Rozor® 10mg+10mg film tableta

Hiperholesterolemija

Lek Rozor je indikovan kao dodatna terapija uz dijetu kod pacijenata sa primarnom hiperholesterolemijom, kao supstituciona terapija kod odraslih pacijenata koji su adekvatno kontrolisani kada su ova dva leka primenjivana istovremeno, ali kao zasebni lekovi, a u istoj dozi kao što je doza u njihovoj fiksnoj kombinaciji.

Doziranje

Tokom terapije lekom Rozor, pacijenti treba da budu na odgovarajućoj dijeti za smanjenje vrednosti lipida u krvi, i treba da nastave sa takvom dijetom sve vreme terapije lekom Rozor.

Lek Rozor može biti dat u dozama 10mg/10mg do 20mg/10mg.

Preporučena doza je jedna tableta odgovarajuće jačine dnevno, sa ili bez hrane.

Lek Rozor nije pogodan za započinjanje terapije. Terapiju treba započeti sa monokomponentnim lekovima, a tek nakon utvrđivanja njihovih odgovarajućih doza moguć je prelazak na fiksnu kombinaciju doza odgovarajuće jačine.

Terapija treba da bude prilagođena individualnim potrebama pacijenta, prema ciljnim nivoima lipida, preporučenom cilju terapije i odgovoru pacijenta na terapiju. Prilagođavanje doze se može uraditi nakon 4 nedelje, tamo gde je potrebno.

Lek Rozor 10 mg/10 mg nije pogodan za lečenje pacijenata kojima je potrebna doza rosuvastatina od 20 mg.

Lek Rozor treba uzeti ili ≥ 2 sata pre, ili ≥ 4 sata nakon primene sekvestranta žučne kiseline.

Pedijatrijska populacija

Bezbednost i efikasnost leka Rozor kod dece uzrasta ispod 18 godina, još uvek nisu utvrđeni. Trenutno raspoloživi podaci navedeni su u odeljcima 4.8, 5.1 i 5.2, ali ne mogu da se daju preporuke za doziranje.

Primena kod starijih pacijenata

Kod pacijenata starijih od 70 godina, preporučuje se početna doza rosuvastatina od 5 mg (videti odeljak 4.4). Fiksna kombinacija doza nije pogodna za započinjanje terapije. Terapiju treba započeti sa monokomponentnim lekovima, a tek nakon utvrđivanja njihovih odgovarajućih doza moguć je prelazak na fiksnu kombinaciju doza odgovarajuće jačine.

Doziranje kod pacijenata sa oštećenjem funkcije bubrega

Nije potrebno prilagođavanje doze kod pacijenata sa blagom do umerenom bubrežnom insuficijencijom. Preporučena početna doza je 5 mg rosuvastatina kod pacijenata sa umerenom bubrežnom insuficijencijom (klirens kreatinina < 60 mL/min). Fiksna kombinacija doza nije pogodna za početak terapije. Terapiju treba započeti sa monokomponentnim lekovima, a tek nakon utvrđivanja njihovih odgovarajućih doza moguć je prelazak na fiksnu kombinaciju doza odgovarajuće jačine.

Upotreba rosuvastatina kod pacijenata sa teškom bubrežnom insuficijencijom je kontraindikovana u svim dozama (videti odeljke 4.3 i 5.2).

Doziranje kod pacijenata sa oštećenjem funkcije jetre

Nije potrebno prilagođavanje doze kod pacijenata sa blagom insuficijencijom jetre (Child-Pugh skor 5 do 6). Ne preporučuje se primena leka Rozor kod pacijenata sa umerenom (Child-Pugh skor 7 do 9), ili teškom (Child-Pugh skor > 9) insuficijencijom jetre (videti odeljke 4.4 i 5.2).

Lek Rozor je kontraindikovan kod pacijenata sa aktivnim oboljenjem jetre (videti odeljak 4.3).

Rasa

Povećana sistemska izloženost rosuvastatinu zabeležena je kod pacijenata Azijske populacije (videti odeljke 4.4 i 5.2). Kod pacijenata azijskog porekla preporučuje se početna doza rosuvastatina od 5 mg. Fiksna kombinacija doza nije pogodna za započinjanje terapije. Terapiju treba započeti sa monokomponentnim lekovima, a tek nakon utvrđivanja njihovih odgovarajućih doza moguć je prelazak na fiksnu kombinaciju doza odgovarajuće jačine.

Genetski polimorfizam

Poznato je da određeni tipovi genetskog polimorfizma mogu da dovedu do povećane izloženosti rosuvastatinu (videti odeljak 5.2). Kod pacijenata za koje se zna da imaju takve specifične tipove polimorfizma, preporučuje se manja dnevna doza.

Doziranje kod pacijenata sa predisponirajućim faktorima za miopatiju

Kod pacijenata sa predisponirajućim faktorima za pojavu miopatije, preporučena početna doza rosuvastatina je 5 mg (videti odeljak 4.4). Fiksna kombinacija doza nije pogodna za započinjanje terapije. Terapiju treba započeti sa monokomponentnim lekovima, a tek nakon utvrđivanja njihovih odgovarajućih doza moguć je prelazak na fiksnu kombinaciju doza odgovarajuće jačine.

Istovremena primena drugih lekova

Rosuvastatin je supstrat različitih transportnih proteina (npr. OATP1B1 i BCRP). Rizik za pojavu miopatije (uključujući i rabdomiolizu) je povećan kada se lek Rozor daje istovremeno sa određenim lekovima koji mogu da povećaju koncentraciju rosuvastatina u plazmi usled interakcija sa ovim transportnim proteinima (npr. ciklosporin i određeni inhibitori proteaze, uključujući kombinacije ritonavira sa atazanavirom, lopinavirom i/ili tipranavirom; videti odeljke 4.4 i 4.5).

Kad god je to moguće, trebalo bi razmotriti primenu drugih lekova i, ukoliko je neophodno, razmotriti mogućnost privremenog prekida terapije lekom Rozor. U situacijama kada je primena ovih lekova u kombinaciji sa lekom Rozor neizbežna, treba pažljivo razmotriti odnos koristi i rizika ovakve istovremene

terapije, i pažljivo razmotriti prilagođavanje doze rosuvastatina (videti odeljak 4.5).

Način primene

Za oralnu upotrebu.

Lek Rozor treba uzimati jednom dnevno, u isto vreme svakog dana, sa ili bez hrane. Film tabletu treba progutati celu, sa vodom.

Lek Rozor je kontraindikovan:

• kod pacijenata koji su preosetljivi na aktivne supstance (rosuvastatin, ezetimib) ili na bilo koju od pomoćnih supstanci koje su navedene u odeljku 6.1,
• kod pacijenata sa aktivnim oboljenjem jetre, uključujući i neobjašnjivi, perzistentni porast vrednosti transaminaza u serumu, kao i svako povećanje vrednosti transaminaza u serumu koje je veće od tri puta od gornje granice normalnih vrednosti (GGN) (videti odeljak 4.4)
• u trudnoći, tokom dojenja, kao i kod žena u reproduktivnom periodu, a koje ne koriste odgovarajuće kontraceptivne mere zaštite od trudnoće (videti odeljak 4.6)
• kod pacijenata sa teškim oštećenjem funkcije bubrega (klirens kreatinina < 30 mL/min) (videti odeljak 5.2)
• kod pacijenata sa miopatijom (videti odeljak 4.4)
• kod pacijenata koji istovremeno primaju ciklosporin (videti odeljak 4.5).

Delovanje leka na skeletne mišiće

Kod pacijenata koji su lečeni rosuvastatinom u svim dozama, a posebno pri dozama većim od 20 mg, zabeleženo je dejstvo leka na skeletne mišiće poput mijalgije, miopatije i, retko, rabdomiolize.

Tokom postmarketinškog praćenja primene ezetimiba, zabeleženi su slučajevi miopatije i rabdomiolize. Međutim, rabdomioliza je veoma retko zabeležena kod pacijenata koji su uzimali ezetimib kao monoterapiju, ili kao dodatnu terapiju uz druge lekove za koje se zna da su povezani sa povećavanim rizikom za pojavu rabdomiolize. Ukoliko postoji sumnja na prisustvo miopatije na osnovu mišićnih simptoma, ili ukoliko je miopatija potvrđena na osnovu vrednosti kreatin kinaze, odmah treba prekinuti terapiju ezetimibom, bilo kojim statinom i bilo kojim drugim lekovima koje pacijent istovremeno uzima, a za koje se zna da mogu biti povezani sa povećanim rizikom za pojavu rabdomiolize. Svim pacijentima koji započinju terapiju treba reći da odmah prijave pojavu bilo kakvog neobjašnjivog bola u mišićima, ili pojavu slabosti ili osetljivosti u mišićima (videti odeljak 4.8).

Dejstvo na jetru

U kontrolisanim ispitivanjima istovremene primene ezetimiba i statina, kod pacijenata je uočeno uzastopno povećanje vrednosti transaminaza (jednako ili 3 puta veće iznad gornje granice od normalih vrednosti - GGN).

Preporučuje se da se laboratorijski testovi funkcije jetre obave 3 meseca nakon započinjanja terapije rosuvastatinom. Ako su vrednosti transaminaza u serumu tri puta veće od gornje granice normalnih vrednosti, potrebno je obustaviti uzimanje rosuvastatina ili smanjiti primenjenu dozu.

Kod pacijenata sa sekundarnom hiperholesterolemijom, koja je uzrokovana hipotireoidizmom ili nefrotskim sindromom, pre uvođenja terapije lekom Rozor treba lečiti osnovnu bolest.

Pošto nisu poznati efekti povećane izloženosti ezetimibu kod pacijenata sa umerenim ili teškim oštećenjem funkcije jetre, ne preporučuje se uzimanje leka Rozor kod tih pacijenata (videti odeljak 5.2).

Bolest jetre i alkohol

Lek Rozor treba koristiti s oprezom kod pacijenata koji konzumiraju veće količine alkohola i/ili imaju neko oboljenje jetre u istoriji bolesti.

Dejstvo na bubrege

Proteinurija, otkrivena test trakom, uglavnom tubularnog porekla, zabeležena je kod pacijenata lečenih većim dozama rosuvastatina, a posebno dozom od 40 mg, i u većini slučajeva je bila prolazna ili povremena. Nije dokazano da je proteinurija prediktor akutnog ili progresivnog oboljenja bubrega (videti odeljak 4.8).

Merenje vrednosti kreatin kinaze

Vrednost kreatin kinaze (CK) ne treba meriti nakon iscrpljujućeg fizičkog napora, ili u prisustvu drugih verovatnih alternativnih uzroka povećanja CK koji mogu da utiču na tumačenje rezultata. Ako su vrednosti CK značajno povećane pre uvođenja terapije (> 5 x GGN), posle 5 – 7 dana treba ponoviti test da bi se ovi rezultati potvrdili. Ako ponovljeni test pre uvođenja terapije pokaže da je CK > 5 x GGN, terapiju ne treba ni započinjati.

Pre primene terapije

Lek Rozor, kao i druge inhibitore HMG-CoA reduktaze, treba oprezno propisivati pacijentima koji imaju predisponirajuće faktore za miopatiju/rabdomiolizu. U ove faktore spadaju:

• bubrežna insuficijencija,
• hipotiroidizam,
• lična ili porodična anamneza naslednih mišićnih poremećaja,
• prethodno prisutno stanje mišićne toksičnosti tokom primene nekih drugih inhibitora HMG-CoA reduktaze ili fibrata,
• zloupotreba alkohola
• starost pacijenata preko 70 godina,
• stanja u kojima može da dođe do povećanih koncentracija leka u plazmi (videti odeljak 5.2),
• istovremena upotreba fibrata.

