Glypvilo® 50mg tableta

Lek Glypvilo je indikovan u terapiji dijabetes melitusa tip 2 kod odraslih:

Kao monoterapija

- kod pacijenata kod kojih dijeta i fizička aktivnost sami ne mogu da regulišu dijabetes i kod kojih upotreba metformina nije primerena zbog kontraindikacija ili netolerancije.

Kao dvojna oralna terapija u kombinaciji sa

• metforminom, kod pacijenata sa nedovoljnom kontrolom glikemije uprkos primeni maksimalne podnošljive doze metformina kao monoterapije,
• derivatima sulfoniluree, kod pacijenata sa nedovoljnom kontrolom glikemije uprkos uzimanju maksimalne podnošljive doze sulfoniluree, i kod kojih je primena metformina nepoželjna zbog kontraindikacija ili netolerancije,
• tiazolidindionima, kod pacijenata sa nedovoljnom kontrolnom glikemije i kod kojih je moguća primena tiazolidindiona.

Kao trostruka oralna terapija u kombinaciji sa

- derivatima sulfoniluree i metforminom, kada dijeta i fizička aktivnost uz dvojnu terapiju ovim lekovima ne omogućavaju odgovarajuću kontrolu glikemije.

Lek Glypvilo je indikovan i za primenu u kombinaciji sa insulinom (sa ili bez metformina), kada dijeta i fizička aktivnost zajedno sa uobičajenom dozom insulina ne omogućavaju odgovarajuću kontrolu glikemije.

Doziranje

Odrasli

Kada se koristi kao monoterapija, u kombinaciji sa metforminom, u kombinaciji sa tiazolidindionom, u kombinaciji sa metforminom i derivatima sulfoniluree, ili u kombinaciji sa insulinom (sa ili bez metformina), preporučena dnevna doza vildagliptina je 100 mg, primenjeno kao jedna doza od 50 mg ujutro, i jedna doza od 50 mg uveče.

Kada se koristi u dvojnoj kombinacii sa derivatima sulfoniluree, preporučena doza vildagliptina je 50 mg jednom dnevno i uzima se ujutro. U ovoj grupi pacijenata, primena 100 mg vildagliptina dnevno nije efektivnije od primene 50 mg vildagliptina jednom dnevno.

Kada se primenjuje u kombinaciji sa derivatima sulfoniluree, potrebno je razmotriti smanjenje doze derivata sulfoniluree kako bi se smanjio rizik od hipoglikemije.

Ne preporučuju se doze veće od 100 mg.

Ako se propusti doza leka Glypvilo, pacijent je treba uzeti čim se seti. Ne sme se uzimati dupla doza u istom danu.

Bezbednost i efikasnost vildagliptina kao trostruke oralne terapije u kombinaciji sa metforminom i tiazolidindionom nije utvrđena.

Dodatne informacije kod posebnih populacija

Starije osobe (≥ 65 godina)

Nije potrebno prilagođavanje doze kod starijih pacijenata (videti odeljke 5.1 i 5.2).

Oštećenje funkcije bubrega

Nije potrebno prilagođavanje doze leka kod pacijenata sa blagim oštećenjem funkcije bubrega (klirens kreatinina ≥ 50 mL/min). Kod pacijenata sa umerenim ili teškim oštećenjem funkcije bubrega ili sa terminalnim stadijumom bolesti bubrega (engl.end-stage renal disease- ESRD), preporučena doza leka Glypvilo je 50 mg jednom dnevno (videti odeljke 4.4, 5.1 i 5.2).

Oštećenje funkcije jetre

Lek Glypvilo ne treba upotrebljavati kod pacijenata sa oštećenjem funkcije jetre, uključujući i pacijente koji su pre započinjanja terapije imali tri puta veće vrednosti alanin aminotransferaze (ALT) ili aspartat aminotransferaze (AST) od gornje granice normalnih vrednosti (upper limit of normal – ULN) (videti odeljke 4.4 i 5.2).

Pedijatrijska populacija

Ne preporučuje se primena leka Glypvilo kod dece i adolescenata (< 18 godina). Bezbednost i efikasnost primene leka Glypvilo kod dece i adolescenata (<18 godina) nisu još ustanovljene. Nema dostupnih podataka (videti odeljak 5.1).

Način primene Oralna primena.

Lek Glypvilo se može uzimati sa hranom ili bez nje (videti odeljak 5.2).

Preosetljivost na aktivnu supstancu ili na bilo koju od pomoćnih supstanci navedenih u odeljku 6.1..

Opšta

Lek Glypvilo nije zamena za insulin kod pacijenata kojima je neophodan insulin. Lek Glypvilo ne treba upotrebljavati kod pacijenata sa dijabetes melitusom tip 1 ili za terapiju dijabetesne ketoacidoze.

Oštećenje funkcije bubrega

Postoji ograničeno iskustvo sa primenom leka kod pacijenata sa ESRD koji su na hemodijalizi. Zbog toga se preporučuje oprez prilikom upotrebe leka Glypvilo kod ovih pacijenata (videti takođe odeljke 4.2, 5.1 i 5.2).

Oštećenja funkcije jetre

Lek Glypvilo ne treba upotrebljavati kod pacijenata sa oštećenjem funkcije jetre, uključujući i pacijente koji su pre započinjanja terapije imali izmerene vrednosti ALT ili AST > 3x veće od gornje granice normalnih vrednosti (videti takođe odeljke 4.2 i 5.2).

Praćenje enzima jetre

Prijavljeni su retki slučajevi bolesti jetre (uključujući hepatitis). U ovim slučajevima, pacijenti su uglavnom bili bez simptoma i kliničkih sekvela, a rezultati ispitivanja funkcije jetre su se vratili na normalne vrednosti posle prekida terapije. Testovi funkcije jetre treba sprovesti pre početka lečenja lekom Glypvilo kako bi se utvrdile početne vrednosti kod pacijenta. Testove funkcije jetre treba pratiti tokom lečenja lekom Glypvilo u vremenskim intervalima od 3 meseca tokom prve godine terapije, a nakon toga povremeno. Kod pacijenata kod kojih dođe do povećanja vrednosti transaminaza treba utvrditi drugu procenu funkcije jetre, da bi se potvrdio nalaz, i nakon toga, češće raditi testove funkcije jetre, dok se vrednosti ne vrate u normalu. Ukoliko se porast vrednosti AST ili ALT koji je trostruko veći od normalnih vrednosti ili veći održava,, preporučuje se obustava terapije lekom Glypvilo.

Pacijenti kod kojih se javi žutica ili drugi znaci koji ukazuju na disfunkciju jetre treba da prestanu sa primenom leka Glypvilo.

Nakon obustave terapije lekom Glypvilo i normalizacije testova funkcije jetre (engl. liver function tests-

LFT), terapiju lekom Glypvilo ne treba ponovo započinjati.

Insuficijencija srca

Klinička studija vildagliptina kod pacijenata sa NYHA (engl. New York Heart Association) funkcionalnom klasom I-III pokazala je da lečenje vildagliptina nije povezano sa promenama funkcije leve komore ili pogoršanjem prethodne kongestivne srčane insuficijencije u odnosu na placebo. Klinička iskustva kod pacijenata sa pacijentima sa NYHA funkcionalnom klasom III, lečenih vildagliptinom, su još uvek ograničena te se na temelju tih rezultata ne mogu donositi zaključci (videti odeljak 5.1).

Nema iskustava sa primenom vildagliptina u kliničkim studijama sa pacijentima NYHA funkcionalne klase IV i zbog toga se primena vildagliptina ne preporučuje kod ovih pacijenata.

Poremećaji kože

Lezije na koži, uključujući plikove i ulceracije, zabeležene na ekstremitetima majmuna, prijavljene su u pretkliničkim toksikološkim studijama (videti odeljak 5.3). Iako nisu primećene lezije na koži u povećanoj incidenci u klničkim studijama, iskustva na pacijentima sa dijabetesnim komplikacijama na koži su ograničena. Osim toga, nakon stavljanja leka u promet prijavljeni su slučajevi bulozne i eksfolijativne lezije kože. Zbog toga, kako bi se održala rutina u nezi pacijenata sa dijabetesom, preporučuje se praćenje promena na koži, kao što su plikovi i ulceri.

Akutni pankreatitis

Primena vildagliptina je povezana sa rizikom od pojave akutnog pankreatitisa. Pacijente treba informisati o karakterističnim simptomima akutnog pankreatitisa.

