Controloc® 40mg gastrorezistentna tableta

Odrasli i adolescenti (12 godina i stariji)

• Refluksni ezofagitis

Odrasli

• Eradikacija Helicobacter pylori (H. Pylori) u kombinaciji sa adekvatnom antibiotskom terapijom kod pacijenata sa ulkusima koji su u vezi sa H. pylori
• Ulkus želuca i duodenuma
• Zollinger-Ellison sindrom i druga stanja patološke hipersekrecije

Doziranje

Odrasli i adolescenti (12 godina i više)

Refluksni ezofagitis

Jedna gastrorezistentna tableta Controloc 40 mg dnevno.

U pojedinačnim slučajevima doza može biti udvostručena (do 2 tablete na dan), posebno kada izostane odgovor na ostalu terapiju. Period od 4 nedelje lečenja je najčešće dovoljan za izlečenje refluksnog ezofagitisa. Ako ovo nije dovoljno, izlečenje se obično postiže u naredne 4 nedelje.

Odrasli

Eradikacija H. pylori u kombinaciji sa 2 odgovarajuća antibiotika

U slučajevima duodenalnog ili želudačnog ulkusa i potvrđenom infekcijom sa Helicobacter pylori, mikroorganizam treba da se eliminiše kombinovanom terapijom.

Trebalo bi uzeti u obzir nacionalne preporuke i vodiče dobre kliničke prakse u vezi sa bakterijskom rezistencijom i upotrebom odgovarajuće antibakterijske terapije.

Za eradikaciju Helicobacter pylori, zavisno od rezistencije, preporučuju se sledeće kombinacije:

• 2 x 1 Controloc 40 mg gastrorezistentna tableta na dan

+ 2 x 1000 mg amoksicilina na dan

+ 2 x 500 mg klaritromicina na dan

• 2 x 1 Controloc 40 mg gastrorezistentna tableta na dan

+ 2 x 400-500 mg metronidazola na dan (ili 500 mg tinidazola)

+ 2 x 250-500 mg klaritromicina na dan

• 2 x 1 Controloc 40 mg gastrorezistentna tableta na dan

+ 2 x 1000 mg amoksicilina na dan

+ 2 x 400-500 mg metronidazola na dan (ili 500 mg tinidazola)

U kombinovanoj terapiji za eradikaciju Helicobacter pylori infekcije, drugu tabletu leka Controloc bi trebalo uzeti 1 h pre večernjeg obroka. Kombinovana terapija se upotrebljava 7 dana, a može se produžiti upotreba za još 7 dana do ukupno dve nedelje trajanja terapije. Ukoliko je potrebno obezbediti lečenje ulkusa, dodatno lečenje pantoprazolom je indikovano, a doze za lečenje gastričnog ili duodenalnog ulkusa je potrebno razmotriti.

Kod pacijenata kod kojih nije primenjiva kombinovana terapija, npr. ukoliko je pacijent sa negativnim nalazom Helicobacter pylori, primenjuje se sledeće uputstvo za monoterapiju lekom Controloc 40 mg:

Terapija ulkusa želuca

Jedna gastrorezistentna tableta Controloc 40 mg na dan. U pojedinačnim slučajevima doza se može udvostručiti (povećanje doze na 2 gastrorezistentne tablete Controloc 40 mg na dan), posebno kada ne postoji odgovor na ostalu terapiju. Terapija ulkusa želuca obično traje 4 nedelje. Ako ovo nije dovoljno, izlečenje se obično postiže u naredne 4 nedelje.

Terapija ulkusa duodenuma

Jedna gastrorezistentna tableta Controloc 40 mg na dan. U pojedinačnim slučajevima doza se može udvostručiti (povećanje doze na 2 gastrorezistentne tablete Controloc 40 mg na dan), posebno kada ne postoji odgovor na ostalu terapiju. Terapija ulkusa duodenuma obično traje 2 nedelje. Ako ovo nije dovoljno, izlečenje se obično postiže u gotovo svim slučajevima u naredne 2 nedelje.

Zollinger-Ellison sindrom i drugastanja patološke hipersekrecije

Za dugotrajno lečenje Zollinger-Ellison sindroma i drugih stanja hipersekrecije pacijenti bi trebalo da započnu lečenje sa 80 mg na dan (2 gastrorezistentne tablete Controloc 40 mg). Nakon toga doza se zavisno od izmerene želudačne kiseline povećava ili smanjuje. Kod doziranja iznad 80 mg na dan doza se mora podeliti i uzimati dva puta dnevno. Moguće je privremeno povećanje dnevne doze pantoprazola iznad 160 mg, ali se visoke doze ne smeju primenjivati duže nego što to zahteva odgovarajuća kontrola želudačne kiseline.

Dužina trajanja terapije kod Zollinger-Ellison sindroma i drugih stanja patološke hipersekrecije nije ograničena i zavisi od kliničkih potreba.

Pacijenti sa oštećenjem funkcije jetre

Kod pacijenata sa teškim oštećenjem funkcije jetre ne sme se prekoračiti dnevna doza od 20 mg pantoprazola (jedna gastrorezistentna tableta od 20 mg pantoprazola). Lek Controloc se ne sme upotrebljavati u kombinovanoj terapiji za eradikaciju H. pylori kod pacijenata sa umerenom do teškom insuficijencijom jetre, s obzirom na to da podaci o efikasnosti i

bezbednosti upotrebe leka Controloc u kombinovanoj terapiji kod ovih pacijenata nisu dostupni (videti odeljak 4.4).

Pacijenti sa oštećenjem funkcije bubrega

Kod pacijenata sa oštećenom funkcijom bubrega nije potrebna korekcija doze. Lek Controloc se ne sme upotrebljavati u kombinovanoj terapiji za eradikaciju H. pylori kod pacijenata sa oštećenjem funkcije bubrega, s obzirom na to da podaci o efikasnosti i bezbednosti upotrebe leka Controloc u kombinovanoj terapiji kod ovih pacijenata nisu dostupni.

Starije osobe

Nije potrebno prilagođavanje doze kod starijih pacijenata (videti odeljak 5.2).

Pedijatrijska populacija

Zbog nedovoljno podataka o efikasnosti i bezbednosti leka, ne preporučuje se primena leka Controloc kod dece uzrasta mlađeg od 12 godina (videti odeljak 5.2).

Način primene

Oralna primena

Tablete ne treba lomiti ili žvakati, treba ih progutati cele sa malo vode 1 sat pre obroka.