Kod ovih pacijenata rizik od terapije treba posmatrati u odnosu na moguće koristi, pa se preporučuje kliničko praćenje. Ako su vrednosti kreatin kinaze značajno povećane pre uvođenja terapije (više od 5 iznad gornje granice od normalnih vrednosti), onda terapiju ne treba ni započinjati.

Za vreme trajanja terapije

Od pacijenata treba tražiti da odmah prijave neobjašnjive bolove u mišićima, slabost ili grčenje mišića, a naročito ako su povezani sa slabošću ili povišenom telesnom temperaturom. Kod ovih pacijenata treba kontrolisati vrednosti kreatin kinaze. Terapiju treba obustaviti ako su vrednosti kreatin kinaze značajno povećane (više od 5 iznad gornje granice od normalnih vrednosti) ili ako su mišićni simptomi teški i uzrokuju svakodnevne neprijatnosti (čak i ako su vrednosti kreatin kinaze povećane 5 puta ili manje u odnosu na gornju granicu normalne vrednosti). Rutinsko praćenje vrednosti kreatin kinaze kod asimptomatskih pacijenata nije opravdano.

Veoma retko zabeleženi su slučajevi imunsko-posredovane nekrotizirajuće miopatije (IMNM) za vreme ili nakon terapije statinima, uključujući rosuvastatin. IMNM se klinički ispoljava proksimalnom mišićnom slabošću i povećanim vrednostima kreatin kinaze u serumu, koji se zadržavaju i nakon prekida terapije statinima.

U kliničkim ispitivanjima na malom broju pacijenata koji su primali rosuvastatin i istovremenu terapiju, nije uočeno povećano dejstvo leka na skeletne mišiće. Međutim, povećana incidenca miozitisa i miopatije je zabeležena kod pacijenata koji su primali druge inhibitore HMG-CoA reduktaze zajedno sa derivatima fibrinske kiseline, uključujući gemfibrozil, ciklosporin, nikotinsku kiselinu, azolne antigljivične lekove, inhibitore proteaze i makrolidne antibiotike. Gemfibrozil povećava rizik od miopatije kada se daje istovremeno sa nekim inhibitorima HMG-CoA reduktaze. Stoga se ne preporučuje kombinacija leka Rozor i gemfibrozila. Korist od dodatnih izmena vrednosti lipida kombinovanom upotrebom leka Rozor i fibrata treba pažljivo da se proceni u odnosu na potencijalne rizike takve kombinacije.

Lek Rozor ne sme da se primenjuje kod pacijenata sa akutnim, ozbiljnim stanjima koja ukazuju na miopatiju, ili sa predisponirajućim faktorima za razvoj bubrežne insuficijencije usled rabdomiolize (npr. sepsa, hipotenzija, veći hirurški zahvati, trauma, teški metabolički, endokrini i elektrolitni poremećaji; ili nekontrolisani epileptični napadi).

Fusidinska kiselina

Lek Rozor ne sme da se primenjuje istovremeno sa formulacijama fusidinske kiseline za sistemsku primenu ili u vremenu od 7 dana nakon prekida terapije fusidinskom kiselinom. Kod pacijenata kod kojih se smatra da je primena fusidinske kiseline od suštinskog značaja, terapiju statinima treba obustaviti tokom celokupnog trajanja terapije fusidinskom kiselinom. Zabeleženi su slučajevi rabdomiolize (uključujući i nekoliko smrtnih slučajeva) kod pacijenata koji su istovremeno primali fusidinsku kiselinu i statine (videti odeljak 4.5). Pacijentima treba reći da odmah potraže savet lekara ako uoče bilo koje simptome slabosti, bola ili osetljivosti u mišićima.

Terapija statinima može ponovo da se uvede sedam dana nakon uzimanja poslednje doze fusidinske kiseline. U izuzetnim situacijama, kada je potrebna produžena sistemska primena fusidinske kiseline, npr, za lečenje ozbiljnih infekcija, potrebu za istovremenom primenom leka Rozor i fusidinske kiseline treba razmotriti pojedinačno, od slučaja do slučaja, i pod strogim nadzorom lekara.

Inhibitori proteaze

Prilikom istovremene primene rosuvastatina i različitih inhibitora proteaze, u kombinaciji sa ritonavirom, uočena je povećana sistemska izloženost rosuvastatinu. Treba pažljivo razmotriti i korist od smanjenja vrednosti lipida primenom leka Rozor kod HIV pozitivnih pacijenata koji su na terapiji inhibitorima proteaze, i potencijal za povećanje koncentracija rosuvastatina u plazmi prilikom započinjanja terapije i titriranje doze rosuvastatina povećavanjem kod pacijenata koji su na terapiji inhibitorima proteaze. Ne preporučuje se istovremena primena sa određenim inhibitorima proteaze, bez prethodnog prilagođavanja doze (videti odeljke 4.2 i 4.5).

Fibrati

Bezbednost i efikasnost primene ezetimiba u kombinaciji sa fibratima nije utvrđena.

Ukoliko postoji sumnja na holelitijazu kod pacijenata koji primaju lek Rozor i fenofibrat, potrebno je da se urade pregledi žučne kese a terapiju ovim lekom treba prekinuti (videti odeljke 4.5 i 4.8).

Antikoagulansi

Ako se lek Rozor uzima kao dodatna terapija uz varfarin, neki drugi kumarinski antikoagulans ili fluindion, treba pažljivo pratiti vrednosti Međunarodnog normalizovanog odnosa (eng. International Normalised Ratio – INR) (videti odeljak 4.5).

Ciklosporin

Videti odeljke 4.3 i 4.5.

Rasa

Farmakokinetička ispitivanja rosuvastatina pokazuju povećanu izloženost leku kod pacijenata Azijske populacije u poređenju sa pacijentima bele (kavkaske) populacije (videti odeljke 4.2 i 5.2).

Intersticijalna bolest pluća

Zabeleženi su izuzetni slučajevi intersticijalne bolesti pluća prilikom upotrebe nekih statina, posebno u dugotrajnim terapijama (videti odeljak 4.8). Simptomi bolesti ovog stanja mogu uključivati dispneju, neproduktivni kašalj i pogoršanje opšteg zdravstvenog stanja (umor, gubitak telesne mase i povišena telesna temperatura). Ukoliko se sumnja da se kod pacijenta razvila intersticijalna bolest pluća, treba prekinuti sa terapijom statinima.

Dijabetes melitus

Neki dokazi ukazuju da statini, kao grupa lekova, povećavaju nivo glukoze u krvi kod nekih pacijenata koji imaju visoki rizik za pojavu dijabetesa u narednom periodu, i mogu dovesti do takvih vrednosti hiperglikemije koju treba lečiti kao dijabetes. Međutim, smanjenje vaskularnog rizika primenom statina prevazilazi po značaju ovaj rizik, i zato on ne treba da bude razlog za prekidanje terapije statinima. Pacijente sa rizikom (nivo glukoze u krvi našte od 5,6 do 6,9 mmol/L, BMI > 30 kg/m, povećanim vrednostima triglicerida, hipertenzijom) treba pratiti i klinički i biohemijski, a u skladu sa nacionalnim smernicama.

U JUPITER studiji zabeležena je ukupna učestalost dijabetes melitusa od 2,8% u grupi pacijenata koja je primala rosuvastatin i 2,3% u grupi koja je dobijala placebo, uglavnom kod pacijenata sa vrednostima glukoze našte od 5,6 do 6,9 mmol/L.

Pedijatrijska populacija

Bezbednost i efikasnost leka Rozor kod dece ispod 18 godina starosti još uvek nisu utvrđeni i stoga se ne preporučuje njegova primena u navedenom uzrastu.

Kontraindikacije

Ciklosporin: Tokom istovremene terapije rosuvastatinom i ciklosporinom, vrednosti PIK rosuvastatina bile su u proseku 7 puta veće nego vrednosti zabeležene kod zdravih ispitanika (videti odeljak 4.3).

Istovremena primena nije uticala na koncentracije ciklosporina u plazmi.

Istovremena primena leka Rozor sa ciklosporinom je kontraindikovana (videti odeljak 4.3). U ispitivanju koje je sprovedeno na osam pacijenata nakon presađivanja bubrega, koji su primali stabilnu dozu ciklosporina, a kod kojih je klirens kreatinina bio > 50 mL/min, jednokratna primena ezetimiba u dozi od 10 mg dovela je do povećanja srednje vrednosti PIK ukupnog ezetimiba od 3,4 puta (raspon od 2,3 do 7,9 puta), u poređenju sa kontrolnom grupom u drugom ispitivanju u kojoj su bili zdravi ispitanici koji su primali samo ezetimib (n=17). U jednom drugom ispitivanju, jedan pacijent sa presađenim bubregom i teškom insuficijencijom bubrega koji je primao ciklosporin i više drugih lekova, ispoljio je čak 12 puta veću izloženost ukupnom ezetimibu u poređenju sa istovremenom kontrolnom grupom u kojoj su ispitanici primali samo ezetimib. U unakrsnom ispitivanju sprovedenom kroz dva perioda na 12 zdravih ispitanika, primena ezetimiba u dozi od 20 mg dnevno, tokom 8 dana, sa jednokratnom dozom ciklosporina od 100 mg sedmog dana ispitivanja, rezultiralo je prosečnim povećanjem PIK vrednosti ciklosporina od 15 % (raspon od 10% smanjenja do 51% povećanja) u poređenju sa jednokratnom primenom samog ciklosporina u dozi od 100 mg. Nije sprovedeno kontrolisano ispitivanje dejstva istovremeno primenjenog ezetimiba na izloženost ciklosporinu kod pacijenata sa presađenim bubregom.

Kombinacije koje se ne preporučuju

Inhibitori proteaze: Iako tačan mehanizam interakcije nije poznat, istovremena primena inhibitora proteaze može snažno da poveća izloženost rosuvastatinu (videti odeljak 4.5 Tabela). Na primer, u jednoj farmakokinetičkoj studiji, istovremeno davanje 10 mg rosuvastatina i kombinovanog proizvoda koji se sastojao od dva inhibitora proteaze (300 mg atazanavira/100 mg ritonavira) kod zdravih ispitanika bilo je povezano sa približno trostrukim povećanjem vrednosti PIK rosuvastatina, odnosno sedmostrukim povećanjem vrednosti Cmax rosuvastatina. Istovremena primena rosuvastatina i nekih kombinacija inhibitora proteaze može se uzeti u obzir samo posle pažljivog razmatranja prilagođavanja doze rosuvastatina na osnovu očekivanog povećanja izloženosti rosuvastatinu (videti odeljke 4.2, 4.4 i 4.5 u delu tabela). Ova kombinacija nije pogodna za započinjanje terapije. Ukoliko je to neophodno, započinjanje terapije ili prilagođavanje doze treba raditi samo sa monokomponentnim lekovima, a tek nakon utvrđivanja primerenih doza, moguć je prelazak na kombinaciju fiksnih doza odgovarajuće jačine.

Inhibitori transportnih proteina: Rosuvastatin je supstrat određenih transportnih proteina, uključujući i transporter preuzimanja u jetru OATP1B1 i efluks transporter BCRP. Istovremena primena leka Rozor sa lekovima koji deluju kao inhibitori ovih transportnih proteina može da dovede do povećanja koncentracije rosuvastatina u plazmi i povećanja rizika za pojavu miopatije (videti odeljke 4.2, 4.4 i 4.5 u delu tabela).

