Duodart® 0.4mg+0.5mg kapsula, tvrda

Terapija umerenih do teških simptoma benigne hiperplazije prostate (BHP).

Smanjenje rizika od nastanka akutne urinarne retencije (AUR) i hirurške intervencije kod pacijenata sa umerenim do teškim simptomima BHP.

Za informacije o efektima terapije i populacionim grupama pacijenata koje su bile uključene u klinička ispitivanja, videti odeljak 5.1.

Doziranje

Odrasli (uključujući starije pacijente):

Preporučena doza leka Duodart je jedna kapsula (0,4 mg/0,5 mg) jednom dnevno.

Kada je to moguće, lek Duodart se može primenjivati kao zamena za postojeću kombinovanu terapiju tamsulosin-hidrohloridom i dutasteridom, kako bi se pojednostavilo lečenje.

Kada je klinički opravdano, može se razmotriti direktno prebacivanje sa monoterapije dutasteridom ili tamsulosin-hidrohloridom na terapiju lekom Duodart.

Oštećenje funkcije bubrega

Nije ispitivan uticaj oštećenja funkcije bubrega na farmakokinetiku tamsulosin-dutasterida. Nije predviđeno prilagođavanje doze kod pacijenata sa oštećenjem funkcije bubrega (videti odeljak 4.4 i 5.2).

Oštećenje funkcije jetre

Nije ispitivan uticaj oštećenja funkcije jetre na farmakokinetiku tamsulosin-dutasterida, zbog toga je neophodan oprez kada se lek primenjuje kod pacijenata sa blagim do umerenim oštećenjem funkcije jetre (videti odeljak 4.4 i 5.2). Kontraindikovana je primena leka Duodart kod pacijenata sa teškim oštećenjem funkcije jetre (videti odeljak 4.3).

Pedijatrijska populacija

Tamsulosin-dutasterid je kontraindikovan u pedijatrijskoj populaciji (ispod 18 godina života) (videti odeljak 4.3).

Način primene

Za oralnu upotrebu.

Pacijente treba savetovati da progutaju kapsule cele, približno 30 minuta nakon istog obroka svakog dana. Kapsule ne treba žvakati niti otvarati. Kontakt sa dutasteridom (jedna od aktivnih supstanci leka) koji se nalazi unutar tvrde opne kapsule, može izazvati iritaciju orofaringealne sluzokože.

Primena leka Duodart je kontraindikovana kod:

• žena, dece i adolescenata (videti odeljak 4.6);
• pacijenata koji su preosetljivi na dutasterid, druge inhibitore 5-alfa reduktaze, tamsulosin (uključujući angioedem indukovan primenom tamsulosina), soju, kikiriki ili na bilo koju drugu pomoćnu supsatncu leka navedenu u odeljku 6.1;
• pacijenata sa ortostatskom hipotenzijom u istoriji bolesti;
• pacijenata sa teškim oštećenjem funkcije jetre.

Kombinovanu terapiju treba propisati samo nakon pažljive procene koristi i rizika primene usled potencijalno povećanog rizika za nastanak neželjenih dejstava (uključujući srčanu insuficijenciju), kao i nakon razmatranja primene alternativnih terapijskih mogućnosti, uključujući monoterapiju.

Kancer prostate i kanceri visokog stepena maligniteta

U toku REDUCE ispitivanja, četvorogodišnje, multicentrično, randomizovano, dvostruko-slepo, placebo kontrolisano ispitivanje, praćen je efekat dutasterida u dozi od 0.5mg, dnevno kod pacijenata sa visokim rizikom od kancera prostate (uključujući muškarce od 50 do 75 godina starosti sa nivoom PSA od 2.5 do 10 nanograma/mL i sa negativnom biopsijom prostate u poslednjih 6 meseci pre sprovođenja ispitivanja) u odnosu na placebo. Rezultati ovog ispitivanja pokazali su veću incidencu pojave kancera prostate Gleason- ovog skora 8-10 kod muškaraca koji su bili na terapiji dutasteridom (n=29, 0.9%) u odnosu na placebo (n=19, 0.6%). Nije razjašnjena povezanost primene dutasterida i kancera prostate Gleason-ovog skora 8-10. Stoga, potrebno je redovno pregledati pacijente muškog pola koji uzimaju terapiju lekom Duodart u cilju procene rizika od pojave kancera prostate (videti odeljak 5.1).

Prostata specifični antigen (PSA)

Koncentracija prostata specifičnog antigena (PSA) u serumu je važan faktor u otkrivanju kancera prostate. Primena leka Duodart, nakon 6 meseci terapije, dovodi do smanjenja nivoa PSA u serumu muškaraca za približno 50%.

Neophodno je da pacijenti, koji uzimaju terapiju lekom Duodart, imaju novu početnu vrednost PSA ustanovljenu nakon primene leka Duodart u periodu od 6 meseci. Nakon navedenog perioda, preporučuje se

redovno praćenje vrednosti PSA. Svako potvrđeno povećanje PSA od najniže vrednosti u toku primene terapije lekom Duodart može ukazati na postojanje kancera prostate ili neadekvatnog odgovora pacijenta na terapiju lekom Duodart i stoga mora biti pažljivo procenjeno čak i ukoliko su navedene vrednosti u okviru uobičajenog opsega vrednosti za muškarce koji ne uzimaju inhibitore 5-alfa-reduktaze (videti odeljak 5.1). Prilikom interpretacije PSA vrednosti kod pacijenata koji su na terapiji lekom Duodart potrebno je zahtevati prethodnu PSA vrednost u cilju poređenja.

Nakon što je određena nova početna PSA vrednost, terapija lekom Duodart ne utiče na primenu PSA kao testa koji može biti od pomoći u dijagnostifikovanju kancera prostate.

Nivo ukupne vrednosti PSA u serumu se vraća na osnovnu vrednost najduže 6 meseci nakon prekida terapije. Ukoliko se lekari odluče za korišćenje procenta slobodnog PSA kao parametra pri otkrivanju kancera prostate kod muškaraca podvrgnutih terapiji lekom Duodart, nije neophodno prilagođavanje vrednosti.

Pre početka terapije lekom Duodart, neophodno je uraditi kod pacijenata digitalni rektalni pregled, kao i druge preglede u cilju postavljanja dijagnoze kancera prostate ili ostalih stanja koja mogu imati iste simptome kao BHP, i periodično ponavljati navedene preglede.

Kardiovaskularna neželjena dejstva

U dva četvorogodišnja klinička ispitivanja, incidenca srčane insuficijencije (svi prijavljeni događaji, prevashodno srčana insuficijencija i kongestivna srčana insuficijencija) bila je neznatno veća među ispitanicima koji su uzimali kombinaciju dutasterida i antagonista alfa1 adrenergičkih receptora, primarno tamsulosina, nego kod ispitanika koji nisu uzimali kombinaciju. Međutim, incidenca pojave srčane insuficijencije u ovim ispitivanjima, je bila manja kod svih pacijenata koji su primenjivali terapiju u odnosu na pacijente na placebu, a i drugi dostupni podaci o primeni dutasterida i antagonista alfa1 adrenergičkih receptora ne podržavaju zaključak o povećanom kardiovaskularnom riziku (videti odeljak 5.1).

Neoplazma dojke

Postoje retki izveštaji o pojavi kancera dojke kod muškaraca koji su uzimali dutasterid u toku kliničkih ispitivanja i u toku postmarketinškog praćenja. Međutim epidemiološka ispitivanja pokazuju da nema povećanog rizika od pojave kancera dojke kod muškaraca koji primenjuju inhibitore 5-alfa-reduktaze (videti odeljak 5.1). Neophodno je da lekari upozore pacijente da odmah prijave bilo kakve izmene u tkivu dojke, kao što su kvržice ili iscedak iz bradavice.

Oštećenje funkcije bubrega

Lečenju pacijenata sa teškim oštećenjem funkcije bubrega (klirens kreatinina manji od 10 mL/min), treba pristupiti s oprezom, s obzirom na to da ova grupa pacijenata nije bila ispitivana.

Hipotenzija

Ortostatska: Kao i prilikom primene drugih antagonista alfa1 adrenergičkih receptora tokom terapije tamsulosinom, može doći do sniženja krvnog pritiska, što može, mada retko, dovesti do nastanka sinkope. Pacijenti koji započinju terapiju lekom Duodart, treba da budu upozoreni da sednu ili legnu čim primete prve znake ortostatske hipotenzije (vrtoglavica, slabost) i da sačekaju dok simptomi ne prođu.

Kako bi se smanjila mogućnost nastanka posturalne hipotenzije pacijenti moraju biti hemodinamski stabilni na terapiji antagonistima alfa1 adrenergičkih receptora pre započinjanja primene PDE5 inhibitora.

Simptomatska: savetuje se oprez kada se antagonisti alfa adrenergičkih receptora, uključujući tamsulosin primenjuju zajedno sa PDE5 inhibitorima (na primer: sidenafil, tadalafil, vardenafil). Antagonisti alfa1 adrenergičkih receptora i PDE5 inhibitori su vazodilatatori koji mogu sniziti krvni pritisak. Istovremena upotreba ove dve grupe lekova može potencijalno izazavati simptomatsku hipotenziju (videti odeljak 4.5).

Intraoperativni “Floppy Iris Syndrome”

Intraoperativni sindrom mekog irisa (engl.Intraoperative Floppy Iris Syndrome-IFIS, vrsta sindroma sužene zenice) zapažen je prilikom hirurške intervencije uklanjanja katarakte kod nekih pacijenata koji su trenutno

ili ranije bili na terapiji tamsulosinom. IFIS može povećati rizik od komplikacija tokom i nakon hirurške intervencije oka. Zbog toga se ne preporučuje započinjanje terapije lekom Duodart kod pacijenata kod kojih se planira hirurška intervencija katarakte.

Prilikom preoperativne procene, hirurg koji operiše kataraktu i oftalmološki tim bi trebalo da budu upoznati sa činjenicom da li je pacijent bio ili je trenutno na terapiji lekom Duodart, kako bi se obezbedile odgovarajuće mere za zbrinjavanje IFIS tokom hirurške intervencije.

Prestanak primene tamsulosina 1–2 nedelje pre hirurške intervencije katarakte, smatra se poželjnom, ali stvarna korist i dužina prekida terapije pre hirurške intervencije katarakte, nije još ustanovljena.

Oštećenja kapsula

Dutasterid se resorbuje preko kože, stoga žene, deca i adolescenti treba da izbegavaju kontakt sa oštećenim kapsulama (videti odeljak 4.6). Ukoliko dođe do kontakta sa oštećenim kapsulama, potrebno je odmah isprati sapunom i vodom predeo koji je bio u kontaktu sa sadržajem kapsule.

