Crosuvo Plus® 10mg+10mg film tableta

Lek Crosuvo Plus se primenjuje kao dopuna dijeti u lečenju primarne hiperholesterolemije kao supstituciona terapija kod odraslih pacijenata koji su adekvatno kontrolisani kada su ova dva leka primenjivana istovremeno, ali kao zasebni lekovi, a u istoj dozi kao što je doza u njihovoj fiksnoj kombinaciji.

Doziranje

Lek Crosuvo Plus je indikovan za lečenje hiperholesterolemije kod odraslih pacijenata koji su adekvatno kontrolisani monokomponentnim lekovima primenjivanim odvojeno, a u istoj dozi kao kod preporučene kombinacije.

Pacijent mora biti na odgovarajućoj dijeti za smanjenje nivoa lipida koja mora biti nastavljena i tokom terapije lekom Crosuvo Plus.

Preporučena dnevna doza je jedna tableta odgovarajuće jačine sa ili bez hrane. Lek Crosuvo Plus nije pogodan kao inicijalna terapija. Početak terapije ili prilagođavanje doze, ako je potrebno, sprovodi se isključivo primenom monokomponentnih lekova, a nakon određivanja odgovarajućih doza, može se preći na

primenu fiksne kombinacije lekova odgovarajuće jačine.

Lek Crosuvo Plus može biti uzet u dozama 10mg/10mg i 20mg/10mg i kao takav nije pogodan za terapiju pacijenata kojima je potrebna doza rosuvastatina od 5 mg ili 40 mg.

Istovremena primena sa adsorbensima žučnih kiselina

Lek Crosuvo Plus treba da se uzima ≥2 sata pre ili ≥4 sata nakon primene adsorbensa žučne kiseline.

Pedijatrijska populacija

Bezbednost i efikasnost primene leka Crosuvo Plus kod dece mlađe od 18 godina nisu još ustanovljene. Trenutno dostupni podaci opisani su u odeljcima 4.8, 5.1 i 5.2, ali na osnovu njih nije moguće dati preporuke vezane za doziranje.

Primena kod starijih pacijenata

Kod pacijenata starijih od 70 godina preporučuje se da se terapija započne dozom rosuvastatina od 5 mg (videti odeljak 4.4). Ova kombinacija nije pogodna za započinjanje terapije. Započinjanje terapije ili prilagođavanje doze, ako je potrebno, sprovodi se isključivo primenom monokomponentnih lekova, a nakon određivanja odgovarajućih doza moguće je preći na primenu fiksne kombinacije lekova odgovarajuće jačine.

Doziranje pacijenata sa oštećenom funkcijom bubrega

Nije potrebno prilagođavati dozu kod pacijenata sa blagim do umerenim oštećenjem funkcije bubrega. Kod pacijenata sa umerenim oštećenjem funkcije bubrega (klirens kreatinina <60 mL/min) preporučena početna doza rosuvastatina je 5 mg. Fiksna kombinacija lekova nije pogodna za započinjanje terapije. Za započinjanje terapije ili pri promeni doze treba primenjivati monokomponentne lekove.

Kod pacijenata sa teškim oštećenjem funkcije bubrega kontraindikovana je primena rosuvastatina u svim dozama (videti odeljke 4.3. i 5.2).

Lek Crosuvo Plus, 40 mg/10 mg, film tablete je kontraindikovan kod pacijenata sa umerenim oštećenjem funkcije bubrega.

Doziranje pacijenata sa oštećenom funkcijom jetre

Kod pacijenata sa blagim oštećenjem funkcije jetre (Child-Pugh skor 5 do 6) nije potrebno prilagođavanje doze. Terapija lekom Crosuvo Plus se ne preporučuje kod pacijenata sa umerenim (Child-Pugh skor 7 do 9) ili teškim oštećenjem funkcije jetre (Child-Pugh skor veći od 9) (videti odeljke 4.4. i 5.2). Lek Crosuvo Plus je kontraindikovan kod pacijenata sa aktivnim oboljenjem jetre (videti odeljak 4.3).

Rasa

Povećana sistemska izloženost rosuvastatinu zabeležena je kod azijske populacije (videti odeljke 4.4. i 5.2). Preporučena početna doza je 5 mg rosuvastatina kod pacijenata azijskog porekla. Fiksna kombinacija lekova nije pogodna za započinjanje terapije. Za započinjanje terapije ili prilagođavanje doze treba primenjivati monokomponentne lekove.

Lek Crosuvo Plus, 40 mg/10 mg, film tablete je kontraindikovan kod ovih pacijenata (videti odeljke 4.3. i 5.2).

Genetski polimorfizam

Poznati su specifični tipovi genetskog polimorfizma koji mogu dovesti do povećane izloženosti rosuvastatinu (videti odeljak 5.2). Za pacijente za koje se zna da imaju takve specifične tipove polimorfizma preporučuje se manja dnevna doza leka Crosuvo Plus.

Doziranje kod pacijenata sa predisponirajućim faktorima za miopatiju

Kod pacijenata sa predisponirajućim faktorima za pojavu miopatije, preporučena početna doza rosuvastatina je 5 mg (videti odeljak 4.4). Fiksna kombinacija lekova nije pogodna za započinjanje terapije. Za započinjanje terapije ili kod prilagođavanja doze treba primenjivati monokomponentne lekove.

Lek Crosuvo Plus, 40 mg/10 mg, film tablete je kontraindikovan kod ovih pacijenata (videti odeljk 4.3).

Istovremena terapija

Rosuvastatin je supstrat različitih transportnih proteina (npr. OATP1B1 i BCRP). Povećan je rizik za pojavu miopatije (uključujući rabdomiolizu) kada se lek Crosuvo Plus primenjuje istovremeno sa nekim lekovima koji mogu povećati koncentraciju rosuvastatina u plazmi zbog interakcije sa tim transportnim proteinima (npr. ciklosporin i određeni inhibitori proteaze, uključujući kombinacije ritonavira sa atazanavirom, lopinavirom i/ili tipranavirom; videti odeljke 4.4. i 4.5).

Kad god je to moguće, treba razmotriti primenu alternativnih-drugih lekova i po potrebi ukoliko je neophodno razmotriti i privremeni prekid terapije lekom Crosuvo Plus. U situacijama kada je istovremena primena navedenih lekova sa lekom Crosuvo Plus neizbežna, treba pažljivo razmotriti korist i rizik od istovremene primene kao i prilagođavanje doze rosuvastatina (videti odeljak 4.5).

Način primene

Za oralnu upotrebu.

Lek Crosuvo Plus treba uzimati jednom dnevno u isto vreme svakog dana, sa ili bez hrane. Tabletu treba progutati celu sa vodom.

Lek Crosuvo Plus je kontraindikovan:

• kod pacijenata preosetljivih na aktivne supstance (rosuvastatin, ezetimib) ili na bilo koju od pomoćnih supstanci leka navedenih u odeljku 6.1,
• kod pacijenata sa aktivnim oboljenjem jetre, uključujući neobjašnjeno, trajno povećanje vrednosti transaminaza u serumu ili bilo koje povećanje vrednosti transaminaza u serumu koje je veće od 3 puta iznad gornje granice normalnih vrednosti (GGN),
• tokom trudnoće i tokom dojenja, kao i kod žena u reproduktivnom periodu koje ne koriste odgovarajuće kontraceptivne mere zaštite od trudnoće,
• kod pacijenata sa teškim oštećenjem funkcije bubrega (klirens kreatinina <30 mL/min),
• kod pacijenata sa miopatijom,
• kod pacijenata koji istovremeno primaju ciklosporin.

Lek Crosuvo Plus 40 mg/10 mg je kontraindikovan kod pacijenata sa predisponirajućim faktorima za miopatiju/rabdomiolizu. Ti faktori uključuju:

• umereno oštećenje funkcije bubrega (klirens kreatinina <60 mL/min),
• hipotireoidizam,
• lična ili porodična anamnezu naslednih mišićnih poremećaja,
• prethodno prisutno stanje mišićne toksičnosti tokom primene nekih drugih inhibitora HMG-CoA reduktaze ili fibrata,
• zloupotrebu alkohola,
• situacije u kojima može doći do povećanja koncentracije leka u plazmi,
• pacijenti azijatske populacije,
• istovremeno uzimanje fibrata. (Videti odeljke 4.4, 4.5 i 5.2)

Uticaj na skeletne mišiće

Uticaji na skeletne mišiće, npr. mijalgija, miopatija i retko rabdomioliza, zabeleženi su kod pacijenata lečenih rosuvastatinom u svim terapijskim dozama, a posebno u dozama većim od 20 mg. Tokom postmarketinškog praćenja sa ezetimibom, prijavljeni su slučajevi miopatije i rabdomiolize. Međutim, prijavljeni su veoma retki slučajevi rabdomiolize kod monoterapije ezetimibom i veoma retki slučajevi pri dodavanju ezetimiba drugim lekovima za koje se zna da su povezani sa povećanim rizikom od rabdomiolize. Ukoliko se sumnja na miopatiju na osnovu mišićnih simptoma ili ako je miopatija potvrđena na osnovu vrednosti kreatinin kinaze, odmah treba prestati sa uzimanjem ezetimiba, bilo kojih drugih statina i bilo kojih drugih lekova za koje se zna da mogu biti povezani sa povećanim rizikom za pojavu rabdomiolize, a koje pacijent istovremeno uzima. Svim pacijentima koji započinju terapiju treba reći da odmah prijave bilo kakav neobjašnjiv bol, osetljivost ili slabost u mišićima (videti odeljak 4.8).

Uticaj na funkciju jetre

U kontrolisanim studijama istovremene primene kod pacijenata koji su uzimali ezetimib sa statinom, zabeleženo je uzastopno povećanje vrednosti transaminaza (jednako ili 3 puta veće iznad gornje granice normalnih vrednosti).

Preporučuje se da se laboratorijski testovi funkcije jetre obave 3 meseca nakon započinjanja terapije rosuvastatinom. Ako su vrednosti transaminaza u serumu 3 puta veće od gornje granice normalnih vrednosti, potrebno je obustaviti terapiju ili smanjiti primenjenu dozu.

Kod pacijenata sa sekundarnom hiperholesterolemijom koja je uzrokovana hipotireoidizmom ili nefrotskim sindromom, treba lečiti osnovnu bolest pre započinjanja terapije lekom Crosuvo Plus.

Zbog nepoznatog dejstva povećane izloženosti ezetimibu kod pacijenata sa umerenim ili teškim oštećenjem funkcije jetre, ne preporučuje se uzimanje leka Crosuvo Plus (videti odeljak 5.2).

Uticaj na funkciju bubrega

Proteinurija, otkrivena test trakom, uglavnom tubularnog porekla, zabeležena kod pacijenata koji su lečeni većim dozama rosuvastatina, posebno dozom od 40 mg, bila je u većini slučajeva prolazna ili povremena. Proteinurija se nije pokazala kao prediktor akutne ili progresivne bolesti bubrega (videti odeljak 4.8).

U postmarketinškom periodu, stopa prijavljivanja ozbiljnih neželjenih reakcija povezanih sa renalnim sistemom je veća pri uzimanju doze od 40 mg. Treba razmotriti procenu bubrežne funkcije (najmanje jednom na svaka 3 meseca) tokom rutinskog praćenja pacijenata koji uzimaju dozu od 40 mg.

Merenje vrednosti kreatin kinaze

Merenje kreatin kinazu (CK) se ne preporučuje nakon naporne fizičke aktivnosti ili u prisustvu nekog drugog faktora koji može dovesti do povećanja vrednosti CK, što može imati za posledicu pogrešnu interpretaciju rezultata.

Ako su početne vrednosti CK značajno povećane (više od 5 puta iznad gornje granice normalnih vrednosti), radi potvrde nalaza, merenje treba ponoviti u roku od 5 do 7 dana. Ako se potvrdi da su vrednosti CK veće od 5 puta iznad gornje granice normalnih vrednosti, terapija se ne sme započinjati.

Pre terapije

Lek Crosuvo Plus, kao i druge inhibitore HMG-CoA reduktaze, treba oprezno propisivati pacijentima sa predisponirajućim faktorima za miopatiju/rabdomiolizu. Ti faktori uključuju:

• oštećenje funkcije bubrega,
• hipotireoidizam,
• ličnu ili porodičnu anamnezu naslednih mišićnih poremećaja,
• prethodno prisutno stanje mišićne toksičnosti tokom primene nekih drugih inhibitora HMG-CoA reduktaze ili fibrata,
• zloupotrebu alkohola,
• osobe starije od 70 godina,
• situacije u kojima može doći do povećanih koncentracija leka u plazmi (videti odeljak 5.2),
• istovremenu primenu fibrata.