Ako postoji sumnja na pankreatitis, primenu vildagliptina treba obustaviti; ukoliko se dijagnostikuje akutni pankreatitis, vildagliptin ne treba ponovo upotrebljavati. Potreban je oprez kod pacijenata sa prethodnim akutnim pankreatitisom.

Hipoglikemija

Poznato je da derivati sulfoniluree mogu uzrokovati hipoglikemiju. Pacijenti koji uzimaju vildagliptin u kombinaciji sa derivatima sulfoniluree mogu biti pod rizikom od razvoja hipoglikemije. Zato, je potrebno razmotriti smanjenje doze derivata sulfonileree da bi se smanjio rizik od hipoglikemije.

Vildagliptin ima nizak potencijal za interakcije sa lekovima koji se uzimaju istovremeno. Pošto vildagliptin nije supstrat enzima citohroma P (CYP) 450 i nema inhibitorna niti induktivna dejstva na enzime CYP 450,

mala je verovatnoća da će interagovati sa aktivnim supstancama koje su supstrati, inhibitori ili induktori ovih enzima.

Kombinacija sa pioglitazonom, metforminom i gliburidom

Rezultati studija sprovedenih sa ovim oralnim antidijabeticima nisu pokazali klinički relevantne farmakokinetičke interakcije.

Digoksin (Pgp supstrat), varfarin (CYP2C9 supstrat)

Kliničke studije sprovedene kod zdravih dobrovoljaca nisu pokazale klinički relevantne farmakokinetičke interakcije. Međutim, ovo nije potvrđeno u ciljnoj populaciji.

Kombinacija sa amlodipinom, ramiprilom, valsartanom ili simvastatinom

Studije interakcije sa drugim lekovima kod zdravih dobrovoljaca sprovedene su sa amlodipinom, ramiprilom, valsartanom i simvastatinom. U ovim studijama, nisu zabeležene klinički relevantne farmakokinetičke interakcije nakon istovremene primene sa vildagliptinom.

Kombinacija sa ACE- inhibitorima

Može biti povećan rizik od angioedema kod pacijenata na istovremenoj terapiji ACE-inhibitorima (videti odeljak 4.8).

Kao što je to slučaj sa ostalim antidijabeticima, hipoglikemijsko dejstvo vildagliptina može biti smanjeno određenim aktivnim supstancama, uključujući tiazide, kortikosteroide, lekove za lečenje bolesti štitne žlezde i simpatomimetike.

Trudnoća

Nema odgovarajućih podataka o primeni vildagliptina kod trudnica. Ispitivanja na životinjama su pokazale reproduktivnu toksičnost sa primenom velikih doza (videti odeljak 5.3). Potencijalni rizik po ljude je nepoznat. Zbog nedovoljno podataka o primeni leka kod ljudi, lek Glypvilo ne treba uzimati tokom trudnoće.

Dojenje

Nije poznato da li se vildagliptin izlučuje u majčino mleko. Studijama na životinjama je pokazano da se vildagliptin izlučuje u mleko. Lek Glypvilo ne treba uzimati tokom dojenja.

Plodnost

Nisu sprovedene studije o uticaju leka Glypvilo na plodnost kod ljudi (videti odeljak 5.3).

Nisu rađene studije ispitivanja uticaja na sposobnost upravljanja vozilima i rukovanja mašinama. Pacijenti koji osete vrtoglavicu kao neželjeno dejstvo leka, treba da izbegavaju upravljanje vozilima i rukovanje mašinama.

Sažetak bezbednosnog profila

Bezbednosni podaci prikupljeni su od ukupno 3784 pacijenata izloženih vildagliptinu u dnevnoj dozi od 50 mg (jednom dnevno) ili 100 mg (50 mg dva puta dnevno ili 100 mg jednom dnevno) u kontrolisanim

studijama u trajanju od najmanje 12 nedelja. Od ovih pacijenata, 2264 pacijenata je dobijalo vildagliptin kao monoterapiju i 1520 pacijenata je dobijalo vildagliptin u kombinaciji sa drugim lekovima. 2682 pacijenata je tretirano sa 100 mg vildagliptina dnevno (50 mg dva puta dnevno ili 100 mg jednom dnevno) i 1102 pacijenata je dobijalo 50 mg vildagliptina jednom dnevno.

Većina neželjenih reakcija u ovim studijama bila je blagog i prolaznog karaktera, bez potrebe za obustavom terapije. Nije pronađena veza između neželjenih reakcija i starosti pacijenta, etničke pripadnosti, dužine izloženosti leku ili dnevne doze.

Retki slučajevi disfunkcije jetre (uključujući hepatitis) su zabeleženi. U ovim slučajevima, pacijenti su uglavnom bili bez simptoma i kliničkih sekvela, sa normalizacijom funkcije jetre nakon obustave primene leka. Prema podacima iz studija kontrolisane monoterapije i studija dodatne terapije u trajanju do 24 nedelje, incidenca porasta vrednosti ALT i AST  3x ULN (klasifikovano kao prisutne vrednosti na najmanje dva uzastopna merenja ili na finalnom pregledu tokom terapije) bila 0,2% za 50 mg vildagliptina jednom dnevno, 0,3% za 50 mg vildagliptina dva puta dnevno i 0,2% za sve uporedne lekove. Ovaj porast vrednosti transaminaza bio je uglavnom asimptomatski, neprogresivne prirode i nije bio povezan sa holestazom ili žuticom.

Prijavljivani su retki slučajevi angioedema sa vildagliptinom, i to sa sličnom stopom kao i u kontrolnoj grupi. Većina slučajeva je prijavljena kada je vildagliptin primenjivan u kombinaciji sa inhibitorom angiotenzin- konvertujućeg enzima (ACE-inhibitor). Većina događaja su uglavnom bili blage prirode i nestali su tokom terapije vildagliptinom.

Tabelarni prikaz neželjenih reakcija

Neželjene reakcije prijavljene kod pacijenata koji su uzimali vildagliptin u dvostruko-slepim studijama kao monoterapiju i kao dodatnu terapiju navedene su ispod za svaku indikaciju prema klasi sistema organa i apsolutnoj učestalosti. Učestalosti su definisane kao: veoma često (≥1/10), često (≥1/100 do <1/10), povremeno (≥1/1 000 do <1/100), retko (≥1/10000 do <1/1000), veoma retko (<1/10000), nepoznato (ne može se proceniti na osnovu dostupnih podataka). U svakoj grupi učestalosti, neželjene reakcije su prikazane prema opadajućoj ozbiljnosti.

Kombinacija sa metforminom

Tabela 1 Neželjene reakcije zabeležene u dvostruko-slepoj studiji kod pacijenata na terapiji sa 100 mg vildagliptina dnevno u kombinaciji sa metforminom (N=208)

Opis neželjenih reakcija

U kontrolisanim kliničkim ispitivanjima sa kombinacijom 100 mg vildagliptina dnevno + metformin, nije bilo obustave leka zbog neželjenih reakcija, ni u terapijskoj grupi sa 100 mg vildagliptinom dnevno + metformin ni u placebo + metformin grupi ispitanika.

U kliničkim studijama, incidenca hipoglikemije bila je česta kod pacijenata koji su uzimali 100 mg vildagliptina dnevno u kombinaciji sa metforminom (1%) i povremena kod pacijenata u placebo + metformin (0,4%) grupi. Nisu zabeleženi slučajevi teške hipoglikemije kod pacijenata na terapiji vildagliptinom.

Takođe, u kliničkima studijama nije došlo do promene telesne mase kada je 100 mg/dan vildagliptina dodato terapiji metforminom (+0,2 kg za vildagliptin i -1,0 kg za placebo).

Kliničke studije u trajanju više od 2 godine nisu pokazale dodatne bezbednosne signale ili nepredviđene rizike kada je vildagliptin dodat terapiji metforminom.

Kombinacija sa derivatima sulfoniluree

Tabela 2 Neželjene reakcije koje su se javile tokom dvostruko-slepe studije kod pacijenata na terapiji sa 50 mg vildagliptina u kombinaciji sa derivatima sulfoniluree (N=170)

Opis neželjenih reakcija

U kontrolisanim kliničkim studijama sa kombinacijom 50 mg vildagliptina + derivati sulfoniluree, ukupna incidenca obustave leka zbog pojave neželjenih reakcija bila je 0,6% u 50 mg vildagliptina + derivati sulfoniluree a grupi naspram 0% u placebo + derivati sulfoniluree grupi ispitanika.

