Criteo® 50mg tableta

Vildagliptin je indikovan kao dodatak dijeti i fizičkoj aktivnosti radi bolje kontrole glikemije kod odraslih pacijenata sa dijabetes melitusom tip 2:

- kao monoterapija kod pacijenata kod kojih se metformin ne može upotrebljavati zbog kontraindikacija ili netolerancije.

- u kombinaciji sa drugim lekovima za terapiju dijabetesa, uključujući i insulin, a kada se datim lekovima ne postiže adekvatna kontrola glikemije (videti odeljke 4.4, 4.5 i 5.1 za dostupne podatke prilikom upotrebe različitihkombinacijalekova).

Doziranje Odrasli

Kada se upotrebljava kao monoterapija, u kombinaciji sa metforminom, u kombinaciji sa tiazolidinedionom, u kombinaciji sa metforminom i derivatima sulfoniluree ili u kombinaciji sa insulinom (sa ili bez metformina), preporučena dnevna doza vildagliptina je 100 mg, koja se daje kao jedna doza od 50 mg ujutru i jedna doza od 50 mg uveče.

Kada se koristi u kombinaciji sa derivatima sulfoniluree, preporučena doza vildagliptina je 50 mg jednom dnevno koja se uzima ujutru. U ovoj populaciji pacijenata, vildagliptin 100 mg dnevno nije imao bolji efekat od 50 mg vildagliptina jednom dnevno.

1 od 16

Kada se primenjuje u kombinaciji sa derivatima sulfoniluree, može se razmotriti niža doza derivata sulfoniluree kako bi se smanjio rizik od hipoglikemije.

Ne preporučuju se doze veće od 100 mg.

Ako pacijent propusti dozu leka Criteo, treba da je uzme čim se seti. U toku jednog dana ne sme uzeti duplu dozu.

Bezbednost i efikasnost primene vildagliptina kao trojne oralne terapije u kombinaciji sa metforminom i tiazolidinedionom nije utvrđena.

Dodatne informacije kod posebnih populacija

Starije osobe (≥ 65 godina)

Nije potrebno prilagođavanjedoze kod starijih pacijenata (videti odeljke 5.1 i 5.2).

Oštećenje bubrežne funkcije

Nije potrebno podešavanje doze kod pacijenata sa blagim oštećenjem bubrežne funkcije (klirens kreatinina ≥50 mL/min). Kod pacijenata sa umerenim ili teškim oštećenjem bubrežne funkcije ili u terminalnom stadijumu bubrežne bolesti, preporučena doza leka Criteo je 50 mg jednom dnevno (videti takođe odeljke 4.4, 5.1. i 5.2).

Oštećenje funkcije jetre

Lek Criteo ne treba primenjivati kod pacijenata sa oštećenjem funkcije jetre, uključujući pacijente kojisu pre započinjanja terapije imali povišene vrednosti alanin aminotransferaze (ALT) ili aspartat aminotransferaze (AST) ≥ 3 puta viših od gornje granice normalnih vrednosti (videti takođe odeljke 4.4 i 5.2).

Pedijatrijska populacija

Lek Criteo se ne preporučuje za primenu kod dece i adolescenata (<18 godina). Bezbednost i efikasnost vildagliptina kod dece i adolescenata (<18 godina) nije još potvrđena. Nema dostupnih podataka (videti takođe odeljak 5.1).

Način primene Oralna primena.

Lek Criteose može uzimati sa hranom ili bez nje (videti takođe odeljak 5.2).

Preosetljivost na aktivnu supstancu ili na bilo koju od pomoćnih supstanci navedenih u odeljku 6.1.

Opšta

Lek Criteo nije zamena za insulin kod pacijenata kojima je neophodan insulin. Lek Criteo ne treba koristiti kod pacijenata sa diabetesom tip 1 ili za terapiju dijabetesne ketoacidoze.

Oštećenje bubrežne funkcije

Postoji ograničeno iskustvo kod pacijenata sa terminalnim stadijumom bubrežne bolesti koji su na hemodijalizi. Zbog toga se preporučuje oprez prilikom upotrebe leka Criteo kod ovih pacijenata (videti takođe odeljke 4.2, 5.1 i 5.2).

Oštećenje funkcije jetre

Lek Criteo ne treba primenjivati kod pacijenata sa oštećenjem funkcije jetre, uključujući pacijente kod kojih su vrednosti alanin aminotransferaze (ALT) ili aspartat aminotransferaze (AST) pre započinjanja terapije bile 3 puta višeod gornje granice normalnih vrednosti (videti takođe odeljke 4.2 i 5.2).

2 od 16

Praćenje enzima jetre

Prijavljeni su retki slučajevi disfunkcije jetre (uključujući hepatitis). U ovim slučajevima, pacijenti su bili uglavnom asimptomatski bez kliničkih posledica i testovi funkcije jetre su se vraćali na normalne vrednosti posle prekida terapije. Testove funkcije jetre trebalo bi uraditi pre početka terapije lekom Criteo da bi se utvrdile početne vrednosti kod pacijenta. Testove funkcije jetre bi trebalo pratiti tokom terapije lekomCriteo u intervalu od 3 meseca tokom prve godine terapije, a nakon toga periodično. Pacijente kod kojih se javi povišenje vrednosti transaminaza treba pratiti i uraditi drugu procenu funkcije jetre, da bi se potvrdio nalaz i nakon toga treba češće raditi funkcionalne testove jetre dok se vrednosti enzima jetre ne vrate u okvir normalnih vrednosti. Ukoliko se povišene vrednosti AST ili ALT trostruko više od gornje granice normalnih vrednosti, ili više, održavaju, preporučuje se obustava terapije lekom Criteo.

Pacijenti kod kojih se javi žutica ili drugi znaci koji ukazuju na poremećaj funkcije jetre treba da prekinu terapiju lekom Criteo.

Nakon obustave terapije lekom Criteo i normalizacije funkcionalnih testova jetre, terapiju lekom Criteo ne treba ponovo započinjati.

Insuficijencija srca

Klinička studija sa vildagliptinom kod pacijenata sa NYHA funkcionalnom klasom I-III pokazala je da lečenje vildagliptinom nije povezano sa promenom u funkciji leve komore ili pogoršanjem već postojeće kongestivne srčane insuficijencije, u poređenju sa placebom. Klinička iskustva kod pacijenata sa NYHA funkcionalnom klasom III lečenih vildagliptinom još uvek su ograničena te se na temelju tih rezultata ne mogu donositi zaključci (videti odeljak 5.1).

Nema iskustva sa primenom vildagliptina u kliničkim studijama sa pacijentima NYHA funkcionalne klase IV i zbog toga se primena vildagliptina kod ovih pacijenata ne preporučuje.

Poremećaji kože

U pretkliničkim toksikološkim studijama su se na ekstremitetima majmuna javljale kožne lezije, uključujući plikove i ulceracije (videti odeljak 5.3). Iako se kožne lezije nisu javljale sa povišenom incidencom u kliničkim studijama, postoje ograničena iskustva kod pacijenata sa dijabetesnim komplikacijama na koži. Dodatno, nakon stavljanja leka u promet prijavljeni su slučajevi buloznih i eksfolijativnih lezija na koži. Zbog toga, u sklopu održavanja rutinske nege pacijenata sa dijabetesom, preporučuje se praćenje kožnih poremećaja kao što su plikovi i ulceracije.

Akutni pankreatitis

Primena vildagliptina je bila povezana sa rizikom od pojave akutnog pankreatitisa. Pacijente treba informisati o karakterističnim simptomima akutnog pankreatitisa.

Ako se sumnja na pankreatitis, upotrebu vildagliptina treba obustaviti; ako je potvrđeno stanje akutnog pankreatitisa, ne treba započinjati sa ponovnom upotrebom vildagliptina. Potreban je oprez kod pacijenata koji u anamnezi imaju akutni pankreatitis.

Hipoglikemija

Poznato je da derivati sulfoniluree izazivaju hipoglikemiju. Pacijenti koji primaju vildagliptinu kombinaciji sa derivatima sulfoniluree mogu biti u riziku od razvoja hipoglikemije. Iz tog razloga se može razmotriti smanjenje doze derivata sulfoniluree kako bi se smanjio rizik od hipoglikemije.

Pomoćne supstance

Lek Criteo sadrži laktozu, monohidrat. Pacijenti sa retkim naslednim oboljenjem intolerancije na galaktozu, nedostatkom laktaze ili glukozno-galaktoznom malapsorpcijom, ne smeju koristiti ovaj lek.

