Glypvilo® 50mg tableta

Lek Glypviloje indikovan u terapijidijabetes melitusa tip 2 kod odraslih:

Kao monoterapija

- kod pacijenata kod kojih dijeta i fizička aktivnost sami ne mogu da regulišu dijabetes i kod kojih upotreba metformina nije primerena zbog kontraindikacija ili netolerancije.

Kao dvojna oralna terapija u kombinaciji sa

- metforminom, kod pacijenata sa nedovoljnomkontrolom glikemije uprkos primeni maksimalne podnošljivedoze metformina kao monoterapije,

- derivatima sulfoniluree, kod pacijenata sa nedovoljnom kontrolom glikemije uprkos uzimanju maksimalne podnošljive doze sulfoniluree, i kod kojih je primena metformina nepoželjna zbog kontraindikacija ili netolerancije,

- tiazolidindionima, kod pacijenata sa nedovoljnom kontrolnom glikemije i kod kojih je moguća primena tiazolidindiona.

Kao trostruka oralna terapija u kombinaciji sa

- derivatima sulfonilureei metforminom, kada dijeta i fizička aktivnost uz dvojnu terapiju ovim lekovima ne omogućavaju odgovarajuću kontrolu glikemije.

Lek Glypvilo je indikovan i za primenu u kombinaciji sa insulinom (sa ili bez metformina), kada dijeta i fizička aktivnost zajedno sa uobičajenom dozom insulina ne omogućavaju odgovarajuću kontrolu glikemije.

Doziranje

Odrasli

Kada se koristi kao monoterapija, u kombinaciji sa metforminom, u kombinaciji sa tiazolidindionom, u kombinaciji sa metforminom i derivatima sulfoniluree, iliu kombinaciji sa insulinom (sa ili bez metformina), preporučena dnevna doza vildagliptina je 100 mg, primenjeno kao jedna doza od 50 mgujutro, i jedna doza od 50 mguveče.

1 od 16

Kada se koristi u dvojnojkombinaciisa derivatima sulfoniluree, preporučena doza vildagliptina je 50 mg jednom dnevnoi uzima seujutro. U ovoj grupipacijenata, primena 100 mg vildagliptina dnevno nije efektivnijeod primene 50 mgvildagliptina jednom dnevno.

Kada se primenjujeu kombinaciji sa derivatima sulfoniluree, potrebno je razmotritismanjenje doze derivata sulfoniluree kako bi se smanjio rizik od hipoglikemije.

Ne preporučuju se doze veće od 100 mg.

Ako sepropusti doza leka Glypvilo, pacijent je treba uzeti čim se seti. Ne sme se uzimati dupla doza u istom danu.

Bezbednost i efikasnost vildagliptina kao trostruke oralne terapije u kombinaciji sa metforminom i tiazolidindionom nije utvrđena.

Dodatne informacije kod posebnih populacija

Starije osobe (≥ 65 godina)

Nije potrebno prilagođavanje dozekod starijih pacijenata (videti odeljke 5.1 i5.2).

Oštećenje funkcije bubrega

Nije potrebno prilagođavanje doze leka kod pacijenata sa blagim oštećenjem funkcije bubrega (klirens kreatinina ≥ 50 mL/min). Kod pacijenata sa umerenim ili teškim oštećenjem funkcije bubrega ili sa terminalnimstadijumom bolesti bubrega (engl.end-stage renal disease- ESRD), preporučena doza leka Glypviloje50 mgjednom dnevno (videti odeljke4.4, 5.1 i5.2).

Oštećenje funkcije jetre

Lek Glypvilone treba upotrebljavati kod pacijenata sa oštećenjem funkcije jetre, uključujući i pacijente koji su pre započinjanja terapije imali tri puta veće vrednosti alanin aminotransferaze (ALT) ili aspartat aminotransferaze (AST) od gornje granice normalnih vrednosti (upper limit of normal– ULN) (videti odeljke 4.4 i 5.2).

Pedijatrijska populacija

Ne preporučuje se primena leka Glypvilo kod dece i adolescenata (< 18 godina). Bezbednost i efikasnost primene leka Glypvilo kod dece i adolescenata (<18 godina) nisu još ustanovljene. Nema dostupnih podataka (videti odeljak5.1).

Način primene Oralna primena.

Lek Glypvilose može uzimati sa hranom ili bez nje (videti odeljak5.2).

Preosetljivost na aktivnu supstancu ili na bilo koju od pomoćnihsupstanci navedenih u odeljku 6.1..

Opšta

Lek Glypvilonije zamena za insulin kod pacijenata kojima je neophodan insulin. Lek Glypvilone treba upotrebljavati kod pacijenata sa dijabetes melitusom tip 1 ili za terapiju dijabetesne ketoacidoze.

Oštećenje funkcije bubrega

Postoji ograničeno iskustvosa primenom leka kod pacijenata sa ESRD koji su na hemodijalizi. Zbog toga se preporučuje oprez prilikom upotrebe leka Glypvilo kod ovih pacijenata (videti takođe odeljke4.2, 5.1 i5.2).

2 od 16

Oštećenja funkcije jetre

Lek Glypvilone treba upotrebljavati kodpacijenata sa oštećenjem funkcije jetre, uključujući i pacijente koji su pre započinjanja terapije imaliizmerene vrednosti ALT ili AST > 3x veće od gornje granice normalnih vrednosti (videtitakođe odeljke 4.2 i5.2).

Praćenje enzima jetre

Prijavljeni su retki slučajevi bolesti jetre(uključujući hepatitis). U ovim slučajevima, pacijenti su uglavnom bili bez simptoma ikliničkih sekvela, a rezultati ispitivanja funkcije jetre su se vratili na normalne vrednosti posle prekida terapije. Testovifunkcije jetre treba sprovestipre početka lečenja lekom Glypvilo kako bi se utvrdile početne vrednosti kodpacijenta. Testove funkcije jetre treba pratiti tokom lečenja lekom Glypvilo u vremenskim intervalima od 3 meseca tokomprve godine terapije, a nakon toga povremeno. Kod pacijenata kod kojih dođe do povećanja vrednostitransaminaza treba utvrditi drugu procenu funkcije jetre, da bi se potvrdio nalaz, inakon toga, češće radititestovefunkcije jetre, dok se vrednosti ne vrate u normalu. Ukoliko se porast vrednosti AST ili ALT koji je trostruko većiod normalnih vrednosti ili veći održava,, preporučuje se obustava terapije lekom Glypvilo.

Pacijenti kod kojih se javi žutica ili drugi znaci koji ukazuju na disfunkciju jetre treba da prestanu sa primenom leka Glypvilo.

Nakon obustave terapije lekom Glypviloi normalizacijetestova funkcijejetre(engl. liver function tests-LFT), terapiju lekom Glypvilone treba ponovo započinjati.

Insuficijencija srca

Klinička studija vildagliptina kodpacijenata sa NYHA (engl. New York Heart Association) funkcionalnom klasom I-III pokazala je da lečenje vildagliptina nije povezano sa promenama funkcije leve komore ili pogoršanjem prethodne kongestivne srčane insuficijencije u odnosu na placebo. Klinička iskustva kod pacijenata sa pacijentima sa NYHA funkcionalnom klasom III, lečenih vildagliptinom, su još uvek ograničena te se na temelju tih rezultata ne mogu donositi zaključci(videti odeljak 5.1).

Nema iskustava sa primenomvildagliptina u kliničkim studijama sa pacijentima NYHA funkcionalne klase IV i zbog toga se primena vildagliptina ne preporučuje kod ovih pacijenata.

Poremećajikože

Lezije na koži, uključujući plikove i ulceracije, zabeležene na ekstremitetima majmuna, prijavljene su u pretkliničkim toksikološkim studijama (videti odeljak 5.3). Iako nisu primećene lezije na koži u povećanoj incidenci u klničkim studijama, iskustva na pacijentima sa dijabetesnim komplikacijama na koži su ograničena. Osim toga, nakon stavljanja leka u promet prijavljeni su slučajevibulozne i eksfolijativne lezije kože. Zbog toga, kako bi se održala rutina u nezi pacijenata sa dijabetesom, preporučuje se praćenje promena na koži, kao što su plikovii ulceri.

Akutni pankreatitis

Primena vildagliptina je povezana sa rizikom od pojave akutnog pankreatitisa. Pacijente treba informisati o karakterističnim simptomima akutnog pankreatitisa.

Ako postoji sumnja na pankreatitis, primenu vildagliptina treba obustaviti; ukoliko se dijagnostikujeakutni pankreatitis, vildagliptin ne treba ponovo upotrebljavati. Potreban je oprez kod pacijenata sa prethodnim akutnim pankreatitisom.