Incidenca hipoglikemije u kliničkim studijama sa 50 mg vildagliptina dnevno u kombinaciji sa glimepiridom bila je1,2% naspram 0,6% u placebo+glimepirid grupi ispitanika. Slučajevi teške hipoglikemije nisu zabeleženi kod pacijenata na terapiji vildagliptinom.

Takođe, u kliničkim studijama nije došlo do promene telesne mase kada je 50 mg/dan vildagliptina dodato terapiji glimepiridom (-0,1 kg za vildagliptin i -0,4 kg za placebo).

Kombinacija sa tiazolidindionom

Tabela 3 Neželjene reakcije zabeležene u dvostruko-slepoj studiji kod pacijenata na terapiji sa 100 mg vildagliptina dnevno u kombinaciji sa tiazolidindionom (N=158)

Opis neželjenih reakcija

U kontrolisanim kliničkim studijama kombinacije 100 mg vildagliptina + tiazolidindiona nije bilo obustave primene leka zbog pojave neželjenih reakcija, ni u 100 mg vildagliptina + tiazolidindion grupi, ni u placebo+tiazolidindion grupi ispitanika.

Incidenca hipoglikemije u kliničkim studijama bila je povremena kod pacijenata koji su primali vildagliptin

+ pioglitazon (0,6%), ali je bila česta kod ispitanika na terapiji placebo + pioglitazon (1,9%). Slučajevi teške hipoglikemije nisu prijavljeni u grupi koja je uzimala vildagliptin.

U dodatnoj studiji sa pioglitazonom, apsolutno povećanje telesne mase sa placebom, 100 mg vildagliptina dnevno, bilo je 1,4 kg, odnosno 2,7 kg.

Incidenca perifernog edema kada je terapiji sa 100 mg vildagliptina dnevno dodata maksimalna doza pioglitazona (45 mg jednom dnevno) bila je 7,0%, u poređenju sa 2,5% za monoterapiju pioglitazonom.

Monoterapija

Tabela 4 Neželjene reakcije zabeležene u dvostruko-slepoj studiji kod pacijenata na monoterapiji sa 100 mg vildagliptina dnevno (N=1855)

Opis neželjenih reakcija

U kontrolisanim ispitivanjima monoterapije vildagliptinom ukupna incidenca obustave primene leka zbog neželjenih reakcija nije bila veća kod pacijenata na terapiji vildagliptinom u dozi od 100 mg dnevno (0,3%) nego kod placebo grupe (0,6%) ili drugim ispitivanim grupama (0,5%).

U uporednoj kontrolisanoj studiji monoterapija, hipoglikemija se javljala povremeno kod 0,4% (7 od 1855 pacijenata) lečenih sa 100 mg vildagliptina dnevno, u poređenju sa 0,2% (2 od 1082 pacijenta) tretiranih aktivnim komparativnim supstancama ili placebom, bez ozbiljnih ili teških događaja.

Takođe, u kliničkim studijama nije bilo promene telesne mase kada je100 mg vildagliptina dnevno davano kao monoterapija (-0,3 kg za vildagliptin i -1,3 kg za placebo).

Klinička ispitivanja u trajanju do 2 godine nisu pokazala dodatne bezbednosne signale ili nepredviđene rizike monoterapije vildagliptinom.

Kombinacija sa metforminom i derivatima sulfoniluree

Tabela 5 Neželjene reakcije zabeležene kod pacijenata koji uzimaju 50 mg vildagliptina dva puta dnevno u kombinaciji sa metforminom i derivatima sulfoniluree (N=157)

Opis određenih neželjenih reakcija

Nije bilo obustave primene leka zbog neželjenih reakcija u grupi ispitanika na kombinovanoj primeni lekova vildagliptin + metformin + glimepirid naspram 0,6% u placebo + metformin + glimepirid grupi.

Incidenca hipoglikemije bila je česta u obe tretirane grupe (5,1% u vildagliptin + metformin + glimepirid grupi u odnosu na 1,9% kod placebo + metformin + glimepirid grupi). U vildagliptin grupi prijavljen je jedan slučaj teške hipoglikemije.

Na kraju studije, uticaj na srednju vrednost telesne mase bio je neutralan (+0,6 kg u grupi lečenoj vildagliptinom i -0,1 kg u grupi koja je primala placebo).

Kombinacija sa insulinom

Tabela 6 Neželjene reakcije zabeležene u dvostruko-slepoj studiji kod pacijenata na kombinovanoj terapiji sa 100 mg vildagliptina dnevno i insulinom (sa ili bez metformina) (N=371)

Opis neželjenih reakcija

U kontrolisanim kliničkim studijama sa 50 mg vildagliptina primenjivanog dva puta dnevno sa insulinom, sa ili bez metformina, ukupna incidenca obustave leka zbog neželjenih reakcija bila je 0,3% u vildagliptin grupi, dok u grupi placebo nije bilo obustave leka.

Incidenca hipoglikemije bila je slična u obe grupe ispitanika (14,0% u grupi na vildagliptinu u odnosu na 16,4% u grupi na placebu). Dva pacijenta su prijavila tešku hipoglikemiju u grupi lečenoj vildagliptinom, a 6 pacijenata u grupi lečenoj placebom.

Na kraju studije, uticaj na srednju vrednost telesne mase bio je neutralan promena od +0,6 kg u odnosu na početnu vrednost u grupi lečenoj vildagliptinom, dok u grupi koja je primala placebo nije bilo promene telesne mase).

Postmarketinško iskustvo

Tabela 7 Postmarketinški zabeležene neželjene reakcije

Prijavljivanje neželjenih reakcija

Prijavljivanje sumnji na neželjene reakcije posle dobijanja dozvole za lek je važno. Time se omogućava kontinuirano praćenje odnosa koristi i rizika leka. Zdravstveni radnici treba da prijave svaku sumnju na neželjene reakcije na ovaj lek Agenciji za lekove i medicinska sredstva Srbije (ALIMS):

Agencija za lekove i medicinska sredstva Srbije Nacionalni centar za farmakovigilancu

Vojvode Stepe 458, 11221 Beograd Republika Srbija

fax: +381 11 39 51 131

website: www.alims.gov.rs

e-mail: nezeljene.reakcije@alims.gov.rs

Podaci koji se tiču predoziranja vildagliptinom su ograničeni.

Simptomi

Podaci o mogućim simptomima predoziranja su uzeti iz studije tolerancije rastućih doza sa zdravim ispitanicima koji su uzimali leka Glypvilo 10 dana. Sa dozama od 400 mg vildagliptina prijavljena su 3 slučaja bola u mišićima, i pojedinačni slučajevi blage i prolazne parestezije, groznica (povišena telesna temperatura), edem i prolazno povećanje vrednosti lipida u krvi. Sa dozama vildagliptina od 600 mg, kod jednog ispitanika zabeležen je edem stopala i šaka, povećane vrednosti kreatinske fosfokinaze (CPK), aspartat aminotransferaze (AST), C-reaktivnog proteina (CRP) i mioglobina. Tri ispitanika su prijavila edem stopala, pri čemu je i parestezija bila prisutna kod dva ispitanika. Svi simptomi i poremećaji laboratorijskih vrednosti su se normalizovali bez lečenja nakon prekida studije sa lekom.

Terapija

U slučaju predoziranja, potrebne su suportivne mere lečenja. Vildagliptin se ne može ukloniti iz organizma hemodijalizom. Međutim, veći udeo metabolita (LAY 151) dobijenog hidrolizom, se može uspešno ukloniti hemodijalizom.

Farmakoterapijska grupa: Lekovi koji se upotrebljavaju u dijabetesu (antidijabetici); inhibitori dipeptidil peptidaze 4 (DPP-4)

ATC šifra: A10BH02

Vildagliptin, pripadnik klase lekova poznatih pod nazivom „pojačivači funkcije pankreasnih ostrvaca”, je snažan inhibitor peptidaze 4 (DPP-4)..

Mehanizam dejstva

Primena vildagliptina dovodi do brze i kompletne inhibicije aktivnosti DPP-4, dovodeći do povećanja endogenih koncentracija inkretinskih hormona GLP-1 (peptid sličan glukagonu 1) i GIP (glukozno-zavisni insulinotropni polipeptid) našte i postprandijalno.

