Datust® Duo 0.4mg+0.5mg kapsula, tvrda

Terapija umerenih do teških simptoma benigne hiperplazije prostate (BHP).

Smanjenje rizika od nastanka akutne urinarne retencije (AUR) i operacije kod pacijenata sa umerenim do teškim simptomima BHP.

Za informacije o efektima terapije i populacionim grupama pacijenata koje su bile uključene u klinička ispitivanja, videti odeljak 5.1.

Doziranje

Odrasli (uključujući starije pacijente)

Preporučena doza leka Datust Duo je jedna kapsula jednom dnevno.

Kada je to moguće, lek Datust Duo se može primenjivati kao zamena za postojeću kombinovanu terapiju tamsulosin-hidrohloridom i dutasteridom, kako bi se pojednostavilo lečenje.

Kada je klinički opravdano, može se razmotriti direktan prelazak sa monoterapije tamsulosin-hidrohloridom ili dutasteridom na terapiju lekom Datust Duo.

Bubrežna insuficijencija

Nije ispitivan uticaj poremećaja funkcije bubrega na farmakokinetiku tamsulosin-dutasterid kombinacije. Nije predviđeno prilagođavanje doze kod pacijenata sa oštećenjem funkcije bubrega (videti odeljke 4.4 i 5.2).

Oštećenje funkcije jetre

Nije ispitivan uticaj poremećaja funkcije jetre na farmakokinetiku tamsulosin-dutasterid kombinacije, stoga je neophodan oprez kada se lek primenjuje kod pacijenata sa blagim do umerenim oštećenjem funkcije jetre (videti odeljke 4.4 i 5.2). Kontraindikovana je primena leka Datust Duo kod pacijenata sa teškim oštećenjem funkcije jetre (videti odeljak 4.3).

Pedijatrijska populacija

Tamsulosin, dutasterid kombinacija je kontraindikovana u pedijatrijskoj populaciji (mlađi od 18 godina života) (videti odeljak 4.3).

Način primene

Za oralnu upotrebu.

Pacijente treba savetovati da progutaju kapsule cele, približno 30 minuta nakon istog obroka svakog dana. Kapsule ne treba žvakati niti otvarati. Kontakt sa dutasteridom (jedna od aktivnih supstanci leka) koji se nalazi unutar tvrde opne kapsule, može izazvati iritaciju orofaringealne mukoze.

Primena leka Datust Duo je kontraindikovana kod:

• žena, dece i adolescenata (videti odeljak 4.6)
• pacijenata koji su preosetljivi na aktivne supstance, druge inhibitore 5-alfa reduktaze, soju, kikiriki ili na bilo koju drugu pomoćnu supstancu leka navedenu u odeljku 6.1
• pacijenata sa ortostatskom hipotenzijom u istoriji bolesti
• pacijenata sa teškim oštećenjem funkcije jetre.

Kombinovanu terapiju treba propisati samo nakon pažljive procene koristi i rizika primene usled potencijalno povišenog rizika za nastanak neželjenih dejstava (uključujući srčanu insuficijenciju), kao i nakon razmatranja primene alternativnih terapijskih mogućnosti, uključujući monoterapiju.

Karcinom prostate i tumori visokog stepena maligniteta

U REDUCE ispitivanju, multicentričnoj, randomizovanoj, dvostruko slepoj placebo kontrolisanoj studiji u trajanju od četiri godine, vršilo se poređenje efekta svakodnevnog uzimanja dutasterida 0,5 mg sa placebom kod pacijenata sa povećanim rizikom od pojave karcinoma prostate (bili su uključeni muškarci između 50 i 75 godina sa vrednostima PSA testa između 2,5 i 10 nanograma/mL i negativnom biopsijom prostate 6 meseci pre početka studije). Rezultati studije pokazali su veću incidencu pojave karcinoma prostate Gleason- ovog skora 8-10 kod muškaraca koji su bili na terapiji dutasteridom (n=29; 0,9%) u odnosu na placebo (n=19; 0,6%). Nije jasna povezanost između primene dutasterida i karcinoma prostate Gleason-ovog skora 8-

10. Neophodan je redovan pregled pacijenata muškog pola koji uzimaju lek Datust Duo u cilju procene rizika od pojave karcinoma prostate (videti odeljak 5.1).

Prostata specifični antigen (PSA)

Koncentracija prostata specifičnog antigena (PSA) u serumu je važan faktor u otkrivanju karcinoma prostate. Kombinacija tamsulosin-dutasterid nakon 6 meseci terapije dovodi do sniženja prosečne koncentracije PSA u serumu za približno 50%.

Kod pacijenata kod kojih se primenjuje lek Datust Duo, nakon 6 meseci primene ovog leka je potrebno odrediti nove osnovne vrednosti PSA. Nakon toga se preporučuje da se PSA vrednosti redovno prate. Svaki potvrđeni porast koncentracije PSA u odnosu na najnižu vrednost u toku terapije lekom Datust Duo može predstavljati znak postojanja karcinoma prostate (posebno karcinoma visokog stepena maligniteta) ili nepridržavanja terapije lekom Datust Duo, i potrebno ga je pažljivo razmotriti, čak i kada se navedene vrednosti i dalje nalaze u okviru fiziološkog opsega za muškarce koji ne primenjuju inhibitor 5α-reduktaze (videti odeljak 5.1). Pri interpretaciji vrednosti PSA kod pacijenata koji primenjuju dutasterid, potrebno je tražiti prethodne vrednosti PSA, radi poređenja.

Nakon što je određena nova početna PSA vrednost, terapija lekom Datust Duo ne utiče na primenu PSA kao testa koji može biti od pomoći u dijagnostikovanju karcinoma prostate.

Koncentracija ukupnog PSA u serumu vraća se na osnovne vrednosti unutar 6 meseci nakon prekida terapije. Odnos slobodnog i ukupnog PSA ostaje nepromenjen čak i pod uticajem leka Datust Duo. Ukoliko se lekari odluče za korišćenje procenta slobodnog PSA kao parametra pri otkrivanju karcinoma prostate kod muškaraca na terapiji lekom Datust Duo, nije neophodno prilagođavanje vrednosti.

Pre početka terapije lekom Datust Duo, neophodno je uraditi kod pacijenata digitalni rektalni pregled, kao i druge preglede u cilju dijagnostike karcinoma prostate ili ostalih stanja koja mogu imati iste simptome kao BHP i periodično ponavljati navedene preglede.

Kardiovaskularna neželjena dejstva

U dva četvorogodišnja klinička ispitivanja, incidenca srčane insuficijencije (svi prijavljeni događaji, prevashodno srčana insuficijencija i kongestivna srčana insuficijencija) bila je veća među ispitanicima koji su uzimali kombinaciju antagonista alfa1-adrenergičkih receptora, primarno tamsulosina i dutasterida, nego kod ispitanika koji nisu koristili kombinaciju. Međutim, incidenca srčane insuficijencije u ovim ispitivanjima je bila manja u svim grupama ispitanika sa aktivnom terapijom u odnosu na placebo grupu; ovi kao i drugi raspoloživi podaci za antagoniste alfa1-adrenergičkih receptora ili dutasterid ne podržavaju zaključak o povećanju kardiovaskularnog rizika (videti odeljak 5.1).

Neoplazma dojke

U kliničkim ispitivanjima i tokom postmarketinškog praćenja leka retko je bilo prijavljen karcinom dojke kod muškaraca koji su upotrebljavali dutasterid. Međutim, epidemiološke studije nisu pokazale povećanje rizika za nastanak karcinoma dojke kod muškaraca tokom primene inhibitora 5-alfa reduktaze (videti odeljak 5.1). Neophodno je da lekari upozore svoje pacijente da odmah prijave bilo kakve promene u tkivu dojke, kao što su kvržice ili iscedak iz bradavice.

Oštećenje funkcije bubrega

Lečenju pacijenata sa teškim oštećenjem bubrežne funkcije (klirens kreatinina manji od 10 mL/min), treba pristupiti oprezno, s obzirom da ova grupa pacijenata nije bila ispitivana.

Hipotenzija

Ortostatska: Kao i prilikom primene drugih antagonista alfa1-adrenergičkih receptora tokom terapije tamsulosinom, može doći do sniženja krvnog pritiska, što može, mada retko, dovesti do nastanka sinkope. Pacijenti koji počinju terapiju lekom Datust Duo, treba da budu upozoreni da sednu ili legnu čim primete prve znake ortostatske hipotenzije (vrtoglavica, slabost) i da sačekaju dok simptomi ne prođu.

Kako bi se smanjila mogućnost nastanka posturalne hipotenzije pacijenti moraju biti hemodinamski stabilni na terapiji antagonistima alfa1-adrenergičkih receptora pre započinjanja primene PDE5 inhibitora.

Simptomatska: savetuje se oprez kada se antagonisti alfa adrenergičkih receptora, uključujući tamsulosin primenjuju zajedno sa PDE5 inhibitorima (na primer: sildenafil, tadalafil, vardenafil). Antagonisti alfa1- adrenergičkih receptora i PDE5 inhibitori su vazodilatatori koji mogu sniziti krvni pritisak. Istovremena upotreba ove dve grupe lekova može potencijalno izazavati simptomatsku hipotenziju (videti odeljak 4.5).

Intraoperativni “Floppy Iris Syndrome”

Intraoperativni sindrom mekog irisa (Intraoperative Floppy Iris Syndrome - IFIS, vrsta sindroma sužene zenice) zapažen je prilikom operacije katarakte kod nekih pacijenata koji su trenutno ili ranije bili na terapiji tamsulosinom. IFIS može povećati rizik od komplikacija tokom i nakon operacije oka. Zbog toga se ne preporučuje započinjanje terapije lekom Datust Duo kod pacijenata kod kojih se planira operacija katarakte.

Prilikom preoperativne procene, hirurg koji operiše kataraktu i oftalmološki tim bi trebalo da budu upoznati sa činjenicom da li je pacijent bio ili je trenutno na terapiji lekom Datust Duo, kako bi se obezbedile odgovarajuće mere za zbrinjavanje IFIS u toku operacije.

Prestanak primene tamsulosina 1–2 nedelje pre operacije katarakte, smatra se povoljnim, ali stvarna korist i dužina prekida terapije pre operacije katarakte, nije još ustanovljena.

Oštećenja kapsula

Dutasterid se resorbuje preko kože, stoga žene, deca i adolescenti treba da izbegavaju kontakt sa oštećenim kapsulama (videti odeljak 4.6). Ukoliko dođe do kontakta sa oštećenim kapsulama, potrebno je odmah isprati sapunom i vodom predeo koji je bio u kontaktu sa sadržajem kapsule.

