Cricea® 3mg+0.02mg film tableta

Oralna kontracepcija.

Prilikom donošenja odluke o propisivanju leka Cricea potrebno je posebno uzeti u obzir postojeće individualne faktore rizika kod žena, posebno one faktore rizika vezane za vensku tromboemboliju (VTE), kao i razlike u riziku za VTE ovog leka u poređenju sa drugim kombinovanim hormonskim kontraceptivima (videti odeljke 4.3 i 4.4).

Doziranje

Kako se uzima lek Cricea

Lek mora da se uzima svakog dana, otprilike u isto vreme, sa malo tečnosti, ako je neophodno, redom označenim na blisteru pakovanja. Tablete se uzimaju bez prekida. Jedna tableta dnevno treba da se uzima tokom 28 dana. Svako naredno pakovanje se započinje sledeći dan nakon uzimanja poslednje tablete iz prethodnog pakovanja. Obustavno krvarenje obično počinje 2-3 dana po uzimanju poslednje tablete koja ne sadrži aktivne supstance (poslednji red), a ne mora da se završi pre nego se počne sa narednim pakovanjem.

Kako se počinje uzimanje leka Cricea

• Bez prethodne upotrebe hormonskih kontraceptiva (prethodnog meseca)

Uzimanje tableta mora da počne prvog dana prirodnog ciklusa žene (tj. prvog dana menstrualnog krvarenja).

• Prelazak sa drugog kombinovanog hormonskog kontraceptiva (kombinovane oralne kontraceptivne tablete (KOK), vaginalnog prstena ili transdermalnog flastera).

Poželjno je da žena počne da uzima lek Cricea dan nakon uzimanja poslednje tablete koja sadrži aktivne supstance prethodnog KOK-a, ali najkasnije dan nakon uobičajenog perioda bez tableta ili intervala u kome je uzimala tablete koje ne sadrže aktivne supstance svog prethodnog KOK-a. U slučaju da je koristila vaginalni prsten ili transdermalni flaster, žena treba da počne da uzima lek Cricea tablete na dan kada treba da se ukloni, ali najkasnije kad treba da se primeni naredni.

• Prelazak sa metode u kojoj se koristi samo progestagen (tableta samo sa progestagenom, injekcije, implant) ili sa intrauterinog sistema (IUS) koji oslobađa progestagen.

Žena može da pređe bilo kog dana sa tablete koja sadrži samo progestagen (sa implanta ili IUS-a na dan kada treba da se ukloni, a kada se primaju injekcije, na dan kada je na redu sledeća injekcija), ali se u svim ovim slučajevima savetuje da se tokom prvih 7 dana uzimanja tableta koristi i dodatna lokalna, barijerna metoda kontracepcije.

• Nakon prekida trudnoće u prvom trimestru

Žena može da počne odmah. Kada to čini, ne mora da koristi druge metode kontracepcije.

• Nakon porođaja ili prekida trudnoće u drugom trimestru

Ženama treba savetovati da počnu sa terapijom 21 ili 28 dana nakon porođaja ili abortusa u drugom trimestru. Kada kasnije počnu sa terapijom, treba im savetovati da tokom prvih 7 dana uzimanja tableta koriste i dodatne lokalne, barijerne metode kontracepcije. Međutim, ako je do odnosa već došlo, treba isključiti postojanje trudnoće pre nego što se počne sa upotrebom KOK-a, ili treba sačekati sledeću menstruaciju.

Za primenu leka kod žena koje doje, videti odeljak 4.6.

Postupak u slučaju ako se neka tableta propusti

Propuštene tablete koje ne sadrže aktivne supstance (iz četvrtog reda) mogu da se zanemare. Ipak, trebalo bi ih baciti kako bi se izbeglo nenamerno produženje faze placebo tabletama. Sledeći savet se odnosi samo na propuštene aktivne tablete (tablete sa aktivnom supstancom):

Ako žena kasni sa uzimanjem tablete manje od 24 sata, kontraceptivna zaštita nije smanjena.

Žena treba da uzme tabletu odmah čim se seti i da nastavi sa uzimanjem tableta u uobičajeno vreme.

Ako kasni sa uzimanjem bilo koje tablete više od 24 sata, kontraceptivna zaštita može biti smanjena. U slučaju kada se propusti uzimanje tablete, potrebno je poštovati sledeća dva osnovna pravila:

• Preporučeni interval uzimanja tablete bez hormona je 4 dana; uzimanje tableta se nikada ne sme prekidati duže od 7 dana.
• Potrebno je uzimati tablete 7 uzastopnih dana, bez prekida, da se postigne odgovarajuća supresija hipotalamo-hipofizno-ovarijalne ose.

Prema tome, u svakodnevnoj praksi može se dati sledeći savet:

• Period od 1-7 dana

Žena treba da uzme poslednju propuštenu tabletu čim se seti, čak i ako to znači da treba istovremeno da uzme dve tablete. Zatim nastavlja da uzima tablete u uobičajeno vreme. Pored toga, u narednih 7 dana treba da koristi neku dodatnu barijernu metodu kontracepcije, kao što je kondom. Ako je do odnosa došlo u prethodnih 7 dana, postoji mogućnost da je došlo do trudnoće. Što je veći broj tableta propušten, i što su one bliže fazi u kojoj se uzimaju tablete koje ne sadrže aktivne supstance, veći je rizik od trudnoće.

• Period od 8-14 dana

Žena treba da uzme poslednju propuštenu tabletu čim se seti, čak i ako to znači da istovremeno treba da uzme dve tablete. Zatim nastavlja da uzima tablete u uobičajeno vreme. Pod uslovom da je uzimala redovno tablete tokom 7 dana koji su prethodili prvoj propuštenoj tableti, nema potrebe da se koriste dodatne kontraceptivne metode. Međutim, ako to nije slučaj, ili ako je propustila više od jedne tablete, treba joj savetovati da u narednih 7 dana koristi dodatne mere zaštite od trudnoće.

• Period od 15-24 dana

Rizik od smanjene pouzdanosti je veliki zbog toga što sledi faza tokom koje se uzimaju tablete koje ne sadrže aktivne supstance. Međutim, ako se podesi režim uzimanja tableta, i dalje se može sprečiti smanjena zaštita od trudnoće. Ako se postupa u skladu sa jednom od dve navedene mogućnosti, nema potrebe za korišćenjem dodatnih mera zaštite od trudnoće, pod uslovom da je tokom 7 dana koji su prethodili prvoj propuštenoj tableti žena sve tablete uzimala redovno. Ako to nije slučaj, ženi treba savetovati da se opredeli za prvu od dve navedene mogućnosti i uz nju u narednih 7 dana koristi i dodatne mere zaštite od trudnoće.

• Žena treba da uzme poslednju propuštenu tabletu čim se seti, čak i ako to znači da istovremeno treba da uzme dve tablete. Zatim nastavlja da uzima tablete u njeno uobičajeno vreme, dok ne potroši sve tablete sa aktivnim supstancama. Uzimanje četiri tablete koje ne sadrže aktivne supstance treba da preskoči. Mora odmah da počne sa uzimanjem novog pakovanja, ne sme doći do perioda bez tablete. Malo je verovatno da će žena imati obustavno krvarenje dok ne potroši sve tablete sa aktivnim supstancama iz drugog pakovanja, ali može da se pojavi tačkasto ili probojno krvarenje tokom dana kada uzima tablete.
• Ženi može da se savetuje i da prestane da uzima tablete sa aktivnom supstancom iz tekućeg pakovanja. U tom slučaju, treba najduže tokom četiri dana da uzima tablete koje ne sadrže aktivne supstance iz poslednjeg reda, uključujući i dane kada je zaboravila da uzme tablete i onda nastavlja sa novim pakovanjem.

Ako žena propusti tabletu i ne dođe do obustavnog krvarenja u periodu kada uzima tablete koje ne sadrže aktivne supstance, trebalo bi razmotriti mogućnost trudnoće.

Savet u slučaju gastrointestinalnih poremećaja

U slučaju teških gastrointestinalnih poremećaja (npr. povraćanje ili proliv) moguća je nepotpuna resorpcija tablete, tako da treba koristiti dodatne metode kontracepcije.

Ako dođe do povraćanja u roku od 3-4 sata nakon uzimanja tablete koja sadrži aktivne supstance, nova (zamenska) tableta treba da se uzme što je pre moguće. Nova tableta treba da se uzme u roku od 24 sata od uobičajenog vremena za uzimanje tableta, ako je moguće. Ukoliko je prošlo više od 24 sata primenjuje se savet kao da je tableta propuštena, kako je opisano u delu „ Postupak u slučaju ako se neka tableta propusti”. Ako žena ne želi da promeni normalni režim uzimanja tableta, mora da uzme dodatnu tabletu (ili više njih) koje su joj potrebne, ali iz drugog blister pakovanja.

Kako da se odloži obustavno krvarenje

Kako bi odložila menstrualni ciklus žena treba da nastavi da uzima naredno pakovanje leka Cricea bez uzimanja tableta koje ne sadrže aktivne supstance iz njenog tekućeg pakovanja. Ovo odlaganje može da se produži koliko god to žena želi, dok se ne potroše sve tablete sa aktivnim supstancama iz drugog pakovanja. Tokom ovog perioda odlaganja, može doći do tačkastog ili probojnog krvarenja. Redovno uzimanje leka Cricea film tableta se nastavlja posle perioda uzimanja tableta koje ne sadrže aktivne supstance.

Da bi pomerila svoje redovno krvarenje na drugi dan u nedelji, umesto onoga koji je do tada bio uobičajen, ženi se savetuje da skrati narednu fazu uzimanja tableta koje ne sadrže aktivne supstance (bele boje) za onoliko dana koliko želi. Što je kraći ovaj interval, veći je rizik da se obustavno krvarenje neće pojaviti, i da će tokom uzimanja drugog pakovanja imati samo probojno ili tačkasto krvarenje (isto kao kada odlaže menstruaciju).

Način primene

Za oralnu upotrebu.

Kombinovani hormonski kontraceptivi (KHK) ne smeju se uzimati u prisustvu bilo kog od stanja navedenih u nastavku. Ako se neko stanje pojavi prvi put tokom upotrebe KHK-a, treba odmah da se prestane sa upotrebom ovog leka.

• Preosetljivost na aktivne supstance ili bilo koju od pomoćnih supstanci navedenih u odeljku 6.1.
• Prisutna venska tromboembolija ili rizik od venske tromboembolije (VTE):
• venska tromboembolija - prisutna VTE (na antikoagulantnoj terapiji) ili VTE u anamnezi (npr. duboka venska tromboza, DVT ili plućna embolija, PE),
• poznata nasledna ili stečena predispozicija za VTE, kao što su rezistencija na aktivni protein C, APC-rezistentnost (uključujući Faktor V Leiden), nedostatak antitrombina III, nedostatak proteina C, nedostatak proteina S,
• velike hirurške intervencije sa produženom imobilizacijom (videti odeljak 4.4),
• visok rizik od VTE usled prisustva više faktora rizika (videti odeljak 4.4).
• Prisutna arterijska tromboembolija ili rizik od arterijske tromboembolije (ATE):
• arterijska tromboembolija - koja je prisutna ili u anamnezi (npr. infarkt miokarda) ili prodromalna stanja (npr. angina pektoris),
• cerebrovaskularna oboljenja - prisutni moždani udar, anamnestički podaci o moždanom udaru ili prodromalnom stanju (npr. tranzitorni ishemijski atak, TIA),
• poznata nasledna ili stečena predispozicija za arterijsku tromboemboliju, kao što su hiperhomocisteinemija i antifosfolipidna antitela (antikardiolipidna antitela, lupusni antikoagulans),
• anamnestički podaci o migreni sa fokalnim neurološkim simptomima,
• visok rizik od arterijske tromboembolije usled više faktora rizika (videti odeljak 4.4) ili prisustva jednog ozbiljnog faktora rizika kao što je:
• dijabetes melitus sa vaskularnim simptomima,
• teška hipertenzija,
• teška dislipoproteinemija.
• Prisustvo teškog oboljenja jetre ili teško oboljenje jetre u anamnezi sve dok se vrednosti funkcije jetre ne vrate na normalu.
• Teška bubrežna insuficijencija ili akutna bubrežna insuficijencija.
• Prisustvo ili anamnestički podaci o tumorima jetre (benigni ili maligni).
• Poznato postojanje ili sumnja na postojanje maligniteta zavisnih od polnih hormona (npr. genitalnih organa ili dojki).
• Nedijagnostikovano vaginalno krvarenje.
• Istovremena primena sa lekovima koji sadrže ombitasvir/paritaprevir/ritonavir, dasabuvir, glekaprevir/pibrentasvir i sofosbuvir/velpatasvir/voksilaprevir (videti odeljke 4.4 i 4.5).