Preosetljivost na aktivnu supstancu, supstituisane benzimidazole, ili na bilo koju od pomoćnih supstanci navedenih u odeljku 6.1.

Oštećenje funkcije jetre

Kod pacijenata sa teškim oštećenjem funkcije jetre, potrebno je redovno pratiti vrednosti enzima jetre u toku terapije pantoprazolom, posebno pri dugotrajnoj primeni. U slučaju porasta nivoa enzima jetre, ovu terapiju treba prekinuti (videti odeljak 4.2).

Kombinovana terapija

U slučaju kombinovane terapije, moraju se pregledati Sažeci karakteristika leka za druge, istovremeno primenjivane lekove.

Malignitet želuca

Simptomatski odgovor na primenu pantoprazola može maskirati simptome pojave želudačnog maligniteta i može odložiti postavljanje dijagnoze. Kod pojave bilo kog upozoravajućeg simptoma (npr. značajan nenameran gubitak telesne mase, ponavljano povraćanje, disfagija, hematemeza, anemija ili melena) i kada je gastrični ulkus suspektan ili prisutan, potrebno je isključiti malignitet.

Ako se i pored adekvatne terapije simptomi ne povlače, potrebno je izvršiti dodatna ispitivanja.

Istovremena primena inhibitora HIV proteaz

Ne preporučuje se istovremena primena pantoprazola i inhibitora HIV proteaze čija je resorpcija zavisna od pH želudačnog sadržaja, kao što je atazanavir, a usled značajnog smanjenja bioraspoloživosti (videti odeljak 4.5).

Uticaj na resorpciju vitamina B12

Kod pacijenata sa Zollinger-Ellison-ovim sindromom i drugim patološkim hipersekretornim stanjima koja zahtevaju dugotrajnu terapiju, pantoprazol (kao i drugi lekovi koji blokiraju sekreciju želudačne kiseline) može smanjiti resorpciju vitamina B12 (cijankobalamin) usled hipo- ili ahlorhidrije. Ovo treba imati u vidu kod pacijenata sa niskim rezervama ili faktorima rizika za smanjenu resorpciju vitamina B12, koji su na dugotrajnoj terapiji pantoprazolom ili kada se kod njih primete posledični klinički simptomi smanjene resorpcije vitamina B12.

Dugotrajno lečenje

Pacijenti na dugotrajnoj terapiji, posebno dužoj od jedne godine, treba da su pod redovnim nadzorom.

Gastrointestinalne bakterijske infekcije

Lečenje lekom Controloc može da dovede do nešto povećanog rizika od nastanka gastrointestinalnih infekcija izazvanih bakterijama kao što su Salmonella i Campylobacter ili

C. difficile.

Hipomagnezijemija

Kod pacijenata lečenih inhibitorima protonske pumpe kao što je pantoprazol, u periodu od najmanje tri meseca, a u većini slučajeva i godinu dana, može se javiti težak oblik hipomagneziemije. Mogu se ispoljiti ozbiljni simptomi hipomagneziemije, kao sto su umor, grčevi, delirijum, konvulzije, vrtoglavica i ventrikularne aritmije, ali u početku mogu biti prikriveni i zato se mogu lako prevideti. Kod većine ovih pacijenata, hipomagneziemija se popravlja nakon nadoknade magnezijuma i prestanka terapije inhibitorom protonske pumpe. Kod pacijenata za koje se pretpostavlja da će biti na dugotrajnoj terapiji inhibitorom protonske pumpe ili koji istovremeno uzimaju digoksin ili medicinske proizvode koji mogu prouzrokovati hipomagneziemiju (npr. diuretci), lekar treba da razmotri određivanje nivoa magnezijuma u krvi pre započinjanja terapije i periodično u toku same terapije.

Frakture kostiju

Inhibitori protonske pumpe, posebno kada se primenjuju u velikim dozama i tokom dužeg perioda (više od 1 godine), mogu umereno povećati rizik od nastajanja frakture kuka, zglobova i kičme, naročito kod starijih pacijenata ili u prisustvu ostalih prepoznatih faktora rizika. Opservacione studije ukazuju da primena inhibitora protonske pumpe može povećati ukupan rizik od nastanka fraktura za 10 - 40%. Rizik može biti povećan i zbog drugih faktora rizika. Bolesnici sa povećanim rizikom od nastanka osteoporoze zahtevaju posebnu negu u skladu sa važećim kliničkim vodičima i uz obezbeđenje adekvatnog unosa vitamina D i kalcijuma.

Subakutni kožni lupus eritematodes (SCLE)

Primena inhibitora protonske pumpe je povezana sa vrlo nefrekventnom pojavom slučajeva SCLE. Ukoliko se pojave lezije, posebno na mestima koja su izložena suncu, i ukoliko su povezane sa pojavom artralgije, pacijentu je potrebno odmah ukazati medicinsku pomoć i lekar bi trebalo da prekine terapiju lekom Controloc . Pojava SCLE pri prethodnoj primeni inhibitora protonske pumpe može povećati rizik od pojave SCLE sa sledećom primenom inhibitora protonske pumpe.

Interferencija sa laboratorijskim testovima

Povišen nivo Chromogranin A (CgA) može interferirati sa testovima za otkrivanje neuroendokrinih tumora. Kako bi se izbegla ova interferencija, porebno je prekinuti terapiju lekom Controloc najmanje 5 dana pre merenja CgA (videti odeljak 5.1). Ukoliko se nakon inicijalnog merenja, nivoi CgA i gastrina ne vrate na referentne vrednosti, potrebno je ponoviti merenje 14 dana nakon obustavljanja terapije inhibitorom protonske pumpe.

Lekovi čija je bioraspoloživost zavisna od pH želudačnog sadržaja

Zbog snažne i dugotrajne inhibicije sekrecije želudačne kiseline, pantoprazol može da dovede do smanjenja resorpcije lekova čija je biološka raspoloživost zavisna od pH želudačnog sadržaja, na primer neki azolni antimikotici kao što su ketokonazol, itrakonazol, posakonazol i ostali lekovi kao što je erlotinib.

Inhibitori HIV proteaze

Ne preporučuje se istovremena primena pantoprazola i inhibitora HIV proteaze čija je resorpcija zavisna od pH želudačnog sadržaja, kao što je atazanavir, a usled značajnog smanjenja njihove bioraspoloživosti (videti odeljak 4.4).

