Co-Prenessa® 4mg+1.25mg tableta

Terapija kod odraslih pacijenata sa esencijalnom hipertenzijom.

Lek Co-Prenessa jačine 4 mg/1,25 mg je namenjen pacijentima kod kojih krvni pritisak nije adekvatno kontrolisan samo perindoprilom.

Doziranje

Uobičajena doza je jedna tableta leka Co-Prenessa jačine 4 mg/1,25 mg na dan u vidu pojedinačne doze, poželjno je lek popiti ujutru pre doručka. Kada je moguće, preporučuje se individualno prilagođavanje doze pojedinačnih komponenti leka. Kada je to klinički prihvatljivo, treba razmotriti direktan prelazak sa monoterapije na lek Co-Prenessa jačine 4 mg/1,25 mg..

Posebne populacije

Stariji pacijenti (videti odeljak 4.4)

Terapiju treba uvesti nakon procene odgovora krvnog pritiska i funkcije bubrega.

Pacijenti sa oštećenjem funkcije bubrega (videti odeljak 4.4)

Terapija je kontraindikovana kod pacijenata sa teškim oštećenjem funkcije bubrega (vrednost klirensa kreatinina manja od 30 mL/min).

Kod pacijenata sa umerenim oštećenjem funkcije bubrega (vrednost klirensa kreatinina od 30–60 mL/min), preporučuje se da terapija započne odgovarajućom dozom svake aktivne supstance.

Kod pacijenata sa klirensom kreatinina jednakim ili većim od 60 mL/min, nije potrebno prilagođavanje doze. Uobičajeno medicinsko praćenje uključuje često određivanje i praćenje vrednosti kalijuma i kreatinina.

Pacijenti sa oštećenjem funkcije jetre (videti odeljke 4.3, 4.4 i 5.2)

Kod pacijenata sa teškim oštećenjem funkcije jetre, terapija je kontraindikovana.

Kod pacijenata sa umerenim oštećenjem funkcije jetre nije potrebno prilagođavanje doze.

Pedijatrijski pacijenti

Bezbednost i efikasnost primene leka Co-Prenessa kod dece i adolescenata nije ustanovljena. Nema dostupnih podataka. Lek Co-Prenessa ne treba primenjivati kod dece i adolescenata.

Način primene

Lek je namenjen za oralnu primenu.

Za perindopril:

• preosetljivost na perindopril ili neki drugi ACE inhibitor,
• angioedem (Quincke-ov edem) u anamnezi, povezan sa prethodnom primenom terapije ACE inhibitorom (videti odeljak 4.4),
• nasledni ili idiopatski angioedem,
• drugi i treći trimestar trudnoće (videti odeljke 4.4. i 4.6),
• istovremena primena leka Co-Prenessa sa lekovima koji sadrže aliskiren, kod pacijenata sa dijabetes melitusom ili oštećenjem funkcije bubrega (GFR < 60 mL/min/1,73 m2), (videti odeljke 4.5 i 5.1),
• istovremena primena sa sakubitrilom/valsartanom (videti odeljke 4.4 i 4.5),
• ekstrakorporalne terapije koje dovode do kontakta krvi sa negativno naelektrisanim površinama (videti odeljak 4.5),
• značajna bilateralna stenoza bubrežne arterije ili stenoza bubrežne arterije jedinog funkcionalnog bubrega (videti odeljak 4.4).

Za indapamid:

• preosetljivost na indapamid ili neke druge sulfonamide,
• teško oštećenje funkcije bubrega (klirens kreatinina ispod 30 mL/min),
• hepatička encefalopatija,
• teško oštećenje funkcije jetre,
• hipokalemija,
• kao opšte pravilo, ne primenjivati ovaj lek u kombinaciji sa lekovima koji nemaju antiaritmijsko dejstvo, a koji izazivaju torsades de pointes (videti odeljak 4.5),
• dojenje (videti odeljak 4.6).

Za lek Co-Prenessa:

• preosetljivost na bilo koju od pomoćnih supstanci navedenih u odeljku 6.1

Zbog nedovoljnog terapijskog iskustva, lek Co-Prenessa ne treba koristiti kod:

• pacijenata na dijalizi,
• pacijenata sa nelečenom dekompenzovanom insuficijencijom srca.

Zajednička za perindopril i indapamid:

Litijum

Primena litiijuma sa kombinacijom perindoprila i indapamida obično se ne preporučuje (videti odeljak 4.5).

Povezano sa perindoprilom:

Dvostruka blokada sistema renin-angiotenzin-aldosteron (RAAS)

Postoje dokazi da istovremena primena ACE inhibitora, blokatora receptora angiotenzina II ili aliskirena, povećava rizik od nastanka hipotenzije, hiperkalemije i smanjene funkcije bubrega (uključujući i nastanak akutne bubrežne insuficijencije). Dvostruka blokada sistema RAAS usled kombinovane primene ACE inhibitora, blokatora receptora angiotenzina II ili aliskirena se zbog toga ne preporučuje (videti odeljke 4.5 i 5.1).

Ukoliko se smatra da je terapija dvostrukom blokadom sistema RAAS apsolutno neophodna, ona se može primeniti pod nadzorom lekara specijaliste uz redovno pažljivo praćenje funkcije bubrega, koncentracije elektrolita i vrednosti krvnog pritiska.

ACE inhibitore i blokatore receptora angiotenzina II ne treba istovremeno primenjivati kod pacijenata sa dijabetesnom nefropatijom.

Diuretici koji štede kalijum, suplementi kalijuma ili zamene za so koje sadrže kalijum

Istovremena primena perindoprila i diuretika koji štede kalijum, suplemenata kalijuma ili zamena za so koje sadrže kalijum se ne preporučuje (videti odeljak 4.5).

Neutropenija / agranulocitoza / trombocitopenija / anemija

Neutropenija/agranulocitoza, trombocitopenija i anemija prijavljene su kod pacijenata koji su bili na terapiji ACE inhibitorima. Kod pacijenata sa očuvanom bubrežnom funkcijom i bez drugih faktora koji mogu dovesti do komplikacija, neutropenija se retko javlja. Perindopril treba primenjivati sa velikim oprezom kod pacijenata sa kolagenskim vaskularnim oboljenjima, na terapiji imunosupresivima, terapiji sa alopurinolom ili prokainamidom, ili kombinacijom ovih komplikujućih faktora, posebno ukoliko već postoji oštećenje bubrežne funkcije.

Kod nekih od ovih pacijenata razvile su se ozbiljne infekcije, gde u nekoliko slučajeva nije došlo do odgovora na intenzivnu antibiotsku terapiju. Ukoliko se perindopril primenjuje kod takvih pacijenata, preporučuje se periodično praćenje broja leukocita i pacijentima se savetuje da prijave svaki znak infekcije (zapaljenje grla, povišenu telesnu temperaturu) (videti odeljke 4.5 i 4.8).

Renovaskularna hipertenzija

Povećan rizik od hipotenzije i insuficijencije bubrega je prisutan kada se pacijent sa bilateralnom stenozom bubrežne arterije ili stenozom arterije jedinog funkcionalnog bubrega leči ACE inhibitorima (videti odeljak 4.3). Terapija diureticima može biti dodatni faktor rizika. Gubitak bubrežne funkcije može se javiti i sa manjim promenama vrednosti kreatinina u serumu čak i kod pacijenata sa unilateralnom stenozom bubrežne arterije.

Preosetljivost / Angioedem

Angioedem lica, ekstremiteta, usana, jezika, glotisa i/ili larinksa je retko zabeležen kod pacijenata koji su na terapiji inhibitorima angiotenzin konvertujućeg enzima, uključujući perindopril (videti odeljak 4.8). Ovo se može dogoditi u bilo koje vreme u toku terapije. U tom slučaju, terapiju perindoprilom treba odmah prekinuti i treba sprovesti odgovarajuće praćenje kako bi se osiguralo potpuno povlačenje simptoma pre otpuštanja pacijenta. Kod pacijenata kod kojih su otokom zahvaćeni samo lice i usne, simptomi se obično povlače bez terapije, mada primena antihistaminika može biti od koristi u ublažavanju simptoma.

Angioedem udružen sa edemom larinksa može biti fatalan. Kada su edemom zahvaćeni jezik, glotis ili larinks, što će verovatno dovesti do opstrukcije disajnih puteva, odmah treba primeniti odgovarajuću terapiju, koja može uključivati subkutanu primenu rastvora adrenalina 1: 1000 (0,3 mL - 0,5 mL) i/ili preduzeti druge potrebne mere, kako bi se obezbedila prohodnost disajnih puteva.

Prijavljeno je da primena ACE inhibitora ima veću incidencu pojave angioedema kod pacijenata crne rase u odnosu na pacijente ostalih rasa.

Pacijenti sa angioedemom u anamnezi, koji nije povezan sa terapijom ACE inhibitorima, imaju povećan rizik za pojavu angioedema ukoliko su na terapiji ACE inhibitorima (videti odeljak 4.3).

Intestinalni angioedem je retko prijavljivan kod pacijenata koji su na terapiji ACE inhibitorima. Ovi pacijenti su imali bol u stomaku (sa ili bez mučnine i povraćanja); u nekim slučajevima nije bilo prethodne pojave

angioedema lica i vrednosti C-1 esteraze su bile normalne. Angioedem je dijagnostikovan procedurama koje uključuju CT abdomena, ultrazvuk ili pri operativnom zahvatu, a simptomi su se povukli po ukidanju terapije ACE inhibitorima. Intestinalni angioedem treba razmatrati u okviru diferencijalne dijagnoze kod pacijenata na terapiji ACE inhibitorima, koji imaju bol u stomaku.

Istovremena primena mTOR inhibitora (npr. sirolimus, everolimus, temsirolimus)

Pacijenti koji istovremeno uzimaju mTOR inhibitore (npr.sirolimus, everolimus, temsirolimus) mogu biti pod povećanim rizikom od pojave angioedema (npr. oticanje disajnih puteva ili jezika, sa ili bez oštećenja respiratorne funkcije) (videti odeljak 4.5).

Kombinacija perindoprila sa sakubitrilom/valsartanom je kontraindikovana zbog povećanog rizika od angioedema (videti odeljak 4.3). Terapija sakubitrilom/valsartanom se ne sme započeti 36 sati od uzimanja poslednje doze perindoprila. Ako se terapija sa sakubitrilom/valsartanom prekine, terapija perindoprilom ne sme se započeti 36 sati nakon poslednje doze sakubitrila/valsartana (videti odeljke 4.3 i 4.5). Istovremena upotreba drugih NEP inhibitora (npr. racekadotril) i ACE inhibitora takođe može povećati rizik od angioedema (videti odeljak 4.5). Stoga je potrebna pažljiva procena koristi i rizika pre započinjanja terapije NEP inhibitorima (npr. racekadotril) kod pacijenata koji uzimaju perindopril.

Anafilaktoidne reakcije tokom desenzitizacije

Bilo je izolovanih izveštaja o pacijentima kod kojih je došlo do pojave produženih, životno ugrožavajućih anafilaktoidnih reakcija dok su tokom terapije ACE inhibitorima bili podvrgnuti terapijskom postupku desenzitizacije otrovom opnokrilaca (pčela, osa). ACE inhibitore treba primenjivati sa oprezom kod alergičnih pacijenata koji su bili podvrgnuti desenzitizaciji i izbegavati kod onih koji su trenutno na imunoterapiji otrovom. Međutim, moguće je sprečiti pojavu ovih reakcija privremenim prekidanjem terapije ACE inhibitorima najmanje 24 sata pre postupka desenzitacije kod pacijenata kojima je potrebna i terapija ACE inhibitorima i desenzitacija.

Anafilaktoidne reakcije tokom LDL afereze

Kod pacijenata koji su na terapiji ACE inhibitorima, retko se javljaju životno ugrožavajuće anafilaktoidne reakcije prilikom afereze lipoproteina male gustine (LDL) dekstran sulfatom. Ove reakcije se izbegavaju privremenom obustavom ACE inhibitora pre svake afereze.

Pacijenti na hemodijalizi

Anafilaktoidne reakcije su zabeležene kod pacijenata na hemodijalizi membranama visoke propustljivosti (npr. AN 69) koji su istovremeno bili na terapiji ACE inhibitorima. Kod ovih pacijenata treba razmotriti upotrebu drugog tipa dijaliznih membrana ili primenu druge grupe antihipertenzivnih lekova.

