Dormicum® 5mg/5mL rastvor za injekciju

Dormicum je lek za uspavljivanje sa kratkotrajnim dejstvom koji je indikovan:

Kod odraslih:

• Sedacija dok je pacijent svestan pre i tokom dijagnostičkih ili terapijskih procedura sa lokalnom anestezijom ili bez nje.
• Anestezija
• Premedikacija pre indukcije anestezije
• Indukcija anestezije
• Kao sedativna komponenta kod kombinovane anestezije.
• Sedacija u jedinicama intenzivne nege

Kod dece:

• Sedacija dok je pacijent svestan pre i tokom dijagnostičkih ili terapijskih procedura sa ili bez lokalne anestezije.
• Anestezija
• Premedikacija pre indukcije anestezije
• Sedacija u jedinicama intenzivne nege

STANDARDNO DOZIRANJE

Midazolam je lek sa snažnim sedativnim dejstvom koji zahteva titraciju i sporu primenu. Titracija se strogo preporučuje kako bi se bezbedno postigao željeni nivo sedacije u skladu sa kliničkim potrebama, fizičkim stanjem, starošću pacijenta i lekovima koji se istovremeno primenjuju. Kod odraslih osoba starijih od 60 godina, slabih - iscrpljenih pacijenata ili pacijenata sa hroničnim oboljenjima i pedijatrijskih pacijenata, dozu treba pažljivo odrediti, a faktore rizika vezane za svakog pacijenta pojedinačno treba uzeti u obzir. Standardno doziranje je navedeno u Tabeli 1, a dodatne informacije nalaze se u tekstu ispod Tabele 1.

Tabela 1: Standardno doziranje midazolama

Doziranje kod sedacije svesnih pacijenata

Za postizanje sedacije uz očuvanu svest pre dijagnostičkih ili hirurških intervencija, midazolam se primenjuje intravenski (i.v.). Doza mora da bude individualno određena i titrirana i ne sme se primenjivati brzom ili pojedinačnom bolus injekcijom. Razvoj sedacije može da se razlikuje individualno u zavisnosti od fizičkog stanja pacijenta i detalja vezanih za doziranje (npr. brzina primene, veličina doze). Ukoliko je potrebno, naredne doze se mogu primenjivati prema individualnim potrebama. Dejstvo nastupa približno 2 minuta posle injekcije. Maksimalni efekat se postiže za oko 5 do 10 minuta.

Odrasli

Intravensku (i.v.) injekciju midazolama treba dati polako, brzinom od približno 1 mg u 30 sekundi.

Kod odraslih osoba, mlađih od 60 godina, inicijalna doza je 2 do 2,5 mg i ona se primenjuje 5 do 10 minuta pre početka procedure. Dodatne doze od 1 mg se mogu primenjivati po potrebi. Utvrđeno je da se srednja vrednost ukupne doze kreće između 3,5 i 7,5 mg. Ukupna doza veća od 5 mg obično nije neophodna.

Kod odraslih osoba, starijih od 60 godina, iscrpljenih pacijenata ili pacijenata sa hroničnim oboljenjima, početna doza treba biti smanjena na 0,5 - 1 mg i primenjena 5-10 minuta pre započinjanja procedure. Dalje doze od 0,5 do 1 mg se mogu primeniti po potrebi. S obzirom na to da se maksimalni efekat kod ovih pacijenata postiže sporije, dodatne doze midazolama treba titrirati vrlo sporo i pažljivo. Ukupna doza veća od 3,5 mg obično nije potrebna.

Deca

Intravenska (i.v.) primena: midazolam treba lagano titrirati do željenog kliničkog dejstva. Inicijalnu dozu midazolama treba primeniti tokom 2-3 minuta. Treba sačekati dodatnih 2 do 5 minuta kako bi se u potpunosti procenilo sedativno dejstvo pre nego što se započne postupak primene ponovljene doze. Ukoliko je neophodna dodatna sedacija, nastaviti sa titracijom uz postepeno povećavanje doze sve dok se ne dostigne potreban nivo sedacije. Kod novorođenčadi i male dece mlađe od 5 godina, mogu biti potrebne značajno veće doze (mg/kg) nego kod starije dece i adolescenata.

• Pedijatrijski pacijenti mlađi od 6 meseci: deca mlađa od 6 meseci su posebno osetljiva na opstrukciju disajnih puteva i hipoventilaciju. Iz tog razloga se upotreba sedacije, dok je dete svesno, ne preporučuje kod dece mlađe od 6 meseci.
• Pedijatrijski pacijenti uzrasta od 6 meseci do 5 godina: inicijalna doza od 0,05 do 0,1 mg/kg. Da bi se postigao željeni efekat može biti neophodna ukupna doza do 0,6 mg/kg, ali ukupna doza ne sme da prelazi 6 mg. Veće doze mogu biti povezane sa produženom sedacijom i rizikom od hipoventilacije.
• Pedijatrijski pacijenti uzrasta od 6 do 12 godina: inicijalna doza je 0,025 do 0,05 mg/kg. Može biti potrebna ukupna doza do 0,4 mg/kg do maksimalno 10 mg. Produžena sedacija i rizik od hipoventilacije mogu nastati posle primene većih doza .
• Pedijatrijski pacijenti uzrasta od 12 do 16 godina: doziranje treba da bude kao i kod odraslih pacijenata.

Rektalna primena: ukupna doza midazolama se obično kreće od 0,3 do 0,5 mg/kg. Rektalna primena rastvora u ampuli se vrši uz pomoć plastičnog aplikatora koji je fiksiran na kraju šprica. Ukoliko je volumen koji treba dati suviše mali, može se dodati voda do ukupnog volumena od 10 mL. Ukupnu dozu treba dati odjednom, a ponovljenu rektalnu primenu treba izbegavati.

Upotreba kod dece mlađe od 6 meseci se ne preporučuje, pošto su dostupni podaci o primeni kod ove populacije ograničeni.

Intramuskularna (i.m.) primena: doze se primenjuju u opsegu od 0,05 do 0,15 mg/kg. Obično nije potrebna ukupna doza veća od 10 mg. Ovaj vid primene treba koristiti samo u izuzetnim slučajevima. Rektalna primena je bolja, jer je i.m. injekcija leka bolna.

Kod dece čija je telesna masa manja od 15 kg se ne preporučuju rastvori midazolama čija je koncentracija veća od 1 mg/mL. Veće koncentracije treba razblažiti do 1 mg/mL.

DOZIRANJE KOD ANESTEZIJE

Premedikacija

Premedikacija midazolamom koji se daje neposredno pre neke procedure dovodi do sedacije (indukcija pospanosti ili ošamućenosti i smanjenje zabrinutosti) i preoperativnog slabljenja pamćenja. Midazolam se takođe može primeniti u kombinaciji sa antiholinergicima. Kod ove indikacije, midazolam treba primeniti

i.v. ili i.m., duboko u veliku mišićnu masu 20 do 60 minuta pre indukcije anestezije, ili još bolje, rektalnim putem kod dece (videti u nastavku). Konstantno praćenje stanja ovih pacijenata posle primene premedikacije je obavezno s obzirom na to da osetljivost kod različitih osoba varira i može doći do pojave simptoma predoziranja.

Odrasli

Za preoperativnu sedaciju i slabljenje sećanja na preoperativne događaje, preporučena doza za odrasle sa ASA skorom I i II koji su mlađi od 60 godina je1-2 mg i.v. ponoviti po potrebi, ili 0,07 do 0,1 mg/kg i.m. Ova doza se mora smanjiti i individualno odrediti ukoliko se midazolam primenjuje kod osoba starijih od 60 godina, iscrpljenih pacijenata ili pacijenata sa hroničnim oboljenjima. Preporučuje se početna i.v. doza od 0,5 mg i po potrebi se mora polako titrirati. Preporučuje se i.m. primena doza od 0,025 do 0,05 mg/kg. U slučaju istovremene primene narkotika doza midazolama treba biti smanjena. Uobičajena doza je 2 do 3 mg.

Pedijatriski pacijenti

Novorođenčad i deca uzrasta do 6 meseci:

Primena kod dece mlađe od 6 meseci se ne preporučuje s obzirom na to da su dostupni podaci o primeni kod ove populacije ograničeni.

Deca uzrasta preko 6 meseci

Rektalna primena: ukupnu dozu midazolama koja se obično kreće od 0,3 do 0,5 mg/kg treba primeniti 15 do 30 minuta pre indukcije anestezije. Rektalna primena rastvora u ampulama se vrši uz pomoć plastičnog aplikatora koji je fiksiran na vrhu šprica. Ukoliko je volumen koji treba ubrizgati suviše mali, može se dodati voda do ukupnog volumena od 10 mL.

Intramuskularna (i.m.) primena: s obzirom na to da je i.m. injekcija bolna, ovaj način primene treba koristiti samo u izuzetnim slučajevima. Preporučuje se rektalna primena. Međutim, pokazalo se da je i.m. primenjena doza midazolama od 0,08 do 0,2 mg/kg efikasna i bezbedna. Kod dece uzrasta između godinu dana i 15 godina, potrebne su srazmerno veće doze nego kod odraslih u odnosu na telesnu masu.

Kod dece čija je telesna masa manja od 15 kg, rastvori midazolama čija je koncentracija viša od 1 mg/mL se ne preporučuju. Veće koncentracije treba razblažiti do 1 mg/mL.

Indukcija opšte anestezije

Odrasli

Ukoliko se midazolam koristi za indukciju anestezije pre nego što se primene drugi anestetici, individualni odgovor se razlikuje. Dozu treba titrirati dok se ne postigne željeni efekat u skladu sa starošću pacijenta i kliničkim stanjem. Kada se midazolam koristi pre ili u kombinaciji sa drugim intravenskim ili inhalacionim lekovima za indukciju anestezije, inicijalnu dozu svakog od ovih lekova treba značajno smanjiti, ponekad i na 25% uobičajene početne doze pojedinih lekova. Željeni nivo anestezije se postiže postepenom titracijom. Intravenska doza midazolama za indukciju treba da se daje polako i postepeno. Svako dodavanje, ne veće od 5 mg, treba ubrizgavati tokom 20 do 30 sekundi, ostavljajući interval od 2 minuta između svakog dodavanja.

• U premedikaciji odraslih osoba mlađih od 60 godina, obično je dovoljna i.v. doza od 0,15 do 0,2 mg/kg.
• Kod odraslih osoba mlađih od 60 godina koje nisu podvrgnute premedikaciji, ova doza može biti viša (0,3 do 0,35 mg/kg i.v.). Ukoliko je to potrebno za završetak indukcije, mogu se koristiti povećanja od približno 25% inicijalne doze koja je primenjena kod datog pacijenta. Umesto toga, indukcija se može završiti inhalacionim anesteticima. U rezistentnim slučajevima se može upotrebiti ukupna doza do 0,6 mg/kg za indukciju, ali tako velike doze mogu da produže oporavak.
• U premedikaciji odraslih osoba starijih od 60 godina, iscrpljenih pacijenata ili pacijenata sa hroničnim oboljenjima, dozu treba značajno smanjiti, npr. do 0,05 – 0,15 mg/kg datu i.v. tokom 20- 30 sekundi i pustiti 2 minuta do postizanja efekta.
• Kod odraslih osoba starijih od 60 godina kod kojih nije primenjena premedikacija obično su potrebne veće doze midazolama za indukciju: preporučuje se inicijalna doza od 0,15 do 0,3 mg/kg. Kod pacijenata sa teškim sistemskim oboljenjima ili drugim oboljenjima kod kojih nije vršena premedikacija obično je potrebna niža doza midazolama za indukciju. Obično je dovoljna početna doza od 0,15 do 0,25 mg/kg.

