Dilvas® 100mg tableta

Lek Dilvas je indikovan za poboljšanje maksimalne i bez bola prepešačene razdaljine („hodne pruge”) kod pacijenata sa intermitentnom klaudikacijom koji nemaju bol u mirovanju i dokazanu nekrozu perifernih tkiva (periferna arterijska bolest, stadijum II po Fontaine-u).

Lek Dilvas predstavlja terapiju druge linije, kod pacijenata kod kojih promene životnog stila (uključujući prestanak pušenja i kontrolisan program vežbanja) i preduzimanje drugih odgovarajućih mera nisu uspele dovoljno da poboljšaju simptome intermitentne klaudikacije.

Doziranje

Preporučeno doziranje cilostazola je 100 mg dva puta dnevno. Cilostazol treba uzimati 30 minuta pre doručka i pre večere. Pokazalo se da uzimanje cilostazola u isto vreme sa hranom povećava maksimalne koncentracije cilostazola u plazmi (Cmax), što može da bude povezano sa učestalijom pojavom neželjenih reakcija.

Terapiju cilostazolom treba da započne lekar koji ima iskustvo u lečenju intermitentne klaudikacije (videti takođe odeljak 4.4).

Nakon 3 meseca terapije, potrebno je da lekar sprovede kontrolni pregled pacijenta, i u slučaju da nije postignut zadovoljavajući rezultat ili da nije došlo do ublažavanja simptoma, prekine terapiju cilostazolom. Pacijenti koji se leče cilostazolom treba da nastave sa započetim promenama životnog stila (prekid pušenja i fizička aktivnost) kao i farmakološkim merama (kao što su sniženje nivoa lipida i antitrombocitna terapija) kako bi se smanjio rizik od kardiovaskularnih događaja. Cilostazol nije zamena za navedene mere.

Preporučuje se smanjenje doze na 50 mg dva puta dnevno kod pacijenata koji su istovremeno na terapiji snažnim inhibitorom CYP3A4 kao što su npr. neki makrolidi, azolni antimikotici, inhibitori proteaze ili snažnim inhibitorom CYP2C19 kao što je npr. omeprazol (videti odeljke 4.4 i 4.5).

Tablete leka Dilvas jačine 100 mg mogu se podeliti po podeonoj liniji, čime je omogućena primena doze od 50 mg (1/2 tablete od 100 mg).

Stariji pacijenti

Nema posebnih zahteva za doziranje kod starijih pacijenata.

Pedijatrijska populacija

Bezbednost i efikasnost kod dece nije utvrđena.

Oštećenje funkcije bubrega

Nije potrebno prilagođavanje doze kod pacijenata sa klirensom kreatinina > 25 mL/min. Cilostazol je kontraindikovan kod pacijenata sa klirensom kreatinina ≤ 25 mL/min.

Oštećenje funkcije jetre

Nije potrebno prilagođavanje doze kod pacijenata sa blagim oštećenjem funkcije jetre. Nema podataka za pacijente sa umerenim ili teškim oštećenjem funkcije jetre. S obzirom na to da se cilostazol intenzivno metaboliše enzimima jetre, njegova primena je kontraindikovana kod pacijenata sa umerenim ili teškim oštećenjem funkcije jetre.

Način primene

Lek Dilvas je namenjen za oralnu upotrebu.

• Preosetljivost na aktivnu supstancu ili na bilo koju od pomoćnih supstanci navedenih u odeljku 6.1.
• Teško oštećenje funkcije bubrega: klirens kreatinina ≤ 25 mL/min.
• Umereno ili teško oštećenje funkcije jetre.
• Kongestivna srčana insuficijencija.
• Trudnoća.
• Pacijenti sa bilo kojom poznatom predispozicijom za krvarenje (npr. aktivna peptička ulceracija, nedavni hemoragijski moždani udar (u poslednjih 6 meseci), proliferativna dijabetesna retinopatija, loše kontrolisana hipertenzija).
• Pacijenti sa ventrikularnom tahikardijom, ventrikularnom fibrilacijom ili multifokalnim ventrikularnim ektopijama u istoriji bolesti, bez obzira da li su ili ne adekvatno lečeni, i pacijenti sa produženjem QTc intervala.
• Pacijenti sa teškom tahiaritmijom u istoriji bolesti.
• Pacijenti koji se leče istovremeno sa dva ili više dodatna antitrombocitna ili antikoagulantna leka (npr. acetilsalicilna kiselina, klopidogrel, heparin, varfarin, acenokumarol, dabigatran, rivaroksaban ili apiksaban).
• Pacijenti sa nestabilnom anginom pektoris, infarktom miokarda u poslednjih 6 meseci ili koji su u poslednjih 6 meseci imali koronarnu intervenciju.

Pogodnost terapije cilostazolom treba pažljivo razmotriti, uzimajući u obzir i druge opcije lečenja kao što je revaskularizacija.

Na osnovu mehanizma dejstva, cilostazol može da izazove tahikardiju, palpitacije, tahiaritmiju i/ili hipotenziju. Povećanje srčane frekvence povezano sa cilostazolom je približno 5 do 7 otkucaja u minuti, što kod rizičnih pacijenata za posledicu može imati pojavu angine pektoris.

Tokom terapije cilostazolom, treba pažljivo pratiti pacijente kod kojih zbog povećane srčane frekvence može da bude povećan rizik od nastanka ozbiljnih kardioloških neželjenih događaja npr. pacijenti sa stabilnom koronarnom bolešću, dok je primena cilostazola kontraindikovana kod pacijenata sa nestabilnom anginom pektoris, pacijenata sa infarktom miokarda/koronarnom intervencijom u poslednjih 6 meseci ili kod pacijenata sa teškom tahiaritmijom u istoriji bolesti (videti odeljak 4.3).

Treba biti oprezan pri propisivanju cilostazola pacijentima sa atrijalnom ili ventrikularnom ektopijom i pacijentima sa atrijalnom fibrilacijom ili flaterom.