Hipoglikemija

Poznato je da derivati sulfoniluree mogu uzrokovati hipoglikemiju. Pacijenti koji uzimaju vildagliptin u kombinaciji sa derivatima sulfoniluree mogu biti pod rizikom odrazvoja hipoglikemije. Zato, je potrebno razmotriti smanjenje dozederivata sulfonileree da bi se smanjio rizik od hipoglikemije.

Vildagliptin ima nizak potencijal za interakcije sa lekovima koji se uzimaju istovremeno. Pošto vildagliptin nije supstrat enzima citohroma P (CYP) 450 i nema inhibitorna niti induktivna dejstva na enzime CYP 450,

3 od 16

mala je verovatnoća da ćeinteragovati sa aktivnim supstancama koje su supstrati, inhibitori ili induktori ovih enzima.

Kombinacija sa pioglitazonom, metforminom igliburidom

Rezultati studija sprovedenih sa ovim oralnim antidijabeticima nisu pokazali klinički relevantne farmakokinetičke interakcije.

Digoksin (Pgp supstrat), varfarin (CYP2C9 supstrat)

Kliničke studije sprovedene kod zdravih dobrovoljaca nisu pokazale klinički relevantne farmakokinetičke interakcije. Međutim, ovo nije potvrđeno u ciljnoj populaciji.

Kombinacija sa amlodipinom, ramiprilom, valsartanom ili simvastatinom

Studije interakcije sa drugim lekovima kodzdravih dobrovoljaca sprovedene su sa amlodipinom, ramiprilom, valsartanom i simvastatinom. U ovim studijama, nisu zabeležene klinički relevantne farmakokinetičke interakcije nakon istovremene primene sa vildagliptinom.

Kombinacija sa ACE- inhibitorima

Može biti povećan rizik od angioedema kod pacijenata na istovremenoj terapiji ACE-inhibitorima (videti odeljak4.8).

Kao što je to slučaj sa ostalim antidijabeticima, hipoglikemijsko dejstvovildagliptina možebiti smanjeno određenim aktivnim supstancama, uključujući tiazide, kortikosteroide, lekoveza lečenje bolesti štitne žlezde i simpatomimetike.

Trudnoća

Nema odgovarajućihpodataka o primeni vildagliptina kod trudnica. Ispitivanja na životinjama su pokazale reproduktivnu toksičnost sa primenom velikih doza (videti odeljak5.3). Potencijalni rizik po ljude je nepoznat. Zbog nedovoljno podataka o primenileka kod ljudi, lekGlypvilo ne treba uzimati tokom trudnoće.

Dojenje

Nije poznato da li se vildagliptin izlučuje u majčino mleko. Studijama na životinjama je pokazano da se vildagliptin izlučuje u mleko. Lek Glypvilone treba uzimati tokom dojenja.

Plodnost

Nisu sprovedene studije o uticaju leka Glypvilo na plodnost kod ljudi (videti odeljak5.3).

Nisu rađene studije ispitivanja uticaja na sposobnost upravljanja vozilima i rukovanja mašinama. Pacijenti koji osete vrtoglavicu kao neželjeno dejstvo leka, treba da izbegavaju upravljanje vozilima i rukovanje mašinama.

Sažetak bezbednosnog profila

Bezbednosni podaci prikupljenisu od ukupno 3784 pacijenata izloženih vildagliptinu u dnevnoj dozi od 50 mg(jednom dnevno) ili 100 mg(50 mgdva puta dnevno ili 100 mgjednom dnevno) u kontrolisanim

studijama u trajanju od najmanje12 nedelja. Od ovih pacijenata, 2264 pacijenata je dobijalo vildagliptin kao monoterapiju i 1520 pacijenata je dobijalo vildagliptin u kombinaciji sa drugim lekovima. 2682 pacijenata je tretirano sa 100 mgvildagliptina dnevno (50 mgdva puta dnevno ili 100 mgjednom dnevno) i 1102 pacijenata je dobijalo 50 mg vildagliptina jednom dnevno.

Većina neželjenih reakcija u ovim studijama bila je blagog i prolaznog karaktera, bez potrebe za obustavom terapije. Nije pronađena veza između neželjenih reakcija i starosti pacijenta, etničke pripadnosti, dužine izloženosti leku ili dnevne doze.

4 od 16

Retki slučajevi disfunkcije jetre(uključujući hepatitis) su zabeleženi. U ovim slučajevima, pacijenti su uglavnombili bez simptoma i kliničkih sekvela, sa normalizacijom funkcije jetre nakon obustave primene leka. Prema podacima iz studija kontrolisane monoterapije i studija dodatne terapije u trajanju do 24 nedelje, incidenca porasta vrednosti ALT i AST 3x ULN (klasifikovano kao prisutne vrednosti na najmanje dva uzastopna merenja ili na finalnom pregledu tokom terapije) bila 0,2% za 50 mg vildagliptina jednom dnevno, 0,3% za 50 mg vildagliptina dva puta dnevno i 0,2% za sve uporedne lekove. Ovaj porast vrednosti transaminaza bio je uglavnomasimptomatski, neprogresivne prirode i nije bio povezan sa holestazom ili žuticom.

Prijavljivani su retki slučajevi angioedema sa vildagliptinom, i to sa sličnom stopom kao i u kontrolnoj grupi. Većina slučajeva je prijavljena kada je vildagliptinprimenjivan u kombinaciji sa inhibitorom angiotenzin-konvertujućeg enzima (ACE-inhibitor). Većina događaja su uglavnom bili blage prirode i nestali su tokom terapije vildagliptinom.

Tabelarni prikaz neželjenih reakcija

Neželjene reakcije prijavljene kod pacijenata koji su uzimali vildagliptin u dvostruko-slepim studijama kao monoterapiju i kao dodatnu terapiju navedene su ispod za svaku indikaciju prema klasi sistema organa i apsolutnoj učestalosti. Učestalosti su definisane kao: veoma često (≥1/10), često (≥1/100 do <1/10), povremeno (≥1/1 000 do <1/100), retko (≥1/10000 do <1/1000), veoma retko (<1/10000), nepoznato (ne može se proceniti na osnovu dostupnih podataka). U svakoj grupi učestalosti, neželjene reakcije su prikazane prema opadajućoj ozbiljnosti.

Kombinacija sa metforminom

Tabela1 Neželjene reakcije zabeležene u dvostruko-slepoj studiji kod pacijenata na terapiji sa 100 mg vildagliptina dnevno u kombinaciji sa metforminom (N=208)

Poremećaji metabolizma i ishrane Često Hipoglikemija Poremećaji nervnog sistema

Često Tremor Često Glavobolja

Često Povremeno

Vrtoglavica Umor

Gastrointestinalni poremećaji Često Mučnina

Opis neželjenih reakcija

U kontrolisanim kliničkim ispitivanjima sa kombinacijom 100 mgvildagliptina dnevno + metformin, nije bilo obustave leka zbog neželjenih reakcija, ni u terapijskoj grupi sa 100 mg vildagliptinom dnevno + metformin ni u placebo + metformin grupiispitanika.

U kliničkim studijama, incidenca hipoglikemije bila je česta kod pacijenata koji su uzimali 100 mg vildagliptina dnevno u kombinaciji sa metforminom (1%) i povremena kod pacijenata u placebo + metformin (0,4%) grupi. Nisu zabeleženi slučajevi teške hipoglikemije kod pacijenata na terapiji vildagliptinom.

Takođe, u kliničkima studijama nije došlo do promene telesne masekada je 100 mg/dan vildagliptina dodato terapiji metforminom (+0,2 kgza vildagliptini -1,0 kgza placebo).

Kliničke studije u trajanju više od 2 godine nisu pokazale dodatne bezbednosne signale ili nepredviđene rizike kada je vildagliptin dodat terapiji metforminom.

5 od 16

Kombinacija sa derivatima sulfoniluree

Tabela2 Neželjene reakcije koje su se javile tokomdvostruko-slepe studije kod pacijenata na terapiji sa 50 mg vildagliptina u kombinaciji sa derivatima sulfoniluree (N=170)

Infekcije iinfestacije

Veoma retko Nazofaringitis Poremećaji metabolizma iishrane Često Hipoglikemija Poremećaji nervnog sistema

Često Tremor Često Glavobolja Često Vrtoglavica Često Astenija

Gastrointestinalni poremećaji Povremeno Konstipacija

Opis neželjenih reakcija

U kontrolisanim kliničkim studijama sa kombinacijom 50 mgvildagliptina + derivati sulfoniluree, ukupna incidenca obustave leka zbog pojave neželjenih reakcija bila je 0,6% u 50mgvildagliptina + derivati sulfonilureea grupi naspram0% u placebo + derivati sulfonilureegrupi ispitanika.