Sedativna komponenta u kombinovanoj anesteziji

Odrasli

Midazolam se može primenti kao sedativna komponenta u kombinovanoj anesteziji bilo u vidu dodatnih intermitentnih malih i.v. doza (opseg između 0,03 i 0,1 mg/kg) ili u vidu kontinuirane infuzije i.v. midazolama (opseg između 0,03 i 0,1 mg/kg) obično u kombinaciji sa analgeticima. Doze i intervali između doza se razlikuju u zavisnosti od individualne reakcije pacijenta.

Kod odraslih osoba starijih od 60 godina, slabih pacijenata ili pacijenata sa hroničnim oboljenjima, potrebne su niže doze održavanja.

Sedacija u jedinici intenzivne nege

Željeni nivo sedacije se postiže postepenom titracijom midazolama posle čega sledi kontinuirana infuzija ili intermitentni bolus, u zavisnosti od kliničkih potreba, fizičkog stanja, starosti i lekova koji se istovremeno primenjuju (videti odeljak 4.5).

Odrasli:

Udarna i.v. doza: 0,03 do 0,3 mg/kg treba davati polako uz postepeno povećanje. Svako povećanje od 1 do 2,5 mg treba ubrizgavati tokom 20 do 30 sekundi, a između treba pustiti da prođe 2 minuta. Kod pacijenata sa hipovolemijom, vazokonstrikcijom ili hipotermijom, udarnu dozu treba smanjiti ili izostaviti. Kada se midazolam primenjuje sa jakim analgetikom, treba prvo primeniti analgetik, tako da se sedativni efekat midazolama bezbedno titrira počev od maksimalnog intenziteta sedacije izazvane analgetikom.

Intravenska (i.v.) doza održavanja: doze mogu da se kreću od 0,03 do 0,2 mg/kg/h. Kod pacijenata sa hipovolemijom, vazokonstrikcijom ili hipotermijom, dozu održavanja treba smanjiti. Nivo sedacije treba redovno procenjivati. Kod dugotrajne sedacije može se razviti tolerancija, pa se doze moraju povećati.

Novorođenčad i deca uzrasta do 6 meseci

Midazolam treba primeniti u vidu kontinuirane i.v. infuzije, počevši sa 0,03 mg/kg/h (0,5 mikrograma/kg/min) kod novorođenčadi gestacione starosti ≤32 nedelje ili 0,06 mg/kg/h (1 mikrogram

/kg/min) kod novorođenčadi gestacione starosti > 32 nedelje, i dece uzrasta do 6 meseci.

Intravenske udarne doze se ne preporučuju kod prevremeno rođene dece, novorođenčadi i dece uzrasta do 6 meseci, već umesto toga infuzija može da bude brža tokom prvih nekoliko sati kako bi se postigla terapijska koncentracija u plazmi. Brzinu infuzije treba pažljivo i više puta procenjivati, posebno posle prva 24 sata tako da može da se primeni najniža efektivna doza i smanji mogućnost akumulacije leka.

Potrebno je pažljivo praćenje brzine respiracije i saturacije kiseonikom.

Deca starija od 6 meseci

Kod intubiranih pedijatrijskih pacijenata i pedijatrijskih pacijenata na mehaničkoj ventilaciji, inicijalnu dozu od 0,05 do 0,2 mg/kg i.v. treba primeniti polako tokom najmanje 2-3 minuta kako bi se postigao željeni klinički efekat. Midazolam se ne sme primenjivati u vidu brzih intravenskih doza. Posle udarne doze sledi kontinuirana i.v. infuzija u dozi od 0,06 do 0,12 mg/kg/h (1 do 2 mikrograma/kg/min). Brzina infuzije se može povećati ili smanjiti (generalno za 25% inicijalne ili svake sledeće brzine infuzije), po potrebi, ili se može primeniti dopunska i.v. doza midazolama kako bi se pojačao ili održao željeni efekat.

Pri započinjanju infuzije midazolama kod hemodinamski kompromitovanih pacijenata, uobičajenu udarnu dozu treba titrirati uz mala postepena povećanja, a pacijenta treba pratiti zbog hemodinamske nestabilnosti, npr. hipotenzije. Ovi pacijenti su takođe osetljivi na dejstvo midazolama na respiratornu depresiju, i oni iziskuju pažljivo praćenje brzine respiracije i zasićenosti kiseonikom.

Kod prevremeno rođene dece, novorođenčadi i dece čija je telesna masa manja od 15 kg, rastvori midazolama u koncentracijama višim od 1 mg/mL se ne preporučuju. Veće koncentracije treba razblažiti do 1 mg/mL.

Primena kod posebnih grupa pacijenata

Oštećenje funkcije bubrega

Kod pacijenata sa teškim oštećenjem funkcije bubrega (klirens kreatinina <30 mL/min), primena midazolama može biti praćena izraženijom i produženom sedacijom, koja može uključivati klinički značajnu respiratornu i kardiovaskularnu depresiju. Midazolam se stoga mora pažljivo dozirati kod ovih pacijenata i potrebna je titracija doze za postizanje željenog efekta (videti odeljak 4.4). Kod pacijenata sa bubrežnom insuficijencijom (klirens kreatinina <10 mL/min), farmakokinetika slobodnog midazolama nakon pojedinačne i.v. doze slična je kao kod zdravih dobrovoljaca. Međutim, nakon produžene infuzije u jedinicama intezivne nege, srednje vreme trajanja sedativnog dejstva kod pacijenata sa bubrežnom insuficijencijom je bilo značajno veće najverovatnije zbog nagomilavanja 1'-hidroksimidazolam glukuronida (videti odeljke 4.4 i 5.2).

Oštećenje funkcije jetre

Oštećenje funkcije jetre smanjuje klirens i.v. midazolama sa posledičnim povećanjem terminalnog poluvremena eliminacije. Zbog toga klinički efekti kod pacijenata sa oštećenjem funkcije jetre mogu biti jači i produženi. Potrebnu dozu treba smanjiti i uspostaviti stalno praćenje vitalnih znakova (videti odeljak 4.4).

Pedijatrijska populacija

Videti prethodno, kao i odeljak 4.4.

Preosetljivost na aktivnu supstancu ili na bilo koju od pomoćnih supstanci navedenih u odeljku 6.1. Sedacija svesnih pacijenata sa teškom respiratornom insuficijencijom ili akutnom respiratornom depresijom.

Midazolam mora biti primenjen isključivo od strane iskusnih lekara, u jedinicama potpuno opremljenim za praćenje i podršku respiratornih i kardiovaskularnih funkcija, i osoba posebno obučenih za prepoznavanje i saniranje očekivanih neželjenih događaja, uključujući respiratornu i srčanu reanimaciju.

Prijavljeni su slučajevi teških kardiopulmonalnih neželjenih događaja, uključujući respiratornu depresiju, apneju, respiratorni zastoj i/ili srčani zastoj. Postoji veća verovatnoća za javljanje tih po život opasnih događaja ukoliko se injekcija da suviše brzo ili ukoliko se primeni visoka doza (videti odeljak 4.8).

Benzodiazepini se ne preporučuju za primarno lečenje psihotičnih poremećaja.

Poseban oprez je potreban za postizanje sedacije kod svesnih pacijenata sa oštećenom respiratornom funkcijom.

Pedijatrijski pacijenti mlađi od 6 meseci su posebno osetljivi na opstrukciju disajnih puteva i hipoventilaciju, pa je stoga titracija sa malim povećanjima do postizanja kliničkog efekta kao i pažljivo praćenje brzine respiracije i saturacije kiseonikom od suštinskog značaja.

Kada se midazolam koristi za premedikaciju, obavezna je adekvatna opservacija pacijenta posle primene leka obzirom da se osetljivost razlikuje od osobe do osobe, a mogu se javiti i simptomi predoziranja.

Treba biti posebno oprezan kada se midazolam daje visoko rizičnim pacijentima:

• odrasli stariji od 60 godina
• hronično oboleli ili slabi pacijenti, npr.
• pacijenti sa hroničnom respiratornom insuficijencijom
• pacijenti sa hroničnom bubrežnom insuficijencijom
• pacijenti sa oštećenom funkcijom jetre (benzodiazepini mogu ubrzati nastanak ili pogoršati encefalopatiju kod pacijenata sa teškim oštećenjem jetre)
• pacijenti sa oštećenom srčanom funkcijom
• pedijatrijski pacijenti, posebno oni sa kardiovaskularnom nestabilnošću.

Pacijenti sa visokim rizikom zahtevaju primenu nižih doza (videti odeljak 4.2) i stalno praćenje stanja radi otkrivanja ranih znakova promene vitalnih funkcija.

Kao i kod svih supstanci koje izazivaju depresiju CNS-a i/ili ispoljavaju miorelaksantna svojstva, pri primeni midazolama treba biti posebno oprezan kod pacijenata sa mijastenijom gravis.

Tolerancija

Zabeležen je određeni gubitak efikasnosti ukoliko se midazolam koristi za dugoročnu sedaciju u jedinicama intenzivne nege.

Zavisnost

Ukoliko se midazolam koristi za dugoročnu sedaciju u jedinicama intenzivne nege, treba imati u vidu da može doći do razvoja fizičke zavisnosti od midazolama. Rizik od zavisnosti se povećava sa dozom i trajanjem lečenja; takođe, rizik je veći kod pacijenata sa istorijom zloupotrebe alkohola i/ili droga (videti odeljak 4.8).

Apstinencijalni simptomi

Tokom produženog tretmana midazolamom u jedinicama intenzivne nege može doći do razvoja fizičke zavisnosti. Iz tog razloga će nagli prekid tretmana biti praćen apstinencijalnim simptomima. Može doći do sledećih simptoma: glavobolja, dijareja, bol u mišićima, izražena anksioznost, napetost, nemir, konfuzija, razdražljivost, poremećaji spavanja, promene raspoloženja, halucinacije i konvulzije. Kod težih slučajeva, mogu se javiti sledeći simptomi: depersonalizacija, utrnlost i peckanje ekstremiteta, preosetljivost na

svetlost, buku i fizički kontakt. S obzirom na to da je rizik od apstinencijalnih simptoma veći posle naglog prekida tretmana, preporučuje se postepeno smanjenje doze.

Amnezija

Anterogradna amnezija se može javiti pri upotrebi terapijskih doza (ovaj efekat je često veoma poželjan u situacijama kao što su one pre i tokom hirurških i dijagnostičkih procedura), pri čemu je njeno trajanje direktno povezano sa primenjenom dozom, dok se rizik povećava sa većim dozama. Produžena amnezija može da predstavlja problem kod ambulantnih pacijenata koji treba da budu otpušteni posle intervencije. Posle parenteralne primene midazolama, pacijente treba otpustiti iz bolnice ili ordinacije samo ukoliko imaju pratnju.

Paradoksalne reakcije

Paradoksalne reakcije, kao što su uznemirenost, agitacija, iritabilnost, nevoljni pokreti (uključujući tonusne/klonusne konvulzije i mišićni tremor), hiperaktivnost, nasilnost, deluzije, bes, agresivnost, anksioznost, noćne more, halucinacije, psihoze, neprimereno ponašanje i druga štetna dejstva na ponašanje, paroksizmalna ekscitacija i napadi, zabeleženi su pri primeni midazolama. Ove reakcije mogu da se jave pri primeni visokih doza i/ili ukoliko se injekcija primeni brzo. Najveća incidenca takvih reakcija je zabeležena među decom i osobama starijeg životnog doba. Ukoliko se jave ove reakcije, treba razmotriti prekid terapije.