Ako se proceni da je istovremena upotreba ova dva leka neizbežna, preporučuje se pažljivo kliničko praćenje (npr. viremija - virusno opterećenje). Dozu pantoprazola od 20 mg dnevno ne treba prekoračivati. Doziranje inhibitora HIV proteaze bi možda trebalo prilagoditi.

Kumarinski antikoagulansi (fenprokumon ili varfarin)

Istovremena primena pantoprazola i varfarina ili fenoprokumonoma nije ugrozila farmakokinetiku varfarina, fenoprokumonoma ili INR. Međutim, prijavljeno je nekoliko slučajeva povećanja INR i protrombinskog vremena kod pacijenata koji su na istovremenoj terapiji IPP i varfarina ili fenoprokumonoma. Povećanje INR i protrombinskog vremena može dovesti do abnormalnog krvarenja, čak i smrtnog ishoda. Pacijenti koji su na terapiji pantoprazolom i varfarinom ili fenoprokumonomom moraju biti praćeni zbog povećanja INR i protrombinskog vremena.

Metotreksat

Pri istovremenoj primeni visokih doza metotreksata (npr. 300 mg) i inhibitora protonske pumpe prijavljeno je da kod nekih pacijenata dolazi do povećanja nivoa metotreksata. Prema tome, kod pacijenata gde se primenjuje visoke doze metotreksata, na primer kod terapije karcinoma i psorijaze, trebalo bi uzeti u obzir privremeni prekid terapije pantoprazolom.

Ostale studije interakcije

Pantoprazol se intenzivno metaboliše u jetri putem sistema enzima citohrom P450. Glavni metabolički put je demetilacija pomoću izoenzima CYP2C19 i drugih metaboličkih puteva uključujući oksidaciju pomoću CYP3A4.

Studije interakcije sa medicinskim proizvodima koji se takođe metabolišu ovim putevima, kao što su karbamazepin, diazepam, glibenklamid, nifedipin i oralni kontraceptivi koji sadrži levonorgestrel i etinil estradiol, nisu pokazale nikakve klinički značajne interakcije.

Interakcije pantoprazola sa drugim medicinskim proizvodima ili jedinjenjima, koja se metabolišu koristeći isti sistem enzima, se ne mogu isključiti.

Rezultati opsežnih studija interakcije pokazale su da pantoprazol ne utiče na metabolizam aktivnih supstanci koje se metabolišu putem CYP1A2 (kao što su kofein, teofilin), CYP2C9 (kao što su piroksikam, diklofenak, naproksen), CYP2D6 (kao što je metoprolol), CYP2E1 (kao što je etanol) i ne remeti resorpciju digoksina povezanu sa p-glikoproteinom.

Nema interakcije kod istovremene primene sa antacidima.

Takođe su sprovedene studije u kojima je istovremeno primenjivan pantoprazol sa odgovarajućim antibioticima (klaritromicin, metronidazol, amoksicilin). Nisu utvrđene klinički značajne interakcije.

Medicinski proizvodi koji inhibišu ili indukuju CYP2C19:

Inhibitori CYP2C19 kao što su fluvoksamin mogu povećati sistemsku izloženost pantoprazola. Potrebno je razmisliti o smanjenju doze kod pacjenata na dugotrajnoj terapiji patntoprazolom, ili kod onih sa poremećenom funkcijom jetre.

Induktori CYP2C19 i CYP3A4 kao što su rifampicin i kantarion (Hypericum perforatum) mogu smanjiti koncentraciju IPP u plazmi, a koji se metabolišu pomoću ovih enzima.

Trudnoća

Ograničeni podaci kod trudnica (između 300-1000 ishoda trudnoće) ukazuju da pantoprazol nema malformativu ili feto/neonatalnu toksičnost.

Ispitivanja na životinjama su pokazale reproduktivnu toksičnost (videti odeljak 5.3). Kao mera opreza, poželjno je da se izbegava primena leka Controloc tokom trudnoće.

Dojenje

Studije na životinjama pokazale su da se pantoprazol izlučuje putem mleka. Nema dovoljno informacija o izlučivanju pantoprazola u ljudsko mleko , ali postoji izveštaj i o ekskreciji u mleko kod žena. Rizik po novorođenče/dojenče se ne može izostaviti. Zbog toga, odluka o tome da li da se prekine dojenje ili prekine/odloži terapija lekom Controloc mora se doneti uzimajući u obzir korist od dojenja za dete i korist od terapije lekom Controloc za ženu.

Plodnost

U ispitivanjima na životinjama nije bilo dokaza o smanjenoj plodnost nakon primene pantoprazola.

Primena pantoprazola nema ili ima zanemarljiv uticaj na sposobnost upravljanja vozilima i rukovanja mašinama.

Mogu da se jave neželjene reakcije kao vrtoglavica i poremećaji vida (videti odeljak 4.8). Pacijenti kod kojih se pojave, ove neželjene reakcije ne treba da upravljaju vozilima ili rukuju mašinama.

Kod približno 5% pacijenata može se očekivati pojava neželjenih reakcija na lek. Najčešće prijavljivane neželjene reakcije su dijareja i glavobolja, a obe ove reakcije javljaju se kod približno 1% pacijenata.

U tabeli u nastavku, neželjene reakcije na pantoprazol prikazane su prema sledećoj klasifikaciji učestalosti:

Veoma često (≥1/10); često (≥1/100 do <1/10); povremeno (≥1/1000 do <1/100); retko (≥1/10000 do <1/1000); veoma retko (<1/10000); i nepoznato (ne može se proceniti na osnovu dostupnih podataka).

U postmarketinškom praćenju nije moguće za sva prijavljena neželjena dejstva primeniti definisanu učestalost, te su ona svrstana u kolonu Nepoznato.

Unutar svake grupe učestalosti, neželjene reakcije su prikazane prema opadajućoj ozbiljnosti.

Tabela 1: Neželjene reakcije na pantoprazol u kliničkim studijama i postmarketinškom praćenju

1 Hipokalcijemija je povezana sa hipomagnezijemijom

2 Mišićni spazam je posledica elektrolitnog disbalansa Prijavljivanje neželjenih reakcija

Prijavljivanje sumlji na neželjene reakcije posle dobijanja dozvole za lek je važno. Time se omogućava kontinuirano praćenje odnosa koristi i rizika leka. Zdravstveni radnici treba da prijave svaku sumnju na neželjene reakcije na ovaj lek Agenciji za lekove i medicinska sredstva Srbije (ALIMS):

Agencija za lekove i medicinska sredstva Srbije Nacionalni centar za farmakovigilancu

Vojvode Stepe 458, 11221 Beograd, Republika Srbija fax: +381 11 39 51 131,

e-mail: nezeljene.reakcije@alims.gov.rs website: www.alims.gov.rs

Nisu poznati simptomi predoziranja kod ljudi.