Ako je prisutno bilo koje od stanja/faktora rizika koji su navedeni u nastavku, potrebno je prodiskutovati o tome da li je kombinacija drospirenon/etinilestradiol odgovarajuća za pacijentkinju.

U slučaju pogoršanja ili prve pojave bilo kog od ovih faktora rizika, pacijentkinja treba da se obrati svom lekaru koji treba da odluči da li ona treba da prestane da uzima lek Cricea.

Kada se sumnja ili je potvrđen VTE ili ATE, upotrebu kombinovane hormonske kontraceptivne terapije treba obustaviti. Kada se započinje antikoagulantna terapija, treba započeti primenu drugačijeg, odgovarajućeg vida kontracepcije zbog teratogenosti antikoagulantne terapije (kumarini).

• Poremećaji cirkulacije Rizik od VTE

Upotreba bilo kog kombinovanog hormonskog kontraceptiva povećava rizik od VTE u poređenju sa tim kada se KHK ne uzima. Lekovi koji sadrže levonorgestrel, norgestimat ili noretisteron povezani su sa najmanjim rizikom od VTE. Ostali lekovi kao što je lek Cricea imaju do dva puta veći rizik. Odluku o primeni bilo kog leka osim onih sa najmanjim rizikom od VTE treba doneti samo nakon razgovora sa pacijentkinjom, kako bi bili sigurni da ona razume rizik od VTE pri primeni leka Cricea, kako njeni postojeći faktori rizika utiču na ovaj rizik i da je rizik od VTE najveći tokom prve godine primene leka.

Takođe, postoje neki dokazi da je rizik veći kada se primena KHK ponovo započne nakon pauze u primeni od 4 nedelje ili više.

Kod približno 2 od 10000 žena koje ne primenjuju KHK i koje nisu trudne će se razviti VTE tokom perioda od godinu dana. Međutim, rizik može biti mnogo veći kod svake žene ponaosob, u zavisnosti od drugih postojećih faktora rizika (videti u nastavku).

Procenjeno1 je da će od 10000 žena koje upotrebljavaju KHK koji sadrži drospirenon, između 9 i 12 žena razviti VTE tokom prve godine; ovo se može porediti sa oko 62 žena koje upotrebljavaju KHK koji sadrži levonorgestrel.

U oba slučaja, broj VTE godišnje je manji nego broj očekivanih trudnoća ili u postpartalnom periodu.

VTE može imati smrtni ishod u 1-2% slučaja.

Broj VTE događaja na 10000 žena za godinu dana

1 Ove incidence su procenjene na osnovu ukupnih podataka iz epidemioloških studija, koristeći relativne rizike za različite lekove u poređenju sa KHK koji sadrže levonorgestrel.

2 Srednja vrednost opsega od 5-7 na 10000 žena-godina, na osnovu relativnog rizika za KHK koji sadrže levonorgestrel u odnosu na njihovo neuzimanje koja iznosi približno 2,3 do 3,6

Kod osoba koje primenjuju KHK, veoma retko je prijavljeno da se tromboza javlja u nekim drugim krvnim sudovima, npr. hepatičnim, mezenteričnim, renalnim ili retinalnim venama i arterijama.

Faktori rizika za VTE

Rizik od VTE komplikacija kod osoba koje koriste KHK može biti značajno povećan kod žena sa dodatnim faktorima rizika, posebno ako postoji više faktora rizika (videti tabelu).

Lek Cricea je kontraindikovan ako žena ima više faktora rizika koji je stavljaju pod visoki rizik za vensku trombozu (videti odeljak 4.3). Ako žena ima više od jednog faktora rizika, moguće je da je porast rizika veći nego zbir individualnih faktora - u ovom slučaju treba razmotriti njen ukupni rizik od VTE. Ako je odnos koristi i rizika negativan, KHK ne treba propisivati (videti odeljak 4.3)

Tabela: Faktori rizika za VTE

Ne postoji konsenzus po pitanju eventualne uloge varikoznih vena i površinskog tromboflebitisa u nastanku ili progresiji venske tromboze.

Povećan rizik od tromboembolije u trudnoći i posebno tokom 6 nedelja puerperijuma mora se uzeti u obzir (za informacije o „Plodnost, trudnoća i dojenje” videti odeljak 4.6).

Simptomi VTE (tromboza dubokih vena i plućna embolija)

U slučaju pojave simptoma VTE pacijentkinju treba savetovati da zatraži hitnu medicinsku pomoć i obavesti lekara da uzima KHK.

Simptomi duboke venske tromboze mogu biti:

• unilateralno oticanje noge i/ili stopala ili duž vene u nozi;
• bol ili osetljivost noge koji se mogu javljati samo tokom stajanja ili hodanja;
• povećana toplota zahvaćene noge, crvenilo ili promena boje kože na nozi.

Simptomi embolije pluća mogu biti:

• iznenadna pojava neobjašnjivog nedostatka vazduha ili ubrzano disanje;
• iznenadni kašalj koji može biti udružen sa hemoptizijom;
• oštar bol u grudima;
• izražena ošamućenost ili vrtoglavica;
• ubrzan ili nepravilan rad srca.

Neki od ovih simptoma (npr: nedostatak vazduha, kašalj) nisu specifični i mogu biti pogrešno protumačeni, a da ustvari predstavljaju simptome češćih ili manje ozbiljnih oboljenja (npr. infekcije respiratornog trakta).

Ostali znaci okluzije krvnog suda mogu biti: iznenadni bol, oticanje ili plavičasta prebojenost ekstremiteta.

Ukoliko dođe do okluzije u oku, simptomi se mogu kretati od bezbolnog zamućenja vida koje može da progredira do gubitka vida. Ponekad se gubitak vida može javiti skoro trenutno.

Rizik od arterijske tromboembolije (ATE)

Epidemiološke studije su dovele u vezu primenu KHK-a sa povećanim rizikom od arterijske tromboembolije (infarkt miokarda) ili cerebrovaskularnih događaja (npr. tranzitorni ishemijski atak, moždani udar). ATE događaji mogu biti sa smrtnim ishodom.

Faktori rizika za ATE

Rizik od arterijskih tromboembolijskih komplikacija ili cerebrovaskularnih događaja kod žena koje primenjuju KHK je povećan kod žena sa faktorima rizika (videti tabelu).

Lek Cricea je kontraindikovan kod žena koje imaju jedan ozbiljan ili višestruke faktore rizika za ATE zbog kojih su izložene većem riziku od arterijske tromboze (videti odeljak 4.3). Ako žena ima više od jednog faktora rizika, moguće je da je porast rizika veći od zbira individualnih faktora - u ovom slučaju treba razmotriti njen ukupni rizik. Ako je odnos koristi i rizika negativan KHK ne treba propisivati (videti odeljak 4.3)

Tabela: faktori rizika za ATE

Simptomi ATE

Ženu je potrebno savetovati da u slučaju pojave simptoma zatraži hitnu medicinsku pomoć i obavesti lekara da uzima KHK.

Simptomi cerebrovaskularnih događaja mogu biti:

• iznenadna utrnulost ili slabost lica, ruku ili nogu, naročito sa jedne strane tela;
• iznenadni problemi sa hodom, ošamućenost, gubitak ravnoteže ili koordinacije;
• iznenadna konfuzija, otežan govor ili razumevanje;
• iznenadni problemi sa vidom na jedno ili oba oka;
• iznenadne, jake ili produžene glavobolje nepoznatog uzroka;
• gubitak svesti ili nesvestica sa ili bez epileptičnog napada. Privremeni simptomi ukazuju na tranzitorni ishemijski atak (TIA).

Simptomi infarkta miokarda mogu biti:

• bol, nelagodnost, pritisak, osećaj težine, stezanja ili punoće u grudima, ruci ili iza grudne kosti;
• nelagodnost koja se širi u leđa, vilicu, grlo, ruku ili želudac;
• osećaj punoće, poremećaja varenja ili osećaj davljenja;
• preznojavanje, mučnina, povraćanje ili vrtoglavica;
• ekstremna slabost, anksioznost ili nedostatak vazduha;
• ubrzan ili nepravilan rad srca.
• Tumori

Povećan rizik od karcinoma grlića materice kod žena koje su dugo koristile KOK (> 5 godina) zabeležen je u nekim epidemiološkim studijama, ali i dalje ostaje nejasno do kog stepena se ova saznanja mogu objasniti seksualnim ponašanjem ili drugim faktorima kao što je humani papiloma virus (HPV).

Meta-analiza 54 epidemiološke studije je utvrdila da postoji neznatno povišen relativni rizik (RR=1,24) da se kancer dojke dijagnostikuje kod žene koja trenutno uzima KOK. Ovaj povećan rizik polako nestaje tokom 10 godina po prestanku uzimanja KOK. Budući da je kancer dojke retka pojava kod žena mlađih od 40 godina, ovaj veći broj dijagnostikovanih slučajeva kancera dojke kod žena koje trenutno uzimaju ili su do skoro uzimale KOK je mali u odnosu na sveukupni rizik od kancera dojke. Ove studije nisu dale dokaz o uzročnoj vezi. Zabeleženi model povećanog rizika može biti posledica ranije dijagnoze karcinoma dojke kod žena koje koriste KOK, biološkog dejstva KOK ili kombinacije oba. Karcinom dojke dijagnostikovan kod žena koje su bilo kada bile korisnice KOK-a je bio u manje uznapredovaloj fazi nego karcinom kod žena koje nikada nisu koristile KOK.

U retkim slučajevima kod žena koje su koristile KOK zabeležena je pojava benignih tumora jetre, i još ređe malignih tumora jetre. U izolovanim slučajevima ti tumori su doveli do intraabdominalnih krvarenja koja su bila opasna po život. U slučaju javljanja jakog bola u gornjem abdomenu, uvećanja jetre ili znakova intraabdominalnog krvarenja, trebalo bi posumnjati i diferencijalnom dijagnozom utvrditi da li postoji tumor jetre, kod žena koje uzimaju KOK.

Kod uzimanja KOK koji sadrže veće doze (50 mikrograma etinilestradiola) rizik od endometrijalnog i ovarijalnog kancera je smanjen. Još uvek ostaje da se potvrdi da li se ovo odnosi na KOK koji sadrže manje doze etinilestradiola.

• Ostala stanja

Progestagenska komponenta u leku Cricea je antagonist aldosterona sa osobinom da štedi kalijum. U većini slučajeva, ne očekuje se povećanje koncentracije kalijuma. Međutim, u kliničkoj studiji kod nekih pacijentkinja sa blagim ili umerenim oštećenjem funkcije bubrega i istovremenim korišćenjem lekova koji štede kalijum koncentracije serumskog kalijuma su bile blago, ali neznačajno, povećane tokom uzimanja drospirenona. Stoga se preporučuje provera koncentracije kalijuma u serumu tokom prvog ciklusa terapije kod pacijentkinja koje imaju insuficijenciju bubrega i kod kojih je koncentracija kalijuma u serumu pre terapije u gornjoj referentnoj granici, a posebno tokom istovremene upotrebe lekova koji štede kalijum (videti odeljak 4.5).

Žene sa hipertrigliceridemijom ili porodičnom anamnezom ovog poremećaja, mogu biti izložene povećanom riziku od pankreatitisa kada uzimaju KOK.