Vildagliptin ima nizak potencijal za interakcije sa istovremeno primenjenim lekovima. S obzirom na to da vildagliptin nije supstrat za citohrom P (CYP) 450 enzime, ne ihibira niti indukuje CYP 450 enzime, nije verovatno da će stupiti u interakciju sa aktivnim supstancama koje su supstrati, inhibitori ili induktori ovih enzima.

3 od 16

Kombinacija sa pioglitazonom, metforminom i gliburidom

Rezultati studija sprovedenih sa ovim oralnim antidijabeticima nisu pokazali klinički značajne farmakokinetičke interakcije.

Digoksin (supstrat Pgp-a), varfarin (supstratCYP2C9)

Kliničke studije sprovedene kod zdravih ispitanika nisu pokazale klinički značajne farmakokinetičke interakcije. Ipak ovo nije potvrđeno u ciljnoj populaciji.

Kombinacija sa amlodipinom, ramiprilom, valsartanom ili simvastatinom

Studije interakcije sa drugim lekovima kod zdravih dobrovoljaca su sprovedene sa amlodipinom, ramiprilom, valsartanom i simvastatinom. U ovim studijama, nisu zapažene klinički značajne farmakokinetičke interakcije nakon istovremene primene sa vildagliptinom.

Kombinacija sa ACE inhibitorima

Može postojati povećani rizik od angioedema kod pacijenata koji istovremeno uzimaju ACE inhibitore (videti odeljak 4.8).

Kao i kod drugih oralnih antidijabetika, hipoglikemijsko dejstvo vildagliptina može biti umanjeno određenim aktivnim supstancama, uključujući tiazide, kortikosteroide, lekove za lečenje bolesti tireoidne žlezde i simpatomimetike.

Trudnoća

Ne postoje adekvatni podaci o upotrebi vildagliptina kod trudnica. Studije na životinjama su pokazale reproduktivnu toksičnost pri visokim dozama (videti odeljak 5.3). Potencijalni rizik za ljude je nepoznat. Zbog nedovoljno podataka o primeni leka kod ljudi, lek Criteone treba uzimati tokom trudnoće.

Dojenje

Nije poznato da li se vildagliptin izlučuje u majčino mleko. Studije na životinjama su pokazale da se vildagliptin izlučuje u mleko. Lek Criteo ne treba upotrebljavati tokom dojenja.

Plodnost

Nisu sprovedene studije o uticaju leka vildagliptin na plodnost kod ljudi (videti odeljak 5.3).

Nisu sprovođene studije o uticaju vildagliptina na sposobnost upravljanja vozilima i rukovanja mašinama. Pacijenti kod kojih se javi vrtoglavica kao neželjena reakcija, treba da izbegavaju upravljanje vozilima ili rukovanje mašinama.

Sažetak bezbednosnog profila

Podaci o bezbednosti dobijeni su od ukupno 3784 pacijenata koji su bili izloženi vildagliptinu u dnevnoj dozi od 50 mg (jednom dnevno) ili 100 mg (50 mg dva puta dnevno ili 100 mg jednom dnevno) u kontrolisanim studijama koje su trajale najmanje 12 nedelja. Od ovih pacijenata, 2264 pacijenata je uzimalo vildagliptin kao monoterapiju, a 1520 pacijenata je uzimalo vildagliptin u kombinaciji sa drugim lekovima. 2682 pacijenata je lečeno sa 100 mg vildagliptina dnevno (ili 50 mg dva puta dnevno ili 100 mg jednom dnevno), a 1102 pacijenta je lečeno sa 50 mg vildagliptina jednom dnevno.

4 od 16

Većina neželjenih reakcija u ovim studijama su bile blage i prolazne i nisu zahtevale obustavu terapije. Nije uviđena povezanost između neželjenih reakcija i starosti pacijenata, etničke pripadnosti, trajanja izloženosti ili dnevne doze.

Prijavljivani su retki slučajevi disfunkcije jetre (uključujući hepatitis). U ovim slučajevima, pacijenti su uglavnom bili asimptomatski bez kliničkih posledica, a funkcija jetre se normalizovala posle obustave terapije.Prema podacima iz kontrolisanih studija gde je vildagliptin primenjivan kao monoterapije i dodatna terapija, u trajanju do 24 nedelje, incidence porasta vrednosti ALT ili AST ≥ 3 puta od gornje granice normalnih vrednosti (klasifikovane na osnovu vrednosti dobijenih na najmanje dva uzastopna merenja ili na finalnom pregledu tokom terapije) su bile0,2% za 50 mg vildagliptina u jednoj dnevnoj dozi, 0,3% za 50 mg vildagliptina uzetog dva puta dnevno i 0,2% za sve uporedne lekove. Ovaj porast vrednosti transaminaza je uglavnom asimptomatski, neprogresivne prirode i nije povezan sa holestazom ili žuticom.

Prijavljivani su retki slučajevi pojave angioedema prilikom upotrebe vildagliptina i to sa sličnom stopom kao i u kontrolnoj grupi. Većina slučajeva je prijavljivana kada je vildagliptin korišćen u kombinaciji sa inhibitorima angiotenzin konvertujućeg enzima (ACE-inhibitorima). Većina događaja je bila blaga po težini i nestajala je sa nastavkomterapije vildagliptinom.

Tabelarni prikaz neželjenih reakcija

Neželjene reakcije prijavljene kod pacijenata koji su u dvostruko-slepim studijama uzimali lek vildagliptin kao monoterapiju i kao dodatnu terapiju navedene su u nastavku za svaku indikaciju prema klasi sistema organa i apsolutnoj učestalosti. Učestalosti su definisane kao: veoma česta (≥1/10), česta (≥1/100 do <1/10), povremena (≥1/1 000 do <1/100), retka (≥1/10000 do <1/1000), veoma retka (<1/10000), nepoznata učestalost (ne može se proceniti na osnovu dostupnih podataka). U svakoj grupi učestalosti, neželjene reakcije su su prikazane prema opadajućoj ozbiljnosti.

Kombinacija sa metforminom

Tabela 1. Neželjene reakcije prijavljene kod pacijenata koji su uzimali 100 mg leka vildagliptindnevno u kombinaciji sa metforminom u dvostruko-slepim studijama (N=208)

Opis odabranih neželjenih reakcija

U kontrolisanim kliničkim studijama sa kombinacijom vildagliptin u dozi od 100 mg dnevno uz metformin, nisu prijavljeni slučajevi prekida učešća u studijama zbog pojave neželjenih reakcija ni u terapijskoj grupi sa 100 mg vildagliptina dnevno uz metformin, nitiu grupi sa placebom uz metformin.

U kliničkim studijama, incidenca hipoglikemije je bila česta kod pacijenata koji su uzimali 100 mg vildagliptina dnevno u kombinaciji sa metforminom (1%), a povremena kod pacijenata koji su uzimali placebo uz metformin (0,4%). Nisu prijavljeni slučajevi teške hipoglikemije u grupi sa vildagliptinom.

U kliničkim studijama, telesna masa se nije menjala u odnosu na početne vrednosti kada je 100 mg vildagliptina dnevno dodato metforminu (+0,2 kg kod vildagliptina i -1,0 kg kodplaceba).

Kliničke studije u trajanju više od 2 godine nisu pokazale dodatni bezbednosni signal ili nepredviđeni rizik kada je vildagliptin dodat metforminu.

5 od 16

Kombinacija sa derivatima sulfoniluree

Tabela 2. Neželjene reakcije prijavljene kod pacijenata koji su uzimali 50 mg leka vildagliptin u kombinaciji sa derivatima sulfoniluree u dvostruko-slepim studijama (N=170)

Opis odabranih neželjenih reakcija

U kontrolisanim kliničkim studijama sa kombinacijom 50 mg vildagliptina + derivati sulfoniluree, ukupna incidenca slučajeva prekida učešća u studijama zbog pojave neželjenih reakcija je bila 0,6% u terapijskoj grupi gde je primenjivano 50 mg vildagliptina + derivati sulfoniluree u poređenju sa 0% u terapijskoj grupi placebo + derivati sulfoniluree.

Incidenca hipoglikemije u kliničkim studijama, sa 50 mg vildagliptina jednom dnevno u kombinaciji sa glimepiridom bila je 1,2% u poređenju sa 0,6% za placebo + glimepirid. U grupi sa vildagliptinom nisu prijavljeni slučajeviteških hipoglikemijskih događaja.