Farmakodinamsko dejstvo

Povećanjem endogenih koncentracija ovih inkretinskih hormona, vildagliptin pojačava osetljivost beta-ćelija pankreasa na glukozu, dovodeći do poboljšane glukozo-zavisne sekrecije insulina. Lečenje sa 50-100 mg vildagliptina dnevno kod pacijenata sa dijabetes melitusom tip 2 znatno poboljšava funkciju markera beta- ćelija pankreasa uključujući HOMA- (Homeostasis Model Assessment–), odnos proinsulina prema insulinu i parametre odgovora beta-ćelija iz često uzorkovanog testa tolerancije obroka. Kod ispitanika koji nemaju dijabetes (normalna glikemija), vildagliptin nije stimulisao sekreciju insulina ni smanjivanje koncentracije glukoze.

Povećanjem koncentracija endogenog GLP-1, vildagliptin takođe pojačava osetljivost alfa-ćelija na glukozu, dovodeći do sekrecije glukagona koja je više glukozo-odgovarajuća.

Pojačano povećanje insulin/glukagon odnosa tokom hiperglikemije nastalo zbog povišenih koncentracija

inkretinskih hormona i pada hepatičke produkcije glukoze našte ili postprandijalno, dovodi do smanjivanja glikemije.

Poznata dejstva povišenih vrednosti GLP-1 koji dovode do odloženog pražnjenja želuca, nisu zabeleženi kod terapije vildagliptinom.

Klinička efikasnost i bezbednost

Više od 15000 pacijenata sa diabetes melitusom tip 2 učestvovalo je u dvostruko-slepim placebo- ili aktivno kontrolisanim kliničkim studijama tokom više od 2 godine trajanja terapije. U ovim studijama, vildagliptin je uzimalo više od 9000 pacijenata sa dnevnom dozom od 50 mg jednom dnevno, 50 mg dva puta dnevno ili 100 mg jednom dnevno. Više od 5000 muškaraca i više od 4000 žena je dobilo 50 mg ili 100 mg vildagliptina dnevno.Više od 1900 pacijenata koji su uzimali 50 mg vildagliptina jednom dnevno ili 100 mg dnevno bili su ≥65 godina starosti. U ovim studijama vildagliptin je dat kao monoterapija kod pacijenata sa diabetes melitusom tip 2, koji nisu uzimali lekove ili je dat u kombinaciji kod pacijenata sa neadekvatnom kontrolom ostvarenom drugim lekovima za terapiju diabetesa.

Sveukupno, vildagliptin poboljšava kontrolu glikemije kada se daje kao monoterapija ili kada se koristi u kombinaciji sa metforminom, derivatima sulfoniluree i tiazolidindionom, mereno prema klinički značajnom smanjenju HbA1c od početnih vrednosti do parametara u studiji (videti Tabelu 8).

U kliničkim studijama, amplituda smanjenja HbA1c sa vildagliptinom bila je veća kod pacijenata sa većim početnim vrednostima HbA1c.

U 52-nedeljnoj dvostruko-slepoj kontrolisanoj studiji, vildagliptin (50 mg dvaput dnevno) je smanjio početne vrednosti HbA1c za -1% u odnosu na -1,6% sa metforminom (titrirano do 2g/dnevno), statistička ne- inferiornost nije postignuta. Pacijenti na terapiji vildagliptinom prijavili su značajno nižu incidencu gastrointestinalnih neželjenih reakcija nasuprot onih na terapiji metforminom.

U 24-nedeljnoj dvostruko-slepoj kontrolisanoj studiji, vildagliptin (50 mg dvaput dnevno) je upoređivan sa rosiglitazonom (8 mg jedanput dnevno). Prosečno smanjenje je bilo -1,20% sa vildagliptinom i -1,48% sa rosiglitazonom kod pacijenata sa prosečnim početnim vrednostima HbA1c od 8,7%. Pacijenti koji su uzimali rosiglitazon imali su prosečno povećanje telesne mase (+1,6 kg) dok oni koji su uzimali vildagliptin nisu imali povećanje telesne mase (-0,3 kg). Incidenca perifernog edema je bila niža u grupi sa vildagliptinom nego u grupi sa rosiglitazonom (2,1% nasuprot 4,1%).

U kliničkoj studiji koja je trajala 2 godine, vildagliptin (50 mg dvaput dnevno) je upoređivan sa gliklazidom (do 320 mg/dan). Posle dve godine, prosečno smanjenje HbA1c je bilo -0,5% za vildagliptin i -0,6% za gliklazid, od prosečnih početnih vrednosti HbA1c od 8,6%. Statistička ne-inferiornost nije postignuta.

Vildagliptin je bio povezan sa manje hipoglikemijskih događaja (0,7%) nego gliklazid (1,7%).

U 24-nedeljnoj studiji, vildagliptin (50 mg dvaput dnevno) je upoređivan sa pioglitazonom (30 mg jedanput dnevno) kod pacijenata koji nisu postigli adekvatnu kontrolu metforminom (prosečna dnevna doza:

2020 mg). Prosečna smanjenja od početnih vrednosti HbA1c od 8,4% su bila -0,9% za vildagliptin koji je dodat metforminu i -1,0% sa pioglitazonom koji je dodat metforminu. Prosečno povećanje telesne mase od

+1,9kg je zabeleženo kod pacijenata koji su uzimali pioglitazon koji je dodat metforminu, u odnosu na +0,3 kg kod onih koji su uzimali vildagliptin koji je dodat metforminu.

U kliničkoj studiji koja je trajala 2 godine,vildagliptin (50 mg dvaput dnevno) je upoređivan sa glimepiridom (do 6 mg/dan - prosečna doza za dve godine: 4,6 mg) kod pacijenata lečenih metforminom (prosečna dnevna doza: 1894 mg). Posle 1 godine prosečno smanjenje HbA1c je bilo -0,4% sa vildagliptinom koji je dodat metforminu i -0,5% sa glimepiridom koji je dodat metforminu, od početnih vrednosti HbA1c od 7,3%.

Promena telesne mase sa vildagliptinom je bila -0,2 kg nasuprot +1,6 kg sa glimepiridom. Incidenca hipoglikemije je bila značajno niža u grupi sa vildagliptinom (1,7%) u odnosu na grupu sa glimepiridom (16,2%). Pri određivanju parametara studije (2 godine), HbA1c je bio sličan početnim vrednostima u obe terapijske grupe, a razlike u telesnoj masi i hipoglikemiji su se održavale.

U 52-nedeljnoj studiji, vildagliptin (50 mg dvaput dnevno) je upoređivan sa gliklazidom (prosečna dnevna doza: 229,5 mg) kod pacijenata koji nisu imali odgovarajuću kontrolu sa metforminom (doze metformina na početku 1982 mg/dan). Posle 1 godine, prosečno smanjenje HbA1c je bilo -0,81% sa vildagliptinom koji je dodat metforminu (prosečna početna vrednost HbA1c 8,4%) i -0,85% sa gliklazidom koji je dodat metforminu (prosečna početna vrednost HbA1c 8,5%); statistička ne-inferiornost je postignuta (95% CI- 0,11- 0,20). Promena telesne mase sa vildagliptinom je bila +0,1 kg u poređenju sa porastom telesne mase od

+1,4 kg sa gliklazidom.

U 24-nedeljnoj studiji, procenjivana je efikasnost fiksne dozne kombinacije vildagliptina i metformina (postepeno titrirano u dozama od 50 mg/500 mg dvaput dnevno ili 50 mg/1000 mg dvaput dnevno) kao inicijalne terapije kod pacijenata koji se ranije nisu lečili. Vildagliptin/metformin 50 mg/1000 mg dvaput dnevno smanjio je HbA1c za -1,82%, vildagliptin/metformin 50 mg/500 mg dvaput dnevno za -1,61%, metformin 1000 mg dvaput dnevno za -1,36% i vildagliptin 50 mg dvaput dnevno za -1,09% od početnih vrednosti HbA1c od 8,6%. Smanjivanje HbA1c je bilo veće kod pacijenata koji su imali početne vrednosti

≥10,0%.