Kod takvih pacijenata treba razmotriti rizik u odnosu na moguću korist od terapije i preporučuje se kliničko praćenje. Ako su vrednosti CK znatno povećane (više od 5 puta iznad gornje granice normalnih vrednosti), terapiju ne treba započinjati.

Tokom terapije

Pacijente treba savetovati da odmah prijave neobjašnjive bolove u mišićima, slabost ili grčeve, posebno ako su udruženi sa malaksalošću ili povišenom telesnom temperaturom. Kod tih pacijenata treba odrediti vrednost CK. Terapiju treba prekinuti ukoliko su vrednosti CK znatno povećane (veće od 5 puta iznad gornje granice normalnih vrednosti) ili ako su mišićni simptomi ozbiljni i svakodnevno izazivaju nelagodnost (čak i onda kada su vrednosti CK povećane manje od 5 puta u odnosu na gornju granicu normalnih vrednosti). Rutinsko praćenje vrednosti CK kod asimptomatskih pacijenata nije opravdano.

Veoma retko zabeleženi su slučajevi imunsko-posredovane nekrotizirajuće miopatije (IMNM) za vreme ili nakon terapije statinima, uključujući rosuvastatin. IMNM se klinički ispoljava proksimalnom mišićnom slabošću i povećanim vrednostima kreatin kinaze u serumu, koji se zadržavaju i nakon prekida terapije statinima.

U kliničkim studijama nije bilo dokaza o povećanom dejstvu na skeletne mišiće kod malog broja pacijenata koji su istovremeno uzimali rosuvastatin i neki drugi lek. Međutim, povećana incidenca miozitisa i miopatije zabeležena je kod pacijenata koji su uzimali neke druge inhibitore HMG-CoA reduktaze zajedno sa derivatima fibrinske kiseline uključujući gemfibrozil, ciklosporin, nikotinsku kiselinu, azolne antimikotike, inhibitore proteaze i makrolidne antibiotike. Gemfibrozil povećava rizik od pojave miopatije kada se uzima istovremeno sa nekim inhibitorima HMG-CoA reduktaze. Zbog toga se kombinacija leka Crosuvo Plus i gemfibrozila ne preporučuje. Korist od budućih promena nivoa lipida pri kombinovanoj terapiji leka Crosuvo Plus sa fibratima ili niacinom treba pažljivo proceniti u odnosu na moguće potencijalne rizike takvih kombinacija.

Lek Crosuvo Plus ne treba da uzimaju pacijenti sa akutnim, teškim stanjima koja ukazuju na miopatiju ili predispoziciju za razvoj bubrežne insuficijencije kao posledice rabdomiolize (npr. sepsa, hipotenzija, veći hirurški zahvati, trauma, teški metabolički, endokrini i poremećaji elektrolita ili nekontrolisane konvulzije).

Fusidinska kiselina

Lek Crosuvo Plus ne treba primenjivati sa sistemskim formulacijama fusidinske kiseline ili tokom perioda od 7 dana nakon prekida terapije fusidinskom kiselinom. Kod pacijenata kod kojih se terapija fusidinskom kiselinom smatra suštinski važnom, primenu statina treba prekinuti tokom lečenja fusidinskom kiselinom. Prijavljeni su slučajevi rabdomiolize (uključujući i neke sa smrtnim ishodom) kod pacijenata koji su istovremeno uzimali fusidinsku kiselinu u kombinaciji sa statinima (videti odeljak 4.5). Pacijentima treba reći da odmah potraže savet lekara ako uoče bilo koje simptome slabosti, bola ili osetljivosti u mišićima.

Terapija statinima može se ponovno uvesti sedam dana nakon uzimanja poslednje doze fusidinske kiseline. U izuzetnim okolnostima, kada je potrebna dugotrajna sistemska terapija fusidinskom kiselinom, npr. kod lečenja teških infekcija, potrebu istovremene primene rosuvastatin/ezetimib tableta i fusidinske kiseline treba razmotriti od slučaja do slučaja i to isključivo pod strogim medicinskim nadzorom.

Rasa

Farmakokinetičke studije rosuvastatina pokazuju povećanu izloženost rosuvastatinu kod pacijenata azijske populacije u poređenju sa pripadnicima bele rase (videti odeljke 4.2. i 5.2).

Inhibitori proteaze

Zabeležena je povećana sistemska izloženost rosuvastatinu kod osoba koje su uzimale rosuvastatin istovremeno sa različitim inhibitorima proteaze u kombinaciji sa ritonavirom. Treba razmotriti i korist od smanjenja nivoa lipida primenom leka Crosuvo Plus kod HIV pozitivnih pacijenata koji su na trerapiji inhibitorima proteaze i mogućnost povećanja koncentracija rosuvastatina u plazmi prilikom započinjanja terapije i titriranja doze rosuvastatina kod pacijenata lečenih inhibitorima proteaze. Ne preporučuje se istovremena primena sa određenim inhibitorima proteaze, bez prethodnog prilagođavanja doze leka Crosuvo Plus (videti odeljke 4.2. i 4.5).

Intersticijalna bolest pluća

Intersticijalna bolest pluća je bila prijavljivana u izuzetnim slučajevima, tokom terapije nekim statinima, posebno tokom dugotrajne terapije (videti odeljak 4.8). Simptomi bolesti mogu uključivati dispneju, neproduktivni kašalj i pogoršanje opšteg zdravstvenog stanja (umor, gubitak telesne mase i povišenu telesnu temperaturu). Ako se posumnja da je kod pacijenta došlo do razvoja intersticijalne bolesti pluća, treba prekinuti terapiju statinima.

Dijabetes mellitus

Postoje dokazi koji ukazuju na to da statinini kao grupa lekova mogu povećati vrednosti glukoze u krvi kod pojedinih pacijenata sa velikim rizikom za pojavu dijabetesa, a mogu dovesti i do hipoglikemije tamo gde je dijabetes na odgovarajući način regulisan.Smanjenje vaskularnog rizika primenom statina prevazilazi po

značaju ovaj rizik, i zato on ne treba da bude razlog za prekidanje terapije statinima. Pacijente sa povećanim rizikom (koncentracija glukoze u krvi natašte od 5,6 do 6,9 mmol/L, BMI > 30 kg/m2, povećani nivoi triglicerida, hipertenzija) treba pratiti i klinički i biohemijski, a u skladu sa nacionalnim smernicama i vodičima.

U JUPITER studiji zabeležena je ukupna učestalost dijabetes mellitusa 2,8% u grupi pacijenata koja je uzimala rosuvastatin i 2,3% u placebo grupi, uglavnom kod pacijenata sa vrednostima glukoze u krvi natašte 5,6 do 6,9 mmol/L.

Teške kožne neželjene reakcije

Pri uzimanju rosuvastatina prijavljene su teške kožne neželjene reakcije, uključujući Stevens-Johnson-ov sindrom (SJS) i kožnu reakciju leka sa eozinofilijom i sistemskim simptomima (DRESS), koje bi mogle biti opasne po život ili dovesti do smrtnog ishoda. U vreme izdavanja recepta, pacijente treba upozoriti na znake i simptome ozbiljnih kožnih reakcija i pažljivo ih nadgledati. Ukoliko se pojave znaci i simptomi koji sugerišu na ovu reakciju, uzimanje rosuvastatina treba odmah prekinuti i razmotriti alternativni vid terapije. Ukoliko je pacijent razvio ozbiljnu reakciju kao što je SJS ili DRESS uz upotrebu rosuvastatina, terapija rosuvastatinom ne sme se ponovo započeti kod ovog pacijenta ni u jednom trenutku.

Fibrati

Bezbednost i efikasnost istovremene terapije ezetimiba i fibrata nije ustanovljena.

Ukoliko postoji sumnja na holelitijazu kod pacijenata koji uzimaju lek Crosuvo Plus i fenofibrat, indikovani su pregledi žučne kese, a primenu leka treba prekinuti (videti odeljke 4.5. i 4.8).

Antikoagulansi

Ukoliko se lek Crosuvo Plus uzima kao dodatna terapija varfarinu, drugom kumarinskom antikoagulansu ili fluindionu, treba adekvatno pratiti vrednosti INR(engl. International Normalised Ratio) (videti odeljak 4.5).

Ciklosporin: Videti odeljke 4.3. i 4.5.

Pedijatrijska populacija

Bezbednost i efikasnost leka Crosuvo Plus kod dece mlađe od 18 godina još uvek nisu utvrđeni i zbog toga se ne preporučuje njegova primena u tom uzrastu.

Bolest jetre i alkohol

Terapiju lekom Crosuvo Plus treba propisivati sa oprezom kod pacijenata koji konzumiraju prekomerne količine alkoholnih pića i/ili imaju bolest jetre u anamnezi.

Posebna upozorenja o pomoćnim supstancama

Lek sadrži laktozu. Pacijenti sa retkim naslednim oboljenjem intolerancije na galaktozu, potpunim nedostatkom laktaze ili glukozno-galaktoznom malapsorpcijom, ne smeju koristiti ovaj lek.

Kontraindikacije

Ciklosporin: Tokom istovremene primene rosuvastatina i ciklosporina, vrednosti površine ispod krive (PIK) rosuvastatina bile su prosečno 7 puta veće od onih kod zdravih ispitanika (videti odeljak 4.3). Istovremena primena nije uticala na koncentraciju ciklosporina u plazmi. Istovremena primena leka Crosuvo Plus i ciklosporina je kontraindikovana (videti odeljak 4.3).

U studiji u kojoj je ispitivano osam pacijenata sa transplantiranim bubregom a kod kojih je klirens kreatinina bio > 50 mL/min na stabilnim dozama ciklosporina, pojedinačna doza ezetimiba od 10 mg dovela je do povećanja od 3,4 puta (raspon od 2,3 do 7,9 puta) srednje vrednosti PIK ezetimiba u poređenju sa kontrolnom grupom u drugom ispitivanju u kojem su bili zdravi ispitanici koji su primali samo ezetimib (n=17). U jednoj drugoj studiji, kod pacijenta sa transplantiranim bubregom i dijagnostikovanim teškim oštećenjem funkcije bubrega koji je primao ciklosporin uz druge lekove, zabeležena je 12 puta veća izloženost ukupnom ezetimibu u poređenju sa ispitanicima iz kontrolne grupe koji su istovremeno uzimali samo ezetimib. U unakrsnom ispitivanju sprovedenom kroz dva perioda na 12 zdravih ispitanika, primena

ezetimiba u dozi od 20 mg dnevno, tokom 8 dana, sa jednokratnom dozom ciklosporina od 100 mg sedmog dana ispitivanja, rezultiralo je prosečnim povećanjem PIK vrednosti ciklosporina od 15% (raspon od 10% smanjenja do 51% povećanja) u -poređenju sa jednokratnom primenom samog ciklosporina u dozi od 100 mg. Nije sprovedeno kontrolisano ispitivanje dejstva istovremeno primenjenog ezetimiba na izloženost ciklosporinu kod pacijenata sa presađenim bubregom.

Gemfibrozil i drugi lekovi za smanjenje nivo lipida: Doza od 40 mg rosuvastatina je kontraindikovana uz istovremenu upotrebu fibrata (videti odeljke 4.3 i 4.4).

Kombinacije koje se ne preporučuju

Inhibitori proteaze: Iako tačan mehanizam interakcije nije poznat, istovremena primena inhibitora proteaze može znatno da poveća izloženost rosuvastatinu (videti tabelu u odeljku 4.5). Na primer, u studiji farmakokinetike, istovremena primena 10 mg rosuvastatina i kombinacije leka koja sadrži dva inhibitora proteaze (300 mg atazanavira/100 mg ritonavira) kod zdravih ispitanika bila je udružena sa približno trostrukim povećanjem PIK odnosno sedmostrukim povećanjem Cmax rosuvastatina u ravnotežnom stanju. Istovremena primena rosuvastatina i nekih kombinacija inhibitora proteaze može se uzeti u obzir samo posle pažljivog razmatranja prilagođavanja doze rosuvastatina na osnovu očekivanog povećanja izloženosti rosuvastatinu (videti odeljke 4.2, 4.4. i tabelu u odeljku 4.5). Ova kombinacija nije prikladna za započinjanje terapije. Ukoliko je to neophodno, započinjanje terapije ili prilagođavanje doze treba raditi samo sa monokomponentnim lekovima, a tek nakon utvrđivanja primerenih doza, moguć je prelazak na kombinaciju fiksnih doza odgovarajuće jačine.