Izmenjena eliminacija midazolama

Eliminacija midazolama može biti izmenjena kod pacijenata koji primaju jedinjenja koja inhibiraju ili indukuju CYP3A4, pa prema tome treba prilagoditi dozu midazolama (videti odeljak 4.5 ).

Eliminacija midazolama takođe može biti odložena kod pacijenata sa disfunkcijom jetre, malim minutnim volumenom kao i kod novorođenčadi (videti odeljak 5.2).

Apneja za vreme spavanja

Midazolam treba primenjivati sa izuzetnim oprezom kod pacijenata sa sindromom apneje u snu, a pacijente treba redovno nadgledati.

Prevremeno rođena deca i novorođenčad

Zbog povećanog rizika od apneje, savetuje se izuzetan oprez pri sedaciji prevremeno rođene novorođenčadi i neintubiranih nedonoščadi. Potrebno je pažljivo praćenje brzine respiracije i saturacije kiseonikom.

Brzu injekciju midazolama treba izbegavati kod novorođenčadi.

Novorođenčad imaju smanjenu i/ili nezrelu funkciju organa i takođe su osetljivi na duboke i/ili produžene respiratorne efekte midazolama.

Neželjeni hemodinamski događaji su zabeleženi kod pedijatrijskih pacijenata sa kardiovaskularnom nestabilnošću i kod ove populacije treba izbegavati brzu intravensku primenu.

Pedijatrijski pacijenti uzrasta do 6 meseci

U ovoj populaciji, midazolam je indikovan za sedaciju isključivo u jedinicama intezivne nege.

Pedijatrijski pacijenti uzrasta do 6 meseci su posebno osetljivi na opstrukciju disajnih puteva i hipoventilaciju, zbog toga je titracija uz postepeno povećanje do postizanja kliničkog efekta i pažljivo praćenje brzine disanja i saturacije kiseonikom od suštinske važnosti (videti odeljak iznad Prevremeno rođena deca i novorođenčad).

Istovremena upotreba alkohola /CNS depresora

Treba izbegavati istovremenu upotrebu midazolama sa alkoholom i/ili depresorima CNS-a. Takva istovremena upotreba ima potencijal da uveća kliničke efekte midazolama uključujući tešku sedaciju koja može da kao ishod ima komu ili smrt ili klinički značajnu respiratornu depresiju (videti odeljak 4.5).

Medicinska istorija alkoholizma ili zloupotrebe droga

Midazolam kao i ostale benzodiazepine treba izbegavati kod pacijenata sa istorijom alkoholizma ili zloupotrebe droga.

Kriterijumi za otpust pacijenata

Nakon primanja midazolama, pacijente treba otpustiti iz bolnice ili ordinacije samo na preporuku lekara koji je učestvovao u lečenju, kao i uz pratnju druge osobe.

Preporučuje se da nakon otpuštanja iz bolnice ili ordinacije pacijent odlazi kući u pratnji druge osobe. Ovaj lek sadrži manje od 1mmol natrijuma (23mg) po ampuli, tj. u suštini je bez natrijuma.

Farmakokinetičke interakcije

Midazolam se metaboliše preko CYP3A4. Inhibitori i induktori CYP3A4 imaju potencijal da povećaju, odnosno smanje koncentraciju leka u plazmi, što posledično utiče i na efekte midazolama, te je u skladu sa tim potrebno prilagođavanje doze.

Farmakokinetičke interakcije sa CYP3A4 inhibitorima ili induktorima su intezivnije sa oralnim u poređenju sa i.v. midazolamom, jer CYP3A4 postoji i u gornjem delu gastrointestinalnog trakta. To se događa zbog toga što će se peroralnim putem menjati i sistemski klirens i raspoloživost, dok se pri parenteralnoj primeni menja samo sistemski klirens.

Nakon jedne doze i.v. midazolama, posledice maksimalnog kliničkog efekta zbog CYP3A4 inhibicije biće minorne, dok trajanje efekta može biti produženo. Međutim, nakon produženog doziranja midazolama, i veličina i trajanje efekata biće produženo u prisustvu inhibitora CYP3A4.

Nema dostupnih podataka o CYP3A4 modulacijama farmakokinetike midazolama nakon rektalne i intramuskularne primene. Očekivano je da su ove interakcije manje naglašene kod rektalne nego kod oralne primene zato što se gastrointestinalni trakt zaobilazi, a nakon intramuskularne primene efekti CYP3A4 modulacije ne bi trebalo da se bitno razlikuju od onih zapaženih sa i.v. midazolamom.

Nakon istovremene primene sa inhibitorom CYP3A4, klinički efekti midazolama mogu biti jači i dugotrajniji i može biti potrebna primena niže doze. Od značaja je to što primena visokih doza ili dugotrajne infuzije midazolama kod pacijenata koji primaju jake CYP3A4 inhibitore, npr. tokom tretmana u jedinicama intenzivne nege, može da dovede do dugotrajnih hipnotičkih efekata, odloženog oporavka i respiratorne depresije, što iziskuje prilagođavanje doze. Preporučuje se pažljivo praćenje kliničkih efekata i vitalnih znakova tokom upotrebe midazolama zajedno sa CYP3A4 inhibitorom. Interakcije između midazolama i lekova koji inhibiraju CYP3A4 navedene su u Tabeli 2.

Efekat midazolama može biti slabiji i kratkotrajniji kada se primenjuje istovremeno sa CYP3A induktorom, tako da može biti potrebna primena više doze. Interakcije između midazolama i lekova koji indukuju CYP3A4 navedene su u Tabeli 3.

Treba uzeti u obzir da je procesu indukcije potrebno nekoliko dana da bi se postigao maksimalan efekat i nekoliko dana da efekat nestane. Nasuprot lečenju od nekoliko dana sa induktorom, očekuje se da kratkoročno lečenje induktorom uz primenu midazolama rezultira manjim međusobnim interakcijama. Međutim, kod primene jakih induktora ne može se isključiti značajna indukcija čak ni nakon kratkotrajne terapije.

Nije poznato da midazolam menja farmakokinetiku drugih lekova.

Tabela 2: Interakcije između midazolama i lekova koji inhibiraju CYP3A

aZa pojedine interakcije, prikazane su dodatne informacije o oralnoj primeni midazolama. Interakcije sa CYP3A4 inhibitorima su izraženije za oralno primenjeni u odnosu na intravenski primenjeni midazolam. Ampule midazolama nisu namenjene za oralnu primenu.

bAko se midazolam primeni oralno sa azolnim antifunglanim lekom (posebno sa ketokonazolom, itrakonazolom ili vorikonazolom), njegova izloženost će drastično biti veća nego nakon intravenske primene.

cNa osnovu podataka za druge CYP3A4 inhibitore, očekuje se da koncentracija midazolama u plazmi bude značajno veća nego kada se midazolam primenjuje oralno. Stoga se inhibitori proteaze ne smeju primenjivati istovremeno sa oralno primenjenim midazolamom.

Tabela 3: Interakcije između midazolama i lekova koji indukuju CYP3A

aZa pojedine interakcije, prikazane su dodatne informacije o oralnoj primeni midazolama. Interakcije sa CYP3A4 induktorima su izraženije za oralno primenjeni u odnosu na intravenski primenjeni midazolam. Ampule midazolama nisu namenjene za oralnu primenu.

Farmakodinamska lek-lek interakcija

Istovremena primena midazolama sa drugim sedativima/hipnotičkim lekovima i lekovima koji dovode do depresije CNS, uključujući alkohol, dovodi do povećane sedacije i kardio-respiratorne depresije.

Primeri uključuju opijatne derivate (koji se mogu koristiti kao analgetici, antitusici ili substitutivna terapija) antipsihotike, druge benzodiazepine koji se koriste kao anksiolitici ili hipnotici, barbiturate, propofol, ketamin, etomidat, sedativne antidepresive, H1 antihistaminike starije generacije i antihipertenzive sa centralnim delovanjem.

Alkohol može znatno poboljšati sedativni efekat midazolama. Unos alkohola treba izbegavati u slučaju primene midazolama (videti odeljak 4.4).

Midazolam smanjuje minimalnu alveolarnu koncentraciju (MAK) inhalacionih anestetika.

Trudnoća

Nema dovoljno podataka o midazolamu kako bi se procenila njegova bezbednost tokom trudnoće. Studije na životinjama ne ukazuju na teratogene efekte, ali je zabeležena fetalna toksičnost kao i sa drugim benzodiazepinima.

Navodi se povećan rizik od urođenih malformacija povezanih sa primenom benzodiazepina tokom prvog trimestra trudnoće.

Davanje visokih doza midazolama u poslednjem trimestru trudnoće, tokom porođaja ili kada se koristi kao agens za indukciju anestezije kod carskog reza izaziva, kako je zabeleženo, neželjene efekte kako kod majke tako i kod fetusa (inhalacioni rizik kod majke, nepravilni srčani otkucaji kod fetusa, hipotonija, nedovoljno sisanje, hipotermija i respiratorna depresija kod novorođenčeta).

Takođe, odojčad majki koje su dobijale benzodiazepine hronično tokom poslednje faze trudnoće mogu da razviju fizičku zavisnost i mogu da budu izložena istom riziku od nastanka simptoma obustave u postnatalnom periodu.

Posledično, midazolam se može koristiti tokom trudnoće ukoliko je izričito neophodno. Njegovu primenu treba izbegavati kod carskog reza.

Rizik kome se izlaže novorođenče treba uzeti u obzir pri primeni midazolama tokom bilo kog hirurškog zahvata neposredno pred porođaj.

Dojenje

Midazolam u malim količinama prolazi u majčino mleko. Majke koje doje treba uputiti da prekinu dojenje tokom perioda od 24 sata posle primene midazolama.

Lek Dormicum ima veliki uticaj na sposobnost upravljanja vozilima i rukovanja mašinama.

Sedacija, amnezija, oslabljena pažnja i oslabljena mišićna funkcija mogu negativno da utiču na sposobnost upravljanja vozilima i mašinama. Pre dobijanja midazolama, pacijenta treba upozoriti da ne upravlja vozilima, niti da rukuje mašinama sve dok se potpuno ne oporavi. Lekar treba da odluči o tome kada pacijent može da nastavi sa ovim aktivnostima. Preporučuje se da posle otpuštanja ovi pacijenti imaju pratioca pri odlasku kući.

Ako je dužina spavanja nedovoljna ili ukoliko je pacijent konzumirao alkohol, povećana je verovatnoća smanjene budnosti (videti odeljak 4.5).

U Tabeli 4 naveden je sažeti prikaz prijavljenih neželjenih dejstava (učestalost nepoznata, ne može biti procenjena na osnovu dostupnih podataka) koja su se javljala posle injekcije midazolama.

Tabelarni prikaz neželjenih reakcija

Kategorije učestalosti neželjenih dejstava su sledeće: Veoma često: ≥1/10;

Često: ≥1/100 do <1/10; Povremeno: ≥1/1000 do <1/100; Retko: ≥1/10.000 do <1/1000; Veoma retko : <1/10.000;

Nepoznata učestalost (ne može biti procenjena na osnovu dostupnih podataka)

Tabela 4: Sažetak neželjenih reakcija

*Prijavljene su paradoksalne reakcije na lek, posebno među decom i starijim osobama (videti odeljak 4.4).