U kliničkim studijama nije bilo promena u telesnoj masiu poređenju sa početnimvrednostima kada je 50 mg vildagliptina dnevno dodato glimepiridu (-0,1 kg kod vildagliptina i -0,4 kg kodplaceba).

Kombinacija sa tiazolidinedionom

Tabela 3. Neželjene reakcije prijavljene kod pacijenata koji su uzimali 100 mg leka vildagliptin dnevno u kombinaciji sa tiazolidinedionom u dvostruko-slepim studijama (N=158)

Opis odabranih neželjenih reakcija

U kontrolisanim kliničkim studijama sa kombinacijom 100 mg vildagliptina dnevno + tiazolidinedion, nije bilo slučajeva prekida učešća u studijama zbog pojave neželjenih reakcija ni u terapijskoj grupi sa 100 mg vildagliptina dnevno + tiazolidinedion, niu terapijskoj grupi sa placebom + tiazolidinedion.

U kliničkim studijama incidenca hipoglikemije bila je povremena kod pacijenata koji su uzimali vildagliptin + pioglitazon (0,6%) ali je bila česta kod pacijenata koji su uzimali placebo + pioglitazon (1,9%). Nisu prijavljeni slučajeviteških hipoglikemijskih događaja u grupi sa vildagliptinom.

U studiji dodatne terapije sa pioglitazonom, apsolutni porast telesne mase sa placebom je bio 1,4 kg u poređenju sa 2,7 kg pri primeni 100 mg vildagliptina dnevno.

Incidenca perifernog edema kada je 100 mg vildagliptina dnevno dodato maksimalnoj dozi već primenjivanog pioglitazona (45 mg jednom dnevno) je bila 7,0% u poređenju sa 2,5%, kada je korišćensamo pioglitazon.

6 od 16

Monoterapija

Tabela 4. Neželjene reakcije prijavljene kod pacijenata koji su uzimali 100 mg leka vildagliptin dnevno kao monoterapiju u dvostruko-slepim studijama (N=1855)

Opis odabranih neželjenih reakcija

Dodatno, u kontrolisanim studijama prilikom primene vildagliptina kao monoterapije, ukupna incidenca prekida učešća u studijama zbog pojave neželjenih reakcija nije bila veća kod pacijenata lečenih sa 100 mg vildagliptina dnevno(0,3%) u poređenju sa placebom (0,6%) ili komparativnim lekovima (0,5%).

U komparativnim kontrolisanim studijama monoterapije, hipoglikemija je bila povremena i prijavljena kod 0,4% (7 od 1855) pacijenata lečenih sa 100 mg vildagliptina dnevno u poređenju sa 0,2% (2 od 1082) pacijenata u grupi lečenih aktivnim komparatorom ili placebom, bez prijavljenih teških ili ozbiljnih događaja.

U kliničkim studijama, telesna masa se nije menjala od početnih vrednosti kada je 100 mg vildagliptina dnevno dato kao monoterapija (-0,3 kg kodvildagliptina i -1,3 kg kodplaceba).

Kliničke studije koje su trajale do 2 godine nisu pokazale nijedan dodatni bezbednosni signal ili nepredviđeni rizik povezan sa monoterapijom vildagliptinom.

Kombinacija sa metforminom i derivatima sulfoniluree

Tabela 5. Neželjene reakcije zabeležene kod pacijenata koji su primali lek vildagliptin 50 mg dva puta na dan u kombinaciji sa metforminom i derivatima sulfoniluree (N=157)

Opis odabranih neželjenih reakcija

Nije bilo prijavljenih slučajeva prekida učešća u studiji usled neželjenih reakcija u grupi koja je primala terapiju vildagliptin + metformin + glimepirid u poređenju sa 0,6% u grupu koja je primala terapiju placebo + metformin + glimepirid.

Incidenca hipoglikemije bila je česta u obe grupe ispitanika (5,1% u grupi koja je primala terapiju vildagliptin + metformin + glimepirid u poređenju sa 1,9% u grupi koja je primala placebo + metformin + glimepirid). U grupi lečenoj vildagliptinom prijavljen je jedan teški hipoglikemijski događaj.

Na kraju studije efekat na srednju vrednost telesne mase bio je neutralan (+0,6 kg u grupi lečenoj vildagliptinom i -0,1 kg u grupi koja je primala placebo).

7 od 16

Kombinacija sa insulinom

Tabela 6. Neželjene reakcije zabeležene kod pacijenata koji su primali lek vildagliptin 100 mg na dan u kombinaciji sa insulinom (sa ili bez metformina) u dvostruko--slepim studijama (N=371)

Opis odabranih neželjenih reakcija

U kontrolisanim kliničkim studijama u kojima se primenjivao vildagliptin 50 mg dva puta dnevno u kombinaciji sa insulinom, sa ili bez istovremene primene metformina, ukupna incidenca prekida učešća u studiji usled neželjenih reakcija bila je 0,3% u grupi lečenoj vildagliptinom, dok u grupi koja je primala placebo nije bilo povlačenja iz studije.

Incidenca hipoglikemije bila je slična u obe grupe ispitanika (14,0% u grupi na vildagliptinu u odnosu na 16,4% u grupi na placebu). Dva pacijenta prijavila su teške hipoglikemijske događaje u grupi lečenoj vildagliptinom, a 6 pacijenata u grupi lečenoj placebom.

Na kraju studije, uticaj na srednju vrednost telesne mase bio je neutralan (promena od +0,6 kg u odnosu na početnu vrednost u grupi lečenoj vildagliptinom, dok u grupi koja je primala placebo nije bilo promene telesne mase).

Postmarketinško iskustvo

Tabela 7. Neželjene reakcije prijavljene u postmarketinškom periodu

Prijavljivanje neželjenihreakcija

Prijavljivanje sumnji na neželjene reakcije posle dobijanja dozvole za lek je važno. Time se omogućava kontinuirano praćenje odnosa koristi i rizika leka. Zdravstveni radnici treba da prijave svaku sumnju na neželjene reakcije na ovaj lekAgenciji za lekove i medicinska sredstva Srbije (ALIMS):

Agencija za lekove i medicinska sredstva Srbije Nacionalni centar za farmakovigilancu Vojvode Stepe 458, 11221 Beograd

Republika Srbija

fax: +381 11 39 51 131 website: www.alims.gov.rs

e-mail: nezeljene.reakcije@alims.gov.rs

Podaci koji se tiču predoziranja vildagliptinom su ograničeni.

8 od 16

Simptomi

Informacije o verovatnim simptomima predoziranja su uzeti iz studija podnošljivosti rastućih doza kod zdravih ispitanika koji su uzimali lek vildagliptin tokom 10 dana. Sa dozama od 400 mg, javila su se tri slučaja sa bolovima u mišićima i pojedinačni slučajevi blage i prolazne parestezije, groznice, edema i prolaznog povećanja vrednosti lipaza. Sa dozama od 600 mg, jedan ispitanik je imao edem stopala i šaka, povišenje vrednosti kreatin fosfokinaze (CPK), aspartat aminotransferaze (AST), C-reaktivnog proteina (CRP) i mioglobina. Druga tri ispitanika su imala edem stopala, sa parestezijom u dva slučaja. Svi simptomi i poremećaji laboratorijskih vrednosti su se normalizovali bez lečenja nakon prekida primene ispitivanog leka.

Terapija

U slučaju predoziranja, preporučuje se suportivna terapija. Vildagliptin se ne može ukloniti dijalizom. Ipak, glavni hidrolitički metabolit (LAY 151) se može ukloniti hemodijalizom.

Farmakoterapijska grupa: Lekovi koji se upotrebljavaju u dijabetesu; Inhibitoridipeptidil peptidaze-4 (DDP-4)

ATC šifra: A10BH02

Vildagliptin, pripadnik klase pojačavača Langerhansovih ostrvaca pankreasa je snažan i selekivan inhibitor DPP-4.

Mehanizam dejstva

Uzimanje vildagliptina dovodi do brze i kompletne inhibicije aktivnosti DPP-4, dovodeći do povišenja endogenih koncentracija inkretinskih hormona GLP-1 (glukagonu sličan peptid - 1) i GIP (glukozno-zavisni insulinotropni polipeptid) našte i postprandijalno.