Inhibitori transportnih proteina: Rosuvastatin je supstrat određenih transportnih proteina, uključujući transporter hepatičnog preuzimanja OATP1B1 i efluksni transporter BCRP. Istovremeno uzimanje leka Crosuvo Plus sa lekovima koji su inhibitori tih transportnih proteina može dovesti do povećanja koncentracija rosuvastatina u plazmi i povećati rizik od miopatije (videti odeljke 4.2, 4.4. i tabelu u odeljku 4.5).

Gemfibrozil i drugi lekovi za smanjenje nivoa lipida: Istovremena primena rosuvastatina i gemfibrozila dovela je do dvostrukog povećanja vrednosti Cmax i PIK rosuvastatina (videti odeljak 4.4). Na osnovu podataka dobijenih iz studije specifičnih interakcija, ne očekuje se relevantna farmakokinetička interakcija sa fenofibratom, međutim moguća je farmakodinamska interakcija.

Gemfibrozil, fenofibrat, ostali fibrati i niacin (nikotinska kiselina) u dozama koje smanjuju nivo lipida (doze od 1 g/dan ili više) povećavaju rizik za pojavu miopatije ako se uzimaju istovremeno sa inhibitorima HMG- CoA reduktaze, verovatno zato što i sami mogu da prouzrokuju miopatiju ako se primenjuju kao monoterapija.

Kod pacijenata koji uzimaju fenofibrat i ezetimib, lekari treba da budu svesni mogućeg rizika za razvoj holelitijaze i oboljenja žučne kese (videti odeljke 4.4. i 4.8). Ako se sumnja na holelitijazu kod pacijenata koji uzimaju ezetimib i fenofibrat, potrebno je uraditi testove kako bi se utvrdilo u kakvom je stanju žučna kesa, a terapiju treba prekinuti (videti odeljak 4.8). Istovremena primena sa fenofibratom ili gemfibrozilom blago je povećala ukupne koncentracije ezetimiba (približno 1,5 puta, odnosno 1,7 puta). Istovremena primena ezetimiba i drugih fibrata nije ispitana. Fibrati mogu povećati izlučivanje holesterola u žuč, što može dovesti do pojave holelitijaze. U studijama na životinjama, ezetimib je u nekim slučajevima doveo do povećanja nivoa holesterola u žuči žučne kese, ali ovaj efekat nije uočen kod svih životinjskih vrsta (videti odeljak 5.3). Rizik od nastanka kamena u žuči udružen sa terapijskom primenom ezetimiba ne može se isključiti.

Fusidinska kiselina: Rizik od miopatije, uključujući rabdomiolizu, može biti povećan istovremenom sistemskom primenom fusidinske kiseline sa statinima. Mehanizam ove interakcije (bilo da se radi o farmakodinamskoj ili farmakokinetičkoj, ili i jednoj i drugoj) nije poznat. Prijavljeni su slučajevi rabdomiolize (uključujući nekoliko smrtnih slučajeva) kod pacijenata koji su uzimali ovu kombinaciju.

Ukoliko je sistemska terapija fusidinskom kiselinom neophodna, primenu rosuvastatina treba prekinuti tokom celokupnog trajanja terapije fusidinskom kiselinom. Takođe videti odeljak 4.4.

Ostale interakcije

Antacidi: Pri uzimanju rosuvastatina istovremeno sa suspenzijom antacida koja sadrži aluminijum i magnezijum hidroksid smanjila se koncentracija rosuvastatina u plazmi za oko 50%. Ovo dejstvo se ublažilo kada je antacid uziman 2 sata posle uzimanja rosuvastatina. Klinički značaj ove interakcije nije ispitan.

Istovremena primena antacida smanjila je brzinu resorpcije ezetimiba, ali nije imala nikakav uticaj na bioraspoloživost ezetimiba. Smanjena brzina resorpcije ne smatra se klinički značajnom.

Eritromicin: Istovremena primena rosuvastatina i eritromicina dovela je do smanjenja vrednosti PIK0-t od 20% i smanjenja maksimalne koncentracije Cmax rosuvastatina od 30%. Ova interakcija može biti posledica povećanog motiliteta creva izazvanog eritromicinom.

Enzimi citohroma P450: Rezultati studije in vitro i in vivo pokazuju da rosuvastatin nije ni inhibitor ni induktor izoenzima citohroma P450. Osim toga, rosuvastatin je slab supstrat ovih izoenzima. Zbog toga se ne očekuju interakcije među lekovima koje bi bile posledica metabolizma posredovanog citohromom P450. Nisu zabeležene klinički značajne interakcije između rosuvastatina i flukonazola (inhibitor CYP2C9 i CYP3A4) ili ketokonazola (inhibitor CYP2A6 i CYP3A4).

U pretkliničkim studijama se pokazalo da ezetimib ne indukuje enzime citohroma P450 koji učestvuju u metabolizmu lekova. Nisu zabeležene bilo kakve klinički značajne farmakokinetičke interakcije između ezetimiba i lekova koji se metabolišu putem citohroma P450 1A2, 2D6, 2C8, 2C9 i 3A4 ili N- acetiltransferaze.

Antagonisti vitamina K: Kao što je to slučaj i sa drugim inhibitorima HMG-CoA reduktaze, započinjanje terapije ili titriranje rosuvastatinom prema većim dozama kod pacijenata koji istovremeno uzimaju antagoniste vitamina K (npr. varfarin ili drugi kumarinski antikoagulans) može dovesti do povećanja vrednosti INR (engl. International Normalised Ratio). Prekid terapije, ili titriranje smanjivanjem doze rosuvastatina, mogu da dovedu do smanjenja INR. U tim situacijama neophodno je odgovarajuće praćenje vrednosti INR.

U studiji na 12 zdravih odraslih dobrovoljaca muškog pola, istovremena primena ezetimiba (10 mg jednom dnevno) nije imala značajnog uticaja na bioraspoloživost varfarina i protrombinsko vreme. Međutim, u periodu nakon stavljanja leka u promet, bilo je izveštaja o povećanim vrednostima INR kod pacijenata koji su uzimali ezetimib kao dodatnu terapiju uz varfarin ili fluindion. Ukoliko se lek Crosuvo Plus propisuje kao dodatna terapija uz varfarin, neki drugi kumarinski antikoagulans ili fluindion, potrebno je da se obezbedi odgovarajuće praćenje vrednosti INR (videti odeljak 4.4).

Oralni kontraceptivi i hormonska supstituciona terapija (HST): Pri istovremenoj upotrebi rosuvastatina i oralnih kontraceptiva došlo je do povećanja PIK vrednosti etinilestradiola za 26%, a norgestrela za 34%. Ove povećane koncentracije lekova u plazmi treba imati na umu kada se bira doza oralnog kontraceptiva. Nema dostupnih raspoloživih podataka o farmakokinetici za osobe koje istovremeno uzimaju rosuvastatin i HST pa se ne mogu isključiti slična dejstva.

Međutim, ova kombinacija je bila dosta primenjivana na ženama u kliničkim ispitivanjima i dobro se podnosila.

U kliničkim studijama interakcija lekova, ezetimib nije uticao na farmakokinetiku oralnih kontraceptiva (etinilestradiol i levonorgestrel).

Holestiramin: Istovremena primena sa holestiraminom dovela je do pada srednje vrednosti površine ispod krive (PIK) ukupnog ezetimiba (ezetimib + ezetimib glukuronid) za oko 55%. Ukoliko se holestiraminu doda ezetimib, usled njihove interakcije može da dođe do slabijeg dodatnog smanjenja vrednosti holesterola u lipoproteinima niske gustine (LDL-C) (videti odeljak 4.2).

Statini: Nisu zabeležene klinički značajne farmakokinetičke interakcije kada je ezetimib primenjivan istovremeno sa atorvastatinom, simvastatinom, pravastatinom, lovastatinom, fluvastatinom ili rosuvastatinom.

Tikagrelor: Može prouzrokovati bubrežnu insuficijenciju i može uticati na izlučivanje rosuvastatina putem bubrega, povećavajući rizik od akumulacije rosuvastatina. U nekim slučajevima, istovremena primena tikagrelora i rosuvastatina dovela je do smanjenja funkcije bubrega, povećanja koncentracije CPK i

rabdomiolize. Preporučuje se kontrola funkcije bubrega i CPK tokom istovremene upotrebe tikagrelora i rosuvastatina.

Ostali lekovi: Na osnovu rezultata studije specifičnih interakcija, ne očekuje se klinički značajna interakcija rosuvastatina i digoksina.

U kliničkim studijama interakcija lekova, tokom istovremene primene, ezetimib nije uticao na farmakokinetiku dapsona, dekstrometorfana, digoksina, glipizida, tolbutamida ili midazolama. Cimetidin pri istovremenoj primeni sa ezetimibom nije uticao na bioraspoloživost ezetimiba.

Interakcije koje zahtevaju prilagođavanje doze rosuvastatina (videti tabelu u nastavku): Kada je rosuvastatin potrebno primenjivati sa drugim lekovima koji povećavaju izloženost rosuvastatinu, doze rosuvastatina treba prilagoditi. Ukoliko je očekivano povećanje izloženosti (PIK) dva ili više puta, terapiju treba započeti dozom od 5 mg rosuvastatina, jednom dnevno. Maksimalnu dnevnu dozu treba prilagoditi tako da očekivana izloženost rosuvastatinu ne pređe očekivanu izloženost prilikom primene dnevne doze od 40 mg rosuvastatina koja se daje bez lekova sa kojima bi rosuvastatin mogao da stupi u interakciju, npr. doza od 20 mg rosuvastatina sa gemfibrozilom (povećanje 1,9 puta) i doza od 10 mg rosuvastatina sa kombinacijom ritonavir/atazanavir (povećanje 3,1 puta).

Efekat istovremeno primenjenih lekova na izloženost rosuvastatinu (PIK; po opadajućem redu veličine) iz objavljenih kliničkih studija

* Podaci izraženi kao višestruka promena predstavljaju jednostavan odnos između primene rosuvastatina u navedenoj kombinaciji i samostalno. Podaci izraženi kao % promene predstavljaju % razlike u odnosu na primenu samog rosuvastatina.

Povećanje je prikazano kao „“, a smanjenje kao „“

**Sprovedeno je više studija interakcija sa različitim dozama rosuvastatina, u tabeli je prikazan najznačajniji odnos

Sledeći lekovi/kombinacije nisu imali klinički značajan efekat na odnos rosuvastatina pri istovremenoj primeni:

Aleglitazar 0,3 mg 7 dana; Fenofibrat 67 mg 7 dana dva puta dnevno; Flukonazol 200mg 11 dana jednom dnevno; Fosamprenavir 700 mg/ritonavir 100 mg dva puta dnevno, 8 dana Ketokonazol 200 mg dva puta dnevno, 7 dana; Rifampin 450 mg jednom dnevno, 7 dana; Silimarin 140 mg tri puta dnevno, 5 dana.

Kombinacija nije pogodna za inicijalnu terapiju. Početak terapije ili prilagođavanje doze prema potrebi treba sprovesti samo uzimanjem monokomponenti, a nakon određivanja odgovarajućih doza može se preći na fiksnu kombinaciju odgovarajuće jačine.

Pedijatrijska populacija

Studije interakcija sprovedene su samo kod odraslih.

Lek Crosuvo Plus je kontraindikovan tokom trudnoće i tokom dojenja.

Žene u reproduktivnom periodu treba da primenjuju odgovarajuće metode kontracepcije.

Trudnoća

Rosuvastatin:

S obzirom na to da su holesterol i ostali proizvodi biosinteze holesterola neophodni za razvoj ploda, moguć potencijalni rizik od inhibicije HMG-CoA reduktaze, veći je od prednosti terapije tokom trudnoće. Ispitivanja na životinjama pružaju ograničene dokaze o reproduktivnoj toksičnosti (videti odeljak 5.3). Ukoliko dođe do trudnoće tokom uzimanja leka Crosuvo Plus, terapiju treba odmah prekinuti.

Ezetimib:

Nema raspoloživih kliničkih podataka o primeni ezetimiba u periodu trudnoće.