Incidenca hipoglikemije u kliničkim studijama sa 50 mgvildagliptina dnevno u kombinaciji sa glimepiridom bila je1,2% naspram 0,6% u placebo+glimepirid grupi ispitanika. Slučajevi teške hipoglikemije nisu zabeleženi kod pacijenata na terapiji vildagliptinom.

Takođe, u kliničkim studijama nije došlo do promene telesne masekada je 50 mg/dan vildagliptina dodato terapiji glimepiridom (-0,1 kg za vildagliptin i -0,4 kg za placebo).

Kombinacija sa tiazolidindionom

Tabela3 Neželjene reakcije zabeležene u dvostruko-slepoj studiji kod pacijenata na terapiji sa 100 mg vildagliptina dnevno u kombinaciji sa tiazolidindionom (N=158)

Poremećaji metabolizma i ishrane Često Porast telesne mase Povremeno Hipoglikemija Poremećaji nervnog sistema Povremeno Glavobolja Povremeno Astenija Vaskularni poremećaji

Često Periferni edem

Opis neželjenih reakcija

U kontrolisanim kliničkim studijama kombinacije 100 mg vildagliptina + tiazolidindiona nije bilo obustave primene leka zbog pojave neželjenih reakcija, ni u 100mg vildagliptina + tiazolidindion grupi, ni u placebo+tiazolidindion grupi ispitanika.

Incidenca hipoglikemije u kliničkim studijama bila je povremena kod pacijenata koji su primali vildagliptin + pioglitazon (0,6%), ali je bila česta kod ispitanika na terapiji placebo+ pioglitazon (1,9%). Slučajevi teške hipoglikemije nisu prijavljeni u grupi koja je uzimala vildagliptin.

U dodatnoj studiji sa pioglitazonom, apsolutno povećanje telesne masesa placebom, 100 mg vildagliptina dnevno, bilo je 1,4 kg, odnosno 2,7 kg.

6 od 16

Incidenca perifernog edema kada je terapiji sa 100mgvildagliptina dnevno dodata maksimalna doza pioglitazona (45 mgjednom dnevno) bila je 7,0%, u poređenju sa 2,5% za monoterapiju pioglitazonom.

Monoterapija

Tabela4 Neželjene reakcije zabeležene u dvostruko-slepoj studiji kod pacijenata na monoterapiji sa 100 mg vildagliptina dnevno (N=1855)

Infekcije i infestacije

Veoma retko Infekcija gornjihdelova respiratornog trakta Veoma retko Nazofaringitis

Poremećaji metabolizma iishrane Povremeno Hipoglikemija Poremećaji nervnog sistema

Često Vrtoglavica Povremeno Glavobolja Vaskularni poremećaji

Povremeno Periferni edem Gastrointestinalniporemećaji Povremeno Konstipacija

Poremećaji mišićno-koštanog sistema i vezivnog tkiva Povremeno Artralgija

Opis neželjenih reakcija

U kontrolisanim ispitivanjima monoterapije vildagliptinom ukupna incidenca obustave primene leka zbog neželjenih reakcija nije bila veća kod pacijenata na terapiji vildagliptinom u dozi od 100 mgdnevno (0,3%) nego kod placebo grupe (0,6%) ili drugim ispitivanim grupama (0,5%).

U uporednoj kontrolisanoj studiji monoterapija, hipoglikemija se javljala povremeno kod 0,4% (7 od 1855 pacijenata) lečenih sa 100mgvildagliptina dnevno, u poređenju sa 0,2% (2 od 1082 pacijenta) tretiranih aktivnim komparativnim supstancama ili placebom, bez ozbiljnih ili teških događaja.

Takođe, u kliničkim studijama nije bilo promene telesne masekada je100 mg vildagliptina dnevno davano kao monoterapija (-0,3 kg za vildagliptin i-1,3 kg za placebo).

Klinička ispitivanja u trajanju do 2 godine nisu pokazala dodatne bezbednosne signale ili nepredviđene rizike monoterapije vildagliptinom.

Kombinacija sa metforminom i derivatima sulfoniluree

Tabela5 Neželjene reakcije zabeležene kod pacijenata koji uzimaju 50 mg vildagliptina dva puta dnevno u kombinaciji sa metforminom i derivatima sulfoniluree (N=157)

Poremećaji metabolizma i ishrane Često Hipoglikemija

Poremećaji nervnog sistema Često Vrtoglavica, tremor

Poremećaji kože i potkožnog tkiva Često Hiperhidroza

Opšti poremećaji i reakcije na mestu primene Često Astenija

Opis određenih neželjenih reakcija

Nije bilo obustave primene leka zbog neželjenih reakcija u grupi ispitanika na kombinovanoj primeni lekova vildagliptin+ metformin + glimepirid naspram0,6% u placebo + metformin + glimepirid grupi.

7 od 16

Incidenca hipoglikemije bila je česta u obe tretirane grupe (5,1% u vildagliptin + metformin + glimepirid grupiu odnosu na 1,9% kodplacebo + metformin + glimepirid grupi). U vildagliptin grupi prijavljen je jedan slučaj teške hipoglikemije.

Na kraju studije, uticaj na srednju vrednost telesne mase bio je neutralan(+0,6 kg u grupilečenoj vildagliptinomi-0,1 kg u grupi koja je primala placebo).

Kombinacija sa insulinom

Tabela6 Neželjene reakcije zabeležene u dvostruko-slepoj studiji kod pacijenata na kombinovanoj terapiji sa 100 mg vildagliptina dnevno i insulinom(sa ili bez metformina) (N=371)

Poremećaji metabolizma i ishrane

Često Smanjenje koncentracije glukoze u krvi Poremećaji nervnog sistema

Često Glavobolja, drhtavica Gastrointestinalniporemećaji

Često Mučnina, gastroezofagusna refluksna bolest Povremeno Dijareja, flatulencija

Opis neželjenih reakcija

U kontrolisanim kliničkim studijama sa 50mgvildagliptina primenjivanog dva puta dnevno sa insulinom, sa ili bez metformina, ukupna incidenca obustave leka zbog neželjenih reakcija bila je 0,3% u vildagliptin grupi, dok u grupi placebo nije bilo obustave leka.

Incidenca hipoglikemije bila je slična u obe grupe ispitanika (14,0% ugrupi na vildagliptinu u odnosu na 16,4% ugrupi na placebu). Dva pacijenta su prijavila tešku hipoglikemiju u grupi lečenoj vildagliptinom, a 6 pacijenata u grupi lečenoj placebom.

Na kraju studije, uticaj na srednju vrednost telesne masebio je neutralanpromena od +0,6 kg u odnosu na početnu vrednost u grupi lečenoj vildagliptinom, dok u grupi koja je primala placebo nije bilo promene telesne mase).

Postmarketinško iskustvo

Tabela7 Postmarketinški zabeležene neželjene reakcije

Gastrointestinalniporemećaji Nepoznato Pankreatitis Hepatobilijarniporemećaji

Nepoznato Hepatitis (reverzibilnopo prestanku primene leka)

Poremećaj vrednosti u testovima funkcije jetre (reverzibilni po prestanku korišćenja leka) Poremećaji kože i potkožnog tkiva

Nepoznato Urtikarija

Eksfolijativne ibulozne lezije kože, uključujući bullous pemphigoid Poremećaji mišićno-skeletnog sistema i vezivnog tkiva

Nepoznato Mijalgija

Prijavljivanje neželjenih reakcija

Prijavljivanje sumnji na neželjene reakcije posle dobijanja dozvole za lek je važno. Time se omogućava kontinuirano praćenje odnosa koristi i rizika leka. Zdravstveni radnici treba da prijave svaku sumnju na neželjene reakcije na ovaj lekAgenciji za lekove i medicinska sredstva Srbije (ALIMS):

Agencija za lekove i medicinska sredstva Srbije Nacionalni centar za farmakovigilancu

8 od 16

Vojvode Stepe 458, 11221 Beograd Republika Srbija

fax: +381 11 39 51 131 website: www.alims.gov.rs

e-mail: nezeljene.reakcije@alims.gov.rs

Podacikojisetiču predoziranja vildagliptinomsu ograničeni.

Simptomi

Podacio mogućimsimptomima predoziranja su uzeti iz studije tolerancije rastućih doza sa zdravim ispitanicima kojisu uzimalileka Glypvilo 10 dana. Sadozama od400 mgvildagliptina prijavljena su 3 slučaja bola u mišićima, ipojedinačnislučajeviblage iprolazneparestezije, groznica (povišena telesna temperatura), edemiprolaznopovećanje vrednosti lipida u krvi. Sa dozama vildagliptina od600 mg, kod jednogispitanika zabeležen je edemstopala išaka, povećane vrednosti kreatinskefosfokinaze(CPK), aspartataminotransferaze(AST), C-reaktivnogproteina (CRP) imioglobina. Triispitanika suprijavila edem stopala, pričemu jeiparestezija bila prisutna koddva ispitanika. Svisimptomiiporemećaji laboratorijskih vrednosti su se normalizovali bez lečenja nakon prekida studije sa lekom.