Sistemska izloženost dozi do 240 mg primenjene intravenskim putem tokom 2 minuta dobro je tolerisana.

S obzirom na to da se pantoprazol u velikom procentu vezuje za proteine plazme, ne dijalizira se lako.

U slučaju predoziranja sa kliničkim znacima intoksikacije, osim simptomatske i potporne terapije, ne mogu se dati druge specifične preporuke kod predoziranja pantoprazolom.

Farmakoterapijska grupa: Inhibitori protonske pumpe

ATC šifra: A02BC02

Mehanizam dejstva

Pantoprazol je supstituisani benzimidazol koji inhibira sekreciju hlorovodonične kiseline u želucu specifičnim dejstvom na protonske pumpe parijetalnih ćelija.

Pantoprazol prelazi u aktivnu formu u kiseloj sredini u parijetalnim ćelijama gde vrši inhibiciju enzima H+/K+-ATP-aze, odnosno zavšne faze stvaranja hlorovodonične kiseline u želucu. Stepen inhibicije zavisi od doze i utiče kako na osnovnu, tako i na stimulisanu sekreciju kiseline. Kod većine pacijenata nestanak simptoma se postiže nakon 2 nedelje. Kao i kod drugih inhibitora protonske pumpe i inhibitora H2 receptora, lečenje pantoprazolom uzrokuje smanjenu kiselost u želucu, a time i povećanje gastrina srazmerno smanjenoj kiselosti. Povećanje gastrina je reverzibilno. Pošto se pantoprazol vezuje za enzim distalno u odnosu na nivo ćelijskog receptora, ova supstanca može uticati na sekreciju hlorovodonične kiseline nezavisno od stimulacije drugim materijama (acetilholinom, histaminom, gastrinom). Efekat je isti bilo da se lek primenjuje oralnim ili intravenski putem.

Farmakodinamski efekti

Pod uticajem pantoprazola dolazi do porasta vrednosti gastrina našte. Kod kratkotrajne primene u većini slučajeva vrednosti ne prelaze gornju granicu normalnih vrednosti. Prilikom dugotrajne primene, u većini slučajeva vrednosti gastrina se udvostručuju. Enormno povećanje se pak dešava samo u pojedinim slučajevima. Shodno tome, u želucu je tokom dugotrajne terapije u malom broju slučajeva kao rezultat uočena pojava blagog do umerenog povećanja specifičnih endokrinih ćelija (ECL) (jednostavna do adenomatoidna hiperplazija). Prema dosadašnjim ispitivanjima, obrazovanje karcinoidnih prekursora (atipična hiperplazija) ili želudačnih karcinoida nađenih u eksperimentima na životinjama (videti odeljak 5.3), nije uočeno kod ljudi.

Prema rezultatima istraživanja na životinjama, kod dugotrajne primene pantoprazola u trajanju dužem od jedne godine, ne može se potpuno isključiti uticaj na endokrine parametre tireoidne žlezde.

Tokom terapije antisekretornim medicinskim proizvodima, nivo gastrina u serumu se povećava kao odgovor na smanjenu sekreciju gastične kiseline. Takođe, nivo CgA se povećava usled smanjenja gastrične kiselosti. Povišeni nivo CgA može interferisati sa testovima za otkrivanje neuroendokrinih tumora.

Dostupni publikovani podaci sugerišu da terapiju inhibitorima protonske pumpe treba prekinuti između 5 dana i 2 nedelje pre merenja CgA nivoa. Ovo će omogućiti nivoima CgA koji su moguće lažno povećani nakon terpije IPP, da se vrate na referentne vrednosti.

Resorpcija

Pantoprazol se brzo resorbuje, a maksimalna koncentracija u plazmi se postiže već posle jedne oralne doze od 40 mg. U proseku za približno 2,5 časa po uzimanju postiže se maksimalna koncentracija u serumu od približno 2-3 mikrograma/mL i ova vrednost se posle višestruke primene održava konstantno.

Farmakokinetska svojstva ne zavise od toga da li je u pitanju pojedinačna ili ponovljena doza. U rasponu doze od 10 do 80 mg, kinetika pantoprazola u plazmi je praktično linearna kako po peroralnoj, tako i po intravenskoj primeni.

Pronađeno je da je apsolutna bioraspoloživost tablete približno 77%. Istovremeno uzimanje hrane nema uticaja na površinu ispod krive (PIK) i maksimalnu koncentraciju u serumu, pa prema tome ni na bioraspoloživost.

Prilikom istovremenog uzimanja hrane jedino može da dođe do povećanja varijabilnosti vremena odlaganja (lag-vreme).

Distribucija

Vezivanje pantoprazola za proteine plazme je približno 98%. Volumen distribucije je približno 0,15 L/kg.

Biotransformacija

Pantoprazol se gotovo u potpunosti metaboliše u jetri. Glavni metabolički put je demetilacija izoenzimom CYP2C19 praćena konjugacijom sulfata, drugi metabolički put uključuje oksidaciju izoenzimom CYP3A4.

Eliminacija

Terminalno poluvreme eliminacije je približno 1 sat a klirens je približno 0,1 L/h/kg. Bilo je nekoliko slučajeva zakasnele eliminacije. Zbog specifičnog vezivanja pantoprazola za protonsku pumpu parijetalnih ćelija, poluvreme eliminacije nije u korelaciji sa mnogo dužim trajanjem aktivnosti (inhibicija sekrecije kiseline).

Za metabolite pantoprazola eliminacija preko bubrega predstavlja glavni put ekskrecije (približno 80%), ostalo se izlučuje fecesom. Glavni metabolit i u serumu i u mokraći je desmetilpantoprazol konjugovan sa sulfatom. Poluvreme eliminacije za glavni metabolit (približno 1,5 sat) nije mnogo duže nego za pantoprazol.