Inhibitori CYP3A4 i CYP2D6

Istovremena upotreba tamsulosin-hidrohlorida sa snažnim inhibitorima CYP3A4 (npr. ketokonazol), ili u manjoj meri, sa snažnim inhibitorima CYP2D6 (npr. paroksetin) može povećati izloženost tamsulosinu (videti odeljak 4.5). Tamsulosin-hidrohlorid se stoga ne preporučuje pacijentima koji uzimaju snažne CYP3A4 inhibitore i treba da se koristi sa oprezom kod pacijenata koji uzimaju umerene CYP3A4 inhibitore, snažne ili umerene CYP2D6 inhibitore, CYP3A4 inhibitore u kombinaciji sa CYP2D6 inhibitorima ili kod pacijenata za koje se zna da su slabi metabolizeri CYP2D6.

Oštećenje jetre

Nije ispitivana primena kombinacije tamsulosin, dutasterid, kod pacijenata sa poremećejem funkcije jetre. Lek Datust Duo treba primenjivati oprezno kod pacijenata sa blagim do umerenim oštećenjem funkcije jetre (videti odeljke 4.2, 4.3 i 5.2).

Pomoćne supstance

Lek Datust Duo sadrži lecitin. U slučaju alergije na kikiriki ili soju, ovaj lek se ne sme koristiti (videti odeljak 4.3).

Ispitivanja interakcije lekova nisu sprovedena za kombinaciju tamsulosin-dutasterid. Niže navedeno se odnosi na dostupne informacije zasnovane na pojedinačnim komponentama leka.

Tamsulosin

Istovremena primena tamsulosin-hidrohlorida sa lekovima koji mogu sniziti krvni pritisak, uključujući anestetike, PDE5 inhibitore i druge antagoniste alfa1-adrenergičkih receptora, može dovesti do pojačanog hipotenzivnog dejstva. Kombinacija dutasterid-tamsulosin ne treba da se primenjuje u kombinaciji sa drugim antagonistima alfa1-adrenergičkih receptora.

Istovremena primena tamsulosin-hidrohlorida i ketokonazola (snažan CYP3A4 inhibitor) dovodi do povećanja Cmax tamsulosin-hidrohlorida za faktor 2,2 i PIK-a tamsulosin-hidrohlorida za faktor 2,8.

Istovremena primena tamsulosin-hidrohlorida i paroksetina (snažan CYP2D6 inhibitor) dovodi do povećanja Cmax tamsulosin-hidrohlorida za faktor 1,3 i PIK-a tamsulosin-hidrohlorida za faktor 1,6. Slično, povećanje u izloženosti očekuje se i kod slabih CYP2D6 metabolizera u poređenju sa snažnim metabolizerima kada se primenjuje zajedno sa snažnim CYP3A4 inhibitorom. Uticaj istovremene primene oba CYP3A4 i CYP2D6 inhibitora sa tamsulosin-hidrohloridom nisu klinički procenjeni, međutim postoji mogućnost značajnog povećanja izloženosti tamsulosinu (videti odeljak 4.4).

Istovremena primena tamsulosin-hidrohlorida (0,4 mg) i cimetidina (400 mg na svakih 6 sati tokom šest dana) je dovela do sniženja klirensa (26%) i povećanja PIK (44%) tamsulosin-hidrohlorida. Neophodan je oprez kada se tamsulosin-dutasterid primenjuje u kombinaciji sa cimetidinom.

Definitivno ispitivanje međusobne interakcije lekova između tamsulosin-hidrohlorida i varfarina nije sprovedeno. Rezultati dobijeni u ograničenim in vitro i in vivo ispitivanjima ne daju konačne zaključke.

Diklofenak i varfarin, međutim, mogu povećati stepen eliminacije tamsulosina. Neophodan je oprez prilikom istovremene primene varfarina i tamsulosin-hidrohlorida.

Nisu zapažene interakcije pri istovremenoj primeni tamsulosin-hidrohlorida i atenolola, enalaprila, nifedipina ili teofilina. Istovremena primena furosemida dovodi do sniženja koncentracije tamsulosina u plazmi, ali kako se koncentracija i dalje održavaju u normalnom opsegu, nije potrebno prilagođavati doziranje.

In vitro, ni diazepam ni propranolol, trihlormetiazid, hlormadinon, amitriptilin, diklofenak, glibenklamid ni simvastatin, ne menjaju slobodnu frakciju tamsulosina u humanoj plazmi. Takođe, ni tamsulosin ne menja slobodnu frakciju diazepama, propranolola, trihlormetiazida i hlormadinona.

Dutasterid

Za informacije o sniženju koncentracije PSA u serumu tokom terapije dutasteridom i smernicama za otkrivanje karcinoma prostate, videti odeljak 4.4.

Uticaj drugih lekova na farmakokinetiku dutasterida

Dutasterid se uglavnom eliminiše putem metabolizma. In vitro studije pokazuju da je ovaj metabolizam katalizovan pomoću CYP3A4 i CYP3A5. Nisu sprovedene formalne studije interakcije sa snažnim CYP3A4 inhibitorima. Ipak, u populacionom farmakokinetičkom ispitivanju, kod malog broja pacijenata koji su istovremeno lečeni verapamilom ili diltiazemom (umereni inhibitori CYP3A4 i inhibitori P-glikoproteina) koncentracije dutasterida u serumu su bile u proseku 1,6 odnosno 1,8 puta veće, u poređenju sa ostalim pacijentima.

Dugotrajna, istovremena primena dutasterida sa lekovima koji su snažni inhibitori enzima CYP3A4 (kao što su ritonavir, indinavir, nefazodon, itrakonazol, ketokonazol primenjen oralnim putem) može povećati koncentraciju dutasterida u serumu. Nije verovatna dalja inhibicija 5-alfa reduktaze pri povećanoj izloženosti dutasteridu. Međutim, ukoliko se jave neželjena dejstva može se razmotriti mogućnost smanjenja učestalosti doziranja dutasterida. U slučaju enzimske inhibicije, dugo poluvreme eliminacije može se dodatno produžiti i može biti potrebno više od 6 meseci istovremene terapije do ponovnog postizanja stanja dinamičke ravnoteže.

Primena 12 g holestiramina jedan sat nakon primene pojedinačne doze dutasterida od 5 mg, ne utiče na farmakokinetiku dutasterida.

Uticaj dutasterida na farmakokinetiku drugih lekova

U studiji koja je uključila mali broj zdravih muškaraca (n=24) u trajanju od dve nedelje, nije primećen uticaj dutasterida (0,5 mg dnevno) na farmakokinetiku tamsulosina ili terazosina. U navedenom ispitivanju nije bilo indicija da postoji farmakodinamska interakcija.

Dutasterid nema uticaj na farmakokinetiku varfarina ili digoksina. Iz navedenog se može zaključiti da dutasterid ne inhibira/indukuje CYP2C9 ili transporter P-glikoprotein. Studije interakcije in vitro ukazuju da dutasterid ne inhibira enzime CYP1A2, CYP2D6, CYP2C9, CYP2C19 ili CYP3A4.

Primena leka Datust Duo je kontraindikovana kod žena. Uticaj leka Datust Duo na trudnoću, dojenje i fertilitet nije ispitivan. U daljem tekstu date su informacije dobijene iz studija sa pojedinačnim lekovima (videti odeljak 5.3).

Trudnoća

Kao i kod svih inhibitora 5-alfa reduktaze, ukoliko je partnerka pacijenta u drugom stanju ili postoji takva mogućnost, preporučuje se upotreba kondoma radi sprečavanja kontakta partnerke sa spermom pacijenta. Primena tamsulosin-hidrohlorida kod skotnih ženki pacova i kunića nije dovela do oštećenja fetusa.

Za informacije o prekliničkim podacima, videti odeljak 5.3.

Kao i drugi inhibitori 5-alfa reduktaze, dutasterid inhibira konverziju testosterona u dihidrotestosteron i može, ukoliko ga upotrebi žena koja nosi fetus muškog pola, sprečiti razvoj spoljašnjih genitalija fetusa (videti odeljak 4.4). U spermi pacijenata koji primaju dutasterid, pronađene su male količine dutasterida. Nije poznato da li će biti neželjenih dejstava na fetus muškog pola ukoliko majka dođe u kontakt sa spermom pacijenta koji je na terapiji dutasteridom (rizik je najveći tokom prvih 16 nedelja trudnoće).

Dojenje

Nije poznato da li se tamsulosin ili dutasterid izlučuju u majčino mleko.

Fertilitet

Uticaj tamsulosin-hidrohlorida na broj i funkciju spermatozoida nije ispitivan.

Primećeno je da dutasterid utiče na karakteristike sperme (smanjenje broja spermatozoida, zapremine sperme i pokretljivosti spermatozoida) kod zdravih muškaraca (videti odeljak 5.1). Mogućnost smanjenja fertiliteta kod muškaraca se ne može isključiti.

Nisu sprovedena ispitivanja o uticaju leka Datust Duo na sposobnost upravljanja motornim vozilom ni mašinama. Međutim, pacijenti koji su na terapiji lekom Datust Duo, moraju biti obavešteni o mogućnosti pojave simptoma povezanih sa ortostatskom hipotenzijom kao što je vrtoglavica.

Podaci koji su ovde predstavljeni odnose se na istovremenu primenu tamsulosina i dutasterida iz četvorogodišnje analize CombAT (kombinacija tamsulosina i dutasterida) kliničkog ispitivanja. U njemu je poređena primena 0,4 mg tamsulosina i 0,5 mg dutasterida (jednom dnevno), u kombinaciji ili kao monoterapija.

Pokazana je bioekvivalenca fiksne kombinacije tamsulosin-dutasterid sa istovremeno primenjenim tamsulosinom i dutasteridom (videti odeljak 5.2). Prikazane su takođe i informacije o profilu neželjenih događaja pojedinačnih lekova (tamsulosina i dutasterida). Treba imati u vidu da sva neželjena dejstva prijavljena na pojedinačne lekove ne moraju da se jave na fiksnu kombinaciju tamsulosin-dutasterid, što je uključeno u informacije za lekare.

Podaci iz četvorogodišnjeg CombAT kliničkog ispitivanja pokazali su da je incidenca neželjenih dejstava, za koje su ispitivači procenili da su u vezi sa primenom leka, tokom prve, druge, treće i četvrte godine terapije, iznosila 22%, 6%, 4% odnosno 2% za kombinovanu tamsulosin-dutasterid terapiju, 13%, 5%, 2% odnosno

2% za monoterapiju tamsulosinom i 15%, 6%, 3% odnosno 2% za monoterapiju dutasteridom. Veća incidenca neželjenih događaja u grupi na kombinovanoj terapiji tokom prve godine terapije, bila je posledica veće incidence poremećaja reproduktivnog sistema, uglavnom poremećaja ejakulacije, koji su primećeni u ovoj grupi.