Farmakodinamski efekti

Povišenjem endogenih koncentracija ovih inkretinskih hormona, vildagliptin pojačava osetljivost beta-ćelija na glukozu, dovodeći do poboljšane glukozno-zavisne sekrecije insulina. Terapija sa 50-100 mg vildagliptina dnevno kod pacijenata sa dijabetes melitus-om tipa 2, značajno je poboljšala pokazatelje funkcije beta-ćelija uključujući HOMA-β (Homeostasis Model Assessment-β), odnos proinsulina prema insulinu i parametre odgovora beta-ćelija iz, često uzorkovanog, testa tolerancije obroka. Kod ispitanika koji nemaju dijabetes (imaju normalnu glikemiju), vildagliptin ne stimuliše sekreciju insulina niti smanjuje koncentraciju glukoze u krvi.

Povećanjem koncentracije endogenog GLP-1, vildagliptin takođe pojačava osetljivost alfa-ćelija na glukozu, dovodeći do adekvatnije sekrecije glukagona u odnosu na glukozu.

Povećan porast odnosa insulin/glukagon tokom hiperglikemije nastale zbog povišenih koncentracija inkretinskih hormona rezultira padom hepatičke produkcije glukoze našte i postprandijalno, što dovodi do smanjivanja glikemije.

Poznata dejstva povišenih vrednosti GLP-1, u smislu usporenog pražnjenja želuca, nije zabeležen kod terapije vildagliptinom.

Klinička efikasnost i bezbednost

Više od 15000 pacijenata sa dijabetes melitusom tip 2 učestvovalo je u dvostruko-slepim, placebo iliaktivno kontrolisanim kliničkim studijama, sa više od 2 godine trajanja terapije. U ovim studijama, vildagliptin je uzimalo više od 9000 pacijenata udnevnoj dozi od 50 mg jednom dnevno, 50 mg dva putadnevno ili 100 mg jednom dnevno. Više od 5000 muškaraca i više od 4000 žena je uzimalo 50 mg vildagliptina jednom dnevno ili 100 mg vildagliptina dnevno. Više od 1900 pacijenata koji su uzimali 50 mg vildagliptina jednom dnevno ili 100 mg dnevno bili su ≥ 65 godina starosti. U ovim studijama, vildagliptin je dat kao monoterapija kod

9 od 16

pacijenata sa diabetesom tip 2 koji nisu uzimali lekove ili je dat u kombinaciji kod pacijenata sa neadekvatnom kontrolom dijabetesa prilikom primene drugihlekova za lečenje dijabetesa.

Sveukupno, vildagliptin je poboljšao kontrolu glikemije kada je davan kao monoterapija ili kada je primenjivan u kombinaciji sa metforminom, derivatima sulfoniluree i tiazolidinedionom, mereno kao klinički značajno smanjenjeHbA1c od početnih vrednosti do trenutka merenja (videti Tabelu 8.).

U kliničkim studijama, amplituda smanjenja HbA1c sa vildagliptinom bila je veća kod pacijenata sa većim početnim vrednostima HbA1c.

U 52-nedeljnoj dvostruko-slepoj kontrolisanoj studiji, vildagliptin (50 mg dvaput dnevno) je smanjio početne vrednosti HbA1c za -1% u odnosu na -1,6% sa metforminom (titrirano do 2 g/dnevno), statistička neinferiornost nije postignuta. Pacijenti na terapiji vildagliptinom prijavili su značajno nižu incidencu gastrointestinalnih neželjenih reakcija u poređenju sa onim na terapiji metforminom.

U 24-nedeljnoj dvostruko-slepoj kontrolisanoj studiji, vildagliptin (50 mg dvaput dnevno) je poređen sa rosiglitazonom (8 mg jedanput dnevno). Prosečno smanjenje je bilo -1,20% sa vildagliptinom i -1,48% sa rosiglitazonom kod pacijenata sa prosečnim početnim vrednostima HbA1cod 8,7%. Pacijenti koji su uzimali rosiglitazon imali su prosečno povećanje telesne mase (+1,6 kg) dok oni koji su uzimali vildagliptin nisu imali povećanje telesne mase (-0,3 kg). Incidenca perifernog edema je bila niža u grupi sa vildagliptinom nego u grupi sa rosiglitazonom (2,1% naspram4,1%).

U kliničkoj studiji koja je trajala 2 godine, vildagliptin (50 mg dvaput dnevno) je poređensa gliklazidom(do 320 mg/dan). Posle dve godine, prosečno smanjenje HbA1c je bilo -0,5% za vildagliptin i -0,6% za gliklazid, od prosečnih početnih vrednosti HbA1c od 8,6%. Statistička neinferiornost nije postignuta. Vildagliptin je biopovezan sa manje hipoglikemijskih događaja (0,7%) nego gliklazid (1,7%).

U 24-nedeljnoj studiji, vildagliptin (50 mg dvaput dnevno) je poređen sa pioglitazonom (30 mg jednom dnevno) kod pacijenata koji nisu postigli adekvatnu kontrolu metforminom (prosečna dnevna doza: 2020 mg). Prosečna smanjenja od početnih vrednosti HbA1c od 8,4% su bila -0.9% kod vildagliptina koji je dodat metforminu i -1,0% kod pioglitazonom koji je dodat metforminu. Prosečno povećanje telesne mase od +1,9 kg je zabeleženo kod pacijenata koji su uzimali pioglitazon koji je dodat metforminu, u odnosu na +0,3 kg kod onih koji su uzimali vildagliptin koji je dodat metforminu.

U kliničkoj studiji koja je trajala 2 godine, vildagliptin (50 mg dvaput dnevno) je poređen sa glimepiridom (do 6 mg/dan - prosečna doza za dve godine: 4,6 mg) kod pacijenata lečenih metforminom (prosečna dnevna doza: 1894 mg). Posle 1 godine prosečno smanjenje HbA1c od početnih vrednosti od 7,3% je bilo -0,4% kod vildagliptina koji je dodat metforminu i -0,5% kod glimepirida koji je dodat metforminu. Promena telesne mase sa vildagliptinom je bila -0,2 kg nasuprot +1,6 kg sa glimepiridom. Incidenca hipoglikemije je bila značajno niža u grupi sa vildagliptinom (1,7%) u odnosu na grupu sa glimepiridom(16,2%). Nakon 2 godine (study endpoint) HbA1c je bio sličan početnim vrednostima u obe terapijske grupe, a promene u telesnoj masi i razlike u hipoglikemiji su se održavale.

U 52-nedeljnoj studiji, vildagliptin (50 mg dvaput dnevno) je upoređivan sa gliklazidom (prosečna dnevna doza: 229,5 mg) kod pacijenata koji nisu imali adekvatnu kontrolu sa metforminom (doze metformina na početku 1928 mg/dan). Nakon jedne godine, prosečno smanjenje HbA1c je bilo -0,81% kod vildagliptina koji je dodat metforminu (prosečna početna vrednost HbA1c 8,4%) i -0,85% kod gliklazida koji je dodat metforminu (prosečna početna vrednost HbA1c 8,5%); statistička ne-inferiornost je postignuta (95% CI -0,11 - 0,20). Promena telesne mase sa vildagliptinom je bila +0,1 kg u poređenju sa porastom telesne mase od +1,4 kg sa gliklazidom.

U 24-nedeljnoj studiji, procenjivana je efikasnost fiksne dozne kombinacije vildagliptina i metformina (postepeno titrirano do doza od 50 mg/500 mg dvaput dnevno ili 50 mg/1000 mg dvaput dnevno) kao inicijalne terapije kod pacijenata koji ranije nisu lečeni. Vildagliptin/metformin 50 mg/1000 mg dvaput dnevno smanjio je HbA1c za -1,82%, vildagliptin/metformin 50 mg/500 mg dvaput dnevno za -1,61%, metformin 1000 mg dvaput dnevno za -1,36% i vildagliptin 50 mg dvaput dnevno za -1,09% od početnih

10 od 16

vrednosti HbA1c od 8,6%. Uočeno smanjivanje HbA1c je bilo veće kod pacijenata koji su imali početne vrednosti ≥10,0%.