Ispitivanja ezetimiba na životinjama, primenjenog kao monoterapija, nisu pokazala direktno ili indirektno štetno dejstvo leka na trudnoću, razvoj embriona i ploda, porođaj, ili postnatalni razvoj (videti odeljak 5.3).

Dojenje

Rosuvastatin:

Rosuvastatin se izlučuje u mleku ženki pacova. Nema podataka o izlučivanju rosuvastatina u majčino mleko (videti odeljak 4.3).

Ezetimib:

Ispitivanja na pacovima pokazala su da se ezetimib izlučuje u mleko. Nije poznato da li se ezetimib izlučuje u majčino mleko.

Plodnost

Nema dostupnih podataka iz kliničkih ispitivanja o uticaju ezetimiba na plodnost kod ljudi. Ezetimib nije pokazao uticaj na plodnost mužjaka ili ženki pacova (videti odeljak 5.3).

Lek Crosuvo Plus nema ili ima zanemarljiv uticaj na sposobnost upravljanja vozilima i rukovanja mašinama. Nisu sprovedena ispitivanja o uticaju rosuvastatina i/ili ezetimiba na psihofizičke sposobnosti prilikom upravljanja vozilima i rukovanja mašinama. Međutim, prilikom upravljanja vozilima ili rukovanja mašinama, treba uzeti u obzir da tokom primene ovog leka, može da dođe do pojave vrtoglavice.

Sažetak bezbednosnog profila

Neželjene reakcije pri uzimanju rosuvastatina generalno su blage i prolazne. Iz kontrolisanih kliničkih ispitivanja je zbog neželjenih reakcija na rosuvastatin isključeno manje od 4% ispitanika.

U kliničkim ispitivanjima u trajanju do 112 nedelja, 2396 pacijenata je uzimalo 10 mg ezetimiba jednom na dan kao monoterapiju, 11308 pacijenata u kombinaciji sa statinom a 185 pacijenata u kombinaciji sa fenofibratom. Neželjene reakcije su obično bile blage i prolazne. Ukupna incidenca neželjenih dejstava bila je slična kod grupa koje su primale ezetimib i placebo. Slično tome, stopa prekida učestvovanja u studiji zbog neželjenih iskustava takođe je bila slična između grupa koje su primale ezetimib i placebo.

Prema dostupnim podacima, u kliničkim ispitivanjima je 1200 pacijenata uzimalo rosuvastatin i ezetimib u kombinaciji. Kao što je objavljeno u literaturi, najčešće neželjene reakcije povezane sa primenom rosuvastatina i ezetimiba u kombinovanoj terapiji pacijenata sa hiperholesterolemijom su povećane vrednosti transaminaza jetre, gastrointestinalni problemi i bol u mišićima. Ovo su poznata neželjena dejstva aktivnih supstanci. Međutim, ne može se isključiti postojanje farmakodinamske interakcije rosuvastatina i ezetimiba u smislu neželjenih dejstava (videti odeljak 5.2).

Tabelarna lista neželjenih reakcija

Neželjene reakcije su rangirane prema učestalosti na sledeći način: često (≥1/100 do <1/10); povremeno (≥1/1000 do <1/100); retko (≥1/10 000 do <1/1 000); veoma retko (<1/10 000); nepoznato (ne može se proceniti na osnovu dostupnih podataka).

1 Učestalost će zavisiti od prisustva ili odsustva faktora rizika (vrednost glukoze u krvi natašte ≥ 5,6 mmol/L, BMI >30 kg/m2, povećani nivoi triglicerida, hipertenzija u anamnezi) – za rosuvastatin.

2 Profil neželjenih reakcija rosuvastatina na osnovu podataka iz kliničkih studija i ekstenzivnog postmarketinškog iskustva.

3 Ezetimib kao monoterapija. Neželjene reakcije bile su češće beležene kod pacijenata koji su uzimali ezetimib (N=2396) nego u grupi koja je uzimala placebo (N=1159).

4 Istovremena primena ezetimiba i statina. Neželjene reakcije bile su češće beležene kod pacijenata koji su istovremeno primali ezetimib i statin (N=11308) nego u grupi koja je primala samo statin (N=9361).

5 Dodatne neželjene reakcije na ezetimib, prijavljene tokom postmarketinškog praćenja. Budući da su neželjene reakcije identifikovane na osnovu spontanih prijava, njihova stvarna učestalost nije poznata i ne može se proceniti.

Kao i sa drugim inhibitorima HMG-CoA reduktaze, učestalost neželjenih reakcija na lek ima tendenciju da bude dozno zavisna.

Uticaj na funkciju bubrega: proteinurija, koja se otkriva test trakom i uglavnom je tubularnog porekla, zabeležena je kod pacijenata lečenih rosuvastatinom. Promene u koncentraciji proteina u urinu u rasponu od potpunog odsustva ili prisustva u tragovima do vrednosti od ++ ili više, zabeležene su u nekom trenutku tokom lečenja kod < 1% pacijenata lečenih dozama od 10 i 20 mg rosuvastatina i kod približno 3% pacijenata lečenih dozom od 40 mg. Manje povećanje koncentracija proteina u urinu, od urina bez proteina ili proteina u tragovima do vrednosti od + zabeleženo je pri primeni doze od 20 mg. U većini slučajeva proteinurija se spontano smanjuje ili nestaje tokom dalje terapije. Pregledom podataka iz kliničkih studija i dosadašnjih podataka dobijenih tokom postmarketinškog perioda nije utvrđena uzročna povezanost između proteinurije i akutne ili progresivne bolesti bubrega.

Hematurija je zabeležena kod pacijenata lečenih rosuvastatinom, a podaci iz kliničkih studija pokazuju malu učestalost hematurije.

Uticaj na skeletne mišiće: uticaj na skeletne mišiće, npr. mijalgija, miopatija (uključujući miozitis) i retko rabdomioliza, sa akutnom bubrežnom insuficijencijom ili bez nje, zabeleženi su tokom primene svih doza rosuvastatina, a posebno doza većih od 20 mg.

Povećanje koncentracije kreatin kinaze zavisno od doze zabeleženo je kod pacijenata koji uzimaju rosuvastatin; u većini slučajeva radilo se o blagom, asimptomatskom i prolaznom povećanju. Ako su vrednosti kreatin kinaze povećane (više od pet puta od gornje granice normalnih vrednosti), terapiju treba obustaviti (videti odeljak 4.4).

Uticaj na funkciju jetre: kao i tokom primene drugih inhibitora HMG-CoA reduktaze, porast transaminaza u

zavisnosti od doze, zabeležen je kod malog broja pacijenata koji su primali rosuvastatin; ali je u većini slučajeva ta pojava bila blaga, bez simptoma i kratkotrajna.

Sledeće neželjene reakcije zabeležene su pri upotrebi nekih statina:

• seksualna disfunkcija,
• izuzetni slučajevi intersticijalne bolesti pluća, posebno kod dugotrajne terapije (videti odeljak 4.4).

Stopa prijava rabdomiolize, ozbiljnih renalnih događaja i teških hepatičnih događaja (koji se ispoljavaju povećanim vrednostima transaminaza jetre) veće su sa dozom od 40 mg rosuvastatina.

Laboratorijske vrednosti

U kontrolisanim kliničkim ispitivanjima monoterapije, incidenca klinički značajnih povećanja vrednosti transaminaza u serumu (ALT i/ili AST ≥3 puta iznad gornje granice normalnih vrednosti, uzastopno) bila je slična među grupama koje su uzimale ezetimib (0,5%) i placeba (0,3%). U ispitivanjima istovremene terapije zabeleženo je povećanje uz učestalost od 1,3% kod pacijenata lečenih ezetimibom i statinom i 0,4% kod pacijenata koji su uzimali samo statin. Ova povećanja su uglavnom bila asimptomatska i nisu bila povezana sa holestazom, a vrednosti su se vratile na početne nakon prekida ili nastavljanja kontinuirane terapije (videti odeljak 4.4).

U kliničkim ispitivanjima prijavljene su povećane koncentracije kreatin fosfokinaze (CPK) veće od 10 puta iznad gornje granice normalnih vrednosti kod 4 od 1674 (0,2%) pacijenata koji su uzimali samo ezetimib u poređenju sa 1 od 786 (0,1%) pacijenata koji su uzimali placebo, kao i kod 1 od 917 (0,1%) pacijenata koji su istovremeno uzimali ezetimib sa statinom u poređenju sa 4 od 929 (0,4%) pacijenata koji su uzimali samo statin. Nije zabeležen porast miopatije ili rabdomiolize povezan sa primenom ezetimiba u poređenju sa odgovarajućom kontrolnom grupom (placebo ili sam statin) (videti odeljak 4.4).

Pedijatrijska populacija

Bezbednost i efikasnost terapije lekom Crosuvo Plus kod dece mlađe od 18 godina još nisu utvrđene (videti odeljak 5.1).

Rosuvastatin: Povećanje koncentracije kreatin kinaze veće od deset puta od gornje granice normalnih vrednosti i mišićni simptomi nakon vežbanja ili povećane fizičke aktivnosti zabeleženi su češće u jednoj 52- nedeljnoj kliničkoj studiji kod dece i adolescenata nego kod odraslih pacijenata. U svakom drugom pogledu, bezbednosni profil rosuvastatina kod dece i adolescenata bio je sličan kao kod odraslih.

Ezetimib: U jednoj studiji koja je obuhvatala adolescente (uzrasta od 10 do 17 godina) sa familijarnom heterozigotnom hiperholesterolemijom (n=248), povećane vrednosti ALT i/ili AST (≥3 puta iznad gornje granice normalnih vrednosti, uzastopno) zabeležene su kod 3% pacijenata (4 pacijenta) koja su uzimala ezetimib u kombinaciji sa simvastatinom u odnosu na 2% (2 pacijenta) koji su uzimali samo simvastatin; 2% (2 pacijenta) koji su uzimali ezetimib u kombinaciji sa simvastatinom odnosno 0% pacijenata koji su uzimali samo simvastatin imalo je povećane vrednosti kreatin fosfokinaze (veće od deset puta od gornje granice normalnih vrednosti). Nije bilo prijavljenih slučajeva miopatije.

Ova klinička studija nije bila pogodna za upoređivanje retkih neželjenih reakcija.

Pedijatrijski pacijenti (uzrasta od 6 do 17 godina)

U jednoj studiji u koju su bili uključeni pedijatrijski pacijenti (uzrasta od 6 do 10 godina) sa heterozigotnom familijarnom ili nefamilijarnom hiperholesterolemijom (n = 138) povećanje vrednosti ALT i/ili AST (više od tri puta iznad gornje granice normalnih vrednosti) zabeležene su kod 1,1% pacijenata (1 pacijent) koji su uzimali ezetimib u poređenju sa 0% pacijenata u grupi koja je uzimala placebo. Nije bilo povećanja koncentracije kreatin fosfokinaze (veće od deset puta od gornje granice normalnih vrednosti). Nije bilo prijavljenih slučajeva miopatije.

Prijavljivanje neželjenih reakcija

Prijavljivanje sumnji na neželjene reakcije posle dobijanja dozvole za lek je važno. Time se omogućava

kontinuirano praćenje odnosa koristi i rizika leka. Zdravstveni radnici treba da prijave svaku sumnju na neželjene reakcije na ovaj lek Agenciji za lekove i medicinska sredstva Srbije (ALIMS):

Agencija za lekove i medicinska sredstva Srbije

Nacionalni centar za farmakovigilancu Vojvode Stepe 458, 11221 Beograd Republika Srbija

fax: +381 11 39 51 131

website: www.alims.gov.rs

e-mail: nezeljene.reakcije@alims.gov.rs

U objavljenoj literaturi nema podataka o predoziranju rosuvastatinom. Nema specifične terapije u slučaju predoziranja rosuvastatinom.

U kliničkim studijama kod 15 zdravih ispitanika koji su uzimali ezetimib u dozi od 50 mg na dan tokom 14 dana ili kod 18 pacijenata sa primarnom hiperholesterolemijom koji su uzimali ezetimib u dozi od 40 mg na dan tokom ukupno 56 dana, ezetimib se generalno dobro podnosio. Kod životinja nije zapaženo bilo kakvo toksično dejstvo, i to nakon uzimanja jednokratne oralne doze od 5000 mg/kg ezetimiba kod pacova i miševa, odnosno od 3000 mg/kg kod pasa.

Zabeleženo je samo nekoliko slučajeva predoziranja ezetimibom, a većina tih slučajeva nije bila povezana sa neželjenim dejstvima. Prijavljena neželjena dejstva nisu bila ozbiljna.