Primarni aldosteronizam

Pacijenti sa primarnim hiperaldosteronizmom generalno ne reaguju na antihipertenzivne lekove koji deluju inhibirajuće na renin-angiotenzin sistem. Zbog toga se ne preporučuje upotreba ovog leka.

Trudnoća

Primenu ACE inhibitora ne treba započinjati u toku trudnoće. Osim ako se smatra da je kontinuirana terapija ACE inhibitorom neophodna, pacijentkinje koje planiraju trudnoću treba prevesti na alternativne antihipertenzivne terapije, koje imaju utvrđen bezbednosni profil za primenu tokom trudnoće. Kada se utvrdi trudnoća, terapiju ACE inhibitorima treba odmah obustaviti i ukoliko je moguće, treba započeti sa alternativnom terapijom (videti odeljke 4.3 i 4.6).

Povezano sa indapamidom:

Hepatička encefalopatija

Kada je oštećena funkcije jetre, tiazidni diuretici i tiazidima-slični diuretici mogu da dovedu do pojave hepatičke encefalopatije. Ukoliko do ovoga dođe, odmah treba prekinuti sa primenom diuretika.

Fotosenzitivnost

Slučajevi reakcija fotosenzitivnosti su prijavljeni kod pacijenata koji su primali tiazide i tiazidima-slične

diuretike (videti odeljak 4.8). Ukoliko reakcija fotosenzitivnosti nastane u toku terapije, preporučeno je da terapiju treba prekinuti. Ukoliko se ponovna primena diuretika smatra neophodnom, potrebno je zaštiti izložene delove kože od sunčeve svetlosti ili veštačkog UVA zračenja.

Mere opreza pri upotrebi leka

Zajedničke za perindopril i indapamid:

Oštećenje funkcije bubrega

U slučajevima teškog oštećenja funkcije bubrega (klirens kreatinina ispod 30 mL/min), terapija je kontraindikovana.

Kod nekih hipertenzivnih pacijenata bez prethodno postojećih jasnih renalnih lezija i kod kojih analize krvi pokazuju funkcionalnu bubrežnu insuficijenciju, treba prekinuti sa terapijom i eventualno je ponovo početi ili sa manjom dozom ili samo sa jednom komponentom leka.

Kod ovih pacijenata uobičajeno medicinsko praćenje podrazumeva učestalo određivanje koncentracije kalijuma i kreatinina, dve nedelje nakon početka terapije, a zatim svaka dva meseca tokom stabilnog terapijskog perioda. Bubrežna insuficijencija zabeležena je uglavnom kod pacijenata sa teškom srčanom insuficijencijom ili već postojećim oštećenjem bubrega, uključujući i stenozu bubrežne arterije.

Ovaj lek se obično ne preporučuje u slučaju bilateralne stenoze bubrežne arterije ili stenoze arterije jedinog funkcionalnog bubrega.

Hipotenzija i deplecija vode i elektrolita

Postoji rizik od pojave iznenadne hipotenzije kod pacijenata sa prethodno postojećom deplecijom natrijuma (posebno kod osoba sa stenozom bubrežne arterije). Stoga je potrebno sprovesti sistematsko ispitivanje kliničkih znakova koji ukazuju na depleciju vode i elektrolita, koji se mogu javiti usled interkurentne epizode dijareje ili povraćanja. Kod ovih pacijenata treba redovno pratiti koncentracije elektrolita u plazmi.

Ukoliko je prisutna izražena hipotenzija, primenjuje se intravenska infuzija fiziološkog rastvora.

Prolazna hipotenzija nije kontraindikacija za nastavak terapije. Nakon uspostavljanja zadovoljavajućeg volumena krvi i krvnog pritiska, može se ponovo započeti terapija uz smanjenu dozu leka ili samo sa jednom komponentom leka.

Koncentracija kalijuma

Kombinacija perindoprila i indapamida ne sprečava pojavu hipokalemije, posebno kod pacijenata obolelih od dijabetesa ili kod pacijenata sa bubrežnom insuficijencijom. Kao i kod drugih antihipertenzivnih lekova koji sadrže diuretik, treba redovno pratiti koncentraciju kalijuma u serumu.

Posebna upozorenja o pomoćnim supstancama

Lek Co-Prenessa sadrži laktozu, monohidrat. Pacijenti sa retkim naslednim oboljenjem intolerancije na galaktozu, nedostatkom laktaze ili glukozno-galaktoznom malapsorpcijom, ne smeju koristiti ovaj lek.

Povezano sa perindoprilom:

Kašalj

Kod pacijenata koji uzimaju ACE inhibitore zabeležena je pojava suvog, upornog kašlja koji se povlači nakon prekida terapije. Treba razmotriti jatrogenu etiologiju u slučaju pojave ovog simptoma. Ukoliko terapija ACE inhibitorom i dalje ima prednost, može se razmotriti nastavak terapije.

Pedijatrijska populacija

Efikasnost i podnošljivost perindoprila kod dece i adolescenata, primenjenog pojedinačno ili u kombinaciji, nije utvrđena.

Rizik od nastanka arterijske hipotenzije i/ili bubrežne insuficijencije (u slučajevima srčane insuficijencije, deplecije vode i elektrolita, itd.)

Zapažena je izražena stimulacija sistema renin-angiotenzin-aldosteron, posebno pri izraženoj depleciji vode i elektrolita (stroga dijeta bez natrijuma ili produžena terapija diureticima), kod pacijenata čiji je krvni pritisak u početku bio nizak, u slučajevima stenoze renalne arterije, kongestivne srčane insuficijencije ili ciroze sa

edemom i ascitesom.

Blokiranje ovog sistema ACE inhibitorom može stoga da dovede, posebno pri davanju prve doze i tokom prve dve nedelje terapije, do iznenadnog pada vrednosti krvnog pritiska i/ili povećanja koncentracije kreatinina u plazmi, što ukazuje da je došlo do funkcionalne bubrežne insuficijencije.

Povremeno, mada retko, ova pojava može biti akutna i sa varijabilnim vremenom nastanka. U tim slučajevima, terapiju treba započeti manjim dozama pa ih postepeno povećavati.

Stariji pacijenti

Pre započinjanja terapije potrebno je proveriti renalnu funkciju i odrediti koncentraciju kalijuma. Početnu dozu leka treba zatim prilagođavati prema postignutom rezultatu sniženja krvnog pritiska, posebno u slučajevima kada dolazi do deplecije vode i elektrolita, kako bi se sprečio iznenadni nastanak hipotenzije.

Ateroskleroza

Rizik od pojave hipotenzije postoji kod svih pacijenata, ali posebno treba voditi računa kod pacijenata sa ishemijskom bolešću srca ili cerebralnom cirkulatornom insuficijencijom, kod kojih terapiju treba započeti sa manjom dozom leka.

Renovaskularna hipertenzija

Terapija za renovaskularnu hipertenziju je revaskularizacija. Međutim, ACE inhibitori mogu biti od koristi kod pacijenata sa renovaskularnom hipertenzijom koji čekaju na korektivnu hiruršku intervenciju ili kod pacijenata kod kojih takav zahvat nije moguć.

Ukoliko je lek Co-Prenessa propisan pacijentima sa poznatom ili mogućom stenozom bubrežne arterije, terapiju treba započeti malom dozom leka u bolničkim uslovima uz praćenje funkcije bubrega i koncentracije kalijuma, uzimajući u obzir da se kod nekih pacijenata javila funkcionalna bubrežna insuficijencija koja se povukla nakon prestanka terapije.

Srčana insuficijencija / teška srčana insuficijencija

Kod pacijenata sa teškom srčanom insuficijencijom (IV stepen) terapiju treba započeti pod medicinskim nadzorom sa smanjenom početnom dozom. Ne treba prekidati terapiju beta-blokatorima kod hipertenzivnih pacijenata sa srčanom insuficijencijom, već ACE inhibitor treba dodati terapiji beta-blokatorom.

Pacijenti sa dijabetesom

Kod pacijenata sa insulin-zavisnim dijabetes melitusom (stanja sa spontanom tendencijom za povećanjem koncentracije kalijuma) terapiju treba započeti pod medicinskim nadzorom sa smanjenom početnom dozom. Terapiju beta-blokatorima kod hipersenzitivnih pacijenata sa srčanom insuficijencijom ne treba prekidati, već ACE inhibitor treba dodati terapiji beta-blokatorom.

Vrednosti glikemije treba pažljivo pratiti kod pacijenata sa dijabetesom, koji su prethodno bili na terapiji oralnim antidijabeticima ili insulinom, pogotovo tokom prvog meseca primene ACE inhibitora (videti odeljak 4.5).

Etničke razlike

Kao i drugi ACE inhibitori, perindopril je očigledno manje efektivan u snižavanju krvnog pritiska kod pripadnika crne rase u odnosu na pripadnike ostalih rasa, verovatno zbog veće prevalence stanja niskih vrednosti renina kod hipertenzivnih pacijenata crne rase.

Hirurške intervencije / anestezija

ACE inhibitori mogu dovesti do hipotenzije kada se primenjuje anestezija, posebno kada se kao anestetik koristi lek sa hipotenzivnim potencijalom.

Stoga se preporučuje prekid terapije dugodelujućim ACE inhibitorima, kao što je perindopril, jedan dan pre hirurške intervencije, ako je to moguće.

Stenoza aortnog ili mitralnog zaliska / hipertrofična kardiomiopatija

ACE inhibitore treba pažljivo primenjivati kod pacijenata sa opstrukcijom izlaznog trakta leve komore.

Insuficijencija jetre

Retko, primena ACE inhibitora je povezana sa sindromom koji počinje sa holestatskom žuticom i progredira u fulminantnu hepatičku nekrozu i (ponekad) smrt. Mehanizam nastanka ovog sindroma je nepoznat. Kod pacijenata kod kojih dođe do nastanka žutice ili do izraženog povećanja vrednosti hepatičkih enzima u toku terapije ACE inhibitorima, treba obustaviti primenu ACE inhibitora, i te pacijente treba adekvatno medicinski pratiti (videti odeljak 4.8).

Hiperkalemija

Kod nekih pacijenata na terapiji ACE inhibitorima, uključujući i perindopril, uočeno je povećanje koncentracije kalijuma u serumu. Faktori rizika koji dovode do razvoja hiperkalemije prisutni su kod pacijenata sa insuficijencijom bubrega, pogoršanjem bubrežne funkcije, stariji od 70 godina, dijabetes melitusom, interkurentnim događajima, posebno dehidratacijom, akutnom srčanom dekompenzacijom, metaboličkom acidozom i pacijenti koji istovremeno uzimaju diuretike koji štede kalijum (npr. spironolakton, eplerenon, triamteren, amilorid), suplemente kalijuma ili zamene za so koje sadrže kalijum; ili oni pacijenti koji uzimaju neke druge lekove koji se povezuju sa povećanjem koncentracije kalijuma u serumu (npr. heparin, drugi ACE inhibitori, antagonisti receptora angiotenzina II, acetilsalicilna kiselina u dozi od ≥ 3 g/dan, COX-2 inhibitori i neselektivni NSAIL, imunosupresivni lekovi kao što je ciklosporin ili takrolimus, trimetoprim ili kotrimoksazol (poznat i kao trimetoprim/sulfametoksazol). Upotreba suplemenata kalijuma, diuretika koji štede kalijum ili zamena za so koje sadrže kalijum, naročito kod pacijenata sa oštećenom funkcijom bubrega, može dovesti do značajnog povećanja koncentracije kalijuma u serumu.

Hiperkalijemija može prouzrokovati teške, ponekad fatalne aritmije. Ukoliko se istovremena primena gore navedenih lekova smatra neophodnom, savetuje se oprez i redovno praćenje koncentracije kalijuma u serumu (videti odeljak 4.5).

Povezano sa indapamidom:

Balans vode i elektrolita Koncentracija natrijuma

Koncentraciju natrijuma treba proveriti pre početka terapije, a zatim u redovnim intervalima. U početku smanjenje koncentracije natrijuma može da bude asimptomatsko i stoga je neophodna redovna provera. Kontrolisanje i praćenje koncentracije natrijuma treba da bude češće kod starijih pacijenata i kod pacijenata sa cirozom (videti odeljke 4.8 i 4.9).

Hiponatremija sa hipovolemijom može dovesti do dehidratacije i ortostatske hipotenzije. Istovremeni gubitak hloridnih jona može dovesti do sekundarne kompenzatorne metaboličke alkaloze: incidenca i stepen ovog efekta su neznatni.