Inhibitori CYP3A4 i CYP2D6

Istovremena upotreba tamsulosin-hidrohlorida sa snažnim inhibitorima CYP3A4 (npr. ketokonazol), ili u manjoj meri, sa snažnim inhibitorima CYP2D6 (npr. paroksetin) može povećati izloženost tamsulosinu (videti odeljak 4.5). Tamsulosin-hidrohlorid se zbog toga ne preporučuje pacijentima koji uzimaju snažne CYP3A4 inhibitore i treba da se koristi sa oprezom kod pacijenata koji uzimaju umerene CYP3A4 inhibitore, snažne ili umerene CYP2D6 inhibitore, CYP3A4 inhibitore u kombinaciji sa CYP2D6 inhibitorima ili kod pacijenata za koje se zna da su slabi metabolizeri CYP2D6.

Oštećenje funkcije jetre

Nije ispitivana primena leka Duodart kod pacijenata sa oboljenjem jetre. Lek Duodart treba primenjivati sa oprezom kod pacijenata sa blagim do umerenim oštećenjem funkcije jetre (videti odeljak 4.2, 4.3 i 5.2).

Pomoćne supstance

Lek Duodart sadrži boju Sunset Yellow (E110), koja može izazvati alergijske reakcije.

Lek Duodart sadrži lecitin, ukoliko ste alergični na kikiriki ili soju, nemojte koristiti ovaj lek (videti odeljak 4.3).

Ispitivanja interakcije lekova nisu sprovedena za lek Duodart. Dole navedene informacije se odnosi na dostupne informacije zasnovane na pojedinačnim komponentama leka.

Tamsulosin

Istovremena primena tamsulosin-hidrohlorida sa lekovima koji mogu sniziti krvni pritisak, uključujući anestetike, PDE5 inhibitore i druge antagoniste alfa adrenergičkih receptora, može dovesti do pojačanog hipotenzivnog dejstva. Tamsulosin-dutasterid ne treba da se primenjuje u kombinaciji sa drugim antagonistima alfa adrenergičkih receptora.

Istovremena primena tamsulosin-hidrohlorida i ketokonazola (snažan CYP3A4 inhibitor) dovodi do povećanja Cmax tamsulosin-hidrohlorida za faktor 2,2 i PIK-a tamsulosin-hidrohlorida za faktor 2,8. Istovremena primena tamsulosin-hidrohlorida i paroksetina (snažan CYP2D6 inhibitor) dovodi do povećanja Cmax tamsulosin-hidrohlorida za faktor 1,3 i PIK-a tamsulosin-hidrohlorida za faktor 1,6. Slično povećanje u izloženosti očekuje se i kod slabih CYP2D6 metabolizera u poređenju sa snažnim metabolizerima kada se primenjuje zajedno sa snažnim CYP3A4 inhibitorom. Efekat istovremene primene oba CYP3A4 i CYP2D6 inhibitora sa tamsulosin-hidrohloridom nisu klinički procenjeni, međutim postoji mogućnost značajnog povećanja izloženosti tamsulosinu (videti odeljak 4.4)

Istovremena primena tamsulosin-hidrohlorida (0,4mg) i cimetidina (400mg na svakih 6 sati tokom šest dana) je dovela do smanjenja klirensa (26%) i povećanja PIK (44%) tamsulosin-hidrohlorida. Neophodan je oprez kada se tamsulosin-dutasterid primenjuje u kombinaciji sa cimetidinom.

Definitivno ispitivanje međusobne interakcije lekova između tamsulosin-hidrohlorida i varfarina nije sprovedeno. Rezultati dobijeni u ograničenim in vitro i in vivo ispitivanjima ne daju konačne zaključke. Diklofenak i varfarin, međutim, mogu povećati stepen eliminacije tamsulosina. Neophodan je oprez prilikom istovremene primene varfarina i tamsulosin-hidrohlorida.

Nisu zapažene interakcije pri istovremenoj primeni tamsulosin-hidrohlorida i atenolola, enalaprila, nifedipina ili teofilina. Istovremena primena furosemida dovodi do smanjenja koncentracije tamsulosina u plazmi, ali kako se koncentracije i dalje održavaju u normalnom opsegu, nije potrebno prilagođavati doziranje.

U in vitro studijama, ni diazepam ni propranolol, trihlormetiazid, hlormadinon, amitriptilin, diklofenak, glibenklamid ni simvastatin, ne menjaju slobodnu frakciju tamsulosina u humanoj plazmi. Takođe, ni tamsulosin ne menja slobodnu frakciju diazepama, propranolola, trihlormetiazida i hlormadinona.

Dutasterid

Za informacije o smanjenju koncentracije PSA u serumu tokom terapije dutasteridom i smernicama za otkrivanje kancera prostate, videti odeljak 4.4.

Uticaj drugih lekova na farmakokinetiku dutasterida

Dutasterid se uglavnom eliminiše putem metabolizma. In vitro studije pokazuju da je ovaj metabolizam katalizovan pomoću CYP3A4 i CYP3A5. Nisu sprovedene formalne studije interakcije sa snažnim CYP3A4 inhibitorima. Ipak, u populacionom farmakokinetičkom ispitivanju, kod malog broja pacijenata koji su istovremeno lečeni verapamilom ili diltiazemom (umereni inhibitori CYP3A4 i inhibitori P-glikoproteina) koncentracije dutasterida u serumu su bile u proseku 1,6 odnosno 1,8 puta veće, u poređenju sa ostalim pacijentima.

Dugotrajna, istovremena primena dutasterida sa lekovima koji su snažni inhibitori enzima CYP3A4 (kao što su ritonavir, indinavir, nefazodon, itrakonazol, ketokonazol primenjen oralnim putem) može povećati koncentraciju dutasterida u serumu. Nije verovatna dalja inhibicija 5-alfa reduktaze pri povećanoj izloženosti dutasteridu. Međutim, ukoliko se jave neželjena dejstva može se razmotriti mogućnost smanjenja učestalosti doziranja dutasterida. U slučaju enzimske inhibicije, dugo poluvreme eliminacije može se dodatno produžiti i može biti potrebno više od 6 meseci istovremene terapije do ponovnog postizanja stanja dinamičke ravnoteže.

Primena 12 g holestiramina jedan sat nakon primene pojedinačne doze dutasterida od 5mg, ne utiče na farmakokinetiku dutasterida.

Uticaj dutasterida na farmakokinetiku drugih lekova

U studiji koja je sprovedena na malom broju zdravih muškaraca (n=24) u trajanju od dve nedelje, nije primećen uticaj dutasterida (0,5mg dnevno) na farmakokinetiku tamsulosina ili terazosina. U navedenom ispitivanju nije bilo indicija da postoji farmakodinamska interakcija.

Dutasterid nema uticaj na farmakokinetiku varfarina ili digoksina. Iz navedenog se može zaključiti da dutasterid ne inhibira/indukuje CYP2C9 ili transporter P-glikoprotein. Studije interakcije in vitro ukazuju da dutasterid ne inhibira enzime CYP1A2, CYP2D6, CYP2C9, CYP2C19 ili CYP3A4.

Primena leka Duodart je kontraindikovana kod žena. Uticaj leka Duodart na trudnoću, dojenje i plodnost nije ispitivan. U daljem tekstu date su informacije dobijene iz studija sa pojedinačnim lekovima (videti odeljak 5.3).

Trudnoća

Kao i drugi inhibitori 5-alfa reduktaze, dutasterid inhibira konverziju testosterona u dihidrotestosteron i može, ukoliko ga upotrebi žena koja nosi fetus muškog pola, sprečiti razvoj spoljašnjih genitalija fetusa (videti odeljak 4.4). U spermi pacijenata koji primaju dutasterid, pronađene su male količine dutasterida.

Nije poznato da li će biti neželjenih dejstava na fetus muškog pola ukoliko majka dođe u kontakt sa spermom pacijenta koji je na terapiji dutasteridom (rizik je najveći tokom prvih 16 nedelja trudnoće).

Kao i kod svih inhibitora 5-alfa reduktaze, ukoliko je partnerka pacijenta u drugom stanju ili postoji takva mogućnost, preporučuje se upotreba kondoma radi sprečavanja kontakta partnerke sa spermom pacijenta.

Primena tamsulosin-hidrohlorida kod skotnih ženki pacova i kunića nije dovela do oštećenja fetusa. Za informacije o pretkliničkim podacima, videti odeljak 5.3.

Dojenje

Nije poznato da li se dutasterid ili tamsulosin izlučuju u majčino mleko.

Plodnost

Primećeno je da dutasterid utiče na karakteristike sperme (smanjenje broja spermatozoida, zapremine sperme i pokretljivosti spermatozoida) kod zdravih muškaraca (videti odeljak 5.1).

Mogućnost smanjenja fertiliteta kod muškaraca se ne može isključiti.

Uticaj tamsulosin-hidrohlorida na broj i funkciju spermatozoida nije ispitivan.

Nisu sprovedena ispitivanja o uticaju leka Duodart na sposobnost upravljanja vozilom ni rukovanja mašinama. Međutim, pacijenti koji su na terapiji lekom Duodart, moraju biti obavešteni o mogućnosti pojave simptoma povezanim sa ortostatskom hipotenzijom kao što je vrtoglavica.

Podaci koji su ovde predstavljeni odnose se na istovremenu primenu tamsulosina i dutasterida iz četvorogodišnje analize CombAT (kombinacija leka Avodart i Tamsulosina) kliničkog ispitivanja, u kojem je poređena primena 0,4mg tamsulosina i 0,5mg dutasterida, jednom dnevno, tokom četiri godine, u kombinaciji ili kao monoterapija. Pokazana je bioekvivalenca leka Duodart sa istovremeno primenjenim dutasteridom i tamsulosinom (videti odeljak 5.2). Prikazane su takođe i informacije o profilu neželjenih događaja pojedinačnih lekova (dutasterida i tamsulosina). Treba imati u vidu da sva neželjena dejstva prijavljena na pojedinačne lekove ne moraju da se jave na lek Duodart, što je uključeno u informacije za lekare.

Podaci iz četvorogodišnjeg CombAT kliničkog ispitivanja pokazali su da je incidenca neželjenih dejstava, za koje su ispitivači procenili da su u vezi sa primenom leka, tokom prve, druge, treće i četvrte godine terapije, iznosila 22%, 6%, 4% odnosno 2% za kombinovanu tamsulosin-dutasterid terapiju, 15%, 6%, 3% odnosno

2% za monoterapiju dutasteridom i 13%, 5%, 2% odnosno 2% za monoterapiju tamsulosinom. Veća incidenca neželjenih događaja u grupi na kombinovanoj terapiji tokom prve godine terapije, bila je posledica veće incidence poremećaja reproduktivnog sistema, uglavnom poremećaja ejakulacije, koji su primećeni u ovoj grupi.