Terapija

Uslučaju predoziranja, potrebnesu suportivne merelečenja. Vildagliptin se ne može uklonitiiz organizma hemodijalizom. Međutim, veći udeo metabolita (LAY 151) dobijenog hidrolizom, se može uspešno ukloniti hemodijalizom.

Farmakoterapijskagrupa:Lekovi koji se upotrebljavaju u dijabetesu (antidijabetici); inhibitori dipeptidil peptidaze 4 (DPP-4)

ATC šifra: A10BH02

Vildagliptin, pripadnikklaselekova poznatihpodnazivom„pojačivačifunkcijepankreasnihostrvaca”, je snažan inhibitor peptidaze 4 (DPP-4)..

Mehanizam dejstva

Primena vildagliptina dovodi do brze i kompletne inhibicije aktivnosti DPP-4, dovodećidopovećanja endogenihkoncentracija inkretinskihhormona GLP-1 (peptidsličanglukagonu 1) iGIP (glukozno-zavisni insulinotropnipolipeptid) našteipostprandijalno.

Farmakodinamsko dejstvo

Povećanjemendogenih koncentracija ovihinkretinskihhormona, vildagliptinpojačava osetljivost beta-ćelija pankreasa na glukozu, dovodećidopoboljšane glukozo-zavisnesekrecijeinsulina. Lečenjesa 50-100 mg vildagliptina dnevnokodpacijenata sa dijabetes melitusomtip 2 znatnopoboljšava funkciju markera beta-ćelija pankreasa uključujućiHOMA- (Homeostasis ModelAssessment–), odnos proinsulina prema insulinu iparametre odgovora beta-ćelija iz čestouzorkovanogtesta tolerancije obroka. Kodispitanika koji nemaju dijabetes (normalna glikemija), vildagliptinnije stimulisaosekreciju insulina nismanjivanje koncentracije glukoze.

Povećanjemkoncentracija endogenogGLP-1, vildagliptintakođepojačava osetljivost alfa-ćelija na glukozu, dovodećidosekrecije glukagona koja jevišeglukozo-odgovarajuća.

Pojačanopovećanjeinsulin/glukagonodnosa tokomhiperglikemije nastalozbogpovišenih koncentracija

9 od 16

inkretinskihhormona ipada hepatičkeprodukcijeglukoze našteilipostprandijalno, dovodidosmanjivanja glikemije.

Poznata dejstva povišenih vrednostiGLP-1 kojidovode do odloženogpražnjenja želuca, nisu zabeleženi kod terapije vildagliptinom.

Klinička efikasnost ibezbednost

Više od 15000 pacijenata sa diabetes melitusomtip 2 učestvovalo je u dvostruko-slepim placebo- ili aktivno kontrolisanim kliničkim studijama tokom više od 2 godine trajanja terapije. U ovim studijama, vildagliptin je uzimalo više od 9000 pacijenata sa dnevnom dozom od 50 mgjednom dnevno, 50 mg dva puta dnevno ili 100 mgjednom dnevno. Više od 5000 muškaraca i više od 4000 žena je dobilo 50 mgili 100 mg vildagliptina dnevno.Više od 1900 pacijenata koji su uzimali 50 mg vildagliptina jednom dnevno ili 100 mg dnevno bili su ≥65 godina starosti. U ovim studijama vildagliptin je dat kao monoterapija kod pacijenata sa diabetes melitusomtip 2, koji nisu uzimali lekove ili je dat u kombinaciji kod pacijenata sa neadekvatnom kontrolom ostvarenom drugimlekovima za terapiju diabetesa.

Sveukupno, vildagliptin poboljšava kontrolu glikemije kada se daje kao monoterapija ili kada se koristi u kombinaciji sa metforminom, derivatima sulfonilureei tiazolidindionom, mereno prema klinički značajnom smanjenju HbA1c od početnih vrednosti do parametara u studiji (videti Tabelu 8).

U kliničkim studijama, amplituda smanjenja HbA1c sa vildagliptinom bila je veća kod pacijenata sa većim početnim vrednostima HbA1c.

U 52-nedeljnoj dvostruko-slepoj kontrolisanoj studiji, vildagliptin (50 mgdvaput dnevno) je smanjio početne vrednosti HbA1c za -1% u odnosu na -1,6% sa metforminom (titrirano do 2g/dnevno), statistička ne-inferiornost nije postignuta. Pacijenti na terapiji vildagliptinom prijavili su značajno nižu incidencu gastrointestinalnih neželjenih reakcija nasuprot onih na terapiji metforminom.

U 24-nedeljnoj dvostruko-slepoj kontrolisanoj studiji, vildagliptin (50 mgdvaput dnevno) je upoređivan sa rosiglitazonom (8 mg jedanput dnevno). Prosečno smanjenje je bilo -1,20% sa vildagliptinom i -1,48% sa rosiglitazonom kod pacijenata sa prosečnim početnim vrednostima HbA1c od 8,7%. Pacijenti koji su uzimali rosiglitazon imali su prosečno povećanje telesne mase (+1,6 kg) dok oni koji su uzimali vildagliptin nisu imali povećanje telesne mase (-0,3 kg). Incidenca perifernog edema je bila niža u grupi sa vildagliptinom nego u grupi sa rosiglitazonom (2,1% nasuprot 4,1%).

U kliničkoj studiji koja je trajala 2 godine, vildagliptin (50 mgdvaput dnevno) je upoređivan sa gliklazidom (do 320 mg/dan). Posle dve godine, prosečno smanjenje HbA1c je bilo -0,5% za vildagliptin i -0,6% za gliklazid, od prosečnih početnih vrednosti HbA1c od 8,6%. Statistička ne-inferiornost nije postignuta. Vildagliptin je bio povezan sa manje hipoglikemijskih događaja (0,7%) nego gliklazid (1,7%).

U 24-nedeljnoj studiji, vildagliptin (50 mgdvaput dnevno) je upoređivan sa pioglitazonom (30 mgjedanput dnevno) kod pacijenata koji nisu postigli adekvatnu kontrolu metforminom (prosečna dnevna doza:

2020 mg). Prosečna smanjenja od početnih vrednosti HbA1c od 8,4% su bila -0,9% za vildagliptin koji je dodat metforminu i -1,0% sa pioglitazonom koji je dodat metforminu. Prosečno povećanje telesne mase od +1,9kg je zabeleženo kod pacijenata koji su uzimali pioglitazon koji je dodat metforminu, u odnosu na +0,3 kg kod onih koji su uzimali vildagliptin koji je dodat metforminu.

U kliničkoj studiji koja je trajala 2 godine,vildagliptin (50 mgdvaput dnevno) je upoređivan sa glimepiridom (do 6 mg/dan - prosečna doza za dve godine: 4,6 mg) kod pacijenata lečenih metforminom (prosečna dnevna doza: 1894 mg). Posle 1 godine prosečno smanjenje HbA1c je bilo -0,4% sa vildagliptinom koji je dodat metforminu i -0,5% sa glimepiridom koji je dodat metforminu, od početnih vrednosti HbA1c od 7,3%. Promena telesne mase sa vildagliptinom je bila -0,2 kg nasuprot +1,6 kg sa glimepiridom. Incidenca hipoglikemije je bila značajno niža u grupi sa vildagliptinom (1,7%) u odnosu na grupu sa glimepiridom (16,2%). Pri određivanju parametara studije (2 godine), HbA1c je bio sličan početnim vrednostima u obe terapijske grupe, a razlike u telesnoj masi i hipoglikemiji su se održavale.

10 od 16

U 52-nedeljnoj studiji, vildagliptin (50 mgdvaput dnevno) je upoređivan sa gliklazidom (prosečna dnevna doza: 229,5 mg) kod pacijenata koji nisu imali odgovarajuću kontrolu sa metforminom (doze metformina na početku 1982 mg/dan). Posle 1 godine, prosečno smanjenje HbA1c je bilo -0,81% sa vildagliptinom koji je dodat metforminu (prosečna početna vrednost HbA1c 8,4%) i -0,85% sa gliklazidom koji je dodat metforminu (prosečna početna vrednost HbA1c 8,5%); statistička ne-inferiornost je postignuta (95% CI- 0,11-0,20). Promena telesne mase sa vildagliptinom je bila +0,1 kg u poređenju sa porastom telesne mase od

+1,4 kg sa gliklazidom.