Gemfibrozil i drugi preparati za smanjenje nivoa lipida: Istovremena primena rosuvastatina i gemfibrozila dovela je do dvostrukog povećanja vrednosti Cmax i PIK rosuvastatina (videti odeljak 4.4).

Istovremena primena gembifrozila je blago povećala koncentraciju ukupnog ezetimiba (približno 1,7 puta). Na osnovu podataka iz specifičnih ispitivanja interakcija, ne očekuje se relevantna farmakokinetička interakcija sa fenofibratom, ali može da dođe do farmakodinamičke interakcije. Istovremena primena fenofibrata je blago povećala koncentraciju ukupnog ezetimiba (približno 1,5 puta).

Fenofibrat i drugi fibrati povećavaju rizik za pojavu miopatije kada se uzimaju istovremeno sa inhibitorima HMG-CoA reduktaze, verovatno jer mogu da prouzrokuju miopatiju i kada se daju u monoterapiji.

Kod pacijenata koji primaju fenofibrat i ezetimib, lekari treba da imaju na umu da postoji mogući rizik za

razvoj holelitijaze i oboljenja žučne kese (videti odeljke 4.4 i 4.8). Ako postoji sumnja na holelitijazu kod pacijenata koji uzimaju ezetimib i fenofibrat, potrebno je uraditi laboratorijske testove kako bi se utvrdilo u kakvom je stanju žučna kesa a primenu ove terapije treba prekinuti (videti odeljak 4.8). Nisu sprovedena ispitivanja istovremene primene ezetimiba i drugih fibrata. Fibrati mogu da povećaju izlučivanje holesterola u žuč, što dovodi do pojave holelitijaze. U ispitivanjima na životinjama, ezetimib je povremeno doveo do povećanja koncentracije holesterola u žuči žučne kese, ali ovaj efekat nije uočen kod svih životinjskih vrsta (videti odeljak 5.3). Ipak, ne može se isključiti mogućnost rizika za stvaranje žučnih kamenaca tokom primene ezetimiba u terapijskim dozama.

Fusidinska kiselina: Rizik za pojavu miopatije, uključujući rabdomiolizu, može da se poveća ako se sistemska primena fusidinske kiseline kombinuje sa istovremeno primenjenim statinima. Mehanizam ove interakcije (bilo da je farmakodinamska, farmakokinetička, ili i jedna i druga) još uvek nije poznat.

Zabeleženi su slučajevi rabdomiolize (uključujući i nekoliko smrtnih slučajeva) kod pacijenata koji su uzimali ovu kombinaciju. Ako je sistemska primena fusidinske kiseline neophodna, treba obustaviti terapiju rosuvastatinom tokom celokupnog trajanja terapije fusidinskom kiselinom. Takođe videti odeljak 4.4.

Ostale interakcije

Antacidi: Istovremeno uzimanje rosuvastatina sa suspenzijom antacida koja sadrži aluminijum i magnezijum hidroksid dovelo je do smanjenja koncentracije rosuvastatina u plazmi za oko 50%. Ovo dejstvo je ublaženo kada se antacid primeni 2 sata posle uzimanja rosuvastatina. Nije ispitivana klinička relevantnost ove interakcije.

Istovremena primena antacida smanjila je brzinu resorpcije ezetimiba, ali nije imala uticaj na njegovu bioraspoloživost. Ovo smanjenje brzine resorpcije, ne smatra se klinički značajnim.

Eritromicin: Istovremena primena rosuvastatina i eritromicina dovela je do 20% smanjenja PIK0-t i 30% smanjenja Cmax rosuvastatina. Ova interakcija može biti posledica povećanog motiliteta creva izazvanog eritromicinom.

Enzimi citohroma P450: Rezultati iz in vitro i in vivo ispitivanja pokazuju da rosuvastatin nije ni inhibitor, niti induktor izoenzima citohroma P450. Pored toga, rosuvastatin je slab supstrat ovih izoenzima. Zbog toga se ne očekuju interakcije usled metabolizma posredovanog enzimima citohroma P450. Nisu zabeležene klinički relevantne interakcije između rosuvastatina, flukonazola (inhibitor CYP2C9 i CYP3A4), ili ketokonazola (inhibitor CYP2A6 i CYP3A4).

Pretklinička ispitivanja pokazala su da ezetimib ne indukuje enzime citohroma P450 koji učestvuju u metabolizmu lekova. Nisu zabeležene nikakve klinički značajne farmakokinetičke interakcije između ezetimiba i lekova koji se metabolišu putem citohroma P450 1A2, 2D6, 2C8, 2C9 i 3A4, ili putem N- acetiltransferaze.

Antagonisti vitamina K: Kao i sa drugim inhibitorima HMG-CoA reduktaze, započinjanje terapije, ili titriranje doze rosuvastatina, povećavanjem doza kod pacijenata koji istovremeno primaju i antagoniste vitamina K (npr. varfarin ili neki drugi kumarinski antikoagulans) može da dovede do povećanja vrednosti Međunarodnog normalizovanog odnosa INR-a (engl. International Normalised Ratio). Prekid terapije, ili titriranje smanjivanjem doze rosuvastatina, mogu da dovedu do smanjenja INR. U tim situacijama poželjno je odgovarajuće praćenje vrednosti INR.

U ispitivanju na 12 zdravih odraslih ispitanika muškog pola, istovremena primena ezetimiba (10 mg

jednom dnevno) nije imala značajan efekat na bioraspoloživost varfarina i protrombinsko vreme. Međutim, u periodu nakon stavljanja leka u promet, bilo je izveštaja o povećanim vrednostima Međunarodnog normalizovanog odnosa (engl. International Normalized Ratio – INR) kod pacijenata koji su primali ezetimib kao dodatnu terapiju uz varfarin ili fluindion. Ukoliko se lek Rozor daje kao dodatna terapija uz varfarin, neki drugi kumarinski antikoagulans ili fluindion, potrebno je da se obezbedi odgovarajuće praćenje vrednosti INR (videti odeljak 4.4).

Oralni kontraceptivi/hormonska supstituciona terapija (HST): Istovremena upotreba rosuvastatina i oralnih kontraceptiva dovela je do povećanja PIK etinil estradiola od 26% i norgestrela od 34%. Ove povećane koncentracije lekova u plazmi treba imati na umu kada se bira doza oralnog kontraceptiva. Nema raspoloživih farmakokinetičkih podataka za ispitanice koje istovremeno uzimaju rosuvastatin i HST, pa se ne

mogu isključiti slična dejstva. Međutim, ova kombinacija je bila dosta primenjivana na ženama u kliničkim ispitivanjima i dobro se podnosila.

U kliničkim ispitivanjima interakcija lekova, ezetimib nije uticao na farmakokinetiku oralnih kontraceptiva (etinil estradiol i levonorgestrel).

Holestiramin: Istovremena primena sa holestiraminom dovela je do pada srednje vrednosti površine ispod krive (PIK) ukupnog ezetimiba (ezetimib + ezetimib glukuronid) za oko 55%. Ako se ezetimib doda holestiraminu, usled njihove interakcije može da dođe do slabijeg dodatnog smanjenja vrednosti holesterola u lipoproteinima niske gustine (LDL-C) (videti odeljak 4.2).

Statini: Nisu zabeležene klinički značajne farmakokinetičke interakcije kada je ezetimib primenjivan istovremeno sa atorvastatinom, simvastatinom, pravastatinom, lovastatinom, fluvastatinom, ili rosuvastatinom.

Drugi lekovi: Na osnovu podataka iz specifičnih studija interakcije, ne očekuje se klinički relevantna interakcija rosuvastatina sa digoksinom.

U kliničkim ispitivanjima interakcija lekova, tokom istovremene primene, ezetimib nije uticao na farmakokinetiku dapsona, dekstrometorfana, digoksina, glipizida, tolbutamida ili midazolama. Kada je primenjivan istovremeno sa ezetimibom, cimetidin nije uticao na bioraspoloživost ezetimiba.

Interakcije koje zahtevaju prilagođavanje doze rosuvastatina (videti takođe donju Tabelu):

U situacijama kada je neophodno primeniti rosuvastatin zajedno sa drugim lekovima za koje je poznato da dovode do povećane izloženosti rosuvastatinu, potrebno je prilagođavanje doze rosuvastatina. Ukoliko je očekivano povećanje izloženosti (PIK) dva ili više puta, treba započeti terapiju sa dozom od 5 mg rosuvastatina, jednom dnevno. Maksimalnu dnevnu dozu treba prilagoditi tako da očekivana izloženost rosuvastatinu ne pređe očekivanu izloženost prilikom primene dnevne doze od 40 mg rosuvastatina koja se daje bez lekova sa kojima bi rosuvastatin mogao da stupi u interakciju, npr. doza od 20 mg rosuvastatina sa gemfibrozilom (povećanje 1,9 puta), i doza od 10 mg rosuvastatina sa kombinacijom ritonavir/atazanavir (povećanje 3,1 puta).

Efekti istovremeno primenjenih lekova na izloženost rosuvastatinu (PIK; po opadajućem redu veličine) iz objavljenih kliničkih studija

*Podaci, koji su navedeni kao x-puta promena, predstavljaju jednostavan odnos između istovremenog davanja rosuvastatina u navedenoj kombinaciji ili primenjenog kao monoterapija. Podaci prikazani kao % promene predstavljaju procentnu razliku u odnosu na monoterapiju rosuvastatinom.

Povećanje je označeno kao “↑“, bez promene kao „↔“, smanjenje kao “↓“

**Sprovedeno je nekoliko studija interakcija sa različitim dozama rosuvastatina, tabela prikazuje najznačajniji

odnos.

OD = jednom dnevno; BID = dva puta dnevno; TID = tri puta dnevno; QID = četiri puta dnevno

Primena leka Rozor je kontraindikovana u periodu trudnoće i dojenja.

Žene koje koje su u reproduktivnom periodu, treba da koriste odgovarajuće mere kontracepcije.

Trudnoća

Rosuvastatin:

Budući da su holesterol i drugi produkti biosinteze holesterola neophodni za razvoj fetusa, potencijalni rizik od inhibicije HMG-CoA reduktaze veći je od prednosti terapije tokom trudnoće. Ispitivanja na životinjama dala su ograničene dokaze o reproduktivnoj toksičnosti (videti odeljak 5.3). Ukoliko dođe do trudnoće tokom upotrebe leka Rozor, terapiju treba odmah prekinuti.

Ezetimib:

Nema raspoloživih kliničkih podataka o primeni ezetimiba u periodu trudnoće.

Ispitivanja ezetimiba na životinjama, primenjenog kao monoterapija, nisu pokazala direktno ili indirektno štetno dejstvo leka na trudnoću, razvoj embriona i fetusa, porođaj, ili postnatalni razvoj (videti odeljak 5.3).

Dojenje

Rosuvastatin:

Rosuvastatin se izlučuje u mleku ženki pacova. Nema podataka o izlučivanju rosuvastatina u majčino mleko (videti odeljak 4.3).

Ezetimib:

Ispitivanja na pacovima su pokazala da se ezetimib izlučuje u mleko. Nema podataka o tome da li se ezetimib izlučuje u majčino mleko.

Plodnost

Nema dostupnih podataka iz kliničkih ispitivanja o uticaju ezetimiba na plodnost kod ljudi. Ezetimib nije pokazao uticaj na plodnost kod mužjaka ili ženki pacova (videti odeljak 5.3).