Tokom prve godine CombAT kliničkog ispitivanja, BPH kliničkog ispitivanja monoterapije i REDUCE studije, na osnovu procene ispitivača u vezi sa primenom leka, prijavljeni su niže navedeni neželjeni događaji sa incidencom većom ili jednakom 1%. Incidence navedenih događaja tokom četiri godine terapije prikazane su u tabeli ispod.

Neželjena dejstva za tamsulosin u tabeli ispod su zasnovana na dostupnim informacijama. Učestalost neželjenih događaja se može povećati kada se primenjuje kombinovana terapija.

Učestalost neželjenih reakcija iz kliničkih ispitivanja:

Česta: ≥1/100 do <1/10, Povremena: ≥1/1000 do <1/100, Retka: ≥1/10,000 do <1/1000, Veoma reka:

<1/10,000. Neželjena dejstva su prikazana u okviru svake klase sistema organa po opadajućoj ozbiljnosti.

a. Tamsulosin+dutasterid: iz CombAT studije-učestalost ovih neželjenih dejstava opada tokom vremena primene leka, od 1. do 4. godine

b. Dutasterid: iz BPH kliničkih studija monoterapije

c. Tamsulosin: iz EU Core Safety Profile-a za tamsulosin

d. REDUCE studija (videti odeljak 5.1)

1. Srčana insuficijencija (zajednički naziv), obuhvata kongestivnu srčanu insuficijenciju, srčanu insuficijenciju, levu ventrikularnu insuficijenciju, akutnu srčanu insuficijenciju, kardiogeni šok, akutnu levu ventrikularnu insuficijenciju, desnu ventrikularnu insuficijenciju, akutnu desnu ventrikularnu insuficijenciju, ventrikularnu insuficijenciju, kardiopulmonarnu insuficijenciju, kongestivnu kardiomiopatiju

2. Uključuje osetljivost i povećanje dojki

3. Navedeni seksualni neželjeni događaji su povezana sa primenom dutasterida (uključujući monoterapiju i kombinaciju sa tamsulosinom). Ovi neželjeni događaji mogu potrajati i nakon prestanka terapije. Uloga dutasterida na njihovo trajanje nije poznata.

ˆ. Uključuje povećanje volumena semene tečnosti.

OSTALE INFORMACIJE

U okviru REDUCE kliničkog ispitivanja, pokazana je veća incidenca kancera prostate Gleason-ove skale 8- 10 u grupi pacijenata muškog pola koji su bili na terapiji dutasteridom u odnosu na grupu koja je primala placebo (videti odeljke 4.4. i 5.1). Nije utvrđeno da li postoji uticaj dutasterida na smanjenje volumena prostate ili su faktori povezani sa kliničkim ispitivanjem uticali na rezultate navedene studije.

U kliničkim ispitivanjima i nakon stavljanja leka u promet prijavljen je kancer dojke kod muškaraca (videti odeljak 4.4).

Postmarketinški podaci

Neželjeni događaji prikupljeni tokom postmarketinškog praćenja širom sveta dobijeni su iz postmarketinških spontanih prijava. Zbog toga njihova prava incidenca nije poznata.

Dutasterid

Imunski poremećaji

Nepoznato: Alergijske reakcije, uključujući osip, svrab, urtikariju, lokalizovani edem i angioedem.

Psihijatrijski poremećaji Nepoznato: Depresija

Poremećaji kože i potkožnog tkiva

Povremeno: Alopecija (prvenstveno gubitak dlaka sa tela), hipertrihoza

Poremećaji reproduktivnog sistema i dojki Nepoznato: bol i oticanje testisa

Tamsulosin

Tokom postmarketinškog praćenja, prijave Intraoperativnog sindroma mekog irisa (IFIS), vrsta sindroma sužene zenice, koji se javlja u toku hirurške intervencije katarakte, bile su povezane sa terapijom antagonistima alfa1 adrenergičkih receptora, uključujući i tamsulosin (videti odeljak 4.4).

Atrijalna fibrilacija, aritmija, tahikardija, dispneja, epistaksa, zamagljen vid, oštećenje vida, erythema multiforme, eksfolijativni dermatitis, poremećaji ejakulacije, retrogradna ejakulacija, nemogućnost ejakulacije i suva usta su prijavljene kao posledica upotrebe tamsulosina. Učestalost ovih događaja i uloga tamsulosina u njihovom javljanju ne može biti tačno utvrđena.

Prijavljivanje neželjenih reakcija

Prijavljivanje sumnji na neželjene reakcije posle dobijanja dozvole za lek je važno. Time se omogućava kontinuirano praćenje odnosa koristi i rizika leka. Zdravstveni radnici treba da prijave svaku sumnju na neželjene reakcije na ovaj lek Agenciji za lekove i medicinska sredstva Srbije (ALIMS):

Agencija za lekove i medicinska sredstva Srbije Nacionalni centar za farmakovigilancu

Vojvode Stepe 458, 11221 Beograd Republika Srbija

fax: +381 11 39 51 131

website: www.alims.gov.rs

e-mail: nezeljene.reakcije@alims.gov.rs

Ne postoje podaci o predoziranju prilikom upotrebe leka Duodart. U sledećem tekstu date su postojeće informacije o pojedinačnim komponentama.

Tamsulosin

Prijavljeno je akutno predoziranje sa 5mg tamsulosinhidrohlorida. Primećeni su akutna hipotenzija (sistolni krvni pritisak 70mm Hg), povraćanje i dijareja koji su lečeni nadoknadom tečnosti i pacijent bi mogao biti otpušten kući istog dana. U slučaju da posle predoziranja dođe do akutne hipotenzije, potrebno je primeniti odgovarajuće kardiovaskularne mere. Krvni pritisak i srčana frekvenca mogu se vratiti na normalu kada se pacijent postavi u ležeći položaj. Ukoliko navedena mera ne pomogne, daju se plazma ekspanderi, a ukoliko je neophodno i vazopresori. Treba kontrolisati funkciju bubrega i primeniti odgovarajuće opšte mere. Malo je verovatno da bi dijaliza mogla da pomogne, jer se tamsulosin veoma snažno vezuje za proteine plazme.

Kako bi se sprečila resorpcija, povraćanje može biti jedna od preduzetih mera. Kada su u pitanju velike količine leka, potrebno je uraditi lavažu želuca i može se primeniti aktivni ugalj i osmotski laksativ, na primer natrijum sulfat.

Dutasterid

U studijama na dobrovoljcima sa dutasteridom, pojedinačne dnevne doze dutasterida do 40 mg dnevno (80 puta više od terapijske doze) primenjivane su 7 dana bez značajnog uticaja na bezbednost pacijenata. U kliničkim ispitivanjima, doze od 5mg dnevno primenjivane su kod ispitanika tokom 6 meseci bez pojave dodatnih neželjenih dejstava, u odnosu na neželjena dejstva uočena nakon primene terapijskih doza od 0,5mg. Ne postoji specifični antidot za dutasterid, zbog toga pri sumnji na predoziranje treba primeniti odgovarajuću simptomatsku i suportivnu terapiju.

Farmakoterapijska grupa: Lekovi u terapiji benigne hipertrofije prostate. Antagonisti alfa adrenoreceptora

ATC šifra: G04CA52

Tamsulosin-dutasterid je kombinacija dva leka: tamsulosin-hidrohlorida, koji je antagonist α1A i α1D adrenergičkih receptora i dutasterida, dualnog inhibitora 5 alfa-reduktaze (5 α-reductase inhibitor - 5 ARI). Ovi lekovi imaju komplementarne mehanizme dejstva koji brzo poboljšavaju simptome, poboljšavaju protok urina i smanjuju rizik akutne urinarne retencije (acute urinary retention - AUR) i potrebu za hirurškom intervencijom koja je povezana sa BHP.

Dutasterid inhibira oba tipa, tip 1 i tip 2, izoenzima 5 alfa-reduktaze, koji su odgovorni za konverziju testosterona u dihidrotestosteron (DHT). DHT je androgen koji je primarno odgovoran za uvećanje prostate i razvoj BHP. Tamsulosin inhibira α1A i α1D adrenergičke receptore u glatkim mišićima strome prostate i vrata mokraćne bešike. Približno 75% od α1-receptora u prostati pripada podtipu α1A.

Istovremena primena dutasterida sa tamsulosinom

Sledeći navodi odražavaju dostupne informacije o istovremenoj primeni tamsulosina i dutasterida.

U četvorogodišnjem, multicentričnom, multinacionalnom, randomizovanom dvostruko-slepom paralelnom kliničkom ispitivanju, bili su praćeni muškarci sa umerenim do teškim simptomima BHP, kod kojih je prostata bila  30 mL, a vrednost PSA je bila u opsegu 1,5 - 10 nanograma/mL; koji su bili podeljeni u paralelne grupe: dutasterid 0,5mg dnevno (n = 1623), tamsulosin 0,4mg dnevno (n = 1611) ili kombinovana primena dutasterida 0,5mg plus tamsulosin 0,4mg (n = 1610). Približno 53% ispitanika bilo je prethodno izloženo terapiji inhibitorom 5-alfa reduktaze ili antagonistima alfa1-adrenergičkih receptora. Primarni cilj efikasnosti u toku prve 2 godine terapije ogledao se u promeni Internacionalnog prostata simptom skora (International Prostate Symptom Score (IPSS)), standardizovani upitnik od 8 pitanja, zasnovan na Indeksu simptoma Američke urološke asocijacije (engl.American Urological Association Symptom Index - AUA-SI) sa dodatnim pitanjem koje se odnosi na kvalitet života. Sekundarni cilj efikasnosti u drugoj godini uključuje maksimalni urinarni protok (Qmax) i veličinu prostate. Kombinovana terapija je postigla statistički značajnu promenu IPSS-a od 3. meseca lečenja u poređenju sa dutasteridom i od 9. meseca u poređenju sa tamsulosinom. Za Qmax, kombinovana terapija je postigla statistički značaj od 6. meseca u poređenju sa tamsulosinom i dutasteridom.

Kombinacija tamsulosina i dutasterida obezbeđuje superiornije poboljšanje simptoma u odnosu na bilo koju od pojedinačnih supstanci. Posle 2 godine terapije, kombinovana terapija pokazala je statistički značajno poboljšanje srednje vrednosti simptom skora u odnosu na početnu vrednost, što iznosi -6,2 jedinice.

Podešeno srednje poboljšanje u brzini protoka od početnog iznosio je 2,4 mL/sec za kombinovanu terapiju, 0,9 mL/sec za tamsulosin i 1,9 mL/sec za dutasterid. Podešeno srednje poboljšanje u Indeksu BHP uticaja (BII) od početnog iznosio je -2,1 jedinice za kombinovanu terapiju, -1,5 za tamsulosin i -1,7 za dutasterid. Kombinovana terapija pokazala je statistički značajno poboljšanje brzine protoka urina i BII u poređenju sa obe monoterapije.

Kombinovana terapija pokazala je statistički značajno smanjenje ukupnog volumena i volumena tranzitorne zone prostate posle 2 godine terapije u poređenju sa monoterapijom tamsulosinom.