Koncentracija kalijuma

Deplecija kalijuma sa hipokalemijom predstavlja veliki rizik pri primeni tiazidnih diuretika i tiazidima- sličnih diuretika. Rizik od nastanka smanjene koncentracije kalijuma (< 3,4 mmol/L) treba sprečiti u nekim visoko rizičnim populacijama kao što su starije i/ili pothranjene osobe, bez obzira na to da li uzimaju više lekova ili ne, kod pacijenata sa cirozom praćenom edemom i ascitesom, kao i kod pacijenata sa srčanom insuficijencijom.

U takvim slučajevima hipokalemija povećava kardiotoksičnost srčanih glikozida i rizik od pojave poremećaja srčanog ritma. Pacijenti kod kojih je prisutan produžen QT interval takođe podležu riziku, bez obzira na to da li je uzrok kongenitalni ili jatrogeni. Hipokalemija, kao i bradikardija, deluju kao faktori koji pospešuju nastanak teških poremećaja ritma, posebno pojavu torsades de pointes, što može imati fatalan ishod.

U svim slučajevima neophodna je učestala provera koncentracije kalijuma.

Prvo merenje koncentracije kalijuma u plazmi treba obaviti u prvoj nedelji terapije. Ukoliko su zabeležene male koncentracije kalijuma, potrebno ih je korigovati.

Koncentracija kalcijuma

Tiazidni diuretici i tiazidima-slični diuretici mogu smanjiti izlučivanje kalcijuma urinom i time dovesti do blagog i prolaznog povećanja koncentracije kalcijuma u plazmi. Značajno povećanje koncentracije kalcijuma može ukazivati na nedijagnostikovani hiperparatireoidizam. U ovim slučajevima terapiju treba prekinuti pre ispitivanja paratireoidne funkcije.

Glukoza u krvi

Merenje koncentracije glukoze u krvi je važno kod pacijenata sa dijabetesom, posebno kada je koncentracija kalijuma mala.

Mokraćna kiselina

Sklonost ka napadima gihta je povećana kod pacijenata sa hiperurikemijom.

Bubrežna funkcija i diuretici

Tiazidni diuretici i tiazidima-slični diuretici u potpunosti su efektivni jedino kada je funkcija bubrega očuvana ili samo blago oštećena (koncentracija kreatinina manja od približno 25 mg/L, tj. 220 mikromola/L za odrasle).

Kod starijih pacijenata, koncentraciju kreatinina u plazmi treba podesiti uzevši u obzir starost, telesnu masu i pol pacijenta, koristeći Cockfort formulu:

Clcr = (140 - godine) x telesna masa/0,814 x koncentracija kreatinina u plazmi pri čemu je:

Clcr - klirens kreatinina,

• starost je izražena u godinama,
• telesna masa u kg,
• koncentracija kreatinina u plazmi u mikromol/L.

Ova formula je prikladna za starije muškarce i treba je prilagoditi za žene tako što se rezultat množi sa 0,85. Hipovolemija, koja je rezultat gubitka vode i natrijuma usled primene diuretika na početku terapije, uzrokuje smanjenje glomerularne filtracije. To dovodi do povećanja koncentracije uree i kreatinina u krvi. Ova prolazna funkcionalna bubrežna insuficijencija nema neželjene posledice kod pacijenata sa očuvanom bubrežnom funkcijom, ali može da pogorša već postojeće oštećenje funkcije bubrega.

Sportisti

Sportisti treba da znaju da ovaj lek sadrži aktivnu supstancu koja može da uzrokuje pozitivnu reakciju na doping testu.

Akutna miopija i sekundarni glaukom zatvorenog ugla

Sulfonamid ili derivati sulfonamida mogu uzrokovati idiosinkratsku reakciju koja može rezultovati prolaznom miopijom i akutnim glaukomom zatvorenog ugla. Nelečeni akutni glaukom zatvorenog ugla može dovesti do trajnog gubitka vida. Primarna terapija je obustava primene leka što je pre moguće. Hitno medicinsko ili hirurško lečenje se može razmotriti ukoliko intraokularni pritisak ostane nekontrolisan.

Faktori rizika za ravoj akutnog glaukoma zatvorenog ugla uključuju alergije na sulfonamide i peniclin u anamnezi.

Zajedničke za perindopril i indapamid:

Istovremena primena koja se ne preporučuje

Litijum

Reverzibilno povećanje koncentracije litijuma u serumu i pojava toksičnosti su prijavljeni tokom istovremene primene litijuma sa ACE inhibitorima. Primena kombinacije perindoprila sa indapamidom uz litijum se ne preporučuje, ali ako se ova kombinacija pokaže neophodnom, potrebno je pažljivo praćenje koncentracije litijuma (videti odeljak 4.4).

Istovremena primena koja zahteva posebnu pažnju

Baklofen

Potencira antihipertenzivno dejstvo. Potrebno je kontrolisati krvni pritisak, ukoliko je neophodno, prilagođavati dozu antihipertenziva.

Nesteroidni antiinflamatorni lekovi (NSAIL) (uključujući acetilsalicilnu kiselinu u dozi ≥ 3g/dan)

Kada se ACE inhibitori primenjuju istovremeno sa NSAIL (npr. acetilsalicilna kiselina u dozama koje imaju antiinflamatorno dejstvo, COX-2 inhibitori i neselektivni NSAIL), može doći do slabljenja antihipertenzivnog dejstva. Istovremena primena ACE inhibitora i NSAIL može dovesti do pogoršanja renalne funkcije, uključujući moguću akutnu renalnu insuficijenciju, kao i povećanje koncentracije kalijuma u serumu, posebno kod pacijenata sa već postojećim oštećenjem bubrežne funkcije. Ovu kombinaciju primenjivati sa oprezom, posebno kod starijih pacijenata. Pacijente treba adekvatno hidrirati, a treba razmotriti i praćenje bubrežne funkcije nakon započinjanja istovremene terapije, i periodično nakon toga.

Istovremena primena koja zahteva izvesnu pažnju

Imipraminu-slični antidepresivi (triciklični), neuroleptici

Povećanje antihipertenzivnog dejstva i povećanje rizika od pojave ortostatske hipotenzije (aditivno dejstvo).

Povezano sa perindoprilom:

Podaci iz kliničkih ispitivanja pokazuju da je dvostruka blokada sistema renin-angiotenzin-aldosteron (RAAS), usled kombinovane primene ACE inhibitora, blokatora receptora angiotenzina II ili aliskirena, udružena sa većom učestalošću neželjenih događaja kao što su hipotenzija, hiperkalemija i smanjenje bubrežne funkcije (uključujući akutnu renalnu insuficijenciju), u poređenju sa primenom samo jednog leka koji deluje na RAAS (videti odeljke 4.3, 4.4 i 5.1).

Lekovi koji uzrokuju hiperkalemiju

Neki lekovi ili terapijske grupe lekova mogu povećati učestalost pojave hiperkalemije: aliskiren, kalijumove soli, diuretici koji štede kalijum, ACE inhibitori, antagonisti receptora angiotenzina II, NSAIL, heparini, imunosupresivni lekovi kao što su ciklosporin ili takrolimus, trimetoprim. Kombinacija ovih lekova povećava rizik od nastanka hiperkalemije.

Istovremena primena koja je kontraindikovana (videti odeljak 4.3)

Aliskiren

Kod dijabetičara ili pacijenata sa oštećenom bubrežnom funkcijom, povećan je rizik od pojave hiperkalemije, pogoršanja bubrežne funkcije i kardiovaskularnog morbiditeta i mortaliteta.

Ekstrakorporalne terapije

Ekstrakorporalne terapije koje dovode do kontakta krvi sa negativno naelektrisanim površinama kao što su dijaliza ili hemofiltracija sa određenim membranama visoke propustljivosti (npr. poliakrilonitril membrane) i afereza lipoproteina male gustine sa dekstran sulfatom usled povećanog rizika od teških anafilaktoidnih reakcija (videti odeljak 4.3). Ako je takva terapija potrebna, treba razmotriti upotrebu druge vrste membrane za dijalizu ili druge grupe antihipertenzivnog leka.

Sakubitril/valsartan

Istovremena primena perindoprila sa sakubitrilom/valsartanom je kontraindikovana jer istovremena inhibicija neprilizina i ACE može povećati rizik od angioedema.

Terapija sakubitrilom/valsartanom se ne sme započeti 36 sati od uzimanja poslednje doze perindoprila. Terapija perindoprilom ne sme se započeti 36 sati nakon poslednje doze sakubitrila/valsartana (videti odeljke 4.3 i 4.4).

Istovremena primena koja se ne preporučuje

Aliskiren

Kod pacijenata koji nisu oboleli od dijabetesa i sa očuvanom funkcijom bubrega, rizik od hiperkalemije, pogoršanja funkcije bubrega i kardiovaskularnog morbiditeta i mortaliteta, se povećava (videti odeljak 4.4).

Istovremena terapija sa ACE inhibitorima i blokatorima receptora angiotenzina

U literaturi je zabeleženo da kod pacijenata sa ustanovljenom aterosklerotskom bolešću, srčanom

insuficijencijom ili dijabetesom sa oštećenjem ciljnog organa, istovremena terapija sa ACE inhibitorom i blokatorom receptora angiotenzina povezana je sa povećanom učestalošću hipotenzije, sinkope, hiperkalemije i pogoršanja bubrežne funkcije (uključujući akutnu bubrežnu insuficijenciju) u poređenju sa primenom samo jednog leka koji deluje na sistem renin-angiotenzin-aldosteron. Dvostruka blokada (npr. kombinovanom primenom ACE inhibitora i antagoniste receptora angiotenzina II) treba da se ograniči na pojedinačne slučajeve kod kojih su bubrežna funkcija, koncentracija kalijuma i krvni pritisak pod pažljivim nadzorom (videti odeljak 4.4).

Estramustin

Rizik od pogoršanja neželjenih reakcija, kao što je angioneurotski edem (angioedem).

Kotrimoksazol (trimetoprim/sulfametoksazol)

Pacijenti koji istovremeno koriste kotrimoksazol (trimetoprim/sulfametoksazol) mogu imati povećan rizik od hiperkalemije (videti odeljak 4.4)

Diuretici koji štede kalijum (npr. triamteren, amilorid), kalijum (kalijumove soli)

Hiperkalemija (potencijalno letalna), naročito kada je povezana sa oštećenjem funkcije bubrega (aditivna hiperkalemijska dejstva). Kombinacija perindoprila sa gore navedenim lekovima se ne preporučuje (videti odeljak 4.4). Ukoliko je istovremena primena i pored toga indikovana, potrebno ih je primenjivati uz oprez i sa čestim određivanjem koncentracije kalijuma u serumu. Za primenu spironolaktona kod srčane insuficijencije, videti odeljak "Istovremena primena koja zahteva posebnu pažnju".

Istovremena primena koja zahteva posebnu pažnju

Antidijabetici (insulin, oralni hipoglikemici)

Epidemiološke studije ukazuju da istovremena primena ACE inhibitora i antidijabetika (insulin, oralni hipoglikemici) može dovesti do povećanog dejstva na smanjenje koncentracije glukoze u krvi uz rizik od pojave hipoglikemije. Ovaj fenomen se češće javlja tokom prvih nedelja kombinovane terapije i kod pacijenata sa oštećenjem funkcije bubrega.

Diuretici koji ne štede kalijum

Pacijenti na terapiji diureticima, a posebno oni sa deplecijom tečnosti i/ili elektrolita u organizmu, mogu doživeti prekomerno smanjenje krvnog pritiska nakon započinjanja terapije ACE inhibitorom. Mogućnost hipotenzivnog dejstva se može smanjiti obustavom primene diuretika, povećanim unosom tečnosti ili elektrolita, pre početka terapije sa niskim i rastućim dozama perindoprila.

U slučaju arterijske hipertenzije, kada je prethodna terapija diureticima uzrokovala depleciju elektrolita/tečnosti, mora se ili obustaviti primena diuretika pre početka terapije ACE inhibitorom, pri čemu se diuretici koji ne štede kalijum mogu ponovo uvesti u terapiju, ili započeti terapiju malom dozom ACE inhibitora i postepeno je povećavati.

U slučaju primene diuretika kod pacijenata sa kongestivnom insuficijencijom srca, primenu ACE inhibitora treba započeti sa veoma malom dozom, po mogućstvu nakon smanjenja doze povezanog diuretika koji ne štedi kalijum.

U svim slučajevima, bubrežna funkcija (koncentracija kreatinina) mora se pratiti tokom prvih nekoliko nedelja terapije ACE inhibitorom.

