Sandoz

Nemojte prestajati sa uzimanjem leka Clozapin Sandoz pre nego što pitate Vašeg lekara, jer ćete možda dobiti reakcije sindroma obustave. Ove reakcije uključuju: znojenje, glavobolju, mučninu, povraćanje i proliv. Ako imate bilo koji od navedenih znakova, odmah obavestite svog lekara. Ove znake mogu da prate ozbiljnija neželjena dejstva, ukoliko se odmah ne leče. Vaši prvobitni simptomi se mogu vratiti. Ako morate da obustavite terapiju, preporučuje se postepeno smanjenje doze u koracima od 12,5 mg tokom jedne do dve nedelje. Vaš lekar će Vas posavetovati kako da smanjite dnevnu dozu. Ako morate naglo da prekinete sa terapijom lekom Clozapin Sandoz, morate biti pod lekarskim nadzorom. Ako lekar odluči da Vam ponovo započne terapiju lekom Clozapin Sandoz i Vaša poslednja doza je bila pre dva dana, početna doza će biti 12,5 mg.

Ako imate bilo kakvih dodatnih pitanja o primeni ovog leka, obratite se svom lekaru ili farmaceutu.

Kao i svi lekovi, ovaj lek može da prouzrokuje neželjena dejstva, iako ona ne moraju da se jave kod svih pacijenata koji uzimaju ovaj lek.

Neka neželjena dejstva mogu da budu ozbiljna i zahtevaju urgentnu medicinsku pažnju.

Recite svom lekaru odmah, pre uzimanja sledeće tablete leka Clozapin Sandoz, ako Vam se javi bilo koje od sledećih neželjenih dejstava:

Veoma česta neželjena dejstva (mogu da se jave kod više od 1 na 10 pacijenata koji uzimaju lek):

• izuzetno teško pražnjenje creva. Vaš lekar će Vam dati terapiju kako bi se izbegle dalje komplikacije;
• ubrzan rad srca.

Česta neželjena dejstva (mogu da se jave kod najviše 1 na 10 pacijenata koji uzimaju lek):

• znaci prehlade, povećane telesne temperature, simptomi slični gripu, bol u grlu ili bilo koju drugu infekciju. Biće potrebno da Vam se hitno uradi laboratorijska analiza krvi da bi se utvrdilo da li su Vaši simptomi povezani sa uzimanjem klozapina:
• epileptični napadi;
• iznenadni kratkotrajni gubitak svesti praćen slabošću mišića (sinkopa).

Povremena neželjena dejstva (mogu da se jave kod najviše 1 na 100 pacijenata koji uzimaju lek):

• iznenadni nagli porast telesne temperature, ukočenost mišića koja može dovesti do besvesnog stanja (neuroleptički maligni sindrom); ovo je teško neželjeno dejstvo koje zahteva urgentnu medicinsku pomoć;
• omaglica, vrtoglavica ili nesvestica pri ustajanju iz sedećeg ili ležećeg položaja, što može povećati rizik od mogućih padova.

Retka neželjena dejstva (mogu da se jave kod najviše 1 na 1000 pacijenata koji uzimaju lek):

• znaci infekcije disajnih puteva ili pneumonije (zapaljenje pluća) kao što su povišena telesna temperatura, kašalj, otežano disanje, čujno disanje (zviždanje u grudima);
• jak bol i osećaj pečenja u gornjem delu stomaka, koji se širi u leđa, praćen mučninom i povraćanjem, usled zapaljenja gušterače (pankreasa);
• nesvestica i slabost mišića zbog značajnog pada krvnog pritiska (cirkulatorni kolaps);
• otežano gutanje (koje se može javiti kao posledica ulaska hrane u disajne puteve, infekcija donjih partija respiratornog trakta);
• mučnina, povraćanje i/ili gubitak apetita. Vaš lekar će proveriti funkciju jetre;
• nagli porast telesne mase ili pogoršanje već postojeće gojaznosti;
• kratkotrajan prekid disanja u snu, sa ili bez hrkanja;
• povećanje koncentracije kreatinina u krvi.

Retka neželjena dejstva (mogu da se jave kod najviše 1 na 1000 pacijenata koji uzimaju lek) ili veoma retka neželjena dejstva (mogu da se jave kod najviše 1 na 10 000 pacijenata koji uzimaju lek):

• ubrzan i nepravilan rad srca, čak i u mirovanju, subjektivni osećaj lupanja srca (palpitacije),otežano disanje, bol u grudima ili neobjašnjivi umor. Vaš lekar će pregledati Vaše srce, i ako je neophodno, odmah će Vas uputiti kod kardiologa.