Pacijente treba upozoriti da tokom primene cilostazola prijave svako krvarenje ili modrice koje lako nastaju. U slučaju krvarenja retine primenu cilostazola treba prekinuti. Za dodatne informacije o rizicima od krvarenja, videti odeljke 4.3 i 4.5.

Zbog inhibitornog dejstva cilostazola na agregaciju trombocita, moguć je povećani rizik od krvarenja kada se cilostazol primenjuje u kombinaciji sa hirurškom intervencijom (uključujući manje invazivne intervencije poput vađenja zuba). Ako pacijent treba da se podvrgne elektivnoj hirurškoj intervenciji i nije mu neophodno antitrombocitno dejstvo, primenu cilostazola treba prekinuti 5 dana pre operacije.

Prijavljeni su retki ili veoma retki slučajevi hematoloških poremećaja, uključujući trombocitopeniju, leukopeniju, agranulocitozu, pancitopeniju i aplastičnu anemiju (videti odeljak 4.8). Većina pacijenata se oporavila nakon prekida primene cilostazola. Međutim, neki slučajevi pancitopenije i aplastične anemije su imali smrtonosni ishod.

Pacijente takođe treba upozoriti da pored epizoda krvarenja i lakog nastajanja modrica, odmah prijave i bilo koje druge znake koji bi takođe mogli da ukažu na rani razvoj krvne diskrazije, kao što su pireksija i bol u grlu. Ako se sumnja na infekciju ili postoje neki drugi klinički dokazi krvne diskrazije, treba uraditi kompletnu krvnu sliku. Ako postoje klinički ili laboratorijski dokazi hematoloških poremećaja primenu cilostazola treba odmah prekinuti.

Utvrđeno je da su koncentracije cilostazola u plazmi povećane kod pacijenata koji su na terapiji snažnim inhibitorima CYP3A4 ili CYP2C19. U ovim slučajevima preporučuje se da doziranje cilostazola bude 50 mg dva puta dnevno (za dodatne informacije videti odeljak 4.5).

Potreban je oprez kada se cilostazol istovremeno primenjuje sa bilo kojim drugim lekom koji ima potencijal za snižavanje krvnog pritiska, zbog mogućnosti pojave aditivnog hipotenzivnog dejstva sa refleksnom tahikardijom. Videti takođe i odeljak 4.8.

Treba biti oprezan pri istovremenoj primeni cilostazola sa bilo kojim drugim lekovima koji inhibiraju agregaciju trombocita. Videti odeljke 4.3 i 4.5.

Inhibitori agregacije trombocita

Cilostazol je inhibitor fosfodiesteraze tip III (PDE III) sa antitrombocitnim dejstvom. U kliničkoj studiji na zdravim dobrovoljcima, cilostazol koji je primenjivan pet dana u dozi od 150 mg dva puta dnevno nije doveo do produženja vremena krvarenja.

Acetilsalicilna kiselina (ASK)

Kratkotrajna (≤ 4 dana) istovremena primena ASK i cilostazola ukazala je na povećanje inhibicije ADP (adenozin-difosfata)-indukovane ex vivo agregacije trombocita od 23-25% , u poređenju sa primenom samo ASK.

Ne postoji jasna tendencija ka učestalijim hemoragijskim neželjenim dejstvima kod pacijenata koji su uzimali cilostazol i ASK, u poređenju sa pacijentima koji su uzimali placebo i ekvivalentne doze ASK.

Klopidogrel i drugi antitrombocitni lekovi

Istovremena primena cilostazola i klopidogrela nije imala nikakav uticaj na broj trombocita, protrombinsko vreme (engl. protrombic time, PT) ili aktivirano parcijalno tromboplastinsko vreme (engl. activated partial tromboplastin time, aPTT). Kod svih zdravih dobrovoljaca uključenih u studiju primena samo klopidogrela dovela je do produženja vremena krvarenja, a istovremena primena klopidogrela i cilostazola nije rezultovala značajnim dodatnim efektom na vreme krvarenja. Savetuje se oprez pri istovremenoj primeni cilostazola sa bilo kojim lekom koji inhibira agregaciju trombocita. Treba razmotriti praćenje vremena krvarenja u redovnim intervalima. Primena cilostazola je kontraindikovana kod pacijenata koji istovremeno već uzimaju dva ili više dodatna antitrombocitna/antikoagulantna leka (videti odeljak

4.3).

Veća stopa krvarenja primećena je pri istovremenoj primeni klopidogrela, ASK i cilostazola u CASTLE kliničkom ispitivanju.

Oralni antikoagulantni lekovi slični varfarinu

U kliničkoj studiji sprovedenoj sa primenom pojedinačne doze, nije primećena inhibicija metabolizma varfarina, niti dejstvo na parametre koagulacije (PT, aPTT, vreme krvarenja). Ipak, savetuje se oprez kod pacijenata koji pored cilostazola uzimaju i bilo koji antikoagulantni lek i potrebno je često praćenje ovih pacijenata kako bi se smanjila mogućnost krvarenja.

Terapija cilostazolom je kontraindikovana kod pacijenata koji istovremeno uzimaju dva ili više dodatna antitrombocitna/antikoagulantna leka (videti odeljak 4.3).

Inhibitori enzimskog sistema citohroma P-450 (CYP)

Cilostazol se intenzivno metaboliše CYP enzimima, posebno CYP3A4 i CYP2C19 i u manjoj meri preko enzima CYP1A2. Smatra se da se dehidro metabolit, koji je 4-7 puta snažniji inhibitor agregacije trombocita od cilostazola, formira prvenstveno putem enzima CYP3A4. 4'-trans-hidroksi metabolit, koji poseduje jednu petinu aktivnosti cilostazola, izgleda da se formira prvenstveno putem enzima CYP2C19. Stoga, lekovi koji inhibiraju enzim CYP3A4 (npr. neki makrolidi, antimikotici strukture azola, inhibitori proteaze) ili enzim CYP2C19 (poput inhibitora protonske pumpe) povećavaju ukupnu farmakološku aktivnost i time mogu da potenciraju neželjena dejstva cilostazola. Shodno tome, pacijentima koji istovremeno uzimaju snažne inibitore enzima CYP3A4 ili CYP2C19 preporučena doza cilostazola je 50 mg dva puta dnevno (videti odeljak 4.2).