Diuretici koji štede kalijum (eplerenon, spironolakton)

Eplerenon ili spironolakton u dozama između 12,5 mg i 50 mg dnevno i sa malim dozama ACE inhibitora: U terapiji srčane insuficijencije klase II-IV (prema NYHA klasifikaciji) sa ejekcionom frakcijom <40%, pacijenti koji su prethodno bili na terapiji ACE inhibitorima i diureticima Henleove petlje, pod rizikom su od pojave hiperkalemije, potencijalno letalne, naročito u slučaju nepridržavanja propisanih preporuka vezanih za primenu ove kombinacije.

Pre početka primene ove kombinacije, potrebno je potvrditi odsustvo hiperkalemije i oštećenja funkcije bubrega.

Preporučuje se pažljivo praćenje kalemije i kreatininemije jednom nedeljno tokom prvog meseca terapije a potom jednom mesečno.

Racekadotril

Poznato je da ACE inhibitori (npr. perindopril) uzrokuju angioedem. Ovaj rizik može biti povećan prilikom istovremene primene sa racekadotrilom (lek koji se koristi u terapiji akutne dijareje).

mTOR inhibitori (npr. sirolimus, everolimus, temsirolimus)

Pacijenti koji istovremeno uzimaju perindopril sa mTOR inhibitorom mogu biti pod povećanim rizikom od pojave angioedema (videti odeljak 4.4).

Istovremena primena koja zahteva izvesnu pažnju

Antihipertenzivni lekovi i vazodilatatori

Istovremena primena ovih lekova može povećati hipotenzivno dejstvo perindoprila. Istovremena primena sa nitroglicerinom i drugim nitratima, ili drugim vazodilatatorima, može dodatno sniziti krvni pritisak.

Alopurinol, citostatici ili imunosupresivni lekovi, sistemski kortikosteroidi ili prokainamid Istovremena primena sa ACE inhibitorima može dovesti do povećanog rizika od leukopenije (videti odeljak 4.4).

Anestetici

ACE inhibitori mogu da povećaju hipotenzivno dejstvo pojedinih anestetika (videti odeljak 4.4).

Gliptini (linagliptin, saksagliptin, sitagliptin, vildagliptin)

Povećan je rizik od pojave angioedema, zbog smanjene aktivnosti dipeptidil peptidaze IV (DPP-IV) usled primene gliptina, kod pacijenata koji istovremeno uzimaju ACE inhibitor.

Simpatomimetici

Simpatomimetici mogu smanjiti antihipertenzivno dejstvo ACE inhibitora.

Zlato

Nitritoidne reakcije (simptomi uključuju crvenilo lica, mučninu, povraćanje i hipotenziju) su retko zabeležene kod pacijenata koji su bili na istovremenoj terapiji injekcijama zlata (natrijum-aurotiomalat) i ACE inhibitorom, uključujući perindopril.

Povezano sa indapamidom:

Istovremena primena koja zahteva posebnu pažnju

Lekovi koji izazivaju torsades de pointes

Zbog rizika od pojave hipokalemije, indapamid treba primenjivati uz oprez u kombinaciji sa lekovima koji izazivaju torsades de pointes, kao što su antiaritmici grupe IA (hinidin, hidrohinidin, dizopiramid); antiaritmici grupe III (amjodaron, dofetilid, ibutilid, bretilijum, sotalol); neki antipsihotici (hlorpomazin, ciamemazin, levomepromazin, tioridazin, trifluoperazin); benzamidi (amisulprid, sulpirid, sultoprid, tiaprid), butirofenoni (droperidol, haloperidol), ostali antipsihotici (pimozid); druge supstance kao što su bepridil, cisaprid, difemanil, i.v. eritromicin, halofantrin, mizolastin, moksifloksacin, pentamidin, sparfloksacin,

i.v. vinkamin, metadon, astemizol, terfenadin. Prevencija malih koncentracija kalijuma i korekcija ako je neophodno: praćenje QT intervala.

Lekovi koji smanjuju koncentraciju kalijuma

Amfotericin B (intravenska primena), glukokortikoidi i mineralokortikoidi (sistemska primena), tetrakosaktid, stimulantni laksativi: povećavaju rizik od pojave hipokalemije (aditivno dejstvo). Potrebno je pratiti koncentraciju kalijuma i korigovati je ako je neophodno; naročito je potrebno obratiti pažnju kod pacijenata koji uzimaju kardiotonične glikozide. Treba primenjivati nestimulantne laksative.

Kardiotonični glikozidi

Hipokalemija potencira toksično dejstvo kardiotoničnih glikozida. Potrebno je pratiti koncentraciju kalijuma i EKG i, ukoliko je potrebno, ponovo razmotriti terapiju.

Alopurinol

Istovremena terapija indapamidom može povećati učestalost reakcija preosetljivosti na alopurinol.

Istovremena primena koja zahteva izvesnu pažnju

Diuretici koji štede kalijum (amilorid, spironolakton, triamteren): Dok su racionalne kombinacije kod nekih pacijenata korisne, hipokalemija ili hiperkalemija (naročito kod pacijenata sa insuficijencijom bubrega ili dijabetesom) se mogu ipak javiti. Potrebno je pratiti koncentraciju kalijuma u plazmi i EKG, i ukoliko je neophodno, revidirati terapiju.

Metformin: Pojava laktatne acidoze usled primene metformina, izazvana mogućom funkcionalnom renalnom insuficijencijom, povezanom sa primenom diuretika, posebno diuretika Henleove petlje. Ne primenjivati metformin ukoliko koncentracija kreatinina u plazmi prelazi vrednost od 15 mg/L (135 mikromola/L) kod muškaraca i 12 mg/L (110 mikromola/L) kod žena.

Jodna kontrastna sredstva: U slučaju dehidratacije zbog primene diuretika, postoji povećan rizik od nastanka akutne bubrežne insuficijencije, posebno kada se primenjuju velike doze jodnih kontrastnih sredstava.

Potrebno je sprovesti rehidrataciju pre primene jodnih kontrastnih sredstava.

Kalcijum (soli): Postoji rizik od povećanja koncentracije kalcijuma usled smanjene eliminacije kalcijuma urinom.

Ciklosporin, takrolimus: Postoji rizik od povećanja koncentracije kreatinina bez promene u koncentraciji ciklosporina u cirkulaciji, čak i kada nema deplecije soli i vode.

Kortikosteroidi, tetrakosaktid (sistemska primena): Smanjeno je antihipertenzivno dejstvo (usled zadržavanja soli i vode zbog primene kortikosteroida).

Na osnovu dejstva pojedinačnih komponenti ovog leka na trudnoću i dojenje, primena se ne preporučuje tokom prvog trimestra trudnoće, dokje primena tokom drugog i trećeg trimestra trudnoće kontraindikovana. Primena je kontraindikovana i tokom dojenja. Odluka o tome da li će biti prekinuto dojenje ili primena leka, zavisi od važnosti primene leka za majku.

Trudnoća

Povezano sa perindoprilom

Na osnovu epidemioloških podataka vezanih za rizik od nastanka teratogenosti usled izloženosti ACE inhibitorima u toku prvog trimestra trudnoće, nije se mogao doneti konačan zaključak, ali i malo povećanje rizika se ne može isključiti. Osim ako se smatra da je kontinuirana terapija ACE inhibitorom neophodna, pacijentkinje koje planiraju trudnoću treba prevesti na alternativne antihipertenzivne terapije, koje imaju utvrđen bezbednosni profil za primenu tokom trudnoće. Kada se utvrdi trudnoća, terapiju ACE inhibitorima treba odmah obustaviti i ukoliko je moguće, treba započeti sa alternativnom terapijom.

Poznato je da primena ACE inhibitora u toku drugog i trećeg trimestra trudnoće izaziva fetotoksičnost (smanjena renalna funkcija, oligohidramnion, usporeno okoštavanje lobanje) i neonatalnu toksičnost (bubrežna insuficijencija, hipotenzija, hiperkalemija) (videti odeljak 5.3).

Ukoliko dođe do izloženosti ACE inhibitorima od drugog trimestra trudnoće, preporučuje se ultrazvučno praćenje bubrežne funkcije i lobanje fetusa.

Odojčad, čije su majke koristile ACE inhibitore, treba pažljivo pratiti zbog pojave hipotenzije (videti odeljke 4.3 i 4.4.)

Povezano sa indapamidom:

Nema podataka ili su podaci o primeni indapamida kod trudnica ograničeni (manje od 300 ishoda trudnoće). Produžena izloženost tiazidima u toku trećeg trimestra trudnoće može smanjiti volumen plazme kod majke, kao i uteroplacentarni protok krvi, što može uzrokovati fetoplacentarnu ishemiju i usporavanje rasta.

Studije na životinjama ne ukazuju na direktna ili indirektna štetna dejstva u pogledu reproduktivne toksičnosti (videti odeljak 5.3).

Kao preventivnu meru, preporučljivo je izbegavati upotrebu indapamida tokom trudnoće.

Dojenje

Lek Co-Prenessa je kontraindikovan tokom dojenja (videti odeljak 4.3).

Povezano sa perindoprilom:

S obzirom da nema raspoloživih podataka vezano za primenu perindoprila tokom dojenja, primena perindoprila se ne preporučuje tokom dojenja, već bi trebalo izabrati drugu terapiju sa utvrđenim bezbednosnim profilom tokom dojenja, naročito pri dojenju novorođenčeta ili prevremeno rođene bebe.

Povezano sa indapamidom:

Nema dovoljno podataka o izlučivanju indapamida/metabolita u majčino mleko. Moguća je pojava preosetljivosti na derivate sulfonamida i hipokalemija. Ne može se isključiti rizik po novorođenčad/odojčad. Indapamid je srodan tiazidnim diureticima, koji su povezani sa smanjenjem ili čak prestankom laktacije kada se primenjuju tokom dojenja.

Indapamid je kontraindikovan tokom dojenja.

Plodnost

Zajedničko za perindopril i indapamid

Ispitivanja reproduktivne toksičnosti nisu pokazala uticaj na plodnost kod ženki i mužjaka pacova (videti odeljak 5.3). Dejstvo na plodnost kod ljudi se ne očekuje.

Povezano sa perindoprilom, indapamidom i kombinacijom ovih lekova

Nijedna od ove dve aktivne supstance, bilo da se primenjuje samostalno ili u kombinaciji, nema uticaj na sposobnost upravljanja vozilima i rukovanja mašinama, ali kod nekih pacijenata može doći do individualnih reakcija usled pojave niskog krvnog pritiska, posebno na početku terapije ili u kombinaciji sa drugim antihipertenzivnim lekom.

Kao rezultat toga, može biti smanjena sposobnost pacijenta da upravlja vozilom ili rukuje mašinama.

• Sažetak bezbednosnog profila

Primena perindoprila inhibira renin-angiotenzin-aldosteron osovinu i ima tendenciju smanjenja gubitka kalijuma uzrokovanog primenom indapamida.

Kod 4% pacijenata koji su na terapiji kombinacijom 4 mg perindoprila i 1,25 mg indapamida, zabeležena je hipokalemija (koncentracija kalijuma < 3,4 mmol/L).

Najčešće prijavljivane neželjene reakcije su:

• za perindopril: vrtoglavica, glavobolja, parestezija, disgeuzija, poremećaj vida, vertigo, tinitus, hipotenzija, kašalj, dispnea, bol u abdomenu, konstipacija, dispepsija, dijareja, mučnina, povraćanje, pruritus, osip, grčevi u mišićima i astenija.
• za indapamid: hipersenzitivnost i makulopapularni osip.
• Tabelarni prikaz neželjenih reakcija

Sledeća neželjena dejstva su zabeležena tokom kliničkih ispitivanja i/ili postmarketinške primene, i razvrstana su prema učestalosti u sledeće grupe:

• veoma često (≥ 1/10),

- često (≥ 1/100 do < 1/10),

- povremeno (≥ 1/1000 do < 1/100),

- retko (≥ 1/10000 do < 1/1000),

- veoma retko (< 1/10000),

• nepoznato (ne može se proceniti na osnovu dostupnih podataka).