Farmakokinetika u posebnim grupama pacijenata

Slabi metabolizeri

Kod približno 3% žitelja Evrope nedostaje enzim CYP2C19 i nazivaju se „sporim metabolizerima“. Kod tih osoba se metabolizam pantoprazola verovatno odvija preko izoenzima CYP3A4. Nakon pojedinačne doze od 40 mg pantoprazola srednja vrednosti površine ispod krive koncentracije u plazmi je bila približno 6 puta veća kod „sporih metabolizera“ nego kod osoba koje imaju funkcionalan izoenzim CYP2C19 („brzi metabolizeri“). Prosečne maksimalne vrednosti koncentracije u plazmi su bile povećane za približno 60%. Ovi nalazi nemaju uticaj na doziranje pantoprazola.

Oštećenje funkcije bubrega

Kod davanja pacijentima sa ograničenom funkcijom bubrega (uključujući pacijente na dijalizi) nije potrebno smanjenje doze pantoprazola. Kao i kod zdravih, poluvreme eliminacije pantoprazola je kratko. Dijaliziraju se samo male količine pantoprazola. Iako glavni metabolit ima umereno produženo poluvreme eliminacije (2–3 sata), izlučivanje je i dalje brzo, tako da ne dolazi do akumulacije leka.

Oštećenje funkcije jetre

Iako su kod pacijenata sa cirozom jetre (Child klasa A i B) vrednosti poluvremena eliminacije povećane za 7 - 9 h, a vrednosti PIK povećane za faktor 5-7, maksimalna plazma koncentracija se samo blago povećava za faktor 1,5 u poređenju sa zdravim ispitanicima.

Starije osobe

Slično tome, blagi porast vrednosti PIK i Cmax kod starijih osoba u poređenju sa mlađim ispitanicima nije klinički značajan.

Pedijatrijska populacija

Nakon primene pojedinačne oralne doze od 20 ili 40 mg pantoprazola kod dece uzrasta od 5 do 16 godina, površina ispod krive (PIK) i Cmax bile u rasponu koji odgovara vrednostima za odrasle.

Nakon primene pojedinačne i.v. doze od 0,8 ili 1,6 mg/kg pantoprazola kod dece uzrasta od 2 do 16 godina, nije bilo značajne veze između klirensa pantoprazola i uzrasta ili telesne mase. Vrednost PIK i volumen distribucije su bili usklađeni sa podacima za odrasle.

Pretklinički podaci zasnovani na konvencionalnim farmakološkim ispitivanjima bezbednosti leka, toksičnosti i mutagenosti ne pokazuju neku posebnu opasnost za ljudsku upotrebu.

Tokom dvogodišnjeg ispitivanja kancerogenosti na pacovima pronađene su neuroendokrine neoplazme. Uz to, u predželudačnom delu kod pacova pronađeni su papilomi skvamoznih ćelija. Pažljivo je ispitan mehanizam koji putem supstituisanih benzimidazola dovodi do formiranja gastričnih karcinoida. Došlo se do zaključka da se radi o sekundarnoj reakciji na znatno povišen nivo gastrina u serumu pacova tokom hroničnog lečenja visokim dozama. Tokom dvogodišnjeg ispitivanja na glodarima zapažen je povećan broj tumora jetre kod pacova i ženki miševa, što se pripisuje intenzivnom metabolizmu pantoprazola u jetri.

Blag porast neoplastičnih promena tireoidne žlezde uočen je u dvogodišnjoj studiji kod grupe pacova koji su primali najveće doze (200 mg/kg). Pojava ovih neoplazmi se povezuje sa promenama u razgradnji tiroksina u jetri, pod dejstvom pantoprazola. Kako su kod ljudi terapijske doze niske, na tireoidnim žlezdama se ne očekuju neželjena dejstva.

U studijama reproduktivne toksičnosti na životinjama, znaci fetotoksičnosti su primećeni pri primeni doza većih od 5 mg/kg.

Ispitivanja nisu otkrila smanjenje fertiliteta ili teratogene efekte.

Prolazak kroz placentu je istraživan kod pacova, pri čemu je utvrđen porast u uznapredovaloj gestaciji. Posledica je povećanje koncentracije pantoprazola kod fetusa neposredno pre rođenja.

Jezgro tablete:

natrijum-karbonat, bezvodni; manitol;

krospovidon; povidon; kalcijum-stearat.

Obloga tablete:

povidon; propilenglikol;

hipromeloza metakrilna kiselina-etakrilat kopolimer 1:1 disperzija 30 % se sastoji od: metakrilna kiselina-etakrilat kopolimer 1:1,

polisorbat 80, natrijum-laurilsulfat;

trietilcitrat;

titan-dioksid (E171);

gvožđe (III)-oksid, žuti (E172);

Mastilo za štampu – Opacode S-1-16530:

amonijak rastvor, koncentrovani; šelak;

gvožđe(III)-oksid, crveni (E172); gvožđe(III)-oksid, crni (E172); gvožđe(III)-oksid, žuti (E172).

Nije poznata.

3 godine

Ovaj lek ne zahteva posebne uslove čuvanja.

Unutrašnje pakovanje leka je aluminijum-aluminijum blister (Al/PE-OPA/Al/PE blister). Spoljašnje pakovanje leka je složiva kartonska kutija u kojoj se nalaze jedan Alu-Alu blister sa 14 gastrorezistentnih tableta i Uputstvo za lek.

Svu neiskorišćenu količinu leka ili otpadnog materijala nakon njegove upotrebe treba ukloniti, u skladu sa važećim propisima.

Lek Controloc kao aktivnu supstancu sadrži pantoprazol. Lek Controloc je selektivni inhibitor protonske pumpe, lek koji smanjuje količinu želudačne kiseline. Koristi se za lečenje bolesti želuca i creva izazvanih povećanim lučenjem želudačne kiseline.