24-nedeljna, multicentrična, randomizovana, dvostruko-slepa, placebo-kontrolisana studija je sprovedena kako bi se procenio efekat terapije vildagliptinom u dozi od 50 mg, datog jednom dnevno u poređenju sa placebom kod 515 pacijenata sa dijabetesom tip 2 i umerenim oštećenjem funkcije bubrega (N=294) ili teškim oštećenjem funkcije bubrega (N=221). 68,8% pacijenata sa umerenim i 80,5% pacijenata sa teškim oštećenjem funkcije bubrega su lečeni insulinom (srednja dnevna doza od 56 odnosno 51,6 jedinica) na početku. Kod pacijenata sa umerenim oštećenjem funkcije bubrega vildagliptin je značajno smanjio HbA1c u poređenju sa placebom (razlika od -0,53%) u odnosu na srednju početnu vrednost od 7,9%. Kod pacijenata sa teškim oštećenjem funkcije bubrega, vildagliptin je značajno smanjio HbA1c u poređenju sa placebom (razlika od -0.56%) u odnosu na srednju početnu vrednost od 7,7%.

24-nedeljno, randomizovano, dvostruko-slepo, placebo-kontrolisano ispitivanje sprovedeno je kod 318 pacijenata kako bi se procenila efikasnost i bezbednost primene vildagliptina (50 mg dvaput dnevno) u kombinaciji sa metforminom (≥1500 mg dnevno) i glimepiridom (≥4 mg dnevno). Vildagliptin u kombinaciji sa metforminom i glimepiridom značajno je snizio HbA1c u poređenju sa placebom. Prosečno sniženje, u poređenju sa placebom, u odnosu na srednju početnu vrednost HbA1c od 8,8% bilo je -0,76%.

24-nedeljno, randomizovano, dvostruko-slepo, placebo-kontrolisano ispitivanje sprovedeno je kod 449 pacijenata kako bi se ocenila efikasnost i bezbednost primene vildagliptina (50 mg dvaput dnevno) u kombinaciji sa ustaljenim dozom bazalnog ili premiksovanog insulina (srednja dnevna doza od 41 jedinice), uz istovremenu primenu metformina (N=276) ili bez istovremene primene metformina (N=173). Vildagliptin u kombinaciji sa insulinom značajno je snizio HbA1c u poređenju sa placebom. U ukupnoj populaciji, srednje sniženje, u poređenju sa placebom, u odnosu na srednju početnu vrednost HbA1c 8,8% bilo je -0,72%. U podgrupama lečenim insulinom sa ili bez istovremene primene metformina srednje sniženje HbA1c, u poređenju sa placebom, bilo je -0,63% odnosno -0,84%. Incidenca hipoglikemije u ukupnoj populaciji bila je 8,4% u grupi lečenoj vildagliptinom, odnosno 7,2% u grupi lečenoj placebom. Kod pacijenata koji su primali vildagliptin nije došlo do povećanja telesne mase (+0,2 kg), dok je kod onih pacijenata koji su primali placebo došlo do smanjenja telesne mase (-0,7 kg).

U drugoj 24-nedeljnoj studiji pacijenata sa uznapredovalim dijabetesom tip 2 kod kojih insulinom nije postignuta odgovarajuća kontrola (prosečna doza insulina kratkog ili dužeg delovanja 80 i.j./dan), srednje sniženje HbA1c kad je vildagliptin (50 mg dva puta dnevno) bio dodat insulinu bilo je statistički značajno veće nego kad je insulinu bio dodat placebo (0,5% u odnosu na 0,2%). Incidenca hipoglikemije bila je niža u grupi lečenoj vildagliptinom nego u grupi lečenoj placebom (22,9% u odnosu na 29,6%).

Multicentrično, randomizovano, dvostruko-slepo ispitivanje u trajanju od 52 nedelje sprovedeno je kod pacijenata sa diabetesomtip 2 i kongestivnom srčanom insuficijencijom (funkcionalna NYHA klasa I-III) da bi se ocenio efekat vildagliptina 50 mg dvaput na dan (N=128) u poređenju sa placebom (N=126) na ejekcionu frakciju leve komore. Vildagliptin nije bio povezan sa promenom u funkciji leve komore ili pogoršanjem već postojeće kongestivne srčane insuficijencije. Procenjeni kardiovaskularni događaji bili su generalno uravnoteženi. Bilo je više kardiovaskularnih događaja kod pacijenata sa srčanom insuficijencijom NYHA klase III lečenih vildagliptinom u poređenju sa placebom. Međutim, postojale su nejednakosti u početnom kardiovaskularnom riziku u korist placeba, a broj događaja bio je nizak, što onemogućava donošenje čvrstih zaključaka. Vildagliptin je značajno smanjio HbA1c u poređenju sa placebom (razlika 0,6%) u odnosu na srednje početne vrednosti od 7,8% nakon 16 nedelja. U podgrupi sa NYHA klasom III, smanjenje HbA1c u poređenju sa placebom bilo je manje (razlika 0,3%), ali taj je zaključak ograničen malim brojem pacijenata (n=44). Incidenca hipoglikemije u ukupnoj populaciji bila je 4,7% u grupi koja je primala vildagliptin i5,6% u grupi koja je primala placebo.

Petogodišnje, multicentrično, randomizovano dvostruko-slepo kliničko ispitivanje (VERIFY) je sprovedeno kod pacijenata sa dijabetes melitusom tipa 2, sa ciljem evaluacije efekta rane primene kombinovane terapije vildagliptina i metformina (N=998) u poređenju sa standardnom inicijalnom terapijom metforminom, praćenom kombinacijom sa vildagliptinom (sekvencijalna terapijska grupa) (N=1003) kod pacijenata sa novodijagnostikovanim dijebetes melitusom tip 2. Kombinovana terapija vildagliptina 50 mg dva puta

11 od 16

dnveno i metformina doveli su do statistički i klinički značajne relativne redukcije stope rizika za pojavu ‘vremena do potvrđenog neuspeha inicijalne terapije’ (HbA1c > 7%), u poređenju sa terapijom metforminom kod pacijenata koji do sada nisu lečeni od dijabetes melitusa tip 2, tokom 5-godišnjeg trajanja studije (HR [95%CI]:0,51 [0,45; 0,58]; p<0,001). Incidenca inicijalnog neuspeha terapije (HbA1c > 7%), je bila 429 (43,6%) pacijenata u kombinovanoj terapiji i614 (62,1%) pacijenata u sekvencijalnoj terapijskoj grupi.

Kardiovaskularni rizik

Sprovedena je meta-analiza, nezavisno i prospektivno utvrđenih kardiovaskularnih događaja, iz 37 kliničkih studija monoterapije i kombinovane terapije, faza III i IV i trajanja do više od 2 godine (srednje vreme izloženosti bilo je 50 nedelja za vildagliptin i 49 nedelja za komparatore) i pokazala je da lečenje vildagliptinom nije bilo povezano sa povećanjem kardiovaskularnog rizika u poređenju sa komparatorima. Kompozitni ishod za utvrđene velike kardivaskularne neželjene događaje uključujući i akutni infarkt miokarda, moždani udar ili kardivaskularnu smrt, bio je sličan za vildagliptin u poređenju sa kombinovanim aktivnim i placebo komparatorima [odnos rizika po Mantel-Haenszelovoj metodi (M-H OR) 0,82 (95% CI 0,61-1,11)]. Veliki kardiovaskularni neželjeni događaji javili su se kod 83 od 9599 (0,86%) pacijenata lečenih vildagliptinom i kod 85 od 7102 (1,20%) pacijenata lečenih komparatorima. Procena svake pojedinačne komponente velikog kardiovaskularnog neželjenog događaja nije pokazala povećani rizik (sličan M-H OR). Potvrđeni događaji srčane insuficijencije, definisani kao srčana insuficijencija koja je zahtevala hospitalizaciju ili novi slučajevi srčane insuficijencije su prijavljeni kod 41 (0,43%) pacijenata lečenih vildagliptinom i kod 32 (0,45%) pacijenta lečenih komparatorom sa M-H odnosom rizika 1,08 (95% CI 0,68-1,70).

Tabela 8. Ključni rezultati efikasnosti vildagliptina u placebom-kontrolisanim studijama monoterapije i kao dodatne kombinovane terapije (primarna efikasnost kod ITT–‘’intention to treat’’populacije)

Pedijatrijska populacija

Evropska agencija za lekove izuzela je obavezu podnošenja rezultata studija sa vildagliptinom u svim podgrupama pedijatrijske populacije za dijabetes tip 2 (videti odeljak 4.2 za informacije o primeni u pedijatriji).

12 od 16

Resorpcija

Nakon oralne primene našte, vildagliptin se brzo resorbuje, sa maksimalnom koncentracijom u plazmi postignutom za 1,7 h. Hrana blago odlaže vreme do postizanja maksimalne koncentracije u plazmi na 2,5 h, ali nema uticaja na ukupnu izloženost (PIK). Uzimanje vildagliptina sa hranom dovelo je do smanjenja Cmax (19%). Ipak, amplituda promene nije klinički značajna, tako da se vildagliptin može uzimati sa hranom ili bez nje. Apsolutna bioraspoloživost je 85%.