Mada je zabeležen mali porast krvnog pritiska kod velikog broja žena koje primenjuju KOK, klinički značajna povećanja su retka. Samo u ovim retkim slučajevima je opravdan trenutni prekid primene KOK-a. Ako tokom primene KOK-a pacijentkinje sa već postojećom hipertenzijom, konstantno povišenim vrednostima krvnog pritiska ili značajnim povećanjem krvnog pritiska ne reaguju adekvatno na antihipertenzivnu terapiju, mora se obustaviti primena KOK-a. Ukoliko je to

potrebno, KOK se može ponovo uvesti ako se normotenzivne vrednosti postignu primenom antihipertenzivne terapije.

Prijavljena su sledeća stanja koja se javljaju ili se pogoršavaju i tokom trudnoće, i tokom upotrebe KOK-a, ali nema definitivnih dokaza o uzročnoj povezanosti sa upotrebom KOK-a: žutica i/ili pruritus vezan za holestazu, stvaranje kamena u žuči, porfirija, sistemski eritemski lupus, hemolitički uremijski sindrom, Sidenhamova horeja, gestacijski herpes, gubitak sluha povezan sa otosklerozom.

Egzogeni estrogeni mogu da izazovu ili pogoršaju simptome naslednog ili stečenog angioedema.

Akutni ili hronični poremećaji funkcije jetre mogu da zahtevaju obustavu upotrebe KOK-a dok se parametri funkcije jetre ne vrate na normalu. Recidiv holestatske žutice i/ili pruritusa povezanog sa holestazom koji su se prethodno javili tokom trudnoće ili prethodne upotrebe polnih steroida zahtevaju obustavu KOK.

Iako KOK mogu da imaju dejstvo na perifernu insulinsku rezistencu i toleranciju na glukozu, nema dokaza o potrebi za promenom terapijskog režima kod žena sa dijabetesom koje koriste niskodozne KOK (sa sadržajem <0,05 mg etinilestradiola). Međutim, stanje žena koje su obolele od dijabetesa treba pažljivo pratiti dok uzimaju KOK, posebno na početku njihove upotrebe.

Pogoršanje endogene depresije, epilepsije, Kronove bolesti ili ulceroznog kolitisa zabeleženi su tokom korišćenja KOK-a.

Depresivno raspoloženje i depresija dobro su poznata neželjena dejstva koja se javljaju tokom primene hormonskih kontraceptiva (videti odeljak 4.8). Depresija može biti ozbiljna te je poznato da predstavlja rizični faktor za suicidalno ponašanje i suicid. U slučaju promene raspoloženja i simptoma depresije, uključujući period ubrzo nakon početka lečenja, ženama je potrebno savetovati da se obrate lekaru.

Povremeno može doći do hloazme, naročito kod žena sa anamnestičkim podatkom hloazme u trudnoći. Žene koje su sklone hloazmi trebalo bi da izbegavaju sunčevo ili ultravioletno zračenje tokom uzimanja KOK-a.

Povišene vrednosti ALT

Tokom kliničkih ispitivanja u kojima su učestvovale pacijentkinje koje su lečene od infekcije virusom hepatitisa C, lekovima koji sadrže ombitasvir/paritaprevir/ritonavir i dasabuvir sa ribavirinom ili bez njega, zabeležene su 5 puta veće vrednosti transaminaza (ALT) od gornje granice normalne vrednosti (GNV), češće kod žena koje su koristile lekove koji sadrže etinilestradiol, kao što su kombinovani hormonski kontraceptivi (KHK). Povišenje vrednosti ALT-a takođe je zabeleženo uz primenu antivirotika za lečenje infekcije virusom hepatitisa C (HCV) koji sadrže glekaprevir/pibrentasvir i sofosbuvir/velpatasvir/voksilaprevir (videti odeljke 4.3 i 4.5).

Medicinski pregled/konsultacije

Pre uvođenja ili ponovnog uvođenja leka Cricea, trebalo bi uzeti kompletnu anamnezu (uključujući i porodičnu anamnezu) i isključiti postojanje trudnoće. Trebalo bi izmeriti krvni pritisak i izvršiti fizikalni pregled, uzimajući u obzir kontraindikacije (videti odeljak 4.3) i upozorenja (videti odeljak 4.4). Veoma je važno skrenuti pažnju ženi na informacije o venskoj i arterijskoj trombozi, uključujući rizik od primene leka Cricea u poređenju sa ostalim KHK, simptome VTE i ATE, poznate faktore rizika i šta treba da radi u slučaju da sumnja na pojavu tromboze.

Pacijentkinju bi takođe trebalo uputiti da pažljivo pročita Uputstvo za lek i da se pridržava datih saveta. Učestalost i priroda pregleda trebalo bi da se zasnivaju na ustanovljenim vodičima prakse i da se prilagode svakoj ženi ponaosob.

Ženama treba objasniti da oralni kontraceptivi ne štite od HIV infekcije (SIDA) i drugih polno prenosivih bolesti.

Smanjena efikasnost

Efikasnost KOK-a može biti smanjena npr. u slučaju propuštene aktivne tablete (videti odeljak 4.2), gastrointestinalnih poremećaja (videti odeljak 4.2) ili istovremenog uzimanja drugih lekova (videti odeljak 4.5).

Smanjena kontrola ciklusa

Kod primene svih KOK, može doći do iregularnog krvarenja (tačkasto ili probojno) posebno tokom prvih meseci upotrebe. Prema tome, procena svakog iregularnog krvarenja ima smisla tek posle perioda prilagođavanja od otprilike tri ciklusa.

Ako nepravilna krvarenja nastave da se javljaju ili počnu da se pojavljuju posle prethodno redovnih ciklusa, onda treba uzeti u obzir mogućnost postojanja nehormonskih razloga i preduzeti odgovarajuće dijagnostičke mere koje su predviđene u cilju isključivanja maligniteta ili trudnoće. Ove mere uključuju i kiretažu.

Kod nekih žena dešava se da ne dođe do obustavnog krvarenja tokom perioda kada se uzimaju tablete bez aktivne supstance. Ako su KOK uzimane u skladu sa uputstvima opisanim u odeljku 4.2. malo je verovatno da je došlo do trudnoće. Međutim, ako KOK nisu uzimane u skladu sa uputstvima pre prvog izostajanja krvarenja ili ako izostanu dva krvarenja, trebalo bi isključiti mogućnost trudnoće pre nego što se nastavi sa primenom KOK.

Lek Cricea sadrži laktozu. Pacijenti sa retkim naslednim oboljenjem intolerancije na galaktozu, nedostatkom laktaze ili glukozno-galaktoznom malapsorpcijom, ne smeju koristiti ovaj lek.

Napomena: Potrebno je razmotriti informacije o propisivanju lekova koji se istovremeno primenjuju kako bi se identifikovale potencijalne interakcije.

• Uticaj drugih lekova na lek Cricea

Interakcije između oralnih kontraceptiva i lekova koji indukuju mikrozomalne enzime mogu dovesti do povećanog klirensa polnih hormona koji može dovesti do probojnog krvarenja i/ili neuspeha kontracepcije.

Terapija

Indukcija enzima se može primetiti već nakon nekoliko dana lečenja. Maksimalna indukcija enzima se generalno vidi u roku od nekoliko nedelja. Nakon prestanka terapije lekovima, indukcija enzima se može održati oko 4 nedelje.

Kratkoročna terapija

Žene na terapiji lekovima koji indukuju enzime treba privremeno da koriste barijernu ili drugu metodu kontracepcije pored primene KOK-a. Barijerna metoda se mora koristiti sve vreme istovremene terapije lekovima i 28 dana nakon njenog prekida. Ako terapija lekom traje i nakon uzimanja poslednje aktivne tablete u blisteru KOK -a, placebo tablete moraju biti odbačene, i odmah treba započeti novo pakovanje leka.

Dugotrajna terapija

Kod žena na dugotrajnoj terapiji aktivnim supstancama koje indukuju enzime jetre, preporučuje se još jedan pouzdan, nehormonski način kontracepcije.

Sledeće interakcije su opisane u literaturi.

Supstance koje povećavaju klirens KOK-a (smanjena efikasnost KOK-a indukcijom enzima), npr.: Barbiturati, bosentan, karbamazepin, fenitoin, primidon, rifampicin i HIV lekovi ritonavir, nevirapin i efavirenz, a moguće su i interakcije sa felbamatom, grizeofulvinom, okskarbamazepinom, topiramatom i proizvodima koji sadrže kantarion (hypericum perforatum).

Supstance sa promenljivim uticajem na klirens KOK-a:

Kada su istovremeno primenjeni sa KOK, mnoge kombinacije inhibitora HIV proteaze i nenukleozidnih inhibitora reverzne transkriptaze, uključujući kombinacije sa HCV inhibitorima, mogu povećati ili smanjiti koncentracije estrogena ili progestina u plazmi. Ukupan efekat ovih promena može biti klinički relevantan u nekim slučajevima.

Zbog toga prilikom propisivanja istovremene primene HIV/HCV lekova treba konsultovati preporuke o propisivanju kao i bilo koje druge srodne preporuke kako bi se utvrdile potencijalne interakcije. U slučaju bilo kakve nedoumice, žene bi trebalo da koriste dodatnu barijernu metodu kontracepcije kada su na terapiji inhibitorima proteaze ili nenukleozidnim inhibitorima reverzne transkriptaze.

Supstance koje smanjuju klirens KOK-a (inhibitori enzima):

Klinička relevantnost potencijalnih interakcija sa inhibitorima enzima ostaje nepoznata. Istovremena primena jakih CYP3A4 inhibitora može povećati koncentracije estrogena ili progesterona u plazmi ili obe supstance.

U studiji više doza sa kombinacijom drospirenon (3 mg/dan)/etinilestradiol (0,02 mg/dan), istovremena primena sa jakim CYP3A4 inhibitorom ketokonazolom tokom 10 dana dovodi do povećanja vrednosti PIK-a (0-24 h) drospirenona 2,7 puta i etinilestradiola 1,4 puta.

Etorikoksib u dozama od 60 do 120 mg/dan dovodi do povećanja koncentracije etinilestradiola u plazmi 1,4 do 1,6 puta, kada se uzima istovremeno sa kombinovanim hormonskim kontraceptivom koji sadrži 0,035 mg etinilestradiola.

• Uticaj leka Cricea na druge lekove

KOK mogu uticati na metabolizam određenih drugih aktivnih supstanci.

Shodno tome, koncentracije u plazmi i tkivima se mogu ili povećati (npr. ciklosporin) ili smanjiti (npr. lamotrigin).

Na osnovu in vivo studija interakcija kod žena koje su se dobrovoljno uključile u studiju i koje su uzimale omeprazol, simvastatin ili midazolam kao markirane supstrate, malo je verovatno da će doći do klinički relevantne interakcije drospirenona u dozama od 3 mg sa citohrom R450 posredovanim metabolizmom drugih aktivnih supstanci.

Klinički podaci navode da etinilestradiol inhibira klirens CYP1A2 supstrata koji dovodi do slabog (na primer, teofilin) ili umerenog (npr. tizanidin) povećanja koncentracije supstrata u plazmi.

• Farmakodinamske interakcije

Istovremena primena lekova koji sadrže ombitasvir/paritaprevir/ritonavir, dasabuvir, sa ribavirinom ili bez njega, glekaprevir/pibrentasvir i sofosbuvir/velpatasvir/voksilaprevir može povećati rizik od povećanih vrednosti ALT-a (videti odeljke 4.3 i 4.4).

Zbog toga žene koje uzimaju lek Cricea moraju preći na drugi način kontracepcije (npr. kontracepcija samo progestagenom ili nehormonske metode) pre nego što se započne terapija ovom kombinacijom lekova.

Lek Cricea se može ponovo propisivati nakon 2 nedelje od završetka terapije ovom kombinacijom lekova.

Kod pacijentkinja koje nisu imale insuficijenciju bubrega, istovremena primena drospirenona i ASE inhibitora ili NSAIL nije pokazala značajan uticaj na koncentraciju kalijuma u serumu.