Veoma retka neželjena dejstva (mogu da se jave kod najviše 1 na 10 000 pacijenata koji uzimaju lek):

• dugotrajna i bolna erekcija kod muškaraca (prijapizam). Ukoliko imate erekciju koja traje duže od 4 sata možda će biti neophodna hitna medicinska pomoć da bi se sprečile dalje komplikacije;
• sponatno krvarenje ili modrice, što mogu biti znaci smanjenja broja krvnih pločica;
• simptome koji su posledica nekontrolisanih vrednosti šećera u krvi (kao što su mučnina, povraćanje, bol u stomaku, izražena žeđ, pojačano mokrenje, dezorijentacija ili stanje konfuzije);
• bol u stomaku, grčevi, otečen stomak, povraćanje, otežano pražnjenje creva ili poteškoće sa oslobađanjem gasova što mogu biti znaci i simptomi opstrukcije creva;
• gubitak apetita, otečen stomak, bol u stomaku, žuta prebojenost kože, izražena slabost i malaksalost. Ovi simptomi mogu ukazati na početak razvoja oboljenja jetre koje može napredovati do oštećenja poznatog kao fulminantna nekroza jetre;
• mučninu, povraćanje, slabost, gubitak telesne mase, što mogu biti simptomi zapaljenja bubrega.

Nepoznata učestalost (ne može se proceniti na osnovu dostupnih podataka):

• jak bol u grudima, osećaj stezanja u grudima, pritisak ili stiskanje (bol iz grudi se može širiti u levu ruku, vilicu, vrat i gornji deo stomaka), otežano disanje, znojenje, slabost, omaglicu, mučninu, povraćanje i lupanje srca (simptomi srčanog udara). Trebalo bi da odmah potražite hitnu medicinsku pomoć;
• pritisak u grudima, osećaj težine, stezanje u grudima, stiskanja, žarenja ili gušenja (znaci nedovoljnog priliva krvi i kiseonika u srčani mišić). Vaš lekar će morati da proveri funkciju Vašeg srca;
• preskakanje ili lupanje srca (palpitacije);
• brz i nepravilan srčani rad (atrijalna fibrilacija); mogu se javiti povremene palpitacije, nesvestica, otežano disanje ili osećaj nelagodnosti u grudima. Vaš lekar će morati da proveri funkciju Vašeg srca;
• simptome niskog krvnog pritiska kao što su omaglica, vrtoglavica, nesvestica, zamućenje vida, neuobičajena slabost, hladna i vlažna koža ili mučnina;
• znake pojave krvnih ugrušska u venama, posebno u nogama (simptomi mogu biti oticanje, bol i crvenilo nogu), koji može da se kreće kroz krvne sudove do pluća i uzrokuje bol u grudima i otežano disanje;
• potvrđena infekcija ili ukoliko postoji velika sumnja na infekciju praćena povišenom ili sniženom telesnom temperaturom, neuobičajeno ubrzanim disanjem, ubrzanim radom srca, izmenjenim stanjem svesti, padom krvnog pritiska (sepsa);
• obilno znojenje, glavobolju, mučninu, povraćanje i proliv (simptomi holinergičkog sindroma);
• otežano ili izuzetno smanjeno mokrenje (znak otkazivanja bubrega);
• alergijska reakcija (oticanje uglavnom lica, usta i grla, kao i jezika, koje može biti praćeno svrabom ili bolom);
• gubitak apetita, oticanje stomaka, bol u stomaku, žutu prebojenost kože, izražena slabost i malaksalost; što može ukazivati na oboljenja jetre kada dolazi do zamene zdravog tkiva jetre ožiljnim tkivom što dovodi do gubitka funkcije jetre, uključujući događaje vezane za jetru koje imaju životno-ugrožavajuće posledice kao što su slabost (insuficijencija) jetre (što može završiti smrtnim ishodom), oštećenje jetre (oštećenje ćelija jetre, žučnih puteva u jetri, ili oba) ili presađivanje (transplantacija) jetre;
• bol u vidu žarenja u gornjem delu stomaka, posebno između obroka, rano ujutru ili nakon konzumiranja kiselih pića; stolica nalik katranu, crna ili krvava stolica, nadimanje, gorušica, mučnina ili povraćanje, rani osećaj sitosti (čir želuca ili creva)-koji se može završiti smrtnim ishodom;
• jak bol u stomaku koji se pojačava pri kretanju, mučnina, povraćanje uključujući povraćanje krvi (i sadržaja koji podseća na talog crne kafe); tvrd stomak sa osetljivošću koja se širi od mesta perforacije po celom stomaku; povišena telesna temperatura i/ili drhtavica (perforacija stomačnog zida i/ili creva ili pucanje (ruptura) creva)) što može završiti smrtnim ishodom;
• otežano pražnjenje creva, bol u stomaku, osetljivost stomaka, povišena telesna temperatura, nadimanje stomaka, krvavi prolivi (dijareja). Ovo može biti znak megakolona (proširenje creva) i infarkta/ishemije/nekroze creva, koje se može završiti smrtnim ishodom; Biće neophodno da Vas pregleda lekar;
• oštar bol u grudima, nedostatak vazduha, sa ili bez kašlja;
• pojačana ili novonastala mišićna slabost, grč i bol u mišićima. Ovo može ukazivati na oboljenje mišića (rabdomioliza). Biće neophodno da Vas pregleda lekar;
• oštar bol u grudima ili stomaku, uz nedostatak vazduha, sa ili bez kašlja i povišene telesne temperature;
• reakcija na lek sa eozinofilijom i sistemskim simptomima (DRESS);
• poremećaj funkcije mitralne valvule;
• nekroza creva, ulkus creva i perforacija creva.