Tokom prve godine CombAT kliničkog ispitivanja, BHP kliničkog ispitivanja monoterapije i REDUCE studije, na osnovu procene ispitivača u vezi sa primenom leka, prijavljeni su niže navedeni neželjeni događaji sa incidencom od najmanje 1%. Incidence navedenih događaja tokom četiri godine terapije prikazane su u tabeli ispod.

Neželjena dejstva za tamsulosin u tabeli ispod su zasnovana na dostupnim javnim informacijama. Učestalost neželjenih događaja se može povećati kada se primenjuje kombinovana terapija.

Učestalost neželjenih reakcija iz kliničkih ispitivanja:

Često (≥ 1/100 do < 1/10), povremeno (≥ 1/1.000 do < 1/100), retko (≥ 1/10.000 do < 1/1.000), veoma retko (< 1/10.000). Neželjena dejstva su prikazana u okviru svake klase sistema organa po opadajućoj ozbiljnosti.

a Tamsulosin+Dutasterid: iz CombAT studije-učestalost ovih neželjenih dejstava opada tokom vremena primene leka, od 1. do 4. godine.

b Dutasterid: iz BPH kliničkih studija monoterapije.

c Tamsulosin: iz EU Core Safety Profile-a za tamsulosin

d REDUCE studija (videti odeljak 5.1)

1 Srčana insuficijencija (zajednički naziv), obuhvata kongestivnu srčanu insuficijenciju, srčanu insuficijenciju, levu ventrikularnu insuficijenciju, akutnu srčanu insuficijenciju, kardiogeni šok, akutnu levu ventrikularnu insuficijenciju, desnu ventrikularnu insuficijenciju, akutnu desnu ventrikularnu insuficijenciju, ventrikularnu insuficijenciju, kardiopulmonarnu insuficijenciju, kongestivnu kardiomiopatiju

2 Uključuje osetljivost i povećanje dojki

3 Navedeni seksualni neželjeni događaji su povezani sa primenom dutasterida (uključujući monoterapiju i kombinaciju sa tamsulosinom). Ovi neželjeni događaji mogu potrajati i nakon prestanka terapije. Uloga dutasterida na njihovo trajanje nije poznata.

ˆ Uključuje smanjeni volumen sperme. OSTALE INFORMACIJE

U okviru REDUCE kliničkog ispitivanja, pokazana je veća incidenca kancera prostate Gleason-ove skale 8-10 u grupi pacijenata muškog pola koji su bili na terapiji dutasteridom u odnosu na grupu koja je

primala placebo (videti odeljke 4.4. i 5.1). Nije utvrđeno da li postoji uticaj dutasterida na smanjenje volumena prostate ili su faktori povezani sa kliničkim ispitivanjem uticali na rezultate navedene studije.

U kliničkim ispitivanjima i nakon stavljanja leka u promet prijavljen je karcinom dojke kod muškaraca (videti odeljak 4.4).

Postmarketinški podaci

Neželjeni događaji prikupljeni tokom postmarketinškog praćenja širom sveta dobijeni su iz postmarketinških spontanih prijava. Stoga njihova prava incidenca nije poznata.

Tamsulosin

Tokom postmarketinškog praćenja, prijave o Intraoperativnom sindromu mekog irisa (IFIS), vrsta sindroma sužene zenice, koji se javlja u toku operacije katarakte, bile su povezane sa terapijom antagonistima alfa1- adrenergičkih receptora, uključujući i tamsulosin (videti odeljak 4.4).

Atrijalna fibrilacija, aritmija, tahikardija, dispneja, epistaksa, zamagljen vid, oštećenje vida, erythema multiforme, eksfolijativni dermatitis, poremećaji ejakulacije, retrogradna ejakulacija, nemogućnost

ejakulacije i suva usta su prijavljene kao posledica upotrebe tamsulosina. Učestalost ovih događaja i uloga tamsulosina u njihovom javljanju ne može biti tačno utvrđena.

Dutasterid

Poremećaji imunskog sistema

Nepoznati: Alergijske reakcije, uključujući osip, svrab, urtikariju, lokalizovani edem i angioedem

Psihijatrijski poremećaji Nepoznati: Depresija

Poremećaji kože i potkožnog tkiva

Povremena: Alopecija (prvenstveno gubitak dlaka sa tela), hipertrihoza

Poremećaji reproduktivnog sistema i dojki Nepoznati: bol i oticanje testisa

Prijavljivanje neželjenih reakcija

Prijavljivanje sumnji na neželjene reakcije posle dobijanja dozvole za lek je važno. Time se omogućava kontinuirano praćenje odnosa koristi i rizika leka. Zdravstveni radnici treba da prijave svaku sumnju na neželjene reakcije na ovaj lek Agenciji za lekove i medicinska sredstva Srbije (ALIMS):

Agencija za lekove i medicinska sredstva Srbije Nacionalni centar za farmakovigilancu Vojvode Stepe 458, 11221 Beograd

Republika Srbija

fax: +381 11 39 51 131

website: www.alims.gov.rs

e-mail: nezeljene.reakcije@alims.gov.rs

Ne postoje podaci o predoziranju prilikom upotrebe kombinacije tamsulosin, dutasterid. Podaci u nastavku odnose se na informacije o pojedinačnim lekovima.

Tamsulosin

Prijavljeno je akutno predoziranje sa 5 mg tamsulosin-hidrohlorida. Primećeni su akutna hipotenzija (sistolni krvni pritisak 70 mm Hg), povraćanje i dijareja koji su lečeni nadoknadom tečnosti i pacijent bi mogao biti otpušten kući istog dana. U slučaju da posle predoziranja dođe do akutne hipotenzije, potrebno je primeniti odgovarajuće kardiovaskularne mere. Krvni pritisak i srčana frekvencija mogu se vratiti na normalu kada se pacijent postavi u ležeći položaj. Ukoliko navedena mera ne pomogne, daju se plazma ekspanderi (a ukoliko je neophodno i vazopresori). Treba kontrolisati funkciju bubrega i primeniti odgovarajuće opšte mere. Malo je verovatno da bi dijaliza mogla da pomogne, jer se tamsulosin veoma snažno vezuje za proteine plazme.

Kako bi se sprečila resorpcija, povraćanje može biti jedna od preduzetih mera. Kada su u pitanju velike količine leka, potrebno je uraditi lavažu želuca i može se primeniti aktivni ugalj i osmotski laksativ, na primer natrijum sulfat.

Dutasterid

U studijama koje su uključile dobrovoljce koji su uzimali dutasterid, pojedinačne dnevne doze dutasterida do 40 mg dnevno (80 puta više od terapijske doze) primenjivane su 7 dana bez značajnog uticaja na

bezbednost pacijenata. U kliničkim ispitivanjima, doze od 5 mg dnevno primenjivane su kod ispitanika tokom 6 meseci bez pojave dodatnih neželjenih dejstava, u odnosu na neželjena dejstva uočena nakon primene terapijskih doza od 0,5 mg. Ne postoji specifični antidot za dutasterid, stoga pri sumnji na predoziranje treba primeniti odgovarajuću simptomatsku i suportivnu terapiju.

Farmakoterapijska grupa: Urološki lekovi; Antagonisti alfa-adrenoreceptora

ATC šifra: G04CA52

Tamsulosin, dutasterid je kombinacija dva leka: tamsulosin-hidrohlorida, koji je antagonist α1A i α1D adrenergičkih receptora i dutasterida, dualnog inhibitora 5 α-reduktaze (5 ARI). Ovi lekovi imaju komplementarne mehanizme dejstva koji brzo poboljšavaju simptome, poboljšavaju protok urina i smanjuju rizik akutne urinarne retencije (acute urinary retention - AUR) i potrebu za operacijom koja je povezana sa BHP.

Tamsulosin inhibira α1A i α1D adrenergičke receptore u glatkim mišćima strome prostate i vrata mokraćne bešike. Približno 75% od α1-receptora u prostati pripada podtipu α1A.

Dutasterid inhibira oba tipa, tip 1 i tip 2, izoenzima 5 alfa-reduktaze, koji su odgovorni za konverziju testosterona u dihidrotestosteron (DHT). DHT je androgen koji je prvenstveno odgovoran za uvećanje prostate i razvoj BHP.

Dutasterid u kombinaciji sa tamsulosinom

Sledeći podaci odnose se na dostupne informacije o istovremenoj primeni tamsulosina i dutasterida.

U četvorogodišnjem, multicentričnom, multinacionalnom, randomizovanom duplo-slepom kliničkom ispitivanju, bili su praćeni muškarci sa umerenim do teškim simptomima BHP, kod kojih je prostata bila

 30 mL, a vrednost PSA je bila u opsegu 1,5 - 10 ng/mL, koji su bili podeljeni u paralelne grupe: dutasterid 0,5 mg dnevno (n = 1623), tamsulosin 0,4 mg dnevno (n = 1611) ili kombinovana primena dutasterida 0,5 mg plus tamsulosin 0,4 mg (n = 1610). Približno 53% ispitanika bilo je prethodno izloženo terapiji inhibitorom 5-alfa reduktaze ili antagonistima alfa1-adrenergičkih receptora. Primarni cilj efikasnosti u toku prve 2 godine terapije ogledao se u promeni Internacionalnog prostata simptom skora (International Prostate Symptom Score (IPSS)), standardizovani upitnik od 8 pitanja, zasnovan na AUA- SI sa dodatnim pitanjem koje se odnosi na kvalitet života.

Sekundarni cilj efikasnosti u drugoj godini uključuje maksimalni urinarni protok (Qmax) i veličinu prostate. Kombinovana terapija je postigla statistički značajnu promenu IPSS-a od 3. meseca lečenja u poređenju sa dutasteridom i od 9. meseca u poređenju sa tamsulosinom. Za Qmax, kombinovana terapija je postigla statistički značaj od 6. meseca u poređenju sa dutasteridom i tamsulosinom.

Kombinacija tamsulosina i dutasterida obezbeđuje superiornije poboljšanje simptoma u odnosu na bilo koju od pojedinačnih supstanci. Posle 2 godine terapije, kombinovana terapija pokazala je statistički značajno poboljšanje srednje vrednosti simptom skora u odnosu na početnu vrednost, što iznosi -6,2 jedinice.

Podešeno srednje poboljšanje u brzini protoka od početnog iznosio je 2,4 mL/sec za kombinovanu terapiju, 1,9 mL/sec za dutasterid i 0,9 mL/sec za tamsulosin. Podešeno srednje poboljšanje u Indeksu BHP uticaja (BII) od početnog iznosio je -2,1 jedinice za kombinovanu terapiju, -1,7 za dutasterid i -1,5 za tamsulosin.