Međutim, istovremena upotreba leka Cricea sa antagonistima aldosterona ili diureticima koji štede kalijum nije ispitivana. U ovom slučaju koncentracije kalijuma u serumu trebalo bi određivati tokom prvog ciklusa primene. Videti takođe odeljak 4.4.

• Ostale interakcije Laboratorijski testovi

Upotreba kontraceptivnih steroida može da utiče na rezultate nekih laboratorijskih testova uključujući biohemijske parametre funkcije jetre, tireoidne žlezde, funkcije bubrega i nadbubrežnih žlezda, vrednosti proteina (nosača) u plazmi, npr. globulin koji vezuje kortikosteroide i lipidno/lipoproteinske frakcije, parametre metabolizma ugljenih hidrata i parametre koagulacije i fibrinolize. Promene uglavnom ostaju u granicama normalnih laboratorijskih vrednosti. Drospirenon dovodi do porasta aktivnosti renina u plazmi i aldosterona u plazmi što je izazvano njegovom blagom antimineralokortikoidnom aktivnošću.

Trudnoća

Primena leka Cricea nije indikovana tokom trudnoće.

Ukoliko dođe do trudnoće tokom uzimanja leka Cricea, dalju upotrebu treba odmah prekinuti. Obimne epidemiološke studije nisu otkrile ni povećan rizik urođenih mana kod dece koju su rodile žene koje su pre trudnoće koristile KOK, niti teratogeni uticaj kada su KOK uzimane nenamerno tokom trudnoće.

Studije na životinjama pokazale su neželjena dejstva tokom trudnoće i dojenja (videti odeljak 5.3). Na osnovu ovih podataka dobijenih iz studija na životinjama, neželjena dejstva usled hormonskog dejstva aktivnih supstanci ne mogu se isključiti. Međutim, opšte iskustvo sa KOK tokom trudnoće nije dalo dokaze o stvarnim neželjenim dejstvima na ljude.

Raspoloživi podaci koji se odnose na upotrebu kombinacije drospirenon/etinilestradiol tokom trudnoće su suviše ograničeni da bi se mogli doneti zaključci koji se odnose na negativno dejstvo kombinacije drospirenon/etinilestradiol na trudnoću, zdravlje fetusa ili novorođenčeta. Još uvek nema relevantnih epidemioloških podataka.

Prilikom ponovnog uvođenja leka Cricea potrebno je uzeti u obzir povećan rizik od VTE tokom postpartalnog perioda (videti odeljke 4.2 i 4.4).

Dojenje

KOK mogu da utiču na dojenje, jer mogu da smanje količinu i promene sastav majčinog mleka. Prema tome, upotreba KOK-a se po pravilu ne preporučuje dok majka potpuno ne prestane da doji. Može se desiti da se male količine kontraceptivnih steroida i/ili njihovih metabolita izlučuju u mleko tokom uzimanja KOK. Ove količine mogu da utiču na dete.

Plodnost

Lek Cricea je indikovan za sprečavanje trudnoće. Za više informacija o ponovnom uspostavljanju nivoa plodnosti pre uzimanja leka, vidite odeljak 5.1.

Nisu sprovedene studije o uticaju leka na sposobnost upravljanja vozilom ili rukovanja mašinama. Kod žena koje uzimaju KOK-a nisu uočeni uticaji na sposobnost upravljanja vozilom ili rukovanja mašinama.

Za ozbiljna neželjena dejstva kod pacijentkinja koje koriste KOK, videti takođe odeljak 4.4.

Sledeća neželjena dejstva su prijavljena tokom primene kombinacije 3 mg drospirenona i 0,02 mg etinilestradiola:

Tabela u nastavku sadrži neželjena dejstva po MedDRA klasi sistema organa (MedDRA SOCs). Učestalost se zasniva na podacima iz kliničkih ispitivanja. Za opis određene reakcije i njenih sinonima i srodnih stanja je korišćen najadekvatniji MedDRA termin.

Neželjene reakcije koje su povezane sa korišćenjem kombinacije drospirenon

/etinilestradiol za oralnu kontracepciju ili za lečenje umerenih acne vulgaris prema MedDRA klasi organskih sistema i MedDRA terminima:

*nepravilno krvarenje obično nestaje tokom kontinuirane upotrebe.

Opis odabranih neželjenih reakcija

Povećan rizik od arterijskih i venskih trombotičnih i tromboembolijskih događaja, uključujući infarkt miokarda, moždani udar, tranzitorni ishemijski atak, vensku trombozu i plućnu emboliju, uočen je kod žena koje koriste KHK, što je detaljnije opisano u odeljku 4.4.

Sledeći ozbiljni neželjeni događaji zabeleženi su kod žena koje su koristile KOK, koji su opisani u odeljku 4.4:

• venski tromboembolijski poremećaji;
• arterijski tromboembolijski poremećaji;
• hipertenzija;
• tumori jetre;
• pojava ili pogoršanje stanja čija povezanost sa primenom KOK-a nije konačno utvrđena: Kronova bolest, ulcerozni kolitis, epilepsija, miom materice, porfirija, sistemski lupus eritematozus, gestacijski herpes, Sidenhamova horeja, hemolitičko-uremijski sindrom, holestatska žutica;
• hloazma;
• usled akutnih ili hroničnih poremećaja funkcije jetre može biti neophodan prekid primene KOK-a sve dok se markeri funkcije jetre ne vrate na normalne vrednosti;
• egzogeni estrogeni mogu izazvati ili pogoršati simptome naslednog ili stečenog angioedema.

Učestalost dijagnoze raka dojke je neznatno povećana kod žena koje uzimaju oralne kontraceptive. S obzirom na to da je kancer dojke kod žena mlađih od 40 godina redak, ovaj povećani broj obolelih je mali u odnosu na sveukupni rizik oboljevanja od raka dojke. Povezanost sa KOK još nije poznata. Za dodatne informacije videti odeljke 4.3. i 4.4.

Interakcije

Probojno krvarenje i/ili neuspeh kontracepcije mogu biti rezultat interakcija drugih lekova (induktori enzima) sa oralnim kontraceptivima (videti odeljak 4.5).

Prijavljivanje neželjenih reakcija

Prijavljivanje sumnji na neželjene reakcije posle dobijanja dozvole za lek je važno. Time se omogućava kontinuirano praćenje odnosa koristi i rizika leka. Zdravstveni radnici treba da prijave svaku sumnju na neželjene reakcije na ovaj lek Agenciji za lekove i medicinska sredstva Srbije (ALIMS):

Agencija za lekove i medicinska sredstva Srbije Nacionalni centar za farmakovigilancu Vojvode Stepe 458, 11221 Beograd

Republika Srbija

faks: +381 11 39 51 131

website: www.alims.gov.rs

e-mail: nezeljene.reakcije@alims.gov.rs

Do sada nije bilo nikakvog iskustva sa predoziranjem kombinacijom drospirenon/etinilestradiol . Na osnovu opšteg iskustva sa kombinovanim oralnim kontraceptivima, simptomi koji se mogu eventualno pojaviti u ovom slučaju su: mučnina, povraćanje, obustavno krvarenje. Obustavno krvarenje se može javiti čak i kod devojčica pre menarhe, ukoliko su slučajno uzele ovaj lek. Nema antidota i dalja terapija treba da bude simptomatska.

Farmakoterapijska grupa: Hormonski kontraceptivi za sistemsku primenu; gestageni i estrogeni, fiksne kombinacije

ATC šifra: G03AA12

Pearl Index za neuspeh metoda: 0,41 (gornja granica pouzdanosti 95%: obostrano 0,85).

Ukupni Pearl Index (neuspeh metoda + neuspeh pacijenta): 0,80 (gornja granica pouzdanosti 95%: obostrano 1,30).

Mehanizam dejstva

Kontraceptivno dejstvo leka Cricea je zasnovano na interakciji različitih faktora, od kojih su najvažniji inhibicija ovulacije i promene endometrijuma.

Farmakodinamsko dejstvo

U studiji u kojoj je primenom drospirenona 3 mg/etinilestradiola 0,02 mg ispitivana inhibicija ovulacije tokom tri ciklusa, poređeni su 24-dnevni i 21-dnevni režim uzimanja tableta za kontracepciju i 24-dnevni režim je bio udružen sa izrazitijom supresijom folikularnog razvoja. Nakon što su, tokom trećeg ciklusa primene, namerno napravljene greške doziranja, kod većeg broja žena u grupi 21-dnevnog režima postojala je ovarijalna aktivnost uključujući čak i ovulaciju, u poređenju sa ženama u grupi 24-dnevnog režima uzimanja tableta za kontracepciju.

Aktivnost jajnika se vratila na stanje pre početka primene tableta za kontracepciju kod 91,8% žena iz grupe 24-dnevnog režima uzimanja.i to tokom prvog ciklusa nakon prekida primene.

Lek Cricea je kombinovani oralni kontraceptiv sa etinilestradiolom i progestagenom drospirenonom. U terapijskoj dozi, drospirenon takođe ima antiandrogene i umereno antimineralokortikoidne osobine. Nema estrogeno, glukokortikoidno i antiglukokortikoidno dejstvo. Ovo daje drospirenonu farmakološki profil koji blisko oponaša prirodni hormon progesteron.

Kliničke studije ukazuju da blage antimineralokortikoidne osobine kombinacije drospirenon/etinilestradiol rezultiraju umerenim antimineralokortikoidnim dejstvom.

Dve multicentrične, dvostruko slepe, randomizovane, placebo kontrolisane studije sprovedene su da bi se ustanovila efikasnost i bezbednost kombinacije drospirenon/etinilestradiol kod žena koje imaju umeren oblik oboljenja akne vulgaris.

Nakon 6 meseci terapije, u poređenju sa placebom, lek Cricea je pokazao statistički značajno veću redukciju od 15,6% (49,3% nasuprot 33,7%) kod inflamatornih lezija, 18,5% (40,6% nasuprot 22,1%) kod neinflamatornih lezija i 16,5% (44,6% nasuprot 28,1%) kod ukupnog broja lezija. Pored toga, veći procenat ispitanica, 11,8% (18,6% nasuprot 6,8%) dao je ocenu „čisto“ ili „skoro čisto“ na skali Globalne procene istraživačke statike (Investigator’s Static Global Assessment (ISGA)).

• Drospirenon

Resorpcija

Oralno primenjen drospirenon se brzo i gotovo potpuno resorbuje. Maksimalna koncentracija aktivne supstance u serumu od oko 38 nanograma/mL se postiže 1-2 sata nakon oralne primene jedne tablete. Bioraspoloživost je između 76 i 85 %. Istovremeno uzimanje hrane nije imalo uticaja na bioraspoloživost drospirenona.

Distribucija

Posle oralne primene, vrednost drospirenona u serumu se smanjuje sa terminalnim poluvremenom eliminacije od 31 sat. Drospirenon se vezuje za serumski albumin, a ne vezuje se za globulin koji vezuje polne hormone (SHBG) ili globulin koji vezuje kortikoide (CBG). Samo 3 – 5% ukupne serumske koncentracije aktivne supstance se nalazi u vidu slobodnog steroida. Povećanje SHBG izazvano etinilestradiolom ne utiče na vezivanje drospirenona za serumski protein. Srednji prividni volumen distribucije drospirenona je 3,7 ± 1,2 L/kg.

Biotransformacija

Drospirenon se ekstenzivno metaboliše nakon oralne primene. Glavni metaboliti u plazmi su drospirenon u obliku kiseline, koja se stvara otvaranjem laktonskog prstena, i 4,5-dihidro- drospirenon-3-sulfat, formirani redukcijom i naknadnom sulfatacijom. Drospirenon je takođe podložan oksidativnom metabolizmu putem citohroma CYP3A4.

In vitro, drospirenon ima sposobnost da slabo do umereno inhibira citohrom P450 enzime CYP1A1, CYP2C9, CYP2C19 i CYP3A4.