Ukoliko se bilo šta od gore navedenog odnosi na Vas, odmah obavestite Vašeg lekara, pre nego uzmete sledeću tabletu leka Clozapin Sandoz.

Ostala neželjena dejstva:

Veoma česta neželjena dejstva (mogu da se jave kod više od 1 na 10 pacijenata koji uzimaju lek): Pospanost, vrtoglavica, povećano stvaranje pljuvačke.

Česta neželjena dejstva (mogu da se jave kod više od 1 na 10 pacijenata koji uzimaju lek):

Povećan broja belih krvnih ćelija (leukocitoza), povećan broja određene vrste belih krvnih ćelija (eozinofilija), povećanje telesne mase, zamagljen vid, glavobolja, podrhtavanje, ukočenost, nemir, konvulzije, trzaji, abnormalni pokreti, nemogućnost da se započne pokret, nemogućnost da se ostane u stanju mirovanja, promene u EKG-u, visok krvni pritisak, vrtoglavica ili omaglica pri promeni položaja tela (npr. pri ustajanju iz sedećeg ili ležećeg položaja), mučnina, povraćanje, gubitak apetita, suvoća usta, manji poremećaji u funkcionalnim testovima jetre, gubitak kontrole mokrenja, tegobe sa mokrenjem, umor, groznica, pojačano znojenje, povišena telesna temperatura, poremećaji govora (npr. nerazgovetan govor).

Povremena neželjena dejstva (mogu da se jave kod najviše 1 na 100 pacijenata koji uzimaju lek): Nedostatak belih krvnih ćelija (agranulocitoza), poremećaji govora (npr. mucanje).

Retka neželjena dejstva (mogu da se jave kod najviše 1 na 1000 pacijenata koji uzimaju lek):

Nizak broj crvenih krvnih ćelija (anemija), nemir, uznemirenost, konfuzija, delirijum, cirkulatorni kolaps, nepravilan rad srca, zapaljenje srčanog mišića (miokarditis) ili ovojnice srčanog mišića (perikarditis), nakupljanje tečnosti oko srca (perikardijalni izliv (efuzija)), povećane vrednosti šećera u krvi, šećerna bolest, prisustvo krvnog ugruška u plućima (tromboembolizam), zapaljenje jetre (hepatitis), oboljenje jetre koje prouzrokuje žutu prebojenost kože i beonjača/taman urin/svrab, povećane vrednosti enzima (koji se naziva kreatin-fosfokinaza) u krvi.

Veoma retka neželjena dejstva (mogu da se jave kod najviše 1 na 10000 pacijenata koji uzimaju lek): Povećan broj krvnih pločica sa mogućim stvaranjem ugrušaka u krvnim sudovima, nekontrolisani pokreti usta/jezika i ekstremiteta, opsesivne misli i kompulzivno ponašanje koje se ponavlja (opsesivno-kompulzivni simptomi), reakcije na koži, oticanje predela ispred uha (uvećanje pljuvačnih žlezda), otežano disanje, veoma visok nivo triglicerida ili holesterola u krvi, poremećaj srčanog mišića (kardiomiopatija), srčani zastoj prestanak rada srca (srčani arest), iznenadna neobjašnjiva smrt.