Kombinovana terapija pokazala je statistički značajno poboljšanje brzine protoka urina i BII u poređenju sa obe monoterapije.

Kombinovana terapija pokazala je statistički značajno smanjenje ukupnog volumena i volumena tranzitorne zone prostate posle 2 godine terapije u poređenju sa monoterapijom tamsulosinom.

Primarni cilj efikasnosti tokom 4 godine terapije, bilo je vreme do prve pojave AUR ili operacije u vezi sa BHP. Nakon četiri godine terapije, primena kombinovane terapije je statističi značajno smanjila rizik od AUR ili operacije u vezi sa BHP (65,8% smanjenje rizika p < 0,001 [95 % - interval konfidentnosti 54,7 % do 74,1 %]) u odnosu na monoterapiju tamsulosinom. Incidenca AUR ili operacije u vezi sa BHP nakon četiri godine kliničkog ispitivanja bila je 4,2% za kombinovanu terapiju i 11,9% za tamsulosin (p < 0,001). U poređenju sa primenom leka dutasterid kao monoterapija, kombinovana terapija je smanjila rizik od AUR ili operacije u vezi sa BHP za 19,6% (p=0,18 [95% CI -10,9% do 41,7%]). Incidenca AUR ili operacije u vezi sa BHP nakon četiri godine kliničkog ispitivanja, bila je 5,2% za lek dutasterid.

Sekundarni ciljevi efikasnosti nakon 4 godine terapije uključili su vreme do kliničke progresije (definisane kao skup sastavljen od pogoršanja IPSS za  4 jedinice, AUR događaja u vezi sa BHP, inkontinencije, infekcije urinarnog trakta i renalne insuficijencije), promene u vrednosti Internacionalog prostata simptom skora (IPSS), maksimalnog urinarnog protoka (Qmax) i veličine prostate. IPSS je standardizovani upitnik od 8 delova, zasnovan na AUA-SI sa dodatnim pitanjima koja se odnose na kvalitet života. Rezultati nakon 4 godine terapije su navedeni ispod:

Početne vrednosti su srednje vrednosti, a promene u odnosu na početne vrednosti su prilagođene srednje vrednosti.

*Klinička progresija je definisana kao skup sastavljen od pogoršanja IPSS za 4 jedinice, AUR događaja u vezi sa BHP, inkontinencije, infekcije urinarnog trakta i renalne insuficijencije.

# Mereno na izabranim mestima (13% randomizovanih pacijenata)

a Kombinovana terapija postigla je statistički značaj od p < 0,001 u poređenju sa primenom dutasterida u

48. mesecu terapije

b Kombinovana terapija postigla je statistički značaj od p ≤ 0,001 u poređenju sa primenom dutasterida u

48. mesecu terapije

Tamsulosin

Tamsulosin povećava maksimalnu brzinu protoka urina. On ublažava opstrukciju tako što relaksira glatku muskulaturu prostate i mokraćne cevi, i na taj način ublažava opstruktivne simptome. Takođe poboljšava iritativne simptome, u čemu nestabilnost bešike igra važnu ulogu. Ovo dejstvo na opstruktivne i iritativne simptome se održava u toku dugoročne terapije. Potreba za kateterizacijom ili operacijom je značajno odložena.

Antagonisti α1-adrenergičkih receptora mogu da smanje krvni pritisak tako što smanjuju periferni otpor. U toku studija obavljenih sa tamsulosinom nije zapaženo smanjenje krvnog pritiska koje bi imalo klinički značaj.

Dutasterid

Primena leka dutasterid u dozi od 0,5 mg dnevno ili placeba je procenjivana kod 4325 ispitanika muškog pola sa umerenim do teškim simptomima BHP, čija je veličina prostate bila ≥ 30 mL, a vrednosti PSA u opsegu 1,5 – 10 ng/mL u tri dvogodišnja multicentrična, multinacionalna, placebo kontrolisana, duplo- slepa ispitivanja primarne efikasnosti. Produžena klinička ispitivanja otvorenog tipa su nastavljena do 4 godine, kada su svi pacijenti preostali u ispitivanju dobijali dutasterid u istoj dozi od 0,5 mg. 37% pacijenata koji su na početku raspoređeni u placebo grupu (placebo-randomizovani) i 40% pacijenata raspoređenih u dutasterid grupu (dutasterid-randomizovani) ostali su u ispitivanju u četvrtoj godini. Većina (71%) od 2340 ispitanika koji su učestvovali u produženim kliničkim ispitivanjima otvorenog tipa završila je dodatne dve godine otvorene terapije.

Najvažniji klinički parametri efikasnosti bili su: Indeks simptoma Američke urološke asocijacije (American Urological Association Symptom Index (AUA-SI)), maksimalni protok urina (Qmax) i incidenca akutne urinarne retencije i operacije u vezi sa BHP.

AUA-SI je upitnik sa 7 pitanja u vezi sa simptomima BHP, čiji je maksimalni skor 35. Na početku, prosečni skor iznosio je 17. Posle šest meseci, jedne i dve godine terapije, grupa koja je uzimala placebo je imala prosečno poboljšanje za 2,5; 2,5 odnosno 2,3 poena, redom, dok je grupa koja je primala kombinaciju tamsulosin-dutasterid imala poboljšanje od 3,2; 3,8 odnosno 4,5 poena. Razlika između ove dve grupe bila je statistički značajna. Poboljšanje izraženo u AUA-SI zapaženo u prve 2 godine duplo- slepe terapije, održalo se i tokom naredne 2 godine koliko je trajao otvoreni produžetak ispitivanja.

Qmax (maksimalni protok urina)

Prosečni Qmax na početku ispitivanja iznosio je približno 10 mL/sec (normalno Qmax  15 mL/sec). Posle jedne i dve godine terapije, protok se u grupa koja je uzimala placebo popravio za 0,8 i 0,9 mL/sec, redom i za 1,7 odnosno 2,0 mL/sec, u grupi koja je uzimala kombinaciju tamsulosin-dutasterid. Razlika između grupa bila je statistički značajna od prvog do 24. meseca. Povećanje maksimalne brzine protoka urina zapaženo u prve 2 godine duplo slepe terapije, održavalo se tokom naredne 2 godine u toku dvogodišnjeg produžetka otvorenih ispitivanja.

Akutna urinarna retencija i hirurška intervencija

Posle dve godine terapije, incidenca akutne urinarne infekcije (AUR) bila je 4,2% u grupa koja je uzimala placebo u odnosu na 1,8% u tamsulosin-dutasterid grupi (57% redukcije rizika). Ova razlika je

statistički značajna i znači da je potrebno da 42 pacijenta (95% IP 30-73) budu na terapiji tokom dve godine, da bi se izbegao jedan slučaj AUR.

Incidenca operacija u vezi sa BHP posle dve godine, iznosila je 4,1% u placebo grupi i 2,2% u tamsulosin-dutasterid grupi (48% smanjenje rizika). Ova razlika je statistički značajna i znači da je potrebno da 51 pacijent (95% IP 33 - 109) bude na terapiji tokom dve godine, da bi se izbegla jedna hirurška intervencija.

Maljavost

Dejstvo dutasterida na maljavost nije bilo zvanično ispitivano u okviru programa faze III, međutim, inhibitori 5 alfa-reduktaze mogu da smanje gubitak kose i da indukuju rast kose kod ispitanika sa muškim tipom gubitka kose (muška androgena alopecija).

Funkcija tiroidne žlezde

Funkcija tiroidne žlezde procenjivana je u jednogodišnjem ispitivanju kod zdravih muškaraca. Koncentracija slobodnog tiroksina bila je stabilna kod terapije dutasteridom, ali je koncentracija TSH bila blago povišena za 0,4 μIU/mL) u odnosu na placebo na kraju jednogodišnje terapije. Iako su koncentracije TSH bile promenljive, medijana opsega TSH (1,4 – 1,9 μIU/mL) se održavala u normalnim granicama (0,5 - 5/6 μIU/mL), koncentracije slobodnog tiroksina bile su stabilne u okviru normalnog opsega i slične kod terapije placebom i dutasteridom, a promene TSH nisu smatrane klinički značajnim. Ni u jednoj kliničkoj studiji nisu nađeni dokazi da dutasterid negativno utiče na funkciju tiroidne žlezde.

Neoplazma dojke

U dvogodišnjem kliničkom ispitivanju, u kojem je izloženost dutasteridu bila 3374 pacijent-godina, i u vreme registracije u 2-godišnjem otvorenom produžetku ispitivanja, opisana su 2 slučaja raka dojke kod pacijenata tretiranih dutasteridom i 1 slučaj kod pacijenata koji su dobijali placebo. U dva četvorogodišnja klinička ispitivanja, CombAT i REDUCE, tokom kojih je izloženost dutasteridu iznosila 17489 pacijent godina i izloženost kombinaciji tamsulosina i dutasterida 5027 pacijent-godina, nije bilo prijavljenih slučajeva kancera dojke ni u jednoj od ispitivanih grupa.

Dve epidemiološke studije kontrole slučaja, od kojih je jedna sprovedena u američkoj (n = 339 slučajeva raka dojke i n = 6780 kontrolnih osoba), a druga u britanskoj bazi zdravstvenih podataka (n = 398 slučajeva raka dojke i n = 3930 kontrolnih osoba), nisu pokazale povećani rizik od razvoja raka dojke kod muškaraca usled uzimanja 5-ARI (videti odeljak 4.4). U rezultatima prve studije nije uočena pozitivna veza sa rakom dojke kod muškaraca (relativni rizik za ≥ 1 godinu uzimanja pre postavljanja dijagnoze raka dojke u poređenju sa < 1 godinom uzimanja leka: 0,70: 95 % CI 0,34, 1,45). U drugoj studiji je procenjeni odnos rizika od raka dojke povezan sa uzimanjem 5-ARI i upoređen sa neuzimanjem leka 1,08: 95 % CI 0,62, 1,87).

Trenutno nije jasno da li postoji uzročno-posledična povezanost između pojave kancera dojke kod muškaraca i dugotrajne primene dutasterida.