Distribucija

Vezivanje vildagliptina za proteine plazme je malo (9,3%), a vildagliptin se podjednako distribuira između plazme i eritrocita. Srednja vrednost volumena distribucije vildagliptina u stanju dinamičke ravnoteže nakon intravenske primene (Vss) je 71 litar, što sugeriše ekstravaskularnu raspodelu.

Biotransformacija

Metabolizam je glavni put eliminacije vildagliptina kod ljudi, na koji odlazi 69% doze. Glavni metabolit (LAY151) je farmakološki neaktivan i produkt je hidrolize cijano grupe na koji odlazi 57% doze, koji je praćen glukuronidom (BQS867) i proizvodom amidne hidrolize (4% doze). In vitro podaci na mikrozomima humanog bubrega ukazuju na to da bubreg može biti jedan od glavnih organa koji doprinosi hidrolizi vildagliptina do njegovog glavnog inaktivnog metabolita, LAY151. DPP-4 delimično doprinosi hidrolizi vildagliptina, na osnovu in vivo studije na DPP-4 deficijentnim pacovima. Vildagliptin se ne metaboliše enzimima CYP450 u merljivom opsegu. Prema tome, ne očekuje se da će na metabolički klirens vildagliptina imati uticaj istovremeno primenjeni lekovi koji su inhibitori i/ili induktori CYP450. In vitro studije su pokazale da vildagliptin ne inhibira/indukuje enzime citohroma CYP450. Zbog toga, nije verovatno da će vildagliptin uticati na metabolički klirens istovremeno primenjivanih lekova koji se metabolišu preko CYP 1A2, CYP 2C8, CYP 2C9, CYP 2C19, CYP 2D6, CYP 2E1 ili CYP 3A4/5.

Eliminacija

Nakon oralne primene [14C] vildagliptina, približno 85% doze se izlučuje urinom, a 15% doze je otkriveno u fecesu. Nakon oralne primene 23% doze vildagliptina se izlučuje u nepromenjenom obliku preko bubrega. Nakon intravenske primene kod zdravih osoba, ukupni plazma klirens vildagliptina iz plazme je 41 L/h, a bubrežni klirens vildagliptina je 13 L/h. Prosečno poluvreme eliminacije posle intravenskog davanja je približno 2h. Poluvreme eliminacije nakon oralnog uzimanja je približno 3h.

Linearnost/ne-linearnost

Cmax vildagliptina i AUC vildagliptina rastu na približno dozno proporcionalni način u okviru terapijskog opsega doza.

Karakteristike kod posebnih grupa pacijenata

Pol

Nisu zapažene klinički značajne razlike u farmakokinetici vildagliptina između zdravih žena i muškaraca u širokom rasponu godina starosti i indeksa telesne mase (BMI). Pol nema uticaja na inhibiciju DPP-4 od strane vildagliptina.

Starije osobe

Kod zdravih starijih ispitanika (≥ 70 godina), ukupna izloženost vildagliptinu (100 mg jednom dnevno) je bila povećana za 32%, sa porastom od 18% u maksimalnoj koncentraciji u plazmi u poređenju sa mlađim zdravim ispitanicima (18-40 godina). Ipak, ovepromene se ne smatraju klinički značajnim. Godine starosti ne utiču na inhibiciju DPP-4 od strane vildagliptina.

Oštećenje funkcije jetre

Dejstvo oštećene funkcije jetre na farmakokinetiku vildagliptina ispitivano je kod pacijenata sa blagim, umerenim i teškim poremećajem funkcije jetre na osnovu Child-Pugh skora (u rasponu od 6 za blago do 12 za teško) u poređenju sa zdravim ispitanicima. Izloženost vildagliptinu posle pojedinačne doze kod pacijenata sa blagim i umerenim oštećenjem funkcije jetre bila je smanjena (20%, odnosno 8%), dok je

13 od 16

izloženost vildagliptinu za pacijente sa teškim poremećajem bila povećana za 22%. Maksimalna promena (povećanje ili smanjenje) izloženosti vildagliptinu je ~30%, što se ne smatra klinički značajnim. Nije bilo korelacije između težine poremećaja funkcije jetre i promena u izloženosti vildagliptinu.

Oštećenje funkcije bubrega

Otvoreno ispitivanje sa višestrukim dozama bilo je sprovedeno kako bi se ocenila farmakokinetika manje terapijske doze vildagliptina (50 mg jednom dnevno) kod pacijenata sa različitim stepenima hroničnog oštećenja funkcije bubrega definisanog klirensom kreatinina (blago: 50 do <80 mL/min, umereno: 30 do <50 mL/min i teško:<30 mL/min) u poređenju sa normalnim zdravimispitanicima u kontrolnoj grupi.

PIK vildagliptina povećao se u proseku 1,4; 1,7 odnosno 2 puta kod pacijenata sa blagim, umerenim odnosno teškim oštećenjem funkcije bubrega, u poređenju sa zdravim ispitanicima. PIK metabolita LAY151 i BQS867 povećao se u proseku oko 1,5; 3 odnosno 7 puta kod pacijenata sa blagim, umerenim odnosno teškim oštećenjem funkcije bubrega. Ograničeni podaci dobijeni od pacijenata koji su u terminalnom stadijumu bubrežne bolesti upućuju da je izloženost vildagliptinu slična onoj kod pacijenata sa teškim oštećenjem funkcije bubrega. Koncentracije LAY151 bile su otprilike 2-3 puta više nego kod pacijenata sa teškim oštećenjem funkcije bubrega.

Vildagliptin je bio uklonjen hemodijalizom u ograničenoj meri (3% tokom hemodijalize u trajanju od 3-4 sata, a koja je počela 4 sata nakon doziranja).

Etnička grupa

Ograničeni podaci ukazuju da rasa nema veliki uticaj na farmakokinetiku vildagliptina.

Zapažena su odlaganja u sprovođenju impulsa u srcu kod pasa sa dozom koja nije imala efekta (eng. no-effect dose) od 15 mg/kg(sedmostruka izloženost kod ljudi na osnovu Cmax).

Akumulacija penastih alveolarnih makrofaga u plućima je zabeležena kod pacova i miševa. Doza bez efekta kod pacova je bila 25 mg/kg (petostruka izloženost kod ljudi na osnovu PIK ) i kod miševa 750 mg/kg (142-ostruka izloženost kod ljudi).

Gastrointestinalni simptomi, posebno meka stolica, stolica sa mukusom, dijareja i pri većim dozama, krv u stolici su zabeleženi kod pasa. Doza bez efekta nije utvrđena.

Vildagliptin nije bio mutagen u konvencionalnim in vitro i in vivo testovima genotoksičnosti.

Studije ispitivanja uticaja vildagliptina na fertilitet i rani embrionalnirazvoj kod pacova nisu otkrile dokaze o negativnom uticaju na fertilitet, reproduktivnost ili rani embrionalni razvoj. Embrio-fetalna toksičnost je procenjena kod pacova i kunića. Povećana incidenca pojave talasastih rebara zabeležena kod pacova je povezana sa smanjenim parametrima telesne mase majke, sa dozom bez efekta od 75 mg/kg (desetostruka izloženost kod ljudi). Kod kunića, smanjena masa fetusa i skeletni varijeteti koji ukazuju na kašnjenje u razvoju su zabeleženi samo u slučaju prisustva teške toksičnosti za majku, sa dozom bez efekta od 50 mg/kg (devetostruka izloženost kod ljudi). Pre- i postnatalne studije razvoja su izvedene na pacovima. Jedini zapaženi nalazi su primećeni kod doza toksičnih za majku ( ≥ 150 mg/kg) i uključivali su prolazno smanjenje telesne mase i sniženu motornu aktivnost u F1 generaciji.

Na pacovima je sprovedena dvogodišnja studija karcinogenosti sa oralnim dozama do 900 mg/kg (približno 200 puta izloženosti kod ljudi pri maksimalnoj preporučenoj dozi). Nisu zapažena povećanja incidence tumora koja bi se mogla pripisati vildagliptinu. Na miševima je sprovedena druga dvogodišnja studija karcinogenostipri oralnim dozama do 1000 mg/kg. Zapažena je povećana incidenca adenokarcinoma dojke i hemangiosarkoma pri dozi bez efekta od 500 mg/kg (59-ostruka izloženost kod ljudi), odnosno 100 mg/kg (16-ostruka izloženost kod ljudi). Na osnovu nedovoljne genotoksičnosti vildagliptina i njegovog glavnog metabolita, zapažene pojave tumora samo kod jedne vrste i sa visokim odnosima sistemskih izlaganja pri kojima su se tumori javljali, smatra se da povećana incidenca ovih tumora kod miševa ne ukazuje na značajan rizik za ljude.