U slučaju predoziranja potrebno je primeniti simptomatske i suportivne mere lečenja. Moraju se pratiti vrednosti funkcionalnih testova jetre i koncentracije kreatin kinaze. Malo je verovatno da će se ezotimib ukloniti hemodijalizom.

Farmakoterapijska grupa: lekovi koji smanjuju lipide u serumu, kombinacije; inhibitori HMG-CoA reduktaze u kombinaciji sa drugim lekovima koji smanjuju lipide u serumu;

ATC šifra: C10BA06 Mehanizam delovanja

Rosuvastatin

Rosuvastatin je selektivni i kompetitivni inhibitor HMG-CoA reduktaze, enzima koji katalizuje konverziju 3- hidroksi-3-metilglutaril-koenzima A u mevalonat, koji je prekursor za holesterol. Primarno mesto delovanja rosuvastatina je jetra, koja je istovremeno i ciljni organ za smanjenje nivoa holesterola.

Rosuvastatin povećava broj hepatičnih LDL receptora na površini ćelija, podstičući tako preuzimanje i katabolizam LDL, a inhibirajući sintezu VLDL u jetri, smanjujući time ukupni broj čestica VLDL i LDL.

Ezetimib

Ezetimib pripada novoj grupi lekova koji smanjuju nivoe lipida tako što selektivno inhibiraju intestinalnu resorpciju holesterola i srodnih biljnih sterola. Ezetimib je lek za oralnu primenu čiji se mehanizam delovanja razlikuje od mehanizma delovanja lekova za smanjenje nivoa holesterola drugih grupa (kao što su statini, sekvestranti žučne kiseline [smole], derivati fibrinske kiseline i biljni stanoli). Molekularni cilj ezetimiba je transport sterola, Niemann-Pick C1-Like 1 (NPC1L1), koji je odgovoran za intestinalno preuzimanje holesterola i fitosterola.

Farmakodinamski efekti

Rosuvastatin

Rosuvastatin smanjuje povećane nivoe LDL-holesterola, ukupni holesterol i trigliceride, i povećava HDL- holesterol. Takođe smanjuje ApoB, ne-HDL-C, VLDL-C i VLDL-TG, i povećava ApoA-I (videti tabelu 1). Rosuvastatin takođe smanjuje odnose LDL-C/HDL-C, ukupni C/HDL-C i odnose ne-HDL-C/HDL-C i ApoB/ApoA-I.

Tabela 1: Dozni odgovor kod pacijenata sa primarnom hiperholesterolemijom (tip IIa i IIb) (prilagođena srednja vrednost promene u procentima u odnosu na početne vrednosti)

Terapijsko dejstvo se postiže u roku od nedelju dana od započinjanja terapije, a 90% maksimalnog odgovora postiže se u roku od 2 nedelje. Maksimalni odgovor se obično postiže nakon 4 nedelje i nakon toga se dalje održava.

Ezetimib

Ezetimib se lokalizuje na četkastoj prevlaci na crevnim resicama tankog creva i inhibira resorpciju holesterola, što dovodi do smanjenog prenosa holesterola iz creva u jetru; statini smanjuju sintezu holesterola u jetri, tako da zajedno, različitim mehanizmima delovanja, ostvaruju komplementarno dejstvo na smanjenju vrednosti holesterola. U jednoj dvonedeljnoj kliničkoj studiji kod 18 pacijenata sa hiperholesterolemijom, ezetimib je u poređenju sa placebom inhibirao intestinalnu resorpciju holesterola za 54%.

Sprovedena je serija pretkliničkih studija kako bi se utvrdila selektivnost ezetimiba za inhibiciju resorpcije holesterola. Ezetimib je inhibirao resorpciju holesterola označenog radioaktivnim izotopom [14C] a da pri tome nije imao uticaja na resorpciju triglicerida, masnih kiselina, žučnih kiselina, progesterona, etinilestradiola ili liposolubilnih vitamina A i D.

Klinička efikasnost i bezbednost

U randomizovanoj, dvostruko slepoj kliničkoj studiji na paralelnim grupama, u trajanju od 6 nedelja, ispitivani su bezbednost i efikasnost ezetimiba (dozom od 10 mg) dodatog stabilnoj terapiji rosuvastatinom u odnosu na titriranje rosuvastatina prema većim dozama u rasponu od 5 do 10 mg ili od 10 do 20 mg (n=440). Zbirni podaci pokazali su da je ezetimib dodat stabilnoj dozi rosuvastatina od 5 mg ili 10 mg smanjio nivo LDL holesterola za 21%. Nasuprot tome, dvostruko povećanje doze rosuvastatina na 10 mg ili 20 mg, dovelo je do smanjenja nivoa LDL holesterola za 5,7% (razlika između grupa je bila 15,2%, p<0,001). Pojedinačno, terapija ezetimibom u kombinaciji sa rosuvastatinom sa dozom od 5 mg dovela je do većeg smanjenja nivoa LDL holesterola nego terapija rosuvastatinom u dozi od 10 mg (razlika od 12,3%, p<0,001), a terapija ezetimibom u kombinaciji sa rosuvastatinom u dozi od 10 mg dovela je do većeg smanjenja vrednosti LDL holesterola nego terapija rosuvastatinom u dozi od 20 mg (razlika od 17,5%, p<0,001).

Randomizovana studija u trajanju od 6 nedelja, dizajnirana je da ispita bezbednost i efikasnost rosuvastatina uzetog u monoterapiji u dozi od 40 mg, ili u kombinovanoj terapiji sa ezetimibom u dozi od 10 mg, kod pacijenata sa velikim rizikom za razvoj koronarne bolesti srca (n=469). Kod značajno većeg broja pacijenata koji su uzimali kombinovanu terapiju rosuvastatin/ezetimib, u odnosu na pacijente koji su uzimali monoterapiju rosuvastatinom, postignute su ciljne vrednosti ATP III LDL holesterola (< 100 mg/dL, 94,0% u odnosu na 79,1%, p<0,001). U ovoj visoko-rizičnoj populaciji, rosuvastatin, u dozi od 40 mg, bio je efikasan u poboljšanju aterogenog lipidnog profila.

U randomizovanoj, otvorenoj studiji u trajanju od 12 nedelja, ispitivane su vrednosti smanjenih nivoa LDL holesterola u svakoj terapijskoj grupi (rosuvastatin u dozi od 10 mg plus ezetimib u dozi od 10 mg, rosuvastatin u dozi od 20 mg/ezetimib u dozi od 10 mg, simvastatin u dozi od 40 mg/ezetimib u dozi od 10

mg, simvastatin u dozi od 80 mg/ezetimib u dozi od 10 mg). Smanjenje u odnosu na vrednost pre početka ispitivanja kod primene kombinovane terapije sa rosuvastatinom u malim dozama bilo je 59,7% što je značajno veće u odnosu na primenu kombinovane terapije sa simvastatinom u malim dozama, 55,2% (p<0,05). Kombinovana terapija sa rosuvastatinom u velikim dozama dovela je do smanjenja nivoa LDL holesterola od 63,5%, u poređenju sa smanjenjem od 57,4% kod uzimanja kombinovane terapije sa simvastatinom u velikim dozama (p<0,001).

Pedijatrijska populacija

Evropska agencija za lekove izuzela je obavezu podnošenja rezultata studija sa lekom Crosuvo Plus u svim podgrupama pedijatrijske populacije u lečenju povećanih nivoa holesterola (videti odeljak 4.2. za informacije o pedijatrijskoj primeni).

Kombinovana terapija rosuvastatinom i ezetimibom

Istovremena primena rosuvastatina u dozi od 10 mg i ezetimiba u dozi od 10 mg kod pacijenata sa hiperholesterolemijom, dovela je do povećanja od 1,2 puta u vrednostima PIK rosuvastatina. Ne može se isključiti mogućnost farmakodinamskih interakcija između rosuvastatina i ezetimiba, u smislu pojave neželjenih reakcija.

Rosuvastatin

Resorpcija: Maksimalne koncentracije rosuvastatina u plazmi postižu se približno 5 sati nakon oralne upotrebe. Apsolutna bioraspoloživost je oko 20%.

Distribucija: Rosuvastatin ekstenzivno prodire u jetru, koja je primarno mesto sinteze holesterola i klirensa LDL-holesterola. Volumen distribucije rosuvastatina iznosi približno 134 L. Približno 90% rosuvastatina se vezuje za proteine plazme, uglavnom za albumin.

Biotransformacija: Rosuvastatin se metaboliše u ograničenoj meri (približno 10%). Rezultati in vitro studija metabolizma u kojima su korišćeni humani hepatociti, pokazuju da je rosuvastatin slab supstrat za metabolizam posredovan citohromom P450. CYP2C9 je bio glavni izoenzim uključen u metabolizam rosuvastatina, a izoenzimi 2C19, 3A4 i 2D6 su uključeni u manjoj meri. Glavni identifikovani metaboliti su N-dezmetil i laktonski metaboliti. N-dezmetil metabolit je približno 50% manje aktivan od rosuvastatina, dok se laktonski oblik smatra klinički neaktivnim. Rosuvastatin je odgovoran za više od 90% aktivnosti cirkulišućeg inhibitora HMG-CoA reduktaze.

Eliminacija: Približno 90% doze rosuvastatina se izlučuje u neizmenjenom obliku u fecesu (sastoji se od resorbovane i neresorbovane aktivne supstance), dok se ostatak izlučuje urinom u nepromenjenom obliku.

Približno 5% se izlučuje u nepromenjenom obliku u urinu. Poluvreme eliminacije iz plazme iznosi približno 19 sati. Poluvreme eliminacije se ne povećava pri većim dozama. Geometrijska sredina klirensa iz plazme iznosi približno 50 litara/sat (koeficijent varijabilnosti 21,7%).

Kao što je to slučaj i sa drugim inhibitorima HMG-CoA reduktaze, preuzimanje rosuvastatina u jetri uključuje membranski transporter OATP-C. Ovaj transporter je važan za izlučivanje rosuvastatina preko jetre.

Linearnost: Sistemska izloženost rosuvastatinu se povećava srazmerno sa dozom. Farmakokinetički parametri se nakon ponovljenih dnevnih doza ne menjaju.

Posebne populacije

Starost i pol: Nije bilo klinički relevantnog uticaja starosti i pola na farmakokinetiku rosuvastatina kod odraslih. Farmakokinetika rosuvastatina kod dece i adolescenata sa heterozigotnom porodičnom hiperholesterolemijom bila je slična kao i kod odraslih ispitanika (videti odeljak „Pedijatrijska populacija“ u tekstu niže).

Rasa: Farmakokinetičke studije pokazuju približno dvostruko povećanje medijane vrednosti PIK i Cmax kod Azijata (Japanci, Kinezi, Filipinci, Vijetnamci i Korejci) u poređenju sa ispitanicima bele rase; kod azijskih Indusa uočeno je približno 1,3 puta povećanje srednjih vrednosti PIK i Cmax.

Populacione farmakokinetičke analize nisu pokazale klinički relevantne razlike u farmakokinetici između pripadnika bele i crne rase.

Oštećenje funkcije bubrega: U jednoj studiji koja je obuhvatala pacijente sa različitim stepenom oštećenja funkcije bubrega, blago do umereno oštećenje funkcije bubrega nije uticala na koncentracije rosuvastatina ili njegovog N-dezmetil metabolita u plazmi. Kod ispitanika sa teško oštećenom funkcijom bubrega (klirens kreatinina CrCl < 30 mL/min) koncentracija rosuvastatina u plazmi je bila tri puta veća, a koncentracija N- dezmetil metabolita devet puta veća nego kod zdravih ispitanika. Koncentracije rosuvastatina u plazmi u stanju dinamičke ravnoteže kod ispitanika na hemodijalizi bile su 50% veće nego kod zdravih ispitanika.

Oštećenje funkcije jetre: U jednoj studiji na ispitanicima sa različitim stepenima oštećenja funkcije jetre nije bilo dokaza o povećanoj izloženosti rosuvastatinu kod ispitanika koji su imali Child-Pugh skor 7 ili manji. Međutim, kod dva ispitanika koji su imali Child-Pugh skor 8, odnosno 9, uočeno je najmanje dvostruko povećanje sistemske izloženosti u poređenju sa ispitanicima koji su imali manji Child-Pugh skor.

Ne postoje iskustva sa ispitanicima koji imaju Child-Pugh skor veći od 9.