Lek Rozor nema, ili ima zanemarljiv, uticaj na psihofizičke sposobnosti prilikom upravljanja vozilom ili rukovanja mašinama. Nisu sprovedena ispitivanja o uticaju rosuvastatina i/ili ezetimiba na psihofizičke sposobnosti prilikom upravljanja vozilima i rukovanja mašinama. Međutim, prilikom upravljanja vozilima ili rukovanja mašinama, treba uzeti u obzir da, tokom primene ovog leka, može da dođe do pojave vrtoglavice.

Kratak opis bezbednosnog profila

Neželjene reakcije na lek koje se javljaju pri primeni rosuvastatina su po pravilu blage i prolazne. U kontrolisanim kliničkim ispitivanjima, manje od 4% pacijenata lečenih rosuvastatinom prestalo je da uzima terapiju zbog neželjenih reakcija.

U kliničkim ispitivanjima u trajanju do 112 nedelja, ezetimib, u dozi od 10 mg dnevno, primenjivan je kao monoterapija kod 2396 pacijenata, ili u kombinaciji sa statinom kod 11308 pacijenata, ili sa fenofibratom kod 185 pacijenata. Neželjena dejstva su obično bila blaga i prolazna. Ukupna učestalost neželjenih dejstava je bila slična između ezetimiba i placeba. Između ezetimiba i placeba takođe je zabeležena i slična učestalost prekida učešća u ispitivanju zbog neželjenih dejstava.

Prema raspoloživim podacima, 1200 pacijenata u kliničkim ispitivanjima je uzimalo kombinovanu terapiju rosuvastatinom i ezetimibom. Na osnovu podataka objavljenih u literaturi, najčešća neželjena dejstva koja su bila povezana sa kombinovanom terapijom rosuvastatinom i ezetimibom kod pacijenata sa hiperholesterolemijom bila su povećane vrednosti transaminaza jetre, gastrointestinalni problemi, i bol u mišićima. To su poznata neželjena dejstva ovih aktivnih supstanci. Međutim, ne može da se isključi postojanje farmakodinamske interakcije, u smislu pojave neželjenih dejstava, između rosuvastatina i ezetimiba (videti odeljak 5.2).

Tabelarni prikaz neželjenih dejstava

Učestalost ispoljavanja neželjenih dejstava rangirana je na sledeći način: često (≥1/100 i <1/10); povremeno (≥1/1000 i <1/100); retko (≥1/10000 i <1/1000); veoma retko (<1/10000); nepoznato (ne može se proceniti na osnovu dostupnih podataka).

1Učestalost će zavisiti od prisustva ili odsustva faktora rizika (vrednost glukoze u krvi našte ≥ 5,6 mmol/L, BMI > 30 kg/m2, povećane vrednosti triglicerida, hipertenzija u anamnezi) – za rosuvastatin.

2Profil neželjenih reakcija za rosuvastatin na osnovu podataka iz kliničkih studija i opsežnog iskustva nakon stavljanja leka u promet.

3Ezetimib u monoterapiji. Kod pacijenata koji su primali ezetimib (n=2396) zabeležena je veća učestalost neželjenih dejstava nego kod onih koji su primali placebo (n=1159).

4Istovremena primena ezetimiba i statina. Kod pacijenata koji su istovremeno primali ezetimib i statin (n=11308) zabeležena je veća učestalost neželjenih dejstava nego kod onih koji su primali samo statin (n=9361).

5Nakon stavljanja leka u promet zabeležena su dodatna neželjena dejstva ezetimiba. Pošto su ova neželjena dejstva otkrivena spontanim prijavljivanjem, nije poznata njihova tačna učestalost i ne može da se proceni.

Kao i sa drugim inhibitorima HMG-CoA reduktaze, učestalost neželjenih reakcija na lek ima tendenciju da bude dozno zavisna.

Dejstva na bubrege: Proteinurija, otkrivena testom sa tračicom i uglavnom tubularnog porekla, zabeležena je kod pacijenata lečenih rosuvastatinom. Promene u koncentraciji proteina u urinu u rasponu od potpunog odsustva ili prisustva u tragovima, do vrednosti od ++ ili više, zabeležene su, u nekom trenutku tokom lečenja, kod < 1% pacijenata lečenih dozama od 10 i 20 mg, i kod približno 3% pacijenata lečenih dozama od 40 mg. Manje povećanje vrednosti, od potpunog odsustva ili prisustva u tragovima do vrednosti od +, primećeno je pri dozi od 20 mg. U većini slučajeva, sa nastavkom terapije proteinurija se smanjuje ili spontano nestaje. Pregledom podataka iz kliničkih ispitivanja i dosadašnjih podataka nakon stavljanja leka u promet nije pronađena uzročna povezanost između proteinurije i akutne ili progresivne bolesti bubrega.

Hematurija je takođe zabeležena kod pacijenata lečenih rosuvastatinom, a podaci iz kliničkih ispitivanja pokazuju da je ova pojava retka.

Dejstva na skeletno-mišićni sistem: Dejstva na skeletne mišiće, na primer mijalgija, miopatija (uključujući miozitis) i, retko, rabdomioliza sa akutnom bubrežnom insuficijencijom ili bez nje, zabeležena su kod pacijenata lečenih rosuvastatinom u svim dozama, a posebno dozama većim od 20 mg.

Dozno zavisno povećanje vrednosti kinin kinaze zabeleženo je kod pacijenata koji uzimaju rosuvastatin;

većina ovih slučajeva bili su blagi, asimptomatski i prolazni. Ako su vrednosti kinin kinaze povećane (> 5 x iznad gornje granice normalnih vrednosti), terapiju treba obustaviti (videti odeljak 4.4).

Dejstva na jetru: Kao i sa drugim inhibitorima HMG-CoA reduktaze, beleži se dozno-zavisno povećanje vrednosti transaminaza kod malog broja pacijenata koji uzimaju rosuvastatin; većina ovih slučajeva bili su blagi, asimptomatski i prolazni.

Sledeće neželjene reakcije su prijavljene pri upotrebi nekih statina:

• Seksualna disfunkcija;
• U izuzetnim slučajevima javlja se intersticijalna bolest pluća, posebno kod dugoročne terapije (videti odeljak 4.4).

Učestalost prijavljivanja rabdomiolize, teških bubrežnih događaja i teških hepatičkih događaja (koji se uglavnom pokazuju putem povećanih vrednosti transaminaza jetre) veće su kod primene doze od 40 mg rosuvastatina.

Laboratorijske vrednosti

U kontrolisanim kliničkim ispitivanjima monoterapije, incidenca klinički značajnih povećanja vrednosti transaminaza u serumu (ALT i/ili AST ≥ 3 puta iznad gornje granice normalih vrednosti, uzastopno) bila je slična među grupama koje su primale ezetimib (0,5%), i placeba (0,3%). U ispitivanjima istovremene terapije, incidenca povećanja vrednosti transaminaza kod pacijenata koji su uz ezetimib primali neki statin bila je 1,3%, dok je kod pacijenata koji su primali samo statin ta incidenca bila 0,4%. Ova povećanja su uglavnom bila asimptomatska i nisu bila povezana sa holestazom, a vrednosti su se vratile na početnu vrednost nakon prekida terapije ili nastavka kontinuiranog lečenja (videti odeljak 4.4).

U kliničkim ispitivanjima zabeležene su povećane vrednosti kreatin fosfokinaze (CPK) (više od 10 puta iznad gornje granice normalnih vrednosti) kod 4 od 1674 (0,2%) pacijenta koji su primali samo ezetimib, u poređenju sa 1 od 786 (0,1%) pacijenata koji su primali placebo, zatim kod 1 od 917 (0,1%) pacijenata koji su istovremeno primali ezetimib i statin, u poređenju sa 4 od 929 (0,4%) pacijenata koji su primali samo statin. Nije zabeležen porast miopatije ili rabdomiolize povezan sa primenom ezetimiba u poređenju sa odgovarajućom kontrolnom grupom (placebo ili sam statin) (videti odeljak 4.4).

Pedijatrijska populacija

Bezbednost i efikasnost leka Rozor kod dece ispod 18 godina starosti još uvek nisu potvrđeni (videti odeljak 5.1).

Rosuvastatin:

U jednom kliničkom ispitivanju koje je trajalo 52 nedelje, primećeno je da se porast vrednosti kreatin kinaze (CK) > 10 puta iznad gornje granice normalnih vrednosti i mišićni simptomi koji se javljuju nakon fizičkog napora ili povećane fizičke aktivnosti, češće se javljaju kod dece i adolescenata nego kod odraslih. U svakom drugom pogledu, bezbednosni profil rosuvastatina kod dece i adolescenata bio je sličan kao kod odraslih.

Ezetimib:

Pedijatrijski pacijenti (uzrasta od 6 do 17 godina)

U jednoj studiji u kojoj su učestvovali pedijatrijski pacijenti (uzrasta od 6 do 10 godina), sa heterozigotnom familijarnom ili nefamilijarnom hiperholesterolemijom (n=138), povećanje vrednosti ALT i/ili AST (≥ 3 puta iznad gornje granice normalih vrednosti, uzastopno) uočeno je kod 1,1% pacijenata (1 pacijent) koji su uzimali ezetimib, u poređenju sa 0% pacijenata u grupi koja je primala placebo. Nisu zabeležena povećanja vrednosti keratin fosfokinaze (≥ 10 puta iznad granice normalnih vrednosti). Nije bilo prijavljenih slučajeva miopatije.

U drugoj studiji sprovedenoj na pacijentima u adolescenciji (uzrasta od 10 do 17 godina) sa heterozigotnom familijarnom hiperholesterolemijom (n=248), primećeno je povećanje vrednosti ALT i/ili AST (≥ 3 puta iznad gornje granice normalnih vrednosti, uzastopno) kod 3% pacijenata (4 pacijenta) koji su uzimali ezetimib sa simvastatinom, u poređenju sa 2% (2 pacijenta) pacijenata koji su uzimali samo simvastatin; 2% (2 pacijenta) koji su primal ezetimib sa simvastatinom odnosno 0% pacijenata koji su primal samo simvastatin imalo je povećane vrednosti keratin fosfokinaze (≥ 10 puta iznad gornje granice normalnih vrednosti) Nije bilo prijavljenih slučajeva miopatije.

Ova klinička ispitivanja nisu bila prikladna za poređenje retkih neželjenih dejstava na lek između ispitivanih grupa.

Prijavljivanje neželjenih reakcija

Prijavljivanje sumnji na neželjene reakcije posle dobijanja dozvole za lek je važno. Time se omogućava kontinuirano praćenje odnosa koristi i rizika leka. Zdravstveni radnici treba da prijave svaku sumnju na neželjene reakcije na ovaj lek Agenciji za lekove i medicinska sredstva Srbije (ALIMS):

Agencija za lekove i medicinska sredstva Srbije Nacionalni centar za farmakovigilancu Vojvode Stepe 458, 11221 Beograd

Republika Srbija

fax: +381 11 39 51 131

website: www.alims.gov.rs

e-mail: nezeljene.reakcije@alims.gov.rs

Nema objavljenih podataka u literaturi o predoziranju rosuvastatinom. Nema specifične terapije u slučaju predoziranja rosuvastatinom.

U kliničkim ispitivanjima na 15 zdravih ispitanika koji su primali ezetimib u dozi od 50 mg dnevno, tokom do 14 dana, ili na 18 pacijenata sa primarnom hiperholesterolemijom koji su primali ezetimib u dozi od 40 mg dnevno tokom do 56 dana, ezetimib se uopšteno dobro podnosio. Kod životinja nisu zabeleženi toksični efekti nakon davanja jednokratnih oralnih doza ezetimiba od 5000 mg/kg kod pacova i miševa, odnosno 3000 mg/kg kod pasa.