14 od 16

U 13-nedeljnoj studiji toksičnosti kod cynomolgus majmuna, lezije na koži su evidentirane pri dozama ≥ 5 mg/kg/dan. One su se konzistentno javljale na perifernim delovima tela (ruke, stopala, uši i rep). Pri dozi od 5 mg/kg/dan (približno ekvivalentno PIK izlaganja kod ljudi pri dozi od 100 mg), javljali su se samo plikovi. Oni su bili reverzibilni uprkos kontinuiranoj terapiji i nisu bili povezani sa histopatološkim abnormalnostima. Ljuštenje kože, perutanje kože, kraste i ulceracije na repu sa odgovarajućim histopatološkim promenama su zabeleženi pri dozama od ≥ 20 mg/kg/dan (približno 3 puta vrednosti PIK izloženosti kod ljudi pri dozi od 100 mg). Nekrotične lezije na repu su zabeležene sa dozama od ≥ 80 mg/kg/dan. Kod majmuna kod kojih je primenjivano 60 mg/kg/dan lezije na koži nisu bile reverzibilne tokom 4-nedeljnog perioda oporavka.

Laktoza, monohidrat

Celuloza mikrokristalna Natrijum- skrobglikolat Magnezijum-stearat.

Nije primenljivo.

3 godine.

Lek čuvati u originalnom pakovanju radizaštite od vlage.

Unutrašnje pakovanje je oPA/Al/PVC//Al blister koji sadrži 10 tableta.

Spoljašnje pakovanje sadrži 3 blistera (30 tableta) ili 6 blistera (60 tableta) i Uputstvo za lek.

Svu neiskorišćenu količinu leka ili otpadnog materijala nakon njegove upotrebe treba ukloniti, u skladu sa važećim propisima.

Aktivna supstanca leka Criteo, vildagliptin, pripada grupi lekova koji se zovu „oralni antidijabetici“.

Lek Criteo se koristi za terapiju pacijenata koji imaju dijabetes melitus (šećernu bolest) tip 2. Lek se koristi kada se šećerna bolest ne može kontrolisati samo dijetom ili fizičkom aktivnošću. Pomaže u kontroli vrednosti šećera u krvi. Lekar će Vam propisati lek Criteo ili sam ili kao dodatak određenim drugim lekovima za terapiju šećerne bolesti koje već uzimate, ali koji se nisu pokazali dovoljno efikasnim u kontroli bolesti.

Dijabetes melitus tip 2 nastaje kada se u telu ne stvara dovoljno insulina ili kada stvoreni insulin u telu ne ispoljava svoje dejstvou dovoljnoj meri. Takođe može nastatii ukoliko se u telu stvara previše glukagona.

Insulin je supstanca koja pomaže u snižavanju koncentraciješećera u krvi, naročito posle obroka. Glukagon je supstanca koja je okidač za stvaranje šećera u jetri, što dovodi do porasta nivoa šećera u krvi.

I insulin i glukagon se stvaraju u pankreasu (gušterači).

Kako lek Criteo deluje

Lek Criteo deluje tako što stimuliše gušteraču da stvara veću količinu insulina, a manje glukagona. To pomaže u kontroli koncentracije šećera u krvi. Pokazalo se da ovaj lek snižava koncentraciju šećera u krvi, što može pomoći u sprečavanju komplikacija šećerne bolesti. Iako započinjete uzimanje leka za lečenje šećerne bolesti, važno je da nastavite sa držanjem dijete i/ili vežbanjem koje Vam je preporučeno.

LekCriteo ne smete uzimati:

Ukoliko ste alergični na vildagliptin ili na bilo koju od pomoćnih supstanci leka (navedenih u odeljku 6). Ukoliko mislite da ste možda alergični na vildagliptin ili na bilo koju pomoćnu supstancu leka, nemojte uzimati ovaj lek i konsultujte se sa Vašim lekarom.

Upozorenja i mere opreza

Obratite se svom lekaru, farmaceutu ili medicinskoj sestri pre uzimanja leka Criteo:

ukoliko imate dijabetes melitus tip 1 (tj. ukoliko se u Vašem telu ne stvara insulin) ili ako imate stanje koje se zove dijabetesna ketoacidoza

ukoliko uzimate lek za terapiju šećerne bolesti iz grupe derivata sulfoniluree (lekar će možda želeti da Vam smanji dozu derivata sulfoniluree kada taj lek uzimate zajedno sa lekom Criteo kako bi se izbegle niske koncentracije šećera u krvi tzv. hipoglikemija)

ukolikoimate umereno ili teško oboljenje bubrega (treba da uzimate manju dozu leka Criteo) ukolikoste na dijalizi

ukolikoimate oboljenje jetre ukolikoimate srčanu slabost

ukolikoimate ili ste imali oboljenje gušterače.

Ako ste ranije uzimali vildagliptin, ali ste morali da prekinete zbog oboljenja jetre, ne treba da uzimate ovaj lek.

Oštećenja kože su česta komplikacija šećerne bolesti. Preporučeno je se da se pridržavate saveta u vezi nege kože i stopala, koje ste dobili od lekara ili medicinske sestre. Posebno treba da obratite pažnju na pojavu novih plikova i ranica tokom uzimanja leka Criteo. Ukoliko Vam se jave, morate se odmah konsultovati sa lekarom.

Testove za utvrđivanje funkcije jetre ćete raditi pre započinjanja lečenja lekom Criteo, na svaka tri meseca prve godine lečenja i periodično nakon toga. Ovo se radi iz razloga da bi se što ranije mogli uočiti znaci povišenih vrednosti enzima jetre.

2 od 6

Deca i adolescenti

Ne preporučuje se primena leka Criteokod dece i adolescenata mlađih od18 godina.

Drugi lekovi i Criteo

Obavestite Vašeg lekara ili farmaceuta ukoliko uzimate, donedavno ste uzimali ili ćete možda uzimati bilo koje druge lekove.

Vaš lekar će možda odlučiti da Vam promeni dozu leka Criteoukoliko uzimate druge lekove, kao što su: - tiazidiili drugidiuretiki(lekovi za ,,izbacivanje”tečnosti)

- kortikosteroidi(obično se koriste za lečenje zapaljenja) - lekoviza terapiju štitaste žlezde

- određenilekovikoji utiču na nervni sistem.

Trudnoća idojenje

Ukoliko ste trudni ili dojite, mislite da ste trudni ili planirate trudnoću, obratite se Vašem lekaru ili farmaceutu za savet pre nego što uzmete ovaj lek.

Ne treba da koristite lek Criteotokom trudnoće. Nije poznato da li se lek Criteoizlučuje u majčino mleko. Ukoliko dojite ili planirate da dojite, ne treba da uzimate lek Criteo.

Upravljanje vozilima i rukovanje mašinama

Ukoliko osetite vrtoglavicu za vreme uzimanja leka Criteo, nemojte upravljati vozilima ili rukovati mašinama.

Lek Criteo sadrži laktozu, monohidrat

U slučaju intolerancije na pojedine šećere, obratite se Vašem lekaru pre upotrebe ovog leka.

Uvek uzimajte ovaj lek tačno onako kako Vam je to objasnio Vaš lekar.. Ukoliko niste sigurni proverite sa Vašim lekarom ili farmaceutom.

Koliko leka i kada treba uzeti lek

Koliko leka Criteo treba da uzimate zavisi od Vašeg zdravstvenog stanja. Lekar će Vam reći koliko tačno tableta treba da uzmete. Maksimalna dnevna doza leka je 100 mg.

Uobičajene doze leka Criteosu:

50 mg dnevno, uzeto kao jedna doza ujutro, ukoliko lek Criteo uzimate zajedno sa lekom iz grupe derivata sulfoniluree

100 mg vildagliptina dnevno, uzeto kao jedna doza od 50 mg ujutro i jedna doza od 50 mg uveče, ukoliko uzimate samo lek Criteo (kao jedini lek), ili ukoliko ga uzimate istovremeno sa drugim lekovima za lečenje šećerne bolesti (sa metforminom ili sa glitazonom, u kombinaciji sa metforminom i derivatima sulfoniluree, ili u kombinaciji sa insulinom)

50 mg dnevno, ujutru, ukoliko imate umereno ili teško oštećenje bubrežne funkcije ili ukoliko ste na dijalizi.