Uticaj na muški fertilitet

Uticaj dutasterida u dozi od 0,5 mg/dnevno na osobine sperme procenjivana je kod zdravih dobrovoljaca starosti od 18 do 52 godine (n=27 dutasterid, n=23 placebo) tokom 52 nedelje terapije i 24 nedelje praćenja posle terapije. U 52. nedelji, srednja vrednost procenta smanjenja u odnosu na početne vrednosti ukupnog broja spermatozoida iznosio je 23%, zapremine sperme 26% i motiliteta spermatozoida 18%, u grupi koja je koristila dutasterid, posle prilagođavanja na promene u odnosu na početne vrednosti u placebo grupi. Koncentracija spermatozoida i njihova morfologija nisu bili promenjeni. Posle 24 nedelje koliko je trajalo praćenje, prosečan procenat smanjenja ukupnog broja spermatozoida u grupi koja je

koristila dutasterid ostao je 23% niži u odnosu na početne vrednosti. Dok su prosečne vrednosti svih parametara, u svim merenjima ostale u normalnom opsegu i nisu zadovoljile unapred određene kriterijume za klinički značajnu promenu (30%), kod dve osobe u grupi na dutasteridu došlo je do smanjenja broja spermatozoida većeg od 90% u odnosu na vrednosti u 52. nedelji, a delimični oporavak postignut je posle 24 nedelje praćenja. Mogućnost smanjenja muškog fertiliteta nije isključena.

Kardiovaskularna neželjena dejstva

U okviru četvorogodišnjeg BPH kliničkog ispitivanja, gde je dutasterid upotrebljen u kombinaciji sa tamsulosinom kod 4844 ispitanika muškog pola (CombAT kliničko ispitivanje) incidenca prijavljenih događaja zajedničkog naziva „srčane insuficijencije“ u grupi kojoj je primenjena kombinovana terapija (14/1610, 0,9%) bila je viša nego u grupi kojoj je primenjena monoterapija; tamsulosin (10/1611, 0,6%) i dutasterid (4/1623, 0,2%).

U okviru drugog četvorogodišnjeg ispitivanja kod 8231 ispitanika muškog pola starosti od 50 do 75 godina, s prethodno negativnim nalazom biopsije na kancer prostate i početnom PSA vrednošću između 2,5 ng/mL i 10,0 ng/mL (za osobe muškog pola starosti između 50 i 60 godina) ili između 3 ng/mL i 10,0 ng/mL (za osobe muškog pola starijih od 60 godina) (REDUCE ispitivanje) zabeležena je veća incidenca prijavljenih događaja pod zajedničkim nazivom „srčane insuficijencije“ kod osoba kojima je primenjena terapija dutasteridom u dozi od 0,5 mg jednom dnevno (30/4105, 0,7%) u odnosu na osobe kojima je primenjen placebo (16/4126, 0,4%). Post-hoc analiza navedenog ispitivanja je pokazala veću incidencu prijavljenih događaja pod zajedničkim nazivom „srčane insuficijencije“ kod osoba kojima je primenjena terapija dutasteridom uz istovremenu primenu antagonista alfa1 adrenergičkih receptora (12/1152, 1,0%) u odnosu na osobe kojima je primenjena terapija dutasteridom bez primene antagonista alfa1 adrenergičkih receptora (18/2953, 0,6%), primenjen placebo i antagonisti alfa1-adrenergičkih receptora (1/1399, <0,1%) ili primenjen placebo bez primene antagonista alfa1 adrenergičkih receptora (15/2727, 0,6%).

U meta-analizi sastavljenoj od 12 randomizovanih placebo-kontrolisanih kliničkih studija ili kliničkih studija u kojima se kontroliše poredbeni preparat (n = 18802), u kojima se ocenjivao rizik od nastanka kardiovaskularnih neželjenih dejstava usled uzimanja dutasterida (poređenjem sa kontrolnim grupama), nije pronađen nikakav konzistentan, statistički značajan porast rizika od srčane insuficijencije (RR 1,05; 95 % CI 0,71, 1,57), akutnog infarkta miokarda, (RR 1,00; 95 % CI 0,77, 1,30) ili moždanog udara (RR 1,20; 95 % CI

0,88, 1,64).

Karcinom prostate i tumori visokog stepena maligniteta

U okviru četvorogodišnjeg ispitivanja poređenja primene placeba i dutasterida kod 8231 ispitanika muškog pola starosti od 50 do 75 godina, s prethodno negativnim nalazom biopsije na karcinom prostate i početnom PSA vrednošću između 2,5 ng/mL i 10,0 ng/mL (za osobe muškog pola starosti između 50 i 60 godina) ili između 3 ng/mL i 10,0 ng/mL (za osobe muškog pola starijih od 60 godina) (REDUCE ispitivanje), za 6706 ispitanika dobijeni su podaci nakon biopsije prostate (prvenstveno predviđene protokolom) i korišćeni za određivanje Gleason-ovog skora. U navedenom ispitivanju, kod 1517 ispitanika dijagnostikovan je karcinom prostate. Većina karcinoma prostate otkrivenih biopsijom u obe ispitivane grupe bila je niskog stepena maligniteta (Gleason 5-6, 70%).

Veća incidenca karcinoma prostate Gleason-ove skale 8-10 zabeležena je u grupi ispitanika kojima je primenjen dutasterid (n=29, 0,9%) u odnosu na grupu kojoj je primenjen placebo (n=19, 0,6%) (p=0,15). U toku prve i druge godine ispitivanja, broj ispitanika sa karcinomom prostate Gleason-ove skale 8-10 bio je sličan u grupi koja je uzimala dutasterid (n=17, 0,5%) i grupi koja je uzimala placebo (n=18, 0,5%). U toku treće i četvrte godine ispitivanja veći broj karcinoma prostate Gleason-ove skale 8-10 zabeležen je u grupi koja je uzimala dutasterid (n=12, 0,5%) u odnosu na grupu koja je dobijala placebo (n=1; <0,1%) (p=0,0035). Ne postoje dostupni podaci o uticaju primene dutasterida nakon perioda od 4 godine kod

muškaraca sa rizikom od razvoja karcinoma prostate. Procenat ispitanika kojima je dijagnostikovan karcinom prostate Gleason-ove skale 8-10 bio je konzistentan u toku perioda ispitivanja (u toku prve i druge kao i treće i četvrte godine ispitivanja) u grupi koja je uzimala dutasterid (0,5% u toku celog perioda ispitivanja), dok je u grupi koja je dobijala placebo, procenat ispitanika kojima je dijagnostikovan karcinom prostate Gleason-ove skale 8-10 bio niži u toku treće i četvrte godine ispitivanja u odnosu na prvu i drugu godinu (< 0,1% u odnosu na 0,5%) (videti odeljak 4.4.). Nije bilo razlike u incidenci pojave karcinoma prostate Gleason-ove skale 7-10 (p=0,81).

U dodatnoj dvogodišnjoj studiji praćenja REDUCE-ispitivanja nisu uočeni novi slučajevi karcinoma prostate Gleason-ove skale 8 – 10.

U toku četvorogodišnjeg BHP ispitivanja (CombAT) u okviru kog protokolom nije bila predviđena primena biopsije i u kom su sve dijagnoze karcinoma prostate zasnovane na nalazima biopsije na zahtev, stope karcinoma prostate Gleason-ove skale 8-10 bile su (n=8, 0,5%) za dutasterid, (n=11, 0,7%) za tamsulosin i (n=5, 0,3%) za kombinovanu terapiju.

Četiri različite epidemiološke, populacione studije (dve studije koje se zasnivaju na ukupnoj populaciji od 174 895, jedna se bazira na populaciji od 13 892 i jedna na populaciji od 38 058) pokazale su da uzimanje inhibitora 5-alfa reduktaze nije povezano ni sa pojavom karcinoma prostate visokog stepena, niti sa mortalitetom vezanim za karcinom prostate ili mortalitetom bilo kog uzroka.

Nije utvrđeno da li postoji uzročna povezanost primene dutasterida i pojave karcinoma prostate visokog maligniteta.

Uticaj na seksualnu funkciju

Uticaj kombinacije tamsulosin-dutasterid na seksualnu funkciju ispitan je u dvostruko-slepoj, placebo- kontrolisanoj studiji sa seksualno aktivnim muškarcima koji su imali BPH (tamsulosin-dutasterid: n = 243, placebo: n = 246). U kombinovanoj grupi je nakon 12 meseci je uočeno statistički značajno (p < 0,001) veće smanjenje (pogoršanje) ukupnog rezultata u upitniku Men´s Sexual Health Questionnaire (MSHQ). Smanjenje se uglavnom odnosilo na pogoršanje u domenu ejakulatorne funkcije i u domenu ukupnog seksualnog zadovoljstva, a ne u domenu erektilne funkcije. Ovi efekti nisu uticali na procenu kombinacije tamsulosin-dutasterid kao leka od strane učesnika studije, koja je u poređenju sa grupom koja je primala placebo ocenjena sa statistički značajno (p < 0,05) većim ukupnim zadovoljstvom za vreme svih 12 meseci. Približno polovina seksualnih neželjenih dejstava koja su se javila u toku trajanja terapije od 12 meseci su nestala u toku šestomesečnog perioda praćenja nakon završetka lečenja.

Za kombinaciju tamsulosin-dutasterid i monoterapiju sa dutasteridom je poznato da izazivaju neželjena dejstva vezana za seksualnu funkciju (videti odeljak 4.8).

Kao što je uočeno u drugim studijama, između ostalih i u CombAT i REDUCE studiji, incidenca neželjenih dejstava vezanih za seksualnu funkciju se smanjuje vremenom pri produženoj terapiji.

Dokazana je bioekvivalentnost između fiksne kombinacije tamsulosin-dutasterid i istovremene primene u slobodnoj kombinaciji tamsulosina i dutasterida.

Bioekvivalentnost pojedinačne doze ispitivana je pre uzimanja hrane (našte), kao i posle jela. Za tamsulosin komponentu tamsulosin-dutasterida zapaženo je smanjenje Cmax od 30% posle jela u odnosu na našte. Hrana nije uticala na PIK tamsulosina.

Resorpcija

Tamsulosin

Tamsulosin se resorbuje iz creva i skoro je potpuno biološki raspoloživ. Brzina i stepen resorpcije tamsulosina su smanjeni kada se lek uzima u prvih 30 minuta posle jela. Uravnoteženost resorpcije može se poboljšati ako pacijent uvek uzima lek Datust Duo posle istog obroka. Izloženost tamsulosina u plazmi je proporcionalna dozi.

Posle pojedinačne doze tamsulosina primenjene posle jela, maksimalna koncentracija tamsulosina u plazmi postiže se posle oko 6 sati. U stanju dinamičke ravnoteže, koje se postiže posle 5 dana višekratnog doziranja, srednja vrednost Cmax u stanju dinamičke ravnoteže, kod pacijenata je za oko dve trećine veća nego ona postignuta posle pojedinačne doze. Iako je ovo zapaženo kod starijih pacijenata, isti rezultati se očekuju i kod mlađih pacijenata.

Dutasterid

Nakon primene dutasterida u pojedinačnoj dozi od 0,5 mg oralnim putem, vreme dostizanja maksimalne koncentracije dutasterida u serumu iznosi 1 do 3 sata. Apsolutna biološka raspoloživost je približno 60%. Hrana ne utiče na biološku raspoloživost dutasterida.