MedDRA	Neželjena dejstva	Učestalost
		Perindopril	Indapamid
Infekcije i	Rinitis	Veoma retko	-
Poremećaji krvi i limfnog sistema	Eozinofilija	Povremeno*	-
	Agranulocitoza (videti odeljak 4.4)	Veoma retko	Veoma retko
	Aplastična anemija	-	Veoma retko
	Pancitopenija	Veoma retko	-
	Leukopenija	Veoma retko	Veoma retko
	Neutropenija (videti odeljak 4.4)	Veoma retko	-
	Hemolitička anemija	Veoma retko	Veoma retko
	Trombocitopenija (videti odeljak 4.4)	Veoma retko	Veoma retko
Poremećaji imunskog sistema	Hipersenzitivnost (reakcije, uglavnom dermatološke, kod pacijenata sa predispozicijom za alergijske i asmatične	-	Često
Poremećaji metabolizma i ishrane	Hipoglikemija (videti odeljke 4.4 i 4.5)	Povremeno*	-
	Hiperkalemija, reverzibilna nakon	Povremeno*	-
	Hiponatremija (videti odeljak 4.4)	Povremeno*	Nepoznato
	Hiperkalcemija	-	Veoma retko
	Deplecija kalijuma sa hipokalemijom, naročito težak oblik kod nekih populacija	-	Nepoznato
Psihijatrijski poremećaji	Promene raspoloženja	Povremeno	-
	Poremećaj spavanja	Povremeno	-
	Konfuzija	Veoma retko	-
Poremećaji nervnog sistema	Vrtoglavica	Često	-
	Glavobolja	Često	Retko
	Parestezija	Često	Retko
	Disgeuzija	Često	-
	Somnolencija	Povremeno*	-
	Sinkopa	Povremeno*	Nepoznato
	Moždani udar, verovatno usled	Veoma retko	-
	Mogućnost nastanka hepatične encefalopatije u slučaju hepatične	-	Nepoznato
Poremećaji oka	Oštećenje vida	Često	Nepoznato
	Miopija (videti odeljak 4.4)	-	Nepoznato
	Zamućen vid	-	Nepoznato
Poremećaji uha i	Vertigo	Često	Retko
	Tinitus	Često	-

Kardiološki poremećaji	Palpitacije	Povremeno*	-
	Tahikardija	Povremeno*	-
	Angina pektoris (videti odeljak 4.4)	Veoma retko	-
	Aritmija (uključujući bradikardiju, ventrikularnu tahikardiju, atrijalnu	Veoma retko	Veoma retko
	Infarkt miokarda, verovatno zbog	Veoma retko	-
	Torsades de pointes (potencijalno fatalne)	-	Nepoznato
Vaskularni poremećaji	Hipotenzija (i dejstva povezana sa	Često	Veoma retko
	Vaskulitis	Povremeno*	-
	Raynaud-ov sindrom	Nepoznato	-
Respiratorni, torakalni i medijastinalni poremećaji	Kašalj (videti odeljak 4.4)	Često	-
	Dispnea	Često	-
	Bronhospazam	Povremeno	-
	Eozinofilna pneumonija	Veoma retko	-
Gastrointestinalni poremećaji	Bol u abdomenu	Često	-
	Konstipacija	Često	Retko
	Dijareja	Često	-
	Dispepsija	Često	-
	Mučnina	Često	Retko
	Povraćanje	Često	Povremeno
	Suvoća usta	Povremeno	Retko
	Pankreatitis	Veoma retko	Veoma retko
Hepatobilijarni	Hepatitis (videti odeljak 4.4)	Veoma retko	Nepoznato
	Abnormalna funkcija jetre	-	Veoma retko
Poremećaji kože i potkožnog tkiva	Pruritus	Često	-
	Osip	Često	-
	Makulopapularni osip	-	Često
	Urtikarija (videti odeljak 4.4)	Povremeno	Veoma retko
	Angioedem (videti odeljak 4.4)	Povremeno	Veoma retko
	Purpura	-	Povremeno
	Hiperhidroza	Povremeno	-
	Reakcija fotosenzitivnosti	Povremeno*	Nepoznato
	Pemfigoid	Povremeno*	-
	Pogoršanje psorijaze	Retko*	-
	Erythema multiforme	Veoma retko	-
	Toksična epidermalna nekroliza	-	Veoma retko
	Stevens Johnson-ov sindrom	-	Veoma retko
Poremećaji mišićno-koštanog sistema i vezivnog tkiva	Grčevi u mišićima	Često	-
	Moguće pogoršanje postojećeg akutnog	-	Nepoznato
	Artralgija	Povremeno*	-
	Mialgija	Povremeno*	-
Poremećaji bubrega i	Bubrežna insuficijencija	Povremeno	-
	Akutna bubrežna insuficijencija	Veoma retko	Veoma retko
Poremećaji	Erektilna disfunkcija	Povremeno	-
Opšti poremećaji i	Astenija	Često	-

reakcije na mestu primene	Bol u grudima	Povremeno*	-
	Malaksalost	Povremeno*	-
	Periferni edemi	Povremeno*	-
	Pireksija	Povremeno*	-
	Umor	-	Retko
Ispitivanja	Povećana koncentracija uree u krvi	Povremeno*	-
	Povećana koncentracija kreatinina u krvi	Povremeno*	-
	Povećana koncentracija bilirubina u krvi	Retko	-
	Povećane vrednosti enzima jetre	Retko	Nepoznato
	Smanjena koncentracija hemoglobina i smanjena vrednost hematokrita (videti	Veoma retko	-
	Povećana koncentracija glukoze u krvi	-	Nepoznato
	Povećana koncentracija mokraćne kiseline	-	Nepoznato
	Produžen QT interval na	-	Nepoznato
Povrede, trovanja i	Padovi	Povremeno*	-

* Učestalost dobijena iz kliničkih ispitivanja za neželjene događaje, zabeležene iz spontanih prijava.

Slučajevi SIADH (engl. syndrome of inappropriate antidiuretic hormone, SIADH) su prijavljeni pri primeni drugih ACE inhibitora. SIADH se može smatrati veoma retkom ali mogućom komplikacijom povezanom s terapijom ACE inhibitorima, uključujući perindopril.

Prijavljivanje neželjenih reakcija

Prijavljivanje sumnji na neželjene reakcije posle dobijanja dozvole za lek je važno. Time se omogućava kontinuirano praćenje odnosa koristi i rizika leka. Zdravstveni radnici treba da prijave svaku sumnju na neželjene reakcije na ovaj lek Agenciji za lekove i medicinska sredstva Srbije (ALIMS):

Agencija za lekove i medicinska sredstva Srbije Nacionalni centar za farmakovigilancu Vojvode Stepe 458, 11221 Beograd

Republika Srbija

fax: +381 11 39 51 131

website: www.alims.gov.rs

e-mail: nezeljene.reakcije@alims.gov.rs

Simptomi

Najverovatnija neželjena reakcija koje se može javiti prilikom predoziranja jeste hipotenzija, ponekad praćena mučninom, povraćanjem, grčevima, vrtoglavicom, pospanošću, mentalnom konfuzijom, oligurijom koja može progredirati do anurije (zbog hipovolemije). Može doći do poremećaja vode i elektrolita (mala koncentracija natrijuma, mala koncentracija kalijuma).

Terapija

Prva mera koju treba preduzeti jeste brza eliminacija unetog leka (lekova) gastričnom lavažom i/ili primenom aktivnog uglja, a zatim ponovno uspostavljanje ravnoteže tečnosti i elektrolita u specijalizovanom centru, dok se ne vrate na normalu.

Ukoliko dođe do izražene hipotenzije, pacijenta postaviti u ležeći položaj sa glavom naniže. Ukoliko je neophodno, može se dati i.v. infuzija fiziološkog rastvora ili se može primeniti neki drugi metod koji dovodi do povećanja volumena.

Perindoprilat, aktivan oblik perindoprila, može se ukloniti dijalizom (videti odeljak 5.2).

Farmakoterapijska grupa: Lekovi koji deluju na renin-angiotenzin sistem, inhibitori ACE i diuretici

ATC šifra: C09BA04

Lek Co-Prenessa je kombinacija perindopril terc-butilamina, inhibitora angiotenzin konvertujućeg enzima i indapamida, hlorosulfamoilnog diuretika. Njegove farmakološke osobine potiču od svake komponente uzete ponaosob, sa dodatkom onih koje su nastale aditivnim sinergističkim dejstvom dve komponente u kombinaciji.

Mehanizam dejstva

Za kombinaciju perindopril/indapamid, jačine 2 mg/0,625 mg

Kombinacija perindopril/indapamid, jačine 2 mg/0,625 mg, ima aditivno sinergističko antihipertenzivno dejstvo obe aktivne supstance.

Za perindopril

Perindopril je inhibitor angiotenzin konvertujućeg enzima (ACE inhibitor) koji konvertuje angiotenzin I u angiotenzin II, vazokonstriktornu supstancu. Osim toga, enzim stimuliše sekreciju aldosterona preko kore nadbubrega i stimuliše razgradnju bradikinina, vazodilatatorne supstance, prevodeći je u neaktivne heptapeptide.

Ovo dovodi do:

• smanjenja sekrecije aldosterona,
• povećanja aktivnosti renina u plazmi, pošto aldosteron više ne podstiče negativnu povratnu spregu,
• smanjenja vrednosti ukupnog perifernog otpora sa posebno izraženim dejstvom na vaskularno korito u mišićima i bubrezima, bez prateće retencije soli i vode ili refleksne tahikardije prilikom hronične terapije.

Antihipertenzivno dejstvo perindoprila se takođe javlja kod pacijenata sa malom ili normalnom koncentracijom renina.

Perindopril deluje preko svog aktivnog metabolita, perindoprilata. Drugi metaboliti su neaktivni. Perindopril smanjuje srčani rad:

• preko vazodilatatornog dejstva na vene, verovatno izazvano promenama u metabolizmu prostaglandina: smanjenje prethodnog opterećenja srca (engl. pre-load),
• smanjujući ukupni periferni otpor: smanjenje naknadnog opterećenja srca (engl. after-load).

Studije sprovedene na pacijentima sa srčanom insuficijencijom pokazale su:

• smanjenje pritiska punjenja u levoj i desnoj komori,
• smanjenje ukupnog perifernog vaskularnog otpora,
• povećanje minutnog volumena srca i poboljšanje srčanog indeksa,
• povećan regionalni protok krvi u mišiću. Rezultati testa opterećenja takođe pokazuju poboljšanje.

Za indapamid

Indapamid je sulfonamidni derivat sa indolskim prstenom, farmakološki srodan tiazidnoj grupi diuretika. Indapamid inhibira reapsorpciju natrijuma u kortikalnom dilucionom segmentu. To povećava urinarnu ekskreciju natrijuma i hlorida i, u manjoj meri, kalijuma i magnezijuma, stoga povećava ukupnu ekskreciju urina i ima antihipertenzivno dejstvo.

Farmakodinamska dejstva

Vezana za kombinaciju perindoprila i indapamida:

Kod hipertenzivnih pacijenata, bez obzira na godine starosti, lek Co-Prenessa ispoljava dozno-zavisno antihipertenzivno dejstvo na dijastolni i sistolni arterijski krvni pritisak u ležećem i uspravnom položaju. Ovo antihipertenzivno dejstvo traje 24 sata.

Sniženje krvnog pritiska se postiže za manje od mesec dana bez tahifilakse, prekid terapije ne dovodi do povratnog dejstva (engl. rebound effect). Tokom kliničkih ispitivanja, utvrđeno je da istovremena primena perindoprila i indapamida ima sinergističko antihipertenzivno dejstvo u odnosu na primenu svakog leka u monoterapiji.

U PICXEL, multicentričnoj, randomizovanoj, dvostruko slepoj, aktivno kontrolisanoj studiji, ehokardiografijom je procenjivano dejstvo kombinacije perindopril/indapamid na hipertrofiju leve komore (engl. Left Ventricular Hypertrophy, LVH), u odnosu na monoterapiju enalaprilom.

U PICXEL studiji, hipertenzivni pacijenti sa LVH [definisana kao indeks mase leve komore (engl. left ventricular mass index, LVMI) >120 g/m2 kod muškaraca i >100 g/m2 kod žena] bili su randomizovani na ili grupu koja je dobijala perindopril terc-butilamin 2 mg/indapamid 0,625 mg ili na grupu koja je dobijala

10 mg enalaprila jednom dnevno, tokom godinu dana terapije. Doza je prilagođavana na osnovu vrednosti krvnog pritiska na kontrolama, do 8 mg perindopril terc-butilamina/2,5 mg indapamida ili 40 mg enalaprila jednom dnevno. Samo 34% ispitanika je dobijalo perindopril terc-butilamin 2 mg/indapamid 0,625 mg (u odnosu na 20% pacijenata koji su dobijali enalapril 10 mg).