Genetski polimorfizam: Dispozicija inhibitora HMG-CoA reduktaze, uključujući rosuvastatin, uključuje transportne proteine OATP1B1 i BCRP. Kod pacijenata koji imaju polimorfizam gena SLCO1B1 (OATP1B1) i/ili ABCG2 (BCRP) postoji rizik od povećane izloženosti rosuvastatinu. Individualni polimorfizmi SLCO1B1 c.521CC i ABCG2 c.421AA su udruženi sa većom izloženošću rosuvastatinu (PIK) u poređenju sa genotipovima SLCO1B1 c.521TT ili ABCG2 c.421CC. Ova specifična genotipizacija nije ustanovljena u kliničkoj praksi, ali za pacijente za koje se zna da imaju ove tipove polimorfizma preporučuje se manja dnevna doza leka Crosuvo Plus.

Pedijatrijska populacija:

Farmakokinetički parametri rosuvastatina kod pedijatrijskih pacijenata sa heterozigotnom porodičnom hiperholesterolemijom uzrasta 10 do 17 godina nisu u potpunosti karakterizovani. Mala farmakokinetička studija rosuvastatina (primenjenog u obliku tableta) kod 18 pedijatrijskih pacijenata pokazala je da je izloženost leku kod pedijatrijskih pacijenata uporediva sa izloženošću kod odraslih pacijenata. Takođe, rezultati ukazuju da se ne očekuje veliko odstupanje od proporcionalnosti doze.

Ezetimib

Resorpcija: Nakon oralne upotrebe, ezetimib se brzo resorbuje i u velikoj meri konjuguje u farmakološki aktivni fenolni glukuronid (ezetimib-glukuronid). Srednja vrednost maksimalne koncentracije ezetimib- glukoronida u plazmi (Cmax) postiže se za 1 do 2 sata, a ezetimiba za 4 do 12 sati. Apsolutnu bioraspoloživost ezetimiba nije moguće odrediti jer se jedinjenje praktično ne rastvara u vodenim medijumima koji su pogodni za injekcije. Istovremeno uzimanje ovog leka sa hranom (hrana bogata mastima ili nemasni obroci) nije uticala na oralnu bioraspoloživost ezetimiba. Ezetimib se može uzimati sa hranom ili bez nje.

Distribucija: Obim vezivanja ezetimiba za proteine humane plazme iznosi 99,7%, a ezetimib-glukuronida 88% do 92%.

Biotransformacija: Ezetimib se primarno metaboliše u tankom crevu i jetri konjugacijom sa glukuronidom (reakcija II faze) a nakon toga se izlučuje putem žuči. Kod svih ispitivanih vrsta zabeležen je minimalan oksidativni metabolizam (reakcija I faze). Ezetimib i ezetimib-glukuronid su najvažniji metaboliti leka nađeni u plazmi. Ezetimib čini oko 10-20%, a ezetimib-glukuronid 80-90% ukupnog leka u plazmi. I ezetimib i ezetimib-glukuronid se sporo eliminišu iz plazme, a dokazana je njihova značajna enterohepatična recirkulacija. Poluvreme eliminacije ezetimiba i ezetimib-glukuronida iznosi oko 22 sata.

Eliminacija: Nakon oralne upotrebe ezetimiba označenog radioizotopom 14C ezetimiba (20 mg) kod ljudi, ukupni ezetimib činio je približno 93% ukupne radioaktivnosti u plazmi. Tokom 10-dnevnog perioda, oko 78% unete radioaktivnosti izmereno je u fecesu, a oko 11% u urinu. Nakon 48 sati nije bilo merljivih

vrednosti radioaktivnosti u plazmi.

Posebne populacije

Starost i pol: Koncentracije ukupnog ezetimiba u plazmi starijih pacijenata (≥ 65 godina) približno su dva puta veće nego kod mlađih pacijenata (od 18 do 45 godina). Smanjenje nivoa LDL holesterola i bezbednosni profil su komparabilni kod starijih i mlađih ispitanika tretiranih ezetimibom. Zbog toga kod starijih pacijenata nije potrebno prilagođavanje doze. Koncentracije ukupnog ezetimiba u plazmi su malo veće kod žena (oko 20%) nego kod muškaraca. Smanjenje nivoa LDL holesterola i bezbednosni profil ezetimiba su podjednaki kod muškaraca i žena koji uzimaju ezetimib. Zbog toga nije potrebno prilagođavanje doze leka prema polu.

Oštećenje funkcije bubrega: Nakon uzimanja pojedinačne doze ezetimiba u dozi od 10 mg kod pacijenata sa teškim oštećenjem funkcije bubrega (n=8; srednja vrednost klirensa kreatinina ≤ 30 mL/min/1,73 m2), srednja vrednost PIK ukupnog ezetimiba povećala se za približno 1,5 puta u odnosu na zdrave ispitanike (n=9). Ovaj rezultat se ne smatra klinički značajnim. Kod pacijenata sa oštećenjem funkcije bubrega nije potrebno prilagođavanje doze.

U ovoj studiji samo kod jednog naknadno uključenog pacijenata (nakon transplantacije bubrega i uz upotrebu različitih lekova, uključujući i ciklosporin) došlo je do 12 puta veće izloženosti ukupnom ezetimibu.

Poremećaj funkcije jetre: Nakon uzimanja pojedinačne doze ezetimiba od 10 mg dnevno, srednja vrednost PIK za ukupni ezetimib kod pacijenata sa blagim oštećenjem funkcije jetre (Child-Pugh skor 5 ili 6) porasla je približno 1,7 puta u poređenju sa zdravim ispitanicima. Prvog i poslednjeg dana četrnaestodnevne studije sa višestrukom primenom ezetimiba (10 mg dnevno) kod pacijenata sa umerenim oštećenjem funkcije jetre (Child – Pugh skor 7 do 9) srednja vrednost PIK ukupnog ezetimiba bila je približno četiri puta veća nego kod zdravih ispitanika. Kod pacijenata sa blagom insuficijencijom jetre nije potrebno prilagođavanje doze. S obzirom na to da nisu poznata dejstva povećane izloženosti ezetimibu kod pacijenata sa umerenim do teškim oštećenjem funkcije jetre (Child-Pugh skor > 9), primena leka Crosuvo Plus se ne preporučuje kod ovih pacijenata (videti odeljak 4.4).

Pedijatrijska populacija: Farmakokinetika ezetimiba je slična kod dece uzrasta ≥ 6 godina i kod odraslih osoba. Nema podataka o farmakokinetici leka kod dece mlađe od 6 godina. Klinička iskustva sa decom i adolescentima uključuju pacijente sa familijarnom homozigotnom hiperholesterolemijom, familijarnom heterozigotnom hiperholesterolemijom, ili sitosterolemijom.

U studijama istovremene terapije ezetimibom i statinima, uočena toksična dejstva uglavnom su se odnosila na ona koja su tipično udružena sa statinima. Neka od tih dejstava bila su izraženija od onih koja su zabeležena pri uzimanju statina u monoterapiji. Ovo se pripisuje farmakokinetičkim i farmakodinamskim interakcijama koje se javljaju kod istovremene terapije. U kliničkim studijama nisu zabeležene ovakve interakcije. Kod pacova je miopatija zabeležena tek pošto su bili izloženi dozama koje su bile nekoliko puta veće od humane terapijske doze (oko 20 puta veće od vrednosti PIK za statine i 500 do 2000 puta veće od vrednosti PIK za aktivne metabolite).

U seriji in vivo i in vitro studija, ezetimib primenjivan kao monoterapija ili istovremeno sa nekim od statina nije pokazao genotoksični potencijal. Nalazi testova na dugoročnu kancerogenost ezetimiba bili su negativni.

Istovremena primena ezetimiba i statina nije imala teratogeno dejstvo na pacovima. Kod skotnih ženki kunića uočen je manji broj deformiteta skeleta ploda (fuzija torakalnih i kaudalnih pršljenova, smanjen broj kaudalnih pršljenova).

Rosuvastatin: Pretklinički podaci na osnovu konvencionalnih farmakoloških studija bezbednosti primene, genotoksičnosti i kancerogenosti nisu otkrili bilo kakav poseban rizik za ljude. Specifične studije dejstva na hERG nisu sprovedene. Sledeće neželjene reakcije nisu zabeležene u kliničkim studijama, ali su zabeležene na životinjama pri nivoima izloženosti sličnim kliničkim nivoima: u studijama toksičnosti ponovljenih doza zabeležene su histopatološke promene jetre, verovatno zbog farmakološkog delovanja rosuvastatina, i to na

miševima, pacovima i u manjoj meri dejstva na žučnu kesu na psima, ali ne i kod majmuna. Pored toga, pri većim dozama, na majmunima i psima, uočeno je toksično dejstvo na testisima. Reproduktivna toksičnost, pri dozama toksičnim za majku kod kojih je sistemska izloženost leku bila nekoliko puta veća od izloženosti pri terapijskim dozama, bila je očigledna na pacovima a koja se manifestovala smanjenim brojem mladunaca u okotu, smanjenjem telesne mase mladunaca i smanjenim preživljavanjem mladunčadi.

Ezetimib: Studije hronične toksičnosti ezetimiba na životinjama nisu utvrdila postojanje ciljnog organa toksičnih dejstava. Na psima, koji su uzimali ezetimib četiri nedelje (u dozi ≥ 0,03 mg/kg dnevno), koncentracija holesterola u cističnom kanalu i žučnoj kesici porasla je sa 2,5 na 3,5. Međutim, jednogodišnja ispitivanja sa dozama ezetimiba i do 300 mg/kg dnecno na psima nije pokazalo povećanu učestalost holelitijaze ili drugih dejstava na jetru i žuč. Nije poznat značaj ovih podataka za ljude. Ipak, ne može se isključiti postojanje rizika za stvaranje žučnih kamenaca povezanih sa davanjem ezetimiba u terapijskim dozama.

Ezetimib nije imao nikakvo dejstvo na plodnost mužjaka ili ženki pacova, niti je utvrđeno da ima teratogena dejstva na pacovima ili kunićima i nije uticao na njihov prenatalni ili postnatalni razvoj. Ezetimib je prolazio placentalnu barijeru na skotnim ženkama pacova i kunića koje su primale višestruke doze leka od 1000 mg/kg dnevno. Primena ezetimiba istovremeno sa lovastatinom dovela je do embrioletalnih dejstava.

Crosuvo Plus, 10 mg/10 mg, film tableta Jezgro tablete:

Celuloza, mikrokristalna (E460)

Silicijum-dioksid, koloidni, bezvodni (E551) Magnezijum-stearat (E572)

Povidon K 30 (E1201) Kroskarmeloza-natrijum (E468) Natrijum-laurilsulfat (E487) Laktoza, monohidrat Hipromeloza (E464)

Film (obloga) tablete:

Opadry Beige 02F270003 Hipromeloza 2910 (E464) Titan-dioksid (E171) Makrogol 4000 (E1521) Gvožđe(III)-oksid, žuti (E172) Talk (E553b)

Crosuvo Plus, 20 mg/10 mg, film tableta Jezgro tablete:

Celuloza, mikrokristalna (E460)

Silicijum-dioksid, koloidni, bezvodni (E551) Magnezijum-stearat (E572)

Povidon K 30 (E1201) Kroskarmeloza-natrijum (E468) Natrijum-laurilsulfat (E487) Laktoza, monohidrat Hipromeloza (E464)

Film (obloga) tablete Vivacoat Yellow PC-2P-308 Hipromeloza 2910 (E464)

Titan-dioksid (E171) Makrogol 4000 (E1521) Gvožđe(III)-oksid, žuti (E172) Talk (E553b)

Nije primenljivo.

3 godine

Ovaj lek ne zahteva posebne temperaturne uslove čuvanja.

Lek čuvati u originalnom pakovanju radi zaštite od svetlosti i vlage.

Unutrašnje pakovanje je OPA/Al/PVC/Al blister sa 10 film tableta.

Spoljašnje pakovanje je složiva kartonska kutija u kojoj se nalaze 3 blistera sa po 10 film tableta (ukupno 30 film tableta) i Uputstvo za lek.

Svu neiskorišćenu količinu leka ili otpadnog materijala nakon njegove upotrebe treba ukloniti, u skladu sa važećim propisima.

Lek Crosuvo Plus sadrži dve različite aktivne supstance u jednoj film tableti. Jedna aktivna supstanca je rosuvastatin, koji pripada grupi lekova koji se nazivaju statini, a druga aktivna supstanca je ezetimib.