Eliminacija

Brzina metaboličkog klirensa drospirenona u serumu je 1,5 ± 0,2 mL/min/kg. Drospirenon se izlučuje samo u tragovima u nepromenjenoj formi. Metaboliti drospirenona izučuju se fecesom i urinom u odnosu od oko 1,2 do 1,4. Poluvreme eliminacije metabolita urinom i fecesom je oko 40 sati.

Postizanje stanja ravnoteže

Tokom terapijskog ciklusa, maksimalna ravnotežna koncentracija drospirenona u serumu od oko 70 nanograma/mL dostiže se posle približno 8 dana od početka uzimanja. Vrednosti drospirenona u serumu se akumuliraju trostruko, kao posledica terminalnog poluvremena eliminacije i intervala doziranja.

Posebne populacije

Uticaj oštećenja funkcije bubrega

Vrednosti drospirenona u serumu u stanju ravnoteže kod žena sa blagim oštećenjem funkcije bubrega (klirens kreatinina CLcr, 50-80 mL/min) bile su uporedive sa vrednostima kod žena sa normalnom funkcijom bubrega. Vrednosti drospirenona u serumu bile su u proseku 37% više kod žena sa umerenim oštećenjem funkcije bubrega (CLcr, 50-80 mL/min) u poređenju sa vrednostima kod žena sa normalnom bubrežnom funkcijom. Terapiju drospirenonom su dobro podnosile žene sa blagim i umerenim oštećenjem funkcije bubrega. Terapija drospirenom nije pokazala klinički značajan uticaj na koncentraciju kalijuma u serumu.

Uticaj oštećenja funkcije jetre

U studiji u kojoj je proučavana pojedinačna doza, oralni klirens (CL/F) smanjen je za oko 50% kod žena dobrovoljaca sa umerenim oštećenjem funkcije jetre u poređenju sa onima koje su imale normalnu funkciju jetre. Uočen pad klirensa drospirenona kod žena dobrovoljaca sa umerenim oštećenjem funkcije jetre nije doveo do očiglednih razlika u koncentracijama kalijuma. Čak i u prisustvu dijabetesa i istovremene terapije spironolaktonom (dva faktora koja mogu da izazovu kod

pacijenta hiperkalemiju) nije primećeno povećanje koncentracija serumskog kalijuma iznad gornje granice referentnih vrednosti. Može se zaključiti da drospirenon dobro podnose pacijentkinje sa blagim do umerenim oštećenjem funkcije jetre (Child-Pugh B).

Etničke grupe

Nisu primećene klinički relevantne razlike u farmakokinetici drospirenona ili etinilestradiola između žena žute i bele rase.

• Etinilestradiol

Resorpcija

Etinilestradiol se brzo i u potpunosti resorbuje posle oralne primene.

Maksimalna koncentracija u serumu od oko 33 pikograma/mL dostiže se u roku od 1-2 sata nakon pojedinačne oralne primene. Apsolutna bioraspoloživost kao rezultat presistemske konjugacije i metabolizma prvog prolaza iznosi oko 60%. Istovremeni unos hrane smanjio je bioraspoloživost etinilestradiola kod oko 25% ispitanika, dok kod ostalih nije primećena nikakva promena.

Distribucija

Nivo etinilestradiola u serumu smanjuje se u dve faze, terminalnu fazu dispozicije karakteriše poluvreme eliminacije od oko 24 sata. Etinilestradiol je u visokom procentu, ali nespecifično vezan za serumski albumin (oko 98,5%) i indukuje povećanje serumskih koncentracija globulina koji se vezuje za polne hormone (SHBG) i kortikosteroid vezujućeg globulina (CBG). Utvrđen je prividan volumen distribucije od oko 5 L/kg.

Biotransformacija

Etinilestradiol podleže značajnom metabolizmu prvog prolaza u sluznici tankog creva i jetri. Etinilestradiol se primarno metaboliše aromatičnom hidroksilacijom, ali se stvaraju različiti hidroksilovani i metilovani metaboliti, koji su prisutni kao slobodni metaboliti i kao konjugati sa glukuronidima i sulfatima. Metabolički plazma klirens je 5 mL/min/kg.

In vitro, etinilestradiol je reverzibilni inhibitor enzima CYP2C19, CYP1A1 i CYP1A2, kao i inhibitor mehanizma enzima CYP3A4/5, CYP2C8 i CYP2J2.

Eliminacija

Etinilestradiol se ne izlučuje u neizmenjenom obliku u značajnijoj meri. Metaboliti etinilestradiola se izlučuju u odnosu urinarni: bilijarni od 4:6. Poluvreme eliminacije metabolita je oko 1 dan.

Stanje ravnoteže

Uslovi stanja ravnoteže postižu se tokom druge polovine terapijskog ciklusa i vrednosti etinilestradiola u serumu akumuliraju se za faktor od 2,0 do 2,3.

Kod laboratorijskih životinja, dejstva drospirenona i etinilestradiola su ograničena na ona koja se vezuju za priznato farmakološko dejstvo. Posebno su studije reproduktivne toksičnosti pokazale embriotoksična i fetotoksična dejstva na životinje, koja se smatraju specifičnim za vrstu. Pri izloženosti većoj od one kod žena koje uzimaju kombinaciju drospirenon/etinilestradiol, dejstva na seksualnu diferencijaciju primećena su kod fetusa pacova, ali ne i kod majmuna. U studijama procene rizika po životnu sredinu pokazano je da etinilestradiol i drospirenon predstavljaju potencijalan rizik za vodenu sredinu (vidite odeljak 6.6).

Aktivne film tablete (ružičaste boje):

Jezgro tablete:

Laktoza, monohidrat; Skrob, preželatinizirani; Povidon K-30; Kroskarmeloza-natrijum; Polisorbat 80;

Magnezijum-stearat.

Film obloga tablete:

Opadry II 85F34610 pink (sadrži: polivinilalkohol, delimično hidrolizovan; titan-dioksid (E171); makrogol; talk; gvožđe(III)-oksid, žuti (E172); gvožđe(III)-oksid, crveni (E172); gvožđe(III)- oksid, crni (E172)).

Neaktivne film tablete (bele boje):

Jezgro tablete:

Laktoza, bezvodna;

Povidon K-30;

Magnezijum-stearat.

Film obloga tablete:

Opadry II white (sadrži: polivinilalkohol; titan-dioksid (E171); makrogol; talk).

Nije primenljivo.

3 godine.

Čuvati na temperaturi do 30°C.

Unutrašnje pakovanje

PVC-PVDC/Al blister. Jedan blister sadrži 24 aktivne film tablete ružičaste boje u prvom, drugom, trećem i četvrtom redu blistera i 4 bele placebo film tablete u četvrtom redu blistera.

Spoljašnje pakovanje

Složiva kartonska kutija u kojoj se nalazi 1 blister sa 28 tableta (24 ružičaste i 4 bele tablete), nalepnica sa danima u nedelji i Uputstvo za lek.

Ovaj lek može imati uticaja na životnu sredinu (vidite odeljak 5.3). Svu neiskorišćenu količinu leka ili otpadnog materijala nakon njegove upotrebe treba ukloniti u skladu sa važećim propisima.

Lek Cricea je tableta za kontracepciju i koristi se za sprečavanje trudnoće.

Svaka od 24 ružičaste tablete sadrži malu količinu dva različita ženska hormona, drospirenona i etinilestradiola.

Četiri bele tablete ne sadrže aktivne supstance, a zovu se i placebo tablete. Tablete za kontracepciju koje sadrže dva hormona se nazivaju ,,kombinovane” tablete.

Kada ne smete uzimati lek Cricea:

Nemojte uzimati lek Cricea ako imate neko od stanja navedenih u nastavku teksta. Ako imate neko od navedenih stanja, morate obavestiti lekara o tome. Vaš lekar će razmotriti sa Vama druge odgovarajuće metode kontracepcije pogodne za Vas.

Lek Cricea ne smete uzimati:

• ukoliko ste alergični (preosetljivi) na drospirenon, etinilestradiol ili na bilo koju od pomoćnih supstanci ovog leka (navedene u odeljku 6). Ovo može dovesti do svraba, osipa ili oticanja;
• ako imate (ili ste nekada imali) krvni ugrušak u krvnom sudu noge (duboka venska tromboza, DVT), pluća (plućna embolija, PE) ili drugog organa;
• ako imate oboljenje koje utiče na zgrušavanje krvi – npr. nedostatak proteina C, nedostatak proteina S, nedostatak antitrombina III, faktora V Leiden ili antifosfolipidna antitela;
• ako Vam je neophodna hirurška intervencija ili ako duže vreme niste u mogućnosti da se krećete (videti odeljak „Krvni ugrušci”);
• ako ste nekada imali srčani udar ili šlog;
• ako imate (ili ste nekada imali) anginu pektoris (stanje koje uzrokuje jak bol u grudima i može biti prvi znak srčanog udara) ili tranzitorni ishemijski atak (TIA- prolazni simptomi šloga);
• ako imate neko od sledećih oboljenja koja mogu da povećaju rizik od nastanka krvnog ugruška u arterijama:
• težak dijabetes sa oštećenjem krvnih sudova,
• veoma visok krvni pritisak,
• veoma visoke vrednosti masnoća u krvi (holesterol ili trigliceridi),
• stanje poznato kao hiperhomocisteinemija,
• ako imate (ili ste nekada imali) vrstu migrene koja se naziva „migrena sa aurom”;
• ako imate (ili ste nekada imali) oboljenje jetre, a funkcija Vaše jetre još uvek nije normalna;
• ako Vaši bubrezi ne rade kako treba (bubrežna slabost);
• ako imate (ili ste nekada imali) tumor jetre;
• ako imate (ili ste nekada imali) ili ako se sumnja da imate karcinom dojke ili karcinom genitalnih organa;
• ako imate bilo kakvo neobjašnjivo krvarenje iz vagine;
• ako imate hepatitis C i uzimate lekove koji sadrže ombitasvir/paritaprevir/ritonavir, dasabuvir, glekaprevir/pibrentasvir i sofosbuvir/velpatasvir/voksilaprevir (videti takođe u odeljku „Drugi lekovi i lek Cricea”).

Upozorenja i mere opreza

Razgovarajte sa svojim lekarom ili farmaceutompre pre nego što uzmete lek Cricea.

Obavestite lekara ako se bilo koje od navedenih stanja odnosi na Vas

U nekim situacijama potrebno je da budete posebno oprezni tokom uzimanja leka Cricea ili bilo kojih drugih kombinovanih kontraceptiva i može biti potrebno da redovno odlazite na lekarske preglede. Takođe, ako se bilo šta od navedenog odnosi na Vas ili se neko od stanja razvije ili pogorša tokom uzimanja leka Cricea, obratite se lekaru.

• ako neko od Vaših krvnih srodnika ima ili je imao rak dojke,
• ako imate oboljenje jetre ili kamen u žuči,
• ako imate šećernu bolest (dijabetes),
• ako imate depresiju,
• ako imate Kronovu bolest ili ulcerozni kolitis (zapaljenjsko oboljenje debelog creva),
• ako imate sistemski eritemski lupus (SLE- bolest koja deluje na Vaš imunski sistem),
• ako imate hemolitičko-uremijski sindrom (HUS- poremećaj zgrušavanja krvi koji dovodi do bubrežne slabosti),
• ako imate anemiju srpastih ćelija (nasledno oboljenje crvenih krvnih zrnaca),
• ako imate povišene vrednosti masnoća u krvi (hipertrigliceridemija) ili pozitivnu porodičnu anamnezu za ovo stanje. Hipertrigliceridemija je povezana sa povećanim rizikom od nastanka pankreatitisa (zapaljenje pankreasa),
• ako treba da imate hiruršku intervenciju ili ako dugo niste u mogućnosti da se krećete (videti odeljak 2. „Krvni ugrušci”),
• ako ste se nedavno porodili, Vi ste pod povećanim rizikom od stvaranja krvnih ugrušaka. Potrebno je da pitate lekara kada najranije nakon porođaja možete da počnete da uzimate lek Cricea,
• ako imate zapaljenje površinskih vena (superficijalni tromboflebitis),
• ako imate proširene vene,
• ako imate epilepsiju (videti odeljak „Drugi lekovi i lek Cricea”),
• ako imate oboljenje koje se po prvi put javilo u trudnoći ili prilikom ranije primene polnih hormona (npr. gubitak sluha, bolest krvi koja se naziva porfirija, žutica ili svrab po celom telu, osip po koži sa stvaranjem plikova tokom trudnoće (gestacijski herpes), oboljenje nerava koje uzrokuje iznenadne pokrete tela (Sidenhajmova horeja),
• ako imate ili ste ikada imali zlatno smeđe pigmentne mrlje (hloazme), takozvane „trudničke pege“, posebno na licu. U tom slučaju, izbegavajte izlaganje direktnim sunčevim zracima ili UV zracima,
• ako se kod Vas jave simptomi angioedema kao što su oticanje lica, jezika i/ili grla i/ili otežano gutanje ili koprivnjača udružena sa otežanim disanjem, odmah se obratite lekaru. Lekovi koji sadrže estrogen mogu uzrokovati ili pogoršati simptome naslednog ili stečenog angioedema.