Na kraju terapije, kod svih randomizovanih populacija pacijenata, LVMI se značajno više smanjio kod pacijenata koji su dobijali perindopril/indapamid (-10,1 g/m2) u odnosu na pacijente koji su dobijali enalapril (-1,1 g/m2). Razlika između grupa u promeni LVMI je bila -8,3 [95% CI (-11,5; -5,0), p<0,0001].

Bolji efekat na LVMI je postignut sa većim dozama kombinacije perindopril/indapamid.

Što se tiče krvnog pritiska, procenjene srednje razlike između grupa u randomizovanoj populaciji su bile - 5,8 mmHg [95% CI (-7,9; -3,7), p<0,0001] za sistolni krvni pritisak i -2,3 mmHg [95% CI (-3,6; -0,9), p=0,0004] za dijastolni krvni pritisak, u korist grupe koja je dobijala kombinaciju perindopril/indapamid.

Vezana za perindopril:

Perindopril deluje u svim stepenima hipertenzije: blaga, umerena ili teška. Smanjenje sistolnog i dijastolnog pritiska je zabeleženo i u ležećem i u uspravnom položaju. Antihipertenzivno dejstvo dostiže maksimum između 4 i 6 sati nakon davanja pojedinačne doze i održava se tokom 24 sata. Postoji visok stepen rezidualnog blokiranja angiotenzin konvertujućeg enzima u toku 24 sata, približno 80%.

Kod pacijenata sa terapijskim odgovorom na lek, normalizacija vrednosti krvnog pritiska se postiže nakon mesec dana i održava se bez tahifilaksije. Prilikom obustave terapije nema povratnog dejstva na hipertenziju (rebound efekat).

Perindopril ima vazodilatatorne karakteristike, obnavlja elastičnost glavnih arterijskih grana, koriguje histomorfometrijske promene u rezistentnim arterijama i dovodi do redukcije hipertrofije leve komore. Ukoliko je neophodno, dodavanje tiazidnog diuretika deluje aditivno sinergistički.

Kombinacija ACE inhibitora sa tiazidnim diuretikom smanjuje rizik od hipokalemije koji je prisutan kada se diuretici koriste samostalno.

Vezana za indapamid:

Indapamid, kao monoterapija, ima antihipertenzivno dejstvo koje traje 24 sata. Ovo dejstvo se javlja pri dozama u kojima su diuretska svojstva minimalna.

Njegovo antihipertenzivno dejstvo proporcionalno je poboljšanju arterijske komplijanse i smanjenju ukupnog i arteriolarnog perifernog vaskularnog otpora. Indapamid smanjuje hipertrofiju leve komore. Kada se prekorači doza tiazidnih diuretika i tiazidima-sličnih diuretika, antihipertenzivno dejstvo dostiže svoj plato, dok neželjena dejstva nastavljaju da se uvećavaju. Ukoliko terapija nije efektivna, dozu ne treba povećavati.

Štaviše, pokazano je da indapamid prilikom kratkog, srednjeg i dugog perioda primene kod hipertenzivnih pacijenata:

• nema dejstvo na metabolizam lipida: trigliceridi, LDL-holesterol i HDL-holesterol,
• nema dejstvo na metabolizam ugljenih hidrata, čak ni kod hipertenzivnih pacijenata obolelih od dijabetesa.

Podaci iz kliničkih ispitivanja o dvostrukoj blokadi sistema renin-angiotenzin-aldosteron (RAAS):

Dva velika, randomizovana, kontrolisana ispitivanja ONTARGET (engl. ONgoing Telmisartan Alone and in combination with Ramipril Global Endpoint Trial) i VA NEPHRON-D (engl. The Veterans Affairs Nephropathy in Diabetes) su ispitivala primenu kombinacije ACE inhibitora i blokatora receptora angiotenzina II.

ONTARGET je studija sprovedena na pacijentima sa kardiovaskularnom ili cerebrovaskularnom bolešću u anamnezi ili sa dijabetes melitusom tipa 2 udruženim sa potvrđenim oštećenjem ciljnog organa.

VA NEPHRON-D je bila studija na pacijentima sa dijabetes melitusom tipa 2 i dijabetesnom nefropatijom. Ove studije nisu pokazale značajne korisne efekte na renalni i/ili kardiovaskularni ishod i mortalitet, dok je uočen povećan rizik za nastanak hiperkalemije, akutnog oštećenja bubrega i/ili hipotenzije u poređenju sa monoterapijom. Uzimajući u obzir njihove slične farmakodinamske osobine, ovi rezultati su takođe relevantni i za druge ACE inhibitore i blokatore receptora angiotenzina II.

Zbog toga, ACE inhibitore i blokatore receptora angiotenzina II ne treba primenjivati istovremeno kod pacijenata sa dijabetesnom nefropatijom.

ALTITUDE (engl. Aliskiren Trial in Type 2 Diabetes Using Cardiovascular and Renal Disease Endpoints) je studija koja je bila dizajnirana tako da se ispita korist dodavanja aliskirena standardnoj terapiji ACE inhibitorom ili blokatorom receptora angiotenzina II kod pacijenata sa dijabetes melitusom tipa 2 i hroničnom bolešću bubrega, kardiovaskularnom bolešću ili sa obe. Studija je ranije prekinuta zbog povećanog rizika za nastanak neželjenih ishoda. Kardiovaskularna smrt i moždani udar su bili brojčano mnogo češći u grupi koja je dobijala aliskiren nego u grupi koja je dobijala placebo, a neželjeni događaji i ozbiljni neželjeni događaji od značaja (hiperkalemija, hipotenzija i bubrežna disfunkcija) su mnogo češće zabeležene u grupi koja je dobijala aliskiren nego grupi koja je dobijala placebo.

Pedijatrijska populacija

Nema dostupnih podataka o primeni leka Co-Prenessa kod dece.

Vezano za primenu kombinacije perindoprila i indapamida:

Istovremena primena perindoprila i indapamida ne menja njihove farmakokinetičke osobine u poređenju sa njihovom odvojenom primenom.

Vezano za perindopril:

Resorpcija i bioraspoloživost

Posle oralne primene, perindopril se brzo resorbuje i maksimalna koncentracija u plazmi se postiže u roku od 1 sat.

Poluvreme eliminacije perindoprila iz plazme je 1 sat.

Pošto unos hrane smanjuje konverziju u perindoprilat, a time i bioraspoloživost, perindopril terc-butilamin treba primenjivati oralno u pojedinačnoj dnevnoj dozi, ujutru, pre obroka.

Distribucija

Volumen distribucije je približno 0,2 L/kg za nevezani perindoprilat. Vezivanje perindoprilata za proteine plazme je 20%, pretežno za angiotenzin konvertujući enzim, ali zavisno od koncentracije.

Biotransformacija

Perindopril je prolek. 27% primenjene doze perindoprila dospeva u cirkulaciju u obliku aktivnog metabolita, perindoprilata. Pored aktivnog perindoprilata postoji još pet neaktivnih metabolita perindoprila. Maksimalne koncentracije perindoprilata u plazmi se postižu u roku od 3-4 sata.

Eliminacija

Perindoprilat se eliminiše putem urina, a terminalno poluvreme eliminacije nevezane frakcije iznosi oko 17 sati, što rezultira postizanjem stanja ravnoteže u roku od 4 dana.

Linearnost/nelinearnost

Pokazan je linearan odnos između doze perindoprila i njegove koncentracije u plazmi. Posebne populacije

Stariji pacijenti:

Eliminacija perindoprilata je smanjena kod starijih pacijenata, kao i kod pacijenata sa insuficijencijom srca ili bubrega.

Oštećenje funkcije bubrega:

Poželjno je prilagođavanje doze kod pacijenata sa bubrežnom insuficijencijom, u zavisnosti od stepena oštećenja (klirens kreatinina).

Pacijenti na dijalizi:

Klirens perindoprilata kod pacijenata na dijalizi je 70 mL/min.

Ciroza jetre:

Kinetika perindoprila je izmenjena kod pacijenata sa cirozom: hepatički klirens osnovnog molekula je smanjen za polovinu. Ipak, količina nastalog perindoprilata nije smanjena i zato nije potrebno prilagođavanje doze (videti odeljke 4.2 i 4.4).

Vezano za indapamid

Resorpcija

Indapamid se brzo i potpuno resorbuje iz digestivnog trakta.

Maksimalna koncentracija u plazmi kod ljudi se postiže za približno 1 sat nakon oralne primene leka.

Distribucija

Vezivanje za proteine plazme je 79%.

Biotransformacija i eliminacija

Poluvreme eliminacije je između 14 i 24 sata (u proseku 18 sati). Ponovljena primena ne dovodi do kumulacije leka. Lek se izlučuje uglavnom urinom (70% doze) i fecesom (22%) u obliku neaktivnih metabolita.

Posebne populacije

Oštećenje funkcije bubrega

Farmakokinetika nije promenjena kod pacijenata sa renalnom insuficijencijom.

Kombinacija perindopril/indapamid ima neznatno povećanu toksičnost u odnosu na njegove pojedinačne komponente. Izgleda da renalne manifestacije nisu značajne kod pacova. Međutim, ova kombinacija dovodi do gastrointestinalne toksičnosti kod pasa i do povećanja toksičnih efekata na majku kod pacova (u odnosu na perindopril).

Međutim, ova neželjena dejstva su zabeležena pri dozama koje su na granici bezbedne primene, u poređenju sa dozama koje se primenjuju u terapiji.

Pretkliničke studije sprovedene odvojeno za perindopril i indapamid, nisu pokazale genotoksičnost ili karcinogeni potencijal. Ispitivanja reproduktivne toksičnosti nisu pokazale embriotoksičnost ili teratogenost i plodnost nije bila narušena.

Celuloza, mikrokristalna (E460); Laktoza, monohidrat;

Natrijum-hidrogenkarbonat;

Silicijum-dioksid, koloidni, bezvodni; Magnezijum-stearat (E572); Kalcijum-hlorid, heksahidrat; Krospovidon.

Nije primenljivo.

3 godine.

Čuvati na temperaturi do 30°C, u originalnom pakovanju radi zaštite od vlage.

Unutrašnje pakovanje je blister (OPA/Al/PVC//Al) sa 10 tableta.

Spoljašnje pakovanje je složiva kartonska kutija sa 3 blistera od po 10 tableta (ukupno 30 tableta) i Uputstvom za lek.

Svu neiskorišćenu količinu leka ili otpadnog materijala nakon njegove upotrebe treba ukloniti, u skladu sa važećim propisima.

Lek Co-Prenessa je kombinacija dve aktivne supstance: perindoprila i indapamida. Radi se o antihipertenzivnom leku, koji se koristi u terapiji povišenog krvnog pritiska (hipertenziji) kod odraslih.

Perindopril pripada grupi lekova koji se nazivaju inhibitori angiotenzin konvertujućeg enzima (ACE inhibitori). ACE inhibitori deluju tako što šire krvne sudove, čime se srcu olakšava da pumpa krv kroz njih.

Indapamid je diuretik. Diuretici povećavaju količinu urina koju stvaraju bubrezi. Međutim, indapamid je različit od ostalih diuretika, zato što dovodi do samo malog povećanja količine stvorenog urina.

Svaka od aktivnih supstanci smanjuje krvni pritisak, a obe komponente zajedno kontrolišu Vaš krvni pritisak.

• ako ste alergični (preosetljivi) na perindopril ili bilo koji drugi ACE inhibitor, indapamid ili bilo koji drugi sulfonamid, ili na bilo koju od pomoćnih supstanci ovog leka (navedenih u odeljku 6);
• ako ste imali simptome kao što su zviždanje u grudima, oticanje lica ili jezika, izrazit svrab ili teški osip po koži, pri prethodnoj primeni ACE inhibitora, ili ako ste Vi ili neko iz Vaše porodice imao ove simptome u bilo kojim drugim okolnostima (stanje koje se zove angioedem);
• ako imate šećernu bolest (dijabetes) ili oštećenu funkciju bubrega ili uzimate lek za sniženje krvnog pritiska koji sadrži aliskiren;
• ako imate teško oboljenje jetre ili bolujete od stanja koje se zove hepatička encefalopatija (degenerativno oboljenje mozga);
• ako imate teško oboljenje bubrega gde je smanjen dotok krvi u bubrege (stenoza bubrežne arterije);
• ako idete na dijalizu ili bilo koji drugi tip filtracije krvi. U zavisnosti od uređaja koji se koristi, lek Co- Prenessa možda nije pogodan za Vas;
• ako imate malu koncentraciju kalijuma u krvi;
• ako se sumnja ili je potvrđeno da imate dekompezovanu srčanu insuficijenciju (karakteristični simptomi su značajno zadržavanje vode u organizmu, otežano disanje);
• ako ste u drugom ili trećem trimestru trudnoće (takođe je bolje izbegavati primenu leka Co-Prenessa u ranoj trudnoći – videti odeljak "Trudnoća i dojenje");
• ako dojite;
• ako ste na terapiji sa sakubitrilom/valsartanom, za lečenje srčane insuficijencije (videti odeljke

"Upozorenja i mere opreza" i "Drugi lekovi i lek Co-Prenessa").