Zabeleženo je samo nekoliko slučajeva predoziranja ezetimibom, a većina tih slučajeva nije bila povezana sa neželjenim dejstvima. Prijavljena neželjena dejstva nisu bila ozbiljna.

U slučaju predoziranja, potrebno je da se primene simptomatske i suportivne mere lečenja. Moraju se pratiti vrednosti funkcionalnih testova jetre i vrednosti kreatin kinaze. Malo je verovatno da će hemodijaliza biti od koristi.

Farmakoterapijska grupa: Lekovi koji modifikuju lipide u serumu (hipolipemici); inhibitori HMG CoA reduktaze u kombinaciji sa drugim lekovima koji modifikuju lipide u serumu

ATC šifra: C10BA06

Rosuvastatin

Mehanizam dejstva

Rosuvastatin je selektivni i kompetitivni inhibitor HMG-CoA reduktaze, enzima koji ograničava brzinu pretvaranja 3-hidroksi-3-metilglutaril koenzima A u mevalonat, koji je prekursor za holesterol. Primarno mesto delovanja rosuvastatina je jetra, ciljni organ za smanjenje vrednosti holesterola.

Rosuvastatin povećava broj jetrenih LDL receptora na površini ćelija, podstičući tako resorpciju i katabolizam LDL a inhibirajući sintezu VLDL u jetri, smanjujući na taj način ukupni broj VLDL i LDL čestica.

Farmakodinamska dejstva

Rosuvastatin smanjuje povećane vrednosti LDL-holesterola, ukupnog holesterola i triglicerida, a povećava vrednosti HDL-holesterola. On takođe smanjuje vrednosti ApoB, holesterol koji ne potiče iz HDL-a (ne- HDLC), VLDL-C holesterol, (VLDL-C) i VLDL-trigliceride (VLDL-TG), a povećava vrednosti ApoA-I (videti Tabelu 1). Rosuvastatin takođe smanjuje sledeće odnose: LDL-C/HDL-C, ukupni C/HDL-C i odnos ne-HDLC/HDL-C, kao i odnos ApoB/ApoA-I.

Dozni odgovor kod pacijenata sa primarnom hiperholesterolemijom (tip IIa i IIb)

(prilagođeni srednji procenat promene u odnosu na vrednost pre početka lečenja)

Terapijsko dejstvo se postiže u roku od nedelju dana po započinjanju terapije, a 90% maksimalnog odgovora se postiže nakon 2 nedelje. Maksimalni odgovor se obično postiže nakon 4 nedelje, a nakon toga se održava.

Ezetimib

Ezetimib pripada novoj grupi lekova koji smanjuju vrednost lipida tako što selektivno inhibišu resorpciju holesterola i srodnih biljnih sterola u crevima. Ezetimib je lek za oralnu primenu, a njegov mehanizam dejstva se razlikuje od mehanizma dejstva drugih grupa lekova koji smanjuju vrednosti holesterola (kao što su to statini, adsorbensi žučnih kiselina [smole], derivati fibrične kiseline, i biljni stanoli). Ciljni molekul ezetimiba je sterolni 16 od 21 transporter, Niemann-Pick C1-Like 1 (NPC1L1), koji je odgovoran za preuzimanje holesterola i fitosterola u crevima.

Ezetimib se vezuje na crevnim resicama tankog creva na četkastoj prevlaci i inhibiše resorpciju holesterola, što dovodi do smanjenog prenosa holesterola iz creva u jetru. Sa druge strane, statini smanjuju sintezu holesterola u jetri tako da zajedno, različitim mehanizmima dejstva i komplementarnim efektom, ova kombinacija dovodi do smanjenih vrednosti holesterola. U dvonedeljnom kliničkom ispitivanju na 18 pacijenata sa hiperholesterolemijom ezetimib je, u odnosu na placebo grupu, inhibirao resorpciju holesterola iz creva za 54%.

Sprovedeno je više pretkliničkih ispitivanja sa ciljem da se ustanovi selektivnost ezetimiba u inhibiciji resorpcije holesterola. Ezetimib je inhibirao resorpciju holesterola označenog radioaktivnim izotopom 14C, a da pri tome nije uticao na resorpciju triglicerida, masnih kiselina, žučnih kiselina, progesterona, etinil estradiola, ili liposolubilnih vitamina A i D.

Epidemiološka istraživanja utvrdila su da mortalitet i morbiditet od kardiovaskularnih bolesti direktno zavise od vrednosti ukupnog holesterola (total-C) i holesterola u lipoproteinima niske gustine (LDL-C), a da su obrnuto proporcionalni vrednostima holesterola u lipoproteinima visoke gustine (HDL-C). Primena ezetimiba sa statinom je efikasna u smanjenju rizika od kardiovaskularnih događaja kod pacijenata sa koronarnom bolešću srca i istorijom ACS događaja.

Istovremena primena rosuvastatina i ezetimiba

Klinička efikasnost

U 6-nedeljnom, randomizovanom, dvostruko-slepom kliničkom ispitivanju sa paralelnim grupama, procenjivana je bezbednost i efikasnost ezetimiba (u dozi od 10 mg), koji je primenjivan kao dopuna terapiji rosuvastatinom u stabilnoj dozi, a u poređenju sa rosuvastatinom čija je doza titriranjem povećana sa 5 mg na 10 mg ili sa 10 mg na 20 mg (n=440). Zbirni podaci pokazuju da je ezetimib, kada je primenjivan kao dopuna terapiji rosuvastatinom u stabilnoj dozi od 5 mg ili 10 mg, smanjio vrednosti LDL holesterola za 21%. Nasuprot tome, dvostruko povećanje doze rosuvastatina na 10 mg ili 20 mg, dovelo je do smanjenja vrednosti LDL holesterola za 5,7% (razlika između grupa je bila 15,2%, p<0,001). Pojedinačno, terapija ezetimibom u kombinaciji sa rosuvastatinom u dozi od 5 mg dovela je do većeg smanjenja vrednosti LDL holesterola nego terapija rosuvastatinom u dozi od 10 mg (razlika od 12,3%, p<0,001), a terapija ezetimibom u kombinaciji sa rosuvastatinom u dozi od 10 mg dovela je do većeg smanjenja vrednosti LDL holesterola nego terapija rosuvastatinom u dozi od 20 mg (razlika od 17,5%, p<0,001).

Randomizovana studija u trajanju od šest nedelja, dizajnirana je da ispita bezbednost i efikasnost rosuvastatina datog u monoterapiji u dozi od 40 mg, ili u kombinovanoj terapiji sa ezetimibom u dozi od 10 mg, kod pacijenata sa visokim rizikom za razvoj koronarne bolesti srca (n=469). Kod značajno većeg broja pacijenata koji su primali kombinovanu terapiju rosuvastatin/ezetimib, u odnosu na pacijente koji su dobijali monoterapiju rosuvastatinom, postignute su ciljne vrednosti ATP III LDL holesterola (< 100 mg/dL, 94,0% vs 79,1%, p<0,001). U ovoj visoko-rizičnoj populaciji, rosuvastatin, u dozi od 40 mg, bio je efikasan u poboljšanju aterogenog lipidnog profila.

U randomizovanoj, otvorenoj, 12-nedeljnoj studiji, ispitivane su vrednosti smanjene koncentracije LDL holesterola u svakoj terapijskoj grupi (rosuvastatin u dozi od 10 mg plus ezetimib u dozi od 10 mg, rosuvastatin u dozi od 20 mg/ezetimib u dozi od 10 mg, simvastatin u dozi od 40 mg/ezetimib u dozi od 10 mg, simvastatin u dozi od 80 mg/ezetimib u dozi od 10 mg). Smanjenje u odnosu na vrednost pre početka ispitivanja kod primene kombinovane terapije sa rosuvastatinom u malim dozama bilo je 59,7% što je značajno veće u odnosu na primenu kombinovane terapije sa simvastatinom u malim dozama, 55,2% (p<0,05). Kombinovana terapija sa rosuvastatinom u velikim dozama dovela je do smanjenja koncentracija LDL holesterola od 63,5%, u poređenju sa smanjenjem od 57,4% kod primene kombinovane terapije sa simvastatinom u velikim dozama (p<0,001).

Pedijatrijska populacija

Evropska agencija za lekove je odustala od zahteva za podnošenje rezultata studija sa lekom Rozor u svim podgrupama pedijatrijske populacije u lečenju povećanih vrednosti holesterola (videti odeljak 4.2 za podatke o upotrebi kod dece).

Kombinovana terapija rosuvastatinom i ezetimibom

Istovremena primena rosuvastatina u dozi od 10 mg i ezetimiba u dozi od 10 mg kod pacijenata sa hiperholesterolemijom, dovela je do povećanja od 1,2 puta u vrednostima PIK rosuvastatina. Ne može da se isključi mogućnost farmakodinamskih interakcija između rosuvastatina i ezetimiba, u smislu pojave neželjenih reakcija.

Rosuvastatin

Resorpcija: Maksimalne koncentracije rosuvastatina u plazmi postižu se približno 5 sati nakon oralne primene.

Apsolutna biološka raspoloživost iznosi približno 20%.

Distribucija: Rosuvastatin se obimno preuzima u jetri koja je primarno mesto sinteze holesterola i klirensa LDLC. Volumen distribucije rosuvastatina iznosi približno 134 L. Približno 90% rosuvastatina se vezuje za protein plazme, pre svega za albumin.

Biotransformacija: Rosuvastatin podleže ograničenom metabolizmu (približno 10%). In vitro ispitivanja metabolizma u humanim hepatocitima pokazuje da je rosuvastatin slab supstrat za metabolizam posredovan citohromom P450. Pritom je CYP2C9 glavni izoenzim uključen u metabolizam rosuvastatina a izoenzimi 2C19, 3A4 i 2D6 su uključeni u manjoj meri. Glavni identifikovani metaboliti su N-desmetil i laktonski metaboliti. N-desmetil metabolit je približno 50% manje aktivan od rosuvastatina, dok se laktonski oblik smatra klinički neaktivnim. Rosuvastatin je odgovoran za više od 90% inhibitorske aktivnosti na nivou cirkulišuće HMG-CoA reduktaze.

Eliminacija: Približno 90% doze rosuvastatina izlučuje se u neizmenjenom obliku u fecesu (sastoji se od resorbovane i neresorbovane aktivne supstance), a preostali deo se izlučuje urinom. Približno 5% se izlučuje urinom u neizmenjenom obliku. Poluvreme eliminacije leka iz plazme je približno 19 sati. Poluvreme eliminacije se ne povećava sa povećanjem doze. Geometrijska sredina klirensa iz plazme iznosi približno

50 litara/sat (koeficijent varijacije 21,7%). Kao što je to slučaj i sa drugim inhibitorima HMG-CoA reduktaze, preuzimanje rosuvastatina u jetri uključuje membranski transporter OATP-C. Ovaj transporter je važan za izlučivanje rosuvastatina preko jetre.

Linearnost: Sistemska izloženost rosuvastatinu povećava se proporcionalno dozi. Farmakokinetički parametri se ne menjaju nakon davanja višestrukih dnevnih doza.

Posebne grupe pacijenata

Starost i pol: Nije uočen klinički relevantan uticaj godina starosti ili pola na farmakokinetiku rosuvastatina kod odraslih. Farmakokinetika rosuvastatina kod dece i adolescenata sa heterozigotnom porodičnom hiperholesterolemijom je bila slična kao kod odraslih zdravih ispitanika (videti „Pedijatrijska populacija“ u donjem tekstu).