Distribucija

Tamsulosin

Oko 99% tamsulosina je kod muškaraca vezano za proteine plazme. Volumen distribucije je mali (oko 0,2 L/kg).

Dutasterid

Dutasterid ima veliki volumen distribucije (300 do 500 L) i u visokom procentu se vezuje za proteine plazme (>99,5%). U skladu sa dnevnim doziranjem, koncentracije dutasterida u serumu dostižu 65% koncentracije u stanju dinamičke ravnoteže nakon mesec dana, a približno 90% nakon tri meseca. Koncentracije u serumu u stanju dinamičke ravnoteže (Css) od približno 40 ng/mL, postižu se nakon 6 meseci primene 0,5 mg dnevno. Prosečno izdvajanje dutasterida iz seruma u spermu iznosi 11,5%.

Biotransformacija

Tamsulosin

Kod ljudi ne postoji enantiomerska biokonverzija iz tamsulosin-hidrohlorida [R(-) izomer] u S(+) izomer. Tamsulosin-hidrohlorid se intenzivno metaboliše pomoću enzima citohroma P450 u jetri i manje od 10% doze izlučuje se nepromenjeno urinom. Međutim, kod ljudi farmakokinetički profil metabolita nije utvrđen. In vitro rezultati pokazuju da su CYP3A4 i CYP2D6 uključeni u metabolizam tamsulosina, kao i manje učešće ostalih CYP izoenzima. Inhibicija enzima pomoću kojih se lek metaboliše u jetri može dovesti do povećane izloženosti tamsulosinu (videti odeljke 4.4 i 4.5). Metaboliti tamsulosin-hidrohlorida podležu ekstenzivnoj konjugaciji u glukuronide ili sulfate, pre nego što budu izlučeni putem bubrega.

Dutasterid

Dutasterid se intenzivno metaboliše in vivo. In vitro, dutasterid se metaboliše pomoću citohroma P450 3A4 i 3A5 do tri monohidroksilna metabolita i jednog dihidroksilnog metabolita.

Posle oralne upotrebe dutasterida u dozi od 0,5 mg dnevno u stanju dinamičke ravnoteže, 1,0% do 15,4% (u proseku 5,4%) primenjene doze izlučuje se u obliku nepromenjenog dutasterida putem fecesa. Ostatak se izlučuje putem fecesa u obliku 4 glavna metabolita koji čine 39%, 21%, 7%, i 7% od unetog leka i 6 sporednih metabolita (manje od 5% svaki). U ljudskom urinu nepromenjeni dutasterid nađen je samo u tragovima (manje od 0,1% doze).

Eliminacija

Tamsulosin

Tamsulosin i njegovi metaboliti se uglavnom izlučuju putem urina, pri čemu je oko 9% doze prisutno u obliku nepromenjene aktivne supstance.

Posle intravenske ili oralne primene formulacije tamsulosina koji se odmah oslobađa, poluvreme eliminacije u plazmi kreće se od 5 do 7 časova. Zbog farmakokinetike koju kontroliše brzina resorpcije kapsula tamsulosina sa odloženim oslobađanjem, očigledno poluvreme eliminacije tamsulosina primenjenog posle jela iznosi približno 10 časova, a u stanju dinamičke ravnoteže iznosi oko 13 časova.

Dutasterid

Eliminacija dutasterida je dozno zavisna i mogu se opisati dva paralelna puta eliminacije, jedan koji se može saturisati pri klinički relevantnim koncentracijama i drugi koji se ne može saturisati.

Pri niskim serumskim koncentracijama (manje od 3 ng/mL), dutasterid se brzo eliminiše kako putem eliminacije koja zavisi od koncentracije, tako i putem nezavisnim od koncentracije leka. Primenom pojedinačnih doza dutasterida od 5 mg ili manje, pokazana je brza eliminacija leka i kratko poluvreme eliminacije leka koji iznosi 3 do 9 dana.

Pri primeni leka u terapijskim koncentracijama, nakon ponovljenog doziranja od 0,5 mg dnevno, dominira sporiji, linearni put eliminacije i poluvreme eliminacije iznosi približno 3 do 5 nedelja.

Stariji pacijenti

Tamsulosin

Unakrsna studija poređenja ukupne izloženosti tamsulosin-hidrohloridu (PIK) i poluvremena eliminacije, pokazala je da farmakokinetička dispozicija tamsulosin-hidrohlorida može biti neznatno produžena kod starijih muškaraca u odnosu na mlađe, zdrave muške dobrovoljce. Intrinzički klirens nezavistan je od vezivanja tamsulosin-hidrohlorida za AAG, ali se s godinama smanjuje, pa je ukupna izloženost (PIK) do 40% veća kod ispitanika starosti od 55 do 75 godina u poređenju sa ispitanicima starosti 20 do 32 godine.

Dutasterid

Farmakokinetika dutasterida ispitivana je kod 36 zdravih, muških ispitanika starosti između 24 i 87 godina, nakon primene pojedinačne doze od 5 mg dutasterida. Nije primećen značajan uticaj starosti pacijenta na izloženost dutasteridu, ali je poluvreme eliminacije dutasterida bilo kraće kod muškaraca mlađih od 50 godina. Nije utvrđena statistički značajna razlika u poluvremenu eliminacije leka između starosne grupe 50 do 69 godina i grupe sa osobama starijim od 70 godina.

Oštećenje funkcije bubrega

Tamsulosin

Farmakokinetika tamsulosin-hidrohlorida bila je poređena kod 6 ispitanika sa blagim do umerenim (30 ≤ CLcr < 70 mL/min/1,73m2 ) ili umerenim do teškim (10 ≤ CLcr < 30 mL/min/1,73m2 ) poremećajem funkcije bubrega i 6 zdravih ispitanika (CLcr > 90 mL/min/1,73m2 ). Iako je primećena promena ukupne koncentracije tamsulosin-hidrohlorida u plazmi kao rezultat drugačijeg vezivanja za AAG, koncentracija slobodnog (aktivnog) tamsulosin-hidrohlorida, kao i intrinzički klirens, ostali su relativno konstantni. Zbog toga, pacijenti sa poremećajem funkcije bubrega ne zahtevaju prilagođavanje doze kapsula tamsulosin- hidrohlorida. Međutim, pacijenti sa terminalnom renalnom insuficijencijom (CLcr < 10 mL/min/1,73m2 ) nisu ispitivani.

Dutasterid

Nije ispitan uticaj bubrežne insuficijencije na farmakokinetiku dutasterida. Međutim, u humanom urinu, u stanju dinamičke ravnoteže pronađeno je manje od 0,1% koncentracije doze od 0,5 mg dutasterida, stoga se

ne očekuje klinički značajno povećanje koncentracije dutasterida u plazmi kod pacijenata sa oštećenjem funkcije bubrega (videti odeljak 4.2).

Oštećenje funkcije jetre

Tamsulosin

Farmakokinetika tamsulosin-hidrohlorida bila je poređena kod 8 ispitanika sa umerenom disfunkcijom jetre (Child-Pugh-ova klasifikacija: stepen A i B) i 8 zdravih ispitanika. Dok je promena ukupne koncentracije tamsulosin-hidrohlorida u plazmi zapažena kao rezultat promene u vezivanju za AAG, koncentracija slobodnog (aktivnog) tamsulosin-hidrohlorida ne menja se značajno, dok se intrinzički klirens slobodnog tamsulosin-hidrohlorida menja samo umereno (32%). Dakle, pacijenti sa umerenom disfunkcijom jetre ne zahtevaju prilagođavanje doze tamsulosin-hidrohlorida. Tamsulosin-hidrohlorid nije ispitivan kod pacijenata sa teškom disfunkcijom jetre.

Dutasterid

Nije ispitan uticaj insuficijencije jetre na farmakokinetiku dutasterida (videti odeljak 4.3). Kako se dutasterid uglavnom eliminiše metaboličkim putem, očekuje se da će kod navedenih pacijenata biti povećana koncentracija dutasterida u plazmi, a poluvreme eliminacije dutasterida produženo (videti odeljak 4.2 i odeljak 4.4).

Pretklinička ispitivanja kombinacije tamsulosin-dutasterid nisu sprovedena. Pojedinačno tamsulosin- hidrohlorid i dutasterid bili su opsežno ispitivani u studijama toksičnosti na životinjama i rezultati su bili u skladu sa poznatim farmakološkim dejstvima inhibitora 5 alfa-reduktaze i antagonistima alfa1- adrenergičkih receptora. U daljem tekstu date su postojeće informacije o pojedinačnim aktivnim supstancama.

Tamsulosin

Studije opšte toksičnosti i genotoksičnosti nisu pokazale nikakav poseban rizik za ljude osim onog koji je vezan za farmakološke osobine tamsulosina.

U studijama kancerogenosti na pacovima i miševima, tamsulosin-hidrohlorid je doveo do povećanja incidence proliferativnih promena mlečnih žlezda kod ženki. Navedeni nalazi, koji su verovatno rezultat hiperprolaktinemije i javljaju se samo pri visokim dozama, nisu smatrani klinički relevantnim.

Visoke doze tamsulosin-hidrohlorida dovele su do reverzibilnog smanjenja fertiliteta kod mužjaka pacova kao posledica promene sadržaja sperme ili poremećaja ejakulacije. Dejstvo tamsulosin-hidrohlorida na broj spermatozoida ili njihovu funkciju nije proučavano.

Primena tamsulosin-hidrohlorida kod skotnih ženki pacova i kunića u dozama koje su veće od terapijskih, nisu pokazale znakove oštećenja fetusa.

Dutasterid

Dosadašnja ispitivanja opšte toksičnosti, genotoksičnosti i karcinogenosti nisu ukazala na poseban rizik primene kod ljudi.

Studije reproduktivne toksičnosti sprovedene na mužjacima pacova, pokazale su smanjenje težine prostate i semenih kesica, smanjenu sekreciju pomoćnih genitalnih žlezda i redukciju pokazatelja plodnosti (usled farmakološkog efekta dutasterida). Nije poznata klinička relevantnost navedenih podataka.

Kao i kod primene drugih inhibitora 5-alfa reduktaze, primećena je feminizacija fetusa muškog pola kod pacova i kunića nakon primene dutasterida tokom gestacije. Dutasterid je detektovan u krvi ženki pacova nakon ukrštanja sa mužjacima koji su primali dutasterid. Nakon primene dutasterida tokom gestacije kod primata, nije primećena feminizacija fetusa muškog pola pri koncentracijama u krvi značajno većim od onih koje se mogu javiti u ljudskoj spermi. Malo je verovatno da će se javiti neželjena dejstva kod fetusa muškog pola usled prenosa dutasterida putem sperme.