Lek Crosuvo Plus je lek koji se koristi za smanjenje nivoa ukupnog holesterola u krvi, „lošeg“ holesterola (LDL holesterola) i masnih supstanci koje se nazivaju trigliceridi. Takođe, on povećava nivoe „dobrog“ holesterola (HDL holesterola). Ovaj lek deluje tako što smanjuje nivo holesterola na dva načina: smanjuje vrednost holesterola koji se resorbuje u digestivnom traktu kao i holesterola koji telo samo stvara.

Kod većine ljudi velike vrednosti holesterola ne utiču da se subjektivno osećaju loše, jer on ne izaziva nikakve simptome. Međutim, ako se velike vrednosti holesterola ne leče, masne naslage mogu da se natalože na zidovima krvnih sudova i tako izazovu njihovo sužavanje.

Ponekad se ovako suženi krvni sudovi mogu zakrčiti, što može prekinuti dotok krvi u srce i mozak i prouzrokovati srčani ili moždani udar. Smanjenjem vrednosti holesterola i njegovom normalizacijom smanjuje se rizik od nastanka srčanog i moždanog udara ili njima sličnih i povezanih zdravstvenih problema.

Lek Crosuvo Plus se primenjuje kod pacijenata kod kojih se vrednost holesterola ne može držati pod kontrolom samo putem odgovarajuće ishrane za smanjenje holesterola. Tokom uzimanja ovog leka treba da nastavite sa dijetom za smanjenje holesterola.

Lekar može da Vam propiše lek Crosuvo Plus ako već uzimate rosuvastatin i ezetimib u istoj dozi. Lek Crosuvo Plus se primenjuje kod:

 povećanih vrednosti holesterola u krvi (primarna hiperholesterolemija).

Lek Crosuvo Plus ne pomaže u smanjivanju telesne mase.

• ste alergični (preosetljivi) na rosuvastatin, ezetimib ili na bilo koju od pomoćnih supstanci ovog leka (navedenih u odeljku 6),
• imate oboljenje jetre,
• imate teško oštećenje funkcije bubrega,
• imate česte ili neobjašnjive bolove u mišićima (miopatiju),
• uzimate lek pod nazivom ciklosporin (lek koji se koristi, nakon transplantacije organa),
• uzimate kombinaciju lekova sofosbuvir/velpatasvir /voksilaprevir (koristi se za virusnu infekciju jetre hepatitis C),
• ste trudni ili dojite. Ukoliko ostanete u drugom stanju dok uzimate lek Crosuvo Plus, odmah prestanite da ga uzimate i o tome obaveste svog lekara. Tokom uzimanja leka Crosuvo Plus, žene u

reproduktivnom periodu treba da izbegavaju trudnoću tako što će koristiti odgovarajuće mere kontracepcije.

Pored toga, ne uzimajte rosuvastatin 40 mg (najveća doza) ukoliko:

• imate umereno teško oštećenje funkcije bubrega (ako sumnjate, obratite se svom lekaru),
• imate problem sa radom štitaste žlezde (hipotireoidizam),
• redovno pijete velike količine alkohola,
• ste azijatskog porekla (japanci, kinezi, filipinci, vijetnamci, korejci i indusi),
• uzimate druge lekove iz grupe lekova koji se zovu fibrati i služe za smanjenje vrednosti holesterola, (vidite odeljak “Drugi lekovi i lek Crosuvo Plus”),
• ste ikada razvili ozbiljan kožni osip ili ljuštenje kože, plikove i/ili ranice u ustima nakon uzimanja leka Crosuvo Plus ili drugih srodnih lekova.

Ukoliko se bilo što od gore navedenog odnosi na Vas (ili niste sigurni), obratite se svom lekaru.

Upozorenja i mere opreza

Razgovarajte sa svojim lekarom ili farmaceutom pre nego što uzmete lek Crosuvo Plus ukoliko:

• imate probleme sa bubrezima,
• imate probleme sa jetrom,
• ste imali česte ili neobjašnjive bolove u mišićima, ako ste Vi ili neko od članova Vaše porodice imali bilo kakve probleme sa mišićima ili ako ste u prošlosti imali bilo kakve probleme sa mišićima kada ste uzimali druge lekove za smanjenje vrednosti holesterola. Odmah obavestite svog lekara ako osetite neobjašnjive bolove u mišićima, a posebno ako se ne osećate dobro ili imate povišenu telesnu temperaturu. Obaveste svog lekara ili farmaceuta i ako osećate konstantnu slabost u mišićima,
• ste azijatskog porekla (iz Japana, Kine, Filipina, Vijetnama, Koreje ili Indije), Vaš lekar će Vam propisati dozu leka Crosuvo Plus koja Vam odgovara,
• uzimate lekove za lečenje infekcija, uključujući HIV infekciju ili hepatitis C, kao što su lopinavir/ritonavir i/ili atazanavir ili simeprevir, vidite odeljak „Drugi lekovi i lek Crosuvo Plus“,
• imate ozbiljne respiratorne probleme,
• uzimate druge lekove koji se zovu fibrati za smanjenja vrednosti holesterola. Videti odeljak „Drugi lekovi i lek Crosuvo Plus“,
• često konzumirate veće količine alkohola,
• imate probleme sa štitastom žlezdom (hipotiroidizam),
• imate više od 70 godina (Vaš lekar mora da odredi odgovarajuću početnu dozu leka Crosuvo Plus koja Vama odgovara),
• uzimate ili ako ste tokom prethodnih 7 dana uzimali lek pod nazivom fusidinska kiselina (lek za lečenje bakterijskih infekcija) oralno ili u vidu injekcija. Istovremena primena fusidinske kiseline i leka Crosuvo Plus može dovesti do ozbiljnih problema sa mišićima (rabdomiolize).
• su zabeležene teške kožne reakcije, uključujući Stevens-Johnson sindrom i reakciju leka sa eozinofilijom i sistemskim simptomima (DRESS) u vezi sa lečenjem rosuvastatinom. Prestanite da uzimate lek Crosuvo Plus i odmah potražite medicinsku pomoć ako primetite neki od simptoma opisanih u odeljku 4.

Kod malog broja ljudi statini mogu imati uticaj na jetru. To se utvrđuje jednostavnim testom koji pokazuje povećane vrednosti enzima jetre u krvi. Zbog toga će Vaš lekar pre i tokom terapije lekom Crosuvo Plus preporučiti redovnu kontrolu funkcije jetre (putem laboratorijskih testova krvi). Veoma je važno da redovno sprovodite ove kontrole.

Dok ste na terapiji ovim lekom, Vaš lekar će Vas pažljivo pratiti ukoliko imate dijabetes, ili rizik za nastanak dijabetesa. Rizik za nastanak dijabetesa je veći ukoliko imate povećanu koncentraciju šećera i masnoća u krvi, ako ste gojazni ili imate povišen krvni pritisak.

Deca i adolescenti

Ne preporučuje se primena leka Crosuvo Plus film tablete kod dece i adolescenata mlađih od 18 godina.

Drugi lekovi i lek Crosuvo Plus

Obavestite Vašeg lekara ili farmaceuta ukoliko uzimate, do nedavno ste uzimali ili ćete možda uzimati bilo koje druge lekove, uključujući i lekove koji se mogu nabaviti bez lekarskog recepta.

Obaveste lekara ukoliko uzimate neki od sledećih lekova:

• ciklosporin (propisuje se, npr. nakon transplantacije organa radi sprečavanja odbacivanja transplantiranog organa. Dejstvo rosuvastatina je pojačano tokom istovremene upotrebe sa ciklosporinom. Nemojte uzimati lek Crosuvo Plus tokom uzimanja ciklosporina,
• antikoagulanse-lekove protiv zgrušavanja krvi, npr. varfarin, acenokumarol ili fluindion (njihovo dejstvo na razređivanje krvi i rizik od krvarenja mogu se povećati tokom istovremenog uzimanja sa lekom Crosuvo Plus), ili klopidogrelom,
• darolutamid (koristi se u terapiji kancera-raka),
• druge lekove za smanjenje vrednosti holesterola koji se nazivaju fibrati, a koji takođe koriguju i nivoe triglicerida u krvi (npr. gemfibrozil i druge fibrate). Tokom istovremene upotrebe pojačava se dejstvo rosuvastatina,
• holestiramin (lek koji se koristi za smanjenje vrednosti holesterola), zbog toga što ovaj lek utiče na delovanje ezetimiba,
• lekove za lečenje virusnih infekcija uključujući i lekove koji se propisuju u terapiji HIV infekcije ili hepatitis C infekcije samostalno ili u kombinaciji (videti odeljak „Upozorenja i mere opreza“): ritonavir, lopinavir, atazanavir, sofosbuvir, voxilaprevir, ombitasvir, paritaprevir, dasabuvir, velpatasvir, grazoprevir, elbasvir, glecaprevir, pribentasvir,
• lekove za probleme sa varenjem koji sadrže aluminijum i magnezijum (koji se uzimaju za neutralizaciju kiseline u želucu; oni smanjuju koncentraciju rosuvastatina u plazmi.) To dejstvo se može ublažiti uzimanjem ovih lekova 2 sata nakon uzimanja rosuvastatina,
• eritromicin (antibiotik). Istovremenim uzimanjem ovih lekova smanjuje se dejstvo rosuvastatina,
• fusidinsku kiselinu. Ukoliko morate da uzimate fusidinsku kiselinu oralnim putem za lečenje bakterijske infekcije, moraćete privremeno da prestanete da uzimate ovaj lek. Vaš lekar će Vam reći kada ponovno možete da počnete da uzimate lek Crosuvo Plus. Uzimanje leka Crosuvo Plus istovremeno sa fusidinskom kiselinom može u retkim slučajevima dovesti do mišićne slabosti, osetljivosti ili bola (rabdomiolize). Više informacija o rabdomiolizi pročitajte u odeljku 4,
• Oralne kontraceptive (pilule protiv začeća). Povećavaju se nivoi polnih hormona koji se resorbuju iz pilule.
• hormonsku supstitucionu terapiju (povećane vrednosti hormona u krvi),
• Regorafinib (lek za lečenje kancera).

Ukoliko je potrebno da primite terapiju za lečenje neke druge bolesti, obavezno recite medicinskom osoblju da uzimate lek Crosuvo Plus.

Trudnoća i dojenje

Ukoliko ste trudni ili dojite, mislite da ste trudni ili planirate trudnoću, obratite se Vašem lekaru ili farmaceutu za savet pre nego što uzmete ovaj lek.

Ne smete uzimati lek Crosuvo Plus ako ste trudni, pokušavate da ostanete u drugom stanju ili mislite da ste možda trudni. Ukoliko zatrudnite tokom uzimanja leka Crosuvo Plus, odmah prekinite sa terapijom i obratite se lekaru. Žene u reproduktivnom periodu treba da koriste odgovarajuće kontraceptivne mere dok su na terapiji lekom Crosuvo Plus.

Nije poznato da li se ovaj lek izlučuje u majčino mleko. Ukoliko dojite ne smete uzimati lek Crosuvo Plus.

Upravljanje vozilima i rukovanje mašinama

Ne očekuje se da će lek Crosuvo Plus uticati na Vašu sposobnost upravljanja vozilima i rukovanja mašinama. Međutim, treba uzeti u obzir da kod nekih pacijenata može da se javi vrtoglavica nakon uzimanja leka Crosuvo Plus. Ako osetite vrtoglavicu, obratite se lekaru pre upravljanja vozilima ili rukovanja mašinama.

Lek Crosuvo Plus sadrži laktozu

U slučaju intolerancije na pojedine šećere, obratite se Vašem lekaru pre upotrebe ovog leka.

Uvek uzimajte ovaj lek tačno onako kako Vam je to objasnio Vaš lekar ili farmaceut. Ukoliko niste sigurni proverite sa Vašim lekarom ili farmaceutom.

Tokom uzimanja leka Crosuvo Plus treba da se pridržavate režima ishrane sa smanjenim unosom holesterola i povećanog obima fizičke aktivnosti.

Vaš lekar će odrediti koja je doza leka odgovarajuća za Vas, u zavisnosti od Vašeg trenutnog stanja i stepena rizika.

Preporučena dnevna doza za odrasle je jedna film tableta određene jačine.

Lek Crosuvo Plus uzimajte jednom dnevno.

Može se uzimati u bilo koje doba dana sa ili bez hrane. Tabletu progutajte celu, sa dovoljno vode. Trudite se da lek uzimajte svakog dana u isto vreme.