Primarni cilj efikasnosti tokom 4 godine terapije, bilo je vreme do prve pojave AUR ili hirirške intervencije u vezi sa BHP. Nakon četiri godine terapije, primena kombinovane terapije je statističi značajno smanjila rizik od AUR ili hirurške intervencije u vezi sa BHP (65,8% smanjenje rizika p<0,001 [95% CI 54,7% do 74,1%]) u odnosu na monoterapiju tamsulosinom. Incidenca AUR ili hirurške intervencije u vezi sa BHP nakon četiri godine kliničkog ispitivanja bila je 4,2% za kombinovanu terapiju i 11,9% za tamsulosin (p<0,001). U poređenju sa primenom leka dutasterid kao monoterapija, kombinovana terapija je smanjila rizik od AUR ili hirurške intervencije u vezi sa BHP za 19,6% (p=0,18 [95% CI -10,9% do 41,7%]). Incidenca AUR ili hirurške intervencije u vezi sa BHP nakon četiri godine kliničkog ispitivanja, bila je 5,2% za lek dutasterid.

Sekundarni ciljevi efikasnosti nakon 4 godine terapije uključili su vreme do kliničke progresije (definisane kao skup sastavljen od: pogoršanja IPSS za 4 jedinice, AUR događaja u vezi sa BHP, inkontinencije, infekcije urinarnog trakta (IUT) i renalne insuficijencije), promene u vrednosti Internacionalog prostata simptom skora (IPSS), maksimalnog urinarnog protoka (Qmax) i veličine prostate. IPSS je standardizovani upitnik od 8 delova, zasnovan na AUA-SI sa dodatnim pitanjima koja se odnose na kvalitet života. Rezultati nakon 4 godine terapije su navedeni ispod:

Početne vrednosti su srednje vrednosti, a promene u odnosu na početne vrednosti su prilagođene srednje vrednosti.

*Klinička progresija je definisana kao skup sastavljen od: pogoršanja IPSS za 4 jedinice, AUR događaja u vezi sa BHP, inkontinencije, infekcije urinarnog trakta (IUT) i renalne insuficijencije.

# Mereno na izabranim mestima (13% randomizovanih pacijenata)

• Kombinovana terapija postigla je statistički značaj (p<0,001) u poređenju sa primenom tamsulosina, u 48. mesecu terapije
• Kombinovana terapija postigla je statistički značaj (p≤0,006) u poređenju sa primenom dutasterida u 48. mesecu terapije

Tamsulosin

Tamsulosin povećava maksimalnu brzinu protoka urina. On ublažava opstrukciju tako što relaksira glatku muskulaturu prostate i mokraćne cevi, i na taj način ublažava opstruktivne simptome. Takođe poboljšava iritativne simptome, u čemu nestabilnost bešike igra važnu ulogu. Ovo dejstvo na opstruktivne i iritativne simptome se održava u toku dugoročne terapije. Potreba za kateterizacijom ili hirurškom intervencijom je značajno odložena.

Antagonisti α1-adrenergičkih receptora mogu da smanje krvni pritisak tako što smanjuju periferni otpor. U toku studija obavljenih sa tamsulosinom nije zapaženo smanjenje krvnog pritiska koje bi imalo klinički značaj.

Dutasterid

Primena leka dutasterid u dozi od 0,5mg dnevno ili placeba je procenjivana kod 4325 ispitanika muškog pola sa umerenim do teškim simptomima BHP, čija je veličina prostate bila ≥ 30mL, a vrednosti PSA u opsegu 1,5 – 10 nanograma/mL u tri dvogodišnja multicentrična, multinacionalna, placebo kontrolisana, dvostruko- slepa ispitivanja primarne efikasnosti. Produžena klinička ispitivanja otvorenog tipa su nastavljena do 4 godine, kada su svi pacijenti preostali u ispitivanju dobijali dutasterid u istoj dozi od 0,5mg. Trideset sedam posto pacijenata koji su na početku raspoređeni u placebo grupu (placebo-randomizovani) i 40% pacijenata raspoređenih u dutasterid grupu (dutasterid-randomizovani) ostali su u ispitivanju u četvrtoj godini. Većina (71%) od 2340 ispitanika koji su učestvovali u produženim kliničkim ispitivanjima otvorenog tipa završila je dodatne dve godine otvorene terapije.

Najvažniji klinički parametri efikasnosti bili su: Indeks simptoma Američke urološke asocijacije (engl.American Urological Association Symptom Index (AUA-SI)), maksimalni protok urina (Qmax) i incidenca akutne urinarne retencije i hirurške intervencije u vezi sa BHP.

AUA-SI je upitnik sa 7 pitanja u vezi sa simptomima BHP, čiji je maksimalni skor 35. Na početku, prosečni skor iznosio je 17. Posle šest meseci, jedne i dve godine terapije, grupa koja je uzimala placebo je imala prosečno poboljšanje za 2,5; 2,5 odnosno 2,3 poena, redom, dok je grupa koja je primala lek Avodart (dutasterid) imala poboljšanje od 3,2; 3,8 odnosno 4,5 poena. Razlika između ove dve grupe bila je statistički značajna. Poboljšanje izraženo u AUA-SI zapaženo u prve 2 godine dvostruko-slepe terapije, održalo se i tokom naredne 2 godine koliko je trajao otvoreni produžetak ispitivanja.

Qmax (maksimalni protok urina)

Prosečni Qmax na početku ispitivanja iznosio je približno 10 mL/sec (normalno Qmax  15 mL/sec). Posle jedne i dve godine terapije, protok se u grupi koja je uzimala placebo popravio za 0,8 i 0,9 mL/sec, redom i za 1,7 odnosno 2,0 mL/sec, u grupi koja je uzimala lek Avodart (dutasterid). Razlika između grupa bila je statistički značajna od prvog do 24. meseca. Povećanje maksimalne brzine protoka urina zapaženo u prve 2 godine dvostruko-slepe terapije, održavalo se tokom naredne 2 godine u toku dvogodišnjeg produžetka otvorenih ispitivanja.

Akutna urinarna retencija i hirurška intervencija

Posle dve godine terapije, incidenca AUR bila je 4,2% u grupi koja je uzimala placebo u odnosu na 1,8% u Avodart grupi (57% redukcije rizika). Ova razlika je statistički značajna i znači da je potrebno da 42 pacijenta (95% IP 30-73) budu na terapiji tokom dve godine, da bi se izbegao jedan slučaj AUR.

Incidenca hirurške intervencije u vezi sa BHP posle dve godine, iznosila je 4,1% u placebo grupi i 2,2% u Aodart grupi (48% smanjenje rizika). Ova razlika je statistički značajna i znači da je potrebno da 51 pacijent (95% IP 33-109) bude na terapiji tokom dve godine, da bi se izbegla jedna hirurška intervencija.

Maljavost

Dejstvo dutasterida na maljavost nije bilo zvanično ispitivano u okviru programa faze III, međutim, inhibitori 5 alfa-reduktaze mogu da smanje gubitak kose i da indukuju rast kose kod ispitanika sa muškim tipom gubitka kose (muška androgena alopecija).

Funkcija tiroidne žlezde

Funkcija tiroidne žlezde procenjivana je u jednogodišnjem ispitivanju kod zdravih muškaraca. Koncentracija slobodnog tiroksina bila je stabilna kod terapije dutasteridom, ali je koncentracija TSH bila blago povećana (za 0,4 MCIU/mL) u odnosu na placebo na kraju jednogodišnje terapije. Iako su koncentracije TSH bile promenljive, medijana opsega TSH (1,4 – 1,9 MCIU/mL) se održavala u normalnim granicama (0,5 - 5/6 MCIU/mL), koncentracije slobodnog tiroksina bile su stabilne u okviru normalnog opsega i slične kod terapije placebom i dutasteridom, a promene TSH nisu smatrane klinički značajnim. Ni u jednoj kliničkoj studiji nisu nađeni dokazi da dutasterid negativno utiče na funkciju tiroidne žlezde.

Neoplazma dojke

U dvogodišnjem kliničkom ispitivanju, u kojem je izloženost dutasteridu bila 3374 pacijenat-godina, i u vreme registracije u 2-godišnjem otvorenom produžetku ispitivanja, opisana su 2 slučaja kancera dojke kod muških pacijenata tretiranih dutasteridom i 1 slučaj kod pacijenata koji su dobijali placebo. U dva četvorogodišnja klinička ispitivanja, CombAT i REDUCE, tokom kojih je izloženost dutasteridu iznosila 17489 pacijent-godina i izloženost kombinaciji tamsulosina i dutasterida 5027 pacijent-godina, nije bilo prijavljenih slučajeva kancera dojke ni u jednoj od ispitivanih grupa.

Dva kontrolisana, epidemiološka ispitivanja slučaja, jedno sprovedeno u SAD (n=339 slučaja kancera dojki i n=6,780 kontrole) i drugo u UK (n=398 slučaja kancera dojki i n=3,930 kontrole) u okviru baza podataka o zdravstvenoj zaštiti, pokazala su da nema povećanog rizika za pojavu kancera dojke kod muškaraca koji

primenjuju inhibitore 5-alfa-reduktaze (videti odeljak 4.4). Rezultati dobijeni u prvom ispitivanju nisu pokazali povezanost sa razvojem kancera dojke kod muškaraca (relativni rizik pri upotrebi od godinu dana ili duže pre dijagnoze kancera dojke u poređenju sa upotrebom kraćom od godinu dana: 0,70: 95% CI 0,34; 1.45). U drugom ispitivanju, procenjeni odnos šansi za razvoj kancera povezanih sa upotrebom inhibitora 5- alfa-reduktaze u poređenju sa odsustvom upotrebe je bio 1,08: 95% CI 0,62, 1,87).

Uzročno-posledična povezanost između pojave kancera dojke kod muškaraca i dugotrajne primene dutasteride nije utvrđena.

Uticaj na plodnost kod muškaraca

Uticaj dutasterida u dozi od 0,5mg/dnevno na osobine sperme procenjivana je kod zdravih ispitanika starosti od 18 do 52 godine (n=27 dutasterid, n=23 placebo) tokom 52 nedelje terapije i 24 nedelje praćenja posle terapije. U 52. nedelji, srednja vrednost procenta smanjenja u odnosu na početne vrednosti ukupnog broja spermatozoida iznosio je 23%, zapremine sperme 26% i motiliteta spermatozoida 18%, u grupi koja je koristila dutasterid, posle prilagođavanja na promene u odnosu na početne vrednosti u placebo grupi.