24-nedeljna, multicentrična, randomizovana, dvostruko-slepa, placebo kontrolisana studija je sprovedena kako bi se ocenio efekat terapije vildagliptinom datim 50 mg jednom dnevno u poređenju sa placebom kod 515 pacijenata sa dijabetesom tipa 2 i umerenim oštećenjem funkcije bubrega (N=294) ili teškim oštećenjem funkcije bubrega (N=221). 68,8% pacijenata sa umerenim i 80,5% pacijenata sa teškim oštećenjem funkcije bubrega su lečeni insulinom (srednja dnevna doza od 56 odnosno 51,6 jedinica) na početku. Kod pacijenata sa umerenim oštećenjem funkcije bubrega vildagliptin je značajno smanjio HbA1c u poređenju s placebom (razlika od -0,53%) u odnosu na srednju početnu vrednost od 7,9%. Kod pacijenata sa teškim oštećenjem bubrega, vildagliptin je značajno smanjio HbA1c u poređenju s placebom (razlika od -0,56%) u odnosu na srednju početnu vrednost od 7,7%.

24-nedeljna, randomizovana, dvostruko slepa, placebo kontrolisana studija uključila je 318 pacijenata kako bi se procenila efikasnost i bezbednost vildagliptina (primenjenog u dozi od 50 mg dva puta dnevno) u kombinaciji sa metforminom (≥1500 mg dnevno) i glimepiridom (≥4 mg dnevno). Vildagliptin u kombinaciji sa metforminom i glimepiridom je značajno smanjio vrednosti HbA1c u odnosu na placebo. Srednje sniženje, prilagođeno s obzirom na placebo, u odnosu na srednju početnu vrednost HbA1C od 8,8% bilo je -0,76%.

24-nedeljno, randomizovano, dvostruko slepo, placebo kontrolisano ispitivanje sprovedeno je kod 449 pacijenata kako bi se ocenili efikasnost i bezbednost primene vildagliptina (primenjenog u dozi od 50 mg dva puta dnevno) u kombinaciji sa ustaljenim dozama bazalnog i postprandijalnog insulina (srednja doza 41 jedinica), sa metforminom (N=276) ili bez metformina (N=173). Vildagliptin u kombinaciji sa insulinom značajno smanjuje vrednosti HbA1c u odnosu na placebo. U ukupnoj populaciji, srednje smanjenje srednje vrednosti bazalnog HbA1c 8,8%, bilo je -0,72%. U podgrupi tretiranoj insulinom sa ili bez metformina, prosečno smanjenje vrednosti HbA1c placebom bilo je -0,63% i -0,84%. Incidencija hipoglikemije u ukupnoj populaciji bila je 8,4% u vildagliptin grupi, tj. 7,2% u placebo grupi. Kod pacijenata na terapiji vildagliptinom nije primećeno povećanje telesne mase (+0,2 kg), dok je u placebo grupi smanjenje telesne mase bilo prisutno (-0,7 kg).

U drugoj 24-nedeljnoj studiji na pacijentima sa uznapredovalim dijabetes melitusom tip 2, kod kojih se kontrola dijabetesa ne postiže primenom insuloina (kratkog i dugog dejstva, prosečna doza insulin 80 IU/dan), srednje smanjenje vrednosti HbA1c kada je vildagliptin (primenjenog u dozi od 50 mg dva puta dnevno), dodat insulinu, biloje statistički značajno veće u odnosu na tretman placebom i insulinom (0,5% u odnosu na 0,2%). Incidenca hipoglikemije bila je manja u vildagliptin grupi nego u placebo grupi (22,9% u odnosu na 29,6%).

Multicentrično, randomizovano, dvostruko slepo ispitivanje u trajanju od 52 nedelje sprovedeno je kod pacijenata sa dijabetes melitusom tip 2 i kongestivnom srčanom insuficijencijom (NYHA funkcionalna klasa I-III) da bi se ocenio efekat vildagliptina 50 mg dvaput na dan (N=128) u poređenju sa placebom (N=126) na ejekcionu frakciju leve komore (eng. left-ventricular ejection fraction, LVEF). Vildagliptin nije bio povezan sa promenama funkcije leve komore niti sa pogoršanjem postojeće kongestivne srčane insuficijencije.

Procenjeni kardiovaskularni događaji bili su uopšteno uravnoteženi. Bilo je više kardiovaskularnih događaja kod pacijenata sa srčanom insuficijencijom NYHA klase III lečenih vildagliptinom u poređenju sa placebom. Međutim, postojale su nejednakosti u početnom kardiovaskularnom riziku u korist placeba, a broj događaja bio je nizak, što onemogućava donošenje čvrstih zaključaka. Vildagliptin je značajno smanjio vrednosti HbA1c u odnosu na placebo grupu (razlika je 0,6%) od srednje osnovne vrednosti 7,8% u 16. nedelji. U podgrupi NYHA klase III, smanjenje vrednosti HbA1c u poređenju sa placebom, bilo je niže (razlika 0,3%), ali je ovakav zaključak izveden na osnovu nalog broja pacijenata (n=44). Incidenca hipoglikemije u ukupnoj populaciji bila je 4,7% u vildagliptin grupi, odnosno 5,6% u placebo grupi.

Kardiovaskularni rizik

Sprovedena je meta-analiza, nezavisno i prospektivno utvrđenih kardiovaskularnih događaja, iz 37 kliničkih studija monoterapije i kombinovane terapije, faza III i IV trajanja do više od 2 godine (srednje vreme izloženosti bilo je 50 nedelja za vildagliptin i 49 nedelja za komparatore) i pokazala je da lečenje vildagliptinom nije bilo povezano sa povećanjem kardiovaskularnog rizika u poređenju sa komparatorima Složeni cilj pogoršanih velikih kardiovaskularnih neželjenih događaja (engl.major adverse cardiovascular events – MACE) uključujući i akutni infarkt miokarda, moždani udar ili kardiovaskularnu smrt, bio je sličan kod vildagliptina u odnosu na kombinaciju sa aktivnim komparatorima ili placebom [Mantel–Haenszel stepen rizika (M-H RR) 0,82 (95% CI 0,61-1,11)]. MACE su se javili kod 83 od 9599 (0,86%) vildagliptinom tretiranih pacijenata i kod 85 od 7102 (1,20%) komparatorima tretiranih pacijenata. Procena svake pojedinačne komponente MACE nije pokazala povećani rizik (sličan M-H RR). Potvrđeni događaji insuficijencije srca (heart failure – HF) definisani kao HF koja zahteva hospitalizaciju ili nova pojava HF, prijavljeni su kod 41 (0,43%) vildagliptinom tretiranih pacijenata i kod 32 (0,45%) komparatorom tretiranih pacijenata sa M-H RR 1,08 (95% CI 0,68-1,70).

Tabela 8 Ključni rezultati efikasnosti vildagliptina u placebo kontrolisanim ispitivanjima monoterapije i dodatne kombinovane terapije (primarna efikasnost ITT populacije)

Pedijatrijska populacija

Evropska agencija za lekove izuzela je obavezu podnošenja rezultata studija sa vildagliptinom u svim podgrupama pedijatrijske populacije za dijabetes tipa 2 (videti odeljak 4.2 za informacije o primeni u pedijatriji).

Resorpcija

Nakon oralnog davanja našte, vildagliptin se brzo resorbuje, sa maksimalnom koncentracijom u plazmi postignutom za 1,7 h. Hrana je blago odložila vreme do maksimalne koncentracije u plazmi na 2,5 h, ali nije promenila ukupnu izloženost (PIK). Uzimanje vildagliptina sa hranom dovelo je do smanjenja Cmax (19%). Ipak, amplituda promene nije klinički značajna, tako da se lek Glypvilo može uzimati sa ili bez hrane.

Apsolutna bioraspoloživost je 85%.

Distribucija

Vezivanje vildagliptina za proteine plazme je nisko (9,3%), a raspodela vildagliptina je podjednaka između plazme i eritrocita. Srednji volumen raspodele vildagliptina u ravnotežnom stanju nakon intravenskog davanja (Vss) je 71 litar, što sugeriše ekstravaskularnu raspodelu.