Primena cilostazola sa eritromicinom (inhibitorom enzima CYP3A4) dovela je do povećanja površine ispod krive koncentracije leka u funkciji vremena (PIK) cilostazola za 72%, udruženo sa 6% povećanjem PIK-a dehidro metabolita i 119% povećanjem PIK-a 4'-trans-hidroksi metabolita.

Na osnovu PIK vrednosti, pri istovremenoj primeni sa eritromicinom ukupna farmakološka aktivnost cilostazola se povećava 34 %. Na osnovu ovih podataka, kada se cilostazol primenjuje u isto vreme sa eritromicinom i sličnim lekovima (npr. klaritromicin), preporučena doza cilostazola iznosi 50 mg dva puta dnevno.

Istovremena primena ketokonazola (inhibitor enzima CYP3A4) i cilostazola dovela je do povećanja PIK-a cilostazola za 117%, udruženo sa 15% smanjenjem PIK-a dehidro metabolita i 87% povećanjem PIK-a 4'- trans-hidroksi metabolita. Na osnovu vrednosti PIK, pri istovremenoj primeni sa ketokonazolom ukupna farmakološka aktivnost cilostazola se povećava 35%. Na osnovu ovih podataka, kada se cilostazol primenjuje u isto vreme sa ketokonazolom i sličnim lekovima (npr. itrakonazol), preporučena doza cilostazola je 50 mg dva puta dnevno.

Primena cilostazola sa diltiazemom (slabim inhibitorom enzima CYP3A4) dovela je do povećanja PIK-a cilostazola za 44%, udruženo sa 4% povećanjem PIK-a dehidro metabolita i 43% povećanjem PIK-a 4'-trans-hidroksi metabolita.

Na osnovu PIK vrednosti, pri istovremenoj primeni sa diltiazemom ukupna farmakološka aktivnost cilostazola se povećava 19%. Na osnovu ovih podataka, nije potrebno prilagođavanje doze.

Primena pojedinačne doze od 100 mg cilostazola sa 240 mL soka od grejpfruta (inhibitor intestinalnog enzima CYP3A4) nije pokazala značajan efekat na farmakokinetiku cilostazola. Na osnovu ovih

podataka, nije potrebno prilagođavanje doze. Klinički značajan uticaj na farmakokinetiku cilostazola ipak je moguć pri unosu većih količina soka od grejpfruta.

Primena cilostazola sa omeprazolom (inhibitor enzima CYP2C19) dovela je do povećanja PIK-a cilostazola za 22%, udruženo sa 68% povećanjem PIK-a dehidro metabolita i 36% smanjenjem PIK-a 4'-trans- hidroksi metabolita. Na osnovu PIK vrednosti, pri istovremenoj primeni sa omeprazolom ukupna farmakološka aktivnost cilostazola se povećava 47%. Na osnovu ovih podataka, kada se cilostazol primenjuje u isto vreme sa omeprazolom, preporučena doza cilostazola iznosi 50 mg dva puta dnevno.

Supstrati enzimskog sistema citohroma P-450

Utvrđeno je da cilostazol dovodi do povećanja PIK-a lovastatina (osetljivog supstrata enzima CYP3A4) i njegove β- hidroksi kiseline za 70%. Savetuje se oprez pri istovremenoj primeni cilostazola sa supstratima za CYP3A4 koji imaju usku terapijsku širinu (npr. cisaprid, halofantrin, pimozid, ergot derivati). Savetuje se oprez u slučaju istovremene primene sa statinima koji se metabolišu pomoću enzima CYP3A4, kao što su npr. simvastatin, atorvastatin i lovastatin.

Induktori enzimskog sistema citohroma P-450

Uticaj induktora enzima CYP3A4 i CYP2C19 (kao što su karbamazepin, fenitoin, rifampicin i kantarion) na farmakokinetiku cilostazola nije procenjivan. U teoriji, antitrombocitni uticaj može biti izmenjen i treba ga pažljivo pratiti pri istovremenoj primeni cilostazola sa induktorima enzima CYP3A4 i CYP2C19.

U kliničkim ispitivanjima, pušenje (koje indukuje enzim CYP1A2) je smanjilo koncentracije cilostazola u plazmi za 18%.

Ostale moguće interakcije

Potreban je oprez kada se cilostazol istovremeno primenjuje sa bilo kojim drugim lekom koji ima potencijal da snizi krvni pritisak, zbog mogućnosti pojave aditivnog hipotenzivnog dejstva sa refleksnom tahikardijom.

Trudnoća

Ne postoje adekvatni podaci o upotrebi cilostazola kod trudnica. Ispitivanja na životinjama su pokazala reproduktivnu toksičnost (videti odeljak 5.3). Mogući rizik za ljude nije poznat. Cilostazol se ne sme upotrebljavati tokom trudnoće (videti odeljak 4.3).

Dojenje

Izlučivanje cilostazola u majčino mleko prijavljeno je u ispitivanjima na životinjama. Nije poznato da li se cilostazol izlučuje u majčino mleko kod ljudi. Zbog mogućeg štetnog dejstva na novorođenčad čije majke se leče cilostazolom, upotreba cilostazola se ne preporučuje tokom dojenja.

Plodnost

Cilostazol reverzibilno izaziva oštećenje plodnosti ženki miševa, ali ne i kod drugih vrsta životinja (videti odeljak 5.3). Klinički značaj je nepoznat.

Cilostazol može da izazove vrtoglavicu i pacijente treba upozoriti da budu oprezni pre nego što počnu da upravljaju vozilima i rukuju mašinama.

Najčešće prijavljene neželjene reakcije u kliničkim ispitivanjima bile su glavobolja (kod > 30% slučajeva), dijareja i neuobičajene stolice (kod > 15% slučajeva u svakom). Ove reakcije su bile obično blagog do umerenog intenziteta i ponekad su bile ublažene smanjenjem primenjene doze.