U 24-nedeljnoj studiji, procenjivana je efikasnost fiksne dozne kombinacije vildagliptina i metformina (postepeno titrirano u dozama od 50 mg/500 mgdvaput dnevno ili 50 mg/1000 mgdvaput dnevno) kao inicijalne terapije kod pacijenata koji se ranije nisu lečili. Vildagliptin/metformin 50 mg/1000 mgdvaput dnevno smanjio je HbA1c za -1,82%, vildagliptin/metformin 50 mg/500 mg dvaput dnevno za -1,61%, metformin 1000 mgdvaput dnevno za -1,36% i vildagliptin 50 mgdvaput dnevno za -1,09% od početnih vrednosti HbA1c od 8,6%. Smanjivanje HbA1c je bilo veće kod pacijenata koji su imali početne vrednosti ≥10,0%.

24-nedeljna, multicentrična, randomizovana, dvostruko-slepa, placebokontrolisana studija je sprovedena kako bi se ocenio efekat terapije vildagliptinom datim 50 mgjednom dnevno u poređenju sa placebom kod 515 pacijenata sa dijabetesom tipa 2 i umerenimoštećenjemfunkcijebubrega (N=294) ili teškim oštećenjem funkcijebubrega (N=221). 68,8% pacijenata sa umerenim i 80,5% pacijenata sa teškim oštećenjemfunkcije bubrega su lečeni insulinom (srednja dnevna doza od 56 odnosno 51,6 jedinica) na početku. Kodpacijenata sa umerenim oštećenjemfunkcijebubrega vildagliptin je značajno smanjio HbA1c u poređenju s placebom (razlika od -0,53%) u odnosu na srednju početnu vrednost od 7,9%. Kod pacijenata sa teškim oštećenjem bubrega, vildagliptin je značajno smanjio HbA1c u poređenju s placebom (razlika od -0,56%) u odnosu na srednju početnu vrednost od 7,7%.

24-nedeljna, randomizovana, dvostrukoslepa, placebokontrolisana studija uključila je 318 pacijenata kako bi se procenila efikasnost i bezbednost vildagliptina (primenjenog u dozi od 50 mgdva puta dnevno) u kombinaciji sa metforminom (≥1500 mgdnevno) i glimepiridom (≥4 mgdnevno). Vildagliptin u kombinaciji sa metforminom i glimepiridom je značajno smanjio vrednosti HbA1c u odnosu na placebo. Srednjesniženje, prilagođeno s obzirom na placebo, u odnosu na srednju početnu vrednost HbA1C od 8,8% bilo je -0,76%.

24-nedeljno, randomizovano, dvostrukoslepo, placebokontrolisano ispitivanje sprovedeno je kod449 pacijenata kako bi se ocenili efikasnost i bezbednost primene vildagliptina (primenjenog u dozi od 50 mg dva puta dnevno) u kombinaciji sa ustaljenim dozama bazalnog i postprandijalnog insulina (srednja doza 41 jedinica), sa metforminom (N=276) ili bez metformina (N=173). Vildagliptin u kombinaciji sa insulinom značajno smanjuje vrednosti HbA1c u odnosu na placebo. U ukupnoj populaciji, srednjesmanjenje srednje vrednosti bazalnog HbA1c 8,8%, bilo je -0,72%. U podgrupi tretiranoj insulinom sa ili bez metformina, prosečno smanjenje vrednosti HbA1c placebom bilo je -0,63% i -0,84%. Incidencija hipoglikemije u ukupnoj populaciji bila je 8,4% u vildagliptin grupi, tj. 7,2% u placebo grupi. Kod pacijenata na terapiji vildagliptinom nije primećeno povećanje telesne mase(+0,2 kg), dok je u placebo grupi smanjenjetelesne masebilo prisutno (-0,7 kg).

U drugoj 24-nedeljnoj studiji na pacijentima sa uznapredovalim dijabetes melitusom tip 2, kod kojih se kontrola dijabetesa ne postiže primenom insuloina (kratkog i dugog dejstva, prosečna doza insulin 80 IU/dan), srednjesmanjenje vrednosti HbA1ckada je vildagliptin (primenjenog u dozi od 50 mgdva puta dnevno), dodat insulinu, biloje statistički značajno veće u odnosu na tretman placebom i insulinom (0,5% u odnosu na 0,2%). Incidenca hipoglikemije bila je manja u vildagliptin grupi nego u placebo grupi (22,9% u odnosu na 29,6%).

Multicentrično, randomizovano, dvostruko slepo ispitivanje u trajanju od 52 nedelje sprovedeno je kod pacijenata sa dijabetes melitusom tip 2 i kongestivnom srčanom insuficijencijom (NYHA funkcionalna klasa I-III) da bi se ocenio efekat vildagliptina 50 mg dvaput na dan (N=128) u poređenju sa placebom (N=126) na ejekcionu frakciju leve komore (eng. left-ventricular ejection fraction, LVEF). Vildagliptinnijebiopovezan sa promenama funkcije leve komorenitisa pogoršanjempostojeće kongestivne srčane insuficijencije.

11 od 16

Procenjeni kardiovaskularni događaji bili su uopšteno uravnoteženi. Bilo je više kardiovaskularnih događaja kod pacijenata sa srčanom insuficijencijom NYHA klase III lečenih vildagliptinom u poređenju sa placebom. Međutim, postojale su nejednakosti u početnom kardiovaskularnom riziku u korist placeba, a broj događaja bio je nizak, što onemogućava donošenje čvrstih zaključaka. Vildagliptin jeznačajnosmanjiovrednosti HbA1cu odnosu na placebo grupu (razlika je0,6%) odsrednje osnovne vrednosti7,8% u16. nedelji. U podgrupiNYHA klaseIII, smanjenjevrednostiHbA1cu poređenju sa placebom, biloje niže(razlika 0,3%), alije ovakavzaključakizvedenna osnovu nalogbroja pacijenata (n=44). Incidenca hipoglikemijeu ukupnoj populacijibila je4,7% u vildagliptingrupi, odnosno5,6% u placebo grupi.

Kardiovaskularnirizik

Sprovedena je meta-analiza, nezavisno i prospektivno utvrđenihkardiovaskularnih događaja, iz 37 kliničkih studija monoterapije i kombinovane terapije, faza III i IV trajanja do više od 2 godine (srednje vreme izloženosti bilo je 50 nedelja za vildagliptin i 49 nedelja za komparatore) i pokazala je da lečenje vildagliptinom nije bilo povezano sa povećanjem kardiovaskularnog rizika u poređenju sa komparatorima Složeni cilj pogoršanih velikih kardiovaskularnih neželjenih događaja (engl.major adverse cardiovascular events – MACE) uključujući i akutni infarkt miokarda, moždani udar ili kardiovaskularnu smrt, bio je sličan kod vildagliptina u odnosu na kombinaciju sa aktivnim komparatorima ili placebom [Mantel–Haenszel stepen rizika (M-H RR) 0,82 (95% CI 0,61-1,11)]. MACE su se javili kod 83 od 9599 (0,86%) vildagliptinom tretiranihpacijenata i kod 85 od 7102 (1,20%) komparatorima tretiranih pacijenata. Procena svake pojedinačne komponente MACE nije pokazala povećani rizik (sličan M-H RR). Potvrđeni događaji insuficijencije srca (heart failure – HF) definisani kao HF koja zahteva hospitalizaciju ili nova pojava HF, prijavljeni su kod 41 (0,43%) vildagliptinom tretiranih pacijenata i kod 32 (0,45%) komparatorom tretiranih pacijenata sa M-H RR 1,08 (95% CI 0,68-1,70).

Tabela8 Ključni rezultati efikasnosti vildagliptina u placebo kontrolisanim ispitivanjima monoterapije i dodatne kombinovane terapije (primarna efikasnost ITT populacije)

Placebo kontrolisana Prosečna vrednost Prosečna vrednost Placcbo-Korigovana studija monoterapije HbA1c (%) HbA1c (%) u prosečna promena

Resorpcija

Nakon oralnogdavanja našte, vildagliptinsebrzoresorbuje, sa maksimalnomkoncentracijomu plazmi postignutomza 1,7 h. Hrana jeblagoodložila vreme do maksimalnekoncentracijeu plazmina 2,5 h, alinije promenila ukupnu izloženost (PIK). Uzimanje vildagliptina sa hranomdoveloje dosmanjenja Cmax (19%). Ipak, amplituda promene nije kliničkiznačajna, takoda selekGlypvilo možeuzimatisa ilibez hrane. Apsolutna bioraspoloživost je85%.

Distribucija

Vezivanje vildagliptina za proteineplazme jenisko(9,3%), araspodela vildagliptina jepodjednaka između plazmei eritrocita. Srednjivolumenraspodele vildagliptina u ravnotežnomstanju nakonintravenskog davanja (Vss) je71 litar, štosugeriše ekstravaskularnu raspodelu.