Nepoznata učestalost (ne može se proceniti na osnovu dostupnih podataka):

Promene u zapisu moždanih talasa (elektroencefalogram/EEG), proliv, nelagodnost u stomaku, gorušica, nelagodnost u stomaku nakon obroka, slabost mišića, grčevi mišića, bol u mišićima, zapušen nos, noćno mokrenje, iznenadan, nekontrolisan porast krvnog pritiska (pseudofeohromocitom), nekontrolisano krivljenje tela na jednu stranu (pleurototonus), poremećaji ejakulacije kod muškaraca gde semena tečnost ulazi u mokraćnu bešiku umesto ejakulacije kroz penis (suvi orgazam ili retrogradna ejakulacija), osip, ljubičasto- crvene mrlje, povišena telesna temperatura ili svrab usled zapaljenja krvnog suda, zapaljenje debelog creva koje dovodi do proliva, bol u trbuhu, groznica, promena boje kože, „leptirasti“ osip na licu, bol u zglobovima, bol u mišićima, groznica i umor (sistemski eritemski lupus), sindrom nemirnih nogu (neodoljiva potreba za pomeranjem nogu ili ruku, obično praćena neprijatnim osećajem prilikom mirovanja posebno uveče i u toku noći, uz privremeno olakšanje pri pokretu).

Kod starijih osoba sa demencijom, prijavljeno je blago povećanje broja umrlih pacijenata koji su bili na terapiji antipsihoticima u odnosu na one koji nisu uzimali antipsihotike.

Prijavljivanje neželjenih reakcija

Ukoliko Vam se ispolji bilo koja neželjena reakcija, potrebno je da o tome obavestite lekara ili farmaceuta. Ovo uključuje i svaku moguću neželjenu reakciju koja nije navedena u ovom uputstvu. Prijavljivanjem neželjenih reakcija možete da pomognete u proceni bezbednosti ovog leka. Sumnju na neželjene reakcije možete da prijavite Agenciji za lekove i medicinska sredstva Srbije (ALIMS):

Agencija za lekove i medicinska sredstva Srbije Nacionalni centar za farmakovigilancu

Vojvode Stepe 458, 11221 Beograd Republika Srbija

website: www.alims.gov.rs

e-mail: nezeljene.reakcije@alims.gov.rs

Čuvati lek van vidokruga i domašaja dece.

Ne smete uzimati lek Clozapin Sandoz posle isteka roka upotrebe naznačenog na blisteru i spoljašnjem pakovanju nakon „Važi do”. Datum isteka roka upotrebe se odnosi na poslednji dan navedenog meseca.

Lek Clozapin Sandoz ne zahteva posebne uslove čuvanja.

Neupotrebljivi lekovi se predaju apoteci u kojoj je istaknuto obaveštenje da se u toj apoteci prikupljaju neupotrebljivi lekovi od građana. Neupotrebljivi lekovi se ne smeju bacati u kanalizaciju ili zajedno sa komunalnim otpadom. Ove mere će pomoći u zaštiti životne sredine.

Aktivna supstanca je: klozapin

Clozapin Sandoz 25 mg, tablete:

Jedna tableta sadrži 25 mg klozapina.

Clozapin Sandoz 100 mg, tablete:

Jedna tableta sadrži 100 mg klozapina.

Pomoćne supstance: laktoza, monohidrat; skrob, kukuruzni; silicijum-dioksid, koloidni, bezvodni; natrijum- laurilsulfat; povidon (K25); celuloza, mikrokristalna; natrijum-skrobglikolat (tip A); magnezijum-stearat

Kako izgleda lek Clozapin Sandoz i sadržaj pakovanja

Clozapin Sandoz, 25 mg, tableta:

Okrugle, svetložute tablete, sa podeonom linijom i sa utisnutom oznakom. Tableta se može podeliti na jednake polovine.

Unutrašnje pakovanje je blister PVC/Alu ili PP/Al, sa 25 tableta.

Spoljašnje pakovanje je složiva kartonska kutija u kojoj se nalaze dva blistera sa po 25 tableta (ukupno 50 tableta) i Uputstvo za lek.

Clozapin Sandoz, 100 mg, tableta:

Okrugle, svetložute tablete, sa unakrsnom podeonom linijom.

Tableta se može podeliti na četiri jednaka dela.

Unutrašnje pakovanje je blister PVC/Alu ili PP/Al sa 10 tableta.

Spoljašnje pakovanje je složiva kartonska kutija u kojoj se nalazi pet blistera sa po 10 tableta (ukupno 50 tableta) i Uputstvo za lek.

Nosilac dozvole

PREDSTAVNIŠTVO SANDOZ PHARMACEUTICALS D.D. BEOGRAD

Kneginje Zorke 2, Beograd

Ovo uputstvo je poslednji put odobreno

Februar, 2022.

Režim izdavanja leka:

Lek se izdaje uz lekarski recept.

Broj i datum dozvole:

▲ Clozapin Sandoz, 25 mg, tablete 515-01-01476-21-001 od 22.02.2022.

▲ Clozapin Sandoz, 100 mg, tablete 515-01-01478-21-001 od 22.02.2022.

Napomena: Ovo Uputstvo za lek je ispravljeno u skladu sa Rešenjem o ispravci br: 515-14-00076-2022-8- 002 od 13.06.2022.