Neželjene reakcije prijavljene u kliničkim studijama i postmarketinškom periodu uključene su u tabelu u nastavku.

Učestalost neželjenih reakcija je definisana na sledeći način:

veoma često (≥ 1/10) često (≥ 1/100 do < 1/10)

povremeno (≥ 1/1000 do < 1/100) retko (≥ 1/10000 do < 1/1000) veoma retko (< 1/10000)

nepoznata učestaost (ne može se proceniti na osnovu dostupnih podataka).

Učestalost neželjenih reakcija, koje su zabeležene u postmarketinškom periodu, označena je kao nepoznata (ne može se proceniti na osnovu dostupnih podataka).

Pri primeni cilostazola u kombinaciji sa drugim vazodilatatorima koji izazivaju refleksnu tahikardiju (npr. blokatori kalcijumskih kanala iz grupe dihidropiridina) primećene su učestale palpitacije i periferni edem.

Jedini neželjeni događaj koji je uslovio prekid terapije, kod ≥ 3% pacijenata lečenih cilostazolom bio je glavobolja. Ostali česti uzroci prekida terapije bili su palpitacije i dijareja (ukupno 1,1%).

Cilostazol sam po sebi može doprineti povećanju rizika od krvarenja i ovaj rizik može da bude dodatno povećan istovremenom primenom cilostazola sa bilo kojim drugim lekom koji ima takav potencijal.

Rizik od intaokularnog krvarenja može da bude veći kod pacijenata koji boluju od dijabetesa. Dijareje i palpitacije povećane učestalosti su zabeležene kod pacijenata starijih od 70 godina.

Prijavljivanje neželjenih reakcija

Prijavljivanje sumnji na neželjene reakcije posle dobijanja dozvole za lek je važno. Time se omogućava kontinuirano praćenje odnosa koristi i rizika leka. Zdravstveni radnici treba da prijave svaku sumnju na neželjene reakcije na ovaj lek Agenciji za lekove i medicinska sredstva Srbije (ALIMS):

Agencija za lekove i medicinska sredstva Srbije Nacionalni centar za farmakovigilancu

Vojvode Stepe 458, 11221 Beograd Republika Srbija

fax: +381 11 39 51 131

website: www.alims.gov.rs

e-mail: nezeljene.reakcije@alims.gov.rs

Podaci o akutnom predoziranju kod ljudi su ograničeni. Znaci i simptomi koji bi mogli da se očekuju su teška glavobolja, dijareja, tahikardija i eventualno srčane aritmije.

Pacijente treba pratiti i pružiti im suportivnu terapiju. Prema potrebi, želudac treba isprazniti izazivanjem povraćanja ili gastričnom lavažom.

Farmakoterapijska grupa: antitrombotička sredstva (antikoagulansi); inhibitori agregacije trombocita, isključujući heparin.

ATC šifra: B01AC23

Na osnovu podataka dobijenih iz devet placebo-kontrolisanih studija (u kojima je 1634 pacijenta bilo izloženo cilostazolu) pokazano je da cilostazol poboljšava sposobnost fizičke aktivnosti (vežbanja) što je procenjeno promenama u apsolutnoj klaudikacionoj razdaljini (engl. Absolute Claudication Distance, ACD ili maksimalna dužina pešačenja) i inicijalnoj klaudikacionoj razdaljini (engl. Initial Claudication Distance, ICD ili razdaljina koja se prepešači bez bola) prilikom testiranja na pokretnoj traci. Nakon 24 nedelje terapije, cilostazol primenjen u dozi od 100 mg dva puta dnevno, povećava srednju vrednost ACD u rasponu 60,4 – 129,1 metara, dok se srednja vrednost ICD povećava u rasponu 47,3 – 93,6 metara.

Meta analize zasnovane na proceni srednjih vrednosti razlika u devet studija pokazale su da postoji značajno, apsolutno ukupno poboljšanje u odnosu na početno stanje, od 42 m u maksimalnoj dužini pešačenja (ACD) kada je primenjivan cilostazol 100 mg dva puta dnevno, u odnosu na poboljšanje koje je zapaženo prilikom primene placeba. Ovo odgovara relativnom poboljšanju od 100% u odnosu na placebo. Izgleda da je ovaj efekat manji kod dijabetičara u odnosu na pacijente koji nemaju dijabetes.

Ispitivanja na životinjama pokazala su da cilostazol ispoljava vazodilatatorna dejstva, takođe ovo je pokazano i u ispitivanjima na malom broju ljudi, pri čemu je protok krvi kroz članak određivan okluzivnom venskom pletizmografijom. Cilostazol takođe inhibira proliferaciju glatkih mišićnih ćelija kod pacova i glatkih mišićnih ćelija čoveka in vitro, i inhibira reakciju oslobađanja trombocita kod faktora rasta koji potiče od trombocita i trombocitnog faktora 4 (PF-4) u humanim trombocitima.

Ispitivanja na životinjama i ljudima (in vivo i ex vivo) pokazala su da cilostazol uzrokuje reverzibilnu inhibiciju agregacije trombocita. Inhibicija je efektivna prema nizu aktivatora agregacije (uključujući hemodinamski stres [engl. shear stress], arahidonsku kiselinu, kolagen, ADP i adrenalin). Kod ljudi inhibicija traje i do 12 sati, a po prestanku upotrebe cilostazola do oporavka agregacije došlo je unutar 48-96 sati, bez povratnog odgovora u vidu hiperagregacije. Kod pacijenata koji uzimaju cilostazol ispitivan je uticaj leka na cirkulišuće lipide u plazmi. Nakon 12 nedelja, cilostazol primenjen

u dozi od 100 mg dva puta dnevno, u poređenju sa placebom, doveo je do smanjenja triglicerida za 0,33 mmol/L (15%) i povećanja HDL-holesterola za 0,10 mmol/L (10%).