Kako uzimati lek

Tabletu progutati celu, sa malo vode.

3 od 6

Koliko dugo treba uzimati lek

Uzimajte lek Criteo svakog dana onoliko dugo koliko Vam je to rekao lekar. Možda ćete morati da uzimate ovaj lek duži vremenski period.

Lekar će redovno pratiti Vaše stanje da bi proverio da li se sa lečenjem postiže zadovoljavajući rezultat.

Ako ste uzeliviše leka Criteo nego što treba

Ako ste uzeli više tableta leka Criteo nego što je trebalo ili neko drugi uzeo Vaše tablete, odmah se obratiti lekaru. Možda će biti neophodna medicinska pomoć. Ukoliko idete kod lekara ili u bolnicu, ponesite pakovanje leka sa sobom.

Ako ste zaboravili da uzmete lekCriteo

Ako ste zaboravili da uzmete lek Criteo, uzmite ga čim se setite. Onda uzmite sledeću dozu u uobičajeno vreme. Ukoliko je uskoro vreme da uzmete sledeću dozu, nemojte uzimati propuštenu dozu. Nemojte uzimati duplu dozu kako biste nadoknadili propuštenu.

Ako naglo prestanete da uzimate lek Criteo

Nemojte prestajatisa uzimanjem leka Criteo, osim ako Vam to nije preporučio lekar. Ukolikoimate pitanja o tome koliko dugo treba da uzimate ovaj lek, obratite se svom lekaru.

Kao i svi lekovi, ovaj lek može da prouzrokuje neželjena dejstva, iako ona ne moraju da se jave kod svih pacijenata koji uzimaju ovaj lek.

Neki simptomi zahtevaju hitno medicinsko zbrinjavanje:

Treba da prestanete sa uzimanjem leka Criteo i odmah da se obratite svom lekaru ukoliko Vam se jave sledeća neželjena dejstva:

• Angioedem (retka neželjena dejstva: mogu da se jave kod najviše 1 na 1000 pacijenata koji uzimaju lek): simptomi uključuju otok lica, jezika ili grla, otežano gutanje, otežano disanje, iznenadnu pojavu osipa ili plikova, koji mogu da ukazuju na reakciju koja se naziva ,,angioedem”.

• Zapaljenje jetre (hepatitis) (retka neželjena dejstva): simptomi uključuju žutu prebojenost kože i očiju, mučninu, gubitak apetita ili tamno prebojen urin, koji mogu da ukazuju na zapaljenje jetre (hepatitis).

• Zapaljenje gušterače (pankreatitis) (nepoznata učestalost: ne može se proceniti na osnovu dostupnih podataka): simptomi uključuju jak i uporan bol u stomaku, koji se može proširiti na leđa, kao i mučninu i povraćanje.

Ostala neželjena dejstva

Neki pacijenti su imali sledeća neželjena dejstva tokom uzimanja vildagliptina i metformina:

• Česta neželjena dejstva (mogu da se jave kod najviše 1 na 10 pacijenata koji uzimaju lek): nevoljno drhtanje, glavobolja, vrtoglavica, mučnina, niska koncentracija šećera u krvi

• Povremena neželjena dejstva (mogu da se jave kod najviše 1 na 100 pacijenata koji uzimaju lek):umor.

Neki pacijenti su imali sledeća neželjena dejstva tokom uzimanja vildagliptina i derivata sulfoniluree:

• Česta neželjena dejstva: nevoljno drhtanje, glavobolja, vrtoglavica, slabost, niska koncentracija šećera u krvi

• Povremena neželjena dejstva: zatvor

• Veoma retka neželjena dejstva (mogu da se jave kod najviše 1 na 10000 pacijenata koji uzimaju lek): bol u grlu, curenje iz nosa.

4 od 6

Neki pacijenti su imali sledeća neželjena dejstva tokom uzimanja vildagliptina i glitazona:

• Česta neželjena dejstva: porast telesne mase, oticanje ruku, članka ili stopala (edemi)

• Povremena neželjena dejstva: glavobolja, slabost, niska koncentracija šećera u krvi.

Neki pacijenti su imali sledeća neželjena dejstva tokom uzimanja samo vildagliptina:

• Česta neželjena dejstva: vrtoglavica

• Povremena neželjena dejstva: glavobolja, zatvor, oticanje ruku, članka ili stopala (edemi), bol u zglobovima, niska koncentracija šećera u krvi

• Veoma retka neželjena dejstva: bol u grlu, curenje iz nosa, povišena telesna temperatura.

Neki pacijenti su imali sledeća neželjena dejstva kada su uzimali vildagliptin, metformin i derivate sulfoniluree:

• Česta neželjena dejstva: vrtoglavica, nevoljno drhtanje, slabost, niska koncentracija šećera u krvi, pojačano znojenje.

Nekipacijenti su imali sledeća neželjena dejstva tokom uzimanja vildagliptina i insulina (sa metforminom ili bez njega):

• Česta neželjena desjtva: glavobolja, jeza, mučnina, niska koncentracija šećera u krvi, gorušica

• Povremena neželjena dejstva: proliv, nadutost.

Od kada je vildagliptin na tržištu, prijavljena su takođe i sledeća neželjena dejstva:

• Nepoznata učestalost: osip sa svrabom, zapaljenje gušterače, ograničeno ljuštenje kože i plikovi, bol u mišićima.

Prijavljivanje neželjenih reakcija

Ukoliko Vam se ispolji bilo koja neželjena reakcija, potrebno je da o tome obavestite lekara ili farmaceuta. Ovo uključuje i svaku moguću neželjenu reakciju koja nije navedena u ovom uputstvu. Prijavljivanjem neželjenih reakcija možete da pomognete u proceni bezbednosti ovog leka. Sumnju na neželjene reakcije možete da prijavite Agenciji za lekove i medicinska sredstva Srbije (ALIMS):

Agencija za lekove i medicinska sredstva Srbije Nacionalni centar za farmakovigilancu Vojvode Stepe 458, 11221 Beograd

Republika Srbija

website: www.alims.gov.rs

e-mail: nezeljene.reakcije@alims.gov.rs

Čuvati lek van vidokruga i domašaja dece.

Ne smete koristiti lek Criteo posle isteka roka upotrebe naznačenog na spoljašnjem pakovanju nakon „Važi do:“. Datum isteka roka upotrebe se odnosi na poslednji dan navedenog meseca.

Lek čuvati u originalnom pakovanju radizaštite od vlage.

Neupotrebljivi lekovi se predaju apoteci u kojoj je istaknuto obaveštenje da se u toj apoteci prikupljaju neupotrebljivi lekovi od građana. Neupotrebljivi lekovi se ne smeju bacati u kanalizaciju ili zajedno sa komunalnim otpadom. Ove mere će pomoći u zaštiti životne sredine.

Šta sadrži lekCriteo

Aktivna supstanca je:

Jedna tableta sadrži 50 mg vildagliptina.

5 od 6

Pomoćne supstance su: laktoza, monohidrat; celuloza mikrokristalna; natrijum – skrobglikolat; magnezijum-stearat.

Kako izgleda lek Criteo i sadržaj pakovanja

Bele do svetložućkaste, okrugle ravne tablete, sa kosom ivicom. Unutrašnje pakovanje je oPA/Al/PVC//Al blister koji sadrži 10 tableta.

Spoljašnje pakovanje sadrži 3 blistera (30 tableta) ili 6 blistera (60 tableta) i Uputstvo za lek.

Nosilac dozvole i proizvođač

HEMOFARM AD VRŠAC, Beogardski put bb, Vršac, Republika Srbija

Ovo uputstvo je poslednji put odobreno

Februar, 2022.

Režim izdavanja leka: Lek se izdaje uz lekarski recept.

Broj i datum dozvole:

Criteo, tablete, 30 x (50mg): 515-01-04948-18-002 od 10.02.2022. Criteo, tablete, 60 x (50mg):515-01-04949-18-002 od 10.02.2022.

NAPOMENA: ovo Uputstvo za lek je ispravljenou skladu sa Rešenjem o ispravci broj: 515-14-00028-2022-8-003 od 23.12.2022. godine.

6 od 6