Lek Controloc se koristi kod:

Odraslih i adolescenata starijih od 12 godina za lečenje:

• refluksnog ezofagitisa – zapaljenje jednjaka praćeno vraćanjem želudačne kiseline u usta Odraslih za lečenje:
• Kod pacijenata sa čirom na dvanaestopalačnom crevu (ulcus duodeni) i želucu (ulcus ventriculi) i istovremenom infekcijom bakterijom Helicobacter pylori za lečenje u kombinaciji sa dva antibiotika (eradikaciona terapija). Cilj je uklanjanje bakterije i smanjenje verovatnoće ponovnog javljanja
• čira želuca i duodenuma (dvanaestopalačno crevo)
• Zollinger–Ellison sindroma i drugih stanja pri kojima se stvara previše želudačne kiseline

• ako ste preosetljivi (alergični) na pantoprazol ili bilo koju od pomoćnih supstanci ovog leka (navedene u odeljaku 6)
• ako ste preosetljivi (alergični) na bilo koji od lekova iz grupe inhibitora protonske pumpe

Upozorenja i mere opreza

Razgovarajte sa svojim lekarom ili farmaceutom pre nego što uzmete lek Controloc:

• Ako imate ozbiljne probleme sa jetrom. Obratite se Vašem lekaru ako ste ikada imali probleme sa jetrom. Vaš lekar će češće vršiti proveru vrednosti enzima jetre, a posebno ako lek Controloc uzimate kao dugotrajnu terapiju. U slučaju povećanja vrednosti enzima jetre dalja terapija mora da se prekine.
• Kod dugotrajne terapije pantoprazolom u slučaju ako postoje faktori rizika ili su Vam rezerve vitamina B12 smanjene. Pantoprazol kao i svi lekovi koji smanjuju sekreciju želudačne kiseline može da dovede do smanjene resorpcije vitamina B12.
• Od Vašeg lekara tražite poseban savet ako istovremeno sa pantoprazolom uzimate lek koji sadrži atazanavir (za lečenje HIV infekcije)
• Ako uzimate inhibitore HIV proteaze kao što je atazanavir (u terapiji HIV infekcije) istovremeno sa pantoprazolom, molimo Vas da se posavetujete sa lekarom.
• Uzimanje inhibitora protonske pumpe kao što je pantoprazol, posebno tokom perioda od preko godinu dana, može neznatno povećati rizik od preloma kuka , ručnog zgloba ili kičme. Recite svom lekaru ukoliko bolujete od osteoporoze ili ukoliko uzimate kortikosteroide (koji mogu povećati rizik od osteoporoze).
• Ukoliko primate lek Controloc duže od tri meseca, moguće je da je nivo magnezijuma vašoj krvi opao. Nizak nivo magnezijuma se može prikazati kao umor, nevoljna grčenja mišića, dezorijentacija, napadi, ošamućenost, ubrzan srčani ritam. Ukoliko primetite bilo koji od navedenih simptoma, molimo vas da se odmah javite lekaru. Nizak nivo magnezijuma takođe može voditi ka smanjenju nivoa kalijuma ili kalcijuma u krvi. Vaš doktor će odlučiti da li da sprovede regularno ispitivanje krvi, kako bi pratio nivo magnezijuma.
• Ukoliko ste ikada imali kožne reakcije nakon terapije sa lekom sličnim leku Controloc koji smanjuje želudačnu kiselinu
• Ukoliko ste imali crvenilo po koži, posebno na mestima izložena suncu, što je pre moguće recite to svom lekaru, jer ćete morati da prekinete terapiju lekom Controloc. Takođe, ne zaboravite da spomenete bilo koji drugi štetni efekat kao što je bol u zglobovima.
• Ukoliko nameravate da uradite specifičan test iz krvi (Chromogranin A)

Odmah obavestite Vašeg lekara ako primetite sledeće simptome koji mogu biti simptomi druge, mnogo ozbiljnije bolesti:

• nenameran gubitak u težini
• povraćanje, posebno ako je ponavljano
• povraćanje krvi, ispovraćani sadržaj može izgledati kao talog crne kafe
• ako se pojavi krv u stolici, što može imati crni ili izgled katrana
• teškoća pri gutanju ili bol pri gutanju
• ako ste bledi i osećate se malaksalo (anemija)
• bol u grudima
• bol u želucu
• jak i/ili proliv koji ne prolazi, pošto je lek Controloc povezan sa blagim porastom broja infektivnih proliva

Vaš lekar može da odluči da je potrebno da se izvrše testovi koji treba da isključe prisustvo malignog oboljenja pošto pantoprazol maskira simptome karcinoma i može da dovede do kašnjenja u postavljanju dijagnoze. Ako se uprkos terapiji Vaši simptomi ne povlače, potrebno je izvršiti dodatna ispitivanja.

Ako uzimate lek Controloc kao dugotrajnu terapiju (duže od 1 godine) vaš doktor će verovatno stalno pratiti vaše stanje. Trebalo bi da prijavite svaki novi i neuobičajen simptom ili situaciju kada se javite lekaru.

Deca i adolescenti

Lek Controloc se ne preporučuje za primenu kod dece jer nije dokazano da ima efikasnost pri primeni kod dece uzrasta mlađeg od 12 godina.

Drugi lekovi i Controloc

Obavestite Vašeg lekara ili farmaceuta ukoliko uzimate, donedavno ste uzimali ili ćete možda uzimate bilo koje druge lekove, uključujući i lekove nabavljene bez lekarskog recepta.

Lek Controloc može da utiče na efikasnost drugih lekova, te je potrebno da Vašeg lekara obavestite ako uzimate:

• lekove kao što je ketokonazol, itrakonazol i posakonazol (lekovi za lečenje gljivičnih infekcija) ili erlotinib (lek za neke vrste karcinoma), zato što lek Controloc može da spreči da ovi i drugi lekovi uspešno deluju
• varfarin i fenprokumon, lekovi koji utiču na zgrušavanje, ili razređivanje krvi. Možda ćete morati da uradite dodatne analize
• Lekove koji se koriste za lečenje HIV infekcije, kao što je atazanavir
• Metotreksat (lek koji se koristi za lečenje reumatoidnog artritisa, psorijaze ili karcinoma) – ukoliko uzimate metotreksat, vaš doktor će privremeno isključiti terapiju lekom Controloc zato što pantoprazol povećava nivo metotreksata u krvi.
• Fluvoksamin (lek koji se koristi u lečenju depresije i drugih psihijatrijskih bolesti – ukoliko uzimate fluvoksamin, vaš lekar može smanjiti dozu leka.
• Rifampicin (lek koji se koristi za lečenje infekcija).
• Kantarion (Hypericum perforatum) (koristi se za lečenje blage depresije).

Trudnoća, dojenje i plodnost

Ukoliko ste trudni ili dojite, mislite da ste trudni ili planirate trudnoću, obratite se Vašem lekaru ili farmaceutu za savet pre nego što uzmete ovaj lek.