Biotransformacija

Metabolizam je glavni put eliminacije vildagliptina kod ljudi, na koji odlazi 69% doze. Glavni metabolit (LAY151) je farmakološki neaktivan i produkt je hidrolize cijano grupe na koji odlazi 57% doze, koji je praćen glukuronidom (BQS867) i proizvodom amidne hidrolize (4% doze).. In vitro podaci na mikrozomima humanog bubrega ukazuju na to da bubreg može biti jedan od glavnih organa koji doprinosi hidrolizi vildagliptina do njegovog glavnog inaktivnog metabolita, LAY151. DPP-4 delimično doprinosi hidrolizi vildagliptina, na osnovu in vivo studije na DPP-4 deficijentnim pacovima. Vildagliptin se ne metaboliše enzimima CYP P450 u merljivom rasponu. Prema tome, metabolički klirens vildagliptina nije zahvaćen delovanjem istovremeno primenjivanih lekova koji su inhibitori i/ili induktori CYP450. In vitro studije su pokazale da vildagliptin ne inhibira/indukuje enzime citohroma CYP450. Zbog toga, nije verovatno da će vildagliptin uticati na metabolički klirens istovremeno primenjivanih lekova koji se metabolišu preko CYP 1A2, CYP 2C8, CYP 2C9, CYP 2C19, CYP 2D6, CYP 2E1 ili CYP 3A4/5.

Eliminacija

Nakon oralnog davanja [14C] vildagliptina, približno 85% doze se izlučuje u urin, a 15% doze se nalazi u fecesu. Na izlučivanje preko bubrega nepromenjenog vildagliptina odlazi 23% doze nakon oralnog uzimanja. Nakon intravenskog davanja zdravim osobama, ukupni plazma klirens vildagliptina je 41 L/h, a bubrežni klirens vildagliptina je 13 L/h. Poluvreme eliminacije posle intravenskog davanja je približno 2 h. Poluvreme eliminacije nakon oralnog uzimanja je približno 3 h.

Linearnost/nelinearnost

Vrednost Cmax i PIK vildagliptina rastu na približno dozno proporcionalni način u okviru terapijskih raspona doze.

Karakteristike leka u posebnim grupama pacijenata Pol

Nisu zapažene klinički značajne razlike u farmakokinetici vildagliptina između zdravih žena i muškaraca u

širokom rasponu godina starosti i indeksa telesne mase (BMI). Pol ne utiče na inhibiciju DPP-4 vildagliptinom.

Stariji pacijenti

Kod zdravih starijih ispitanika (≥ 70 godina), ukupna izloženost vildagliptinu (100 mg jednom dnevno) je bila povećana za 32%, sa porastom od 18% u maksimalnoj koncentraciji u plazmi u poređenju sa mlađim zdravim ispitanicima (18-40 godina). Ove promene se ipak ne smatraju klinički značajnim. Godine starosti ne utiču na inhibiciju DPP-4.

Oštećenje funkcije jetre

Dejstvo oštećene funkcije jetre na farmakokinetiku vildagliptina ispitivano je kod pacijenata sa blagim, umerenim i teškim oštećenjem funkcije jetre na osnovu Child-Pugh skora (u rasponu od 6 za blago do 12 za teško) u poređenju sa zdravim ispitanicima. Izloženost vildagliptinu posle pojedinačne doze kod pacijenata sa blagim i umerenim oštećenjem funkcije jetre bila je smanjena (20%, odnosno 8%), dok je izloženost

vildagliptinu za pacijente sa teškim oštećenjem bila povećana za 22%. Maksimalna promena (povećanje ili smanjenje) izloženosti vildagliptinu je ~30%, što se ne smatra klinički značajnim. Nije bilo korelacije između težine oštećenja funkcije jetre i promena u izloženosti vildagliptinu.

Oštećenje funkcije bubrega

Otvoreno ispitivanje s višestrukim dozama bilo je sprovedeno kako bi se ocenila farmakokinetika niže terapijske doze vildagliptina (50 mg jednom dnevno) kod pacijenata sa različitim stepenima hroničnog oštećenja bubrega definisanog klirensom kreatinina (blago: 50 do <80 mL/min, umereno: 30 do <50 mL/min i teško: <30 mL/min) u poređenju s normalnim zdravim kontrolnim ispitanicima.

Vrednost PIK vildagliptina povećala se u proseku 1,4; 1,7 odnosno 2 puta kod pacijenata sa blagim, umerenim odnosno teškim oštećenjem funkcije bubrega, u poređenju sa zdravim ispitanicima. Vrednost PIK metabolita LAY151 i BQS867 povećala se u proseku otprilike 1, 5; 3 odnosno 7 puta kod pacijenata sa blagim, umerenim odnosno teškim oštećenjem funkcije bubrega. Ograničeni podaci dobijeni od pacijenata koji su u završnoj fazi bubrežne bolesti (ESRD) upućuju da je izloženost vildagliptinu slična onoj kod pacijenata sa teškim oštećenjem funkcije bubrega. Koncentracije LAY151 bile su približno 2-3 puta veće nego kod pacijenata sa teškim oštećenjem funkcije bubrega.

Vildagliptin je bio uklonjen hemodijalizom u ograničenoj meri (3% tokom hemodijalize u trajanju od 3-4 sata, a koja je počela 4 sata nakon doziranja).

Etnička grupa

Ograničeni podaci ukazuju da rasa nema veliki uticaj na farmakokinetiku vildagliptina.

Zapažena su odlaganja u intra-kardijalnom sprovođenju impulsa kod pasa sa dozom bez efekta od 15 mg/kg (7-struka izloženost kod ljudi na osnovu Cmax).

Akumulacija penastih alveolarnih makrofaga u plućima je zabeležena kod pacova i miševa. Doza bez efekta kod pacova je bila 25 mg/kg (5-struka izloženost kod ljudi na osnovu vrednosti PIK) i kod miševa 750 mg/kg (142-struka izloženost kod ljudi).

Gastrointestinalni simptomi, posebno meka stolica, mukiodna stolica, dijareja i pri većim dozama, krv u stolici,zabeleženi su kod pasa. Nivo bez efekta nije utvrđen.

Vildagliptin nije mutagen u konvencionalnim in vitro i in vivo testovima genotoksičnosti.

Studije fertiliteta i ranog embrionalnog razvoja kod pacova nisu otkrile dokaze o oštećenju fertiliteta, reproduktivnosti ili ranog embrionalnog razvoja sa vildagliptinom. Embrio-fetalna toksičnost je procenjena kod pacova i kunića. Povećana incidenca talasastih rebara zabeležena kod pacova je povezana sa smanjenim parametrima telesne mase majke, sa dozom bez efekta od 75 mg/kg (10-struka izloženost kod ljudi). Kod kunića, smanjena masa fetusa i skeletni varijeteti koji ukazuju na odlaganje u razvoju su zabeleženi samo u slučaju prisustva teške toksičnosti za majku, sa dozom bez efekta od 50 mg/kg (9-struka izloženost kod ljudi). Pre- i postnatalne studije razvoja su izvedene na pacovima. Nalazi su samo zapaženi u vezi sa toksičnošću za majku sa ≥ 150 mg/kg i uključivali su prolazno smanjenje telesne mase i smanjenu motornu aktivnost u F1 generaciji.

Na pacovima je izvedena dvogodišnja studija karcinogenosti sa oralnom dozom do 900 mg/kg (približno 200 puta izloženosti kod ljudi pri maksimalnoj preporučenoj dozi). Nisu zapažena povećanja incidence tumora koja bi se mogla pripisati vildagliptinu. Na miševima je izvedena druga dvogodišnja studija kancerogenosti pri oralnoj dozi do 1000 mg/kg. Zapažena je povećana incidenca adenokarcinoma dojke i hemangiosarkoma pri dozi bez efekta od 500 mg/kg (59-struka izloženost kod ljudi), odnosno 100 mg/kg (16-struka izloženost kod ljudi). Smatra se da povećana incidenca ovih tumora kod miševa nije prikaz značajnog rizika za ljude na osnovu nedovoljne genotoksičnosti vildagliptina i njegovog glavnog metabolita, jer zapažena je pojava tumora samo kod jedne vrste i sa visokim odnosima sistemskog izlaganja pri kojima su se tumori javljali.

U 13-nedeljnoj studiji toksičnosti kod cynomolgus majmuna, lezije na koži su evidentirane sa dozom ≥

5 mg/kg/dan. One su se dosledno javljale na perifernim delovima tela (ruke, stopala, uši i rep). Pri dozi od 5 mg/kg/dan (približno ekvivalentno vrednosti PIK izlaganja kod ljudi pri dozi od 100 mg), javljali su se plikovi. Oni su bili reverzibilni uprkos kontinuiranoj terapiji i nisu bili povezani sa histopatološkim abnormalnostima. Ljuštenje kože, perutanje kože, kruste i bol u repu sa uzajamno vezanim histopatološkim

promenama su zabeleženi sa dozama od ≥ 20 mg/kg/dan (približno 3 puta vrednosti PIK izloženosti kod ljudi pri dozi od 100 mg). Nekrotične lezije na repu su zabeležene sa dozama od ≥ 80 mg/kg/dan. Lezije na koži nisu bile reverzibilne kod majmuna kojima je davano 160 mg/kg/dan tokom 4-nedeljnog perioda oporavka.