Rasa: Farmakokinetičke studije pokazuju približno dvostruko povećanje srednjih vrednosti PIK i Cmax kod ispitanika azijskog porekla (Japanci, Kinezi, Filipinci, Vijetnamci i Koreanci) u poređenju sa ispitanicima bele rase. Kod azijskih Indusa uočeno je približno 1,3 puta povećanje srednjih vrednosti PIK i Cmax .

Populaciona farmakokinetička analiza nije otkrila klinički relevantne razlike u farmakokinetici između pripadnika bele i crne rase.

Insuficijencija bubrega: U jednoj studiji na ispitanicima sa različitim stepenima oštećenja funkcije bubrega, blaga do umerena oštećenja funkcije bubrega nije imala uticaja na koncentracije rosuvastatina ili N-desmetil metabolita u plazmi. Ispitanici sa teškim oštećenjem funkcije bubrega (CrCl <30 mL/min) imali su trostruko povećanje koncentracije u plazmi i devetostruko povećanje koncentracije N-desmetil metabolita u poređenju sa zdravim dobrovoljcima. Koncentracije rosuvastatina u stanju dinamičke ravnoteže kod ispitanika na hemodijalizi bile su 50% veće nego kod zdravih ispitanika.

Insuficijencija jetre: U jednoj studiji na ispitanicima sa različitim stepenima oštećenja funkcije jetre nije bilo dokaza o povećanoj izloženosti rosuvastatinu kod ispitanika koji su imali Child-Pugh skor 7 ili manji. Međutim, kod dva ispitanika koji su imali Child-Pugh skor 8, odnosno 9, uočeno je najmanje dvostruko povećanje sistemske izloženosti u poređenju sa ispitanicima koji su imali manji Child-Pugh skor. Nema iskustva sa ispitanicima koji imaju Child-Pugh skor veći od 9.

Genetski polimorfizam: Dispozicija inhibitora HMG-CoA reduktaze, uključujući i rosuvastatin, uključuje transportne proteine OATP1B1 i BCRP. Kod pacijenata sa SLCO1B1(OATP1B1) i/ili ABCG2 (BCRP) genetskim polimorfizmom postoji rizik za povećanu izloženost rosuvastatinu. Individualni polimorfizmi u SLCO1B1 c.521CC i ABCG2 c.421AA dovode se u vezu sa povećanom izloženošću rosuvastatinu (PIK) u odnosu na SLCO1B1 c.521TT ili ABCG2 c.421CC genotipove. Ovi specifični genotipovi nisu ustanovljeni u kliničkoj praksi, ali, kod pacijenata za koje je poznato da imaju ove tipove polimorfizma, preporučuje se manja dnevna doza leka Rozor.

Pedijatrijska populacija: U dve farmakokinetičke studije sa rosuvastatinom (u obliku tableta) kod pedijatrijskih pacijenata sa heterozigotnom porodičnom hiperholesterolemijom, uzrasta od 10 do 17 godina ili od 6 do 17 godina (ukupno 214 pacijenata), pokazano je da je izloženost leku kod pedijatrijskih pacijenata uporediva ili manja od izloženosti leku kod odraslih osoba. Izloženost rosuvastatinu bila je predvidiva u smislu primenjene doze i vremena lečenja tokom perioda od 2 godine.

Ezetimib

Resorpcija: Nakon oralne primene, ezetimib se brzo resorbuje i u velikoj meri se konjuguje u farmakološki aktivan fenolni glukuronid (ezetimib-glukuronid). Srednja vrednost maksimalne koncentracije u plazmi ezetimibe glukuronida (Cmax ) postiže se za 1-2 sata, a ezetimiba za 4-12 sati. Nije moguće odrediti apsolutnu bioraspoloživost ezetimiba jer ovo jedinjenje gotovo uopšte nije rastvorljivo u vodenim rastvorima koji su pogodni za injekcije.

Istovremena primena sa hranom (hrana bogata mastima, ili nemasni obroci) nije uticala na oralnu bioraspoloživost ezetimiba. Ezetimib može da se uzima sa hranom, ili bez nje.

Distribucija: 99,7% ezetimiba i 88% do 92% ezetimib-glukuronida se vezuje za proteine u plazmi čoveka.

Biotransformacija: Ezetimib se primarno metaboliše u tankom crevu i u jetri glukuronidnom konjugacijom (reakcija faze II), a nakon toga se izlučuje u žuči. Kod svih ispitivanih vrsta uočen je minimalni oksidativni metabolizam (reakcija faze I). Ezetimib i ezetimib-glukuronid su najvažniji derivati leka uočeni u plazmi.

Ezetimib čini približno 10-20%, a ezetimib-glukuronid 80-90% ukupnog leka u plazmi. I ezetimib, i ezetimibglukuronid, se sporo eliminišu iz plazme pri čemu je uočeno značajno enterohepatičko kruženje. Poluvreme ezetimiba i ezetimib-glukuronida iznosi oko 22 sata.

Eliminacija: Nakon oralne primene ezetimiba označenog radioizotopom 14C (u dozi od 20 mg) kod ljudi, ukupni ezetimib činio je oko 93% ukupne radioaktivnosti u plazmi. Tokom 10-dnevnog perioda, oko 78% unete radioaktivnosti izmereno je u fecesu, a oko 11% u urinu. Nakon 48 sati nije bilo merljivih vrednosti radioaktivnosti u plazmi.

Posebne grupe pacijenata

Starost i pol: Koncentracije ukupnog ezetimiba u plazmi su oko 2 puta veće kod starijih pacijenata (≥ 65 godina) nego kod mlađih pacijenata (18 do 45 godina starosti). Smanjene koncentracije LDL-C i profil bezbednosti leka su slični kod starijih i mlađih pacijenata koji primaju ezetimib. Stoga nije potrebno prilagođavati dozu leka kod starijih pacijenata. Koncentracije ukupnog ezetimiba u plazmi malo su više kod žena (oko 20%) nego kod muškaraca. Smanjene koncentracije LDL-C i profil bezbednosti leka isti su kod muškaraca i žena koji uzimaju ezetimib. Stoga nije potrebno prilagođavati dozu leka prema polu pacijenta.

Poremećaji funkcije bubrega: Nakon uzimanja jednokratne doze od 10 mg ezetimiba kod pacijenata sa teškim oštećenjem funkcije bubrega (n=8, srednja vrednost klirensa kreatinina ClCR ≤ 30 mL/min/1,73 m2) srednja vrednost PIK ukupnog ezetimiba povećala se oko 1,5 puta u odnosu na zdrave dobrovoljce (n=9). Ovaj rezultat se ne smatra klinički značajnim. Nije potrebno prilagođavati dozu kod pacijenata sa insuficijencijom bubrega.

U ovoj studiji, samo kod jednog naknadno uključenog pacijenta (nakon presađivanja bubrega, a koji je primao više različitih lekova, uključujući i ciklosporin) došlo je do 12 puta veće izloženosti ukupnom ezetimibu.

Poremećaji funkcije jetre: Nakon primene jednokratne doze od 10 mg ezetimiba, srednja vrednost PIK za ukupni ezetimib kod pacijenata sa blagim oštećenjem funkcije jetre (Child-Pugh skor 5 ili 6) povećala se oko 1,7 puta u odnosu na zdrave ispitanike. Prvog i četrnaestog dana 14-dnevnog ispitivanja sa višekratnim dozama ezetimiba (10 mg dnevno), kod pacijenata sa umerenom insuficijencijom jetre (Child-Pugh skor 7 do 9), srednja vrednost PIK ukupnog ezetimiba bila je oko četiri puta veća nego kod zdravih ispitanika. Nije potrebno prilagođavati dozu kod pacijenata sa blagom insuficijencijom jetre. Pošto nisu poznati efekti povećane izloženosti ezetimibu kod pacijenata sa umerenim ili teškim oštećenjem funkcije jetre (Child-Pugh skor >9), ne preporučuje se davanje leka Rozor ovim pacijentima (videti odeljak 4.4).

Pedijatrijska populacija:

Farmakokinetika ezetimiba je slična kod dece uzrasta ≥ 6 godina i kod odraslih osoba. Nema podataka o farmakokinetici leka kod dece mlađe od 6 godina. Klinička iskustva sa decom i adolescentima uključuju pacijente sa familijarnom homozigotnom hiperholesterolemijom, familijarnom heterozigotnom hiperholesterolemijom, ili sitosterolemijom.

U ispitivanjima istovremene terapije ezetimibom i statinima uočeni toksični efekti uglavnom su se odnosili na one karakteristično povezane sa primenom statina. Neki od toksičnih efekata bili su izraženiji od onih zabeleženih tokom primene statina u monoterapiji. Ovo se pripisuje farmakokinetičkim i farmakodinamičkim interakcijama do kojih dolazi tokom istovremene terapije. U kliničkim ispitivanjima nisu uočene ovakve interakcije. Kod pacova je zabeležena miopatija tek nakon njihovog izlaganja dozama koje su bile nekoliko puta veće od terapijskih doza za ljude (oko 20 puta veće od vrednosti PIK za statine i 500 do 2000 puta veće od vrednosti PIK za aktivne metabolite).

U seriji in vivo i in vitro istraživanja ezetimib, primenjivan kao monoterapija ili u kombinaciji sa nekim od statina, nije ispoljio genotoksični potencijal. Nalazi testova na dugoročnu kancerogenost ezetimiba bili su negativni.

Istovremena primena ezetimiba i statina nije imala teratogeni efekat kod pacova. Kod skotnih kunića uočen je manji broj deformiteta skeleta ploda (spojeni torakalni i kaudalni pršljenovi, smanjen broj kaudalnih pršljenova).

Rosuvastatin: Pretklinički podaci ne ukazuju na poseban rizik kod ljudi na osnovu konvencionalnih studija bezbednosne farmakologije, ispitivanja genotoksičnosti i karcinogenog potencijala. Nisu procenjivani specifični testovi za efekat na hERG. Neželjene reakcije nisu uočene tokom kliničkih studija, ali su primećene kod životinja pri vrednostima izloženosti sličnim kliničkoj izloženosti: u ispitivanjima toksičnosti nakon primene ponovljenih doza primećene su histopatološke promene na jetri, nastale verovatno kao posledica farmakološke aktivnosti rosuvastatina, a uočene su kod miševa, pacova i, u nešto manjoj meri, u žučnoj kesi pasa, ali ne i kod majmuna. Pored toga, pri većim dozama, kod majmuna i pasa, uočeno je toksično dejstvo na testise. Reproduktivna toksičnost, pri dozama toksičnim za majku kod kojih je sistemska izloženost leku bila nekoliko puta veća od izloženosti pri terapijskim dozama, je bila očigledna kod pacova kod kojih je uočen smanjen broj mladunaca u okotu, smanjena telesna masa mladunaca i smanjeno preživljavanje mladunčadi.

Ezetimib: Ispitivanja hronične toksičnosti ezetimiba na životinjama nisu utvrdila postojanje ciljnog organa za toksične efekte. Kod pasa koji su ezetimib primali 4 nedelje (u dozi od ≥ 0,03 mg/kg dnevno), koncentracija holesterola u cističnom kanalu i žučnoj kesici porasla je sa 2,5 na 3,5. Međutim, jednogodišnje ispitivanje sa dozama ezetimiba i do 300 mg/kg dnevno kod pasa nije pokazalo povećanu učestalost holelitijaze, ili drugih efekata na jetru i žuč. Nije poznato kakav je značaj ovih podataka za ljude. Ipak, ne može se isključiti postojanje rizika za stvaranje žučnih kamenaca povezanih sa davanjem ezetimiba u terapijskim dozama.