Lek Crosuvo Plus nije pogodan za započinjanje terapije. Započinjanje terapije ili prilagođavanje doze ukoliko je potrebno sprovodi se isključivo tako što se svaka aktivna supstanca uzima zasebno, a nakon određivanja odgovarajućih doza moguće je preći na tablete Crosuvo Plus odgovarajuće jačine.

Maksimalna dnevna doza rosuvastatina je 40 mg. Ova doza se daje samo pacijentima sa velikim nivoima holesterola a koji su izloženi velikom riziku od pojave srčanog ili moždanog udara a kod kojih nivo holesterola nije dovoljno snižen dozom od 20 mg.

Lek Crosuvo Plus može biti propisan u dozama 10 mg/10 mg i 20 mg/10 mg i kao takav nije pogodan za lečenje pacijenata kojima je potrebna doza rosuvastatina od 5 mg ili 40 mg.

Redovna provera nivoa holesterola

Važno je da redovno odlazite na kontrolne preglede kod Vašeg lekara i kontrolišete vrednosti holesterola, kako biste bili sigurni da je postignut odgovarajući efekat terapije i da se holesterol održava u okviru normalnih vrednosti.

Ako ste uzeli više leka Crosuvo Plus nego što treba

Konsultujte se sa lekarom ili farmaceutom ili se obratite odeljenju za hitnu pomoć najbliže bolnice jer će Vam možda biti potrebna medicinska pomoć.

Ako ste zaboravili da uzmete lek Crosuvo Plus

Ne brinite, preskočite zaboravljenu dozu i uzmite sledeću dozu leka u predviđeno vreme. Ne uzimajte duplu dozu da bi nadoknadili propuštenu dozu.

Ako naglo prestanete da uzimate lek Crosuvo Plus

Nakon prestanka uzimanja leka, može doći do ponovnog povećanja nivoa holesterola. U slučaju da treba da prestanete sa uzimanjem ovog leka obavezno razgovarajte sa lekarom pre obustave terapije.

Ukoliko imate bilo kakvih dodatnih pitanja u vezi sa uzimanjem ovog leka, obratite se lekaru ili farmaceutu.

Kao i svi lekovi, ovaj lek može da prouzrokuje neželjena dejstva, iako ona ne moraju da se jave kod svih pacijenata koji uzimaju ovaj lek. Važno je da znate koja neželjena dejstva mogu da se jave.

Odmah prestanite sa uzimanjem leka Crosuvo Plus i zatražite medicinsku pomoć, ukoliko se pojavi bilo koji od sledećih simptoma:

• otok lica, usana, jezika i/ili grla što može dovesti do otežanog disanja i gutanja;
• sindrom sličan lupusu (uključujući osip, poremećaje zglobova i efekte na krvne ćelije);
• ruptura mišića;
• pojava crvenih okruglih povišena u ravni kože na trupu, često sa plikovima postavljenim u sredini, pojava ljuštenja kože, čireva u ustima, grlu, nosu, očima i genitalijama. Ova teška reakcija na koži može biti praćena pojavom groznice-povišene telesne temperature i simptomima sličnim gripu (Stevens-Johnson-ov sindrom),
• rasprostranjeni osip, visoka telesna temperatura i uvećani limfni čvorovi (DRESS sindrom ili sindrom preosetljivosti na lekove).

Odmah se obratite lekaru ukoliko imate neobjašnjive bolove u mišićima koji traju duže nego što je uobičajeno. Retko ova neželjena reakcija može preći u stanje poznato kao rabdomioliza, oštećenje mišića koje je potencijalno opasno po život, što dovodi do malaksalosti, povišene telesne temperature i oštećenja bubrega.

Sledeći termini se koriste za opisivanje učestalosti prijavljivanja neželjenih dejstava:

• Veoma česta neželjena dejstva (mogu da se jave kod više od 1 na 10 pacijenata koji uzimaju lek)
• Česta neželjena dejstva (mogu da se jave kod najviše 1 na 10 pacijenata koji uzimaju lek)
• Povremena neželjena dejstva (mogu da se jave kod najviše 1 na 100 pacijenata koji uzimaju lek)
• Retka neželjena dejstva (mogu da se jave kod najviše 1 na 1000 pacijenata koji uzimaju lek)
• Veoma retka neželjena dejstva (mogu da se jave kod najviše 1 na 10000 pacijenata koji uzimaju lek)

Česta neželjena dejstva (mogu da se jave kod najviše 1 na 10 pacijenata koji uzimaju lek):

• glavobolja,
• konstipacija (otežano pražnjenje creva),
• mučnina,
• bol u mišićima,
• osećaj slabosti,
• vrtoglavica,
• dijabetes (šećerna bolest) uglavnom kod pacijenata kod kojih je koncentracija šećera i nivo masnoće u krvi povećan, kod pacijenata koji imaju povećanu telesnu masu i povišen krvni pritisak. Vaš lekar će Vas pažljivo pratiti dok uzimate ovaj lek,
• bol u stomaku,
• proliv,
• flatulencija (nadimanje u intestinalnom traktu),
• osećaj umora,
• povećane vrednosti određenih laboratorijskih testova krvi radi kontrole funkcije jetre (transaminaze);

Povremena neželjena dejstva (mogu da se jave kod najviše 1 na 100 pacijenata koji uzimaju lek):

• osip, svrab, koprivnjača,
• povećane vrednosti proteina u mokraći - ovo se obično spontano vraća na normalne vrednosti bez potrebe da se obustavi terapija rosuvastatinom,
• povećane vrednosti nekih laboratorijskih testova krvi mišićne funkcije (CK),
• kašalj,
• otežano varenje,
• gorušica,
• bol u zglobovima,
• grčevi u mišićima,
• bol u vratu,
• smanjen apetit,
• bol,
• bol u grudima,
• naleti vrućine,
• visok krvni pritisak,
• osećaj trnjenja,
• suva usta,
• zapaljenje sluzokože želuca,
• bol u leđima,
• slabost mišića,
• bolovi u rukama i nogama,
• povećane vrednosti funkcionalnih testova jetre,
• oticanje, posebno šaka i stopala.

Retka neželjena dejstva (mogu da se jave kod najviše 1 na 1000 pacijenata koji uzimaju lek):

• Zapaljenje pankreasa praćeno snažnim bolom u stomaku koji se može širiti i na leđa, smanjen broj krvnih pločica (trombocita), reakcije preosetljivosti uključujući angioedem, miopatija, rabdomioliza, sindrom sličan lupusu, ruptura mišića.

Veoma retka neželjena dejstva (mogu da se jave kod najviše 1 na 10 000 pacijenata koji uzimaju lek):

• Žutica (žuta prebojenost kože i beonjača), zapaljenje jetre (hepatitis), tragovi krvi u mokraći, oštećenje perifernih nerava nogu i ruku (kao što je npr. utrnulost), gubitak pamćenja, uvećanje dojki kod muškaraca (ginekomastija).

Nepoznata učestalost (ne može se proceniti na osnovu dostupnih podataka):

• Nedostatak vazduha, edem (otok), poremećaj spavanja, uključujući nesanicu i noćne more, seksualni problemi, depresija, problemi sa disanjem, uključujući stalni kašalj i/ili nedostatak vazduha i povećanu telesnu temperaturu, povrede tetiva, trajnu slabost u mišićima, kamen u žuči ili zapaljenje žučne kese (što može izazvati bol u stomaku, mučninu i povraćanje).

Prijavljivanje neželjenih reakcija

Ukoliko Vam se ispolji bilo koja neželjena reakcija, potrebno je da o tome obavestite lekara, farmaceuta ili medicinsku sestru. Ovo uključuje i svaku moguću neželjenu reakciju koja nije navedena u ovom uputstvu. Prijavljivanjem neželjenih reakcija možete da pomognete u proceni bezbednosti ovog leka. Sumnju na neželjene reakcije možete da prijavite Agenciji za lekove i medicinska sredstva Srbije (ALIMS):

Agencija za lekove i medicinska sredstva Srbije Nacionalni centar za farmakovigilancu Vojvode Stepe 458, 11221 Beograd

Republika Srbija

vebsajt: www.alims.gov.rs

i-mejl: nezeljene.reakcije@alims.gov.rs

Čuvati lek van vidokruga i domašaja dece.

Ne smete koristiti ovaj lek posle isteka roka upotrebe naznačenog na spoljašnjem i unutrašnjem pakovanju nakon „Važi do“. Datum isteka roka upotrebe se odnosi na poslednji dan navedenog meseca.

Čuvati u originalnom pakovanju radi zaštite od vlage i svetlosti. Lek ne zahteva posebne temperaturne uslove čuvanja.

Neupotrebljivi lekovi se predaju apoteci u kojoj je istaknuto obaveštenje da se u toj apoteci prikupljaju neupotrebljivi lekovi od građana. Neupotrebljivi lekovi se ne smeju bacati u kanalizaciju ili zajedno sa komunalnim otpadom. Ove mere će pomoći u zaštiti životne sredine.

Aktivne supstance su rosuvastatin (u obliku rosuvastatin-kalcijuma) i ezetimib.

Crosuvo Plus 10 mg/10 mg:

Jedna tableta sadrži 10,40 mg rosuvastatin-kalcijuma (što odgovara 10 mg rosuvastatina) i 10 mg ezetimiba.

Pomoćne supstance su:

Jezgro tablete: celuloza, mikrokristalna (E460); silicijum-dioksid, koloidni, bezvodni (E551); magnezijum- stearat (E572); povidon K 30 (E1201); kroskarmeloza-natrijum (E468); natrijum-laurilsulfat (E487); laktoza, monohidrat; hipromeloza (E464)

Film (obloga) tablete: Opadry Beige 02F270003; hipromeloza 2910 (E464); titan-dioksid (E171); makrogol 4000 (E1521); gvožđe(III)-oksid, žuti (E172); Talk (E553b).

Crosuvo Plus 20 mg/10 mg:

Jedna tableta sadrži 20,80 mg rosuvastatin-kalcijuma (što odgovara 20 mg rosuvastatina) i 10 mg ezetimiba.

Pomoćne supstance su:

Jezgro tablete: celuloza, mikrokristalna (E460); silicijum-dioksid, koloidni, bezvodni (E551); magnezijum- stearat (E572); povidon K 30 (E1201); kroskarmeloza-natrijum (E468); natrijum-laurilsulfat (E487); laktoza, monohidrat; hipromeloza (E464)

Film (obloga) tablete: Vivacoat Yellow PC-2P-308: hipromeloza 2910 (E464); titan-dioksid (E171); makrogol 4000 (E1521); gvožđe(III)-oksid, žuti (E172); talk (E553b).

Kako izgleda lek Crosuvo Plus i sadržaj pakovanja

Crosuvo Plus, 10 mg/10 mg, film tableta: bež, okrugle, bikonveksne film tablete prečnika oko 10 mm, sa utisnutom oznakom „EL 4“ na jednoj strani

Crosuvo Plus, 20 mg/10 mg, film tableta: žute, okrugle, bikonveksne film tablete prečnika oko 10 mm, sa utisnutom oznakom „EL 3“ na jednoj strani

Unutrašnje pakovanje je OPA/Al/PVC/Al blister sa 10 film tableta.

Spoljašnje pakovanje je složiva kartonska kutija u kojoj se nalaze 3 blistera sa po 10 film tableta (ukupno 30 film tableta) i Uputstvo za lek.

Nosilac dozvole i proizvođač Nosilac dozvole:

PHARMASWISS D.O.O. BEOGRAD

Batajnički drum 5A, Beograd

Proizvođač:

ELPEN PHARMACEUTICAL CO. INC.,

Marathonos Avenue 95, Pikermi Attica, Grčka PHARMASWISS D.O.O. BEOGRAD

Batajnički drum 5A, Beograd, Republika Srbija

Napomena: U štampanom Uputstvu za lek mora jasno biti naveden proizvođač konkretne serije leka (tj. da se navede samo proizvođač date serije leka, a ostali da se izostave.

Ovo uputstvo je poslednji put odobreno

Februar, 2023.

Režim izdavanja leka

Lek se izdaje uz lekarski recept.

Broj i datum dozvole:

Crosuvo Plus, 10 mg/10 mg, film tableta 515-01-01409-21-001 od 23.02.2023. Crosuvo Plus, 20 mg/10 mg, film tableta 515-01-01410-21-001 od 23.02.2023.