**Anterogradna amnezija može i dalje da bude prisutna na kraju postupka, a u izolovanim slučajevima je zabeležena produžena amnezija (videti odeljak 4.4).

*** Prijavljeni su padovi i frakture kod pacijenata koji uzimaju benzodiazepine. Rizik od padova i fraktura je povećan u slučaju istovremene primene sedativa (uključujući alkoholna pića) i kod pacijenata starije životne dobi.

Oštećenje funkcije bubrega:

Postoji povećana verovatnoća pojave neželjenih reakcija na lek kod pacijanata sa teškim oštećenjem funkcije bubrega (videti odeljak 4.2).

Zavisnost:

Upotreba midazolama, čak i u terapijskim dozama, može da dovede do fizičke zavisnosti. Posle produžene

i.v. primene, prekid, posebno nagli prekid primene može da bude praćen simptomima obustave uključujući i konvulzije (videti odeljak 4.4). Prijavljeni su slučajevi zloupotrebe.

Zapažena su ozbiljna kardiorespiratorna neželjena dejstva. Do incidenata koji ugrožavaju život pacijenta će verovatnije doći kod odraslih osoba starijih od 60 godina kao i kod onih kod kojih je prethodno postojala respiratorna insuficijencija ili oslabljena srčana funkcija, posebno ukoliko se injekcija da suviše brzo ili ukoliko se primeni suviše velika doza (videti odeljak 4.4).

Prijavljivanje neželjenih reakcija

Prijavljivanje sumnji na neželjene reakcije posle dobijanja dozvole za lek je važno. Time se omogućava kontinuirano praćenje odnosa koristi i rizika leka. Zdravstveni radnici treba da prijave svaku sumnju na neželjene reakcije na ovaj lek Agenciji za lekove i medicinska sredstva Srbije (ALIMS):

Agencija za lekove i medicinska sredstva Srbije Nacionalni centar za farmakovigilancu Vojvode Stepe 458, 11221 Beograd

Republika Srbija

fax: +381 11 39 51 131

website: www.alims.gov.rs

e-mail: nezeljene.reakcije@alims.gov.rs

Simptomi

Kao i drugi benzodiazepini, midazolam često uzrokuje ošamućenost, ataksiju, dizartriju i nistagmus. Predoziranje midazolamom retko je životno ugrožavajuće ako se lek uzme sam, ali može dovesti do arefleksije, apneje, hipotenzije, kardiorespiratorne depresije, i u retkim slučajevima do kome. Koma, ako se dogodi, uobičajeno traje nekoliko časova, ali može biti dugotrajna i ciklična, naročito kod starijih pacijenata. Efekat benzodiazepina na depresiju disanja je ozbiljniji kod pacijenata sa respiratornim oboljenjima.

Benzodiazepini pojačavaju dejstvo drugih depresora centralnog nervnog sistema, uključujući alkohol.

Lečenje

Pratiti vitalne znake pacijenta i sprovesti suportivne mere u skladu sa kliničkim stanjem pacijenta. U posebnim slučajevima, pacijenti mogu zahtevati simptomatsko lečenje kardiorespiratornih simptoma i simptoma centralnog nervnog sistema.

U slučaju oralne primene, dalju resorpciju treba sprečiti adekvatnim metodom, npr. lečenje unutar 1-2 sata aktivnim ugljem. Zaštita disajnih puteva je nužna prilikom primene aktvnog uglja kod pospanih pacijenata. U slučaju mešane ingestije može biti potrebno ispiranje želuca, ali ne kao uobičajena metoda.

Ako je depresija CNS teška, treba razmotriti upotrebu flumazenila, antagonista benzodiazepina. Ovo treba primeniti samo u uslovima gde je moguć stalni nadzor pacijenta. Zbog kratkog poluvremena eliminacije (oko 1 sat), pacijenti kojima je primenjen flumazenil će zahtevati praćenje nakon što njegovo dejstvo prođe. Flumazenil treba da se koristi sa velikim oprezom, u prisustvu lekova koji smanjuju prag epileptičkih napada (npr. tricikličnih antidepresiva). Za više informacija o pravilnoj upotrebi leka, pogledati informacije o propisivanju flumazenila.

Farmakoterapijska grupa: Hipnotici i sedativi. Derivati benzodiazepina

ATC šifra: N05CD08 Mehanizam dejstva

Dejstva benzodiazepina na centralni nervni sistem ostvaruju se pojačanjem GABA-ergičke neurotransmisije u inhibitornim sinapsama. U prisustvu benzodiazepina, afinitet GABA receptora za neurotransmiter pojačan je pozitivnom alosternom modulacijom što za ishod ima pojačano delovanje oslobođenog GABA na postsinaptički transmembranski protok hloridnih jona.

Hemijski, midazolam je derivat iz grupe imidazobenzodiazepina. Bazni azot na položaju 2 sistema imidazobenzodiazepinskog prstena omogućava aktivnoj supstanci midazolam da sa kiselinama formira soli rastvorljive u vodi. Time se dobija stabilan rastvor za injekciju koji se dobro podnosi. Pri fiziološkim vrednostima pH, diazepinski prsten se zatvara i stvara se slobodna baza, što dovodi do stvaranja lipofilne supstance čije dejstvo nastupa brzo. Brza metabolička transformacija i redistribucija predstavljaju glavne razloge kratkog trajanja dejstva.

Farmakodinamski efekti

Midazolam ima hipnotičko i sedativno dejstvo koje karakterišu brzi početak i kratko trajanje. Takođe ispoljava i anksiolitičko, antikonvulzivno i miorelaksantno dejstvo. Midazolam negativno utiče na psihomotornu funkciju nakon jedne i/ili više doza, ali izaziva minimalne hemodinamske promene.

Nakon i.m. ili i.v. primene dolazi do kratkotrajne anterogradne amnezije (pacijent se ne seća događaja koji su se desili tokom maksimalnog dejstva leka).

Resorpcija

Resorpcija nakon i.m. injekcije

Resorpcija midazolama iz mišićnog tkiva je brza i kompletna. Maksimalne koncentracije u plazmi se postižu u roku od 30 minuta. Apsolutna biološka raspoloživost posle i.m. injekcije je preko 90%.

Resorpcija nakon rektalne primene

Nakon rektalne primene midazolam se brzo resorbuje. Maksimalna koncentracija u plazmi se dostiže u roku od oko 30 minuta. Apsolutna biološka raspoloživost je oko 50%.

Distribucija

Nakon i.v. primene midazolama, kriva koja opisuje odnos koncentracije u plazmi i vremena, pokazuje jednu ili dve različite faze raspodele. Volumen distribucije u ravnotežnom stanju je 0,7 – 1,2 L/kg. 96–98%

midazolama se vezuje za proteine plazme. Glavni protein za vezivanje midazolama je albumin. Prolazak midazolama u cerebrospinalnu tečnost je spor i u zanemarljivoj količini. Kod ljudi je dokazan spor prolazak midazolama kroz placentu i prelazak u cirkulaciju fetusa. Male količine midazolama su nađene u humanom mleku.

Midazolam nije supstrat ni za jedan do sada testirani transporter lekova (transporter za izbacivanje supstanci iz ćelije: P-glikoprotein, transporteri za preuzimanje supstanci u ćeliju: OAT1, OAT2, OAT3, OCT1, OCT2, OATP1A2, OATP1B1, OATP1B3.1, OATP1B3.2, OATP2B1 i rOatp1b2, koji se nalazi samo kod pacova).

Biotransformacija

Midazolam se skoro u potpunosti eliminiše biotransformacijom. Procenjuje se da frakcija doze koja se izlučuje putem jetre iznosi 30-60%. Hidroksilacija midazolama vrši se putem izoenzima citohroma P450 CYP3A4 i CYP3A5, a glavni metabolit koji se nalazi u urinu i plazmi je 1'-hidroksimidazolam (poznat i pod nazivom alfa-hidroksimidazolam). Koncentracije 1'-hidroksimidazolama u plazmi iznose 12% koncentracije osnovnog jedinjenja. 1'-hidroksimidazolam je farmakološki aktivan, ali njegov doprinos dejstvima intravenski primenjenog midazolama je minimalan (oko 10%).

Eliminacija

Poluvremene eliminacije midazolama kod mladih zdravih dobrovoljaca kreće se između 1,5 i 2,5 sata. Poluvreme eliminacije metabolita kraće je od 1 sata; stoga nakon primene midazolama koncentracije osnovnog jedinjenja i glavnog metabolita paralelno opadaju. Klirens iz plazme je u opsegu 300-500 mL/min. Metaboliti midazolama se pretežno izlučuju putem bubrega (60-80% primenjene doze), u obliku glukuronid konjugata 1'-hidroksimidazolama. Manje od 1% primenjene doze izlučuje se mokraćom u nepromenjenom obliku.

Kada se midazolam primenjuje putem i.v. infuzije, kinetika njegove eliminacije se ne razlikuje od one posle primene bolus injekcije. Ponovljene primene midazolama ne indukuju enzime koji metabolišu lekove.

Farmakokinetika kod posebnih populacija

Osobe starijeg životnog doba

Kod odraslih osoba starijih od 60 godina, poluvreme eliminacije može biti produženo do četiri puta.

Deca

Brzina resorpcije leka nakon rektalne primene kod dece je slična kao kod odraslih, ali je biološka raspoloživost manja (5-18%). Poluvreme eliminacije posle i.v. i rektalne primene je kraće kod dece uzrasta 3-10 godina (1 – 1,5 sat) u poređenju sa odraslim osobama. Ova razlika je u skladu sa povećanim metaboličkim klirensom kod dece.

Novorođenčad

Kod novorođenčadi poluvreme eliminacije iznosi u proseku 6-12 sati, verovatno zbog nezrelosti jetre, a i klirens je smanjen. Kod novorođenčadi sa oštećenjem funkcije jetre i bubrega uzrokovanih asfiksijom postoji rizik od neočekivano visokih koncentracija midazolama u serumu zbog značajno smanjenog i promenljivog klirensa (videti odeljak 4.4).

Gojazne osobe

Srednja vrednost polu-vremena eliminacije je duža kod pacijenata koji su gojazni nego kod onih koji nisu (5,9 prema 2,3 sata). Ovo je posledica povećanja volumena distribucije za približno 50% koji je korigovan za ukupnu telesnu masu. Klirens se ne razlikuje značajno kod pacijenata koji su gojazni i pacijenata koji nisu gojazni.

Pacijenti sa oštećenjem fukcije jetre

Kod pacijenata sa cirozom jetre klirens može biti smanjen, a poluvreme eliminacije može biti duže u poređenju sa vrednostima kod zdravih dobrovoljaca (videti odeljak 4.4 ).

Pacijenti sa oštećenjem funkcije bubrega

Farmakokinetika nevezanog midazolama nije izmenjena kod pacijenata sa teškim oštećenjem bubrežne funkcije. Farmakološki blago aktivan glavni metabolit midazolama, 1'-hidroksimidazolam glukuronid, koji se izlučuje putem bubrega, akumulira se kod pacijenata sa teškim oštećenjem bubrežne funkcije. Ovo nakupljanje može izazvati produženu sedaciju. Stoga midazolam treba pažljivo primenjivati i titrirati do postizanja željenog dejstva (videti odeljak 4.4).