Koncentracija spermatozoida i njihova morfologija nisu bili promenjeni. Posle 24 nedelje koliko je trajalo praćenje, prosečan procenat smanjenja ukupnog broja spermatozoida u grupi koja je koristila dutasterid ostao je 23% niži u odnosu na početne vrednosti. Dok su prosečne vrednosti svih parametara, u svim merenjima ostale u normalnom opsegu i nisu zadovoljile unapred određene kriterijume za klinički značajnu promenu (30%), kod dve osobe u grupi na dutasteridu došlo je do smanjenja broja spermatozoida većeg od 90% u odnosu na vrednosti u 52. nedelji, a delimični oporavak postignut je posle 24 nedelje praćenja. Mogućnost smanjenja muškog fertiliteta nije isključena.

Kardiovaskularna neželjena dejstva

U okviru četvorogodišnjeg BPH kliničkog ispitivanja, gde je dutasterid upotrebljen u kombinaciji sa tamsulosinom kod 4844 ispitanika muškog pola (CombAT kliničko ispitivanje) incidenca prijavljenih događaja srčane insuficijencije u grupi kojoj je primenjena kombinovana terapija (14/1610, 0,9%) bila je viša nego u grupi kojoj je primenjena monoterapija; dutasterid (4/1623, 0,2%) i tamsulosin (10/1611, 0,6%).

U okviru drugog četvorogodišnjeg ispitivanja kod 8231 ispitanika muškog pola starosti od 50 do 75 godina, s prethodno negativnim nalazom biopsije na kancer prostate i početnom PSA vrednošću između 2,5 nanograma/mL i 10,0 nanograma/mL za osobe muškog pola starosti između 50 i 60 godina ili između 3 nanograma/mL i 10,0 nanograma/mL za osobe muškog pola starijih od 60 godina (REDUCE ispitivanje) zabeležena je veća incidenca prijavljenih događaja srčane insuficijencije kod osoba kojima je primenjena terapija dutasteridom u dozi od 0,5mg jednom dnevno (30/4105, 0,7%) u odnosu na osobe kojima je primenjen placebo (16/4126, 0,4%). Post-hoc analiza navedenog ispitivanja je pokazala veću incidencu prijavljenih događaja srčane insuficijencije kod osoba kojima je primenjena terapija dutasteridom uz istovremenu primenu antagonista alfa1 adrenergičkih receptora (12/1152, 1,0%) u odnosu na osobe kojima je primenjena terapija dutasteridom bez primene antagonista alfa1 adrenergičkih receptora (18/2953, 0,6%), primenjen placebo i antagonisti alfa1 adrenergičkih receptora (1/1399, <0,1%), ili primenjen placebo bez primene antagonista alfa1 adrenergičkih receptora (15/2727, 0,6%).

U okviru meta-analize 12 randomizovanih placebom ili komparator kontrolisanih kliničkih ispitivanja (n=18,802), u kojima je procenjivan rizik od razvoja kardiovaskularnih neželjenih dejstava usled primene leka Duodart (u poređenju sa kontrolom), nije pronađen dosledni statistički značajan porast rizika od srčane insuficijencije (RR 1,05; 95% CI 0,71, 1,57), akutnog infarkta miokarda (RR 1,00; 95% CI 0,77, 1,30) ili

šloga (RR 1,20; 95% CI 0,88, 1,64).

Kancer prostate i tumori visokog stepena maligniteta

U okviru četvorogodišnjeg ispitivanja poređenja primene placeba i dutasterida kod 8231 ispitanika muškog pola starosti od 50 do 75 godina, s prethodno negativnim nalazom biopsije na kancer prostate i početnom PSA vrednošću između 2,5 nanograma/mL i 10,0 nanograma/mL za osobe muškog pola starosti između 50 i 60 godina ili između 3 nanograma/mL i 10,0 nanograma/mL za osobe muškog pola starije od 60 godina (REDUCE ispitivanje), za 6706 ispitanika dobijeni su podaci nakon biopsije prostate (prvenstveno predviđene protokolom) i korišćeni za određivanje Gleason-ovog skora. U navedenom ispitivanju, kod 1517

ispitanika dijagnostikovan je kancer prostate. Većina kancera prostate otkrivenih biopsijom u obe ispitivane grupe bila je niskog stepena maligniteta (Gleason 5-6, 70%).

Veća incidenca kancera prostate Gleason-ove skale 8-10 zabeležena je u grupi ispitanika kojima je primenjen dutasterid (n=29, 0,9%) u odnosu na grupu kojoj je primenjen placebo (n=19, 0,6%) (p=0,15). U toku prve i druge godine ispitivanja, broj ispitanika sa kancerom prostate Gleason-ove skale 8-10 bio je sličan u grupi koja je uzimala dutasterid (n=17, 0,5%) i grupi koja je uzimala placebo (n=18, 0,5%). U toku treće i četvrte godine ispitivanja veći broj kancera prostate Gleason-ove skale 8-10 zabeležen je u grupi koja je uzimala dutasterid (n=12, 0,5%) u odnosu na grupu koja je dobijala placebo (n=1, <0,1%) (p=0,0035). Ne postoje dostupni podaci o uticaju primene dutasterida nakon perioda od 4 godine kod muškaraca sa rizikom od razvoja kancera prostate. Procenat ispitanika kojima je dijagnostikovan kancer prostate Gleason-ove skale 8- 10 bio je konzistentan u toku perioda ispitivanja (u toku prve i druge kao i treće i četvrte godine ispitivanja) u grupi koja je uzimala dutasterid (0,5% u toku celog perioda ispitivanja), dok je u grupi koja je dobijala placebo, procenat ispitanika kojima je dijagnostikovan kancer prostate Gleason-ove skale 8-10 bio je manji u toku treće i četvrte godine ispitivanja u odnosu na prvu i drugu godinu (<0,1% u odnosu na 0,5% redom) (videti odeljak 4.4.). Nije bilo razlike u incidenci pojave kancera prostate Gleason-ove skale 7-10 (p=0,81).

Dodatno dvogodišnje praćenje ishoda REDUCE kliničkog ispitivanja nije pokazalo pojavu novih slučajeva kancera prostate Gleason-ove skale 8-10.

U toku četvorogodišnjeg BHP ispitivanja (CombAT) u okviru kog protokolom nije bila predviđena primena biopsije i u kom su sve dijagnoze kancera prostate zasnovane na nalazima biopsije na zahtev, stope kancera prostate Gleason-ove skale 8-10 bile su (n=11, 0,7%) za tamsulosin, (n=8, 0,5%) za dutasterid, i (n=5, 0,3%) za kombinovanu terapiju.

U četiri različita epidemiološka, populaciona ispitivanja (dva sprovedena na ukupnoj populaciji od 174 895, jedno na populaciji od 13 892 i jedno na populaciji od 38 058) pokazano je da upotreba inhibitora 5-alfa reduktaze nije povezana sa pojavom kancera prostate velikog stepena maligniteta, kao ni sa pojavom kancera prostate ili ukupnom smrtnošću.

Nije utvrđeno da li postoji uzročna povezanost primene dutasterida i pojave kancera prostate velikog stepena maligniteta.

Uticaj na sekusalnu funkciju

Uticaj kombinacije tamsulozin-dutasterid na seksualnu funkciju je procenjivan u dvostruko slepoj, placebo- kontrolisanoj studiji seksualno aktivnih muškaraca sa BHP (n=243 kombinacija tamsulozin-dutasterid, n=246 placebo). U grupi koja je koristila kombinaciju tamsulosin-dutasterid, nakon 12 meseci, uočeno je statistički značajno (p<0,001) smanjenje (pogoršanje) prema upitniku Men’s Sexual Health Questionnaire (MSHQ). Smanjenje se uglavnom odnosilo na pogoršanje ejakulacije i celokupno zadovoljstvo a ne sa problemima sa erekcijom. Navedeni efekti nisu uticali na percepciju kombinacije tamsulosin-dutasterid od strane učesnika u studiji, gde je kombinacija statistički značajno više ocenjena u poređenju sa placebom (p<0,05) tokom 12 meseci. U ovoj studiji, neželjeni efekti koji su u vezi sa seksualnom funkcijom su se javljali tokom terapije od 12 meseci i približno je polovina rešena tokom 6 meseci nakon terapije.

Kombinacija tamsulosin-dutasterid i monoterapija dutasteridom mogu da uzrokuju neželjene efekte na seksualnu funkciju (videti odeljak 4.8).

Uočeno je u drugim kliničkim studijama uključujući CombAT i REDUCE da se učestalost neželjenih efekata na seksualnu funkciju smanjuje vremenom uz kontinuiranu terapiju.

Tamsulosin

Tamsulosin povećava maksimalnu brzinu protoka urina. On ublažava opstrukciju tako što relaksira glatku muskulaturu prostate i mokraćne cevi, i na taj način ublažava opstruktivne simptome. Takođe poboljšava iritativne simptome, u čemu nestabilnost bešike igra važnu ulogu. Ovo dejstvo na opstruktivne i iritativne simptome se održava u toku dugoročne terapije. Potreba za kateterizacijom ili operacijom je značajno odložena.

Antagonisti α1-adrenergičkih receptora mogu da smanje krvni pritisak tako što smanjuju periferni otpor. U toku studija obavljenih sa tamsulosinom nije zapaženo smanjenje krvnog pritiska koje bi imalo klinički značaj.

Dokazana je bioekvivalentnost između tamsulosina-dutasterida i istovremene primene odvojenih kapsula tamsulosina i dutasterida.

Bioekvivalentnost pojedinačne doze ispitivana je pre uzimanja hrane (našte), kao i posle jela. Za tamsulosin komponentu tamsulosin-dutasterida zapaženo je smanjenje Cmax od 30% posle jela u odnosu na našte. Hrana nije uticala na PIK tamsulosina.

Resorpcija

Tamsulosin

Tamsulosin se resorbuje iz creva i skoro je potpuno biološki raspoloživ. Brzina i stepen resorpcije tamsulosina su smanjeni kada se lek uzima u prvih 30 minuta posle jela. Uravnoteženost resorpcije može se poboljšati ako pacijent uvek uzima lek Duodart posle istog obroka. Izloženost tamsulosina u plazmi je proporcionalna dozi.

Posle pojedinačne doze tamsulosina primenjene posle jela, maksimalna koncentracija tamsulosina u plazmi postiže se posle oko 6 sati. U stanju dinamičke ravnoteže, koji se postiže posle 5 dana višekratnog doziranja, srednja vrednost Cmax u stanju dinamičke ravnoteže, kod pacijenata je za oko dve trećine veća nego ona postignuta posle pojedinačne doze. Iako je ovo zapaženo kod starijih pacijenata, isti rezultati se očekuju i kod mlađih pacijenata.

Dutasterid

Nakon primene dutasterida u pojedinačnoj dozi od 0,5mg oralnim putem, vreme dostizanja maksimalne koncentracije dutasterida u serumu iznosi 1 do 3 sata. Apsolutna biološka raspoloživost je približno 60%. Hrana ne utiče na biološku raspoloživost dutasterida.

Distribucija

Tamsulosin

Oko 99% tamsulosina je kod muškaraca vezano za proteine plazme. Volumen distribucije je mali (oko 0,2 L/kg).