Biotransformacija

Metabolizamje glavniput eliminacije vildagliptina kod ljudi, na koji odlazi69% doze. Glavni metabolit (LAY151) jefarmakološki neaktivaniprodukt je hidrolizecijanogrupe na kojiodlazi57% doze, koji je praćen glukuronidom (BQS867) i proizvodom amidne hidrolize (4% doze).. In vitro podacina mikrozomima humanogbubrega ukazuju na toda bubreg možebitijedan od glavnih organa koji doprinosihidrolizi vildagliptina donjegovogglavnoginaktivnog metabolita, LAY151. DPP-4 delimičnodoprinosihidrolizi vildagliptina, na osnovu in vivo studije na DPP-4 deficijentnimpacovima. Vildagliptinsene metaboliše enzimima CYP P450 u merljivomrasponu. Prema tome, metabolički klirens vildagliptina nijezahvaćen delovanjemistovremenoprimenjivanihlekova kojisu inhibitorii/iliinduktoriCYP450. Invitrostudijesu pokazaleda vildagliptin neinhibira/indukuje enzime citohroma CYP450. Zbogtoga, nijeverovatnoda će vildagliptinuticati na metaboličkiklirens istovremeno primenjivanihlekova kojise metabolišu prekoCYP 1A2, CYP 2C8, CYP 2C9, CYP 2C19, CYP 2D6, CYP 2E1 iliCYP 3A4/5.

Eliminacija

Nakon oralnogdavanja [14C] vildagliptina, približno85% dozeseizlučujeu urin, a 15% dozese nalaziu fecesu. Na izlučivanjeprekobubrega nepromenjenog vildagliptina odlazi23% doze nakonoralnoguzimanja. Nakonintravenskog davanja zdravimosobama, ukupni plazma klirens vildagliptina je41 L/h, a bubrežni klirens vildagliptina je13 L/h. Poluvreme eliminacijeposle intravenskogdavanja jepribližno2 h. Poluvreme eliminacije nakonoralnoguzimanja jepribližno3 h.

Linearnost/nelinearnost

Vrednost Cmax i PIK vildagliptina rastu na približno dozno proporcionalni način u okviru terapijskih raspona doze.

Karakteristike leka u posebnim grupama pacijenata

Pol

Nisu zapažene klinički značajne razlike u farmakokinetici vildagliptina između zdravih žena i muškaraca u širokom rasponu godina starosti i indeksa telesne mase (BMI). Pol ne utiče na inhibiciju DPP-4 vildagliptinom.

Stariji pacijenti

Kod zdravih starijih ispitanika (≥ 70 godina), ukupna izloženost vildagliptinu (100 mgjednom dnevno) je bila povećana za 32%, sa porastom od 18% u maksimalnoj koncentraciji u plazmi u poređenju sa mlađim zdravim ispitanicima (18-40 godina). Ove promene se ipak ne smatraju klinički značajnim. Godine starosti ne utiču na inhibiciju DPP-4.

Oštećenje funkcije jetre

Dejstvo oštećenefunkcije jetre na farmakokinetiku vildagliptina ispitivano je kod pacijenata sa blagim, umerenim i teškim oštećenjemfunkcije jetre na osnovu Child-Pugh skora (u rasponu od 6 za blago do 12 za teško) u poređenju sa zdravim ispitanicima. Izloženost vildagliptinu posle pojedinačne doze kod pacijenata sa blagim i umerenim oštećenjemfunkcije jetre bila je smanjena (20%, odnosno 8%), dok je izloženost

13 od 16

vildagliptinu za pacijente sa teškim oštećenjembila povećana za 22%. Maksimalna promena (povećanje ili smanjenje) izloženosti vildagliptinu je ~30%, što se ne smatra klinički značajnim. Nije bilo korelacije između težine oštećenja funkcije jetre i promena u izloženosti vildagliptinu.

Oštećenje funkcije bubrega

Otvoreno ispitivanje s višestrukim dozama bilo je sprovedeno kako bi se ocenila farmakokinetika niže terapijske doze vildagliptina (50 mgjednom dnevno) kod pacijenata sa različitim stepenima hroničnog oštećenja bubrega definisanog klirensom kreatinina (blago: 50 do <80 mL/min, umereno: 30 do <50 mL/min i teško: <30 mL/min) u poređenju s normalnim zdravim kontrolnim ispitanicima.

Vrednost PIK vildagliptina povećala se u proseku 1,4; 1,7 odnosno 2 puta kod pacijenata sa blagim, umerenimodnosno teškim oštećenjem funkcije bubrega, u poređenju sa zdravim ispitanicima. Vrednost PIK metabolita LAY151 i BQS867 povećala se u proseku otprilike1, 5; 3 odnosno 7 puta kod pacijenata sa blagim, umerenimodnosno teškim oštećenjemfunkcije bubrega. Ograničeni podaci dobijeni od pacijenata koji su u završnoj fazibubrežne bolesti (ESRD) upućuju da je izloženost vildagliptinu slična onoj kod pacijenata sa teškimoštećenjemfunkcijebubrega. Koncentracije LAY151 bile su približno2-3 puta veće nego kod pacijenata sa teškimoštećenjemfunkcijebubrega.

Vildagliptin je bio uklonjen hemodijalizom u ograničenoj meri (3% tokom hemodijalize u trajanju od 3-4 sata, a koja je počela 4 sata nakon doziranja).

Etnička grupa

Ograničeni podaci ukazuju da rasa nema veliki uticaj na farmakokinetiku vildagliptina.

Zapažena su odlaganja u intra-kardijalnom sprovođenju impulsa kod pasa sa dozom bez efekta od 15 mg/kg (7-struka izloženost kod ljudi na osnovu Cmax).

Akumulacija penastih alveolarnih makrofaga u plućima je zabeležena kod pacova i miševa. Doza bez efekta kod pacova je bila 25 mg/kg (5-struka izloženost kod ljudi na osnovu vrednosti PIK) i kod miševa 750 mg/kg (142-struka izloženost kod ljudi).

Gastrointestinalni simptomi, posebno meka stolica, mukiodna stolica, dijareja i pri većimdozama, krv u stolici,zabeleženi su kod pasa. Nivo bez efekta nije utvrđen.

Vildagliptin nije mutagen u konvencionalnim in vitro i in vivo testovima genotoksičnosti.

Studije fertiliteta i ranog embrionalnog razvoja kod pacova nisu otkrile dokaze o oštećenju fertiliteta, reproduktivnosti ili ranog embrionalnog razvoja sa vildagliptinom. Embrio-fetalna toksičnost je procenjena kod pacova i kunića. Povećana incidenca talasastih rebara zabeležena kod pacova je povezana sa smanjenim parametrima telesne mase majke, sa dozom bez efekta od 75 mg/kg (10-struka izloženost kod ljudi). Kod kunića, smanjena masa fetusa i skeletni varijeteti koji ukazuju na odlaganje u razvoju su zabeleženi samo u slučaju prisustva teške toksičnosti za majku, sa dozom bez efekta od 50 mg/kg (9-struka izloženost kod ljudi). Pre- i postnatalne studije razvoja su izvedene na pacovima. Nalazi su samo zapaženi u vezi sa toksičnošću za majku sa ≥ 150mg/kg i uključivali su prolazno smanjenje telesne mase i smanjenu motornu aktivnost u F1 generaciji.

Na pacovima je izvedena dvogodišnja studija karcinogenosti sa oralnom dozom do 900 mg/kg (približno 200 puta izloženosti kod ljudi pri maksimalnoj preporučenoj dozi). Nisu zapažena povećanja incidence tumora koja bi se mogla pripisati vildagliptinu. Na miševima je izvedena druga dvogodišnja studija kancerogenosti pri oralnoj dozi do 1000 mg/kg. Zapažena je povećana incidenca adenokarcinoma dojke i hemangiosarkoma pri dozi bez efekta od 500 mg/kg (59-struka izloženost kod ljudi), odnosno 100 mg/kg (16-struka izloženost kod ljudi). Smatra se da povećana incidenca ovih tumora kod miševa nije prikaz značajnog rizika za ljude na osnovu nedovoljne genotoksičnosti vildagliptina i njegovog glavnog metabolita, jer zapažena je pojava tumora samo kod jedne vrste i sa visokim odnosima sistemskog izlaganja pri kojima su se tumori javljali.