Ne postoje odgovarajući podaci o upotrebi pantoprazola kod trudnica. Postoji izveštaj o izlučivanju u mleko kod žena. Tokom trudnoće i dojenja ovaj lek treba koristiti oprezno i to samo ako je po mišljenju lekara korist od lečenja majke veća od mogućeg rizika po fetus/odojče.

Upravljanje vozilima i rukovanje mašinama

Lek Controloc nema ili ima zanemarljiv uticaj na sposobnost upravljanja vozilima i rukovanja mašinama. Ako se jave neželjene reakcije kao vrtoglavica i poremećaji vida, ne smete da upravljate vozilima ili rukujete mašinama.

Uvek uzimajte ovaj lek tačno onako kako Vam je to objasnio Vaš lekar ili farmaceut. Ukoliko niste sigurni proverite sa Vašim lekarom ili farmaceutom.

Način i metod primene leka Controloc

Jedan sat pre obroka sa malo vode progutati celu gastrorezistentnu tabletu, ne žvakati i nemojte lomiti tabletu.

Uobičajena doza je:

Odrasli i adolescenti (12 godina i stariji)

Kod refluksnog ezofagitisa

Jedna gastrorezistentna tableta na dan.

Po odluci doktora doza može da se udvostruči.

Vaš doktor će da Vam kaže koliko dugo ćete da koristite lek. Za lečenje refluksnog ezofagitisa najčešće je potrebno 4 do 8 nedelja.

Odrasli:

Za terapiju infekcije sa Helicobacter pylori kod pacijenata sa čirom dvanaestopalačnog creva i želuca u kombinaciji sa dva antibiotika (eradikaciona terapija)

Jedna tableta dva puta dnevno plus dve tablete antibiotika: amoksicilin, klaritromicin i metronidazol, gde se svaki od dva prepisana antibiotika uzima dva puta dnevno sa tabletom Controloc 40 mg. Prvu Controloc tabletu uzeti jedan sat pre doručka, a drugu tabletu pre večete. Pratite uputstva Vašeg doktora i pročitajte uputstva za antibiotike koje ste dobili.

Za čir na želucu i na dvanaestopalačnom crevu

Jedna tableta dnevno.

Po odluci doktora doza može da se udvostruči.

Za lečenje čira na želucu najčešće je potrebno 4 do 8 nedelja.

Za lečenje čira na dvanaestopalačnom crevu najčešće je potrebno 2 do 4 nedelje.

Za dugotrajno lečenje Zollinger-Ellison sindroma i ostalih stanja povećane sekrecije želudačne kiseline

Preporučena doza je dve tablete dnevno.

Dve tablete popiti 1 sat pre doručka. Vaš doktor će naknadno podesiti dozu nezavisno od količine želudačne kiseline. Ako je propisano više od 2 tablete na dan, uzimajte ih u dve podjednake doze.

Ako Vam je doktor propisao više od četiri tablete dnevno, biće Vam rečeno koliko dugo ćete da uzimate lek.

Posebne grupe pacijenata

• Ako imate problema sa bubrezima, umereno ili teško oštećenje jetre, ne bi trebalo da uzimate lek Controloc za terapiju infekcije Helicobacter pylori
• Ako imate teško oštećenje jetre, ne bi trebalo da uzimate više od jedne tablete od 20 mg na dan
• Deca uzrasta mlađeg od 12 godina: Ove tablete se ne daju deci uzrasta mlađeg od 12 godina.

Ako ste uzeli više leka Controloc nego što treba

Obavestite Vašeg doktora ili farmaceuta. Nisu poznati simptomi prekomernog doziranja kod ljudi.

Ako ste zaboravili da uzmete lek Controloc

Ne uzimajte duplu dozu da bi nadoknadili propuštenu dozu. Nastavite terapiju na ranije propisani način.

Ako naglo prestanete da uzimate lek Controloc

Ne prekidajte sa uzimanjem leka pre nego što se konsultujete sa Vašim doktorom ili farmaceutom. Ako imate dodatna pitanja o primeni ovog leka, obratite se svom lekaru ili farmaceutu.

Kao i svi lekovi, ovaj lek može da prouzrokuje neželjena dejstva, iako ona ne moraju da se jave kod svih pacijenata koji uzimaju ovaj lek.

Učestalost ispoljavanja mogućih neželjenih dejstava koja su dole navedena, definisana je korišćenjem sledećeg opšte prihvaćenog načina:

Veoma česta neželjena dejstva (mogu da se jave kod više od 1 na 10 pacijenata koji uzimaju lek) Česta neželjena dejstva (mogu da se jave kod najviše 1 na 10 pacijenata koji uzimaju lek) Povremena neželjena dejstva (mogu da se jave kod najviše 1 na 100 pacijenatakoji uzimaju lek) Retka neželjena dejstva (mogu da se jave kod najviše 1 na 1000 pacijenata koji uzimaju ovaj lek) Veoma retka neželjena dejstva (mogu da se jave kod najviše1 na 10000 pacijenata koji uzimaju lek) Nepoznata učestalost (ne može se proceniti na osnovu dostupnih podataka).

Ako primetite bilo koje od dole navedenih neželjenih dejstava, prekinite da uzimate tablete leka Controloc od 40mg i odmah o tome obavestite Vašeg lekara ili se obratite hitnoj službi najbliže bolnice:

• Teške alergijske reakcije (ispoljavaju se retko): oticanje jezika i/ili grla, teškoće pri gutanju, koprivnjača, teškoće pri disanju, alergijski otok lica (Quincke-ov edem ili angioedem), jaka vrtoglavica praćena ubrzanim radom srca i obilnim znojenjem.
• Teški kožni poremećaji (nepoznata učestalost): pojava plikova po koži i brzo pogoršanje opšteg stanja organizma, erozija (uključujući i neznatno krvarenje) očiju, nosa, usta/usana ili genitalija (Stevens-Johnson sindrom, Lyellov sindrom, eritema multiforme) i osetljivost na svetlost.
• Ostali teški poremećaji (nepoznata učestalost): žuta obojenost kože ili beonjača oka (teško oštećenje ćelija jetre, žutica) ili groznica, osip po koži, uvećanje bubrega ponekad praćeno bolnim mokrenjem i bolom u krstima (teško zapaljenje bubrega), koje može voditi do zatajenja bubrega.

Ostala neželjena dejstva su:

• Česta neželjena dejstva (mogu da se jave kod najviše 1 na 10 pacijenata koji uzimaju lek): benigni polipi u želucu.