Kritično oboleli pacijenti

Kod pacijenata koji se nalaze u kritičnom stanju poluvreme eliminacije midazolama je produženo do šest puta.

Pacijenti sa srčanom insuficijencijom

Kod pacijenata sa kongestivnom srčanom insuficijencijom poluvreme eliminacije je duže u odnosu na zdrave ispitanike (videti odeljak 4.4 ).

Nema relevantnih pretkliničkih podataka, osim onih koji su već opisani u drugim odeljcima Sažetka karakteristika leka.

Natrijum-hlorid; Hlorovodonična kiselina 37%; Natrijum-hidroksid;

Voda za injekcije.

Sadržaj ampule leka Dormicum se ne sme razblaživati sa 6%-tnim rastvorom dekstrana u glukozi.

Sadržaj ampule leka Dormicum se ne sme mešati sa alkalnim injekcijama. Midazolam se taloži u prisustvu natrijum- hidrogenkarbonata.

Sadržaj ampule leka Dormicum se ne sme mešati sa drugim rastvorima, osim sa onima koji su navedeni u odeljku 6.6.

5 godina

Pripremljeni rastvor ostaje fizički i hemijski stabilan tokom 24 sata na sobnoj temepraturi ili 3 dana na 5 oC.

S mikrobiološke tačke gledišta rastvor treba primeniti odmah. Ako se odmah ne upotrebi, vreme i uslovi čuvanja pre upotrebe su odgovornost korisinka, i ne bi smeli biti duži od 24 sata na temperaturi od 2-8 oC, osim ako je rastvaranje/razblaživanje izvršeno u kontrolisanim i validiranim aseptičnim uslovima.

Čuvati na temperaturi do 30oC, u originalnom pakovanju radi zaštite od svetlosti.

Dormicum 5mg/5mL

Unutrašnje pakovanje je bezbojna staklena ampula (hidrolitičke otpornosti tip I, Ph. Eur). Spoljašnje pakovanje je složiva kartonska kutija u kojoj se nalazi 10 ampula i Uputstvo za lek.

Dormicum 15mg/3mL

Unutrašnje pakovanje je bezbojna staklena ampula (hidrolitičke otpornosti tip I, Ph. Eur). Spoljašnje pakovanje je složiva kartonska kutija u kojoj se nalazi 5 ampula i Uputstvo za lek.

Potvrđena je kompatibilnost sa sledećim infuzionim rastvorima:

• Natrijum-hlorid 0,9%
• Glukoza 5%
• Glukoza 10%
• Levuloza 5%
• Ringerov rastvor
• Hartmanov rastvor

Pripremljeni rastvor ostaje fizički i hemijski stabilan tokom 24 sata na sobnoj temperaturi ili 3 dana na 5oC.

S mikrobiološke tačke gledišta rastvor treba primeniti odmah. Ako se odmah ne upotrebi, vreme i uslovi čuvanja pre upotrebe su odgovornost korisnika, i ne bi smeli biti duži od 24 sata na temperaturi od 2-8oC, osim ako je rastvaranje/razblaživanje izvršeno u kontrolisanim i validiranim aseptičnim uslovima.

Dormicum ampule su za jednokratnu upotrebu. Pre upotrebe ampule je potrebno vizuelno proveriti. Upotrebiti samo bistar rastvor bez prisustva čestica.

Svu neiskorišćenu količinu leka ili otpadnog materijala nakon njegove upotrebe treba ukloniti, u skladu sa važećim propisima.

Lek Dormicum sadrži aktivnu supstancu midazolam koja pripada grupi lekova koji su poznati kao benzodiazepini. To je lek sa kratkotrajnim dejstvom koji se koristi za izazivanje sedacije (stanje smirenosti, pospanosti ili spavanja) i ublažava anksioznost i mišićnu napetost.

Ovaj lek se koristi za:

• Sedaciju uz očuvanu svest (smirenost i pospanost dok ste u budnom stanju tokom dijagnostičke procedure ili medicinskog zahvata) kod odraslih i dece.
• Sedaciju u jedinicama intezivne nege kod odraslih i dece.
• Anesteziju kod odraslih, kada se koristi sam ili sa drugim lekovima.
• Premedikaciju (lek se koristi za izazivanje opuštenosti, smirenosti i pospanosti pre uvođenja u anesteziju) kod odraslih i dece.

• Ukoliko ste alergični (preosetljivi) na aktivnu supstancu ili na bilo koju od pomoćnih supstanci leka (navedene u odeljku 6).
• Ukoliko ste alergični na druge benzodiazepine, kao što su diazepam ili nitrazepam.
• Ukoliko imate ozbiljne teškoće prilikom disanja, a treba da primite lek Dormicum za izazivanje sedacije uz očuvanu svest.

Ne smete koristiti lek Dormicum ukoliko se bilo šta od navedenog odnosi na Vas. Ako niste sigurni, razgovarajte sa svojim lekarom ili medicinskom sestrom pre nego što dobijete ovaj lek.

Upozorenja i mere opreza Deca i bebe

Ako će Vašem detetu biti dat ovaj lek:

• Posebno je važno da kažete lekaru ili medicinskoj sestri ako Vaše dete ima kardiovaskularnu bolest (probleme sa srcem). Stanje Vašeg deteta će biti pažljivo praćeno, a doza će biti posebno prilagođena.
• Deca moraju biti pažljivo praćena. Za odojčad i bebe mlađe od 6 meseci, ovo uključuje praćenje disanja i koncentracije kiseonika.

Odrasli

Pre nego što Vam je dat lek Dormicum, obavestite Vašeg lekara ili medicinsku sestru:

• Ako imate više od 60 godina.
• Ako imate hroničnu bolest (kao što su problemi sa disanjem ili poremećaji bubrega, jetre ili srca).
• Ako ste iznureni (imate bolest zbog koje se osećate veoma slabo, iscrpljeno i imate manjak energije).
• Ako tokom spavanja privremeno prestanete da dišete (tzv. sindrom apneje u snu), pošto vam je u tom slučaju potreban nadzor.
• Ako imate mijasteniju gravis (neuromišićna bolest koja dovodi do mišićne slabosti).
• Ako redovno pijete velike količine alkohola ili ste imali problema sa alkoholizmom u prošlosti. Alkohol može pojačati dejstvo leka Dormicum, što može dovesti do teškog uspavljujućeg dejstva

koje

može izazvati komu ili smrt.

• Ako redovno uzimate drogu ili ste imali problema sa zavisnošću u prošlosti
• Ako ste trudni ili mislite da ste možda trudni (videti odeljak ,,Trudnoća i dojenje“).

Ukoliko se bilo šta od navedenog odnosi na Vas, ili ukoliko niste sigurni, razgovarajte sa svojim lekarom ili medicinskom sestrom pre nego što dobijete lek Dormicum.

Drugi lekovi i Dormicum

Molimo Vas da obavestite Vašeg lekara ili medicinsku sestru ukoliko uzimate ili ste nedavno uzimali bilo koje druge lekove, uključujući i one koji se dobijaju bez lekarskog recepta i biljne lekove.

To je izuzetno važno s obzirom na to da istovremeno uzimanje više lekova može da pojača ili oslabi njihovo dejstvo.

Posebno obavestite svog lekara ili medicinsku sestru ukoliko uzimate bilo koji od sledećih lekova:

• trankilizere (lekove protiv uznemirenosti ili lekove koji Vam pomažu da zaspite)
• hipnotike (lekove koji izazivaju san)
• sedative (lekove koji umiruju ili izazivaju pospanost)
• antidepresive (lekove protiv depresije)
• narkotične analgetike (veoma jaka sredstva protiv bolova)
• antihistaminike (za lečenje alergije)
• lekove za lečenje gljivičnih infekcija (ketokonazol, vorikonazol, flukonazol, itrakonazol, posakonazol)
• makrolidne antibiotike (kao što su eritromicin ili klaritromicin)
• diltiazem (koristi se za lečenje visokog krvnog pritiska)
• lekove za lečenje HIV infekcije (inhibitori proteaze, kao što je sakvinavir)
• lekove za lečenje hepatitisa C (inhibitori proteaze, kao što su boceprevir i telaprevir)
• atorvastatin (koristi se za lečenje povišenog holesterola)
• rifampicin (koristi se za lečenje mikobakterijskih infekcija kao što je tuberkuloza)
• tikagrelor (koristi se za sprečavanje srčanog udara)
• biljni lek – kantarion.

Ukoliko se bilo šta od navedenog odnosi na Vas, ili ukoliko niste sigurni, razgovarajte sa svojim lekarom ili medicinskom sestrom pre nego što dobijete lek Dormicum.

Operacije

Ako ćete dobiti anestetik pre operacije ili zubarske intervencije (uključujući inhalacioni anestetik koji se udiše), važno je da kažete Vašem lekaru ili zubaru da Vam je dat lek Dormicum.

Primena leka Dormicum sa hranom i pićima

Nemojte piti alkohol ukoliko ste dobili lek Dormicum. Alkohol može da poveća sedativni efekat leka Dormicum i može izazvati probleme sa disanjem.

Trudnoća, dojenje i plodnost

Obavestite Vašeg lekara ako ste trudni, mislite da možete biti trudni ili planirate da zatrudnite, kako bi mogao da odluči da li je ovaj lek pogodan za Vas.

Lek Dormicum može naškoditi Vašoj nerođenoj bebi ako se koristi u ranoj fazi trudnoće. Kada se u kasnoj fazi trudnoće, tokom porođaja ili carskog reza koriste visoke doze leka, može postojati rizik od inhalacije, a kod Vaše bebe mogu da se jave nepravilan srčani ritam, stanje sniženog tonusa mišića (hipotonija), poteškoće prilikom hranjenja, snižena telesna temperatura i poteškoće sa disanjem. Prilikom produžene primene tokom kasne trudnoće, kod Vaše bebe može da se razvije fizička zavisnost, tako da nakon rođenja postoji rizik od javljanja simptoma obustave primene leka.

Lek Dormicum može preći u majčino mleko pa stoga nemojte dojiti 24 sata nakon primene ovog leka.

Upravljanje vozilima i rukovanje mašinama

Lek Dormicum može izazvati pospanost, vrtoglavicu, zaboravnost ili može uticati na Vašu koncentraciju i koordinaciju. Ovo se može odraziti na Vašu sposobnost upravljanja vozilima i rukovanja mašinama.

Nemojte voziti i upravljati mašinama do potpunog oporavka. Vaš lekar će Vas posavetovati kada možete ponovo započeti sa ovim aktivnostima.

Nemojte voziti dok uzimate ovaj lek sve dok ne ustanovite kako deluje na Vas.

Razgovarajte sa svojim lekarom ili farmaceutom ako niste sigurni da li je bezbedno da vozite za vreme uzimanja ovog leka.

• Neispavanost ili uzimanje alkohola mogu dodatno umanjiti Vašu sposobnost reagovanja.
• Nakon lečenja na putu do kuće uvek treba da budete u pratnji odgovorne odrasle osobe.

Lek Dormicum sadrži natrijum

Lek Dormicum sadrži manje od 1 mmol natrijuma (23 mg) po ampuli (staklena bočica), tako da je u suštini

,,bez natrijuma“.