Ezetimib nije ispoljio nikakav efekat na plodnost mužjaka ili ženki pacova, niti se pokazao teratogenim kod pacova ili kunića, i nije uticao na njihov prenatalni ili postnatalni razvoj. Ezetimib je prolazio kroz placentalnu barijeru kod skotnih ženki pacova i zečeva koje su primale višekratne doze leka od 1000 mg/kg na dan.

Istovremena primena ezetimiba i lovastatina dovela je do smrtonosnih efekata na embrion.

Rosuvastatin – jezgro

Skrob, preželatinizovan Celuloza, mikrokristalna (E460) Meglumin

Kalcijum-hidrogenfosfat, dihidrat (E341) Krospovidon (Tip A) (1202)

Silicijum dioksid, koloidni, bezvodni (E551) Natrijum-stearilfumarat

Ezetimib – jezgro

Manitol (E421) Butilhidroksianizol,(E320) Natrijum-laurilsulfat,(E487) Kroskarmeloza-natrijum,(E468) Povidon (K-30) (E1201) Gvožđe(III)-oksid, crveni (E172) Magnezijum-stearat (E470 b) Natrijum-stearilfumarat

Film (obloga) tablete Hipromeloza 2910 (E464) Titan-dioksid (E171) Makrogol 4000 (E1521)

Gvožđe(III)-oksid, crveni (E172)

Nije primenjivo.

Rok upotrebe leka Rozor 10 mg/10 mg film tablete je 3 godine. Rok upotrebe leka Rozor 20 mg/10 mg film tablete je 2 godine.

Lek ne zahteva posebne temperaturne uslove čuvanja.

Čuvati lek u originalnom pakovanju, radi zaštite od svetlosti i vlage.

Unutrašnje pakovanje je OPA/Al/PVC-Al blister sa 10 film tableta.

Spoljašnje pakovanje je složiva kartonska kutija u kojoj se nalaze 3 blistera sa po 10 film tableta (ukupno 30 film tableta) i Uputstvo za lek.

Svu neiskorišćenu količinu leka ili otpadnog materijala nakon njegove upotrebe treba ukloniti, u skladu sa važećim propisima.

Lek Rozor sadrži dve različite aktivne supstance u jednoj film tableti. Jedna od tih aktivnih supstanci je rosuvastatin koji pripada grupi lekova koja se naziva statini, a druga aktivna supstanca je ezetimib.

Lek Rozor je lek koji se koristi kod odraslih pacijenata za smanjenje vrednosti ukupnog holesterola u krvi,

„lošeg“ holesterola (LDL holesterol), i masnih supstanci koje se zovu trigliceridi u krvi. Pored toga, on takođe povećava vrednost „dobrog“ holesterola (HDL holesterola). Ovaj lek deluje tako što smanjuje vrednost Vašeg holesterola na dva načina: smanjuje vrednost holesterola koji se resorbuje u Vašem sistemu za varenje, kao i vrednost holesterola koji Vaše telo samo proizvodi.

Kod većine ljudi, velike vrednosti holesterola ne utiču na to kako se osećaju, jer on ne izaziva nikakve simptome. Međutim, ako se velike vrednosti holesterola ne leče, masne naslage mogu da se natalože na zidovima Vaših krvnih sudova i da dovedu do njihovog sužavanja.

Ponekad, ovi suženi krvni sudovi mogu potpuno da se zakrče, čime se prekida dotok krvi u srce ili mozak, što dovodi do srčanog ili moždanog udara. Smanjenjem vrednosti holesterola možete smanjite rizik za pojavu srčanog ili moždanog udara, ili sličnih zdravstvenih problema.

Ovaj lek se koristi kod pacijenata kod kojih se nivo holesterola ne može kontrolisati samo dijetom za smanjenje vrednosti holesterola. Treba da nastavite sa preporučenom dijetom za smanjenje vrednosti holesterola dok uzimate ovaj lek.

Vaš lekar može da Vam propiše lek Rozor ako već uzimate i rosuvastatin i ezetimib u istim dozama. Lek Rozor ne može da Vam pomogne da smršate.

Lek Rozor ne smete uzimati:

• Ako ste alergični na rosuvastatin, ezetimib, ili na bilo koju od pomoćnih supstancu ovog leka (navedene u odeljku 6).
• Ako imate oboljenje jetre.
• Ako imate teške probleme sa bubrezima.
• Ako imate ponovljene ili neobjašnjive bolove u mišićima ili bolove (miopatija).
• Ako uzimate lek ciklosporin (koristi se nakon transplantacije organa).
• Ako ste trudni ili dojite. Ako zatrudnite dok uzimate lek Rozor, odmah prestanite da ga uzimate i o tome obavestite svog lekara. Žene u reproduktivnom periodu koje uzimaju lek Rozor, treba da koriste odgovarajuće metode kontracepcije (zaštite od trudnoće).

Ukoliko se bilo šta od gore navedenog odnosi na Vas (ili niste sigurni), molimo da se posavetujete sa svojim lekarom.

Upozorenja i mere opreza

Razgovarajte sa svojim lekarom ili farmaceutom pre nego što uzmete lek Rozor:

• ukoliko imate probleme sa bubrezima,
• ukoliko imate probleme sa jetrom,
• ako ste imali učestale ili neobjašnjive bolove u mišićima ili bolove, ako ste Vi ili neko od članova Vaše porodice imali probleme sa mišićima, ili ukoliko ste ranije imali problema sa mišićima kada ste uzimali druge lekove za smanjenje vrednosti holesterola. Odmah obavestite svog lekara ako dobijete neobjašnjive bolove u mišićima, a posebno ako se ne osećate dobro, ili imate povišenu telesnu temperaturu. Takođe, kažite svom lekaru ili farmaceutu ukoliko osećate stalnu mišićnu slabost,
• ako ste azijskog porekla (japanskog, kineskog, filipinskog, vijetnamskog, korejskog i indijskog). Vaš lekar treba da odabere pravu dozu koja Vama odgovara,
• ako uzimate lekove za lečenje infekcija, uključujući HIV infekciju ili hepatitis C, na primer, lopinavir/ritonavir i/ili atazanavir ili simeprevir, molimo pogledajte odeljak „Drugi lekovi i Rozor“
• ako imate tešku respiratornu insuficijenciju,
• ako uzimate druge lekove za smanjenje vrednosti holesterola, koji se zovu fibrati. Molimo pogledajte odeljak „Drugi lekovi i Rozor“,
• ako često konzumirate veće količine alkohola,
• ako imate hipotiroidizam, gde je Vaša štitasta žlezda nedovoljno aktivna,
• ako imate više od 70 godina (Vaš lekar treba da odredi odgovarajuću početnu dozu leka Rozor, koja Vama odgovara),
• ako trenutno uzimate ili ste u prethodnih 7 dana uzimali antibiotike koji sadrže fusidinsku kiselinu (lek za lečenje bakterijskih infekcija), bilo oralno ili parenteralno (putem infuzije). Istovremena primena fusidinske kiseline i leka Rozor može da dovede do ozbiljnih problema sa mišićima (rabdomioliza).

Ukoliko se bilo šta od gore navedenog odnosi na Vas (ili ako niste sigurni): proverite se sa svojim lekarom ili farmaceutom pre nego što počnete da uzimate bilo koju dozu leka Rozor.

Kod malog broj pacijenata statini mogu imati uticaj na jetru. To se utvrđuje jednostavnim testom koji pokazuje povećane vrednosti enzima jetre u krvi. Zbog toga će lekar, pre i tokom terapije lekom Rozor, preporučiti redovnu kontrolu funkcije jetre (putem laboratorijskih testova iz krvi). Važno da je idete na propisane laboratorijske provere.

Dok ste na terapiji ovim lekom, Vaš lekar će Vas pažljivo pratiti ukoliko imate dijabetes, ili rizik za nastanak dijabetesa. Rizik za nastanak dijabetesa je veći ukoliko imate povišenu koncentraciju šećera i masnoća u krvi, ako ste gojazni ili imate povišen krvni pritisak.

Deca i adoslescenti

Primena leka Rozor se ne preporučuje kod dece i adolescenata ispod 18 godina starosti.

Drugi lekovi i Rozor

Kažite svom lekaru ili farmaceutu ako uzimate, ili ste do nedavno uzimali, ili ćete možda da uzimate, bilo koje druge lekove.

Obavestite Vašeg lekara ukoliko uzimate neke od sledećih lekova:

• ciklosporin (lek koji se koristi nakon transplantacije organa za sprečavanje odbacivanja presađenog organa. Dejstvo rosuvastatina se pojačava kada se koristi zajedno sa ciklosporinom). Ne smete da uzimate lek Rozor istovremeno sa ciklosporinom;
• lekovi protiv zgrušavanja krvi npr, varfarin, acenokumarol, fluindion (njihov efekat na zgrušavanje krvi i rizik od krvarenja može biti pojačan kada se uzimaju istovremeno sa lekom Rozor) ili klopidogrelom;
• druge lekove za smanjivanje vrednosti holesterola koji se zovu fibrati, a koji takođe koriguju vrednosti triglicerida u krvi (npr. gemfibrozil i drugi fibrati). Kada se gemfibrozil uzima istovremeno sa lekom Rozor, pojačava se dejstvo rosuvastatina;
• holestiramin (lek koji se koristi za smanjivanje vrednosti holesterola), zato što ovaj lek utiče na dejstvo ezetimiba;
• bilo koji od sledećih lekova koji se koriste za lečenje virusnih infekcija, uključujući HIV infekciju ili hepatitis C, sam ili u kombinaciji (Videti odeljak „Upozorenja i mere opreza“): ritonavir, lopinavir, atazanavir, simeprevir, ombitasvir, paritaprevir, dasabuvir, velpatasvir, grazoprevir, elbasvir, glecaprevir, pibrentasvir;
• lekovi protiv lošeg varenja koji sadrže aluminijum i magnezijum (koji se koriste za neutralizaciju viška želudačne kiseline; ovi lekovi smanjuju koncentraciju rosuvastatina u plazmi). Ovaj efekat može da se umanji ako se ovi lekovi uzimaju 2 sata nakon primene rosuvastatina;
• eritromicin (antibiotik). Dejstvo rosuvastatina je smanjeno kada se uzima zajedno sa ovim antibiotikom;
• fusidinska kiselina, ako morate da uzimate neki od antibiotika koji sadrži fusidinsku kiselinu oralnim putem radi lečenja neke bakterijske infekcije, moraćete privremeno da prestanete da uzimate ovaj lek. Vaš lekar će Vam reći kada je bezbedno da ponovo počnete da uzimate lek Rozor. Uzimanje leka Rozor istovremeno sa fusidinskom kiselinom može, u retkim slučajevima, da izazove slabost, osetljivost ili bol u mišićima (rabdomioliza). U odeljku 4 možete da pročitate detaljnije informacije o rabdomiolizi;
• oralne kontraceptive (pilule protiv začeća). Nivo hormona koji se resorbuje iz kontraceptivnih pilula je povećan;
• hormonsku supstitucionu terapiju (povišeni nivoi hormona u krvi);
• Regorafenib (lek koji se koristi u terapiji kancera)

Ukoliko odete u bolnicu, ili treba da primite terapiju za lečenje neke druge bolesti, recite medicinskom osoblju da uzimate lek Rozor.