Upozorenja i mere opreza

Razgovarajte sa svojim lekarom ili farmaceutom pre nego što uzmete lek Co-Prenessa:

• ako imate stenozu aorte (suženje glavnog krvnog suda koji vodi krv iz srca) ili hipertrofičnu kardiomiopatiju (oboljenje srčanog mišića) ili stenozu bubrežne arterije (suženje krvnog suda koji snabdeva bubreg krvlju),
• ako imate srčanu slabost ili bilo koji drugi problem sa srcem,
• ako imate problema sa bubrezima ili ako idete na dijalizu,
• ako imate abnormalno povećane vrednosti hormona koji se zove aldosteron (primarni aldosteronizam)
• ako imate problema sa jetrom,
• ako ste oboleli od kolagenske bolesti (oboljenje kože) kao što je sistemski eritemski lupus ili skleroderma,
• ako imate aterosklerozu (otvrdnjavanje arterija),
• ako ste oboleli od hiperparatireoidizma (previše aktivne paratireoidne žlezde),
• ako ste oboleli od gihta,
• ako imate šećernu bolest,
• ako ste na režimu ishrane sa ograničenim unosom soli ili koristite zamene za so koje sadrže kalijum,
• ako ste na terapiji litijumom ili diureticima koji štede kalijum (spironolakton, triamteren) ili suplementima kalijuma, pošto njihovu upotrebu sa lekom Co-Prenessa treba izbegavati (videti odeljak "Drugi lekovi i lek Co-Prenessa"),
• ako ste starije životne dobi,
• ako ste imali reakcije fotosenzitivnosti,
• ako imate tešku alergijsku reakciju sa oticanjem lica, usana, usta, jezika ili grla, koja može prouzrokovati otežano gutanje ili disanje (angioedem). Ovo se može dogoditi u bilo koje vreme tokom terapije. Ukoliko se kod Vas razviju ovi simptomi, prestanite sa uzimanjem leka i odmah se obratite lekaru.
• ako uzimate bilo koji od sledećih lekova za terapiju povišenog krvnog pritiska:
• blokatore receptora angiotenzina II (takođe poznati kao sartani, na primer valsartan, telmisartan, irbesartan), posebno ako imate probleme sa bubrezima povezane sa šećernom bolešću.
• aliskiren.

Vaš lekar može kontrolisati funkciju Vaših bubrega, krvni pritisak i koncentraciju elektrolita u krvi (npr. kalijuma) u redovnim intervalima.

Takođe pogledajte informacije pod naslovom "Lek Co-Prenessa ne smete uzimati",

• ako ste pripadnik crne rase, možete imati povećan rizik za nastanak angioedema i ovaj lek može biti manje efektivan u smanjenju Vašeg krvnog pritiska u odnosu na pripadnike ostalih rasa,
• ako ste pacijent na hemodijalizi membranama visoke propustljivosti,
• ako uzimate neki od sledećih lekova, povećan je rizik od nastanka angioedema:
• racekadotril (koristi se u terapiji dijareje),
• sirolimus, everolimus, temsirolimus i druge lekove koji pripadaju grupi zvanoj mTor inhibitori (koriste se za sprečavanje odbacivanja presađenih organa),
• sakubitril (dostupan kao fiksna kombinacija sa valsartanom), koji se koristi za lečenje hronične srčane insuficijencije.

Angioedem

Andioedem (teška alergijska reakcija koja uključuje oticanje lica, usana, jezika ili grla, sa otežanim gutanjem ili disanjem) zabeležena je kod pacijenata koji su bili na terapiji ACE inhibitorima, uključujući i lek

Co-Prenessa. Ovo se može dogoditi u bilo kom trenutku terapije. Ukoliko se kod Vas razviju ovi simptomi, prestanite sa uzimanjem leka Co-Prenessa i odmah se obratite svom lekaru. Videti takođe odeljak 4.

Morate reći svom lekaru ako mislite da ste trudni ili biste mogli zatrudneti. Primena leka Co-Prenessa se ne preporučuje u ranoj trudnoći, i ovaj lek se ne sme uzimati ukoliko ste trudni više od 3 meseca, jer može dovesti do ozbiljnog oštećenja ploda, kada se primenjuje u tom periodu (videti odeljak "Trudnoća i dojenje").

Kada uzimate lek Co-Prenessa, potrebno je da obavestite Vašeg lekara ili medicinsko osoblje i u sledećim slučajevima:

• ako treba da se podvrgnete anesteziji i/ili hirurškoj intervenciji,
• ako ste u poslednje vreme imali proliv ili povraćanje, ili ako ste dehidrirali,
• ako treba da se podvrgnete dijalizi ili LDL aferezi (uklanjanje holesterola iz krvi putem aparata),
• ako treba da se podvrgnete tretmanu desenzitizacije, kako bi se smanjila alergijska reakcija na ubod pčele ili ose,
• ako treba da se podvrgnete medicinskim testovima koji zahtevaju primenu jodnih kontrastnih sredstava (supstance koje omogućavaju vidljivost organa, poput bubrega ili želuca, na rendgenskom snimku),
• ako imate smetnje sa vidom ili bol u jednom ili oba oka tokom uzimanja leka Co-Prenessa. Ovo mogu biti znaci da se kod Vas razvio glaukom, povišeni očni pritisak. Potrebno je da prestanete sa uzimanjem leka Co-Prenessa i potražite medicinsku pomoć.

Sportisti treba da znaju da ovaj lek sadrži aktivnu supstancu (indapamid), koja može dati pozitivnu reakciju na doping testu.

Deca i adolescenti

Lek Co-Prenessa ne treba davati deci i adolescentima.

Drugi lekovi i lek Co-Prenessa

Obavestite Vašeg lekara ili farmaceuta ukoliko uzimate, donedavno ste uzimali ili ćete možda uzimati bilo koje druge lekove.

Treba izbegavati primenu leka Co-Prenessa sa:

• litijumom (koristi se u terapiji manije ili depresije),
• aliskirenom (lek koji se koristi u terapiji hipertenzije), ukoliko nemate dijabetes melitus ili probleme sa bubrezima,
• diureticima koji štede kalijum (npr. triamteren, amilorid), kalijumovim solima i drugim lekovima koji mogu uzrokovati povećanje kalijuma u Vašem telu (kao što su heparin i kotrimoksazol poznat i kao trimetoprim/sulfametoksazol),
• estramustinom (lek koji se koristi u terapiji karcinoma),
• drugim lekovima koji se koriste u terapiji povišenog krvnog pritiska: inhibitori angiotenzin- konvertujućeg enzima i blokatorima receptora angiotenzina.

Na terapiju lekom Co-Prenessa mogu uticati dejstva drugih lekova. Vaš lekar će možda morati da Vam promeni dozu leka i/ili preduzme druge mere opreza. Obavestite Vašeg lekara ako uzimate neki od sledećih lekova, jer može biti neophodan dodatni oprez:

• drugi lekovi koji se koriste u terapiji povišenog krvnog pritiska, uključujući blokatore receptora angiotenzina II ili aliskiren (videti odeljke "Lek Co-Prenessa ne smete uzimati" i "Upozorenja i mere opreza") ili diuretici (lekovi koji povećavaju količinu urina koju stvaraju bubrezi),
• lekovi koji štede kalijum, a koriste se u terapiji srčane slabosti: eplerenon i spironolakton, u dozama od 12,5 mg do 50 mg dnevno,
• lekove koji se najčešće koriste u terapiji proliva (racekadotril) ili za sprečavanje odbacivanja presađenih organa (sirolimus, everolimus, temsirolimus i drugi lekovi koji pripadaju grupi lekova koji se nazivaju mTor inhibitori). Videti odeljak "Upozorenja i mere opreza",
• sakubitril/valsartan (koristi se u terapiju hronične srčane slabosti). Videti odeljke "Lek Co-Prenessa ne smete uzimati" i "Upozorenja i mere opreza",
• anestetici,
• jodna kontrastna sredstva,
• moksifloksacin, sparfloksacin (antibiotici: lekovi koji se koriste u terapiji infekcija),
• metadon (lek koji se koristi u terapiji bolesti zavisnosti),
• prokainamid (lek koji se koristi u terapiji poremećaja srčanog ritma),
• alopurinol (lek koji se koristi u terapiji gihta),
• mizolastin, terfenadin ili astemizol (antihistaminici za terapiju polenske kijavice ili alergije),
• kortikosteroidi koji se koriste u terapiji različitih stanja kao što su teška astma ili reumatoidni artritis,
• imunosupresivi, lekovi koji se koriste u terapiji autoimunskih oboljenja ili nakon transplantacije, kako bi se sprečilo odbacivanje organa (npr. cikolosporin, takrolimus),
• ertitomicin koji se daje u obliku injekcija (antibiotik),
• halofantrin (lek koji se koristi u terapiji nekih oblika malarije),
• pentamidin (lek koji se koristi u terapiji pneumonije - zapaljenja pluća),
• zlato koje se daje u obliku injekcije (koristi se u terapiji reumatoidnog poliartritisa),
• vinkamin (koristi se u terapiji simptomatskih kognitivnih poremećaja kod starije populacije, uključujući gubitak pamćenja),
• bepridil (lek koji se koristi u terapiji angine pektoris),
• sultoprid (lek koji se koristi u terapiji psihoza),
• lekovi koji se koriste kod problema sa srčanim ritmom (hinidin, hidrohinidin, dizopiramid, amjodaron, sotalol),
• cisaprid, difemanil (lek koji se koristi u terapiji problema za želucem i probavom),
• digoksin ili drugi srčani glikozidi (koriste se u terapiji problema sa srcem),
• baklofen (lek koji se koristi u terapiji mišićne ukočenosti, koja se javlja kod oboljenja kao što je multipla skleroza),
• lekovi koji se koriste u terapiji dijabetesa (šećerne bolesti) kao što su metformin, insulin ili gliptini,
• kalcijum, uključujući i suplemente kalcijuma,
• stimulantni laksativi (npr. sena),
• nesteroidni antiinflamatorni lekovi (npr. ibuprofen) ili velike doze salicilata (npr. acetilsalicilna kiselina),
• amfotericin B u obliku injekcije (lek koji se koristi u terapiji teških gljivičnih infekcija),
• lekovi koji se koriste u terapiji psihičkih oboljenja, kao što su depresija, anksioznost, shizofrenija... [npr. triciklični antidepresivi, neuroleptici (kao što su amisulprid, sulprid, sultoprid, tiaprid,

haloperidol, droperidol)],

• tetrakosaktid (lek koji se koristi u terapiji Kronove bolesti),
• trimetoprim (lek koji se koristi u terapiji bakterijskih infekcija),
• vazodilatatori, uključujući nitrate (lekovi koji deluju tako što šire krvne sudove),
• lekovi koji se koriste u terapiji niskog krvnog pritiska, stanja šoka ili astme (npr. efedrin, noradrenalin ili adrenalin).

Uzimanje leka Co-Prenessa sa hranom i pićima

Lek Co-Prenessa uzimajte pre doručka. Progutajte tabletu sa čašom vode.

Trudnoća i dojenje

Ukoliko ste trudni ili dojite, mislite da ste trudni ili planirate trudnoću, obratite se Vašem lekaru ili farmaceutu za savet pre nego što uzmete ovaj lek.

Trudnoća

Morate obavestiti Vašeg lekara ako ste trudni ili planirate trudnoću. Lekar će Vam savetovati da prestanete sa uzimanjem leka Co-Prenessa pre nego što zatrudnite ili čim saznate da ste trudni i daće Vam drugu terapiju umesto leka Co-Prenessa. Primena leka Co-Prenessa se ne preporučuje u ranoj trudnoći.

Lek Co-Prenessa se ne sme uzimati nakon 3. meseca trudnoće, jer može izazvati ozbiljna oštećenja ploda kada se uzima nakon trećeg meseca trudnoće.