KRVNI UGRUŠCI

Upotreba bilo kog kombinovanog oralnog kontraceptiva, uključujući i lek Cricea, povećava rizik kod žene za nastanak krvnog ugruška, u poređenju sa ženama koje ih ne uzimaju. U retkim slučajevima krvni ugrušak može začepiti krvne sudove i izazvati ozbiljne probleme.

Krvni ugrušci mogu nastati:

• u venama (što se naziva „venska tromboza”, „venska tromboembolija” ili VTE),
• u arterijama (što se naziva „arterijska tromboza”, „arterijska tromboembolija” ili ATE).

Oporavak od posledica stvaranja krvnog ugruška ne mora uvek da bude potpun. Retko, mogu da ostanu ozbiljne trajne posledice ili, veoma retko, mogu biti sa smrtnim ishodom.

Veoma je važno zapamtiti da je ukupni rizik od stvaranja krvnog ugruška prilikom primene leka Cricea mali.

Kako da prepoznate da imate krvni ugrušak

Zatražite hitnu medicinsku pomoć ako primetite neke od sledećih znakova ili simptoma.

Krvni ugrušak u veni

Šta se može dogoditi ako krvni ugrušak nastane u veni?

• Upotreba kombinovanih hormonskih kontraceptiva povezana je sa povećanim rizikom od stvaranja krvnih ugrušaka u veni (venska tromboza). Međutim, ova neželjena dejstva su retka. Najčešće se javljaju tokom prve godine primene kombinovanih hormonskih kontraceptiva.
• Ako se krvni ugrušak stvori u veni noge ili stopala, može uzrokovati duboku vensku trombozu (DVT).
• Ako krvni ugrušak otputuje iz noge i zaustavi se u plućima, može uzrokovati plućnu emboliju.
• Veoma retko, krvni ugrušak može da se stvori u veni nekog drugog organa, kao što je oko (retinalna venska tromboza).

Kada je najveći rizik od nastanka krvnog ugruška u veni?

Rizik od nastanka krvnog ugruška u veni je najveći tokom prve godine uzimanja kombinovanih hormonskih kotraceptiva kada se lek uzima po prvi put. Rizik takođe može biti veći ako se ponovo započinje sa uzimanjem kombinovanih hormonskih kotraceptiva (isti ili drugi lek) nakon pauze od 4 ili više nedelja.

Nakon prve godine, rizik se smanjuje, ali je uvek nešto veći u odnosu na rizik kod žena koje ne uzimaju kombinovane hormonske kontraceptive.

Kada prekinete da uzimate lek Cricea rizik nastanka krvnog ugruška se vraća na normalnu vrednost u roku od nekoliko nedelja.

Koliki je rizik od nastanka krvnog ugruška?

Rizik zavisi od Vašeg prirodnog rizika za nastanak VTE i vrste kombinovanog hormonskog kontraceptiva koji primenjujete.

Ukupan rizik stvaranja krvnog ugruška u nozi ili plućima (DVT ili PE) prilikom primene leka Cricea je mali.

• Od 10000 žena koje ne uzimaju kombinovane hormonske kontraceptive i nisu trudne, kod približno 2 će nastati krvni ugrušak za godinu dana.
• Od 10000 žena koje uzimaju kombinovane hormonske kontraceptive koji sadrže levonorgestrel, noretisteron ili norgestimat, kod oko 5-7 će nastati krvni ugrušak za godinu dana.
• Od 10000 žena koje uzimaju kombinovane hormonske kontraceptive koji sadrže drospirenon, kao što je lek Cricea, kod oko 9-12 će nastati krvni ugrušak za godinu dana.
• Rizik od nastanka krvnog ugruška će se razlikovati u zavisnosti od Vaše lične anamneze (videti odeljak „Faktori koji povećavaju rizik od stvaranja krvnog ugruška u veni” u nastavku teksta ).

	Rizik od razvoja krvnog ugruška za godinu
Žene koje ne uzimaju kombinovane hormonske	oko 2 na 10000 žena
Žene koje uzimaju kombinovane hormonske kontraceptive u obliku tableta koje sadrže	oko 5-7 na 10000 žena
Žene koje uzimaju drospirenon/etinilestradiol	oko 9-12 na 10000 žena

Faktori koji povećavaju rizik od stvaranja krvnog ugruška u veni

Rizik od stvaranja krvnog ugruška prilikom primene leka Cricea je mali, ali pojedina stanja mogu povećati ovaj rizik. Vaš rizik je veći:

• ako ste preterano gojazni (indeks telesne mase veći od 30 kg/m2),
• ako je neko iz Vaše najbliže familije imao krvni ugrušak u nozi, plućima ili drugom organu u mlađem životnom dobu (npr. mlađi od 50 godina). U ovom slučaju moguće je da imate nasledni poremećaj zgrušavanja krvi,
• ako je potrebno da imate hiruršku intervenciju ili ako ne možete da se krećete tokom dužeg vremenskog perioda zbog povrede ili bolesti, ili ako Vam je noga u gipsu. Može biti potrebno da prekinete da uzimate lek Cricea nekoliko nedelja pre operacije ili dok ste imobilisani. Ako je potrebno da prekinete sa primenom leka Cricea posavetujte se sa lekarom kada možete ponovo da ga uzimate,
• sa godinama starosti (naročito žene starije od 35 godina),
• ako ste se porodili pre manje od nekoliko nedelja.

Rizik od nastanka krvnog ugruška raste sa povećanjem broja navedenih stanja koje imate.

Putovanje avionom (duže od 4 sata) može privremeno povećati rizik od stvaranja krvnog ugruška, naročito ako imate neke druge od navedenih faktora.

Veoma je važno da obavestite Vašeg lekara ako se neko od navedenih stanja odnosi na Vas, čak i ako niste sigurni. Vaš lekar može da odluči da je neophodno da prekinete sa primenom leka Cricea.

Ako se bilo koje od navedenih stanja promeni tokom upotrebe leka Cricea, npr. ako se kod nekog člana iz bliske familije dogodi tromboza nepoznatog uzroka; ili ako se dosta ugojite, obavestite o tome lekara.

Krvni ugrušak u arteriji

Šta se može dogoditi ako krvni ugrušak nastane u arteriji?

Kao i krvni ugrušak u veni, ugrušak u arteriji može da uzrokuje ozbiljne tegobe. Na primer, može dovesti do srčanog ili moždanog udara (šloga).

Faktori koji Vam povećavaju rizik od nastanka krvnog ugruška u arteriji

Veoma je važno napomenuti da je rizik od nastanka srčanog udara ili šloga prilikom primene leka Cricea veoma mali ali može biti povećan:

• sa povećanjem starosne dobi (žene starije od 35 godina),
• ako pušite. Savetuje se prestanak pušenja tokom primene kombinovanih hormonskih kontraceptiva kao što je Cricea. Ako ne možete da prestanete da pušite i stariji ste od 35 godina, lekar Vas može posavetovati da koristite neke druge metode kontracepcije,
• ako ste gojazni,
• ako imate visok krvni pritisak,
• ako je neko iz Vaše bliske familije imao srčani udar ili šlog u mlađoj životnoj dobi (mlađi od 50 godina). U ovom slučaju Vi ste pod većim rizikom nastanka srčanog udara ili šloga,
• ako Vi ili neko od Vaše bliske familije ima visoke vrednosti masnoća u krvi (holesterol ili trigliceride),
• ako imate migrenu, naročito migrenu sa aurom,
• ako imate srčanih problema (oboljenje zalistaka, poremećaj srčanog ritma koji se zove atrijalna fibrilacija),
• ako imate dijabetes.

Ako imate više od jednog od navedenih stanja ili ako je neko od njih izuzetno ozbiljno, rizik od nastanka krvnog ugruška može biti još veći.

Ako se bilo koje od navedenih stanja promeni tokom upotrebe leka Cricea, npr. ako počnete da pušite, ako se kod nekog člana iz bliske familije dogodi tromboza nepoznatog uzroka; ili ako se dosta ugojite, obavestite o tome lekara.

Lek Cricea i rak

Rak dojke je uočen nešto češće kod žena koje su koristile kombinovane oralne kontraceptive, ali nije poznato da li je karcinom bio uzrokovan ovom terapijom. Na primer, možda su tumori češće otkrivani kod ovih žena zato što su one češće išle na preglede. Rizik od karcinoma dojke postaje postepeno manji nakon prestanka primene kombinovane hormonske kontracepcije. Veoma je važno da redovno pregledate grudi i da obavestite lekara ako napipate bilo kakav čvorić.

U retkim slučajevima, kod žena koje su koristile kombinovane oralne kontraceptive prijavljeni su benigni tumori jetre, a čak u nekoliko slučajeva i maligni tumori jetre. Posetite lekara ako imate neuobičajeni jak bol u stomaku.

Psihijatrijski poremećaji

Neke žene koje uzimaju hormonsku kontracepciju, uključujući lek Cricea prijavile su pojavu depresije ili depresivnog raspoloženja. Depresija može biti ozbiljna i ponekad može uzrokovati suicidalne misli (misli o samoubistvu). Ako primetite promene raspoloženja i simptome depresije, obratite se lekaru što pre radi daljeg savetovanja.

Krvarenje između ciklusa

Tokom prvih nekoliko meseci uzimanja leka Cricea, može se javiti neočekivano krvarenje (krvarenje mimo dana kada se uzimaju placebo tablete). Ako se ovo krvarenje javlja duže od nekoliko meseci, ili ako počne nekoliko meseci kasnije, posavetujte se sa lekarom kako bi otkrio uzrok.

Šta treba da radite ako se krvarenje ne javi tokom placebo dana

Ako ste sve tablete uzimali na pravi način, niste povraćali niti imali tešku dijareju (proliv) i niste uzimali druge lekove, malo je verovatno da ste trudni.

Ako se očekivano krvarenje ne javi dva puta za redom, možda ste trudni. Odmah se obratite lekaru. Započnite sa novim ciklusom uzimanja tableta samo ako ste sigurni da niste trudni.

Drugi lekovi i lek Cricea

Neki lekovi

• mogu uticati na koncentraciju leka Cricea u krvi,
• mogu učiniti lek Cricea manje efikasnim u sprečavanju trudnoće,
• mogu izazvati neočekivano krvarenje.

Ovo uključuje

• lekove koji se primenjuju za lečenje:
• epilepsije (npr. primidon, fenitoin, barbiturati, karbamazepin, okskarbamazepin),
• tuberkuloze (npr. rifampicin),
• HIV infekcije i hepatitisa C (tzv. inhibitori proteaza i ne-nukleozidni inhibitori reverzne transkriptaze, kao što su ritonavir, nevirapin, efavirenz),
• gljivične infekcije (grizeofulvin, ketokonazol),
• simptomatsko lečenje artritisa, artroza (etorikoksib),
• visokog krvnog pritiska u krvnim sudovima pluća (bosetan),
• biljne preparate koji sadrže kantarion.