Lek Dormicum mogu primenjivati samo iskusni zdravstveni radnici (lekari ili medicinske sestre) u prostoru (bolnica, klinika ili operaciona sala) u potpunosti opremljenom za nadzor bolesnika i zbrinjavanje disanja, rada srca i cirkulacije (kardiovaskularne funkcije) i za prepoznavanje znakova i zbrinjavanje očekivanih neželjenih dejstava anestezije.

Doziranje i način primene Odrasli

Vaš lekar će odlučiti o odgovarajućoj dozi za Vas. Doze zavise od razloga lečenja i potrebnog nivoa sedacije.

Vaša telesna masa, starost, opšte zdravstveno stanje, odgovor na lek Dormicum, kao i to da li su Vam istovremeno potrebni i drugi lekovi takođe će uticati na dozu koju ćete primiti.

Ukoliko treba da dobijete snažna sredstva protiv bolova, prvo ćete dobiti njih, a potom svoju dozu leka Dormicum koju će lekar posebno prilagoditi za Vas.

Lek Dormicum se primenjuje na jedan od četiri različita načina:

• sporom injekcijom u venu (intravenska injekcija)
• putem cevčice u venu (intravenska infuzija)
• injekcijom u mišić (intramuskularna injekcija)
• u završni deo debelog creva (rektum)

Nakon lečenja na putu do kuće uvek bi trebalo da budete u pratnji odgovorne odrasle osobe.

Deca i bebe

• Kod odojčadi i beba mlađih od 6 meseci lek Dormicum se jedino preporučuje za sedaciju u jedinicama intenzivne nege. Doza se daje postepeno u venu.
• Deci od 12 godina i mlađoj, lek Dormicum se obično daje u venu. Kada se lek Dormicum koristi za premedikaciju (za izazivanje opuštenosti, smirenosti i pospanosti pre uvođenja u anesteziju) može se dati u zadnji deo debelog creva (rektum).

Ako ste primili više leka Dormicum nego što treba

Vaš lek će Vam dati lekar ili medicinska sestra. Ukoliko slučajno dođe do predoziranja, to može dovesti do:

• osećaja pospanosti
• gubitka koordinacije (ataksija) i refleksa
• problema sa govorom (dizartrija)nevoljnih pokreta očiju (nistagmus)
• niskog krvnog pritiska (hipotenzija)
• prestanka disanja (apneja) i kardiorespiratorne depresije (usporavanje ili prestanak disanja i otkucaja srca) i kome.

Ako naglo prestanete da primate lek Dormicum

Nakon dugotrajne terapije lekom Dormicum, možete:

• Postati tolerantni na Dormicum. Lek postaje manje efikasan i ne deluje tako dobro na Vas.
• Postati zavisni od ovog leka i imati simptome obustave (videti ispod).

Vaš lekar će Vam postepeno smanjivati dozu kako bi se izbegla pojava ovih simptoma.

Prilikom primene leka Dormicum zabeleženi su sledeći efekti, naročito kod dece i starijih osoba; uznemirenost, agitiranost, razdražljivost, nevoljni pokreti, hiperaktivnost, nasilnost, deluzije (greške u promišljanju), bes, agresivnost, osećanje zabrinutosti, noćne more, halucinacije (vidna i slušna priviđenja stvari koje ne postoje), psihoze (gubitak kontakta sa realnošću), neodgovarajuće ponašanje, uzbuđenost i nasrtaji na druge osobe (ove pojave su poznate kao paradoksalne reakcije, koje predstavljaju dejstva suprotna očekivanim dejstvima leka). Ukoliko doživite nešto od navedenog, Vaš lekar će razmotriti prekid terapije lekom Dormicum.

Simptomi obustave:

Benzodiazepinski lekovi, kao što je lek Dormicum, mogu izazvati zavisnost ako se dugotrajno primenjuju (na primer u jedinicama intenzivne nege). To znači da ukoliko se terapija naglo obustavi ili se doza previše brzo smanji, možete imati simptome obustave. Ovi simptomi mogu uključivati:

• glavobolju
• proliv
• bol u mišićima
• osećanje velike zabrinutosti (anksioznost), napetosti, nemira, konfuzije ili razdražljivosti (iritabilnost)
• probleme sa spavanjem (nesanica)
• promene raspoloženja
• halucinacije (kada vidite,čujete ili osećate stvari koje zapravo nisu prisutne)
• grčeve (konvulzije).

U slučajevima teških simptoma obustave, može se javiti nešto od sledećeg: osećaj gubitka kontakta sa stvarnošću, obamrlost ili utnulost ruku i nogu (na primer šaka i stopala), preosetljivost na svetlo, buku i dodir.

Kao i svi lekovi, ovaj lek može da prouzrokuje neželjena dejstva, iako ona ne moraju da se jave kod svih pacijenata koji uzimaju ovaj lek. Sledeća neželjena dejstva su zabeležena prilikom primene ovog leka (učestalost nije poznata).

Prestanite sa uzimanjem leka Dormicum i odmah se javite lekaru ukoliko primetite bilo koje od sledećih neželjenih dejstava. Ona mogu biti opasna po život i možda će Vam biti potrebno hitno lečenje:

• Anafilaktički šok (životno-ugrožavajuća alergijska reakcija). Znaci mogu uključivati: iznenadni osip, svrab ili zrnast osip (koprivnjača) i oticanje lica, usana, jezika ili drugih delova tela.

Takođe možete imati gubitak daha, zviždanje u plućima ili probleme sa disanjem.

• Srčani udar (srčani zastoj). Znaci mogu uključivati bol u grudima koji se može širiti do vrata i ramena i niz levu ruku.
• Problemi sa disanjem ili komplikacije (ponekad uzrokuju prestanak disanja).
• Gušenje i iznenadna blokada disajnih puteva (laringospazam).

Verovatnoća javljanja životno ugrožavajućih neželjenih dejstava je veća kod odraslih osoba starijih od 60 godina i kod onih koji već imaju poteškoće sa disanjem ili probleme sa srcem, posebno kada se injekcija primjenjuje prebrzo ili se daje visoka doza.

Ostala moguća neželjena dejstva

Poremećaji imunskog sistema:

• generalizovane alergijske reakcije (reakcije kože, reakcije srca i krvotoka, zviždanje u grudima)

Uticaji na ponašanje:

• nemir, agitacija (psihička uznemirenost), razdražljivost
• nervoza, zabrinutost
• odbojnost, bes ili agresija
• uzbuđenost
• hiperaktivnost
• promene u seksualnom nagonu neodgovarajuće ponašanje

Mišićni poremećaji:

• mišićni spazmi (grčevi) i mišićni tremor (drhtanje mišića koje ne možete da kontrolišete).

Mentalni poremećaji i poremećaji nervnog sistema:

• konfuzija, dezorijentacija
• emocionalni poremećaji i poremećaji raspoloženja
• nevoljni pokreti
• noćne more, nenormalni snovi
• halucinacije (kada vidite i moguće čujete stvari koje zapravo nisu prisutne)
• psihoze (gubljenje kontakta sa realnošću)
• pospanost i produžena sedacija
• smanjena budnost
• glavobolja
• vrtoglavica
• otežana mišićna koordinacija
• grčevi (konvulzije) kod prevremeno rođenih i novorođenih beba
• privremeni gubitak pamćenja. Koliko dugo će to trajati zavisi od primenjene doze leka Dormicum. Ovi događaji se mogu javiti posle Vašeg lečenja. U izolovanim slučajevima ovakvo stanje je bilo produženo.
• zavisnost, zloupotreba.

Poremećaji srca i cirkulacije:

• nizak krvni pritisak
• usporen srčani ritam
• crvenilo lica i vrata, nesvestica, glavobolja.

Poremećaji disanja:

• gubitak daha
• štucanje.

Poremećaji želuca, creva i usta:

• osećaj mučnine ili povraćanje
• zatvor (opstipacija)
• suva usta.

Poremećaji kože:

• osip
• koprivnjača (zrnast osip)
• svrab.

Reakcije na mestu injekcije:

• crvenilo
• otok kože
• krvni ugrušci ili bol na mestu injekcije.

Povrede:

• Pacijenti koji uzimaju benzodiazepine imaju povećan rizik od pada i preloma kosti. Rizik je povećan kod starijih i kod osoba koje uzimaju druge sedative (uključujući alkohol).

Opšti poremećaji:

• umor.

Stariji pacijenti:

• Po život opasna neželjena dejstva su češća kod odraslih osoba iznad 60 godina starosti i kod onih koji već imaju poteškoća sa disanjem ili problema sa srcem, posebno kada se injekcija daje prebrzo ili u visokoj dozi.

Pacijenti sa teškim poremećajem funkcije bubrega

• Neželjena dejstva se češće javljaju kod pacijenata sa teškim poremećajem funkcije bubrega

Prijavljivanje neželjenih reakcija

Ukoliko Vam se ispolji bilo koja neželjena reakcija, potrebno je da o tome obavestite lekara, farmaceuta ili medicinsku sestru. Ovo uključuje i svaku moguću neželjenu reakciju koja nije navedena u ovom uputstvu. Prijavljivanjem neželjenih reakcija možete da pomognete u proceni bezbednosti ovog leka. Sumnju na neželjene reakcije možete da prijavite Agenciji za lekove i medicinska sredstva Srbije (ALIMS):

Agencija za lekove i medicinska sredstva Srbije Nacionalni centar za farmakovigilancu Vojvode Stepe 458, 11221 Beograd

Republika Srbija

website: www.alims.gov.rs

e-mail: nezeljene.reakcije@alims.gov.rs

Čuvati lek van vidokruga i domašaja dece.

Ne smete koristiti lek Dormicum posle isteka roka upotrebe naznačenog na spoljašnjem pakovanju, nakon

„Važi do“. Datum isteka roka upotrebe se odnosi na poslednji dan navedenog meseca.

Način čuvanja: Čuvati na temperaturi do 30oC, u originalnom pakovanju radi zaštite od svetlosti. Pripremljeni rastvor ostaje fizički i hemijski stabilan tokom 24 sata na sobnoj temperaturi ili 3 dana na 5oC.

S mikrobiološke tačke gledišta rastvor treba primeniti odmah. Ako se odmah ne upotrebi, vreme i uslovi čuvanja pre upotrebe su odgovornost korisnika, i ne bi smeli biti duži od 24 sata na temperaturi od 2-8oC, osim ako je rastvaranje/razblaživanje izvršeno u kontrolisanim i validiranim aseptičnim uslovima.

Neupotrebljivi lekovi se predaju apoteci u kojoj je istaknuto obaveštenje da se u toj apoteci prikupljaju neupotrebljivi lekovi od građana. Neupotrebljivi lekovi se ne smeju bacati u kanalizaciju ili zajedno sa komunalnim otpadom. Ove mere će pomoći u zaštiti životne sredine.

Dormicum 5mg/5mL: jedna ampula (5mL) sadrži 5mg midazolama.

Jedan mL rastvora za injekciju sadrži 1 mg midazolama (u obliku midazolam-hlorida)

Dormicum 15mg/3mL: jedna ampula (3mL) sadrži 15mg midazolama.

Jedan mL rastvora za injekciju sadrži 5 mg midazolama (u obliku midazolam-hlorida)

Pomoćne supstance:

Natrijum-hlorid; hlorovodonična kiselina 37%; natrijum-hidroksid; voda za injekcije.

Kako izgleda lek Dormicum i sadržaj pakovanja

Dormicum 5mg/5mL

Bistar, bezbojan rastvor.