Randomizovana, dvostruko slepa, placebo kontrolisana studija IV faze sprovedena je sa ciljem da proceni dugoročne efekte cilostazola, sa fokusom na mortalitet i bezbednost. Ukupno, 1439 pacijenata sa intermitentnom klaudikacijom i bez srčane insuficijencije primali su cilostazol ili placebo u trajanju do 3 godine. Što se tiče mortaliteta, stopa događaja sa smrtnim ishodom uočena na Kaplan-Meier-ovoj krivoj tokom 36-meseci kod pacijenata u ispitivanju, pri medijani vremena primene terapije od 18 meseci bila je 5,6% (95% CI od 2,8 do 8,4%) za cilostazol i 6,8% (95 CI od 1,9 do 11,5%) za placebo. Dugotrajna primena cilostazola nije povećala zabrinutost u pogledu bezbednosti.

Nakon primene ponovljenih doza cilostazola od 100 mg dva puta dnevno kod pacijenata koji imaju perifernu vaskularnu bolest, stanje ravnoteže (steady-state) se postiže u roku od 4 dana.

Sa povećanjem doza, maksimalna koncentracija (Cmax) cilostazola i njegovih primarnih cirkulišućih metabolita povećava se manje nego proporcionalno. Međutim, PIK cilostazola i njegovih metabolita raste približno proporcionalno primenjenoj dozi.

Prividno poluvreme eliminacije cilostazola iznosi 10,5 sati. Postoje dva glavna metabolita, dehidro- cilostazol i 4'-trans-hidroksi cilostazol, pri čemu oba imaju slična prividna poluvremena eliminacije. Dehidro-metabolit je 4-7 puta aktivniji u inhibiciji agregacije trombocita u odnosu na izvorno jedinjenje, dok 4'-trans-hidroksi metabolit poseduje jednu petinu aktivnosti cilostazola. Koncentracije u plazmi (merena preko PIK vrednosti) dehidro- i 4'-trans-hidroksi metabolita iznose ~41% i ~12% od koncentracija cilostazola.

Cilostazol se eliminiše pretežno metabolizmom a zatim ekskrecijom metabolita putem urina. Primarni izoenzimi koji učestvuju u metabolizmu cilostazola su citohrom P-450 CYP3A4, zatim u manjoj meri CYP2C19, i u još manjoj meri CYP1A2.

Primarni put eliminacije je urinom (74%), dok se ostatak eliminiše fecesom. Nemerljiva količina nepromenjenog cilostazola izlučuje se urinom, a manje od 2% primenjene doze izlučuje se u obliku dehidro-cilostazol metabolita. Približno 30% doze izlučuje se urinom u obliku 4'-trans-hidroksi metabolita. Ostatak se izlučuje u obliku metabolita, od kojih nijedan ne prelazi 5% od ukupne izlučene količine.

Cilostazol se 95-98% vezuje za proteine plazme, pretežno za albumin. Za proteine plazme se vezuje 97,4% dehidro-metabolita i 66% 4'-trans-hidroksi metabolita.

Nema dokaza da cilostazol indukuje mikrozomalne enzime jetre.

Kod zdravih ispitanika starosti između 50 i 80 godina, starosno doba ili pol nisu pokazali značajni uticaj na farmakokinetiku cilostazola i njegovih metabolita.

Kod osoba sa teškim oštećenjem funkcije bubrega, slobodna frakcija cilostazola bila je 27% veća, dok je Cmax bila 29% manja, odnosno PIK 39% smanjen u odnosu na osobe sa normalnom funkcijom bubrega. Cmax i PIK dehidro-metabolita bili su 41%, odnosno 47% manji kod osoba sa teško oštećenom funkcijom bubrega, u poređenju sa osobama koje imaju normalnu funkciju bubrega. Cmax i PIK 4'-trans- hidroksi cilostazola bili su 173% i 209% veći kod osoba sa teškim oštećenjem funkcije bubrega. Lek se ne sme primenjivati kod pacijenata sa klirensom kreatinina <25 mL/min (videti odeljak 4.3).

Ne postoje podaci o pacijentima sa umerenim do teškim oštećenjem funkcije jetre, a s obzirom na to da se cilostazol intenzivno metaboliše enzimima jetre, lek se kod ovih pacijenata ne sme primenjivati (videti odeljak 4.3).

Cilostazol i nekoliko njegovih metabolita su inhibitori fosfodiesteraze III čime suprimiraju degradaciju cikličnog AMP-a, što dovodi do povećanja cAMP-a u različitim tkivima, uključujući trombocite i krvne sudove. Kao i kod drugih pozitivno inotropnih i vazodilatatornih lekova, cilostazol je izazvao kardiovaskularne lezije kod pasa. Takve lezije nisu zapažene kod pacova ili majmuna i smatraju se specifičnim za vrstu. Pokazano je da nema produženja QTc intervala kod pasa i majmuna nakon primene cilostazola ili njegovih metabolita.

Studije mutagenosti bile su negativne u testu genske mutacije na bakterijama, reparaciji bakterijske DNK, testu genske mutacije na ćelijama sisara i hromozomske aberacije koštane srži kod miševa in vivo. U in vitro testovima na ćelijama ovarijuma kineskog hrčka, cilostazol je doveo do slabog, ali značajnog povećanja učestalosti hromozomske aberacije. Nisu zabeleženi neuobičajeni neoplastični nalazi u dvogodišnjim ispitivanjima karcinogenosti kod pacova pri oralno (kroz hranu) primenjenim dozama do 500 mg/kg/dan, i kod miševa pri dozama do 1000 mg/kg/dan.

Kod pacova kojima je primenjivan cilostazol tokom graviditeta, telesna masa fetusa bila je smanjena. Pored toga, pri primeni velikih doza cilostazola zabeležen je povećan broj fetusa sa spoljašnjim, visceralnim i skeletnim malformacijama. Pri primeni manjih doza uočeno je usporeno okoštavanje (retardacija osifikacije). Izloženost leku u kasnom graviditetu rezultirala je povećanom učestalošću mrtvorođenih, kao i mladunaca sa manjom porođajnom telesnom masom. Kod kunića je primećena povećana učestalost usporenog okoštavanja grudne kosti.