Sastav tvrde želatinske kapsule Sastav kape i tela kapsule:

gvožđe(III)-oksid, crni (E 172) gvožđe(III)-oksid, crveni (E 172) titan-dioksid (E 171)

gvožđe(III)-oksid, žuto (E 172) želatin

Sastav mastila za štampu:

Šelak (E 904)

gvožđe(III)-oksid, crni (E 172) propilenglikol (E 1520)

rastvor amonijaka, koncentrovani (E 527) kalijum-hidroksid (E 525)

Pelete sa modifikovanim oslobađanjem sa tamsulosinom Sastav peleta:

Metakrilna kiselina-etakrilat kopolimer (1:1) disperzija 30 % (sadrži natrijum-laurilsulfat, polisorbat 80) Celuloza, mikrokristalna

Dibutilsebakat Polisorbat 80

Sastav obloge:

Metakrilna kiselina-etakrilat kopolimer (1:1) disperzija 30 % (sadrži natrijum-laurilsulfat, polisorbat 80) Dibutilsebakat

Polisorbat 80

Silicijum-dioksid koloidni, hidratisani Kalcijum-stearat

Meka želatinska kapsula sa dutasteridom Sadržaj kapsule:

Propilenglikol monokaprilat, tip II Butilhidroksitoluen (E 321) Sastav kapsule:

Želatin Glicerol

Titan-dioksid (E 171)

Sojin lecitin (može da sadrži ulje soje) Trigliceridi srednje dužine lanca.

Nije primenljivo.

24 meseca.

Rok upotrebe nakon otvaranja: 90 dana.

Lek čuvati na temperaturi do 30° C.

Unutrašnje pakovanje je HDPE boca sa desikantom silikagela u zatvaraču.

Spoljnje pakovanje je složiva kartonska kutija u kojoj se nalazi 1 plastična boca zapremine 100 mL sa 30 želatinskih kapsula, tvrdih i Uputstvo za lek.

Svu neiskorišćenu količinu leka ili otpadnog materijala nakon njegove upotrebe treba ukloniti u skladu sa važećim propisima.

Lek Datust Duo se koristi za lečenje uvećane prostate kod muškaraca (benigna hiperplazija prostate). To je nekancerozno uvećanje žlezde prostate, prouzrokovano povećanom proizvodnjom hormona pod nazivom dihidrotestosteron.

Lek Datust Duo predstavlja kombinaciju dva različita leka: tamsulosina i dutasterida. Tamsulosin spada u grupu lekova koji se nazivaju alfa blokatori, a dutasterid spada u grupu lekova koji se nazivaju inhibitori 5- alfa reduktaze.

Uvećanje prostate dovodi do urinarnih problema, kao što je otežano mokrenje i potreba za čestim mokrenjem. Takođe može uzrokovati sporiji i slabiji protok urina. Ukoliko se ne leči, postoji rizik od nastanka potpune blokade urinarnog protoka (akutna urinarna retencija). Navedeno stanje zahteva hitno lečenje. U određenim situacijama je neophodan hirurški zahvat kako bi se prostata smanjila ili potpuno uklonila.

Tamsulosin deluje tako što opušta mišiće prostate, olakšavajući prolazak urina i omogućavajući ubrzano poboljšanje Vaših simptoma. Dutasterid smanjuje produkciju hormona koji se naziva dihidrotestosteron, što pomaže u smanjenju veličine prostate i ublažava simptome. Na taj način se umanjuje rizik od nastanka akutne urinarne retencije i potrebe za hirurškim zahvatom.

• ako ste žena (jer je ovaj lek namenjen samo muškarcima)
• ako ste dete ili adolescent koji ima manje od 18 godina
• ako ste alergični na dutasterid, ostale inhibitore 5-alfa reduktaze, tamsulosin, soju, kikiriki ili bilo koju od pomoćnih supstanci ovog leka (navedene u odeljku 6)
• imate nizak krvni pritisak koji uzrokuje vrtoglavicu, omaglicu ili nesvesticu (ortostatska hipotenzija)
• imate teško oboljenje jetre.

Ako smatrate da se bilo šta od ovoga odnosi na Vas, ne uzimajte ovaj lek dok ne proverite sa Vašim lekarom.

Upozorenja i mere opreza

Posavetujte se sa Vašim lekarom pre nego što uzmete lek Datust Duo.

• U kliničkim ispitivanjima, kod više pacijenata koji su istovremeno primenjivali dutasterid i druge lekove koji se nazivaju alfa-blokatori, kao tamsulosin, češće se javljala srčana insuficijencija nego kod pacijenata koji su primenjivali samo dutasterid ili samo neki od alfa-blokatora. Srčana insuficijencija (srčana slabost) označava da srce ne pumpa krv u količini u kojoj bi trebalo.
• Uverite se da je Vaš lekar upoznat sa tim da imate problema sa jetrom. Ukoliko ste imali neko oboljenje jetre, možda će biti potrebno da obavite dodatna ispitivanja tokom upotrebe leka Datust Duo.
• Uverite se da je Vaš lekar upoznat sa tim da imate ozbiljne probleme sa bubrezima.
• Operacija sive mrene (katarakte). Ukoliko treba da se podvrgnete operaciji uklanjanja katarakte, Vaš lekar može zatražiti da prestanete sa uzimanjem leka Datust Duo izvesno vreme, pre Vaše operacije. Pre operacije, obavestite Vašeg oftalmologa da uzimate lek Datust Duo ili tamsulosin (ili da ste ga prethodno uzimali). Vaš oftalmolog treba da preduzme odgovarajuće mere predostrožnosti u cilju sprečavanja komplikacija za vreme operacije.
• Žene, deca i adolescenti ne smeju dolaziti u kontakt sa oštećenim kapsulama leka Datust Duo, jer se aktivna supstanca leka može resorbovati preko kože. Ukoliko dođe do kontakta sa oštećenom kapsulom, treba odmah oprati deo kože koji je došao u kontakt sa sadržajem kapsule sapunom i vodom.
• Savetuje se upotreba kondoma tokom seksualnog kontakta. Dutasterid je pronađen u spermi muškaraca koji su koristili lek Datust Duo. Ukoliko je Vaša partnerka u drugom stanju ili postoji mogućnost za to, neophodno je da izbegava kontakt sa spermom, jer dutasterid može uticati na normalan razvoj bebe muškog pola. Dokazano je da dutasterid smanjuje broj spermatozoida, zapreminu sperme i pokretljivost spermatozoida. Navedene pojave mogu umanjiti Vašu plodnost.
• Lek Datust Duo može uticati na vrednost PSA (prostata specifičnog antigena) u krvi, koji se pod određenim okolnostima koristi za otkrivanje raka prostate. Vaš lekar treba da bude upoznat sa navedenim efektom leka i nadalje može koristiti pomenute analize za otkrivanje raka prostate. Ukoliko se ispituje vrednost PSA u Vašoj krvi obavestite Vašeg lekara da upotrebljavate lek Datust Duo.

Muškarci koji upotrebljavaju lek Datust Duo bi trebalo da redovno kontrolišu vrednost PSA.

• U kliničkim ispitivanjima sprovedenim na osobama muškog pola sa povećanim rizikom od pojave raka prostate, ispitanici koji su uzimali lek Datust Duo češće su imali rak prostate ozbiljnog karaktera nego ispitanici koji nisu uzimali lek Datust Duo. Nije razjašnjen uticaj primene dutasterida na pojavu raka prostate ozbiljnijeg karaktera.
• Primena leka Datust Duo može uzrokovati uvećanje dojki i osetljivost. Ukoliko Vam ove pojave izazivaju smetnje ili ukoliko primetite kvržice u dojci ili iscedak iz bradavica, morate se javiti svom lekaru, jer te promene mogu biti znak ozbiljnog oboljenja, kao što je rak dojke.

Drugi lekovi i lek Datust Duo

Obavestite Vašeg lekara ili farmaceuta ukoliko uzimate, donedavno ste uzimali ili ćete možda uzimati bilo koje druge lekove.

Lek Datust Duo ne upotrebljavajte sa sledećim lekovima:

• ostalim alfa blokatorima (za lečenje uvećane prostate ili povišenog krvnog pritiska).

Ne preporučuje se upotreba leka Datust Duo sa sledećim lekovima:

• ketokonazol (koji se koristi za lečenje gljivičnih infekcija).

Pojedini lekovi mogu stupiti u interakciju sa lekom Datust Duo i povećati rizik od pojave neželjenih dejstava. U pomenute lekove spadaju:

• PDE5 inhibitori (koriste se kao pomoć u postizanju ili održavanju erekcije) kao što je vardenafil, sildenafil-citrat i tadalafil
• verapamil ili diltiazem (lekovi za lečenje povišenog krvnog pritiska)
• ritonavir ili indinavir (za lečenje HIV infekcije)
• itrakonazol ili ketokonazol (za lečenje gljivičnih infekcija)
• nefazodon (antidepresiv)
• cimetidin (za lečenje čira na želucu)
• varfarin (protiv zgrušavanja krvi)
• eritromicin (antibiotik koji se koristi za lečenje infekcija)
• paroksetin (antidepresiv)
• terbinafin (koji se koristi za lečenje gljivičnih infekcija)
• diklofenak (koji se koristi za lečenje bola i zapaljenskih reakcija).

Uzimanje leka Datust Duo sa hranom, pićima i alkoholom

Lek Datust Duo treba uzimati svakog dana oko 30 minuta posle istog obroka.

Trudnoća, dojenje i plodnost

Žene ne smeju koristiti lek Datust Duo.

Žene koje su u drugom stanju (ili postoji mogućnost za to) ne smeju doći u kontakt sa oštećenom kapsulom. Dutasterid se resorbuje preko kože i može uticati na normalan razvoj bebe muškog pola. Savetuje se poseban oprez tokom prvih 16 nedelja trudnoće.

Koristite kondom pri seksualnom kontaktu. Dutasterid je pronađen u spermi muškaraca koji su koristili lek Datust Duo. Ukoliko je Vaša partnerka u drugom stanju ili postoji mogućnost za to, neophodno je da izbegava kontakt sa spermom.

Dokazano je da lek Datust Duo smanjuje broj spermatozoida, zapreminu sperme i pokretljivost spermatozoida. Navedene pojave mogu umanjiti Vašu plodnost.

Potražite savet od Vašeg lekara ukoliko je žena koja je u drugom stanju došla u kontakt sa lekom Datust Duo.

Upravljanje vozilima i rukovanje mašinama

Kod nekih ljudi, primena leka Datust Duo izaziva vrtoglavicu, stoga može uticati na Vašu sposobnost upravljanja vozilom ili rukovanja mašinama.