Unutrašnje pakovanje je bezbojna staklena ampula (hidrolitičke otpornosti tip I, Ph. Eur). Spoljašnje pakovanje je složiva kartonska kutija u kojoj se nalazi 10 ampula i Uputstvo za lek.

Dormicum 15mg/3mL

Bistar, bezbojan rastvor.

Unutrašnje pakovanje je bezbojna staklena ampula (hidrolitičke otpornosti tip I, Ph. Eur). Spoljašnje pakovanje je složiva kartonska kutija u kojoj se nalazi 5 ampula i Uputstvo za lek.

Nosilac dozvole i proizvođač Proizvođač

CHEPLAPHARM ARZNEIMITTEL

GMBH, Nemačka, Greifswald, Ziegelhof 23-24

CENEXI, Francuska, Fontenay Sous Bois, 52 rue Marcel et Jacques Gaucher

Napomena: Štampano Uputstvo za lek u konkretnom pakovanju leka mora jasno da naznači onog proizvođača koji je odgovoran za puštanje upravo te serije leka o kojoj se radi to jest da navede samo tog proizvođača, a ostale da izostavi.

Nosilac dozvole

CLINRES FARMACIJA D.O.O. BEOGRAD

Beogradskog bataljona 4, Beograd – Čukarica

Ovo uputstvo je poslednji put odobreno

April 2023.

Režim izdavanja leka:

Lek se može upotrebljavati u zdravstvenoj ustanovi.

Broj i datum dozvole:

Dormicum 5mg/5 mL: 515-01-01630-22-001 od 25.04.2023.

Dormicum 15mg/3mL: 515-01-01631-22-001 od 28.04.2023.

SLEDEĆE INFORMACIJE NAMENJENE SU ISKLJUČIVO ZDRAVSTVENIM STRUČNJACIMA:

Terapijske indikacije

Dormicum je lek za uspavljivanje sa kratkotrajnim dejstvom koji je indikovan:

Kod odraslih:

• Sedacija dok je pacijent svestan pre i tokom dijagnostičkih ili terapijskih procedura sa lokalnom anestezijom ili bez nje.
• Anestezija
• Premedikacija pre indukcije anestezije
• Indukcija anestezije
• Kao sedativna komponenta kod kombinovane anestezije.
• Sedacija u jedinicama intenzivne nege

Kod dece:

• Sedacija dok je pacijent svestan pre i tokom dijagnostičkih ili terapijskih procedura sa ili bez lokalne anestezije.
• Anestezija
• Premedikacija pre indukcije anestezije
• Sedacija u jedinicama intenzivne nege Doziranje i način primene

STANDARDNO DOZIRANJE

Midazolam je lek sa snažnim sedativnim dejstvom koji zahteva titraciju i sporu primenu. Titracija se strogo preporučuje kako bi se bezbedno postigao željeni nivo sedacije u skladu sa kliničkim potrebama, fizičkim stanjem, starošću pacijenta i lekovima koji se istovremeno primenjuju. Kod odraslih osoba starijih od 60 godina, slabih - iscrpljenih pacijenata ili pacijenata sa hroničnim oboljenjima i pedijatrijskih pacijenata, dozu treba pažljivo odrediti, a faktore rizika vezane za svakog pacijenta pojedinačno treba uzeti u obzir. Standardno doziranje je navedeno u Tabeli 1, a dodatne informacije nalaze se u tekstu ispod Tabele 1.

Tabela 1: Standardno doziranje midazolama

Doziranje kod sedacije svesnih pacijenata

Za postizanje sedacije uz očuvanu svest pre dijagnostičkih ili hirurških intervencija, midazolam se primenjuje intravenski (i.v.). Doza mora da bude individualno određena i titrirana i ne sme se primenjivati brzom ili pojedinačnom bolus injekcijom. Razvoj sedacije može da se razlikuje individualno u zavisnosti od fizičkog stanja pacijenta i detalja vezanih za doziranje (npr. brzina primene, veličina doze). Ukoliko je potrebno, naredne doze se mogu primenjivati prema individualnim potrebama. Dejstvo nastupa približno 2 minuta posle injekcije. Maksimalni efekat se postiže za oko 5 do 10 minuta.

Odrasli

Intravensku (i.v.) injekciju midazolama treba dati polako, brzinom od približno 1 mg u 30 sekundi.

Kod odraslih osoba, mlađih od 60 godina, inicijalna doza je 2 do 2,5 mg i ona se primenjuje 5 do 10 minuta pre početka procedure. Dodatne doze od 1 mg se mogu primenjivati po potrebi. Utvrđeno je da se srednja vrednost ukupne doze kreće između 3,5 i 7,5 mg. Ukupna doza veća od 5 mg obično nije neophodna.

Kod odraslih osoba, starijih od 60 godina, iscrpljenih pacijenata ili pacijenata sa hroničnim oboljenjima, početna doza treba biti smanjena na 0,5 - 1 mg i primenjena 5-10 minuta pre započinjanja procedure. Dalje doze od 0,5 do 1 mg se mogu primeniti po potrebi. S obzirom na to da se maksimalni efekat kod ovih pacijenata postiže sporije, dodatne doze midazolama treba titrirati vrlo sporo i pažljivo. Ukupna doza veća od 3,5 mg obično nije potrebna.

Deca

Intravenska (i.v.) primena: midazolam treba lagano titrirati do željenog kliničkog dejstva. Inicijalnu dozu midazolama treba primeniti tokom 2-3 minuta. Treba sačekati dodatnih 2 do 5 minuta kako bi se u potpunosti procenilo sedativno dejstvo pre nego što se započne postupak primene ponovljene doze. Ukoliko je neophodna dodatna sedacija, nastaviti sa titracijom uz postepeno povećavanje doze sve dok se ne dostigne potreban nivo sedacije. Kod novorođenčadi i male dece mlađe od 5 godina, mogu biti potrebne značajno veće doze (mg/kg) nego kod starije dece i adolescenata.

• Pedijatrijski pacijenti mlađi od 6 meseci: deca mlađa od 6 meseci su posebno osetljiva na opstrukciju disajnih puteva i hipoventilaciju. Iz tog razloga se upotreba sedacije, dok je dete svesno, ne preporučuje kod dece mlađe od 6 meseci.
• Pedijatrijski pacijenti uzrasta od 6 meseci do 5 godina: inicijalna doza od 0,05 do 0,1 mg/kg. Da bi se postigao željeni efekat može biti neophodna ukupna doza do 0,6 mg/kg, ali ukupna doza ne sme da prelazi 6 mg. Veće doze mogu biti povezane sa produženom sedacijom i rizikom od hipoventilacije.
• Pedijatrijski pacijenti uzrasta od 6 do 12 godina: inicijalna doza je 0,025 do 0,05 mg/kg. Može biti potrebna ukupna doza do 0,4 mg/kg do maksimalno 10 mg. Produžena sedacija i rizik od hipoventilacije mogu nastati posle primene većih doza .
• Pedijatrijski pacijenti uzrasta od 12 do 16 godina: doziranje treba da bude kao i kod odraslih pacijenata.

Rektalna primena: ukupna doza midazolama se obično kreće od 0,3 do 0,5 mg/kg. Rektalna primena rastvora u ampuli se vrši uz pomoć plastičnog aplikatora koji je fiksiran na kraju šprica. Ukoliko je volumen koji treba dati suviše mali, može se dodati voda do ukupnog volumena od 10 mL. Ukupnu dozu treba dati odjednom, a ponovljenu rektalnu primenu treba izbegavati.

Upotreba kod dece mlađe od 6 meseci se ne preporučuje, pošto su dostupni podaci o primeni kod ove populacije ograničeni.

Intramuskularna (i.m.) primena: doze se primenjuju u opsegu od 0,05 do 0,15 mg/kg. Obično nije potrebna ukupna doza veća od 10 mg. Ovaj vid primene treba koristiti samo u izuzetnim slučajevima. Rektalna primena je bolja, jer je i.m. injekcija leka bolna.

Kod dece čija je telesna masa manja od 15 kg se ne preporučuju rastvori midazolama čija je koncentracija veća od 1 mg/mL. Veće koncentracije treba razblažiti do 1 mg/mL.

DOZIRANJE KOD ANESTEZIJE

Premedikacija

Premedikacija midazolamom koji se daje neposredno pre neke procedure dovodi do sedacije (indukcija pospanosti ili ošamućenosti i smanjenje zabrinutosti) i preoperativnog slabljenja pamćenja. Midazolam se takođe može primeniti u kombinaciji sa antiholinergicima. Kod ove indikacije, midazolam treba primeniti

i.v. ili i.m., duboko u veliku mišićnu masu 20 do 60 minuta pre indukcije anestezije, ili još bolje, rektalnim putem kod dece (videti u nastavku). Konstantno praćenje stanja ovih pacijenata posle primene premedikacije je obavezno s obzirom na to da osetljivost kod različitih osoba varira i može doći do pojave simptoma predoziranja.

Odrasli

Za preoperativnu sedaciju i slabljenje sećanja na preoperativne događaje, preporučena doza za odrasle sa ASA skorom I i II koji su mlađi od 60 godina je1-2 mg i.v. ponoviti po potrebi, ili 0,07 do 0,1 mg/kg i.m. Ova doza se mora smanjiti i individualno odrediti ukoliko se midazolam primenjuje kod osoba starijih od 60 godina, iscrpljenih pacijenata ili pacijenata sa hroničnim oboljenjima. Preporučuje se početna i.v. doza od 0,5 mg i po potrebi se mora polako titrirati. Preporučuje se i.m. primena doza od 0,025 do 0,05 mg/kg. U slučaju istovremene primene narkotika doza midazolama treba biti smanjena. Uobičajena doza je 2 do 3 mg.

Pedijatriski pacijenti

Novorođenčad i deca uzrasta do 6 meseci:

Primena kod dece mlađe od 6 meseci se ne preporučuje s obzirom na to da su dostupni podaci o primeni kod ove populacije ograničeni.

Deca uzrasta preko 6 meseci

Rektalna primena: ukupnu dozu midazolama koja se obično kreće od 0,3 do 0,5 mg/kg treba primeniti 15 do 30 minuta pre indukcije anestezije. Rektalna primena rastvora u ampulama se vrši uz pomoć plastičnog aplikatora koji je fiksiran na vrhu šprica. Ukoliko je volumen koji treba ubrizgati suviše mali, može se dodati voda do ukupnog volumena od 10 mL.

Intramuskularna (i.m.) primena: s obzirom na to da je i.m. injekcija bolna, ovaj način primene treba koristiti samo u izuzetnim slučajevima. Preporučuje se rektalna primena. Međutim, pokazalo se da je i.m. primenjena doza midazolama od 0,08 do 0,2 mg/kg efikasna i bezbedna. Kod dece uzrasta između godinu dana i 15 godina, potrebne su srazmerno veće doze nego kod odraslih u odnosu na telesnu masu.

Kod dece čija je telesna masa manja od 15 kg, rastvori midazolama čija je koncentracija viša od 1 mg/mL se ne preporučuju. Veće koncentracije treba razblažiti do 1 mg/mL.

Indukcija opšte anestezije

Odrasli

Ukoliko se midazolam koristi za indukciju anestezije pre nego što se primene drugi anestetici, individualni odgovor se razlikuje. Dozu treba titrirati dok se ne postigne željeni efekat u skladu sa starošću pacijenta i kliničkim stanjem. Kada se midazolam koristi pre ili u kombinaciji sa drugim intravenskim ili inhalacionim lekovima za indukciju anestezije, inicijalnu dozu svakog od ovih lekova treba značajno smanjiti, ponekad i na 25% uobičajene početne doze pojedinih lekova. Željeni nivo anestezije se postiže postepenom titracijom. Intravenska doza midazolama za indukciju treba da se daje polako i postepeno. Svako dodavanje, ne veće od 5 mg, treba ubrizgavati tokom 20 do 30 sekundi, ostavljajući interval od 2 minuta između svakog dodavanja.