Cilostazol inhibira in vitro sazrevanje oocita kod miševa, a kod ženki miševa izazvao je reverzibilno oštećenje plodnosti. Nisu zabeleženi efekti na plodnost pacova ili nehumanih primata. Relevantnost za ljude nije poznata.

Skrob, kukuruzni Celuloza, mikrokristalna Karmeloza-kalcijum Hipromeloza 5/6 cP Magnezijum-stearat

Nije primenljivo.

3 godine.

Ovaj lek ne zahteva posebne uslove čuvanja.

Unutrašnje pakovanje leka je PVC/Al blister koji sadrži 28 tableta.

Spoljašnje pakovanje leka je složiva kartonska kutija u kojoj se nalaze 2 blistera (56 tableta) i Uputstvo za lek.

Nema posebnih zahteva.

Svu neiskorišćenu količinu leka ili otpadnog materijala nakon njegove upotrebe treba ukloniti, u skladu sa važećim propisima.

Lek Dilvas pripada grupi lekova koji se zovu inhibitori fosfodiesteraze tip 3. Ovaj lek ima nekoliko dejstava koja uključuju širenje nekih krvnih sudova i smanjenje zgrušavanja jedne vrste krvnih ćelija koje se zovu trombociti (krvne pločice) – to su ćelije koje cirkulišu u krvnim sudovima.

Lekar će Vam propisati lek Dilvas za lečenje „intermitentne klaudikacije”. Intermitentna klaudikacija je bol nalik grču u Vašim nogama, koji se javlja prilikom hodanja i uzrokovan je nedovoljnim protokom krvi u Vašim nogama. Lek Dilvas povećava rastojanje koje možete da prepešačite bez bola, tako što poboljšava cirkulaciju krvi u Vašim nogama. Ovaj lek se preporučuje samo kod pacijenata čiji se simptomi nisu dovoljno poboljšali nakon promene životnih navika (kao što su prestanak pušenja i bavljenje kontrolisanom fizičkom aktivnošću) i nakon preduzimanja drugih odgovarajućih mera. Važno je da nastavite sa započetim promenama Vaših životnih navika dok uzimate lek Dilvas.

• ako ste alergični (preosetljivi) na cilostazol ili na bilo koju od pomoćnih supstanci ovog leka

(navedene u odeljku 6),

• ako imate srčanu slabost,
• ako imate uporan bol u grudima pri mirovanju ili ste imali srčani udar ili bilo kakvu operaciju na srcu u poslednjih 6 meseci,
• ako Vam se dešava ili Vam se ranije dešavao prolazni gubitak svesti zbog oboljenja srca ili bilo kojeg teškog poremećaja srčanog ritma,
• ako vam je poznato da imate stanje koje povećava rizik od krvarenja ili stvaranja modrica, kao što je:
• aktivni čir na želucu,
• moždani udar (šlog) u poslednjih 6 meseci,
• problemi sa očima ako imate šećernu bolest,
• loše kontrolisan krvni pritisak,
• ako uzimate istovremeno i acetilsalicilnu kiselinu i klopidogrel ili bilo koju kombinaciju dva ili više leka koji mogu povećati Vaš rizik od krvarenja (pitajte svog lekara ili farmaceuta ako niste sigurni),
• ako imate teško oboljenje bubrega ili umereno ili teško oboljenje jetre,
• ako ste trudni.

Upozorenja i mere opreza

Razgovarajte sa svojim lekarom pre nego što uzmete lek Dilvas:

• ako imate ozbiljne srčane poremećaje ili bilo koji problem sa srčanim ritmom,
• ako imate problema sa krvnim pritiskom.

Tokom lečenja lekom Dilvas:

• ukoliko Vam predstoji hirurška intervencija (operacija), uključujući vađenje zuba, obavestite svog lekara ili zubara da uzimate lek Dilvas,
• ukoliko Vam lako nastanu modrice ili dođe do krvarenja, prestanite da uzimate lek Dilvas i o tome obavestite svog lekara.

Drugi lekovi i Dilvas

Obavestite Vašeg lekara ili farmaceuta ukoliko uzimate, donedavno ste uzimali ili ćete možda uzimati bilo koje druge lekove, uključujući i one koji se mogu nabaviti bez lekarskog recepta.

Posebno treba da obavestite svog lekara ako uzimate lekove koje obično koristite za lečenje bolnih i/ili zapaljenjskih stanja mišića ili zglobova ili ako uzimate lekove za smanjenje zgrušavanja krvi. Ovi lekovi uključuju:

• acetilsalicilnu kiselinu
• klopidogrel
• antikoagulantne lekove (npr. varfarin, dabigatran, rivaroksaban, apiksaban ili heparini niske molekulske mase).

Ako uzimate ove lekove u isto vreme sa lekom Dilvas, Vaš lekar može da zahteva da uradite neke rutinske analize krvi.

Određeni lekovi mogu da utiču na dejstvo leka Dilvas kada se uzimaju zajedno. Oni mogu ili da pojačaju neželjena dejstva leka Dilvas ili da smanje njegovo dejstvo. Na isti način i lek Dilvas može da deluje na druge lekove.

Pre nego što počnete da uzimate lek Dilvas, molimo Vas da obavestite svog lekara ako uzimate:

• eritromicin, klaritromicin ili rifampicin (antibiotike),
• ketokonazol (za lečenje gljivičnih infekcija),
• inhibitore proteaze (antivirotici),
• omeprazol (za lečenje viška kiseline u želucu),
• diltiazem (za lečenje visokog krvnog pritiska ili bola u grudima),
• cisaprid (za lečenje bolesti želuca),
• lovastatin, simvastatin ili atorvastatin (za lečenje povećanog nivoa holesterola u krvi),
• halofantrin (za lečenje malarije),
• pimozid (za lečenje mentalnih bolesti),
• ergot derivate (za lečenje migrene, npr. ergotamin, dihidroergotamin),
• karbamazepin ili fenitoin (za lečenje konvulzija),
• kantarion (biljni lek).