Ne upravljajte vozilom i ne rukujte mašinama ukoliko lek Datust Duo ovako deluje na vas.

Lek Datust Duo sadrži lecitin (može sadržati sojino ulje)

Ukoliko ste alergični na kikiriki ili soju (kikirikijevo ili sojino ulje), ne smete uzimati ovaj lek (videti odeljak

„Lek Datust ne smete uzimati”).

Uvek uzimajte ovaj lek tačno onako kako je navedeno u ovom uputstvu ili kako Vam je to objasnio Vaš lekar ili farmaceut. Ako ne koristite ovaj lek onako kako bi trebalo, to može da utiče na vrednost Vašeg PSA-a. Ukoliko niste sigurni proverite sa Vašim lekarom ili farmaceutom.

Doziranje

Preporučena doza je jedna kapsula leka jednom dnevno, 30 minuta nakon istog obroka svakog dana.

Način primene

Kapsulu progutati celu, sa čašom vode. Nemojte žvakati ili otvarati kapsulu. Kontakt sa sadržajem kapsule može dovesti do iritacije sluzokože usta i grla.

Ako ste uzeli više leka Datust Duo nego što treba

Potražite savet od Vašeg lekara ili farmaceuta ukoliko ste uzeli veću dozu leka Datust Duo nego što bi trebalo.

Ako ste zaboravili da uzmete lek Datust Duo

Nemojte uzimati duplu dozu leka, kako biste nadoknadili zaboravljenu dozu. Samo uzmite sledeću dozu leka u uobičajeno vreme.

Ako naglo prestanete da uzimate lek Datust Duo

Nemojte prekinuti upotrebu leka Datust Duo a da se prethodno niste posavetovali sa Vašim lekarom.

Ukoliko imate dodatnih pitanja u vezi sa upotrebom ovog leka, obratite se Vašem lekaru ili farmaceutu.

Kao i svi lekovi, ovaj lek može da prouzrokuje neželjena dejstva, iako ona ne moraju da se jave kod svih pacijenata koji uzimaju ovaj lek.

Alergijske reakcije

Znaci alergijske reakcije uključuju:

• kožni osip (koji može biti praćen svrabom)
• koprivnjaču (koja podseća na osip nakon žarenja koprivom)
• otok očnih kapaka, lica, usana, ruku ili nogu

Odmah se obratite Vašem lekaru ukoliko se javi neki od navedenih simptoma i prekinite sa upotrebom leka Datust Duo.

Vrtoglavica, omaglica i nesvestica

Lek Datust Duo može izazvati vrtoglavicu, omaglicu i u retkim situacijama nesvesticu. Obratite pažnju kada ustajete iz ležećeg ili sedećeg položaja, naročito ukoliko se budite noću, dok ne vidite kako na Vas deluje ovaj lek. Ukoliko imate vrtoglavicu ili omaglicu, u bilo koje vreme tokom primene terapije, sedite ili lezite dok simptomi ne prođu.

Ozbiljne kožne reakcije

Znaci ozbiljnih kožnih reakcija mogu uključivati:

• široko rasprostranjen osip sa mehurićima i ljuštenjem kože, naročito oko usta, nosa, očiju i genitalija (Stivens-Johnson-ov sindrom)

Ako primetite ove simptome odmah obavestite Vašeg lekara i prekinite sa uzimanjem leka Datust Duo.

Česta neželjena dejstva (mogu da se jave kod najviše 1 na 10 pacijenata koji uzimaju lek):

• nemogućnost da se postigne ili održi erekcija (impotencija)*
• smanjenje seksualne želje (smanjen libido)*
• poteškoće sa ejakulacijom, kao npr. smanjena količina sperme koja se oslobodi prilikom odnosa*
• uvećanje ili bolna osetljivost grudi (ginekomastija)
• vrtoglavica.

*Kod malog broja osoba neki od ovih neželjenih događaja mogu potrajati i nakon prestanka uzimanja leka Datust Duo.

Povremena neželjena dejstva (mogu da se jave kod najviše 1 na 100 pacijenata koji uzimaju lek):

• srčana insuficijencija (srce postaje manje efikasno pri pumpanju krvi u telu. Možete imati simptome kao što su skraćenje daha, izrazita malaksalost i otoci oko zglobova i otoci nogu)
• sniženi krvni pritisak pri stajanju
• ubrzano lupanje srca
• konstipacija (otežano pražnjenje creva), proliv, povraćanje, mučnina
• slabost ili gubitak snage
• glavobolja
• svrab, zapušen nos ili curenje nosa
• osip po koži, koprivnjača, svrab
• smanjenje maljavosti tela ili pojačana maljavost

Retka neželjena dejstva (mogu da se jave kod najviše 1 na 1000 pacijenata koji uzimaju lek):

• oticanje očnih kapaka, lica, usana, ruku ili nogu (angioedem)
• nesvestica

Veoma retka neželjena dejstva (mogu da se jave kod najviše 1 na 10000 pacijenata koji uzimaju lek):

• dugotrajna bolna erekcija penisa (prijapizam)
• ozbiljna kožna reakcija (Stivens-Johnson-ov sindrom)

Ostala neželjena dejstva

Ostala neželjena dejstva javila su se kod malog broja muškaraca, ali tačna učestalost nije poznata. Učestalost se ne može proceniti na osnovu dostupnih podataka:

• neuobičajeni ili ubrzani otkucaji srca (aritmija ili tahikardija ili atrijalna fibrilacija)
• nedostatak daha (dispneja)
• depresija
• bol i oticanje testisa
• retrogradna ejakulacija
• krvarenje iz nosa
• težak kožni osip (erythema multiforme), eksfolijativni dermatitis
• promene vida (zamagljen vid ili oštećenje vida)
• Intraoperativni sindrom mekog irisa (IFIS), vrsta sindroma sužene zenice koja se javlja u toku operacije katarakte
• suva usta.

Prijavljivanje neželjenih reakcija

Ukoliko Vam se ispolji bilo koja neželjena reakcija, potrebno je da o tome obavestite lekara ili farmaceuta. Ovo uključuje i svaku moguću neželjenu reakciju koja nije navedena u ovom uputstvu. Prijavljivanjem neželjenih reakcija možete da pomognete u proceni bezbednosti ovog leka. Sumnju na neželjene reakcije možete da prijavite Agenciji za lekove i medicinska sredstva Srbije (ALIMS):

Agencija za lekove i medicinska sredstva Srbije Nacionalni centar za farmakovigilancu

Vojvode Stepe 458, 11221 Beograd Republika Srbija

website: www.alims.gov.rs

e-mail: nezeljene.reakcije@alims.gov.rs

Čuvati lek van vidokruga i domašaja dece.

Nemojte koristiti lek Datust Duo posle isteka roka upotrebe naznačenog na spoljašnjem i unutrašnjem pakovanju nakon „Važi do:“ Datum isteka roka upotrebe se odnosi na poslednji dan navedenog meseca.

Lek čuvati na temperaturi do 30°C.

Rok upotrebe nakon prvog otvaranja: 90 dana.

Neupotrebljivi lekovi se predaju apoteci u kojoj je istaknuto obaveštenje da se u toj apoteci prikupljaju neupotrebljivi lekovi od građana. Neupotrebljivi lekovi se ne smeju bacati u kanalizaciju ili zajedno sa komunalnim otpadom. Ove mere će pomoći u zaštiti životne sredine.

Datust Duo, 0,4 mg + 0,5 mg, kapsula, tvrda Aktivne supstance:

Jedna kapsula, tvrda sadrži 0,4 mg tamsulosin-hidrohlorida (što odgovara 0,367 mg tamsulosina) i 0,5 mg dutasterida

Pomoćne supstance:

Sastav tvrde želatinske kapsule Sastav kape i tela kapsule:

gvožđe(III)-oksid, crni (E 172) gvožđe(III)-oksid, crveni (E 172) titan-dioksid (E 171)

gvožđe(III)-oksid, žuto (E 172) želatin

Sastav mastila za štampu:

Šelak (E 904)

gvožđe(III)-oksid, crni (E 172) propilenglikol (E 1520)

rastvor amonijaka, koncentrovani (E 527) kalijum-hidroksid (E 525)

Pelete sa modifikovanim oslobađanjem sa tamsulosinom Sastav peleta:

Metakrilna kiselina-etakrilat kopolimer (1:1) disperzija 30 % (sadrži natrijum-laurilsulfat, polisorbat 80) Celuloza, mikrokristalna

Dibutilsebakat Polisorbat 80

Sastav obloge:

Metakrilna kiselina-etakrilat kopolimer (1:1) disperzija 30 % (sadrži natrijum-laurilsulfat, polisorbat 80) Dibutilsebakat

Polisorbat 80

Silicijum-dioksid koloidni, hidratisani Kalcijum-stearat

Meka želatinska kapsula sa dutasteridom Sadržaj kapsule:

Propilenglikol monokaprilat, tip II Butilhidroksitoluen (E 321) Sastav kapsule:

Želatin Glicerol

Titan-dioksid (E 171)

Sojin lecitin (može da sadrži ulje soje) Trigliceridi srednje dužine lanca.

Kako izgleda lek Datust Duo i sadržaj pakovanja

Kapsule, tvrde.

Duguljasta, želatinska kapsula, tvrda (Nº 0EL), dimenzija 24,2 x 7,7 mm, tela smeđe i kapice bež boje na kojoj je crnim mastilom odštampana oznaka „C001”.

Sadržaj kapsule

Jedna kapsula, tvrda sadrži jednu duguljastu meku želatinsku kapsulu (dimenzija približno 16,5 x 6,5 mm) sa dutasteridom, svetložute boje, punjenu bistrim rastvorom i pelete sa modifikovanim oslobađanjem tamsulosin-hidrohlorida bele do skoro bele boje.

Unutrašnje pakovanje je HDPE boca sa desikantom silikagela u zatvaraču.

Spoljnje pakovanje je složiva kartonska kutija u kojoj se nalazi 1 plastična boca zapremine 100 mL sa 30 želatinskih kapsula, tvrdih i Uputstvom za lek.

Nosilac dozvole i proizvođač

Nosilac dozvole

HEMOFARM AD VRŠAC

Beogradski put bb, Vršac Republika Srbija

Proizvođač

STADA ARZNEIMITTEL AG, Nemačka

Bad Vilbel, Stadastrasse 2-18

Ovo uputstvo je poslednji put odobreno

Jun, 2023.

Režim izdavanja leka:

Lek se izdaje uz lekarski recept.

Broj i datum dozvole:

515-01-01523-21-001 od 02.06.2023.

Napomena: Ovo Uputstvo za lek je korigovano u skladu sa Rešenjem o ispravci broj: 515-14-00155-2023-8- 003 od 02.11.2023.