Trudnoća i dojenje

Ne smete uzimati lek Rozor tokom perioda trudnoće i dojenja.

Ukoliko zatrudnite tokom terapije lekom Rozor, odmah prestanite da uzimate lek i obratite se lekaru.

Žene u reproduktivnom periodu koje uzimaju lek Rozor, treba da koriste odgovarajuće metode kontracepcije (zaštite od trudnoće).

Nemojte uzimati lek Rozor ukoliko dojite, jer nije poznato da li lek prelazi u majčino mleko.

Upravljanje vozilima i rukovanje mašinama

Ne očekuje se da lek Rozor ima uticaja na Vašu sposobnost upravljanja vozilima i rukovanja mašinama. Međutim, treba uzeti u obzir da neki pacijenti mogu imati vrtoglavicu nakon uzimanja leka. Ako imate vrtoglavicu, ne smete da upravljate vozilima niti da rukujete mašinama.

Uvek uzimajte ovaj lek tačno onako kako Vam je to objasnio Vaš lekar ili farmaceut. Ukoliko niste sigurni, proverite sa Vašim lekarom ili farmaceutom.

Lek Rozor nije pogodan za započinjanje lečenja. Započinjanje lečenja treba da se sprovede davanjem aktivnih supstanci odvojeno i tek nakon utvrđivanja odgovarajućih doza može da se pređe na terapiju lekom Rozor u odgovarajućoj jačini.

Tokom uzimanja leka Rozor treba da se pridržavate redukovanog režima ishrane (dijete) i povećanog obima fizičke aktivnosti.

Preporučena dnevna doza za odrasle je jedna film tableta.

Uzimajte lek Rozor jednom dnevno.

Može se uzimati u bilo koje doba dana, sa ili bez hrane. Lek treba da uzimate u isto vreme svakog dana. Film tabletu progutajte celu, sa dovoljno vode.

Redovne provere vrednosti holesterola

Važno je da redovno odlazite na kontrolne preglede kod Vašeg lekara i kontrolišete vrednosti holesterola, kako biste bili sigurni da je postignut odgovarajući efekat terapije i da se holesterol održava u okviru normalnih vrednosti.

Ako ste uzeli više leka Rozor nego što treba

Obratite se Vašem lekaru ili najbližoj zdravstvenoj ustanovi jer će Vam možda biti potrebna medicinska pomoć.

Ako ste zaboravili da uzmete lek Rozor

Ne brinite, preskočite propuštenu dozu i sledeću dozu uzmite u predviđeno vreme. Ne uzimajte duplu dozu da bi nadoknadili propuštenu dozu.

Ako naglo prestanete da uzimate lek Rozor

Ukoliko želite da prestanete da uzimate lek Rozor, posavetujte se sa Vašim lekarom. Može doći do ponovnog porasta vrednosti holesterola ako prestanete sa uzimanjem ovog leka.

Ako imate dodatnih pitanja o primeni ovog leka, obratite se svom lekaru ili farmaceutu.

Kao i svi lekovi, ovaj lek može da prouzrokuje neželjena dejstva, iako ona ne moraju da se jave kod svih pacijenata koji uzimaju ovaj lek.

Važno je da uzmete u obzir da ova neželjena dejstva mogu da se jave.

Prestanite da uzimate lek Rozor i odmah potražite medicinsku pomoć, ukoliko se javi neka od sledećih reakcija:

Retka neželjena dejstva (mogu da se jave kod najviše 1 na 1000 pacijenata koji uzimaju lek):

• Alergijske reakcije kao što su otok lica, usana, jezika i/ili grla, što može dovesti do otežanog disanja i gutanja, izraženog svraba kože praćenog koprivnjačom
• Neuobičajene bolove u mišićima, koji traju duže nego što biste očekivali. Retko se to može razviti u potencijalno životno ugrožavajuće oštećenje mišića poznato kao rabdomioliza, koje dovodi do slabosti, povišene telesne temperature i oštećenja bubrega.

Nepoznata učestalost (ne može se proceniti na osnovu dostupnih podataka):

• Čirevi ili plikovi na koži, ustima, očima i genitalijama. Ovo mogu da budu znaci Steven-Johnson- ovog sindroma (životno-ugrožavajuća alergijska reakcija koja se javlja na koži i sluzokožama).

Ostala neželjena dejstva

Česta neželjena dejstva (mogu da se jave kod najviše 1 na 10 pacijenata koji uzimaju lek):

• glavobolja,
• otežano pražnjenje creva,
• mučnina,
• bol u mišićima,
• osećaj slabosti,
• vrtoglavica,
• dijabetes, verovatnoća je povećana ako imate povećane vrednosti šećera i masnoća u krvi, ako ste gojazni, ili imate povišeni krvni pritisak. Vaš lekar će Vas pažljivo pratiti dok uzimate ovaj lek,
• bol u želucu,
• proliv,
• nadimanje (pojačano prisustvo gasova u crevima),
• osećaj umora,
• povišene vrednosti nekih laboratorijskih testova krvi za proveru funkcije jetre (transaminaze).

Povremena neželjena dejstva (mogu da se jave kod najviše 1 na 100 pacijenata koji uzimaju lek):

• osip, svrab, koprivnjača,
• povećane vrednosti nekih laboratorijskih testova krvi za proveru mišićne funkcije (kreatin kinaze test),
• kašalj,
• loše varenje,
• gorušica,
• bol u zglobovima,
• grčevi u mišićima,
• bol u vratu,
• smanjen apetit,
• bol,
• bol u grudima,
• naleti vrućine,
• visok krvni pritisak,
• trnjenje,
• suva usta,
• zapaljenje sluzokože želuca,
• bol u leđima
• mišićna slabost,
• bol u rukama i nogama,
• otok, naročito šaka i stopala

Retka neželjena dejstva (mogu da se jave kod najviše 1 na 1000 pacijenata koji uzimaju lek):

• zapaljenje pankreasa praćeno jakim bolom u stomaku koji može da se proširi na leđa
• smanjen broj krvnih pločica (trombocitopenija)

Veoma retka neželjena dejstva (mogu da se jave kod najviše 1 na 10 000 pacijenata koji uzimaju lek):

• žutica (žuta prebojenost kože i beonjača),
• zapaljenje jetre (hepatitis),
• tragovi krvi u urinu,
• oštećenje perifernih nerava nogu i ruku (kao što je ukočenost),
• gubitak pamćenja,
• uvećanje dojki kod muškaraca (ginekomastija)

Nepoznata učestalost (ne može se proceniti na osnovu dostupnih podataka):

• otežano disanje,
• edem (otok),
• poremećaji spavanja, uključujući nesanicu i noćne more,
• poremećaj seksualne funkcije,
• depresija,
• problemi sa disanjem, uključujući uporan kašalj i/ili kratak dah ili povišenu telesnu temperaturu,
• oštećenje tetiva,
• konstantna mišićna slabost,
• kamen u žuči ili zapaljenje žučne kese (što može da izazove bol u trbuhu, mučninu i povraćanje) Prijavljivanje neželjenih reakcija

Ukoliko Vam se ispolji bilo koja neželjena reakcija, potrebno je da o tome obavestite lekara ili farmaceuta. Ovo uključuje i svaku moguću neželjenu reakciju koja nije navedena u ovom uputstvu. Prijavljivanjem neželjenih reakcija možete da pomognete u proceni bezbednosti ovog leka. Sumnju na neželjene reakcije možete da prijavite Agenciji za lekove i medicinska sredstva Srbije (ALIMS):

Agencija za lekove i medicinska sredstva Srbije

Nacionalni centar za farmakovigilancu Vojvode Stepe 458, 11221 Beograd Republika Srbija

website: www.alims.gov.rs

e-mail: nezeljene.reakcije@alims.gov.rs

Čuvati lek van domašaja i vidokruga dece.

Ne smete koristiti lek Rozor posle isteka roka upotrebe naznačenog na spoljašnjem pakovanju nakon „Važi do“. Datum isteka roka upotrebe se odnosi na poslednji dan navedenog meseca.

Lek ne zahteva posebne temperaturne uslove čuvanja.

Čuvati lek u originalnom pakovanju, radi zaštite od svetlosti i vlage.

Neupotrebljivi lekovi se predaju apoteci u kojoj je istaknuto obaveštenje da se u toj apoteci prikupljaju neupotrebljivi lekovi od građana. Neupotrebljivi lekovi se ne smeju bacati u kanalizaciju ili zajedno sa komunalnim otpadom. Ove mere će pomoći u zaštiti životne sredine.

Aktivne supstance su rosuvastatin (u obliku rosuvastatin-kalcijuma) i ezetimib.

Rozor 10mg/10mg film tablete:

Jedna film tableta sadrži rosuvastatin-kalcijum u količini koja je ekvivalentna 10 mg rosuvastatina i 10 mg ezetimiba.

Rozor 20mg/10mg film tablete:

Jedna film tableta sadrži rosuvastatin-kalcijum u količini koja je ekvivalentna 20 mg rosuvastatina i 10 mg ezetimiba.

Pomoćne supstance su:

Rosuvastatin – jezgro

skrob, preželatinizovan; celuloza, mikrokristalna (E460); meglumin; kalcijum-hidrogenfosfat, dihidrat (E341); krospovidon (Tip A) (1202); silicijum-dioksid, koloidni, bezvodni (E551); natrijum-stearilfumarat.

Ezetimib – jezgro

Manitol (E421); butilhidroksianizol (E320); natrijum-laurilsulfat (E487); kroskarmeloza-natrijum (E468); povidon (K-30) (E1201); gvožđe(III)-oksid, crveni (E172); magnezijum-stearat (E470b); natrijum- stearilfumarat.

Film(obloga) tablete

hipromeloza 2910 (E464); titan-dioksid (E171); makrogol 4000 (E1521); gvožđe(III)-oksid, crveni (E172).

Kako izgleda lek Rozor i sadržaj pakovanja

Rozor, 10 mg/10 mg, film tableta: ružičasto obojena, okrugla, film tableta, prečnika 10,1 mm, sa utisnutom oznakom „AL“ na jednoj strani.

Rozor, 20 mg/10 mg, film tableta: ružičasto obojena, okrugla, film tableta, prečnika 10,6 mm, bez oznaka. Unutrašnje pakovanje je OPA/Al/PVC-Al blister u kome se nalazi 10 film tableta.

Spoljašnje pakovanje je složiva kartonska kutija u kojoj se nalaze 3 blistera sa po 10 film tableta (ukupno 30 film tableta) i Uputstvo za lek.

Nosilac dozvole i proizvođač Nosilac dozvole

PREDSTAVNIŠTVO BGP PRODUCTS SWITZERLAND GMBH BEOGRAD – NOVI BEOGRAD

Bulevar Mihajla Pupina 115a, Beograd – Novi Beograd

Proizvođač

MCDERMOTT LABORATORIES LIMITED T/A GERARD LABORATORIES T/A MYLAN DUBLIN

Unit 35/36 Baldoyle Industrial Estate, Grange Road, Dublin Irska

Ovo uputstvo je poslednji put odobreno

Jul, 2020.

Režim izdavanja leka:

Lek se izdaje uz lekarski recept.

Broj i datum dozvole:

Rozor 10 mg/10 mg film tablete: 515-01-03018-19-001 od 28.07.2020.

Rozor 20 mg/10 mg film tablete: 515-01-03019-19-001 od 28.07.2020.

Napomena: Ovo Uputstvo za lek ispravljeno je u skladu sa Rešenjem o ispravci br: 515-14-00011-2021-8- 003 od 22.02.2021. godine.