Ako niste sigurni da li se ovo odnosi i na lekove koje Vi uzimate, pitajte svog lekara ili farmaceuta.

Pre nego što počnete da uzimate lek Dilvas, molimo Vas da obavestite svog lekara ako uzimate lekove za lečenje visokog krvnog pritiska, zato što lek Dilvas može dodatno da snizi Vaš krvni pritisak. Ako Vaš krvni pritisak padne suviše nisko, može doći do ubrzanog rada srca.

U ove lekove spadaju:

• diuretici (npr. hidrohlortiazid, furosemid),
• blokatori kalcijumskih kanala (npr. verapamil, amlodipin),
• ACE inhibitori (npr. kaptopril, lizinopril),
• blokatori receptora angiotenzina II (npr. valsartan, kandesartan),
• beta blokatori (npr. labetalol, karvedilol).

Možda će biti potpuno prihvatljivo za Vas da uzimate navedene lekove zajedno sa lekom Dilvas, ali je potrebno je da o tome odluči Vaš lekar.

Trudnoća, dojenje i plodnost

Lek Dilvas SE NE SME uzimati tokom trudnoće. Upotreba leka Dilvas SE NE PREPORUČUJE dojiljama.

Ako ste trudni ili dojite, mislite da ste trudni ili planirate trudnoću, obratite se Vašem lekaru ili farmaceutu za savet pre nego što uzmete ovaj lek.

Upravljanje vozilima i rukovanje mašinama

Lek Dilvas može da izazove vrtoglavicu. Ako osećate vrtoglavicu nakon uzimanja leka Dilvas, NEMOJTE

da vozite i ne koristite nikakve alate ili mašine i obavestite svog lekara ili farmaceuta.

Uvek uzimajte ovaj lek tačno onako kako Vam je to objasnio Vaš lekar. Ukoliko niste sigurni, proveriti sa svojim lekarom ili farmaceutom.

• Uobičajeno doziranje je jedna tableta od 100 mg dva puta dnevno (ujutru i uveče). Ovu dozu nije potrebno menjati kod starijih osoba. Međutim, lekar Vam može propisati i manju dozu ako uzimate druge lekove koji mogu uticati na dejstvo leka Dilvas.
• Tablete leka Dilvas jačine 100 mg mogu se podeliti po podeonoj liniji, čime je omogućena primena doze od 50 mg (1/2 tablete od 100 mg).
• Dilvas, tablete treba uzeti 30 minuta pre doručka i pre večere. Tablete uvek uzimajte sa vodom.

Pri primeni leka Dilvas poboljšanje Vaših simptoma možete osetiti posle 4-12 nedelja lečenja. Vaš lekar će posle 3 meseca terapije proceniti poboljšanje Vašeg stanja i može da preporuči da prestanete da uzimate ovaj lek ako je efekat lečenja nezadovoljavajući.

Lek Dilvas nije namenjen za decu.

Ako ste uzeli više leka Dilvas nego što treba

Ako ste iz bilo kog razloga uzeli više tableta leka Dilvas nego što treba, možda ćete imati znake i simptome kao što su jaka glavobolja, proliv, pad krvnog pritiska i nepravilan srčani rad.

Ako ste uzeli više tableta nego što Vam je propisano, odmah se obratite Vašem lekaru ili najbližoj zdravstvenoj ustanovi. Ne zaboravite da ponesete kutiju leka sa sobom, kako bi bilo jasno koji ste lek uzeli.

Ako ste zaboravili da uzmete lek Dilvas

Ako propustite dozu, ne brinite. Sačekajte vreme do sledeće doze da biste uzeli sledeću tabletu, a zatim nastavite po uobičajenom rasporedu. NE UZIMAJTE duplu dozu da biste nadoknadili propuštenu tabletu.

Ako naglo prestanete da uzimate lek Dilvas

Ako prestanete da uzimate lek Dilvas bol u Vašim nogama može da se vrati ili da se pogorša. Dakle, treba da prestanete da uzimate lek Dilvas samo ako primetite neželjena dejstva koja zahtevaju hitnu medicinsku pomoć (vidite odeljak 4) ili ako Vam to kaže Vaš lekar.

Ukoliko imate bilo dodatnih pitanja o upotrebi ovog leka, obratite se svom lekaru ili farmaceutu.

Kao i svi lekovi, ovaj lek može da prouzrokuje neželjena dejstva, iako ona ne moraju da se jave kod svih pacijenata koji uzimaju ovaj lek.

Ako se desi neko od sledežih neželjenih dejstava, možda Vam je potrebna hitna medicinska pomoć. Prestanite da uzimate lek Dilvas i odmah se obratite lekaru ili najbližoj zdravstvenoj ustanovi.

• alergijske reakcije
• moždani udar (šlog)
• srčani udar
• srčani problemi koji mogu da izazovu otežano disanje ili oticanje članaka
• nepravilan rad srca (novonastali ili pogoršanje postojećeg)
• primetno krvarenje
• lako nastajanje modrica
• ozbiljne bolesti sa plikovima na koži, ustima, očima i polnim organima
• žuta prebojenost kože ili beonjača izazvana problemima sa jetrom ili poremećajima krvi (žutica).

Takođe, treba odmah da obavestite svog lekara ako imate povišenu telesnu temperaturu ili bol u grlu. Možda će biti potrebno da uradite neke analize krvi, a zatim će Vaš lekar doneti odluku o daljem lečenju.

Sledeća neželjena dejstva su prijavljena pri primeni ovog leka. Ukoliko se jave, treba da se obratite Vašem lekaru što je pre moguće:

Veoma česta neželjena dejstva (mogu da se jave kod više od 1 na 10 pacijenata koji uzimaju lek):

• glavobolja
• neuobičajene stolice
• dijareja (proliv).