Dutasterid

Dutasterid ima veliki volumen distribucije (300 do 500 L) i u velikom procentu se vezuje za proteine plazme (>99,5%). U skladu sa dnevnim doziranjem, koncentracije dutasterida u serumu dostižu 65% koncentracije u stanju dinamičke ravnoteže nakon mesec dana, a približno 90% nakon tri meseca.

Koncentracije u serumu u stanju dinamičke ravnoteže (Css) od približno 40 nanograma/mL, postižu se nakon 6 meseci primene 0,5 mg dnevno. Prosečno izdvajanje dutasterida iz seruma u semenu tečnost iznosi 11,5%.

Biotransformacija

Tamsulosin

Kod ljudi ne postoji enantiomerska biokonverzija iz tamsulosin-hidrohlorida [R(-) izomer] u S(+) izomer. Tamsulosin-hidrohlorid se intenzivno metaboliše pomoću enzima citohroma P450 u jetri i manje od 10% doze izlučuje se nepromenjeno urinom. Međutim, kod ljudi farmakokinetički profil metabolita nije utvrđen. In vitro rezultati pokazuju da su CYP3A4 i CYP2D6 uključeni u metabolizam tamsulosina, kao i manje učešće ostalih CYP izoenzima. Inhibicija enzima pomoću kojih se lek metaboliše u jetri može dovesti do povećane izloženosti tamsulosinu (videti odeljak 4.4 i 4.5). Metaboliti tamsulosin-hidrohlorida podležu ekstenzivnoj konjugaciji u glukuronide ili sulfate, pre nego što budu izlučeni putem bubrega.

Dutasterid

Dutasterid se intenzivno metaboliše in vivo. In vitro, dutasterid se metaboliše pomoću citohroma P450 3A4 i 3A5 do tri monohidroksilna metabolita i jednog dihidroksilnog metabolita.

Posle oralne upotrebe dutasterida u dozi od 0,5mg dnevno u stanju dinamičke ravnoteže, 1,0% do 15,4% (u proseku 5,4%) primenjene doze izlučuje se u obliku nepromenjenog dutasterida putem fecesa. Ostatak se izlučuje putem fecesa u obliku 4 glavna metabolita koji čine 39%, 21%, 7%, i 7% od unetog leka i 6 sporednih metabolita (manje od 5% svaki). U ljudskom urinu nepromenjeni dutasterid nađen je samo u tragovima (manje od 0,1% doze).

Eliminacija

Tamsulosin

Tamsulosin i njegovi metaboliti se uglavnom izlučuju putem urina, pri čemu je oko 9% doze prisutno u obliku nepromenjene aktivne supstance.

Posle intravenske ili oralne primene formulacije tamsulosina koji se odmah oslobađa, poluvreme eliminacije u plazmi kreće se od 5 do 7 sati. Zbog farmakokinetike koju kontroliše brzina resorpcije kapsula tamsulosina sa odloženim oslobađanjem, očigledno poluvreme eliminacije tamsulosina primenjenog posle jela iznosi približno 10 sati, a u stanju dinamičke ravnoteže iznosi oko 13 sati.

Dutasterid

Eliminacija dutasterida je dozno zavisna i mogu se opisati dva paralelna puta eliminacije, jedan koji se može saturisati pri klinički relevantnim koncentracijama i drugi koji se ne može saturisati.

Pri malim koncentracijama u serumu (manje od 3 nanograma/mL), dutasterid se brzo eliminiše kako putem eliminacije koja zavisi od koncentracije, tako i putem nezavisnim od koncentracije leka. Primenom pojedinačnih doza dutasterida od 5mg ili manje, pokazana je brza eliminacija leka i kratko poluvreme eliminacije leka koji iznosi 3 do 9 dana.

Pri primeni leka u terapijskim koncentracijama, nakon ponovljenog doziranja od 0,5mg dnevno, dominira sporiji, linearni put eliminacije i poluvreme eliminacije iznosi približno 3 do 5 nedelja.

Stariji pacijenti

Tamsulosin

Unakrsna studija poređenja ukupne izloženosti tamsulosin-hidrohloridu (PIK) i poluvremena eliminacije, pokazala je da farmakokinetička dispozicija tamsulosin-hidrohlorida može biti neznatno produžena kod starijih muškaraca u odnosu na mlađe, zdrave ispitanike muškog pola. Intrinzički klirens nezavistan je od vezivanja tamsulosin-hidrohlorida za AAG, ali se s godinama smanjuje, pa je ukupna izloženost (PIK) do 40% veća kod ispitanika starosti od 55 do 75 godina u poređenju sa ispitanicima starosti 20 do 32 godine.

Dutasterid

Farmakokinetika dutasterida ispitivana je kod 36 zdravih, ispitanika muškog pola, starosti između 24 i 87 godina, nakon primene pojedinačne doze od 5mg dutasterida. Nije primećen značajan uticaj starosti pacijenta na izloženost dutasteridu, ali je poluvreme eliminacije dutasterida bilo kraće kod muškaraca mlađih od 50 godina. Nije utvrđena statistički značajna razlika u poluvremenu eliminacije leka između starosne grupe 50 do 69 godina i grupe sa osobama starijim od 70 godina.

Oštećenje funkcije bubrega

Tamsulosin

Farmakokinetika tamsulosin-hidrohlorida bila je poređena kod 6 ispitanika sa blagim do umerenim (30 ≤ CLcr < 70 mL/min/1,73m2) ili umerenim do teškim (10 ≤ CLcr < 30 mL/min/1,73m2) poremećajem funkcije bubrega i 6 zdravih ispitanika (CLcr > 90 mL/min/1,73m2). Iako je primećena promena ukupne koncentracije tamsulosin-hidrohlorida u plazmi kao rezultat drugačijeg vezivanja za AAG, koncentracija slobodnog (aktivnog) tamsulosin-hidrohlorida, kao i intrinzički klirens, ostali su relativno konstantni. Zbog toga, pacijenti sa poremećajem funkcije bubrega ne zahtevaju prilagođavanje doze kapsula tamsulosin- hidrohlorida. Međutim, pacijenti sa terminalnim oštećenjem funkcije bubrega (CLcr < 10 mL/min/1,73m2) nisu ispitivani.

Dutasterid

Nije ispitan uticaj bubrežne insuficijencije na farmakokinetiku dutasterida. Međutim, u humanom urinu, u stanju dinamičke ravnoteže pronađeno je manje od 0,1% koncentracije doze od 0,5 mg dutasterida, zbog toga se ne očekuje klinički značajno povećanje koncentracije dutasterida u plazmi kod pacijenata sa oštećenjem funkcije bubrega (videti odeljak 4.2).

Oštećenje funkcije jetre

Tamsulosin

Farmakokinetika tamsulosin-hidrohlorida bila je poređena kod 8 ispitanika sa umerenom disfunkcijom jetre (Child-Pugh-ova klasifikacija: stepen A i B) i 8 zdravih ispitanika. Dok je promena ukupne koncentracije tamsulosin-hidrohlorida u plazmi zapažena kao rezultat promene u vezivanju za alfa-1 kiseli glikoprotein, koncentracija slobodnog (aktivnog) tamsulosin-hidrohlorida ne menja se značajno, dok se intrinzički klirens slobodnog tamsulosin-hidrohlorida menja samo umereno (32%). Dakle, pacijenti sa umerenom disfunkcijom jetre ne zahtevaju prilagođavanje doze tamsulosin-hidrohlorida. Tamsulosin-hidrohlorid nije ispitivan kod pacijenata sa teškom disfunkcijom jetre.

Dutasterid

Nije ispitan uticaj insuficijencije jetre na farmakokinetiku dutasterida (videti odeljak 4.3). Kako se dutasterid uglavnom eliminiše metaboličkim putem, očekuje se da će kod navedenih pacijenata biti povećana koncentracija dutasterida u plazmi, a poluvreme eliminacije dutasterida produženo (videti odeljak 4.2 i odeljak 4.4).

Pretklinička ispitivanja sa lekom Duodart nisu sprovedena. Pojedinačno tamsulosin-hidrohlorid i dutasterid bili su opsežno ispitivani u studijama toksičnosti na životinjama a rezultati su bili u skladu sa poznatim farmakološkim dejstvima inhibitora 5 alfa-reduktaze i antagonistima alfa1 adrenergičkih receptora. U daljem tekstu date su postojeće informacije o pojedinačnim lekovima.

Tamsulosin

Studije opšte toksičnosti i genotoksičnosti nisu pokazale nikakav poseban rizik kod ljudi osim onog koji je vezan za farmakološke osobine tamsulosina.

U studijama kancerogenosti na pacovima i miševima, tamsulosin-hidrohlorid je doveo do povećanja incidence proliferativnih promena mlečnih žlezda kod ženki. Navedeni nalazi, koji su verovatno rezultat hiperprolaktinemije i javljaju se samo pri velikim dozama, nisu smatrani klinički relevantnim.

Visoke doze tamsulosin-hidrohlorida dovele su do reverzibilnog smanjenja fertiliteta kod mužjaka pacova kao posledica promene sadržaja semene tečnosti ili poremećaja ejakulacije. Dejstvo tamsulosina na broj spermatozoida ili njihovu funkciju nije proučavano.

Primena tamsulosin-hidrohlorida na skotnim ženkama pacova i kunića u dozama koje su veće od terapijskih, nisu pokazale znakove oštećenja fetusa.

Dutasterid

Dosadašnja ispitivanja opšte toksičnosti, genotoksičnosti i karcinogenosti nisu ukazala na poseban rizik primene kod ljudi.

Studije reproduktivne toksičnosti sprovedene na mužjacima pacova, pokazale su smanjenje težine prostate i semenih kesica, smanjenu sekreciju pomoćnih genitalnih žlezda i redukciju pokazatelja plodnosti (usled farmakološkog efekta dutasterida). Nije poznata klinička relevantnost navedenih podataka.

Kao i kod primene drugih inhibitora 5-alfa reduktaze, primećena je feminizacija fetusa muškog pola kod pacova i kunića nakon primene dutasterida tokom gestacije. Dutasterid je detektovan u krvi ženki pacova nakon ukrštanja sa mužjacima koji su primali dutasterid. Nakon primene dutasterida tokom gestacije kod primata, nije primećena feminizacija fetusa muškog pola pri koncentracijama u krvi značajno većim od onih

koje se mogu javiti u semenoj tečnosti kod ljudi. Malo je verovatno da će se javiti neželjena dejstva kod fetusa muškog pola usled prenosa dutasterida putem semene tečnosti.