Lek Cricea može uticati na dejstvo drugih lekova, npr:

• lekovi koji sadrže ciklosporin,
• antiepileptik lamotrigin (ovo može dovesti do povećanja učestalosti epileptičnih napada),
• teofilin (koristi se za lečenje problema sa disanjem),
• tizanidin (koji se koristi za lečenje bolova u mišićima i/ili mišićnih grčeva).

Nemojte uzimati lek Cricea ako imate hepatitis C i uzimate lekove koji sadrže ombitasvir/paritaprevir/ritonavir, dasabuvir, glekaprevir/pibrentasvir i sofosbuvir/velpatasvir/voksilaprevir jer ovi lekovi mogu prouzrokovati povećanje vrednosti parametara funkcije jetre u rezultatima ispitivanja krvi (povećanje vrednosti ALT enzima jetre). Vaš lekar će pre početka lečenja ovim lekovima propisati drugu vrstu kontraceptiva. Lek Cricea može se ponovo uvesti u terapiju oko 2 nedelje nakon završetka ovog lečenja. Videti odeljak „Lek Cricea ne smete uzimati”.

Pitajte svog lekara ili farmaceuta za savet pre uzimanja bilo kog leka.

Uzimanje leka Cricea sa hranom ili pićima

Lek Cricea se može uzimati sa hranom ili bez nje, ako je potrebno sa malom količinom vode.

Laboratorijske analize

Ako je potrebno da uradite analizu krvi, obavestite lekara ili laboratorijsko osoblje da uzimate kontraceptivne tablete, zbog toga što njihova primena može uticati na rezultate nekih analiza.

Trudnoća i dojenje

Ukoliko ste trudni ili dojite, mislite da ste trudni ili planirate trudnoću, obratite se Vašem lekaru ili farmaceutu za savet pre nego što uzmete ovaj lek.

Trudnoća

Ako ste trudni, nemojte uzimati lek Cricea. Ako zatrudnite tokom uzimanja leka Cricea prestanite odmah da ih uzimate i obratite se lekaru. Ako želite da zatrudnite, možete da prestanete da uzimate lek Cricea kada god želite (videti takođe odeljak „Ako želite da prekinete sa uzimanjem leka Cricea”).

Dojenje

Upotreba leka Cricea se generalno ne preporučuje tokom dojenja. Ako želite da uzimate kontraceptivne tablete tokom dojenja posavetujte se sa lekarom.

Pitajte svog lekara ili farmaceuta za savet pre uzimanja bilo kog leka.

Upravljanje vozilima i rukovanje mašinama

Nema podataka koji ukazuju da upotreba leka Cricea utiče na sposobnost upravljanja vozilom ili rukovanja mašinama.

Lek Cricea sadrži laktozu.

U slučaju intolerancije na pojedine šećere, obratite se Vašem lekaru pre upotrebe ovog leka.

Uvek uzimajte ovaj lek tačno onako kako Vam je to objasnio Vaš lekar ili farmaceut. Ukoliko niste sigurni proverite sa Vašim lekarom ili farmaceutom.

Jedan blister sadrži 24 ružičaste tablete i 4 bele tablete koje ne sadrže aktivne supstance (placebo).

Tablete leka Cricea u dve različite boje su raspoređene po redu. Blister sadrži 28 tableta.

Uzimajte jednu tabletu leka Cricea svakog dana, ako je potrebno, sa malom količinom vode. Možete uzimati tablete sa hranom ili bez nje, ali tablete treba da uzimate svakoga dana u približno isto vreme.

Nemojte da pomešate tablete: uzimajte ružičastu tabletu tokom prvih 24 dana, a zatim belu tabletu poslednja 4 dana. Odmah morate da počnete sa novim pakovanjem (24 ružičaste, pa zatim 4 bele tablete). Dakle, nema pauze između dva pakovanja.

Zbog različitog sastava tableta potrebno je da počnete od prve tablete gore levo i da uzimate tablete svakog dana. Za pravilan redosled, pratite smer strelica na blisteru.

Priprema blistera

Da bi Vam bilo lakše da pratite, postoji 7 nalepnica za 7 dana u nedelji. Izaberite nalepnicu koja počinje danom kada počinjete da uzimate tablete. Na primer, ako započnete u sredu, koristite nedeljnu nalepnicu koja počinje sa „SRE”.

Zalepite nalepnicu sa navedenim danom na vrh blistera gde piše „Ovde zalepiti nalepnicu sa danima”, tako da je prvi dan iznad tablice označenog „start”. Sada je već dan naveden iznad svake tablete i možete videti da li ste uzeli odgovarajuću tabletu. Strelice pokazuju redosled uzimanja tableta.

U toku 4 dana kada uzimate bele tablete koje ne sadrže aktivne supstance (,,placebo dani”), treba da počne krvarenje (tzv. obustavno krvarenje). To obično počinje 2. ili 3. dana nakon poslednje ružičaste tablete leka Cricea. Čim uzmete poslednju belu tabletu, treba da počnete naredno pakovanje, bez obzira da li je krvarenje prestalo ili ne. To znači da svako pakovanje treba da počnete istog dana u nedelji, a da krvarenje usled prekida treba da se javi istog dana svakog meseca.

Ako koristite lek Cricea na opisani način, zaštićeni ste od trudnoće takođe i tokom 4 dana kada uzimate tablete koje ne sadrže aktivne supstance.

Kada možete da počnete sa prvim pakovanjem?

• Ako niste koristili kontraceptivno sredstvo sa hormonima prethodnog meseca.

Počnite da uzimate lek Cricea prvog dana ciklusa (odnosno prvog dana menstruacije). Ako počnete sa uzimanjem leka Cricea prvog dana menstruacije odmah ste zaštićeni od trudnoće. Takođe možete početi 2.-5. dana ciklusa, ali tada morate da koristite dodatne mere zaštite (npr. kondom) tokom prvih 7 dana.

• Prelaz sa druge kombinovane tablete za kontracepciju, vaginalnog prstena ili transdermalnog flastera

Preporučljivo je da počnete da uzimate lek Cricea na dan nakon poslednje aktivne tablete (poslednje tablete koja sadrži aktivne supstance) Vaših prethodnih tableta za kontracepciju, ali najkasnije na dan nakon završetka „dana bez tablete” koji se odnose na Vaše prethodne tablete za kontracepciju (ili nakon poslednje tablete koje ne sadrže aktivne supstance Vaših prethodnih tableta). Kada prelazite sa kombinovanog kontraceptivnog vaginalnog prstena ili flastera, pridržavajte se saveta Vašeg lekara.

• Prelaz sa metoda samo sa progestagenom (tableta za kontracepciju samo sa progestagenom, injekcija, implant ili, intrauterini sistem koji otpušta progestagen IUS).

Možete preći sa tablete za kontracepciju samo sa progestagenom bilo kog dana (sa implanta ili IUS na dan uklanjanja, sa injekcije na dan kada je vreme za sledeću injekciju) ali u svim ovim slučajevima morate da koristite dodatne mere zaštite (npr. kondom) tokom prvih 7 dana korišćenja tableta.

• Posle pobačaja ili abortusa

Pridržavajte se uputstva Vašeg lekara.

• Posle porođaja

Posle porođaja možete da počnete da uzimate lek Cricea između 21.i 28. dana nakon porođaja. Ako počnete nakon 28. dana, morate koristiti takozvani metod barijere (npr. kondom) tokom prvih 7 dana korišćenja leka Cricea.

Ako posle porođaja imate odnose pre (ponovnog) početka korišćenja leka Cricea, morate prvo da budete sigurni da niste trudni ili morate da sačekate do sledeće menstruacije.

• Ukoliko dojite, a želite da (ponovo) počnete da koristite lek Cricea Pročitajte deo ,,Dojenje” u okviru odeljka „Trudnoća i dojenje”.

Pitajte svog lekara šta da radite ako niste sigurni kada da počnete.

Ako ste uzeli više leka Cricea nego što treba

Nema podataka o ozbiljnim štetnim neželjenim dejstvima nakon uzimanja previše tableta leka

Cricea.

Ako uzmete nekoliko tableta odjednom, možete imati simptome mučnine i povraćanja ili Vam se može javiti vaginalno krvarenje. Čak i devojke koje još nisu imale prvu menstruaciju, ali su slučajno uzele ovaj lek, mogu imati takvo krvarenje.

Ako uzmetepreviše tableta leka Cricea, ili otkrijete da je dete uzelo tabletu, posavetujte se sa lekarom ili farmaceutom.

Ako ste zaboravili da uzmete lek Cricea

Poslednje 4 tablete u 4. redu blistera su tablete koje ne sadrže aktivne supstance. Ako zaboravite da uzmete jednu od tih tableta, to neće uticati na pouzdanost dejstva leka Cricea. Odbacite zaboravljenu belu tabletu.

Ukoliko propustite ružičastu tabletu koja sadrži aktivne supstance (prve 24 tablete u blisteru), morate da uradite sledeće:

• Ako kasnite manje od 24 sata sa uzimanjem tablete, zaštita od trudnoće nije umanjena. Uzmite tabletu čim se setite i zatim uzmite sledeću tabletu ponovo u uobičajeno vreme.
• Ako kasnite više od 24 sata sa uzimanjem tablete, zaštita od trudnoće može da bude umanjena. Što je veći broj tableta koje ste propustili da uzmete , veći je rizik od trudnoće.

Rizik nepotpune zaštite od trudnoće je najveći ako propustite ružičastu tabletu na početku ili na kraju blistera. Prema tome, treba da se držite sledećih pravila (takođe videti dijagram):

-Propušteno je više od jedne tablete u jednom pakovanju

Obratite se svom lekaru.

• Propuštena je jedna tableta između 1. – 7. dana (prvi red)

Uzmite zaboravljenu tabletu čim se setite, čak i ako to znači da treba da uzmete dve tablete u isto vreme. Nastavite da uzimate tablete u uobičajeno vreme i koristite dodatne mere zaštite tokom narednih 7 dana, npr. kondom. Ako ste imali odnos tokom nedelje pre no što ste zaboravili tabletu morate biti svesni da postoji rizik trudnoće. U tom slučaju, obratite se svom lekaru.

-Propuštena je jedna tableta između 8. – 14. dana (drugi red)

Uzmite zaboravljenu tabletu čim se setite, čak i ako to znači da treba da uzmete dve tablete u isto vreme. Nastavite da uzimate tablete u uobičajeno vreme. Zaštita od trudnoće nije umanjena i nema potrebe da preduzimate dodatne mere predostrožnosti.

• Propuštena je jedna tableta između 15. – 24. dana (treći ili četvrti red)

Možete se odlučiti za jednu od dve mogućnosti:

• Uzmite propuštenu tabletu čim se setite, čak i ako to znači da treba da uzmete dve tablete u isto vreme. Nastavite da uzimate tablete u uobičajeno vreme. Umesto da popijete bele tablete koje ne sadrže aktivne supstance iz tog pakovanja, bacite ih i počnite sa sledećim pakovanjem (datum početka će se razlikovati).

Najverovatnije ćete imati menstruaciju na kraju drugog pakovanja – ali može da se pojavi blago krvarenje slično menstruaciji tokom drugog pakovanja.

• Takođe možete da prekinete uzimanje ružičastih tableta sa aktivnom supstancom i da pređete direktno na 4 bele tablete koje ne sadrže aktivne supstance (pre uzimanja tableta koje ne sadrže aktivne supstance, zabeležite dan kada ste zaboravili da uzmete tabletu). Ako želite da počnete novo pakovanje istog dana kada uvek počinjete, uzimajte tablete bez aktivne supstance kraće od 4 dana.

Ako se budete pridržavali jedne od ove dve preporuke, ostaćete zaštićeni od trudnoće.

- Ako ste propustili da uzmete bilo koju tabletu iz pakovanja, i ne javi se krvarenje tokom dana kada uzimate tablete koje ne sadrže aktivne supstance, to može da znači da ste trudni. Morate da se obratite svom lekaru pre nego što počnete novo pakovanje.