14 od 16

U 13-nedeljnoj studiji toksičnosti kod cynomolgus majmuna, lezije na koži su evidentirane sa dozom≥

5 mg/kg/dan. One su se dosledno javljale na perifernim delovima tela (ruke, stopala, uši i rep). Pri dozi od 5 mg/kg/dan (približno ekvivalentno vrednosti PIK izlaganja kod ljudi pri dozi od 100 mg), javljali su se plikovi. Oni su bili reverzibilni uprkos kontinuiranoj terapiji i nisu bili povezani sa histopatološkim abnormalnostima. Ljuštenje kože, perutanje kože, kruste i bol u repu sa uzajamno vezanim histopatološkim

promenama su zabeleženi sa dozama od ≥ 20 mg/kg/dan (približno 3 puta vrednosti PIK izloženosti kod ljudi pri dozi od 100 mg). Nekrotične lezije na repu su zabeležene sa dozama od ≥ 80 mg/kg/dan. Lezije na koži nisu bile reverzibilne kod majmuna kojima je davano 160 mg/kg/dan tokom 4-nedeljnog perioda oporavka.

Manitol(E421) ;

Celuloza, mikrokristalna, tip 112; Hidroksipropilceluloza (EF), 300 –600 mPas; Hidroksipropilceluloza, niskosupstituisana; Natrijum-skrobglikolat (tip A);

Silicijum-dioksid, koloidni, bezvodni; Natrijum-stearilfumarat.

Nije primenjivo.

2 godine

Lek čuvati u originalnom pakovanju radi zaštite od vlage. Lek ne zahteva posebne temperaturne uslove čuvanja.

Glypvilo, tablete, 30 x (50mg):

Unutrašnjepakovanjeleka je blister (OPA/Al/PVC//Al) sa 10tableta.

Spoljašnjepakovanje leka jesloživa kartonska kutija koja sadrži3 blistera sa po 10 tableta (ukupno30 tableta) iUputstvoza lek.

Glypvilo, tablete, 60 x (50mg):

Unutrašnjepakovanjeleka je blister (OPA/Al/PVC//Al) sa 10tableta.

Spoljašnjepakovanje leka jesloživa kartonska kutija koja sadrži6 blistera sa po 10 tableta (ukupno60 tableta) iUputstvoza lek.

Svu neiskorišćenu količinu leka ili otpadnog materijala nakon njegove upotrebe treba ukloniti, u skladu sa važećim propisima.

15 od 16

Aktivna supstanca leka Glypvilo, vildagliptin, pripada grupi lekova koji se nazivaju „oralni antidijabetici”.

Lek Glypvilose koristiza terapiju kod odraslih pacijenata sa dijabetes melitusom tip 2 (šećerna bolest), kada se dijabetes ne može regulisati dijetom i fizičkom aktivnošću. Pomaže u kontroli koncentracije šećera u krvi. Vaš lekar će Vam propisati lek Glypvilosam ili zajedno sa nekim od drugih lekova za terapiju šećerne bolesti koje ste već uzimali, a koji se nisu pokazali dovoljno efikasnim u kontroli šećerne bolesti.

Dijabetes mellitus tip 2 se javlja kada organizam ne može da proizvede dovoljne količine insulina ili kada proizvedeni insulin ne deluje na organizam na uobičajeni način. Može se takođe javiti kada organizam proizvodi previše hormona glukagona.

Insulin je supstanca koja pomaže da se smanji koncentracija šećera u krvi, naročito nakon obroka. Glukagon je supstanca odgovorna za proizvodnju šećera u jetri, uzrokujući na taj načinpovećanje koncentraciješećera u krvi. Pankreas stvara obe vrste ovih supstanci.

Kako lek Glypvilo deluje

Lek Glypvilodeluje tako što dovodi do većeg stvaranja insulina nego glukagona u pankreasu. Ovo pomaže u kontroli koncentracije šećera u krvi. Dokazano je da ovaj lek smanjuje vrednostišećera u krvi, što može pomoći u sprečavanju komplikacija šećerne bolesti. Iako započinjete uzimanje leka za terapiju šećerne bolesti, važno je da nastavite sa držanjem dijete i/ili vežbanjem koje Vam je preporučeno.

Lek Glypvilo ne smete uzimati:

- ako ste alergični (preosetljivi) na vildagliptinili na bilo koju od pomoćnih supstanci ovog leka (navedene u odeljku 6). Ako mislite da ste možda alergični na vildagliptin ili na bilo koji od pomoćnih supstancileka Glypvilo, nemojte uzimati ovaj lek i razgovarajtesa Vašimlekarom.

Upozorenja i mere opreza

Razgovarajte sa svojim lekarom ili farmaceutom pre nego što uzmete lek Glypvilo:

- ako imate dijabetes mellitus tip 1 (stanje u kom Vaš organizam ne proizvodi dovoljno insulina) ili ako imate stanje koje se naziva dijabetička ketoacidoza.

- ako uzimate antidijabetičke lekove, poznate pod nazivom derivati sulfoniluree (Vaš lekar će možda želeti da smanji Vašu dozu sulfoniluree kada je uzimate zajedno sa lekom Glypvilo, kako bi izbegao pojavu niske koncentraciješećera u krvi[hipoglikemija]).

- ako imate umerenu ili tešku bolest bubrega (potrebno je da uzimate manje doze leka Glypvilo). - ako ste na dijalizi.

- ako imate bolest jetre. - ako imate slabost srca.

- ako imate ili ste nekada imali bolest pankreasa.

Akoste prethodnu upotrebu vildagliptina morali da prekinete zbog bolesti jetre, nemojte uzimati ovaj lek.

Oštećenja kožesu česta komplikacija šećerne bolesti. Savetuje se pridržavanje uputstvima koja ste dobili od lekara ili medicinske sestre, a koja se tiču nege kože i stopala. Posebna pažnja preporučuje se kod novonastalih plikova ili ulcera kože tokom uzimanja leka Glypvilo. Ako primetite nešto od navedenog, odmah se obratite svom lekaru.

Testovi za utvrđivanje funkcije Vaše jetre će se sprovoditi pre početka uzimanja leka Glypvilo, u intervalima od tri meseca nakon otpočinjanja lečenja tokom prve godine iperiodično nakon toga. Ovo se sprovodi kako bi se znaci povećanih vrednosti enzima jetre uočilišto je ranije moguće.

Deca i adolescenti

Ne preporučuje se primena leka Glypvilo kod dece i adolescenata uzrasta do 18 godina.

2 od 6

Drugi lekovi i lek Glypvilo

ObavestiteVašeg lekara ili farmaceuta ukoliko uzimate, donedavno ste uzimali ili ćete možda uzimati bilo koje druge lekove.

Vaš lekar će možda odlučitida promeni Vašu dozu leka Glypvilo ako dodatnouzimatei neke druge lekove kao što su:

- tiazidiili drugi diuretici(lekovi za izbacivanje viška tečnosti iz organizma), - kortikosteroidi(obično se koriste za lečenje zapaljenja),

- lekoviza terapiju usled bolestištitaste žlezde, - određeni lekovi koji utiču na nervni sistem.

Trudnoća i dojenje

Ukoliko ste trudni ili dojite, mislite da ste trudni ili planirate trudnoću, obratite se Vašem lekaru ili farmaceutu za savet pre nego što uzmete ovaj lek.

Ne treba da koristite lekGlypvilotokom trudnoće. Nije poznato da liselek Glypviloizlučujeu majčino mleko. Ako dojite ili planirate da dojite, ne treba da uzimate lekGlypvilo.

Upravljanje vozilima i rukovanje mašinama

Ako osetite vrtoglavicu za vreme uzimanja leka Glypvilo, nemojte upravljati vozilima ili rukovati mašinama.

Uvekuzimajte ovaj lektačno onako kako Vam je to objasnio Vaš lekar. Ukolikoniste sigurni proverite sa Vašimlekaromili farmaceutom.

Koliko leka uzeti i kada

Količina leka Glypvilokoju pacijent uzima zavisi od njegovog zdravstvenogstanja. Vaš lekar će Vam reći tačno koliko tableta leka Glypviloda uzimate. Maksimalna dnevna doza je100 mg.

Uobičajena doza leka Glypviloje:

- 50 mgdnevno, kao pojedinačna doza ujutro, ukoliko uzimate lek Glypvilosa drugim lekom, koji spada u derivate sulfoniluree.

- 100 mgvildagliptina dnevno, uzeto kao jedna doza od 50 mg ujutro i jedna doza od 50 mg uveče, ako uzimate samo lek Glypvilo(kao monoterapija), ili ako uzimate lek Glypvilo u kombinaciji sa metforminom ili sa glitazonom, u kombinaciji sa metforminom i derivatima sulfoniluree, ili u kombinaciji sa insulinom

- 50 mgdnevno ujutro, ukoliko imate umereno do teško oboljenjefunkcijebubrega ili ukoliko ste na dijalizi.

Kako se uzima lekGlypvilo

- Tabletu progutajte celu,sa malo vode.