Tvrda želatinska kapsula:

Sastav tela kapsule:

Hipromeloza Karaginan (E407) Kalijum-hlorid

Titan-dioksid (E171)

Gvožđe (III)-oksid, crveni (E172) Karnauba vosak

Skrob, kukuruzni Voda, prečišćena

Sastav kape kapsule:

Karaginan (E407) Kalijum-hlorid

Titan-dioksid (E171) Sunset Yellow (E110) Voda, prečišćena Hipromeloza Karnauba vosak Skrob, kukuruzni

Boja za štampu kapsula, tvrdih:

Crno mastilo (Black lnk SW-9010):

Šelak Propilenglikol

Gvožđe (III)-oksid, crni (E172).

Crno mastilo (Black Ink SW-9008):

Šelak Propilenglikol

Gvožđe (III)-oksid, crni (E172) Kalijum-hidroksid.

Sadržaj kapsule meke sa dutasteridom:

Rastvor za punjenje kapsule:

Mono-di-glicerid kaprilne/kaprinske kiseline Butilhidroksitoluen (E321).

Telo i kapa kapsule, meke:

Želatin

Glicerol

Titan-dioksid (E171)

Gvožđe (III)-oksid, žuti (E172) Trigliceridi srednje dužine lanca Lecitin (može da sadrži ulje soje).

Pelete sa tamsulosin-hidrohloridom:

Jezgro pelete:

Celuloza, mikrokristalna

Metakrilna kiselina – etilakrilat kopolimer (1:1) disperzija 30% (takođe sadrži polisorbat 80 i natrijum laurilsulfat)

Talk Trietilcitrat.

Obloga pelete:

Metakrilna kiselina – etilakrilat kopolimer (1:1) disperzija 30% (takođe sadrži polisorbat 80 i natrijum laurilsulfat)

Talk Trietilcitrat.

Nije primenljivo.

Rok upotrebe: 2 godine.

Čuvati na temperaturi do 30 ºC.

Unutrašnje pakovanje je neprovidna, plastična bela boca od HDPE, zatvorena sigurnosnim zatvaračem za decu od polipropilena, sa oblogom od zatopljene polietilenske folije. Jedna boca sadrži 30 kapsula, tvrdih.

Spoljašnje pakovanje je složiva kartonska kutija u kojoj se nalazi plastična bela boca zapremine 100 mL sa 30 kapsula, tvrdih i Uputstvo za lek.

S obzirom da se dutasterid resorbuje preko kože, potrebno je izbegavati kontakt sa oštećenim kapsulama. Ukoliko dođe do kontakta sa oštećenom kapsulom, neophodno je odmah oprati sapunom i vodom kontaktnu površinu (videti odeljak 4.4).

Svu neiskorišćenu količinu leka ili otpadnog materijala nakon njegove upotrebe treba ukloniti, u skladu sa važećim propisima.

Lek Duodart se koristi za lečenje uvećane prostate kod muškaraca (benigna hiperplazija prostate-BHP) – nekancerozno uvećanje žlezde prostate, prouzrokovano povećanom proizvodnjom hormona pod nazivom dihidrotestosteron.

Lek Duodart predstavlja kombinaciju dva različita leka: tamsulosin-hidrohlorida i dutasterida. Tamsulosin spada u grupu lekova koji se nazivaju alfa blokatori a dutasterid spada u grupu lekova koji se nazivaju inhibitori 5-alfa reduktaze.

Uvećanje prostate dovodi do urinarnih problema, kao što je otežano mokrenje (otežan prolazak urina) i potreba za čestim mokrenjem. Takođe, može uzrokovati sporiji i slabiji protok urina. Ukoliko se ne leči, postoji rizik od nastanka potpune blokade urinarnog protoka (akutna urinarna retencija). Navedeno stanje zahteva hitno lečenje. U određenim situacijama je neophodan hirurški zahvat kako bi se uklonila ili smanjila veličina prostate.

Tamsulosin deluje tako što opušta mišiće prostate, olakšavajući prolazak urina i na taj način omogućava ubrzano poboljšanje Vaših simptoma.

Dutasterid smanjuje produkciju hormona koji se naziva dihidrotestosteron, što pomaže u smanjenju veličine prostate i ublažava simptome. Na taj način se umanjuje rizik od nastanka akutne urinarne retencije i potrebe za hirurškim zahvatom.

• ste žena (jer je ovaj lek namenjen samo muškarcima);
• ste dete ili adolescent koji ima manje od 18 godina;
• ste alergični na dutasterid, ostale inhibitore 5-alfa reduktaze, tamsulosin, soju, kikiriki ili bilo koju od pomoćnih supstanci ovog leka (navedene u odeljku 6);
• imate nizak krvni pritisak koji uzrokuje vrtoglavicu, omaglicu ili nesvesticu (ortostatska hipotenzija);
• imate teško oboljenje jetre.

 Ukoliko se nešto od navedenog odnosi na Vas, nemojte uzimati ovaj lek pre konsultacije sa lekarom.

Upozorenja i mere opreza

Razgovarajte sa svojim lekarom ili farmaceutom pre nego što uzmete lek Duodart

• U kliničkim ispitivanjima, kod više pacijenata koji su istovremeno uzimali dutasterid i druge lekove koji se nazivaju alfa-blokatori, kao tamsulosin, češće se javljala srčana slabost nego kod pacijenata koji su primenjivali samo dutasterid ili samo neki od alfa-blokatora. Srčana slabost označava da srce ne pumpa krv u količini u kojoj bi trebalo.
• Obavestite Vašeg lekara ukoliko imate ili ste imali problem sa jetrom. Ukoliko ste imali neko oboljenje jetre, možda će biti potrebno da obavite dodatna ispitivanja tokom upotrebe leka Duodart.
• Obavestite Vašeg lekara ukoliko imate ili ste imali probleme sa bubrezima.
• Hirurška intervencija uklanjanja katarakte (zamućenje sočiva). Ukoliko treba da se podvrgnete hirurškoj intervenciji uklanjanja katarakte, Vaš lekar može zatražiti da prestanete sa uzimanjem leka Duodart izvesno vreme, pre termina zakazane hirurške intervencije. Pre hirurške intervencije, obavestite svog oftalmologa da uzimate lek Duodart ili tamsulosin (ili da ste ga prethodno uzimali). Vaš lekar treba da preduzme odgovarajuće mere predostrožnosti u cilju sprečavanja komplikacija za vreme hirurške intervencije.
• Žene, deca i adolescenti ne smeju dolaziti u kontakt sa oštećenim kapsulama leka Duodart, jer se aktivna supstanca leka može resorbovati preko kože. Ukoliko dođe do kontakta sa oštećenom kapsulom, treba odmah oprati sapunom i vodom predeo kože koji je došao u kontakt sa sadržajem kapsule.
• Savetuje se upotreba kondoma tokom seksualnog kontakta. Dutasterid je pronađen u spermi muškaraca koji su uzimali lek Duodart. Ukoliko je Vaša partnerka u drugom stanju ili postoji mogućnost za to, neophodno je da izbegava kontakt sa spermom, jer dutasterid može uticati na normalan razvoj ploda muškog pola. Dokazano je da dutasterid smanjuje broj spermatozoida, zapreminu sperme i pokretljivost spermatozoida. Navedene pojave mogu umanjiti Vašu plodnost.
• Lek Duodart može uticati na vrednosti PSA (prostata specifičnog antigena) u krvi, koji se pod određenim okolnostima koristi za otkrivanje kancera prostate. Vaš lekar treba da bude upoznat sa navedenim efektom leka i nadalje može koristiti pomenute analize za otkrivanje kancera prostate. Ukoliko je potrebno utvrditi vrednosti PSA u Vašoj krvi obavestite Vašeg lekara da upotrebljavate lek Duodart. Muškarci koji uzimaju lek Duodart trebalo bi redovno da kontrolišu vrednosti PSA.
• U kliničkim ispitivanjima sprovedenim na osobama muškog pola sa povećanim rizikom od pojave kancera prostate, ispitanici koji su uzimali lek Duodart češće su imali kancer prostate ozbiljnog karaktera nego ispitanici koji nisu uzimali lek Duodart. Nije razjašnjen uticaj primene leka Duodart na pojavu kancera prostate ozbiljnijeg karaktera
• Uzimanje leka Duodart može uzrokovati uvećanje dojki i osetljivost. Ukoliko Vam ove pojave izazivaju smetnje ili ukoliko primetite kvržice u dojci ili iscedak iz bradavica, morate se javiti svom lekaru, jer te promene mogu biti znak ozbiljnog oboljenja, kao što je rak dojke.

 Obratite se Vašem lekaru ili farmaceutu ukoliko imate pitanja u vezi sa upotrebom leka Duodart.

Drugi lekovi i lek Duodart

Obavestite Vašeg lekara ili farmaceuta ukoliko uzimate, donedavno ste uzimali ili ćete možda uzimati bilo koje druge lekove.

Lek Duodart ne upotrebljavajte sa sledećim lekovima:

• ostalim alfa blokatorima (lekovi za lečenje uvećane prostate ili povišenog krvnog pritiska).

Ne preporučuje se upotreba leka Duodart sa sledećim lekovima:

• ketokonazol (lek koji se koristi za lečenje gljivičnih infekcija).

Pojedini lekovi mogu stupiti u interakciju sa lekom Duodart i povećati rizik od pojave neželjenih dejstava. U pomenute lekove spadaju:

• inhibitori fosfodiesteraze tip 5 (PDE5 inhibitori) (koriste se kao pomoć u postizanju ili održavanju erekcije) kao što je vardenafil, sildenafil-citrat i tadalafil,
• verapamil ili diltiazem (lekovi za lečenje povišenog krvnog pritiska),
• ritonavir ili indinavir (lekovi za lečenje HIV infekcije),
• itrakonazol ili ketokonazol (lekovi za lečenje gljivičnih infekcija),
• nefazodon (antidepresiv),
• cimetidin (lek za lečenje čira na želucu),
• varfarin (kod zgrušavanja krvi),
• eritromicin (antibiotik koji se koristi za lečenje infekcija),
• paroksetin (antidepresiv),
• terbinafin (lek koji se koristi za lečenje gljivičnih infekcija),
• diklofenak (lek koji se koristi za lečenje bola i zapaljenskih reakcija).

 Obavestite Vašeg lekara ukoliko upotrebljavate neki od navedenih lekova.

Uzimanje leka Duodart sa hranom i pićima

Lek Duodart treba uzimati 30 minuta posle istog obroka svakog dana.

Trudnoća, dojenje i plodnost

Žene ne smeju uzimati lek Duodart.

Žene koje su u drugom stanju (ili postoji mogućnost za to) ne smeju doći u kontakt sa oštećenom kapsulom ovog leka. Dutasterid se resorbuje preko kože i može uticati na normalan razvoj ploda muškog pola. Savetuje se poseban oprez tokom prvih 16 nedelja trudnoće.

Savetuje se upotreba kondoma pri seksualnom kontaktu tokom trudnoće. Dutasterid je pronađen u spermi muškaraca koji su koristili lek Duodart. Ukoliko je Vaša partnerka u drugom stanju ili postoji mogućnost za to, neophodno je da izbegava kontakt sa spermom.