• U premedikaciji odraslih osoba mlađih od 60 godina, obično je dovoljna i.v. doza od 0,15 do 0,2 mg/kg.
• Kod odraslih osoba mlađih od 60 godina koje nisu podvrgnute premedikaciji, ova doza može biti viša (0,3 do 0,35 mg/kg i.v.). Ukoliko je to potrebno za završetak indukcije, mogu se koristiti povećanja od približno 25% inicijalne doze koja je primenjena kod datog pacijenta. Umesto toga, indukcija se može završiti inhalacionim anesteticima. U rezistentnim slučajevima se može upotrebiti ukupna doza do 0,6 mg/kg za indukciju, ali tako velike doze mogu da produže oporavak.
• U premedikaciji odraslih osoba starijih od 60 godina, iscrpljenih pacijenata ili pacijenata sa hroničnim oboljenjima, dozu treba značajno smanjiti, npr. do 0,05 – 0,15 mg/kg datu i.v. tokom 20- 30 sekundi i pustiti 2 minuta do postizanja efekta.
• Kod odraslih osoba starijih od 60 godina kod kojih nije primenjena premedikacija obično su potrebne veće doze midazolama za indukciju: preporučuje se inicijalna doza od 0,15 do 0,3 mg/kg. Kod pacijenata sa teškim sistemskim oboljenjima ili drugim oboljenjima kod kojih nije vršena premedikacija obično je potrebna niža doza midazolama za indukciju. Obično je dovoljna početna doza od 0,15 do 0,25 mg/kg.

Sedativna komponenta u kombinovanoj anesteziji

Odrasli

Midazolam se može primenti kao sedativna komponenta u kombinovanoj anesteziji bilo u vidu dodatnih intermitentnih malih i.v. doza (opseg između 0,03 i 0,1 mg/kg) ili u vidu kontinuirane infuzije i.v. midazolama (opseg između 0,03 i 0,1 mg/kg) obično u kombinaciji sa analgeticima. Doze i intervali između doza se razlikuju u zavisnosti od individualne reakcije pacijenta.

Kod odraslih osoba starijih od 60 godina, slabih pacijenata ili pacijenata sa hroničnim oboljenjima, potrebne su niže doze održavanja.

Sedacija u jedinici intenzivne nege

Željeni nivo sedacije se postiže postepenom titracijom midazolama posle čega sledi kontinuirana infuzija ili intermitentni bolus, u zavisnosti od kliničkih potreba, fizičkog stanja, starosti i lekova koji se istovremeno primenjuju (videti odeljak 4.5 Sažetka karakteristika leka).

Odrasli:

Udarna i.v. doza: 0,03 do 0,3 mg/kg treba davati polako uz postepeno povećanje. Svako povećanje od 1 do 2,5 mg treba ubrizgavati tokom 20 do 30 sekundi, a između treba pustiti da prođe 2 minuta. Kod pacijenata sa hipovolemijom, vazokonstrikcijom ili hipotermijom, udarnu dozu treba smanjiti ili izostaviti. Kada se midazolam primenjuje sa jakim analgetikom, treba prvo primeniti analgetik, tako da se sedativni efekat midazolama bezbedno titrira počev od maksimalnog intenziteta sedacije izazvane analgetikom.

Intravenska (i.v.) doza održavanja: doze mogu da se kreću od 0,03 do 0,2 mg/kg/h. Kod pacijenata sa hipovolemijom, vazokonstrikcijom ili hipotermijom, dozu održavanja treba smanjiti. Nivo sedacije treba redovno procenjivati. Kod dugotrajne sedacije može se razviti tolerancija, pa se doze moraju povećati.

Novorođenčad i deca uzrasta do 6 meseci

Midazolam treba primeniti u vidu kontinuirane i.v. infuzije, počevši sa 0,03 mg/kg/h (0,5 mikrograma/kg/min) kod novorođenčadi gestacione starosti ≤32 nedelje ili 0,06 mg/kg/h (1 mikrogram

/kg/min) kod novorođenčadi gestacione starosti > 32 nedelje, i dece uzrasta do 6 meseci.

Intravenske udarne doze se ne preporučuju kod prevremeno rođene dece, novorođenčadi i dece uzrasta do 6 meseci, već umesto toga infuzija može da bude brža tokom prvih nekoliko sati kako bi se postigla terapijska koncentracija u plazmi. Brzinu infuzije treba pažljivo i više puta procenjivati, posebno posle prva 24 sata tako da može da se primeni najniža efektivna doza i smanji mogućnost akumulacije leka.

Potrebno je pažljivo praćenje brzine respiracije i saturacije kiseonikom.

Deca starija od 6 meseci

Kod intubiranih pedijatrijskih pacijenata i pedijatrijskih pacijenata na mehaničkoj ventilaciji, inicijalnu dozu od 0,05 do 0,2 mg/kg i.v. treba primeniti polako tokom najmanje 2-3 minuta kako bi se postigao željeni klinički efekat. Midazolam se ne sme primenjivati u vidu brzih intravenskih doza. Posle udarne doze sledi kontinuirana i.v. infuzija u dozi od 0,06 do 0,12 mg/kg/h (1 do 2 mikrograma/kg/min). Brzina infuzije se može povećati ili smanjiti (generalno za 25% inicijalne ili svake sledeće brzine infuzije), po potrebi, ili se može primeniti dopunska i.v. doza midazolama kako bi se pojačao ili održao željeni efekat.

Pri započinjanju infuzije midazolama kod hemodinamski kompromitovanih pacijenata, uobičajenu udarnu dozu treba titrirati uz mala postepena povećanja, a pacijenta treba pratiti zbog hemodinamske nestabilnosti, npr. hipotenzije. Ovi pacijenti su takođe osetljivi na dejstvo midazolama na respiratornu depresiju, i oni iziskuju pažljivo praćenje brzine respiracije i zasićenosti kiseonikom.

Kod prevremeno rođene dece, novorođenčadi i dece čija je telesna masa manja od 15 kg, rastvori midazolama u koncentracijama višim od 1 mg/mL se ne preporučuju. Veće koncentracije treba razblažiti do 1 mg/mL.

Primena kod posebnih grupa pacijenata

Oštećenje funkcije bubrega

Kod pacijenata sa teškim oštećenjem funkcije bubrega (klirens kreatinina <30 mL/min), primena midazolama može biti praćena izraženijom i produženom sedacijom, koja može uključivati klinički značajnu respiratornu i kardiovaskularnu depresiju. Midazolam se stoga mora pažljivo dozirati kod ovih pacijenata i potrebna je titracija doze za postizanje željenog efekta (videti odeljak 4.4 Sažetka karakteristika leka)). Kod pacijenata sa bubrežnom insuficijencijom (klirens kreatinina <10 mL/min), farmakokinetika slobodnog midazolama nakon pojedinačne i.v. doze slična je kao kod zdravih dobrovoljaca. Međutim, nakon produžene infuzije u jedinicama intezivne nege, srednje vreme trajanja sedativnog dejstva kod pacijenata sa bubrežnom insuficijencijom je bilo značajno veće najverovatnije zbog nagomilavanja 1'-hidroksimidazolam glukuronida (videti odeljke 4.4 i 5.2 Sažetka karakteristika leka).

Oštećenje funkcije jetre

Oštećenje funkcije jetre smanjuje klirens i.v. midazolama sa posledičnim povećanjem terminalnog poluvremena eliminacije. Zbog toga klinički efekti kod pacijenata sa oštećenjem funkcije jetre mogu biti jači i produženi. Potrebnu dozu treba smanjiti i uspostaviti stalno praćenje vitalnih znakova (videti odeljak 4.4 Sažetka karakteristika leka).

Pedijatrijska populacija

Videti prethodno, kao i odeljak 4.4 Sažetka karakteristika leka.

Lista pomoćnih supstanci

Natrijum-hlorid; Hlorovodonična kiselina 37%; Natrijum-hidroksid;

Voda za injekcije.

Inkompatibilnost

Sadržaj ampule leka Dormicum se ne sme razblaživati sa 6%-tnim rastvorom dekstrana u glukozi.

Sadržaj ampule leka Dormicum se ne sme mešati sa alkalnim injekcijama. Midazolam se taloži u prisustvu natrijum- hidrogenkarbonata.

Sadržaj ampule leka Dormicum se ne sme mešati sa drugim rastvorima, osim sa onima koji su navedeni u odeljku Posebne mere opreza pri odlaganju materijala koji treba odbaciti nakon primene leka (i druga uputstva za rukovanje lekom).

Rok upotrebe

5 godina

Pripremljeni rastvor ostaje fizički i hemijski stabilan tokom 24 sata na sobnoj temepraturi ili 3 dana na 5 oC.

S mikrobiološke tačke gledišta rastvor treba primeniti odmah. Ako se odmah ne upotrebi, vreme i uslovi čuvanja pre upotrebe su odgovornost korisinka, i ne bi smeli biti duži od 24 sata na temperaturi od 2-8 oC, osim ako je rastvaranje/razblaživanje izvršeno u kontrolisanim i validiranim aseptičnim uslovima.

Posebne mere opreza pri čuvanju

Čuvati na temperaturi do 30oC, u originalnom pakovanju radi zaštite od svetlosti.

Priroda i sadržaj pakovanja

Dormicum 5mg/5mL

Unutrašnje pakovanje je bezbojna staklena ampula (hidrolitičke otpornosti tip I, Ph. Eur). Spoljašnje pakovanje je složiva kartonska kutija u kojoj se nalazi 10 ampula i Uputstvo za lek.

Dormicum 15mg/3mL

Unutrašnje pakovanje je bezbojna staklena ampula (hidrolitičke otpornosti tip I, Ph. Eur). Spoljašnje pakovanje je složiva kartonska kutija u kojoj se nalazi 5 ampula i Uputstvo za lek.

Posebne mere opreza pri odlaganju materijala koji treba odbaciti nakon primene leka (i druga uputstva za rukovanje lekom)

Potvrđena je kompatibilnost sa sledećim infuzionim rastvorima:

• Natrijum-hlorid 0,9%
• Glukoza 5%
• Glukoza 10%
• Levuloza 5%
• Ringerov rastvor
• Hartmanov rastvor

Pripremljeni rastvor ostaje fizički i hemijski stabilan tokom 24 sata na sobnoj temperaturi ili 3 dana na 5oC.

S mikrobiološke tačke gledišta rastvor treba primeniti odmah. Ako se odmah ne upotrebi, vreme i uslovi čuvanja pre upotrebe su odgovornost korisnika, i ne bi smeli biti duži od 24 sata na temperaturi od 2-8oC, osim ako je rastvaranje/razblaživanje izvršeno u kontrolisanim i validiranim aseptičnim uslovima.

Dormicum ampule su za jednokratnu upotrebu. Pre upotrebe ampule je potrebno vizuelno proveriti. Upotrebiti samo bistar rastvor bez prisustva čestica.

Svu neiskorišćenu količinu leka ili otpadnog materijala nakon njegove upotrebe treba ukloniti, u skladu sa važećim propisima.