Koliko dugo traje lečenje lekom Glypvilo

- Uzimajte lek Glypvilo svakoga dana onoliko dugo koliko Vam je rekao Vaš lekar. Možda će biti potrebno da uzimate ovaj lek tokom dužeg vremenskog perioda.

- Vaš lekar će redovno pratiti Vaše stanje kako bi proverio da li se terapijom postižu željena dejstva.

3 od 6

Ako ste uzeli više leka Glypvilo nego što treba

Akoste Vi, ili neko drugi iz Vaše okoline, uzeli više tableta leka Glypvilo, obratite se svom lekaru odmah. Možda će biti potrebna medicinska pomoć. Ako je neophodno da posetite lekara ili odete u bolnicu, ponesite sa sobom pakovanje ovog leka.

Ako ste zaboravili da uzmete lek Glypvilo

Akostezaboravilida uzmete dozu leka Glypvilo, uzmite ječim se setite. Sledeću dozu leka uzmite u uobičajeno vreme. Ukoliko je uskoro vreme za sledeću dozu, nemojte uzimatipropuštenu dozu leka. Ne uzimajte duplu dozu da biste nadoknadilipropuštenu dozu.

Ako naglo prestanete da uzimate lek Glypvilo

Nemojte prestati sa uzimanjem leka Glypvilo, osim ukoliko Vam lekar nije to savetovao. Akoimate pitanja o tome koliko dugo treba da uzimate ovaj lek, obratite se svom lekaru.

Ako imate dodatna pitanja o primeni ovog leka, obratite se svom lekaru ili farmaceutu.

Kao i svi lekovi, ovaj lek može da prouzrokuje neželjena dejstva, iako ona ne moraju da sejave kod svih pacijenata koji uzimaju ovaj lek.

Neki simptomi zahtevaju hitnu medicinsku pomoć:

Ukoliko primetite neke od sledećih neželjenih dejstava, odmah prestanite sa uzimanjem leka Glypvilo i obratite se svom lekaru što je pre moguće:

- Angioedem(retko: možeda se javikod najviše 1 na 1000 pacijenata koji uzimaju lek): simptomi uključuju otok lica, jezika ili grla, otežano gutanjei disanje, iznenadnu pojavu osipa ili koprivnjače, što može da ukaže na reakciju pod nazivom „angioedem”.

- Zapaljenje jetre(hepatitis) (retko): simptomi uključuju žutu prebojenost kože i očiju, mučninu, gubitak apetita ili tamno prebojen urin, što može da ukaže na zapaljenjejetre (hepatitis).

- Zapaljenje pankreasa (pankreatitis) (nepoznate učestalosti): simptomi obuhvataju jak i uporanbol u trbuhu (abdomenu), koji se možeproširitina leđa, kao i mučninu i povraćanje.

Ostala neželjena dejstva

Sledeća neželjena dejstva javila su se kod pacijenata tokomuzimanja vildagliptina i metformina:

- Često(mogu da se jave kod najviše 1 na 10 pacijenata koji uzimaju lek): drhtavica, glavobolja, vrtoglavica, mučnina, niska koncentracija šećera u krvi.

- Povremeno(mogu da se jave kod najviše 1 na 100 pacijenata koji uzimaju lek): umor.

Neželjena dejstva primećena kod pacijenata na terapiji vildagliptinom i derivatima sulfoniluree: - Često: podrhtavanje, glavobolja, vrtoglavica, slabost, niska koncentracija šećera u krvi.

- Povremeno: konstipacija (otežano pražnjenje creva).

- Veoma retko (mogu se jave kod najviše 1 od 10000 pacijenata koji uzimaju lek): bol u grlu, curenje iz nosa.

Neželjena dejstva zabeležena kod pacijenata tokom uzimanja vildagliptina i glitazona: - Često: porast telesne mase, otok šaka, članaka ili stopala (edemi).

- Povremeno: glavobolja, slabost, niska koncentracija šećera ukrvi.

Neželjena dejstva zabeležena kod pacijenata tokom uzimanja samo vildagliptina: - Često: vrtoglavica.

- Povremeno: glavobolja, konstipacija (otežano pražnjenje creva), otok šaka, članaka ili stopala (edem), bol u zglobovima, niska koncentracija šećera ukrvi.

- Veoma retko: bol u grlu, curenje iz nosa, povišena telesna temperatura.

4 od 6

Neželjena dejstva zabeležena kod pacijenata kada su uzimali vildagliptin, metformini derivate sulfoniluree: - Često: vrtoglavica, nevoljno drhtanje, slabost, niska koncentracija šećera u krvi, pojačano znojenje.

Neželjena dejstva zabeležena kod pacijenatatokom uzimanja vildagliptina i insulina (sa metforminom ili bez njega):

- Često: glavobolja, drhtavica, mučnina (osećaj mučnine), niska koncentracija šećera u krvi, gorušica. - Povremeno: proliv (dijareja), gasovi.

Od kada je vildagliptin na tržištu, takođe su prijavljena sledeća neželjena dejstva:

- Nepoznata učestalost (ne može se proceniti na osnovu dostupnih podataka): osip sa svrabom, zapaljenje pankreasa, ograničeno ljuštenje kože i plikovi, bol u mišićima

Prijavljivanje neželjenih reakcija

Ukoliko Vam se ispolji bilo koja neželjena reakcija, potrebno je da o tome obavestite lekara ili farmaceuta. Ovo uključuje i svaku moguću neželjenu reakciju koja nije navedena u ovom uputstvu. Prijavljivanjem neželjenih reakcija možete da pomognete u proceni bezbednosti ovog leka. Sumnju na neželjene reakcije možete da prijavite Agenciji za lekove i medicinska sredstva Srbije (ALIMS):

Agencija za lekove i medicinska sredstva Srbije Nacionalni centar za farmakovigilancu Vojvode Stepe 458, 11221 Beograd

Republika Srbija

website: www.alims.gov.rs

e-mail: nezeljene.reakcije@alims.gov.rs

Čuvati lek van vidokruga i domašaja dece.

Nesmete koristiti lek Glypviloposle isteka roka upotrebe naznačenog na spoljašnjem i unutrašnjem pakovanju nakon „Važi do:”. Datum isteka roka upotrebe se odnosi na poslednji dan navedenog meseca.

Lek čuvati u originalnom pakovanju radi zaštite od vlage. Lek ne zahteva posebne temperaturne uslove čuvanja.

Neupotrebljivi lekovi se predaju apoteci u kojoj je istaknuto obaveštenje da se u toj apoteci prikupljaju neupotrebljivi lekovi od građana. Neupotrebljivi lekovi se ne smeju bacati u kanalizaciju ili zajedno sa komunalnim otpadom. Ove mere će pomoći u zaštiti životne sredine.

Šta sadrži lek Glypvilo

- Aktivna supstanca je vildagliptin.

Jedna tableta sadrži50 mgvildagliptina.

- Pomoćne supstance su manitol(E421); celuloza, mikrokristalna, tip 112; hidroksipropilceluloza (EF), 300 –600 mPas; hidroksipropilceluloza, niskosupstituisana; natrijum-skrobglikolat (tip A); silicijum-dioksid, koloidni, bezvodni i natrijum-stearilfumarat.

Kako izgleda lek Glypvilo i sadržaj pakovanja

Bele ili skoro bele okrugle tablete, zaobljenihivica, prečnika 8 mm.

5 od 6

Glypvilo, tablete, 30 x (50mg):

Unutrašnjepakovanjeleka je blister (OPA/Al/PVC//Al) sa 10tableta.

Spoljašnjepakovanje leka je složiva kartonska kutija koja sadrži 3 blistera sa po 10 tableta (ukupno30 tableta) iUputstvoza lek.

Glypvilo, tablete, 60 x (50mg):

Unutrašnjepakovanjeleka je blister (OPA/Al/PVC//Al) sa 10tableta.

Spoljašnjepakovanje leka je složiva kartonska kutija koja sadrži 6 blistera sa po 10 tableta (ukupno60 tableta) iUputstvoza lek.

Nosilac dozvole i proizvođač Nosilac dozvole:

KRKA-FARMA D.O.O. BEOGRAD, Jurija Gagarina 26/V/II, Beograd Proizvođač:

KRKA D.D. NOVO MESTO, Šmarješka cesta 6, Novo mesto, Slovenija

Ovo uputstvo je poslednji put odobreno Januar, 2020.

Režim izdavanja leka:

Lek seizdajeuz lekarski recept.

Broj i datum dozvole:

Glypvilo, tablete, 30 x (50mg):515-01-00393-18-003 od 13.01.2020. Glypvilo, tablete, 60 x (50mg):515-01-00394-18-002 od 13.01.2020.

6 od 6