Česta neželjena dejstva (mogu da se jave kod najviše 1 na 10 pacijenata koji uzimaju lek):

• ubrzani rad srca
• lupanje srca (palpitacije)
• bol u grudima
• vrtoglavica
• zapaljenje ždrela
• curenje iz nosa (rinitis)
• bol u trbuhu
• nelagodnost u stomaku (loše varenje - dispepsija)
• mučnina ili povraćanje
• gubitak apetita (anoreksija)
• gasovi, nadutost (flatulencija)
• oticanje zglobova, stopala ili lica
• osip ili promene u izgledu kože
• svrab kože
• neujednačeno potkožno krvarenje, pojava modrica
• opšta slabost (malaksalost).

Povremena neželjena dejstva (mogu da se jave kod najviše 1 na 100 pacijenata koji uzimaju lek):

• srčani udar (infarkt)
• nepravilan rad srca (aritmije - novonastale ili pogoršanje postojeće)
• srčani problemi koji mogu da izazovu otežano disanje ili oticanje članka
• srčana slabost (kongestivna srčana insuficijencija)
• treperenje pretkomora (atrijalna fibrilacija)
• otežano disanje
• zapaljenje pluća (pneumonija)
• kašalj
• drhtavica (jeza)
• neočekivano krvarenje
• sklonost ka krvarenju (npr. iz želuca, oka ili mišića, krvarenje iz nosa i krv u ispljuvku ili mokraći)
• smanjenje broja crvenih krvnih zrnaca (eritrocita) u krvi (anemija)
• vrtoglavica pri ustajanju (ortostatska hipotenzija - nagli pad krvnog pritiska pri zauzimanju uspravnog položaja, što može dovesti do vrtoglavice)
• nagli gubitak svesti
• uznemirenost (anksioznost)
• poremaćaj sna
• neuobičajeni snovi
• alergijska reakcija
• bolovi u mišićima
• šećerna bolest i povećanje koncentracije šećera u krvi
• bol u želucu (gastritis)
• osećaj slabosti.

Rizik od krvarenja u oku može da bude veći kod dijabetičara.

Retka neželjena dejstva (mogu da se jave kod najviše 1 na 1000 pacijenata koji uzimaju lek):

• sklonost ka krvarenju koje traje duže nego obično (produženo vreme krvarenja)
• povećanje broja trombocita u krvi
• problemi sa bubrezima (bubrežna slabost, oštećenje funkcije bubrega).

Nepoznata učestalost (ne može se proceniti na osnovu dostupnih podataka):

• povišen krvni pritisak
• snižen krvni pritisak
• moždano krvarenje
• krvarenje u plućima
• krvarenje u mišićima
• krvarenje u respiratornom traktu
• potkožno krvarenje
• smanjenje broja crvenih krvnih zrnaca (eritrocita), belih krvnih zrnaca (leukocita) i/ili krvnih pločica (trombocita) u krvi
• aplastična anemija
• otežano disanje
• otežano kretanje
• povišena telesna temperatura
• naleti vrućine (valunzi)
• ekcem i druge vrste promena na koži (uključujući pojavu plikova na koži)
• koprivnjača
• smanjena osetljivost kože
• pojačana sekrecija iz oka i lepljivost u oku (konjunktivitis)
• zujanje u ušima (tinitus)
• problemi sa jetrom, uključujući hepatitis i žuticu
• učestalo mokrenje
• pojava krvi u mokraći
• bol
• povećana koncentracija mokraćne kiseline, uree, kreatinina u krvi.

Prijavljivanje neželjenih reakcija

Ukoliko Vam se ispolji bilo koja neželjena reakcija, potrebno je da o tome obavestite lekara ili farmaceuta. Ovo uključuje i svaku moguću neželjenu reakciju koja nije navedena u ovom uputstvu. Prijavljivanjem neželjenih reakcija možete da pomognete u proceni bezbednosti ovog leka. Sumnju na neželjene reakcije možete da prijavite Agenciji za lekove i medicinska sredstva Srbije (ALIMS):

Agencija za lekove i medicinska sredstva Srbije Nacionalni centar za farmakovigilancu

Vojvode Stepe 458, 11221 Beograd Republika Srbija

website: www.alims.gov.rs

e-mail: nezeljene.reakcije@alims.gov.rs

Čuvati van vidokruga i domašaja dece.

Ne smete koristite lek Dilvas posle isteka roka upotrebe naznačenog na pakovanju i na svakom blisteru nakon „Važi do:”. Datum isteka roka upotrebe se odnosi na poslednji dan navedenog meseca.

Ovaj lek ne zahteva posebne uslove čuvanja.

Neupotrebljivi lekovi se predaju apoteci u kojoj je istaknuto obaveštenje da se u toj apoteci prikupljaju neupotrebljivi lekovi od građana. Neupotrebljivi lekovi se ne smeju bacati u kanalizaciju ili zajedno sa komunalnim otpadom. Ove mere će pomoći u zaštiti životne sredine.

• Aktivna supstanca je cilostazol. Jedna tableta sadrži 100 mg cilostazola.
• Pomoćne supstance su: skrob, kukuruzni; celuloza, mikrokristalna; karmeloza-kalcijum; hipromeloza 5/6 cP i magnezijum-stearat.

Kako izgleda lek Dilvas i sadržaj pakovanja

Okrugle tablete bele boje sa utisnutom podeonom linijom na jednoj strani tablete, dijametra 8 mm.

Tableta se može podeliti na jednake doze.

Unutrašnje pakovanje leka je PVC/Al blister koji sadrži 28 tableta.

Spoljašnje pakovanje leka je složiva kartonska kutija u kojoj se nalaze 2 blistera (56 tableta) i Uputstvo za lek.

Nosilac dozvole i proizvođač Nosilac dozvole ALVOGEN PHARMA D.O.O.,

Pašnjačka bb, Barice, Plandište

Proizvođač

J. URIACH Y COMPAÑÍA, SA

Avinguda Camí Reial, 51-57 Polígon Industrial Riera de Caldes Palau-Solitá i Plegamans (Barselona) Španija

Ovo uputstvo je poslednji put odobreno

April, 2020.

Režim izdavanja leka:

Lek se izdaje uz lekarski recept.

Broj i datum dozvole:

515-01-03430-19-001 od 23.04.2020.