Sledeći dijagram opisuje kako nastaviti ako zaboravite da uzmete tablete:

Šta da radite u slučaju povraćanja ili izražene dijareje (proliva)

Ako povraćate u roku od 3-4 sata po uzimanju aktivne ružičaste tablete ili imate težak proliv, postoji rizik da se aktivne supstance iz tablete za kontracepciju nisu u potpunosti resorbovale u Vašem telu. Situacija je gotovo ista kao kad se tableta zaboravi. Nakon povraćanja ili proliva, morate da uzmete drugu tabletu iz rezervnog pakovanja što je pre moguće. Ako je moguće, uzmite je u roku od 24 sata od vremena kada uobičajeno uzimate svoju tabletu za kontracepciju. Ako to nije moguće ili je prošlo 24 sata, treba da se pridržavate saveta datih pod ,,Ako ste zaboravili da uzmete lek Cricea”.

Odlaganje ciklusa: šta je potrebno da znate

Mada se to ne preporučuje, možete da odložite menstruaciju tako što nećete da uzmete bele tablete iz 4. reda i što ćete preći pravo na novo pakovanje leka Cricea i završiti ga. Možete da imate blago, ili menstruaciji slično krvarenje tokom korišćenja drugog pakovanja. Završite drugo pakovanje uzimanjem 4 bele tablete iz 4. reda.

Zatim počnite sledeće pakovanje.

Možete se posavetovati sa Vašim lekarom pre nego što odlučite da odložite ciklus.

Promena dana početka ciklusa: šta je potrebno da znate

Ako uzmete tablete prema uputstvu, Vaša menstruacija će početi tokom placebo dana. Ukoliko morate da promenite taj dan, smanjite broj placebo dana – kada uzimate bele tablete koje ne sadrže aktivne supstance – (ali nikada nemojte da povećate njihov broj – 4 je maksimum!). Na primer, ako počnete da uzimate bele tablete u petak, a želite to da promenite na utorak (3 dana ranije) morate početi novo pakovanje 3 dana ranije nego uobičajeno. Može da se desi da uopšte nemate krvarenje tokom ovog vremena. Zatim može da se javi blago ili menstruaciji slično krvarenje.

Ako niste sigurni šta da radite, posavetujte se sa lekarom.

Ako naglo prestanete da uzimate lek Cricea

Možete da prestanete da uzimate lek Cricea kada god želite. Ako ne želite da zatrudnite, posavetujte se sa lekarom o drugim dostupnim metodama za kontracepciju. Ako želite da zatrudnite, prestanite da uzimate lek Cricea i sačekajte da dobijete menstruaciju pre nego što pokušate da zatrudnite. Lakše ćete moći da izračunate očekivani datum porođaja.

Ako imate dodatnih pitanja o primeni ovog leka, obratite se svom lekaru ili farmaceutu.

Kao i svi lekovi, ovaj lek može da prouzrokuje neželjena dejstva, iako ona ne moraju da se jave kod svih pacijenata koji uzimaju ovaj lek.

Ako se kod Vas javi neko neželjeno dejstvo, posebno ako je izraženo i ne prestaje ili ako imate bilo kakve promene zdravstvenog stanja za koje smatrate da mogu biti u vezi sa primenom leka Cricea, obratite se lekaru.

Povećan rizik od stvaranja krvnih ugrušaka u venama (venska tromboembolija, VTE) ili krvnih ugrušaka u arterijama (arterijska tromboembolija, ATE) je prisutan kod svih žena koje uzimaju kombinovane hormonske kontraceptive. Za dodatne informacije o različitim rizicima povezanim sa uzimanjem kombinovanih hormonskih kontraceptiva videti odeljak 2. „Šta treba da znate pre nego što uzmete lek Cricea”.

Ozbiljna neželjena dejstva

Odmah se obratite lekaru ako Vam se javi bilo koji od sledećih simptoma angioedema: oticanje lica, jezika i/ili grla, i/ili otežano gutanje, ili koprivnjača uz moguće otežano disanje (videti odeljak „Upozorenja i mere opreza“).

U nastavku teksta su navedena neželjena dejstva koja su povezana sa upotrebom drospirenona/etinilestradiola:

Česta neželjena dejstva (mogu da se jave kod najviše 1 na 10 pacijenata koji uzimaju lek):

• promena raspoloženja,
• glavobolja,
• mučnina,
• bol u dojkama, menstrualni problemi, kao što su neredovne menstruacije, odsustvo menstruacija.

Povremena neželjena dejstva (mogu da se jave kod 1 na 100 pacijenata koji uzimaju lek):

• depresija, nervoza, pospanost,
• vrtoglavica, ,,trnci i žmarci”,
• migrena, proširene vene, povišen krvni pritisak,
• bolovi u želucu, povraćanje, slabo varenje, nadutost, zapaljenje želuca, proliv,
• akne, svrab, osip,
• bolovi, npr. bol u leđima, bol u eksteremitetima, grčevi mišića,
• vaginalna gljivična infekcija, bol u karlici, uvećanje grudi, benigni čvorići u dojkama, krvarenje iz materice/vagine (koje obično prestaje tokom produženog lečenja), vaginalni iscedak, valunzi, zapaljenje vagine (vaginitis), menstrualni problemi, bolne menstruacije, umanjene menstruacije, veoma obilne menstruacije, suva vagina, izmenjen razmaz grlića materice, smanjena seksualna želja,
• nedostatak energije, pojačano znojenje, zadržavanje tečnosti,
• povećanje telesne mase.

Retka neželjena dejstva (mogu da se jave kod najviše 1 na 1000 pacijenata koji uzimaju lek):

• kandida (gljivična infekcija),
• anemija (smanjenje broja crvenih krvnih zrnaca), trombocitopenija (povećanje broja krvnih pločica u krvi),
• alergijska reakcija,
• hormonski (endokrini) poremećaj,
• pojačan apetit, gubitak apetita, abnormalno visoka koncentracija kalijuma u krvi, abnormalno niska koncentracija natrijuma u krvi,
• nemogućnost postizanja orgazma, nesanica,
• vrtoglavica, tremor,
• poremećaji oka, npr. zapaljenje kapaka, suve oči,
• abnormalno brzi otkucaji srca,
• zapaljenje vena, krvarenje iz nosa, nesvestica,
• uvećanje stomaka, crevni poremećaji, osećaj nadutosti, želudačna hernija (kila), gljivična infekcija usta, zatvor, suva usta,
• bol u žučnim putevima ili žučnoj kesi, zapaljenje žučne kese,
• žuto-mrke fleke na koži, ekcem, gubitak kose, zapaljenje kože slično aknama, suva koža, zapaljenje kože sa grudvicama, preteran rast dlake, poremećaji kože, strije na koži, zapaljenje kože, zapaljenja kože osetljiva na svetlost, čvorići kože,
• otežan ili bolan seksualni odnos, zapaljenje vagine (vulvovaginitis), krvarenje posle odnosa, krvarenje usled prekida uzimanja tableta, cista u dojci, povećanje broja ćelija dojki (hiperplazija), maligni čvorići u dojci, abnormalan rast površine sluzokože grlića materice, smanjenje ili propadanje sluzokože materice, ciste na jajnicima, uvećanje materice,
• osećaj lošeg opšteg stanja organizma,
• gubitak telesne mase,
• krvni ugrušci u venama ili arterijama, na primer:
• u nozi ili stopalu (tj. DVT),
• u plućima (tj. plućna embolija PE),
• srčani udar,
• šlog,
• mini-šlog ili privremeni simptomi šloga, poznato kao tranzitorni ishemijski atak (TIA),
• krvni ugrušci u jetri, želucu/tankom crevu, bubregu ili oku.

Šansa da se kod Vas javi krvni ugrušak može biti veća ako imate bilo koje drugo stanje koje povećava ovaj rizik (videti odeljak 2. za više informacija o stanjima koja povećavaju rizik od nastanka krvnog ugruška i simptomima koji se tada javljaju).

Prijavljena su i sledeća neželjena dejstva, ali se njihova učestalost ne može proceniti iz dostupnih podataka: preosetljivost, multiformni eritem (kožni osip, koji može da bude sa plikovima, i da ima izgled malih meta).

Prijavljivanje neželjenih reakcija

Ukoliko Vam se ispolji bilo koja neželjena reakcija, potrebno je da o tome obavestite lekara ili farmaceuta. Ovo uključuje i svaku moguću neželjenu reakciju koja nije navedena u ovom uputstvu. Prijavljivanjem neželjenih reakcija možete da pomognete u proceni bezbednosti ovog leka. Sumnju na neželjene reakcije možete da prijavite Agenciji za lekove i medicinska sredstva Srbije (ALIMS):

Agencija za lekove i medicinska sredstva Srbije Nacionalni centar za farmakovigilancu Vojvode Stepe 458, 11221 Beograd

Republika Srbija website: www.alims.gov.rs

e-mail: nezeljene.reakcije@alims.gov.rs

Čuvati lek van vidokruga i domašaja dece.

Ne smete koristiti ovaj lek posle isteka roka upotrebe naznačenog na spoljašnjem pakovanju nakon

„Važi do:”. Datum isteka roka upotrebe se odnosi na poslednji dan navedenog meseca. Čuvati na temperaturi do 30°C.

Neupotrebljivi lekovi se predaju apoteci u kojoj je istaknuto obaveštenje da se u toj apoteci prikupljaju neupotrebljivi lekovi od građana. Neupotrebljivi lekovi se ne smeju bacati u kanalizaciju ili zajedno sa komunalnim otpadom. Ove mere će pomoći u zaštiti životne sredine.

Šta sadrži lek Cricea - Aktivne supstance su: drospirenon i etinilestradiol.

Jedna film tableta ružičaste boje (aktivna tableta) sadrži 3 mg drospirenona i 0,02 mg etinilestradiola.

Jedna placebo film tableta bele boje (neaktivna tableta) ne sadrži aktivne supstance.

- Pomoćne supstance su:

Ružičaste aktivne film tablete:

Jezgro tablete: laktoza, monohidrat; skrob, preželatinizirani; povidon K-30; kroskarmeloza- natrijum; polisorbat 80; magnezijum-stearat.

Film obloga tablete: Opadry II 85F34610 Pink (sadrži: polivinilalkohol, delimično hidrolizovan; titan-dioksid (E171); makrogol; talk; gvožđe(III)-oksid, žuti (E172); gvožđe(III)- oksid, crveni (E172); gvožđe(III)-oksid, crni (E172)).

Bele neaktivne film tablete:

Jezgro tablete: laktoza, bezvodna; povidon K-30; magnezijum-stearat.

Film obloga tablete: Opadry II white (sadrži: polivinil alkohol; titan-dioksid (E171); makrogol; talk).

Kako izgleda lek i sadržaj pakovanja

Tableta sa aktivnim supstancama je okrugla, ravna, bikonveksna film tableta ružičaste boje. Placebo tableta je okrugla, ravna, bikonveksna film tableta bele boje.

Unutrašnje pakovanje: PVC-PVDC/Al blister. Jedan blister sadrži 24 aktivne film tablete ružičaste boje u prvom, drugom, trećem i četvrtom redu blistera i 4 bele placebo film tablete u četvrtom redu blistera.

Spoljašnje pakovanje: Složiva kartonska kutija u kojoj se nalazi 1 blister sa 28 tableta (24 ružičaste i 4 bele tablete), nalepnica sa danima u nedelji i Uputstvo za lek.

Nosilac dozvole i proizvođač Nosilac dozvole

ALKALOID D.O.O. BEOGRAD

Prahovska 3, Beograd

Proizvođač

ALKALOID AD SKOPJE

Bulevar Aleksandar Makedonski 12, Skopje, Republika Severna Makedonija

Ovo uputstvo je poslednji put odobreno

Septembar, 2020.

Režim izdavanja leka

Lek se izdaje uz lekarski recept.

Broj i datum dozvole

515-01-00743-18-002 od 01.09.2020.