Povremena neželjena dejstva (mogu da se jave kod najviše 1 na 100 pacijenatakoji uzimaju lek):

• glavobolja; vrtoglavica; proliv; osećati se loše; povraćanje; nadimanje (gasovi); zatvor; suvoća usta; bol i osećaj nelagodnosti u trbuhu; osip po koži, egzantem (generalizovani osip), erupcije; osećaj svraba; osećaj slabosti, iscrpljenosti ili osećaj opšteg lošeg stanja; poremećaj spavanja, prelom kuka, ručnog zgloba ili kičme.
• Retka neželjena dejstva (mogu da se jave kod najviše 1 na 1000 pacijenata koji uzimaju ovaj lek): poremećaj ili potpuni gubitak čula ukusa; poremećaji vida kao što je zamućen vid; koprivnjača; bol u zglobovima; bolovi u mišićima; promena telesne mase; porast telesne temperature; groznica (visoka telesna temperatura); oticanje nogu (periferni edemi); alergijske reakcije; depresija; uvećanje dojki kod muškaraca.
• Veoma retka neželjena dejstva (mogu da se jave kod najviše1 na 10000 pacijenata koji uzimaju lek):

dezorijentacija.

Nepoznata učestalost (ne može se proceniti na osnovu dostupnih podataka):

halucinacije, konfuzija (posebno kod pacijenata koji su ove simptome imali i ranije); smanjen nivo natrijuma u krvi, smanjen nivo magnezijuma u krvi (videti odeljak 2), osećaj trnjenja (trnci, žmarci); osećaj pečenja (parestezije); crvenilo po koži, uz mogućnost pojave bola u zglobovima

Neželjena dejstva utvrđena na osnovu analize krvi:

• Povremena neželjena dejstva (mogu da se jave kod najviše 1 na 100 pacijenatakoji uzimaju lek): porast enzima jetre.
• Retka neželjena dejstva (mogu da se jave kod najviše 1 na 1000 pacijenata koji uzimaju lek):

porast bilirubina; porast masnoća u krvi, nagli pad granulocita (bela krvna zrnca), povezano sa groznicom (visokom telesnom temperaturom).

• Veoma retka neželjena dejstva (mogu da se jave kod najviše1 na 10000 pacijenata koji uzimaju lek):

smanjenje broja trombocita (krvne pločice) koje kod Vas može prouzrokovati pojavu krvarenja ili modrica češće nego obično; smanjenje broja belih krvnih zrnaca (leukocita) koje kod Vas može prouzrokovati češću pojavu infekcija; istovremeno smanjenje broja crvenih i belih krvnih zrnaca, kao i trombocita.

Ako primetite bilo koje simptome koji bi mogli biti neželjena reakcija na Controloc a nisu pomenuti u ovom uputstvu ili koje Vi smatrate za ozbiljne obavestite Vašeg lekara ili farmaceuta.

Prijavljivanje neželjenih reakcija

Ukoliko Vam se ispolji bilo koja neželjena reakcija, potrebno je da o tome obavestite lekara ili farmaceuta. Ovo uključuje i svaku moguću neželjenu reakciju koja nije navedena u ovom uputstvu. Prijavljivanjem neželjenih reakcija možete da pomognete u proceni bezbednosti ovog leka. Sumnju na neželjene reakcije možete da prijavite Agenciji za lekove i medicinska sredstva Srbije (ALIMS):

Agencija za lekove i medicinska sredstva Srbije Nacionalni centar za farmakovigilancu Vojvode Stepe 458, 11221 Beograd

Republika Srbija

website: www.alims.gov.rs

e-mail: nezeljene.reakcije@alims.gov.rs

Čuvati lek van vidokruga i domašaja dece.

Ne smete koristiti lek Controloc posle isteka roka upotrebe naznačenog na kutiji i blisteru nakon oznake

„Važi do”. Datum isteka roka upotrebe se odnosi na poslednji dan navedenog meseca. Ovaj lek ne zahteva posebne uslove čuvanja.

Neupotrebljivi lekovi se predaju apoteci u kojoj je istaknuto obaveštenje da se u toj apoteci prikupljaju neupotrebljivi lekovi od građana. Neupotrebljivi lekovi se ne smeju bacati u kanalizaciju ili zajedno sa komunalnim otpadom. Ove mere će pomoći u zaštiti životne sredine.

Aktivna supstanca je pantoprazol. Jedna tableta sadrži 40 mg pantoprazola (u obliku pantoprazol-natrijum, seskvihidrata).

Ostali sastojci su:

Jezgro tablete: natrijum-karbonat, bezvodni; manitol; krospovidon; povidon K90; kalcijum-stearat.

Obloga tablete: povidon ; propilenglikol; hipromeloza metakrilna kiselina-etakrilat kopolimer 1:1 disperzija 30 % se sastoji od: metakrilna kiselina-etakrilat kopolimer 1:1 , polisorbat 80, natrijum-laurilsulfat; trietilcitrat; titan-dioksid (E171); gvožđe (III)-oksid, žuti (E172).

Mastilo za štampu – Opacode S-1-16530: šelak; gvožđe(III)-oksid, crveni (E172); gvožđe(III)-oksid, crni (E172); gvožđe(III)-oksid, žuti (E172); rastvor amonijaka, koncentrovani.

Kako izgleda lek Controloc i sadržaj pakovanja

Gastrorezistentna tableta.

Žute,ovalne, bikonveksne film tablete sa belim do skoro belim jezgrom, sa utisnutom oznakom „P 40“ braon boje na jednoj strani.

Unutrašnje pakovanje leka je aluminijum-aluminijum blister (Al/PE-OPA/Al/PE blister).

Spoljašnje pakovanje leka je složiva kartonska kutija u kojoj se nalaze jedan Alu-Alu blister sa 14 gastrorezistentnih tableta i Uputstvo za lek.

Nosilac dozvole i proizvođač Nosilac dozvole:

TAKEDA GMBH PREDSTAVNIŠTVO, BEOGRAD (NOVI BEOGRAD),

Bulevar Zorana Đinđića 64a, Beograd - Novi Beograd

Proizvođač:

Takeda GmbH Lehnitzstrasse 70-98 Oranienburg Nemačka

Ovo uputstvo je poslednji put odobreno

Januar, 2019.

Režim izdavanja leka:

Lek se može izdavati samo uz lekarski recept.

Broj i datum dozvole:

515-01-00558-18-002 od 24.01.2019.