Manitol (E421) ;

Celuloza, mikrokristalna, tip 112; Hidroksipropilceluloza (EF), 300 – 600 mPas; Hidroksipropilceluloza, niskosupstituisana; Natrijum-skrobglikolat (tip A);

Silicijum-dioksid, koloidni, bezvodni; Natrijum-stearilfumarat.

Nije primenjivo.

2 godine

Lek čuvati u originalnom pakovanju radi zaštite od vlage. Lek ne zahteva posebne temperaturne uslove čuvanja.

Glypvilo, tablete, 30 x (50mg):

Unutrašnje pakovanje leka je blister (OPA/Al/PVC//Al) sa 10 tableta.

Spoljašnje pakovanje leka je složiva kartonska kutija koja sadrži 3 blistera sa po 10 tableta (ukupno 30 tableta) i Uputstvo za lek.

Glypvilo, tablete, 60 x (50mg):

Unutrašnje pakovanje leka je blister (OPA/Al/PVC//Al) sa 10 tableta.

Spoljašnje pakovanje leka je složiva kartonska kutija koja sadrži 6 blistera sa po 10 tableta (ukupno 60 tableta) i Uputstvo za lek.

Svu neiskorišćenu količinu leka ili otpadnog materijala nakon njegove upotrebe treba ukloniti, u skladu sa važećim propisima.

Aktivna supstanca leka Glypvilo, vildagliptin, pripada grupi lekova koji se nazivaju „oralni antidijabetici”.

Lek Glypvilo se koristi za terapiju kod odraslih pacijenata sa dijabetes melitusom tip 2 (šećerna bolest), kada se dijabetes ne može regulisati dijetom i fizičkom aktivnošću. Pomaže u kontroli koncentracije šećera u krvi. Vaš lekar će Vam propisati lek Glypvilo sam ili zajedno sa nekim od drugih lekova za terapiju šećerne bolesti koje ste već uzimali, a koji se nisu pokazali dovoljno efikasnim u kontroli šećerne bolesti.

Dijabetes mellitus tip 2 se javlja kada organizam ne može da proizvede dovoljne količine insulina ili kada proizvedeni insulin ne deluje na organizam na uobičajeni način. Može se takođe javiti kada organizam proizvodi previše hormona glukagona.

Insulin je supstanca koja pomaže da se smanji koncentracija šećera u krvi, naročito nakon obroka. Glukagon je supstanca odgovorna za proizvodnju šećera u jetri, uzrokujući na taj način povećanje koncentracije šećera u krvi. Pankreas stvara obe vrste ovih supstanci.

Kako lek Glypvilo deluje

Lek Glypvilo deluje tako što dovodi do većeg stvaranja insulina nego glukagona u pankreasu. Ovo pomaže u kontroli koncentracije šećera u krvi. Dokazano je da ovaj lek smanjuje vrednosti šećera u krvi, što može pomoći u sprečavanju komplikacija šećerne bolesti. Iako započinjete uzimanje leka za terapiju šećerne bolesti, važno je da nastavite sa držanjem dijete i/ili vežbanjem koje Vam je preporučeno.

• ako ste alergični (preosetljivi) na vildagliptin ili na bilo koju od pomoćnih supstanci ovog leka (navedene u odeljku 6). Ako mislite da ste možda alergični na vildagliptin ili na bilo koji od pomoćnih supstanci leka Glypvilo, nemojte uzimati ovaj lek i razgovarajte sa Vašim lekarom.

Upozorenja i mere opreza

Razgovarajte sa svojim lekarom ili farmaceutom pre nego što uzmete lek Glypvilo:

• ako imate dijabetes mellitus tip 1 (stanje u kom Vaš organizam ne proizvodi dovoljno insulina) ili ako imate stanje koje se naziva dijabetička ketoacidoza.
• ako uzimate antidijabetičke lekove, poznate pod nazivom derivati sulfoniluree (Vaš lekar će možda želeti da smanji Vašu dozu sulfoniluree kada je uzimate zajedno sa lekom Glypvilo, kako bi izbegao pojavu niske koncentracije šećera u krvi [hipoglikemija]).
• ako imate umerenu ili tešku bolest bubrega (potrebno je da uzimate manje doze leka Glypvilo).
• ako ste na dijalizi.
• ako imate bolest jetre.
• ako imate slabost srca.
• ako imate ili ste nekada imali bolest pankreasa.

Ako ste prethodnu upotrebu vildagliptina morali da prekinete zbog bolesti jetre, nemojte uzimati ovaj lek.

Oštećenja kože su česta komplikacija šećerne bolesti. Savetuje se pridržavanje uputstvima koja ste dobili od lekara ili medicinske sestre, a koja se tiču nege kože i stopala. Posebna pažnja preporučuje se kod novonastalih plikova ili ulcera kože tokom uzimanja leka Glypvilo. Ako primetite nešto od navedenog, odmah se obratite svom lekaru.

Testovi za utvrđivanje funkcije Vaše jetre će se sprovoditi pre početka uzimanja leka Glypvilo, u intervalima od tri meseca nakon otpočinjanja lečenja tokom prve godine i periodično nakon toga. Ovo se sprovodi kako bi se znaci povećanih vrednosti enzima jetre uočili što je ranije moguće.

Deca i adolescenti

Ne preporučuje se primena leka Glypvilo kod dece i adolescenata uzrasta do 18 godina.

Drugi lekovi i lek Glypvilo

ObavestiteVašeg lekara ili farmaceuta ukoliko uzimate, donedavno ste uzimali ili ćete možda uzimati bilo koje druge lekove.

Vaš lekar će možda odlučiti da promeni Vašu dozu leka Glypvilo ako dodatno uzimate i neke druge lekove kao što su:

• tiazidi ili drugi diuretici (lekovi za izbacivanje viška tečnosti iz organizma),
• kortikosteroidi (obično se koriste za lečenje zapaljenja),
• lekovi za terapiju usled bolesti štitaste žlezde,
• određeni lekovi koji utiču na nervni sistem.

Trudnoća i dojenje

Ukoliko ste trudni ili dojite, mislite da ste trudni ili planirate trudnoću, obratite se Vašem lekaru ili farmaceutu za savet pre nego što uzmete ovaj lek.

Ne treba da koristite lek Glypvilo tokom trudnoće. Nije poznato da li se lek Glypvilo izlučuje u majčino mleko. Ako dojite ili planirate da dojite, ne treba da uzimate lek Glypvilo.

Upravljanje vozilima i rukovanje mašinama

Ako osetite vrtoglavicu za vreme uzimanja leka Glypvilo, nemojte upravljati vozilima ili rukovati mašinama.

Uvek uzimajte ovaj lek tačno onako kako Vam je to objasnio Vaš lekar. Ukoliko niste sigurni proverite sa Vašim lekarom ili farmaceutom.

Koliko leka uzeti i kada

Količina leka Glypvilo koju pacijent uzima zavisi od njegovog zdravstvenog stanja. Vaš lekar će Vam reći tačno koliko tableta leka Glypvilo da uzimate. Maksimalna dnevna doza je 100 mg.

Uobičajena doza leka Glypvilo je:

• 50 mg dnevno, kao pojedinačna doza ujutro, ukoliko uzimate lek Glypvilo sa drugim lekom, koji spada u derivate sulfoniluree.
• 100 mg vildagliptina dnevno, uzeto kao jedna doza od 50 mg ujutro i jedna doza od 50 mg uveče, ako uzimate samo lek Glypvilo (kao monoterapija), ili ako uzimate lek Glypvilo u kombinaciji sa metforminom ili sa glitazonom, u kombinaciji sa metforminom i derivatima sulfoniluree, ili u kombinaciji sa insulinom
• 50 mg dnevno ujutro, ukoliko imate umereno do teško oboljenje funkcije bubrega ili ukoliko ste na dijalizi.

Kako se uzima lek Glypvilo

• Tabletu progutajte celu,sa malo vode.

Koliko dugo traje lečenje lekom Glypvilo

• Uzimajte lek Glypvilo svakoga dana onoliko dugo koliko Vam je rekao Vaš lekar. Možda će biti potrebno da uzimate ovaj lek tokom dužeg vremenskog perioda.
• Vaš lekar će redovno pratiti Vaše stanje kako bi proverio da li se terapijom postižu željena dejstva.