Dojenje

Lek Co-Prenessa ne smeju da koriste majke koje doje, i Vaš lekar Vam može promeniti terapiju ukoliko želite da dojite, pogotovo ukoliko imate novorođenče ili je Vaša beba prevremeno rođena.

Upravljanje vozilima i rukovanje mašinama

Lek Co-Prenessa obično ne utiče na budnost, ali kod pojedinih pacijenta se mogu javiti različite reakcije kao što su vrtoglavica ili slabost kao posledica sniženja krvnog pritiska. Ukoliko se to dogodi, Vaša sposobnost upravljanja vozilima ili rukovanja mašinama može biti smanjena.

Lek Co-Prenessa sadrži laktozu, monohidrat

U slučaju intolerancije na pojedine šećere, obratite se Vašem lekaru pre upotrebe ovog leka.

Uvek uzimajte lek Co-Prenessa tačno onako kako Vam je to objasnio Vaš lekar ili farmaceut. Ukoliko niste sigurni, proverite sa Vašim lekarom ili farmaceutom.

Preporučena doza je jedna tableta dnevno, poželjno ujutru pre doručka. Vaš lekar može odlučiti da poveća dozu na 2 tablete dnevno ili da promeni režim doziranja ako imate oštećenje funkcije bubrega. Progutajte tabletu sa čašom vode, poželjno ujutru pre doručka.

Podeona linija služi samo da olakša lomljenje da bi se lek lakše progutao, a ne za podelu na jednake doze.

Ako ste uzeli više leka Co-Prenessa nego što treba

Ako ste uzeli više tableta nego što Vam je propisano, odmah se javite Vašem lekaru ili pomoć potražite u najbližoj bolnici. U slučajevima predoziranja, najčešća reakcija je sniženje krvnog pritiska.

Ukoliko dođe do izrazito niskog krvnog pritiska (povezan sa mučninom, povraćanjem, grčevima, vrtoglavica, pospanošću, zbunjenošću, promenama u količini urina koga stvaraju bubrezi), može Vam pomoći da legnete i podignete noge.

Ako ste zaboravili da uzmete lek Co-Prenessa

Važno je da uzimate lek svakog dana u uobičajeno vreme, jer to terapiju čini efektivnijom. Ali, ukoliko ste zaboravili da uzmete lek Co-Prenessa, sledeću dozu uzmite u uobičajeno vreme.

Ne uzimajte duplu dozu da biste nadoknadili propuštenu tabletu!

Ako naglo prestanete da uzimate lek Co-Prenessa

Terapija povišenog krvnog pritiska je obično doživotna, pa pre obustave primene ovog leka treba da porazgovarate sa Vašim lekarom.

Ako imate dodatnih pitanja o primeni ovog leka, obratite se svom lekaru ili farmaceutu.

Kao i svi lekovi, ovaj lek može da prouzrokuje neželjena dejstva, iako ona ne moraju da se jave kod svih pacijenata koji uzimaju ovaj lek.

Prestanite sa primenom leka i odmah se obratite lekaru, ukoliko primetite neko od sledećih neželjenih dejstava koja mogu biti ozbiljna:

• Teška vrtoglavica ili nesvestica, usled niskog krvnog pritiska (Često – može da se javi kod najviše 1 na 10 pacijenata koji uzimaju lek),
• Bronhospazam: stezanje u grudima, šištanje pri disanju i kratak dah (Povremeno - može da se javi kod najviše 1 na 100 pacijenata koji uzimaju lek),
• Oticanje lica, usana, usta, jezika ili grla, otežano disanje (angioedem) (videti odeljak 2 "Upozorenja i mere opreza"), (Povremeno - može da se javi kod najviše 1 na 100 pacijenata koji uzimaju lek),
• Teške reakcije na koži, uključujući multiformni eritem (osip na koži koji često počinje crvenim pečatima na licu, rukama ili nogama, koji svrbe) ili intenzivan osip na koži, koprivnjača, crvenilo po koži čitavog tela, težak svrab, pojava plikova, perutanje i oticanje kože, zapaljenje membrane sluzokože (Stevens-Johnson-ov sindrom) ili druge alergijske reakcije (Veoma retko - može da se javi kod najviše 1 na 10000 pacijenata koji uzimaju lek)
• Kardiovaskularni poremećaji: nepravilan srčani ritam, angina pektoris (bol u grudima, vilici i leđima, izazvan fizičkim naporom), srčani udar (Veoma retko - može da se javi kod najviše 1 na 10000 pacijenata koji uzimaju lek),
• Slabost u rukama ili nogama, ili poteškoće sa govorom, koji mogu biti znak mogućeg moždanog udara (Veoma retko - može da se javi kod najviše 1 na 10000 pacijenata koji uzimaju lek),
• Zapaljenje pankreasa koje može prouzrokovati težak bol u stomaku i leđima, praćen opštim lošim stanjem (Veoma retko - može da se javi kod najviše 1 na 10000 pacijenata koji uzimaju lek),
• Žuta prebojenost kože ili očiju (žutica), koja može biti znak hepatitisa (Veoma retko - može da se javi kod najviše 1 na 10000 pacijenata koji uzimaju lek),
• Životno-ugrožavajući nepravilan srčani ritam (Nepoznato - učestalost se ne može proceniti na osnovu dostupnih podataka),
• Oboljenje mozga uzrokovane bolešću jetre (hepatička encefalopatija) (Nepoznato - učestalost se ne može proceniti na osnovu dostupnih podataka).

Neželjena dejstva, navedena prema učestalosti,mogu biti sledeća:

Česta neželjena dejstva (mogu da se jave kod najviše 1 na 10 pacijenata koji uzimaju lek):

• kožne reakcije kod osoba sa predispozicijom za alergijske i asmatične reakcije, glavobolja, vrtoglavica, nesvestica, trnjenje i bockanje u nogama, poremećaji vida, tinitus (zujanje u ušima), kašalj, nedostatak daha (dispnea), stomačne tegobe (mučnina, povraćanje, bol u stomaku, poremećaji ukusa, gorušica ili poremećaji varenja, proliv, zatvor), alergijske reakcije (osip po koži, svrab), grčevi mišića, osećaj umora.

Povremena neželjena dejstva (mogu da se jave kod najviše 1 na 100 pacijenata koji uzimaju lek):

• poremećaji raspoloženja, poremećaj spavanja, urtikarija (koprivnjača), purpura (crvene tačkice po koži), grozdovi mehurića (plikovi) na koži, problemi sa bubrezima, impotencija, znojenje, povećan broj eozinofila (vrsta belih krvnih zrnaca), promene laboratorijskih parametara: povećana koncentracija kalijuma u krvi, koja se povlači nakon prestanka primene leka, smanjena koncentracija natrijuma u krvi, izrazita pospanost, nesvestica, osećaj lupanja srca (palpitacije), tahikardija (ubrzan srčani ritam), hipoglikemija (veoma niska koncentracija šećera u krvi) kod pacijenata koji boluju od šećerne bolesti, vaskulitis (zapaljenje zidova krvnih sudova), suvoća usta, reakcije fotosenzitivnosti

(povećana osetljivost kože na sunce), artralgija (bol u zglobovima), mialgija (bol u mišićima), bol u grudima, slabost, periferni edemi, povišena telesna temperatura, povećana koncentracija uree u krvi, povećana koncentracija kreatinina u krvi, padovi.

Retka neželjena dejstva (mogu da se jave kod najviše 1 na 1000 pacijenata koji uzimaju lek):

• pogoršanje psorijaze, promene u laboratorijskim parametrima: povećane vrednosti enzima jetre, povećana koncentracija bilirubina u serumu, umor.

Veoma retka neželjena dejstva (mogu da se jave kod najviše 1 na 10000 pacijenata koji uzimaju lek):

• konfuzija (zbunjenost), eozinofilna pneumonija (redak oblik zapaljenja pluća), rinitis (zapušen nos ili curenje iz nosa), teška slabost bubrega, promene u vrednostima krvne slike kao što je smanjen broja belih i crvenih krvnih zrnaca, smanjena koncentracija hemoglobina, smanjen broj trombocita, povećana koncentracija kalcijuma u krvi, poremećaj funkcije jetre.

Nepoznata (učestalost se ne može proceniti na osnovu raspoloživih podataka):

• abnormalni EKG, promene u laboratorijskim parametrima: smanjena koncentracija kalijuma u krvi, povećana koncentracija mokraćne kiseline i šećera u krvi, kratkovidost (miopija), zamućen vid, oštećenje vida. Ukoliko bolujete od sistemskog eritemskog lupusa (tip kolagenske bolesti), može doći do pogoršanja ovog oboljenja.
• promena boje prstiju na rukama i nogama kada Vam je hladno a zatim osećaj peckanja i bola kada se zagrevate (Raynaud-ov sindrom).

Mogu se javiti i poremećaji krvi, bubrega, jetre ili pankreasa, kao i promene u laboratorijskim testovima (testovima iz krvi). Vaš lekar može zahtevati da se urade analize krvi, kako bi se pratilo vaše stanje.

Koncentrovan urin (tamna boja), mučnina ili povraćanje, grčevi u mišićima, zbunjenost i epileptički napadi mogu biti posledica neadekvatnog lučenja ADH (antidiuretskog hormona). Ako imate ove simptome, obratite se svom lekaru što je pre moguće.

Prijavljivanje neželjenih reakcija

Ukoliko Vam se ispolji bilo koja neželjena reakcija, potrebno je da o tome obavestite lekara ili farmaceuta. Ovo uključuje i svaku moguću neželjenu reakciju koja nije navedena u ovom uputstvu. Prijavljivanjem neželjenih reakcija možete da pomognete u proceni bezbednosti ovog leka. Sumnju na neželjene reakcije možete da prijavite Agenciji za lekove i medicinska sredstva Srbije (ALIMS):

Agencija za lekove i medicinska sredstva Srbije Nacionalni centar za farmakovigilancu Vojvode Stepe 458, 11221 Beograd

Republika Srbija

website: www.alims.gov.rs

e-mail: nezeljene.reakcije@alims.gov.rs

Čuvati lek van vidokruga i domašaja dece.

Ne smete koristiti lek Co-Prenessa posle isteka roka upotrebe naznačenog na spoljašnjem pakovanju nakon "Važi do:". Datum isteka roka upotrebe se odnosi na poslednji dan navedenog meseca.

Čuvati na temperaturi do 30°C, u originalnom pakovanju radi zaštite od vlage.

Neupotrebljivi lekovi se predaju apoteci u kojoj je istaknuto obaveštenje da se u toj apoteci prikupljaju neupotrebljivi lekovi od građana. Neupotrebljivi lekovi se ne smeju bacati u kanalizaciju ili zajedno sa komunalnim otpadom. Ove mere će pomoći u zaštiti životne sredine.

Šta sadrži lek Co-Prenessa

• Aktivne supstance su: perindopril terc-butilamin i indapamid.

Jedna tableta sadrži 4 mg perindopril terc-butilamina (što odgovara 3,34 mg perindoprila) i 1,25 mg indapamida.

• Pomoćne supstance su: celuloza mikrokristalna (E460); laktoza, monohidrat; natrijum- hidrogenkarbonat; silicijum-dioksid koloidni, bezvodni, magnezijum-stearat (E572); kalcijum-hlorid, heksahidrat i krospovidon.

Kako izgleda lek Co-Prenessa i sadržaj pakovanja

Tableta.

Okrugle, blago bikonveksne tablete bele do skoro bele boje, fasetiranih ivica, sa utisnutom podeonom linijom sa jedne strane. Podeona linija služi samo da olakša lomljenje da bi se lek lakše progutao, a ne za podelu na jednake doze.

Unutrašnje pakovanje je blister (OPA/Al/PVC//Al) sa 10 tableta.

Spoljašnje pakovanje je složiva kartonska kutija sa 3 blistera od po 10 tableta (ukupno 30 tableta) i Uputstvom za lek.

Nosilac dozvole i proizvođač

Nosilac dozvole:

KRKA-FARMA D.O.O. BEOGRAD, Jurija Gagarina 26/V/II, Beograd

Proizvođač:

KRKA, D.D., NOVO MESTO, Šmarješka cesta 6, Novo mesto, Slovenija

Ovo uputstvo je poslednji put odobreno

Jun, 2019.

Režim izdavanja leka:

Lek se izdaje uz lekarski recept.

Broj i datum dozvole: 515-01-03847-18-001 od 28.06.2019.