Dokazano je da dutasterid smanjuje broj spermatozoida, zapreminu sperme i pokretljivost spermatozoida. Navedene pojave mogu umanjiti Vašu plodnost.

 Potražite savet od Vašeg lekara ukoliko je žena koja je u drugom stanju došla u kontakt sa dutasteridom.

Upravljanje vozilima i rukovanje mašinama

Kod nekih ljudi, uzimanje leka Duodart izaziva vrtoglavicu, zbog toga može uticati na Vašu sposobnost bezbednog upravljanja vozilima ili rukovanja mašinama.

 Ne upravljajte vozilima i ne rukujte mašinama ukoliko lek Duodart ovako deluje na vas.

Važne informacije o nekim sastojcima leka Duodart

Lek Duodart sadrži boju Sunset Yellow (E110) koja može izazvati alergijske reakcije.

Lek Duodart sadrži lecitin iz soje. Ako ste alergični na kikiriki ili soju, nemojte koristiti ovaj lek.

Uvek uzimajte ovaj lek tačno onako kako Vam je objasnio Vaš lekar ili farmaceut. Ukoliko niste sigurni proverite sa Vašim lekarom ili farmaceutom.

Neredovna primena leka može uticati na praćenje vrednosti PSA.

Preporučena doza je jedna kapsula leka jednom dnevno, 30 minuta nakon istog obroka svakog dana.

Kako se uzima lek Duodart

Kapsulu progutati celu, sa vodom. Kapsula se ne sme žvakati niti otvarati. Kontakt sa sadržajem kapsule može dovesti do zapaljenja usta i grla.

Ako ste uzeli više leka Duodart nego što treba

Potražite savet od Vašeg lekara ili farmaceuta ukoliko ste uzeli veću dozu leka Duodart nego što bi trebalo.

Ako ste zaboravili da uzmete lek Duodart

Nemojte uzimati duplu dozu leka, kako bi nadoknadili zaboravljenu dozu. Uzmite sledeću dozu leka u uobičajeno vreme.

Ako naglo prestanete da uzimate lek Duodart

Nemojte prekinuti upotrebu leka Duodart bez saveta Vašeg lekara.

Ukoliko imate dodatnih pitanja u vezi sa upotrebom ovog leka, obratite se Vašem lekaru ili farmaceutu.

Kao i svi lekovi, ovaj lek može da prouzrokuje neželjena dejstva, iako ona ne moraju da se jave kod svih pacijenata koji uzimaju ovaj lek.

Alergijske reakcije

Znaci alergijske reakcije uključuju:

• kožni osip (koji može biti praćen svrabom)
• koprivnjaču (koja podseća na osip nakon žarenja koprivom)
• otok očnih kapaka, lica, usana, ruku ili nogu

 Odmah se obratite Vašem lekaru ukoliko se javi neki od navedenih simptoma i prekinite sa upotrebom leka Duodart.

Vrtoglavica, omaglica i nesvestica

Lek Duodart može izazvati vrtoglavicu, omaglicu i u retkim situacijama nesvesticu. Obratite pažnju kada ustajete iz ležećeg ili sedećeg položaja, naročito ukoliko se budite noću, dok ne vidite kako na Vas deluje ovaj lek. Ukoliko imate vrtoglavicu ili omaglicu, u bilo koje vreme tokom primene terapije, sedite ili lezite dok simptomi ne prođu.

Ozbiljne kožne reakcije

Znaci ozbiljnih kožnih reakcija mogu uključivati:

• široko rasprostranjen osip sa mehurićima i ljuštenjem kože, naoročito oko usta, nosa, očiju i genitalija (Stevens-Johnson-ov sindrom)

 Ako primetite ove simptome odmah obavestite Vašeg lekara i prekinite sa uzimanjem leka Duodart.

Česta neželjena dejstva (mogu da se jave kod najviše 1 na 10 pacijenata koji uzimaju lek):

• impotencija (nemogućnost da se postigne ili održi erekcija)*,
• smanjenje seksualne želje ili seksualnog nagona (libida)*,
• poteškoće sa ejakulacijom, kao što je smanjenje volumena oslobođene semene tečnosti tokom seksualnog odnosa*,
• uvećanje ili bolna osetljivost grudi (ginekomastija),
• vrtoglavica.

*Kod malog broja osoba neki od ovih neželjenih događaja mogu potrajati i nakon prestanka uzimanja leka Duodart.

Povremena neželjena dejstva (mogu da se jave kod najviše 1 na 100 pacijenata koji uzimaju lek):

• srčana slabost (srce postaje manje efikasno pri pumpanju krvi u telu. Možete imati simptome kao što su nedostatak vazduha, izrazita malaksalost, otoci oko zglobova i otoci nogu),
• snižen krvni pritisak pri ustajanju,
• ubrzano lupanje srca (palpitacije),
• otežano pražnjenje creva, dijareja, povraćanje, mučnina,
• slabost ili gubitak snage,
• glavobolja,
• svrab, zapušen nos ili curenje nosa (rinitis),
• osip po koži, koprivnjača, svrab,
• smanjena maljavosti tela i rast kose.

Retka neželjena dejstva (mogu da se jave kod najviše 1 na 1000 pacijenata koji uzimaju lek):

• oticanje očnih kapaka, lica, usana, ruku ili nogu (angioedem),
• nesvestica.

Veoma retka neželjena dejstva (mogu da se jave kod najviše 1 na 10000 pacijenata koji uzimaju lek:

• produžena bolna erekcija penisa (prijapizam),
• ozbiljna kožna rekacija (Stevens-Johnson-ov sindrom).

Neželjena dejstva nepoznate učestalosti (učestalost se ne može proceniti na osnovu dostupnih podataka):

• neuobičajeni ili ubrzani otkucaji srca (aritmija ili tahikardija ili atrijalna fibrilacija),
• nedostatak vazduha (dispneja),
• depresija,
• bol i oticanje testisa,
• krvarenje iz nosa,
• težak kožni osip,
• poremećaj vida (zamagljen vid ili oštećenje vida),
• suva usta.

Prijavljivanje neželjenih reakcija

Ukoliko Vam se ispolji bilo koja neželjena reakcija, potrebno je da o tome obavestite lekara ili farmaceuta. Ovo uključuje i svaku moguću neželjenu reakciju koja nije navedena u ovom uputstvu. Prijavljivanjem neželjenih reakcija možete da pomognete u proceni bezbednosti ovog leka. Sumnju na neželjene reakcije možete da prijavite Agenciji za lekove i medicinska sredstva Srbije(ALIMS):

Agencija za lekove i medicinska sredstva Srbije Nacionalni centar za farmakovigilancu Vojvode Stepe 458, 11221 Beograd

Republika Srbija

website: www.alims.gov.rs

e-mail: nezeljene.reakcije@alims.gov.rs

Čuvati lek van vidokruga i domašaja dece.

Ne smete uzimati lek Duodart posle isteka roka upotrebe naznačenog na spoljašnjem i unutrašnjem pakovanju nakon „Važi do:”. Datum isteka roka upotrebe se odnosi na poslednji dan navedenog meseca.

Čuvati na temperaturi do 30°C.

Neupotrebljivi lekovi se predaju apoteci u kojoj je istaknuto obaveštenje da se u toj apoteci prikupljaju neupotrebljivi lekovi od građana. Neupotrebljivi lekovi se ne smeju bacati u kanalizaciju ili zajedno sa komunalnim otpadom. Ove mere će pomoći u zaštiti životne sredine.

Šta sadrži lek Duodart

Aktivne supstance su tamsulosin-hidrohlorid i dutasterid.

Jedna kapsula, tvrda sadrži 0,4mg tamsulosin-hidrohlorida (odgovara 0,367mg tamsulosina) i 0,5mg dutasterida.

Pomoćne supstance su:

Tvrda želatinska kapsula:

Sastav tela kapsule: hipromeloza; karaginan (E407); kalijum-hlorid; titan-dioksid (E171); gvožđe(III)- oksid, crveni (E172); karnauba vosak; skrob, kukuruzni; voda, prečišćena.

Sastav kape kapsule: karaginan (E407); kalijum-hlorid; titan-dioksid (E171); Sunset Yellow (E110); voda, prečišćena; hipromeloza; karnauba vosak; skrob, kukuruzni.

Boja za štampu kapsula, tvrdih:

Crno mastilo (Black lnk SW-9010): šelak; propilenglikol; gvožđe(III)-oksid, crni (E172).

Crno mastilo (Black lnk SW-9008): šelak; propilenglikol; gvožđe(III)-oksid, crni (E172); kalijum- hidroksid.

Sadržaj kapsule meke sa dutasteridom:

Rastvor za punjenje kapsule: mono-di-gliceridi kaprilne/kaprinske kiseline; butilhidroksitoluen (E321).

Telo i kapa kapsule, meke: želatin; glicerol; titan-dioksid (E171); gvožđe(III)-oksid, žuti; (E172); trigliceridi srednje dužine lanca; lecitin (može da sadrži ulje soje).

Pelete sa tamsulosin-hidrohloridom:

Jezgro pelete: celuloza, mikrokristalna; metakrilna kiselina – etilakrilat kopolimer (1:1) disperzija 30% (takođe sadrži polisorbat 80 i natrijum laurilsulfat); talk; trietilcitrat.

Obloga pelete: metakrilna kiselina – etilakrilat kopolimer (1:1) disperzija 30% (takođe sadrži polisorbat 80 i natrijum laurilsulfat); talk; trietilcitrat.

Kako izgleda lek Duodart i sadržaj pakovanja

Ovalna, tvrda kapsula braon tela i narandžaste kape na kojoj je crnim mastilom odštampana oznaka “GS 7CZ”; u kapsuli se nalaze pelete bele boje i jednodelna kapsula smeđe boje.

Unutrašnje pakovanje je neprovidna, plastična bela boca od HDPE, zatvorena sigurnosnim zatvaračem za decu od polipropilena, sa oblogom od zatopljene polietilenske folije. Jedna boca sadrži 30 kapsula, tvrdih.

Spoljašnje pakovanje je složiva kartonska kutija u kojoj se nalazi plastična bela boca zapremine 100 mL sa 30 kapsula, tvrdih i Uputstvo za lek.

Nosilac dozvole i proizvođač Nosilac dozvole:

EVROPA LEK PHARMA D.O.O. BEOGRAD

Bore Stankovića 2, Beograd

Proizvođač:

CATALENT GERMANY SCHORNDORF GMBH

Steinbeisstr. 1 - 2, Schorndorf, Baden-Wuerttemberg, Nemačka

Ovo uputstvo je poslednji put odobreno

Maj, 2022.

Režim izdavanja leka:

Lek se izdaje uz lekarski recept.

Broj i datum dozvole: 515-01-02885-21-001 od 26.05.2022.