Ako ste uzeli više leka Glypvilo nego što treba

Ako ste Vi, ili neko drugi iz Vaše okoline, uzeli više tableta leka Glypvilo, obratite se svom lekaru odmah. Možda će biti potrebna medicinska pomoć. Ako je neophodno da posetite lekara ili odete u bolnicu, ponesite sa sobom pakovanje ovog leka.

Ako ste zaboravili da uzmete lek Glypvilo

Ako ste zaboravili da uzmete dozu leka Glypvilo, uzmite je čim se setite. Sledeću dozu leka uzmite u uobičajeno vreme. Ukoliko je uskoro vreme za sledeću dozu, nemojte uzimati propuštenu dozu leka. Ne uzimajte duplu dozu da biste nadoknadili propuštenu dozu.

Ako naglo prestanete da uzimate lek Glypvilo

Nemojte prestati sa uzimanjem leka Glypvilo, osim ukoliko Vam lekar nije to savetovao. Ako imate pitanja o tome koliko dugo treba da uzimate ovaj lek, obratite se svom lekaru.

Ako imate dodatna pitanja o primeni ovog leka, obratite se svom lekaru ili farmaceutu.

Kao i svi lekovi, ovaj lek može da prouzrokuje neželjena dejstva, iako ona ne moraju da se jave kod svih pacijenata koji uzimaju ovaj lek.

Neki simptomi zahtevaju hitnu medicinsku pomoć:

Ukoliko primetite neke od sledećih neželjenih dejstava, odmah prestanite sa uzimanjem leka Glypvilo i obratite se svom lekaru što je pre moguće:

• Angioedem (retko: može da se javi kod najviše 1 na 1000 pacijenata koji uzimaju lek ): simptomi uključuju otok lica, jezika ili grla, otežano gutanje i disanje, iznenadnu pojavu osipa ili koprivnjače, što može da ukaže na reakciju pod nazivom „angioedem”.
• Zapaljenje jetre (hepatitis) (retko): simptomi uključuju žutu prebojenost kože i očiju, mučninu, gubitak apetita ili tamno prebojen urin, što može da ukaže na zapaljenje jetre (hepatitis).
• Zapaljenje pankreasa (pankreatitis) (nepoznate učestalosti): simptomi obuhvataju jak i uporan bol u trbuhu (abdomenu), koji se može proširiti na leđa, kao i mučninu i povraćanje.

Ostala neželjena dejstva

Sledeća neželjena dejstva javila su se kod pacijenata tokom uzimanja vildagliptina i metformina:

• Često (mogu da se jave kod najviše 1 na 10 pacijenata koji uzimaju lek): drhtavica, glavobolja, vrtoglavica, mučnina, niska koncentracija šećera u krvi.
• Povremeno (mogu da se jave kod najviše 1 na 100 pacijenata koji uzimaju lek): umor.

Neželjena dejstva primećena kod pacijenata na terapiji vildagliptinom i derivatima sulfoniluree:

• Često: podrhtavanje, glavobolja, vrtoglavica, slabost, niska koncentracija šećera u krvi.
• Povremeno: konstipacija (otežano pražnjenje creva).
• Veoma retko (mogu se jave kod najviše 1 od 10000 pacijenata koji uzimaju lek): bol u grlu, curenje iz nosa.

Neželjena dejstva zabeležena kod pacijenata tokom uzimanja vildagliptina i glitazona:

• Često: porast telesne mase, otok šaka, članaka ili stopala (edemi).
• Povremeno: glavobolja, slabost, niska koncentracija šećera u krvi.

Neželjena dejstva zabeležena kod pacijenata tokom uzimanja samo vildagliptina:

• Često: vrtoglavica.
• Povremeno: glavobolja, konstipacija (otežano pražnjenje creva), otok šaka, članaka ili stopala (edem), bol u zglobovima, niska koncentracija šećera u krvi.
• Veoma retko: bol u grlu, curenje iz nosa, povišena telesna temperatura.

Neželjena dejstva zabeležena kod pacijenata kada su uzimali vildagliptin, metformin i derivate sulfoniluree:

• Često: vrtoglavica, nevoljno drhtanje, slabost, niska koncentracija šećera u krvi, pojačano znojenje.

Neželjena dejstva zabeležena kod pacijenata tokom uzimanja vildagliptina i insulina (sa metforminom ili bez njega):

• Često: glavobolja, drhtavica, mučnina (osećaj mučnine), niska koncentracija šećera u krvi, gorušica.
• Povremeno: proliv (dijareja), gasovi.

Od kada je vildagliptin na tržištu, takođe su prijavljena sledeća neželjena dejstva:

• Nepoznata učestalost (ne može se proceniti na osnovu dostupnih podataka): osip sa svrabom, zapaljenje pankreasa, ograničeno ljuštenje kože i plikovi, bol u mišićima

Prijavljivanje neželjenih reakcija

Ukoliko Vam se ispolji bilo koja neželjena reakcija, potrebno je da o tome obavestite lekara ili farmaceuta. Ovo uključuje i svaku moguću neželjenu reakciju koja nije navedena u ovom uputstvu. Prijavljivanjem neželjenih reakcija možete da pomognete u proceni bezbednosti ovog leka. Sumnju na neželjene reakcije možete da prijavite Agenciji za lekove i medicinska sredstva Srbije (ALIMS):

Agencija za lekove i medicinska sredstva Srbije Nacionalni centar za farmakovigilancu Vojvode Stepe 458, 11221 Beograd

Republika Srbija

website: www.alims.gov.rs

e-mail: nezeljene.reakcije@alims.gov.rs

Čuvati lek van vidokruga i domašaja dece.

Ne smete koristiti lek Glypvilo posle isteka roka upotrebe naznačenog na spoljašnjem i unutrašnjem pakovanju nakon „Važi do:”. Datum isteka roka upotrebe se odnosi na poslednji dan navedenog meseca.

Lek čuvati u originalnom pakovanju radi zaštite od vlage. Lek ne zahteva posebne temperaturne uslove čuvanja.

Neupotrebljivi lekovi se predaju apoteci u kojoj je istaknuto obaveštenje da se u toj apoteci prikupljaju neupotrebljivi lekovi od građana. Neupotrebljivi lekovi se ne smeju bacati u kanalizaciju ili zajedno sa komunalnim otpadom. Ove mere će pomoći u zaštiti životne sredine.

• Aktivna supstanca je vildagliptin.

Jedna tableta sadrži 50 mg vildagliptina.

• Pomoćne supstance su manitol (E421); celuloza, mikrokristalna, tip 112; hidroksipropilceluloza (EF), 300 – 600 mPas; hidroksipropilceluloza, niskosupstituisana; natrijum-skrobglikolat (tip A); silicijum- dioksid, koloidni, bezvodni i natrijum-stearilfumarat.

Kako izgleda lek Glypvilo i sadržaj pakovanja

Bele ili skoro bele okrugle tablete, zaobljenih ivica, prečnika 8 mm.

Glypvilo, tablete, 30 x (50mg):

Unutrašnje pakovanje leka je blister (OPA/Al/PVC//Al) sa 10 tableta.

Spoljašnje pakovanje leka je složiva kartonska kutija koja sadrži 3 blistera sa po 10 tableta (ukupno 30 tableta) i Uputstvo za lek.

Glypvilo, tablete, 60 x (50mg):

Unutrašnje pakovanje leka je blister (OPA/Al/PVC//Al) sa 10 tableta.

Spoljašnje pakovanje leka je složiva kartonska kutija koja sadrži 6 blistera sa po 10 tableta (ukupno 60 tableta) i Uputstvo za lek.

Nosilac dozvole i proizvođač

Nosilac dozvole:

KRKA-FARMA D.O.O. BEOGRAD, Jurija Gagarina 26/V/II, Beograd

Proizvođač:

KRKA D.D. NOVO MESTO, Šmarješka cesta 6, Novo mesto, Slovenija

Ovo uputstvo je poslednji put odobreno

Januar, 2020.

Režim izdavanja leka:

Lek se izdaje uz lekarski recept.

Broj i datum dozvole:

Glypvilo, tablete, 30 x (50mg): 515-01-00393-18-003 od 13.01.2020.

Glypvilo, tablete, 60 x (50mg): 515-01-00394-18-002 od 13.01.2020.